MX2008004010A

MX2008004010A - Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa de heterociclo biarilo-sustituido para tratamiento de inflamacion

Info

Publication number: MX2008004010A
Application number: MXMX/A/2008/004010A
Authority: MX
Inventors: Jasbir Singh; Mark Gurney; Peng Yu; Vincent Sandanayaka; Louis Bedel; Bjorn Mamat; Rama K Mishra; Lei Zhao
Original assignee: Decode Chemistry Inc
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2008-09-02

Abstract

La presente invención se relaciona con un género químico de inhibidores heterociclo biaril sustituidos de LTA4H (leucotrieno A4 hidrolasa)útiles para el tratamiento y prevención y profilaxis de enfermedades y trastornos inflamatorios;los compuestos tienen la fórmula general (:(ver fórmula).

Description

INHIBIDORES DE LEUCOTRIENO A4 HIDROLASA DE HETEROCICLO BIARILO-SUSTITUIDO PARA TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un género químico de inhibidores de LTA4H (leucotrieno A4 hidrolasa) de heterociclo biarilo-sustituido útiles para el tratamiento y prevención y profilaxis de enfermedades y trastornos inflamatorios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos finales de la vía de leucotrieno son mediadores de lípidos inflamatorios potentes derivados de ácido araquidónico. Pueden contribuir potencialmente al desarrollo de aterosclerosis y desestabilización de placas ateroscleróticas a través de la oxidación de lípidos y/o efectos proinflamatorios. Como se describe en otra parte, se ha identificado un gen en el cromosoma 13q12 que juega un papel importante en infarto de miocardio (Ml), [Helgadottir et al., Nature Genetics doi:10.1038/ng1311 , 8 de febrero de 2004]. Este gen (ALOX5AP), de aquí en adelante referido como un gen de enfermedad de Ml, comprende ácido nucleico que codifica proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), de aquí en adelante referida como FLAP. Variantes de ADN en el gen de FLAP incrementan el riesgo de infarto de miocardio en 1.8 veces y de accidente vascular cerebral en 1.7 veces. La vía de leucotrieno, a través de FLAP, conduce a la producción de leucotrieno B4 por la enzima leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H). Leucotrieno B4 es uno de los mediadores de quimiocina más potentes de inflamación arterial. Variantes de ADN particulares en el gen que codifica LTA4H también elevan el riesgo de Ml y accidente vascular cerebral, como se describe en otra parte [Hakonarsson et al., J.Am.Med.Assoc. 293, 2245-2256 (2005)]. Individuos con poca historia de Ml producen más leucotrieno B4 cuando sus neutrófilos aislados son estimulados con ionomicina. La producción de LTB4 incrementada es particularmente marcada en pacientes de sexo masculino con poca historia de Ml que llevan variantes de riesgo en el gen FLAP [Helgadottir et al.]. El tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de ciertas enfermedades y condiciones (v.gr., Ml, síndrome coronario agudo (ACS), accidente vascular cerebral, aterosclerosis) asociadas con FLAP o con LTA4H se puede lograr al inhibir LTA4H. La inhibición de LTA4H es ventajosa para métodos de tratamiento para Ml o susceptibilidad a Ml; para ACS (v.gr., angina inestable, infarto de miocardio sin elevación de ST (NSTEMI) o infarto de miocardio con elevación de ST (STEMI)); para disminuir el riesgo de un segundo Ml; para accidente vascular cerebral (incluyendo ataque isquémico transitorio) o susceptibilidad a accidente vascular cerebral; para aterosclerosis, tal como para pacientes que requieren tratamiento (v.gr., angioplastia, stents, injerto de derivación de arteria coronaria) para restaurar el flujo sanguíneo en arterias coronarias, tales como pacientes que requieren tratamiento para enfermedad vascular periférica incluyendo enfermedad arterial oclusiva periférica, isquemia de extremidades crítica (v.gr., gangrena, ulceración), y claudicación intermitente para restaurar el flujo sanguíneo en las extremidades inferiores; para enfermedad reno-vascular aterosclerótica; para aneurisma aórtica abdominal; y/o para disminuir la síntesis de leucotrieno (v.gr., para tratamiento de MI). Las publicaciones de solicitud de patente de E.U.A. Nos. 20050043378 y 20050043379, se refieren a compuestos de benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y 1 H-benzoimidazol-2-ilo y derivados de los mismos útiles como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa (LT A4H) en el tratamiento de inflamación y trastornos asociados con inflamación. Estas descripciones se incorporan aquí por referencia en cuanto a utilidad se refieren.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que presentan inhibición de enzima LTA4H, que tienen la fórmula general ? ? En estos compuestos, Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alqu¡lo(C,-C4), formilo, formilo-alquilo(C?-C4), ciano, ciano-alquilo(C?-C ), bencilo, benciloxi, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilo sustituido, y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2; CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=0, CH2C=0, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR aR1bO; SO2NR1, NR1SO2, C(O)NR1 y NR1C(=O); R1 se selecciona por separado en cada aparición del grupo que consiste de H y alquilo inferior; R1a se selecciona del grupo que consiste de H, OH y alquilo inferior; R1b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior, o R1a y R1b tomados juntos pueden formar un anillo de 3-6 miembros, que opcionalmente puede contener un heteroátomo escogido de O, S y N; HetAr es un anillo de arilo o heteroarilo unido mediante un carbono de anillo a Q, caracterizado además porque Q y X no pueden estar en posiciones adyacentes en dicho anillo de arilo o heteroarilo; Q se escoge de -O-, -NR1- y S(0)p; Q y X no pueden estar en posiciones adyacentes en dicho anillo de benceno o piridina; p es cero, 1 ó 2; n es un entero seleccionado de 1-5; HET se selecciona del grupo que consiste de heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros y heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, N-óxido, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; y tomados juntos ZW es H o Z es (CH2)-?-?o, en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)-, siempre que dichos -O-, -NR1-, -SO-, -S(0)2-, -C(=0)- o -C=O(NH)- no estén en el punto de unión a HET y sean separados por lo menos por uno -(CH2)-; W se selecciona del grupo que consiste de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, -C(O)NHR4, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, substituted arilo, heterociclilo sustituido, sulfonamida, -C(O)fluoroalquilo, -C(O)CH2C(0)Oalquilo, -C(0)CH2C(O)Ofluoroalquilo, -SH, -C(0)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, -N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo^^), y fenilo-alquilo(C?-C4). Un subgénero importante es En estos compuestos, T1 y T2 son carbono, o uno de T1 y T2 pueden ser nitrógeno. Cuando T1 y T2 son carbono, se forma un anillo de benceno. Cuando uno de T1 y T2 es nitrógeno, se forma un anillo de piridina, y en las piridinas, X está en la posición para en relación con Q. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa incluyendo poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ?. En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ?. En un cuarto aspecto, la invención se refiere a métodos para el tratamiento y prevención o profilaxis de una enfermedad, condición o trastorno asociado con leucotrieno A4 hidrolasa. Los métodos comprenden administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito anteriormente. La enfermedad o condición se puede relacionar con inflamación alérgica, aguda o crónica. La enfermedad puede ser, por ejemplo, dermatitis de contacto o atópica, artritis, rinitis alérgica, asma o enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Crohn, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, espondilitis alquilosante, y similares. De manera similar, los compuestos definidos antes se pueden usar en la prevención de ataques inflamatorios recurrentes. Los compuestos también son útiles para tratar y prevenir aterosclerosis, trombosis, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, angina estable, enfermedad vascular periférica, isquemia de extremidades crítica, claudicación intermitente, aneurisma aórtico abdominal e infarto de miocardio. Los compuestos de la invención, que inhiben el crecimiento y metástasis tumoral encuentran utilidad en el tratamiento y prevención de cáncer, incluyendo cáncer esofágico, cáncer de cerebro.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta especificación, los sustituyentes se definen cuando se introducen y retienen sus definiciones. La invención se refiere a compuestos de la fórmula general ? siguiente.

? Todos los compuestos que caen dentro del género progenitor anterior y sus subgéneros son útiles como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa, pero no todos los compuestos son novedosos. En particular, ciertas especies conocidas caen dentro del género ?, aunque no se ha sugerido utilidad en la inhibición de LTA4H para estas especies. Al examinar, se puede encontrar que los compuestos que han sido excluidos de las reivindicaciones para compuestos son patentables para los inventores en esta solicitud; también se pueden encontrar que especies y géneros adicionales no excluidos actualmente no son patentables para los inventores en esta solicitud. En cualquier caso, la exclusión de especies y géneros en las reivindicaciones de los solicitantes se han de considerar artefactos de proceso de patente y no reflejan el concepto o descripción de los inventores de su invención. La invención, en un aspecto de composición, es todos los compuestos de la fórmula ? excepto aquellos que están en posesión del público. En particular, una búsqueda de la literatura indica que los siguientes tres subgéneros abarcan compuestos que no pueden ser reclamados: (1) cuando Q es -O-, HET es (S)-pirrolidina, rac-pirrolidina o piperidina, Ar es fenilo o halógeno-fenilo sustituido, HetAr es p-fenileno y la combinación Z-W es H; (2) cuando Q es NR1, HET es tiazolidina, Ar es fenilo o fenilo sustituido, HetAr es mera-fenileno y la combinación ZW es H; y (3) cuando Q es -O-, HET es azetidina, Ar es fenilo, n es 1 , HetAr es una piridina 2,5-sustituida y la combinación Z-W es H. El género ? abarca cuatro subgéneros, dependiendo del anillo de T1/T2; 2,5-piridinilo, 2,5-piridinilo inverso, mera-fenileno y para-fenileno: En una modalidad, la invención se refiere a heterociclos de biarilo útiles como inhibidores de enzima LTA4H, que tienen la fórmula general: En algunas modalidades, Q se selecciona de O, . S(0)P y NR 1 En algunas modalidades, X se selecciona de CH2, O y NR1.

En algunas modalidades, el anillo de T 17?T2 es para-fenileno En algunas modalidades, HET se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinona, pirrolidina, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, tiazolidinona, oxazolidina y oxazolidinona y pirrolidinona sustituida, pirrolidina sustituida, piperidina sustituida, piperidinona sustituida, piperazina sustituida, morfolina sustituida, tiomorfolina sustituida, tiazolidina sustituida, tiazolidinona sustituida, oxazolidina sustituida y oxazolidinona sustituida. En algunas modalidades HET es pirrolidina y la combinación de Z-W es distinta de hidrógeno. En algunas modalidades, HET-Z-W se selecciona de piridinilmetilpirrolidina, oxadiazolilmetilpirrolidina, carboxialquilpirrolidina y alcoxicarbonilalquilpirrolidina. En algunas modalidades, HET-Z-W es carboxialquilpirrolidina, que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: en donde q es un entero seleccionado de 2-6. En algunas modalidades, HET se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina no sustituida, pirrolidinona, piperidina y piperidinona (es decir Z-W es H). En otras modalidades, HET-Z-W es carboxialquil(S)pirrolidina, que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: en donde q es un entero seleccionado de 2-6. En ciertas modalidades, HET es (R) pirrolidina que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: En algunas modalidades, HET es (R) pirrolidina y ZW es H, que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: En ciertas modalidades HET es (R) pirrolidina, X se selecciona de CH2, O y NR1. En ciertas modalidades HET es (R) pirrolidina X es CH2 o O, n es 1 , y Ar se selecciona de fenilo y fenilo sustituido, y X se selecciona de CH2, O y NR1. En modalidades adicionales X es CH2 o O, n es 1 , y Ar es fenilo para-sustituido. En otras modalidades, Ar es heteroarilfenilo. En otras modalidades, Ar es en donde la línea ondulada indica el punto de unión a X y R2 se escoge de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, metilo, metoxi, tienilo, furanilo, y tienilo o furanilo sustituido con halógeno, trifluorometilo, metilo o metoxi. En algunas modalidades HET es (S) pirrolidina, que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: en donde R3 representa halógeno, CF3, metilo, metoxi, o CF3O. X es O o CH2, n es 1 ó 2, Z es alquileno de C C y W es COOH. En algunas modalidades, HET es (S) pirrolidina, Q es oxígeno y Ar es fenilo sustituido, que tiene la fórmula química como se muestra a continuación: en donde R3 representa uno a tres residuos independientemente seleccionados del grupo que consiste de bencilo, benciloxi, fenilo y heteroarilo. En algunas modalidades, Ar es fenilo sustituido con heteroarilo o heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, metilo, metoxi y trifluorometoxi. Tienilo y furanilo son ejemplos de heteroarilo. En otras modalidades, el anillo de T1/T2 es ya sea piridina y Q es oxígeno o el anillo de T1/T2 es para-fenileno, y Q es -NR1- o -S(O)p-. Las fórmulas genéricas ilustrativas son: En estos compuestos, las variables pueden ser como se describió anteriormente para el género en el cual Q es -O- y el anillo de T T2 es fenileno. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno compuesto como se describió anteriormente. Los métodos de la invención paralelos a las composiciones y formulaciones. Los métodos comprenden administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. La presente invención provee un método para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa que comprende poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con formula ?. El método para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa incluye poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: y cualquiera de sus subgéneros como se describió anteriormente. Por ejemplo, la invención también se refiere a un método para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa que comprende poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: Además, la presente invención provee un método para inhibir un trastorno asociado con leucotrieno A4 hidrolasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal, hidrato o éster del mismo de conformidad con formula ?. En algunas modalidades, el trastorno está asociado con inflamación. En algunas modalidades, el trastorno se selecciona de inflamación alérgica, inflamación aguda e inflamación crónica. La presente invención también provee un método para tratar inflamación que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con formula ? y un inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) [v.gr. MK-0591 (Merck), BAY-X1005 (Bayer), y ácido R-(-)-2-[4-quinolin-2-ilo-metoxi)fenil]-2-ciclopentiloacético] y/o una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ? y un antagonista de leucotrieno B4 (LTB4) [v.gr., SC 41930 (Searle), SC 53228 (Searle), Accolato (zafirlukast; Zeneca), Singulair (montelukast; Merck), Ultair (pranlukast; Ono/Smith-KlineBeecham), [[4-[[3-[[4-[1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]fenoxi]metil]bencil]oxi]fenil]-(imino)metil]carbamato de etilo (amelubant; Boehringer Ingelheim), ácido 2-[3-[3-[(5-etil-4'-fluoro-2-hidroxibifenil-4-ilo)oxi]propoxi]-2-propilfenoxi]benzoico (etalocib, Lilly) y CP-105696, ácido (+)-1-(3S,4R)-[3-(4-fenil-bencil)-4-hidroxi-croman-7-il]ciclopentancarboxílico,. J Pharmacol Exp Titer 273: 176-184 (1995)]. Los compuestos del género representados por la fórmula ? anterior son inhibidores de enzima LTA4H. Puesto que tienen utilidad en el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos inflamatorios, como se describió anteriormente, particularmente para condiciones tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD; incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), o psoriasis, que se caracterizan cada una por inflamación excesiva o prolongada en alguna etapa de la enfermedad. La investigación reciente indica que los compuestos también son útiles para tratar y prevenir aterosclerosis, trombosis, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, angina estable, enfermedad vascular periférica, isquemia de extremidades crítica, claudicación intermitente, aneurisma aórtico abdominal e infarto de miocardio. Los compuestos se pueden presentar como sales. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales cuyo contraión se deriva de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, derivados de N,N-dialquilaminoácido (v.gr., N,N-dimetilglicina, ácido piperidin-1 -acético y ácido morfolin-4-acético), N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Cuando los compuestos contienen un residuo básico, las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ejemplos incluyen acetato, bencensulfonato (besilato), benzoato, bicarbonato, bisulfato, carbonato, alcanforsulfonato, citrato, etansulfonato, fumarato, gluconato, glutamato, bromuro, cloruro, isetionato, lactato, maleato, malato, mandelato, metansulfonato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, p-toluensulfonato, y similares. Para conveniencia y claridad, ciertos términos utilizados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones se describen aquí. Alquilo incluye estructuras de hidrocarburo lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de las mismas. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son aquellos de C2o o inferiores. El cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo y similares. Hidrocarburo de C-i a C2o incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen fenetilo, ciclohexilmetilo, alcanforilo, adamantilo y naftiletilo. Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidas a la estructura progenitora a través de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares.

Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos. Alcoxialquilo se refiere a grupos éter de 3 a 8 átomos de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidas a la estructura progenitora a través de un alquilo. Ejemplos incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxipropilo y similares. Alcoxiarilo se refiere a sustituyentes alcoxi unidos a un arilo, en donde el arilo está unido a la estructura progenitora. Arilalcoxi se refiere a sustituyentes arilo unidos a un oxígeno, en donde el oxígeno está unido a la estructura progenitora. Arilalcoxi sustituido se refiere a un sustituyente arilo sustituido unido a un oxígeno, en donde el oxígeno está unido a la estructura progenitora. Acilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica, saturado, insaturado y aromático y combinaciones de los mismos, unidos a la estructura progenitora a través de una funcionalidad carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo de acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre siempre que el punto de unión al progenitor permanezca en el carbonilo. Ejemplos incluyen acetilo, benzoilo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos. Arilo y heteroarilo significan un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 9 ó 10 miembros bicíclico que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; o un un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 14 ó 14 miembros tricíclico que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los anillos carbocíclicos de 6 a 14 miembros aromáticos incluyen, v.gr., benceno y naftaleno, y de conformidad con la invención benzoxalano y residuos en los cuales uno o más anillos son aromáticos, pero no todos necesitan serlo. Los anillos heterocíclicos aromático de 5 a 10 miembros incluyen, v.gr., imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. Arilalquilo se refiere a un sustituyente en el cual un residuo de arilo es unido a la estructura progenitora a través de alquilo. Ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. Heteroarilalquilo se refiere a un sustituyente en el cual un residuo de heteroarilo es unido a la estructura progenitora a través de alquilo. Ejemplos incluyen, v.gr., piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares. Heterociclilalquilo se refiere a un sustituyente en el cual un residuo de heterociclilo es unido a la estructura progenitora a través de alquilo. Ejemplos incluyen morfolinoetilo y pirrolidinilmetilo. Heterociclo significa un residuo cicloalquilo o arilo en el cual de uno a tres carbonos es reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Ejemplos de heterociclos incluyen pirrolidina, pirazol, pirrol, indol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzofurano, benzodioxano, benzodioxol (comúnmente referidos como metilenodioxifenilo, cuando se presenta como sustituyente), tetrazol, morfolina, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Cabe notar que heteroarilo es un subconjunto de heterociclo en el cual el heterociclo es aromático. Ejemplos de residuos de heterociclilo además incluyen piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, oxadiazolilo, triazolilo y tetrahidroquinolinilo. Un heterociclo de oxígeno es un heterociclo que contiene por lo menos uno oxígeno en el anillo; puede contener oxígenos adicionales, así como otros heteroátomos. Un heterociclo de azufre es un heterociclo que contiene por lo menos un azufre en el anillo; puede contener azufres adicionales, así como otros heteroátomos. Un heterociclo de nitrógeno es un heterociclo que contiene por lo menos uno nitrógeno en el anillo; puede contener nitrógenos adicionales, así como otros heteroátomos. Heteroarilo de oxígeno es un subconjunto de heterociclo de oxígeno; ejemplos incluyen furano y oxazol. Heteroarilo de azufre es un subconjunto de heterociclo de azufre; ejemplos incluyen tiofeno y tiazina. Heteroarilo de nitrógeno es un subconjunto de heterociclo de nitrógeno; ejemplos incluyen pirrol, piridina y pirazina. Un heterociclo nitrogenado saturado es un subconjunto de heterociclo de nitrógeno. El heterociclo nitrogenado saturado contiene por lo menos uno nitrógeno y puede contener nitrógenos adicionales, así como otros heteroátomos. Ejemplos incluyen pirrolidina, pirazolidina, piperidina, morfolina, y tiomorfolina. Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc., sustituido, se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en donde hasta tres átomos de H en cada residuo son reemplazados por halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (también referido como alcoxicarbonilo), carboxamido (también referido como alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi o heteroariloxi. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

Se reconocerá que los compuestos de esta invención puede existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o more átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los radioisotipos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos que contienen esos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Radioisótopos tritiados, es decir 3H, y carbon-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad en la preparación y capacidad de detección. Los compuestos radiomarcados de la fórmula ? de esta invención y profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas utilizando un reactivo radiomarcado fácilmente disponible en vez de un reactivo no radiomarcado. Como se usa aqui, y como lo entenderá un experto en la técnica, la mención de "un compuesto" incluye sales, solvatos, co-cristales y complejos de inclusión de ese compuesto. También incluye todos los polimorfos del compuesto en forma cristalina. El término "solvato" se refiere a un compuesto de la fórmula I en el estado sólido, en donde las moléculas de un solvente adecuado se incorporan en la retícula cristalina. Un solvente adecuado para administración terapéutica es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Ejemplos de solventes adecuados para administración terapéutica son etanol y agua. Cuando el agua es el solvente, el solvato se refiere como un hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el solvente apropiado y aislando el solvato enfriando o usando un antisolvente. El solvato es típicamente secado o azeotropado bajo condiciones ambientales. Los co-cristales son combinaciones de dos o más moléculas distintas dispuestas para crear una forma de cristal única cuyas propiedades físicas son diferentes de aquellas de sus constituyentes puros. Los co-cristales farmacéuticos recientemente se han vuelto de interés considerable para mejorar la solubilidad, formulación y biodisponibilidad de fármacos tales como itraconazol [véase Remenar et al. J. Am. Chem. Soc, 125, 8456-8457 (2003)] y fluoxetina. Los complejos de inclusión se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19a Ed. (1995) volumen 1 , página 176-177. Los complejos de inclusión más comúnmente utilizados son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrina, naturales y sintéticos, con o sin aditivos añadidos y polímero(s), como se describe en las patentes de E.U.A. 5,324,718 y 5, 472,954, son específicamente abarcados dentro de las reivindicaciones. Las descripciones de Remington y las patentes '718 y '954 se incorporan aquí por referencia. Los compuestos descritos aquí pueden contener centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral se puede definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención incluye todos esos posibles isómeros, así como, sus formas racémicas y óptimamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintonas quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. El prefijo "rae" se refiere a un racemato. Cuando los compuestos descritos aquí contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. La representación de la configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece aquí se selecciona para conveniencia únicamente, y a menos que se establezca de manera explícita, no se pretende designar una configuración particular. Por lo tanto, un doble enlace carbono-carbono ilustrado arbitrariamente como E puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en cualquier proporción. Asimismo, también se incluyen todas las formas tautoméricas. Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usados aquí se toman de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): se usan cuñas sólidas y discontinuas para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las líneas onduladas y lineas delgadas individuales indican negación de cualquier implicación estereoquímica que podría generar el enlace al que representa; las líneas sólidas y discontinuas en negritas son descriptores geométricos que indican la configuración relativa mostrada pero que denotan carácter racémico; y las cuñas y líneas punteadas o discontinuas denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta intermitente. La terminología relacionada con "protección", "desprotección" y funcionalidades "protegidas" ocurre a lo largo de esta solicitud. Dicha terminología es bien entendida por los expertos en la técnica y se usa en el contexto de procedimientos que implican tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo, que se usa para encubrir una funcionalidad durante un paso de procedimiento en el cual de otra manera reaccionaría, pero en el cual la reacción no es deseable. El grupo protector previene la reacción en ese paso, pero puede ser subsecuentemente removido para exponer la funcionalidad original. La remoción o "desprotección" ocurre después de completarse la reacción o reacciones en las cuales la funcionalidad interferiría. Por lo tanto, cuando una secuencia de reactivos es especificada, como en el procedimiento de la invención, el experto en la técnica puede contemplar fácilmente aquellos grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Los grupos protectores para ese propósito se describen en libros de texto estándares en el campo de la química, tales como Protective Groups in Organic Synthesis de T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], que se incorpora aquí por referencia. Una lista completa de abreviaturas utilizadas por químicos especializados en química orgánica aparece en la primera publicación de cada volumen del Journal of Organic Chemistry. La lista, que es típicamente presentada en un cuadro titulado "Standard List of Abbreviations" ("Lista Estándar de Abreviaturas"), se incorpora aqui por referencia. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales, por ejemplo, como se describe más adelante, o por modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que sean como tales conocidas, pero no mencionadas aquí. Los materiales de partida, por ejemplo en el caso de compuestos de anillo de bencimidazol adecuadamente sustituidos, están ya sea comercialmente disponibles, son sintetizados como se describe en los ejemplos o se pueden obtener por los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se ha mostrado que los inhibidores de LTA4H son agentes antiinflamatorios efectivos en estudios pre-clínicos. Por ejemplo, la administración oral del inhibidor de LTA4H, SC57461 , a roedores dio por resultado la inhibición de la producción de LTB4 inducida por ionóforo en sangre de ratón ex vivo, y en peritoneo de ratón in vivo (Kachur et al., 2002, J. Pharm. Exp. Ther. 300(2), 583-587). Además, ocho semanas de tratamiento con el mismo compuesto inhibidor mejoró significativamente los síntomas de colitis en un modelo de primate (Penning, 2001 , Curr. Pharm. Des. 7(3): 163-179). La colitis espontánea que se desarrolla en estos animales es muy similar a IBD humano. Por lo tanto, los expertos en la técnica aceptan que los resultados positivos en modelos de LTA4H son predictivos de utilidad terapéutica en estas y otras enfermedades inflamatorias en humanos. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón o función reducida, o por una combinación de dos o más de estos síntomas. Los términos inflamación, enfermedades inflamatorias, o enfermedades o condiciones mediadas por inflamación incluyen, pero no se limitan a, inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. Las enfermedades autoinmunes están asociadas con inflamación crónica. Existen aproximadamente 75 diferentes trastornos autoinmunes que se sabe que pueden clasificarse en dos tipos, específicos de órganos (dirigidos principalmente a un órgano) y no específicos de órganos (que afectan a órganos múltiples). Ejemplos de trastornos autoinmunes específicos de órganos son diabetes dependiente de insulina (tipo I) que afecta al páncreas, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves que afectan la glándula tiroides, anemia perniciosa, que afecta al estómago, enfermedad de Cushing y enfermedad de Addison, que afecta las glándulas suprarrenales, hepatitis activa crónica, que afecta al hígado; síndrome de ovario policístico (PCOS), enfermedad celiaca, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y espondilitis alquilosante. Ejemplos de trastornos autoinmunes no específicos de órganos son artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico y mastenia grave. Además, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son útiles en el tratamiento de cáncer. Se ha mostrado que la síntesis de leucotrieno está asociada con diferentes tipos de cáncer incluyendo cáncer esofágico, cáncer de cerebro, cáncer pancreático, cáncer de colon. Los términos "métodos de tratamiento o prevención" significa mitigación, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos de lípidos. El término "prevención" como se usa aquí se refiere a administrara un medicamento con anticipación para prevenir o amortiguar un episodio agudo. El experto en la técnica médica (al cual están dirigidas las reivindicaciones del presente método) reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o severidad de una condición, y este es el sentido pretendido en las reivindicaciones de los solicitantes. Como se usa aquí, la referencia al "tratamiento" de un paciente incluye profilaxis. A lo largo de esta solicitud, varias referencias son referidas. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan aquí por referencia como si se escribieran aquí. "Administrar" el compuesto de la invención incluye administrar formas de profármaco (v.gr., esteres) para proveer niveles efectivos del compuesto en el sujeto. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. La activación in vivo puede llevarse a cabo mediante acción química o a través de la intermediación de enzimas. La microflora en el tracto Gl también puede contribuir a la activación in vivo. Los esteres comunes utilizados como profármacos son esteres metílicos, etílicos y oxalquílicos. Por ejemplo, bajo circunstancias apropiadas se puede considerar un profármaco de Una variedad de vías de administración son posibles incluyendo, pero no necesariamente limitadas a parenteral (v.gr., inyección intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutánea), oral (v.gr., dietética o por inhalación), tópica, nasal, rectal o mediante micro-vehículos de liberación lenta dependiendo de la enfermedad o condición que se ha de tratar. La admistración oral, parenteral e intravenosa son modos de administración preferidos. El término "mamífero" se usa en su sentido de diccionario. Los humanos se incluyen en el grupo de los mamíferos, y los humanos serían los sujetos preferidos. Aunque puede ser posible que los compuestos de la fórmula ? se administren como un compuesto químico de partida, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De conformidad con un aspecto adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal o solcito farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticos del mismo y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo al receptor del mismo. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). La vías más adecuada puede depender de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar a asociación un compuesto de la fórmula ? o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios, en general, las formulaciones se preparan llevando a asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo (incluyendo polvos micronizados y en nanopartículas) o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, agente activo de superficie o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden ser revestidas o marcadas y se pueden formular para proveer liberación sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo en las mismas. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un "vehículo inerte farmacéuticamente aceptable", y esta expresión incluye uno o más excipientes inertes, que incluyen almidones, polioles, agentes granuladores, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares. Si se desea, las dosis de tabletas de las composiciones descritas pueden ser revestidas por técnicas acuosas o no acuosas estándares, "Vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca medios de liberación controlados. Las composiciones de la presente invención opcionalmente también pueden incluir otros ingredientes terapéuticos, agentes anti-torta, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, sabores, desecadores, plastificantes, colorantes y similares. Cualquiera de esos ingredientes opcionales, desde luego deben ser compatibles con el compuesto de la invención para asegurar la estabilidad de la formulación. El intervalo de dosis para humanos adultos es generalmente de 0.1 µg a 10 g/día por vía oral. Las tabletas u otras formas de presentación provistas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es efectiva a esa dosis o como un múltiple de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 0.1 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 5 mg a 200 mg. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que atiende al paciente. Sin embargo, la dosis utilizada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que se está tratando, y su severidad. La frecuencia de administración dependerá de la farmacodinámica del compuesto individual y la formulación de la forma de dosis, que puede ser optimizada por métodos bien conocidos en la técnica (v.gr., tabletas de liberación controlada o extendida, revestimiento entérico, etc.). La terapia de combinación se puede lograr al administrar dos o más agentes, cada uno de los cuales se formula y administra por separado, o al administrar dos o más agentes en una sola formulación. Otras combinaciones también son abarcadas por terapia de combinación. Por ejemplo, dos agentes se pueden formular juntos y administrar junto con una formulación separada que contiene un tercer agente. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente, no es necesario hacerlo. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder a la administración de un segundo agente (o combinación de agentes) por minutos, horas, días o semanas. Por lo tanto, los dos o más agentes se pueden administrar dentro de minutos uno de otro o dentro de cualquier número de horas uno de otro o dentro de cualquier número de días o semanas uno de otro. En algunos casos son posibles intervalos aún más largos. Aunque en muchos casos es deseable que dos o más agentes usados en una terapia de combinación estén presentes dentro del cuerpo del paciente al mismo tiempo, no es necesario hacer esto. La terapia de combinación también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes usados en la combinación. Por ejemplo, si el agente X y el agente Y se usan en una combinación, se podrías administrar secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, v.gr., en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X- X-Y-Y, etc. Como inhibidores de LTA4H, los compuestos de la fórmula ? tienen utilidad en el tratamiento y prevención, entre otras cosas, de inflamación. Los compuestos y composiciones se pueden usar ventajosamente en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento y prevención de condiciones inflamatorias y para tratar y prevenir aterosclerosis, trombosis, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, angina estable, enfermedad vascular periférica, isquemia de extremidades crítica, claudicación intermitente, aneurisma aórtico abdominal e infarto de miocardio. Dichos agentes incluyen inhibidores de FLAP y antagonistas de LTB4. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales como, por ejemplo, se describe más adelante, o por modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales.

ESQUEMA I R1 = H, OCF3, Ph, Cl, Me, CF3, F X = CO, CH2NH, CH3CO, CO, NH Y = O, N, S R2 = H, Me, Et Ar = piridilo, oxadiazol n = 0, 1 , 2 Esquema 1 : (i) NaH/DMF o K2CO3/DMF, (ii) HCl, éter o dioxano, (iii) Br(CH2)nCO2R2, Et3N, (iv) NaOH 2N o HCl 2M, (v) ArCH2CI, Et3N, (vi) S0CI2, NH3/MeOH ESQUEMA II X = Br, I; R1 = como se define en el esquema I Esquema II: (i) (a) Cul, Cs2CO3, N.N-dimetilglicina, (b) BBr3, CH2CI2 ESQUEMA III Esquema III: (i) (a) Na(OAc)3, (b) HCl 2M ESQUEMA IV ESQUEMA V Esquema V: (i) SOCI2 (ii) benceno, AICI3 (iii) NaH al 60%, (iv) NaBH4/EtOH, (v) H2, Pd/C , (vi) éter de HCl 2M ESQUEMA VI (III) ? (¡ ) / y Esquema VI: (i) (a) BH3.THF, (b) HCl 4M, dioxano; (ii) SOCI2, CH2CI2; (iii) SO2CI2, CH2CI2; (iv) NalO4, RuCI3; (v) K2CO3, DMF; (vi) ArCH2CI, Et3N; (vii) Br(CH2)nCO2R2; (viii) NaOH 2N o HCl 2M; (ix) (a) SOCI2, (b) NH3/MeOH ESQUEMA Vil í«) Esquema Vil: (1) 150°C, (ii) NaH, DMF, (iii) HCl, dioxano ESQUEMA VIII Esquema VIII: (i)NaH, SEMCI, DMF, (II) CsCO3, DMF, (III) TBAF, THF, (IV) HCl, dioxano ESQUEMA IX (III) (lll) Esquema IX: (1) NaH, DMF, (II) H2, Pd/C, EtOH/THF, (lll)HCI, dioxano, (IV) Cs2CO3, DMF, (V) Cs2CO3, acetona, ESQUEMA X Esquema X: (I) AICI3, nitobenceno, (II) Et3SiH, TFA, (lll) BBr3, CH2CI2, (IV) NaH, DMF, (V) HCl, dioxano, (VI) ArB Pd(OAc)2/PPh3/CsCO3, DME/EtOH/H2O, (Vil) Br(CH2)nCO2R, base, (VIII) NaOH o HCl.

ESQUEMA XI Esquema XI: (I) Pd2(dba)3/t-Bu3P, NaOtBu/tolueno, (II) HCl, dioxano ESQUEMA XII (IV) Esquema XII: (I) BBr3, CH2CI2, (II) NaH, DMF, (lll) Pd(OAc)2/PPh3/CsCO3, DME/EtOH/H2O, (IV) HCl, dioxano, (V) NaBH4, EtOH ESQUEMA XIII Esquema XIII: (I) Pd(OAc)2/PPh3/K2CO3, DME/Et0H/H2O, (II) NaH, DMF, (lll) CS2CO3/(CH3)2NCHI Cul/dioxano/98°C, (IV) HCl, dioxano ESQUEMA XIV ESQUEMA XV Esquema XV: (I) Cs2CO3/(CH3)2NCH2CO2H, Cul/dioxano/ °C, (II) HCl, dioxano, (lll) K2CO3, DMF ESQUEMA XVI >-O^o^o Esquema XVI: (I) TBAB/NaOH(50%), tolueno, (II) CS2CO3/(CH3)2NCH2CO2H, Cul/dioxano/98°C, (lll) HCl, dioxa (IV) DIBAL, tolueno, (V) NaBH4/EtOH ESQUEMA XVII x = o, S Esquema XVII.i) (a) n-Buü, THF, -78C; (b) ZnCI2, -78 -65C (c) ArBr, (Ph3P) Pd, y t.a.-65C; ii) BBr3, CH2CI2, -78-t.a., 16 hr; ESQUEMA XVIII i) (a) n-Buü, THFT -78C; (b) ZnCI2, -78-65C; (c) ArBr, (PhgP^Pd, t.a.-65C; ii) HCl, dioxano; Ni) bromoéster, K2CO3, DMF; (b) NaOH/H20/THF; (c) HCl ESQUEMA XIX Esquema XIX: (1) 4-MeOBnBr, K2CO3, MEK, (II) BBr3, CH2CI2, (III) (a)NaH, DMF/HCI en dioxano, tosilato de pirrolidina (b) HCl en dioxano, (IV) (a) K2CO3, DMF, HCl, dioxano ESQUEMA XX Esquema XX: (I) (a) (COCI)2, EtOH, Et3N, (II) L.AIH4, THF, (lll) NaH, tosilato de pirrolidina, DMF, (IV) K2CO3, ácido bromobutirílico ESQUEMA XXI (IV) (V) Ar' X^^O N— 4 Ar' *^^ .? Esquema XXI: (I) n-Buü, -78°C, CO2, (II) (COCI)2, EtOH, TEA, (lll) ArB(0H)2, (Ph3(IV) LiAIH4xano, (V) NaH, tosilato de pirrolidina, DMF ESQUEMA XXII Esquema XXII: (I) ArB(OH)2, Pd/C, i-PrOH/H2O, reflujo, (II) ArBr, n-Buü, -78°C, THF, (lll) Et3SiH, TFA, (IV) BBr3, ((V) NaH, tosilato de pirrolidina, DMF, (VI) halogenuro de alquilo, K2CO3, DMF Los siguientes ejemplos específicos no limitantes son ilustrativos de la invención.

EJEMPLO 1 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidina-1 -carboxilico: A una solución de (R)-Boc-prolinol (500 mg, 2.48 mmoles) en pirídina (1.5 ml) se añadió cloruro de tosilo (565 mg, 2.96 mmoles) en piridina (1 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min. antes de dejarse calentar a t.a. La mezcla se agitó durante 8 hr a esa temperatura. El solvente se removió de la suspensión resultante, y HCl 1 N ac. se añadió al producto crudo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. saturado seguido por agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título (800 mg, 91%) como un aceite espeso: EM; m/z 378 (M + Na); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.38 (m, 9H), 1.79 (mm, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), .34 (br s, 2H), 7.77 (d, 2H, J= 8.0 Hz); CLAR (ELSD); 99%.

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-benc¡l-fenoximetil)-pirrolidina- 1 -carboxílico: A una solución de 4-bencilfenol (103 mg, 0.56 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió 95% de NaH (19 mg, 0.75 mmoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 min. Una solución del tosilato (200 mg, 0.56 mmoles) del paso 1 en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota durante 5 min, y la reacción se calentó a 95°C durante 10 hr. La mezcla se concentró y se añadió agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. saturado seguido por agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (150 mg, 73%) como un sólido: EM; m/z 368 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (m, 9H), 1.84-2.03 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.73-3.93 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 3H): CLAR (UV), 99.8%.

Paso 3 (R)-2-(4-Bencilfenoximetil)pirrolidina: A una solución del producto (4.5 g, 2.48 mmoles) del paso 2 en dioxano (2 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (8 ml) a t.a. y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr a esa temperatura. El solvente se removió bajo vacío para obtener un aceite espeso. El aceite se trituró con éter para obtener un sólido blanco (2.5 g). El sólido se recristalizó con tolueno (20 ml) para obtener el producto del título (1.8 g, 53%) como un sólido cristalino: EM; m/z 268 (M + H): 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6); d 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.87 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.13 (dd, 1 H, J1 = 7.2 Hz , J2 = 6.4 Hz ), 4.19 (dd, 1 H, J1 = 8.8, J2 = 3.2 Hz), 6.91 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.15-7.20 (m, 5H), 7.27 (m, 2H): CLAR (UV); 97.4%.

EJEMPLO 2 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de S-(-)-1-Boc-2 -pirrolidin-metanol (22 g, 110 mmoles) en piridina (56 ml) a 0°C se añadió una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (22.9 g, 120 mmoles) en piridina (56 ml) en porciones durante 5 min. La mezcla de reacción amarilla pálida subsecuente se agitó a 0°C durante 2 hr y después a temperatura ambiente durante la noche. La piridina se removió bajo vacío. El aceite crudo se extrajo en acetato de etilo (400 ml) y se lavó subsecuentemente con HCl 0.5 M (100 ml), NaHC03 ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (39 g, > 100%) como un aceite amarillo; Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxilico: A una solución de 4-hidroxidífenilmetano (0.77 g, 4.18 mmoles) en DMF anhidro (22.5 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.23 g, 5.75 mmoles) en porciones durante 5 min. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, antes de que una solución de tosilato del paso 1 (1.50 g, 4.22 mmoles) en DMF (11 ml) se añadiera gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó subsecuentemente con agua, NaHCO3 ac. saturado, agua y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (1.8 g, > 100%) como un aceite color canela; Paso 3 (S)-2-(4-Bencilfenoximetil)pirrolidina: A una solución del producto del paso 2 (2.9 g, 7.89 mmoles) se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener un sólido blanquecino. El sólido se trituró con éter para dar Ejemplo 2 (2.0 g, 74%) como un sólido blanco; EM; m/z 268 (M + H): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.09 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.87 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.13 (dd, 1 H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 6.4 Hz ), 4.19 (dd, 1 H, J1 = 8.8, J2 = 3.2 Hz), 6.91 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.15-7.20 (m, 5H), 7.27 (m, 2H).

EJEMPLO 3 Paso 1 Ester metilico de ácido 4-f(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ill-butirico: A una solución del ejemplo 2 (1.5 g, 4.94 mmoles) en DMF (23 ml) se añadió carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (0.72 ml, 6.26 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se recogió en acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.73 g, 40%) como un aceite amarillo.

Paso 2 Acido 4-[(S)-2-(4-benc¡l-fenoximetil)-pirrolidin-1-il1-butírico: A una solución del producto del paso 1 (0.13 g, 0.35 mmoles) se añadió NaOH 2N (0.29 ml, 0.58 mmoles) y 80% de MeOH/H2O (4 ml). La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 67 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y se añadió agua al residuo. El pH se ajustó a 4 usando solución de HCl 1 N. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (0.09 g, 77%) como un semi-sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.96-2.26 (m, 6H), 2.41 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.19 (m, 5H), 7.25-7.28 (m, 2H); EM (m/z) 352.4 (M-1); CL (97.6%); CLAR (96.6%).

EJEMPLO 4 2-f(R)-2-(4-benc¡l-fenox¡metil)-pirrolidin-1-ilmet¡l1-pirid¡na: A una solución del ejemplo 1 (0.20 g, 0.66 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (0.10 g, 0.61 mmoles) y trietilamina (0.24 ml, 1.72 mmoles). La mezcla subsecuente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (25 ml) seguido por salmuera (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.07 g, 36%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.73-1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.71 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.83 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), 3.95 (m, 1 H), 4.25 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.53 (m, 1 H); EM (m/z) 359.2 (M+1); CL (100.0%).

EJEMPLO 5 3-[(R)-2-(4-bencil-fenoximet¡l)-p¡rrolidin-1-ilmet¡H-piridina: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 4, el ejemplo 1 (0.20 g, 0.66 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (0.10 g, 0.61 mmoles) y trietilamina (0.24 ml, 1.72 mmoles) para dar el compuesto del título (0.09 g, 46%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.71-1.78 (m, 3H), 2.04 (m, 1 H), 2.29 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.51 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.95 (m, 1 H), 4.18 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.67 (m, 2H), 8.48 (br s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); EM (m/z) 359.2 (M+1); CL (100.0%).

EJEMPLO 6 4-f(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ilmetil1-piridina: A una solución del ejemplo 1 (0.25 g, 0.82 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (0.13 g, 0.79 mmoles) y trietilamina (0.29 ml, 2.08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se extrajo en diclorometano y se lavó con agua seguido por salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.11 g, 45%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.70-1.81 (m, 3H), 2.03 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.49 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.86 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 3.94 (m, 1 H), 4.19 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 4H), 8.51 (m, 2H); EM (m/z) 359.5 (M +1); CL (99.7%); CLAR (91.6%) EJEMPLO 7 Ester metílico de ácido 3-f(R)-2-(4-bencil-fenoximetiP-pirrolidin-1-ill-propiónico: A una solución del ejemplo 1 (0.2 g, 0.66 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió trietilamina (0.16 ml, 1.14 mmoles) y 3-bromopropionato de metilo (0.07 ml, 0.64 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se extrajo en acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.03 g, 13%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.68-1.80 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 2.29 (q, J= 8.4 Hz, 1 H), 2.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.70 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 3.93 (m, 1 H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H); EM (m/z) 354.2 (M+1); CL (100.0%).

EJEMPLO 8 Ester metílico de ácido 4-f(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ill-butirico: A una solución del ejemplo 1 (0.5 g, 1.65 mmoles) en diclorometano (4.8 ml) se añadió trietilamina (0.46 ml, 3.30 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (0.24 ml, 1.90 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua (25 ml) y diclorometano (25 ml) a la mezcla de reacción y el residuo crudo se extrajo en diclorometano. La porción orgánica se lavó con agua (25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.15 g, 24%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.66-1.86 (m, 5H), 1.96 (m, 1 H), 2.20-2.45 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.14 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H); EM (m/z) 368.4 (M+1); CL (90.6%).

EJEMPLO 9 Clorhidrato de ácido 3-f(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ill-propiónico: A una solución del ejemplo 7 (0.02 g, 0.05 mmoles) se añadió NaOH 2N (0.04 ml, 0.08 mmoles) y 80% de MeOH/H2O (0.5 ml). La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 24 hr. El solvente se removió bajo presión reducida y se añadió agua al residuo. El pH se ajustó a 4 usando solución de HCl 1 N. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (12 mg, 67%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.41-1.63 (m, 2H), 1.92-2.22 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 3.02 (m, 1 H), 3.50 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.09 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 7.25-7.29 (m, 2H); EM (m/z) 340.7 (M+1); CL (100.0%).

EJEMPLO 10 Clorhidrato de ácido 4-[(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il1-butírico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 9, una solución del ejemplo 8 (11 mg, 0.03 mmoles) en 80% de MeOH/H2O (0.4 ml) se trató con NaOH 2N (0.03 ml, 0.06 mmoles) para dar el compuesto del título (9 mg, 86%) como un aceite amarillo; 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.95-2.28 (m, 6H), 2.49 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.42-3.65 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.14 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H); EM (m/z) 354.7 (M+1); CL (99.7%).

EJEMPLO 11 Paso 1 A una solución de 4-(trifluorometoxi)yodobenceno (0.54 ml, 3.45 mmoles), 4-metoxifenol (0.28 g, 2.26 mmoles) y carbonato de cesio (1.54 g, 4.73 mmoles) en dioxano (10 ml) se añadió clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.03 g, 0.22 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno antes de que se añadiera yoduro de Cu(l) (0.02 g, 0.08 mmoles). La mezcla de reacción verde pardusco se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (0.8 g, 100%) como aceite café.

Paso 2 4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-fenol: A una solución del producto del paso 1 (0.5 g, 1.76 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 5.28 ml, 5.28 mmoles) gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a -78°C durante 30 min seguido por temperatura ambiente durante 90 min. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a agua fria/diclorometano (50 ml/50 ml). La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.35 g, 74%) como un aceite oscuro.

Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-fenoximetiH-pirrolidin-1-carboxilico: A una solución del producto del paso 2 (0.2 g, 0.74 mmoles) en DMF anhidro (6 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.04 mg, 0.98 mmoles) en porciones durante 5 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 35°C durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución del intermediario de tosilo (0.33 g, 0.93 mmoles) en DMF (4 ml) durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.24 g, 70%) como un aceite amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidina: Al producto del paso 3 (0.23 g, 0.51 mmoles) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se trituró con éter y se secó bajo presión reducida para dar el producto del título (0.12 g, 61%) como un aceite verde claro; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.74 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.89 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.25 (dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 7.00-7.10 (m, 6H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 9.32 (br s, 1 H); EM (m/z) 354.5 (M+1); CL (98.4%); CLAR (99.7%).

EJEMPLO 12 Paso 1 4-(4-Metoxi-fenoxi)-bifenilo: A una solución de 4-bromobifeniloo (1.00 g, 4.29 mmoles), 4-metoxifenol (0.35 g, 2.82 mmoles) y carbonato de cesio (1.85 g, 5.68 mmoles) en dioxano (10 ml) se añadió clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.04 g, 0.26 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno antes de que se añadiera yoduro de Cu(l) (0.02 g, 0.11 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (1.00 g, 100%) como un sólido verde claro.

Paso 2 4-(bifenil-4-iloxi)-fenol: A una solución del producto del paso 1 (0.5 g, 1.81 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 5.43 ml, 5.43 mmoles) gota a gota durante 5-10 min. La mezcla subsecuente se agitó a -78°C durante una hora seguido por temperatura ambiente durante 1 hr. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a agua fría /diclorometano (50 ml/50 ml). La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.24 g, 47%) como un sólido blanquecino.

Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(bifenil-4-iloxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución del producto del paso 2 (0.24 g, 0.91 mmoles) en DMF anhidro (4 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.05 g, 1.20 mmoles) en porciones durante 5 min.

Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 35°C durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución del intermediario de tosilo (0.4 g, 1.13 mmoles) en DMF (2 ml) durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 75°C durante 60 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.40 g, 98%) como un aceite amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de (R)-2-[4-(bifenil-4-iloxi)-fenoximet¡n-pirrolidina: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 4), el producto del paso 3 (0.2 g, 0.45 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (5 ml) para dar el producto del título (0.11 g, 62%) como un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.75 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.12 (m, 1 H), 3.23 (m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.26 (dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H); EM (m/z) 346.7 (M+1); CL (98.9%); Análisis elemental (Cale): C 72.34, H 6.33, N 3.67; (encontrado): C 71.72, H 6.29, N 3.66.

EJEMPLO 13 Paso 1 1-Metoxi-4-(4-clorofenoxi)benceno: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 1), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.04 g, 0.26 mmoles), carbonato de cesio (1.85 g, 5.68 mmoles), y yoduro de Cu(l) (0.02 g, 0.11 mmoles) se añadieron a una solución de 4-bromoclorobenceno (0.82 g, 4.28 mmoles) y 4-metoxifenol (0.35 g, 2.82 mmoles) en dioxano (10 ml) para dar el compuesto del título (0.76 g, 100%) como un aceite café.

Paso 2 4-(4-cloro-fenoxi)-fenol: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 2), tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 9.66 ml, 9.66 mmoles) se añadió al producto del paso 1 (0.76 g, 3.22 mmoles) en diclorometano (15 ml) para dar el compuesto del título (0.37 g, 52%) como un sólido verde claro.

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución del producto del paso 2 (0.25 g, 1.13 mmoles) en DMF anhidro (6 ml) a 0CC se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.06 g, 1.50 mmoles) en porciones durante 5 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 35°C durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución del intermediario de tosilo (0.49 g, 1.38 mmoles) en DMF (4 ml) durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 75°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.37 g, 81%) como un aceite amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡l1-pirrolidina: Al producto del paso 3 (0.36 g, 0.89 mmoles) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se trituró con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.19 g, 70%) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.75 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.89 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.24 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 4H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H); EM (m/z) 304.2 (M+1); CL (97.1%); CLAR (99.1 %); Análisis elemental (Cale): C 60.01 , H 5.63, N 4.12 (encontrado): C 59.81 , H 5.63, N 4.11.

EJEMPLO 14 Paso 1 1-Metoxi-4-(4-metilfenoxi)benceno: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 1), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.03 g, 0.22 mmoles), carbonato de cesio (1.59 g, 4.88 mmoles) y yoduro de Cu(l) (0.02 g, 0.09 mmoles) se añadieron a una solución de 4-yodotolueno (0.8 g, 3.67 mmoles) y 4-metoxifenol (0.3 g, 2.42 mmoles) en dioxano (10 ml) para dar el compuesto del titulo (0.92 g, 100%) como un aceite café.

Paso 2 4-p-toliloxi-fenol: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 2), tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 7.75 ml, 7.75 mmoles) se añadió al producto del paso 1 (0.75 g, 3.50 mmoles) en diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título, se obtuvo (0.26 g, 36%) como un sólido amarillo.

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución del producto del paso 2 (0.25 g, 1.25 mmoles) en DMF anhidro (6 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.06 g, 1.43 mmoles) en porciones durante 5 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 35°C durante 15 minutos, una solución del intermediario de tosilo (0.47 g, 1.32 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 75°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.42 g, 88%) como un sólido amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de (R)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidina: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 13 (paso 4), el producto del paso 3 (0.39 g, 1.02 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (6 ml) para dar el compuesto del título (0.12 g, 67%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.74 (m, 1 H), 1.94 (m, 2H), 2.11 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.88 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.22 (dd, J1 3.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.16 (d, J 8.4 Hz, 2H), 9.11 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H); EM (m/z) 284.4 (M+1); CL (98.8%); CLAR (99.3%).

EJEMPLO 15 Paso 1 4-(4-Metoxi-fenox¡)-benzon¡trilo: A una solución de 4-yodobenzonitrilo (0.458 g, 2 mmoles), 4-metoxifenol (0.372 g, 3 mmoles) y carbonato de cesio (1.30 g, 4 mmoles) en dioxano (4 ml) se añadió clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.025 g, 0.18 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno antes de que se añadiera yoduro de Cu(l) (0.014 g, 0.07 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (0.51 g, 100%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.83 (s, 3H), 6.92-7.02 (m,6H), 7.56-7.58 (m, 2H).

Paso 2 4-(4-Hidroxi-fenoxi)-benzonitrilo: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 2), tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 5.73 ml, 5.73 mmoles) se añadió al producto del paso 1 (0.43 g, 1.91 mmoles) en diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título (0.30 g, 74%) como un sólido blanquecino.

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido 2-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 3), una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.05 g, 1.25 mmoles) y el intermediario de tosilo (0.41 g, 1.15 mmoles) se añadieron a una solución del producto del paso 2 (0.2 g, 0.95 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) para dar el compuesto del título (0.30 g, 81 %) como un aceite amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de 4-[4-((R)-1-p¡rrolidin-2-ilmetoxi)-fenox¡1-benzonitrilo: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 4), el producto del paso 3 (0.3 g, 0.76 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (5 ml) para dar el compuesto del título (0.21 g, 85%) como un sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.75 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.12 (m, 1 H), 3.22 (m, 2H), 3.90 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.27 (dd, J1 = 3.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 9.10 (br s, 1 H), 9.65 (br s, 1 H); EM (m/z) 295.5 (M+1); CL (95.1 %).

EJEMPLO 16 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxilico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 3), una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.06 g, 1.58 mmoles) y el intermediario de tosilo (0.51 g, 1.43 mmoles) se añadieron a una solución de 4-[(4-trifluorometil)fenoxi]fenol (0.3 g, 1.18 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) para dar el compuesto del título (0.41 g, 79%) como un aceite amarillo; EM, m/z 437 (M+1).

Paso 2 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidina: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 4), el producto del paso 1 (0.41 g, 0.94 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (5 ml) para dar el compuesto del título (0.22 g, 70%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.76 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 3.23 (m, 2H), 3.90 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.26 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 10.4 Hz, 1 H), 7.05-7.16 (m, 6H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H); EM (m/z) 338.5 (M+1); CL (99.1%); CLAR (99.4%).

EJEMPLO 17 Paso 1 1-,4-(4-Hidroxi-fenoxi)-fenill-etanona: A una solución de éter 4-acetil-4-metoxidifenílico (0.5 g, 2.1 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 6.2 ml, 6.2 mmoles) gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a -78°C durante una hora seguido por temperatura ambiente durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a agua fria/diclorometano (50 ml/50 ml). La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (210 mg, 45%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 2.57 (s, 3H), 6.86-6.88 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.93-6.98 (m, 4H), 7.91-7.93 (d, 2H, J=8.0 Hz), Paso 2 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(4-acetil-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución del producto del paso 2 (0.11 g, 0.48 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.03 g, 0.65 mmoles) en porciones durante 5 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, una solución del intermediario de tosilo (0.21 g, 0.59 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.13 g, 67%) como un aceite amarillo.

Paso 3 Clorhidrato de 1-(4-f4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxil-fenil)-etanona: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 13 (paso 4), el producto del paso 3 (0.13 g, 0.30 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (5 ml) para dar el compuesto del título (0.08 g, 80%) como un sólido color canela; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.93 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.56 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 4.13 (t, J= 18.8 Hz, 1 H), 4.35 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H); EM (m/z) 312.3 (M+1); CL (100.0%); CLAR (98.9%).

EJEMPLO 18 CIH Paso 1 1-Metoxi-4-(4-clorofenoxi)benceno: A una solución de 1-cloro-4-yodobenceno (15 g, 62.9 mmoles), 4-metoxifenol (11.7 g, 94 mmoles) y carbonato de cesio (40.8 g, 126 mmoles) en dioxano (125 ml) se añadió clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.790 g, 5.661 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno antes de que se añadiera yoduro de Cu(l) (0.431 g, 2.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título (14.76 g, 100%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.81 (s, 3H), 6.77-6.78 (m,2H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H).

Paso 2 4-(4-Cloro-fenoxi)-fenol: A una solución del producto del paso 1 (2.86 g, 12.18 mmoles) en diclorometano (50 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (solución 1.0 M en diclorometano, 30 ml, 30.5 mmoles) gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a -78°C durante una hora seguido por temperatura ambiente durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a agua fria/diclorometano (50 ml/50 ml). La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (2 g, 75%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 4.8 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.81-6.92 (m, 6H).

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-carboxilico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 12 (paso 3), una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.48 g, 12.0 mmoles) y el intermediario de tosilo (3.90 g, 11.0 mmoles) se añadieron a una solución de 4-(4-cloro-fenoxi)-fenol (2.00 g, 9.06 mmoles) en DMF anhidro (38 ml) para dar el compuesto del título (3.6 g, 98%) como un sólido blanco.

Paso 4 (R)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenox¡metil1-pirrolidina: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 4), el producto del paso 3 (3.60 g, 8.91 mmoles) se trató con HCl 4M en dioxano (6 ml) para dar el compuesto del título (2.56 g, 84%) como un sólido blanco.

Paso 5 Ester ter-butílico de ácido {(R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1-il)-acético: A una solución del producto del paso 4 (0.8 g, 2.63 mmoles) en diclorometano (7.6 ml) se añadió trietilamina (0.78 ml, 5.60 mmoles) y bromoacetato de t-butilo (0.45 ml, 3.05 mmoles). La solución resultante se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua/diclorometano (50 ml/50 ml). El residuo crudo se extrajo en diclorometano. La porción orgánica se lavó con agua (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.83 g, 75%); Paso 6 Clorhidrato de ácido ((R)-2-,4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -ilVacético: Al producto del paso 5 (0.60 g, 1.42 mmoles) se añadió una mezcla 1 :1 de HCl concentrado/dioxano (28 ml). La solución resultante se agitó a 60°C durante 4 hr. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se trituró con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.49 g, 52%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.83 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 4.20-4.39 (m, 4H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 2H); EM (m/z) 360.4 (M-1); CL (98.8%).

EJEMPLO 19 Paso 1 Ester metílico de ácido 3-((R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -il>-propiónico: A una solución del ejemplo 18 (paso 4) (0.8 g, 2.63 mmoles) en diclorometano (7.6 ml) se añadió trietilamina (0.78 ml, 5.60 mmoles) y 3-bromopropionato de metilo (0.32 ml, 2.93 mmoles). La solución resultante se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua/diclorometano (50 ml/50 ml). El residuo crudo se extrajo en diclorometano. La porción orgánica se lavó con agua (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.79 g, 77%).

Paso 2 Clorhidrato de ácido 3-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -il)-propiónico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 18, el producto del paso 1 (0.62 g, 1.59 mmoles) se trató con una mezcla 1 :1 de HCl concentrado/dioxano (28 ml) para dar el compuesto del título (0.40 g, 68%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.83 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.63 (m, 2H), 3.96 (m, 1 H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.39 (d, J- 8.8 Hz, 2H); EM (m/z) 374.5 (M-1); CL (98.0%).

EJEMPLO 20 Paso 1 Ester metílico de ácido 4-((R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetin- pirrolidin-1-il)-butirico: A una solución del ejemplo 18 (paso 4) (0.8 g, 2.63 mmoles) en diclorometano (7.6 ml) se añadió trietilamina (0.78 ml, 5.60 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (0.35 ml, 3.04 mmoles). La solución resultante se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua/diclorometano (50 ml/50 ml). El residuo crudo se extrajo en diclorometano. La porción orgánica se lavó con agua (50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (0.60 g, 57%).

Paso 2 Clorhidrato de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetiH-pirrolidin-1 -il)-butirico: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 18, el producto del paso 1 (0.80 g 1.99 mmoles) se trató con una mezcla 1 :1 de HCl concentrado/dioxano (36 ml) para dar el compuesto del título (0.21 g, 26%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.82-2.03 (m, 5H), 2.24 (m, 1 H), 2.38 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.40 (d, J- 8.8 Hz, 2H); EM (m/z) 388.5 (M- 1); CL (96.2%); CLAR (94.1%).

EJEMPLO 21 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de 4-(4-cloro-bencil)-fenol (2.20 g, 10.1 mmoles) en DMF anhidro (30 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.75 g, 18.8 mmoles) en porciones durante 10 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos, una solución del intermediario de tosilo (3.94 g, 11.1 mmoles) en DMF (9.4 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (3.55 g, 88%).

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximet¡p-pirrolidina: Al producto del paso 1 (3.55 g, 8.83 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (35 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se trituró con éter y se secó bajo presión reducida para dar el producto del título (2.00 g, 67%) como un sólido blanco.

Paso 3 Ester metílico de ácido 4-((S)-2-,4-(4-cloro-bencil)-fenoximet¡l1-pirrolidin-1 -iD-butírico: A una solución del producto del paso 2 (1.50 g, 4.43 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de potasio (1.23 g, 8.90 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (0.64 ml, 5.56 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (1.22 g, 69%) como un aceite amarillo.

Paso 4 Clorhidrato de ácido 4-((S)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -il)-butirico: A una solución del producto del paso 3 (1.00 g, 2.49 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió NaOH 2N (3.30 ml, 6.60 mmoles). La solución rosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se disolvió en agua (20 ml) y el pH se ajustó a 7 con solución de HCl 2N. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando MeOH/diclorometano (sistema de gradiente) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillento-café. Al aceite subsecuente se añadió HCl 2M en éter dietílico (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los solventes se decantaron. El sólido blanquecino resultante se trituró en éter dietílico (30 ml) durante la noche. La suspensión se filtró, se lavó con éter dietílico (10 ml X 3) y se secó bajo vacío a 45° durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.61 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.72-2.02 (m, 5H), 2.22 (m, 1 H), 2.37 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.47 (br s, 1 H), 12.33 (br s, 1 H); EM (m/z) 388.4 (M+1); CL (100.0%); CLAR (99.5%); Análisis elemental (Cale.) C 62.27, H 6.41 , N 3.30 (encontrado) C 2.46, H 6.47, N 3.26.

EJEMPLO 22 Paso 1 (4-Cloro-fenoxQmetoxibenceno: Siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 11 (paso 1), clorhidrato de N.N-dimetilglicina (0.51 g, 3.65 mmoles), carbonato de cesio (26 g, 79.8 mmoles) y yoduro de Cu(l) (0.29 g, 1.52 mmoles) se añadieron a una solución de 4-cloroyodobenceno (6.4 g, 26.8 mmoles) y 4-metoxifenol (5.00 g, 40.3 mmoles) en dioxano (10 ml) para dar el compuesto del título (8.2 g, 100%) como un aceite café.

Paso 2 4-(4-Cloro-fenoxi)-fenol: A una solución del producto del paso 1 (6.3 g, 26.8 mmoles) en diclorometano (72 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (7.6 ml, 80.3 mmoles) gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a -78°C durante una hora, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a agua fría/diclorometano. La porción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando EtOAc/hexano (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (4.50 g, 76%).

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-(4-cloro-fenoxi)fenol (4.00 g, 18.1 mmoles) en DMF anhidro (65 ml) a 0°C se añadió una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0.96 g, 24.0 mmoles) en porciones durante 10 min. Después de que la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos, una solución del intermediario de tosílo (7.20 g, 20.3 mmoles) en DMF (11 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla subsecuente se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (6.30 g, 86%) como un sólido blanquecino.

Paso 4 Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidina: Al producto del paso 3 (6.30 g, 15.6 mmoles) se añadió HCl 4 M en dioxano (62 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se trituró con éter y se secó bajo presión reducida para dar el producto del título (3.47 g, 65%) como un sólido blanquecino.

Paso 5 Ester metilico de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -il)-butirico: A una solución del producto del paso 4 (3.47 g, 10.2 mmoles) en DMF (46.0 ml) se añadió carbonato de potasio (2.85 g, 20.6 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (1.48 ml, 12.9 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexano/EtOAc (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (2.30 g, 63%) como un aceite amarillo.

Paso 6 Clorhidrato de ácido 4-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -il j-butírico: A una solución del producto del paso 5 (2.20 g, 5.45 mmoles) en MeOH (22 ml) se añadió NaOH 2N (7.23 ml, 14.5 mmoles). la solución rosa purpúrea resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se disolvió en agua (45 ml) y el pH se ajustó a 7 con solución de HCl 2N. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando MeOH/diclorometano (sistema de gradiente) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo. Al aceite subsecuente se añadió HCl 2M en éter dietílico (35 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se decantaron. El sólido blanco restante se trituró en éter dietílico (50 ml) durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con éter dietílico (25 ml X 3) y se secó bajo vacío a 45°C durante 48 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.84 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.82-2.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1 H), 2.38 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.48 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 4.28-4.37 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.55 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H); CLAR (99.5%); Análisis elemental (Cale.) C 59.16, H 5.91 , N 3.29 (encontrado) C 59.07, H 5.88, N 3.21.

EJEMPLO 23 Paso 1 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenox¡met¡n-pirrolidin-1-il)-butiramida: Después de agitarse a temperatura ambiente durante 60 hr, CCD mostró material de partida más el compuesto deseado. La mezcla de reacción se vació en un reactor de Parr y se calentó a 100°C durante 16 hr. (Se observó una acumulación de presión grande de 6.67-7.03 kg/cm2). Nitrógeno se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción para remover el amoniaco. El solvente se removió bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando MeOH/diclorometano (sistema de gradiente) para dar la base libre del compuesto del título como un sólido amarillo pegajoso. A este sólido se añadió HCl 2N en éter (14 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener producto crudo. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (0.58 g) como un polvo color canela; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 1.78-2.05 (m, 5H), 2.23 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.46 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.06 (s, 4H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1 H) 10.6 (br s, 1 H); EM (m/z) 391.4 (M+1); CL (94.3%); CLAR (93.8%).

EJEMPLO 24 (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidina: A una solución de 4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenol (1.25g, 5.0 mmoles) en DMF (13 ml) se añadió 60% de NaH (5.0 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante una hora. Esto fue seguido por la adición de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (1.78 g, 5.0 mmoles) en una porción a la reacción anterior y la reacción se calentó a 60°C durante 16 hr. La mezcla se dividió entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, y se concentró bajo vacío para obtener un aceite como (S)-N-Boc-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina, que se disolvió en 20 ml de DCM y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) a t.a. durante una hora. La reacción se evaporó bajo vacío para dar un aceite color canela. Se añadió agua y pH se ajustó a 10 con solución de Na2CO3 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, y se concentró bajo vacío para obtener un aceite, que se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 2-5% de hexano/EtOAc para dar el compuesto del título (1.45g, 86%) como un sólido color canela claro: EM; m/z 338 (M+1). 1H RMN (400 HMz, CDCI3) d 1.56 (m, 1 H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.92-3.07 (m, 2H), 3.52 (m, 1 H), 3.85 (dd, J1= 6.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J= 4.8, 9.2 Hz, 1 H), 6.91-6.99 (m, 6H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 25 Paso 1 Ester etílico de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenox¡metil1-pirrolidin-1-il) butírico: (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina (340 mg, 1 mmoles) se recogió en DMF (4 ml), y éster etílico de ácido 4-bromo-butílico (195 mg, 1.0 mmoles) se añadió, seguido por carbonato de potasio (138mg, 1.0 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y después se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. El compuesto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, y se concentró bajo vacío a sequedad. El compuesto después se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano. El producto (210 mg, 46% de rendimiento) se confirmó por CLEM; m/z 452 (M+1).

Paso 2: Acido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolid¡n-1-il) butírico: A una solución de éster etílico de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}butírico (210 mg, 0.46 mmoles) en metanol (4 ml) se añadió NaOH 1 N (0.46 ml, 0.46 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante tres horas. Se añadió agua y el pH se ajustó a 5 usando HCl 1 N. El producto deseado se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (60 mg, 30%) como un sólido blanco: EM; m/z 424 (M+1). 1H RMN (400 HMz, DMSO-d6) d 1.52-1.72 (m, 5H), 1.77-1.94 (m, 3H), 2.18 (m, 1 H), 2.28 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 3.02 (m 1 H), 3.72 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 7.00-7.08 (m, 6H), 7.69 (d, = 9.2 Hz, 2H).

EJEMPLO 26 ? ra, _> Paso 1 Ester metílico de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-il) propiónico. El compuesto del titulo (129 mg, 29%) se preparó a partir de 1-(4-fenoxi-fenil)-piperazina (337 mg, 1 mmoles) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de éster etílico de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidinbutírico: EM; m/z 424 (M+1).

Paso 2. Sal de sodio de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximet¡p-pirrolidin-1-il) propiónico: éster metílico de ácido (S)-2-[4-(4-trifluoromemil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il} propiónico (129 mg, 0.29 mmoles) se disolvió en metanol (4 ml) seguido por la adición de solución acuosa de NaOH 1 N (0.29, 0.29 mmoles). La solución de reacción se agitó a 60°C durante 3 hr y después se evaporó bajo vacío a sequedad. El residuo se agitó con dietiletilo y hexano. El sobrenadante se removió para dar un sólido blanco como el compuesto del título (80 mg, 63%): EM; m/z 408 (M-1)\ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.70 (m, 3H), 1.88-2.1 1 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.72 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J1 = 4.0 Hz J2 = 9.2 Hz, 1 H), 6.99-7.08 (m, 6H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 27 Paso 1 : 4-((S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butiramida: A solución del ejemplo 22 (0.500 g, 1.58 mmoles) en hidrato de hidroxi-benzotriazol (0.191 g, 1.41 mmoles), y N-metil-morfolina (0.42 ml, 3.85 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamíno)propil]-3-etilcarbod¡imida (0.295 g, 1.54 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de 30 minutos, O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.225 g, 1.92 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, se agitó durante 18 hr bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vació en 30 ml de solución de agua y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (3 x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice, usando metanol/diclorometano (DCM) (sistema de gradiente), para obtener el producto (0.260 g, 24%).

Paso 2: Clorhidrato de 4-({(S)-1-í4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-propil)-et¡l-amino)-N-hidroxi-butiramida: A solución del producto (0.260 g, 0.532 mmoles) en el paso 2, en HCl 4N en dioxano (0.203 niL, 10.6 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 hr y después se concentró bajo vacio. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido rojo (0.100 g, 43%): 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 2.01-2.406 (m, 7H), 3.24-3.28 (m, 3H), 3.56-3.79 (m, 2H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.36-4.39 (m, 1 H), 6.90 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 4H, J=9 Hz, J=27.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz); EM: m/z 403 (MH); CLEM (UV) 90%.

EJEMPLO 28 Paso 1. Ester metílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -il) acético: clorhidrato de (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina (372 mg, 1.0 mmoles) se recogió en DMF (5 ml), y se añadieron éster metílico de ácido 2-bromo-acético (153 mg, 1.0 mmoles) y carbonato de potasio (260 mg, 2.0 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y después se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El compuesto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo vacío a sequedad. El compuesto después se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice, eluyendo con 1-3% de metanol en diclorometano. El producto (276 mg, 67% de rendimiento) se confirmó por CLEM; m/z 410 (M+1).

Paso 2. Sal de sodio de ácido (R)-2-f4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetip-pirrolidin-1-il) acético: El compuesto del título (250 mg, 89%) se preparó a partir de éster metílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidín-1-il} acético (276 mg, 0.67 mmoles) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de sal de sodio de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il} propiónico; EM; m/z 394 (M-1)\ 1H RMN (400 HMz, DMSO-d6) d 1.59-1.68 (m, 3H), 1.93 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.91 (d, J= 15.6 Hz, 1 H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.15 (d, J= 15.6 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 9.2, 1 H), 4.33 (m, 2H), 7.99-7.08 (m, 6H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 29 Paso 1. Ester metílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-il) propiónico: El compuesto del título (251 mg, 59%) se preparó a partir de 1-(4-fenoxi-fenil)-piperazina (373 mg, 1 mmol) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]- pirrolidina: EM; m/z 424 (M+1).

Paso 2. Sal de sodio de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-il) propiónico: El compuesto del título (200 mg, 90%) se preparó a partir de éster metílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-p¡rrolidin-1-il} acético (251 mg, 0.51 mmoles) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de sal de sodio de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il} propiónico EM; m/z 408 (M-1)\ H RMN (400 HMz, DMSO-d6) d 1.60-1.70 (m, 3H), 1.88-2.1 1 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.72 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.08 (m, 6H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 30 Paso 1. Ester etílico de ácido (R)-2- [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -il) butírico. El compuesto del título (268 mg, 59%) se preparó a partir de 1-(4-fenoxi-fenil)-piperazina (373 mg, 1 mmol) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina: EM; m/z 452 (M+1).

Paso 2. Sal de sodio de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -il) butírico: El compuesto del título (240 mg, 91 %) se preparó a partir de éster etílico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il} butírico (268 mg, 0.59 mmoles por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de sal de sodio de ácido (S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il} propiónico. EM; m/z 422 (M-1)"; 1H RMN (400 HMz, DMSO-d6) d 1.52-1.72 (m, 5H), 1.77-1.94 (m, 3H), 2.18 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 3.02 (m 1 H), 3.72 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 7.00-7.08 (m, 6H), 7.69 (d, J= 9.2 Hz, 2H).

EJEMPLO 31 -{3-[(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il1-propil)-3-metil-[1 ,2,31oxadiazol: A una suspensión de oxima de acetamida (0.40 g, 5.4 mmoles) en THF (30 ml) se añadió NaH (0.24 g de una suspensión en aceite al 60%, 6.0 mmoles) a t.a. en presencia de tamices moleculares 4A (0.6 g) y la mezcla se calentó a 50°C durante 20 min. Se añadió éster metílico de ácido 4-[(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-butírico y la reacción se agitó a 60°C durante 2 hr. Después de enfriamiento, la reacción se filtró y se dividió entre agua y diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo vacío a sequedad. El compuesto crudo después se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 1-5% de metanol en diclorometano. El producto (310 mg, 58% de rendimiento) se confirmó por CLEM; m/z 392 (M+1); 1H RMN (400 HMz, CDCI3) d 1.62-1.79 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.81-2.99 (m, 4H), 3.14 (m, 1 H), 3.73 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2H), 6.81 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H).

EJEMPLO 32 -{3-f(S)-2-(4-benc¡l-fenoximetil)-pirrol¡din-1-ill-propil)-3-metil-[1 ,2,3] oxadiazol: El compuesto del título (0.210 mg, 40%) se preparó a partir de éster metílico de ácido 4-[(S)-2-(4-bencil-fenoxímetil)-pirrolidín-1-il]-butírico (337 mg, 1 mmol) por un procedimiento similar como aquel descrito para la síntesis de 5-{3-[(R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-propil}-3-metil-[l,2,3]oxadiazol: EM; m/z 392 (M+1); 1H RMN (400 HMz, CDCI3) d 1.62-1.79 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.81-2.99 (m, 4H), 3.14 (m, 1 H), 3.73 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2H), 6.81 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H).

EJEMPLO 33 4-[(S)-2-(4-Bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ill-butan-1-ol: A una solución de éster metílico de ácido 4-[(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-butíríco (0.37 g, 1 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.5M en tolueno (2 ml, 3 mmoles) a -60°C y después se agitó la reacción a -30 a -20°C durante 2 hr, seguido por la adición de 15% de AcOH gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el sólido blanco formado se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.22 g, 79%); EM; m/z 340.8 (M + H). 1H RMN (400 HMz, CDCI3) d 1.61-2.26 (m, 8H), 2.79 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.54 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.28 (m, 2H).

EJEMPLO 34 Paso 1 : Ester metílico de ácido 3-[(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-ill-propiónico: (S)-2-(4-Bencil-fenoximetil)-pirrolidina (200 mg, 0.658 mmoles) se recogió en DMF (2 ml), y se añadió 3-bromopropionato de metilo (121 mg, 0.724 mmoles), seguido por carbonato de potasio (182 mg, 1.317 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C y se dejó reaccionar durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a sequedad. El compuesto después se purificó por cromatografía instantánea (eluido con 1 % de metanol en diclorometano con una relación 30:1 de sílice) para obtener el producto del título (32.6 mg, 0.092 mmoles, 14% de rendimiento); CLEM; m/z 353.47, encontrado 354.3 (M+1); 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 3.92 (s, 1 H), 1.59 (s, 2H), 1.76-1.78 (m, 1 H), 1.93-2.00 (m, 1 H), 2.28-2.30 (m, 1 H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 1 H), 3.91-3.92 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H).

Paso 2: Sal de HCl de ácido 3-f(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il1-propiónico: éster metílico de ácido 3-[(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-propiónico (32.6 mg, 0.092 mmoles) se añadió a una solución de HCl (conc.) en dioxano (1 :3, 2 ml). La reacción se realizó a 60°C durante 4 hr. La mezcla se concentró a sequedad y se secó en un horno de vacio a 50°C. El residuo se trituró con éter dietílico y se secó para proveer el producto del título (19 mg, 0.056 mmoles, 60% de rendimiento); CLEM: m/z 339.44 (amina libre), encontrado 340 (M+1); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.77 1.837 (m, 1 H), 1.93-1.96 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 1 H), 2.20-2.25 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 3.16-3.18 (m, 1 H), 3.31-3.41 (m, 1 H), 3.56-3.88 (m, 6H), 4.25-4.32 (m , 2H), 6.90-6.92 (d, J=8.4, 2H), 7.16-7.21 (m, 5H), 7.26-7.29 (m, 2H), 10.34 (s, 1 H).

EJEMPLO 35 Paso 1 : Ester ter-butílico de ácido f(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-acético: (S)-2-(4-Bencil-fenoximetil)-pirrolidina (200 mg, 0.658 mmoles) se recogió en DMF (2 ml), y se añadió bromoacetato de t-butilo (141 mg, 0.724 mmoles) seguido por carbonato de potasio (182 mg, 1.317 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C y se dejó reaccionar durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad. El compuesto después se purificó por cromatografía instantánea (eluido con 0.5% de metanol en diclorometano con una relación 40:1 de sílice) para obtener el producto del título (161 mg, 0.423 mmoles, 64% de rendimiento); CLEM; m/z 381.52, encontrado 381 (M); 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 1.45 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 2.63-2.69 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.40 (d, J= 17.2, 1 H), 3.59 (d, J= 16.8, 1H), 3.79-3.83 (m, 1 H), 3.91-3.95 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.88, 2H), 7.08 (d, J=8.8, 2H), 1 A b-1.21 (m, 5H).

Paso 2: Sal de TFA de ácido f(S)-2-(4-Bencil-fenoximetil)-p¡rrolidin-1-in-acético: éster ter-butílico de ácido [(S)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-acético (30 mg, 0.079 mmoles) se añadió a una solución de ácido trifluoroacético y diclorometano (1 :3, 4 ml). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla se concentró a sequedad y se secó en un horno de vacío a 50°C. El residuo se trituró con éter dietílíco y se secó para obtener el producto del título (24.1 mg, 0.074 mmoles, 94% de rendimiento) se confirmó por CLEM: m/z 325.41 (amina libre), encontrado 325 (M); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.78-1.83 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.18-4.34 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, J=8.8, 2H), 7.17-7.21 (m, 5H), 7.26-7.29 (m, H).

EJEMPLO 36 Paso 1 1-metoxi-4-(4-metilfenoxi)benceno: 4-metoxifenol (18 g, 0.145 moles) se recogió en dioxano anhidro (250 ml). Se añadieron 4-yodotolueno (47.42 g, 0.217 moles), carbonato de cesio (94.49 g, 0.29 moles), HCl de N,N-dimetilglicina (1.97 g, 0.014 moles), y yoduro de cobre (0.966 g, 0.005 moles) a la solución. La reacción se calentó a 90°C durante 12 hr bajo nitrógeno, con agitación mecánica. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (4x). El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (relación 10:1 de sílice, eluido con 3% acetato de etilo en hexano) para obtener el producto del título (23.50 g, 0.1097 moles, 76% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 2.26 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.82 (d, J= 8.8, 2H), 6.94 (s, 4H), 7.14 (d, J= 8, 2H).

Paso 2 4-p-Toliloxi-fenol: 1-metoxi-4-(4-metilfenoxi)benceno (23.50 g, 0.110 moles) se recogió en diclorometano anhidro (100 ml). La mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió tribromuro de boro (82.43 g, 0.329 moles) en diclorometano anhidro (100 ml) a la reacción gota a gota durante 10 min. La reacción se mantuvo a -78°C durante 2 hr y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción después se enfrió a 0°C y se extinguió con metanol. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se recogió en diclorometano. El pH se ajustó a ~8 con bicarbonato de sodio (ac). La mezcla se dividió y la capa acuosa se lavó con diclororometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera (1x) y se concentraron a sequedad para obtener el producto del título (18.29 g, 0.091 moles, 83% de rendimiento); CLEM; m/z 200, encontrado 199 (M - H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H), 6.74-6.85 (m, 6H), 7.10-7.13 (m, 2H), 9.28 (s, 1 H).

Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: éster ter-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (10 g, 0.05 moles) se recogió en piridina anhidra (51 ml). La reacción se enfrió a 0°C y cloruro de p-toluensulfonilo (10.42 g, 0.055 moles) en piridina anhidra (25 ml) se añadió gota a gota durante 10 min. La reacción corrió a 0°C durante 2 hr y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con HCl 0.5N (50 ml). El acetato de etilo después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad para obtener el producto del título (17.55 g, 0.049 moles, 99% de rendimiento); EM; m/z 355, encontrado 356 (M + H). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 1.90 (s, 1 H), 2.42 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.84 (s, 1 H), 3.97-4.06 (m, 2H), 7.49 (d, /=8.0, 2H), 7.78 (d, J=8.0, 2H).

Paso 4 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: 4-p-Toliloxi-fenol (2 g, 9.98 mmoles) se recogió en dimetilformamida anhidra (40 ml) y se enfrió a 0°C. Una dispersión al 60% de Hidruro de sodio (0.52 g, 13 mmoles) se añadió en porciones durante 10 min. La reacción se mantuvo a 0°C durante 45 min y después se calentó a 35°C durante 15 min. Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (4.26 g, 11.9 mmoles) se recogió en dimetilformamida anhidra (20 ml) y se añadió a la reacción gota a gota durante 5 min. La reacción se calentó a 75°C durante 12 hr. La reacción se extinguió con agua bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (relación 20:1 de sílice, eluido con 10% acetato de etilo en hexano) para obtener el producto del título (3.02 g, 7.88 mmoles, 79% de rendimiento); EM; m/z 383, encontrado 384 (M + H); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.40 (s, 9H), 1.80 (s, 1 H), 1.89-1.92 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.13-7.15 (m, 2H).

Paso 5 (S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidina HCl de (S)-2-(4-p-toliloxifenoximetiD-pirrolidina: éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (3.02 g, 7.88 mmoles) se recogió en HCl 4M en dioxano (10 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla se concentró a sequedad para obtener el producto del título (2.35 g, 7.35 mmoles, 93% de rendimiento); EM; m/z 320, encontrado 284 (M - 36 HCl); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.70-1.78 ( , 1 H), 1.87-1.94 (m, 1 H), 1.96-2.01 (m, 1 H), 2.08-2.14 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 3.17- 3.24 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.10-4.15 (m , 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 6.82-6.84 (d, J=8.0, 2H), 6.99-7.0 (m, 4H), 7.15-7.17 (d, J = 8.0, 2H), 9.34 (s, 1 H).

EJEMPLO 37 Paso 1 Ester etilico de ácido 4-f(S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-in-butirico: (S)-2-(4-p-Toliloxi-fenoximemil)-pirrolidina HCl de (S)-2-(4-p-toliloxifenoximetil)-pirrolidina (400 mg, 1.25 mmoles), se recogió en dimetilformamida (4 ml). 4-Bromobutirato de etilo (269 mg, 1.38 mmoles) se añadió seguido por carbonato de potasio (346 mg, 2.5 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 12 hr. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3x). El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (relación 20:1 de sílice, eluido con 5% de metanol en diclorometano) para obtener el producto del título (348 mg, 0.875 mmoles, 70% de rendimiento); EM; m/z 397, encontrado 398 (M + 1); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.16 (m, 3H), 1.58-1.71 (m, 5H), 1.89-1.94 (m, 1 H), 2.15-2.36 (m, 7H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1 H), 3.70-3.74 (m, 1 H), 3.84-3.88 (m, 1 H), 3.98-4.03 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.4, 2H), 6.92 (s, 4H), 7.14 (d, J= 8.6, 2H).

Paso 2 HCl de ácido 4-[(S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il1-butirico: éster etílico de ácido 4-[(S)-2-(4-p-toliloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-butírico (348 mg, 0.875 mmoles) se recogió en una mezcla de HCl concentrado y dioxano (1 :1 , 3 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 5 hr. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, y después se secó en un horno de vacío a 50°C durante 12 hr. El producto del título (346 mg, 0.853, 97% de rendimiento) EM; m/z 405.92, encontrado 370 (M - 35 HCl); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.78-1.8 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 1 H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.86-3.10 (2H), 4.27-4.37 (m, 2H), 6.83-6.49 (m ,2H), 6.96-7.04 (m, 4H), 7.14-7.17 (m, 2H), 10.55 (s, 1 H).

EJEMPLO 38 Paso 1 2-(3-((S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-propil)-isoindol-1 ,3-diona: (S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina (200 mg, 0.658 mmoles) se recogió en DMF anhidro (2ml) en en un vial de 20 ml lavado a chorro con nitrógeno. N-(3-Bromopropil)ftalimida (194 mg, 0.724 mmoles) se añadió a la mezcla seguido por carbonato de potasio (364 mg, 2.43 mmoles). La reacción se selló y se calentó a 60°C durante 24 hr. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas después se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo resultante después se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (relación 20:1 de sílice, eluido con 40% de metanol en diclorometano). El traslape de la purificación se volvió a purificar por cromatografía instantánea de gel de sílice (relación de 20:1 de sílice, eluido con 1% de metanol en diclorometano seguido por 5% de metanol en diclorometano) para obtener el producto del título (198 mg, 403 mmoles, 61 %); EM; m/z 491 (M); 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.67 (m, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1 H), 2.13-2.14 (m, 1 H), 2.34-2.37 (m, 1 H), 2.72-2.73 (m, 1 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 1 H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 6.89-6.98 (m, 6H), 7.38 (d, J=9.2, 2H), 7.82-7.85 (m, 4H).

Paso 2 3-((S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximet¡H-pirrolidin-1-il)-propilamina: 2-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolídin-1-il}-propíl)- isoindol-1 ,3-diona (197 mg, 0.403 mmoles), se recogió en metanol (2 ml), y se añadió hidrazina hidratada (25 mg, 0.504 mmoles). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad bajo vacío. El producto crudo se purificó cromatografía de sílice instantánea (relación de 40:1 de sílice, eluido con 20% de metanol en diclorometano, con un lavado que consistió de 20% de metanol, 1 % de hidróxido de amonio en diclorometano) para obtener el producto del título (104 mg, 0.287 mmoles, 71%); EM; m/z 361 (M); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.54 (m, 1 H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.88-1.94 (m, 1 H), 2.14-2.19 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 1 H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.57-2.77 (m, 1 H), 2.89-2.91 (m, 1 H), 3.03-3.07 (m, 1 H), 3.17 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 1 H), 3.91-3.94 (m, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 6.92-6.94 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 2H).

Paso 3 HCl de N-(3-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetin-pirrolidin-1 -ilV propiP-acetamida: 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-propilamina (50 mg, 0.139 mmoles) y diisopropiletilamina (26.9 mg, 0.208 mmoles) se recogieron en diclorometano (2 ml). después se añadió anhídrido acético (0.016 ml, 0.166 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla después se dividió entre bicarbonato de sodio (ac.) y diclorometano. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de sílice instantánea (relación de 40:1 de sílice, eluido con 5% de metanol en diclorometano, seguido por 10% de metanol en diclorometano). El producto puro después se recogió en HCl 4M en dioxano y se dejó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se concentró a sequedad bajo vacío para dar el producto del título (22 mg, 0.05 mmoles, 36%); CLEM; m/z 404 (m+1 de amina libre); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.8-2.05 (m, 7H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 3.54-3.57 (m, 1 H), 4.28-4.38 (m, 2H), 4.88 (s, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.39-7.41 (m, 2H), 8.06 (m, 1 H) EJEMPLO 39 Paso 1 2-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1-il)-propil)- isoindol-1 ,3-diona: (S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina (200 mg, 0.658 mmoles) se recogió en DMF anhidro (2 ml) en un vial de 20 ml lavado a chorro con nitrógeno. N-(3-Bromopropil)ftalimida (194 mg, 0.724 mmoles) se añadió a la mezcla seguido por carbonato de potasio (364 mg, 2.43 mmoles). La reacción se selló y se calentó a 60°C durante 24 hr. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas después se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo resultante después se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (relación 20:1 de sílice, eluido con 40% de metanol en diclorometano). El traaslape de la purificación se volvió a purificar por cromatografía instantánea de gei de sílice (relación 20:1 de sílice, eluido con 1% de metanol en diclorometano seguido por 5% de metanol en diclorometano) para obtener el producto del título (198 mg, 403 mmoles, 61 %); EM; m/z 491 (M); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.67 (m, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1 H), 2.13-2.14 (m, 1 H), 2.34-2.37 (m, 1 H), 2.72-2.73 (m, 1 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 1 H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 6.89-6.98 (m, 6H), 7.38 (d, J =9.2, 2H), 7.82-7.85 (m, 4H).

Paso 2 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-propilamina: 2-(3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-propil)-isoindol-1 ,3-diona (197 mg, 0.403 mmoles), se recogió en metanol (2 ml), y se añadió hidrazina hidratada (25 mg, 0.504 mmoles). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice instantánea (relación de 40:1 de sílice, eluido con 20% de metanol en diclorometano, con un lavado que consistió de 20% de metanol, 1 % hidróxido de amonio en diclorometano.) para obtener el producto del título (104 mg, 0.287 mmoles, 71%). EM; m/z 361 (M); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.54 (m, 1 H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.88-1.94 (m, 1 H), 2.14-2.19 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 1 H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.57-2.77 (m, 1 H), 2.89-2.91 (m, 1 H), 3.03-3.07 (m, 1 H), 3.17 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 1 H), 3.91-3.94 (m, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 6.92-6.94 (m, 2H), 6.98- 6.99 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 2H).

Paso 3 HCl de N-(3-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡l1-pirrolidin-1 -il)-propiP-metansulfonamida: 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il}-propilamina (50 mg, 0.139 mmoles) y diisopropiletilamina (26.9 mg, 0.208 mmoles) se recogieron en diclorometano (2 ml). La reacción se enfrió a -10°C y el cloruro de sulfonilo (0.013 ml, 0.166 mmoles) se añadió gota a gota durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla después se dividió entre bicarbonato de sodio (ac.) y diclorometano. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3x).

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de sílice instantánea (relación 40:1 de sílice, eluido con 2% de metanol en diclorometano, 5% de metanol en diclorometano, y 10% de metanol en diclorometano). El producto puro después se recogió en HCl 4M en dioxano y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se concentró a sequedad bajo vacío para dar el producto del título (5.2 mg, 0.01 mmoles, 7.8%); CLEM; m/z 439 (m de amina libre); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 1.80-1.88 (m, 1 H), 1.92-1.97 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 1 H), 4.205-4.33 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.07 (s, 4H), 7.39-7.41 (m, 2H).

EJEMPLO 40 Paso 1 (3-((S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il -propil)-urea: 3-{(S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-propilamina (196 mg, 0.543 mmoles) se recogió en ácido acético (2 ml), y se añadió cianato de sodio (49 mg, 0.760 mg). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se extinguió con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad. El residuo resultante después se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (relación 20:1 de sílice, eluido con un gradiente de 1% de metanol en diclorometano a 10% de metanol en diclorometano) para obtener el producto del título (101 mg, 46%); CLEM; m/z 405 (M+1); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.51-1.66 (m, 3H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1 H), 2.14-2.21 (m, 1 H), 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.82-2.89 (m, 1 H), 3.03-3.08 (m, 3H), 3.72-3.77 (m, 1 H), 3.90-3.94 (m, 1 H), 6.93 (d, J= 8.8, 2H), 6.99 (s, 4H), 7.38 (d, J=9.2, 2H), 7.77 (s, 1 H).

EJEMPLO 41 CIH Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[(4-bencil-fenilamino)-metip-pirrolidin-1-carboxilico: A una solución de 4-bencilanilina (200 mg, 1.1 mmoles) en dicloroetano (1.5 ml) se añadió una solución de N-(t- butoxicarbonil)-D-prolinal (239 mg, 1.2 mmoles) en dicloroetano (1.5 ml) a 0-5°C. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (393 mg, 1.85 mmoles) a la solución anterior. Se añadió gota a gota ácido acético (65 mg, 1.1 mmoles) en dicloroetano (1 ml), durante un periodo de 5 min a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-10°C durante 3 hr. La mezcla se diluyó con NaHC03 ac. saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (340 mg, 85%).

Paso 2 (4-Bencil-fenil)-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-amina: Al producto del paso 1 (340 mg, 0.927 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (264 mg, 84%). El sólido se secó bajo horno de vacío a 50°C durante 15 hr: EM; m/z 267 (M + H); CLEM (UV) 99%: CLAR 98.8%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.61-1.66 (m, 1 H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 1 H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.57 (s, 1 H), 3.62-3.67 (m, 1 H), 3.79 (s, 2H), 6.63 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.0 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 8.9 (s, 1 H), 9.4 (s, 1H).

EJEMPLO 42 CIH Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[(4-fenoxi-fenilamino)-metil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-fenoxianilina (100 mg, 0.54 mmoles) en dicloroetano (1.5 ml) se añadió una solución de N-(t-butoxicarbonil)-D-prolinal (118 mg, 0.594 mmoles) en dicloroetano (1.5 ml) a 0-5°C. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (194 mg, 0.92 mmoles) a la solución anterior. Se añadió gota a gota ácido acético (32 mg, 0.54 mmoles) en dicloroetano (1 ml), durante un periodo de 5 min a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-10°C durante 3 hr. La mezcla se diluyó con NaHC03 ac. saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (155 mg, 78%); EM; m/z 369 (M + H).

Paso 2 (4-Fenoxi-feniP-(R)-1-PÍrrolidin-2-ilmetil-amina: Al producto del paso 1 (155 mg, 0.42 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un sólido (135 mg, 94%). El sólido se secó bajo horno de vacío a 50°C durante 15 hr: EM; m/z 269 (M + H): CLEM (UV) 99.6%: Análisis elemental: Cale. C 59.83 H 6.50 N 8.21. Encontrado C 59.69 H 6.55 N 7.97. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64-1.70 (m, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 1 H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.57 (s, 1 H), 3.66-374 (m, 1 H), 6.76 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.88 (t, 4H, J=18 Hz), 7.03 (t, 1 H, J= 16 Hz), 7.30-7.34 (m, 2H), 9.0 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H).

EJEMPLO 43 CIH Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-fenoxi-fenílsulfanilmetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-fenoxibencenotiol (200 mg, 0.988 mmoles) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (73 mg, 1.83 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (357 mg, 1 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (272 mg, 71%).

Paso 2 (R)-2-(4-Fenoxi-fenilsulfanilmetil)-pirrolidina: Al producto del paso 1 (272 mg, 0.705 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió HCl 2M en éter dietílico (12 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 6 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido (135 mg, 94%); EM; m/z 286 (M + H); CLEM (UV) 99%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.73-1.81 (m, 1 H), 2.0-2.1 1 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1 H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1 H), 7.50 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, = 16 Hz), 6.96-7.01 (m, 4H) EJEMPLO 44 Cl Cl Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-fenilamino-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-hidroxidífenilamina (200 mg, 1.08 mmoles) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (80 mg, 2 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (387 mg, 1.09 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (289 mg, 73%).

Paso 2 Fenil-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-amina: Al producto del paso 1 (155 mg, 0.421 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 hr. El solvente se removió bajo vacio para obtener el producto del título como un sólido (104 mg, 72%); EM; m/z 268 (M + H): CLEM (UV) 99%; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.86-1.96 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.30-4.33 (m, 1 H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.16 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 7.26 (t, 2H, J= 15.2 Hz) EJEMPLO 45 Cl Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-fenoxi-fenoximet¡P-pirrolidin-1-carboxílico: A una solución de 4-fenoxifenol (200 mg, 1.07 mmoles) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (75 mg, 1.875 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (382 mg, 1.074 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHC03 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (256 mg, 64%); EM; m/z 370 (M+H); CLEM (UV) > 90%.

Paso 2 (R)-2-(4-Fenoxi-fenoximetil)-pirrolidina: Al producto del paso 1 (91 mg, 0.246 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un aceite (63 mg, 95%); EM; m/z 270 (M + H): CLEM (UV) 99%; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.71-1.78 (m, 1 H), 1.89-2.0 (m, 2H), 2.1-2.15 (m, 1 H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.11-4.15 (dd, 1 H J1 = 8.4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.22-4.26 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.03 (s, 3H), 7.06-7.1 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 2H) EJEMPLO 46 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-benzoil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-hidroxibenzofenona (200 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (70 mg, 1.75 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (358 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (210 mg, 54%).

Paso 2 Fenil-f4-((R)-1-pirrolid¡n-2-ilmetoxi)-fenil1-metanona: Al producto del paso 1 (70 mg, 0.183 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un sólido café, (51 mg, 99%): EM; m/z 282 (M + H): CLEM (UV) 99%: CLAR 98.3%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.72-1.81 (m, 1 H), 1.89-2.00 (m, H), 2.02-2.19 (m, 1 H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 4.25-4.30 (dd, 1 H J1 = 8.4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.36-4.40 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2= 10.8 Hz), .15 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 3H); 7.785 (d, 2H, J= .8 Hz), 9.4 (s, 2H) EJEMPLO 47 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-fenilacetil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de bencil-4-hidroxifenilcetona (200 mg, 0.94 mmoles) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (65 mg, 1.625 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (334 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO anhidro y el solvente se removió bajo vacio para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (150 mg, 40%): EM; m/z 396 (M + H): CLEM (UV) 94%.

Paso 2 2-Fenil-1-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenill-etanona: Al producto del paso 1 (51 mg, 0.129 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido amarillo (43 mg, 99%): EM; m/z 296 (M + H): CLEM (UV) 99%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.72-1.77 (m, 1 H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 1 H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.91-3.93 (m, 1 H), 4.22-4.27 (dd, 1 H J1 = 8, J2 = 10.8 Hz), 4.33-4.37 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.33 (s, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.20-7.33 (m, 4H); 8.05 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 9.1 (s, 1 H), 9.6 (s, 1 H).

EJEMPLO 48 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-bencilamino-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-(bencilamino)fenol (200 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (48 mg, 1.2 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (356 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHC03 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (169 mg, 44%).

Paso 2 Bencil-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil1-amina: Al producto del paso 1 (148 mg, 0.387 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió HCl 1M en éter dietílico (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido (128 mg, 93%); EM; m/z 283 (M + H): CLEM (UV) 97%: Análisis elemental Cale. C 60.85 H 6.81 N 7.88 Encontrado C 7.26 H 7.21 N 7.24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.73 (m, 1 H), 1.87-2.12 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 2H), 4.19-4.23 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.11-4.16 (m, 1 H), 4.44 (s, 2H), 7.0 (d, 2H J= 8.8 Hz), 7.29-7.38 (m, 5H); 7.48-7.49 (m, 2H) 9.1 (s, 1 H), 9.8 (s, 1 H).

EJEMPLO 49 Cl Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de 4-(4-fluoro-fenoxi)-fenol (200 mg, 0.979 mmoles) en DMF (3 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (70 mg, 1.76 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (348 mg, 0.979 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (280 mg, 74%).

Paso 2 (R)-2-[4-(4-Fluoro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidina: Al producto del paso 1 (271 mg, 0.699 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió HCl 1 M en éter dietílico (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 7 hr. El solvente se removió bajo vacio para obtener el producto como un sólido (228 mg, 99%): EM; m/z 288 (M + H): CLEM (UV) 98%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.70-1.76 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 1 H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.87-3.90 (m, 1 H), 4.12-4.16 (dd, 1 H J1 = 8.4 Hz, J2 = 10.8 Hz), 4.21-4.25 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.014-7.016 (m, 4H), 1 M-l.22 (m, 2H), 9.1 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H) EJEMPLO 50(a) (material de partida para los ejemplos 52 y subsecuentes) Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-piperidin-1-carboxilico: A una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-piperidin-1 ,2-dicarboxílico (5 g, 21.8 mmoles) en THF anhidro (32 ml) a 0-5°C se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (Solución 1M en THF) (3.6 g, 41.84 mmoles) durante un periodo de 15 min. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 hr y después a t.a. durante 2 hr. La mezcla se añadió durante un periodo de 10 min a agua fría (75 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para obtener el producto del título como un aceite incoloro (4.72 g).

Paso 2 Clorhidrato de (S)-1-piperidin-2-il-metanol: Una solución HCl 4M en dioxano (30 ml) se añadió a éster ter-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-piperidin-1 -carboxílico (5.12 g, 23.78 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para dar el producto del título como una sal de clorhidrato (3.43 g, 95%).

Paso 3 1 -óxido de (S)-hexahidro-[1.2.31oxatiazol[3.4-a]piridina: A una solución de clorhidrato de (S)-1-piperidin-2-il-metanol (3.43 g, 22.63 mmoles), imidazol (6.1 g, 88.72 mmoles) y trietilamina (7.33 g, 72.42 mmoles) en diclorometano anhidro (120 ml) a 0-5°C se añadió una solución de cloruro de tionilo (3.2 g, 25.86 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) durante un periodo de 45 min. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 45 min, se dividió con H2O y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO , y se concentró bajo vacío para dar un líquido anaranjado. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2% de EtOAc en diclorometano) dio el producto del título como un líquido incoloro claro (1 .31 g, 36%).

Paso 4 1 ,1-Dióxido de (S)-hexahidro-[1 ,2.3]oxatiazol[3,4-a1piridina: A una solución de 1-óxido de (S)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (1.31 g, 8.125 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se añadió (meta)peryodato de sodio (1.91 g, 8.9375 mmoles), seguido por cloruro de rutenio(lll) hidratado (17 mg, 0.08125 mmoles), y después H2O (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y a t.a. durante 20 min, después se diluyó con NaHCO3 saturado (30 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml) y DCM (80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2% de EtOAc en DCM) para dar el producto del titulo como un aceite incoloro claro (1.1 g, 76%).

EJEMPLO 50(b) (material de partida para los ejemplos 50 y subsecuentes) Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-hidroximetil-piperidin-1-carboxilico: A una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-piperidin-1 ,2-dicarboxílico (5 g, 21.8 mmoles) en THF anhidro (32 ml) a 0-5°C se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en THF) (3.6 g, 41.84 mmoles) durante un periodo de 15 min. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 hr y después a t.a. durante 2 hr. La mezcla se añadió durante un periodo de 10 min a agua fría (75 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron para obtener el producto del título como un aceite incoloro (4.65 g, 99%).

Paso 2 Clorhidrato de (R)-1-piperidin-2-il-metanol: Una solución de HCl 4M en dioxano (30 ml) se añadió a éster ter-butilico de ácido (R)-2-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (4.65 g, 21.6 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 hr. El solvente se removió bajo vacío para dar el producto del título como una sal de clorhidrato (3.47 g).

Paso 3 1-óxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,3] oxatiazol[3,4-a1piridina: A una solución de clorhidrato de (R)-1-piperidin-2-il-metanol (3.47 g, 22.89 mmoles), imidazol (6.1 g, 89.72 mmoles) y trietilamina (7.41 g, 73.25 mmoles) en diclorometano anhidro (100 ml) a 0-5°C se añadió una solución de cloruro de tionilo (3.2 g, 25.86 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) durante un periodo de 45 min. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 45 min, se dividió con H2O y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4l y se concentró bajo vacío para dar un líquido anaranjado. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2% de EtOAc en diclorometano) dio el óxido como un líquido incoloro claro (1.08 g, 30%).

Paso 4 1 ,1-Dióxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,31 oxatiazol[3,4-a1piridina: A una solución de 1-óxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,3] oxatiazol[3,4-a]pirid¡na (1.09 g, 6.76 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se añadió (meta)peryodato de sodio (1.6 g, 7.436 mmoles), seguido por cloruro de rutenio(lll) hidratado (14 mg, 0.0676 mmoles), y después H2O (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y a t.a. durante 20 min, después se diluyó con NaHCO3 saturado (30 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml) y diclorometano (80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2% de EtOAc en diclorometano) para dar el producto del título como un aceite incoloro claro (0.890 g, 69%).

EJEMPLO 50 ci Paso 1 Clorhidrato de (R)-2-(4-fenoxi-fenoximetil)-piperidina: Una mezcla de 1 ,1-dióxído de (R)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (198 mg, 1.12 mmoles), 4-fenoxifenol (160 mg, 0.859 mmoles), y carbonato de potasio (237 mg, 1.72 mmoles) en DMF(2 ml) a 50°C se calentó durante 18 hr y después a 65°C durante 7 hr. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del título como un sólido (123 mg, 45%): EM; m/z 284 (MH)+; CLEM (UV) 99%: Análisis elemental Cale. C 67.60 H 6.93 N 4.38 Encontrado C 61.20 H 6.67 N 4.71 ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.85 (m, 6H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H, J= 12Hz), 3.33-3.47 (m, 1 H), 4.09-4.14 (dd, 1H J1 = 7.2 Hz, J2=10.4 Hz), 4.17-4.21 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz)), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 5H); 7.33-7.37 (m, 2H) 9.19 (s, 1 H) EJEMPLO 51 Paso 1 Clorhidrato de (R)-2-(4-bencil-fenoximetiD-piperidina: Una mezcla de 1 ,1-dióxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (200 mg, 1.13 mmoles), 4-hidroxidifenilmetano (160 mg, 0.868 mmoles), y carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmoles) en DMF (2 ml) a 50°C se calentó durante 18 hr y después a 65°C durante 7 hr. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del título como un sólido (50 mg, 18%): EM; m/z 282 (MH)+; CLEM (UV) 86%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.54-1.92 (m, 6H), 2.83-2.92 (m, 1 H), 3.24 (d, 1 H, J= 12.4 Hz), 3.37-3.43 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.04-4.09 (dd, 1 H J1 = 6.8 Hz, J2=10.4 Hz), 4.12-4.16 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 7H), 9.0-9.15 (m, 1 H,) EJEMPLO 52 ci Paso 1 Clorhidrato de (S)-2-(4-fenoxi-fenoximetil)-piperidina: Una mezcla de 1 ,1-dióxido de (S)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (198 mg, 1.12 mmoles), 4-fenoxifenol (160 mg, 0.86 mmoles), y carbonato de potasio (237 mg, 1.72 mmoles) en DMF(2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2xl8 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del título como un sólido blanco (116 mg, 42%): EM; m/z 284(MH)+; CLEM (UV) 93% CLAR 99.4%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.88 (m, 6H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H, J= 13.2 Hz), 3.44-3.49 (m, 1H), 4.08-4.13 (dd, 1 H J1 = 7.2 Hz, J2=10.4 Hz), 4.17-4.20 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 5H); 7.33-7.37 (m, 2H) 9.13 (s, 1 H) EJEMPLO 53 Cl Paso 1 4-(4-Metoxi-fenoxi)-bifen¡lo: A una solución de 4-metoxifenol (3.99 g, 32.17 mmoles) y 4-bromobifenilo (5 g, 21.45 mmoles) en dioxano anhidro (40 ml) se añadieron carbonato de cesio (13.98 g, 42.9 mmoles) y N,N-dimet¡lglicina.HCI (0.898 g, 6.4 mmoles). La mezcla de reacción se lavó a chorro con nitrógeno. Se añadió yoduro de cobre (I) (0.408 g, 2.145 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 18 hr bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (150 mis). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron para obtener el producto del título 7.84 g.

Paso 2 4-(Bifenil-4-iloxp-fenol: A una solución de 4-(4-metoxi-fenoxi)-bifenilo (3.2 g, 11.6 mmoles) en diclorometano anhidro (60 ml) a -78°C se añadió tribromuro de boro (solución 1 M en diclorometano) (7.52 g, 30 mmoles) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hr, se calentó a t.a. y se agitó a t.a. durante 1 hr. La mezcla se enfrió a 0-5°C. Se añadió agua fría (125 ml) durante un periodo de 10 min y la mezcla se extrajo con diclorometano (250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (375 mg, 12%).

Paso 3 Clorhidrato de (S)-2-[4-(bifenil-4-iloxi)-fenoximetil1-piperidina: Una mezcla de 1 ,1-dióxido de (S)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (125 mg, 0.70 mmoles), 4-(bifenil-4-iloxi)-fenol (142 mg, 0.54 mmoles), y carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2S04 al % acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2x18 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del título como un sólido (57 mg, 20%): EM; m/z 360 (MH)+; CLEM (UV) 90%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.9 (m, 6H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 3.27 (d, 1 H, J= 12 Hz), 3.46-3.5 (m, 1 H), 4.09-4.13 (dd, 1 H J1 = 6.8 Hz, 2=10.4 Hz), 4.18-4.22 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz)), 7.0-7.02 (m, 2H), 7.081 (s, 3H); 7.32-7.3 (m, 1 H,) 7.43-7.47 (m, 3H), 7.61-7.67 (m, 4H), 9.0-9.15 (m, 2H) EJEMPLO 54 Cl Paso 1 Clorhidrato de (R)-2-[4-(bifenil-4-iloxi)-fenoximetil1-piperidina: Una mezcla de 1 ,1 -dióxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (125 mg, 0.705 mmoles), 4-(bifenil-4-iloxi)-fenol (142 mg, 0.543 mmoles)," y carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2S04 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2xl8 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto deseado como un sólido (97 mg, 35%): EM; m/z 360(MH)+; CLEM (UV) 89% CLAR 81.5%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.9 (m, 6H), 2.93-2.98 (m, 1 H), 3.27 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 3.47-3.50 (m, 1 H), 4.07-4.11 (dd, 1 H J1 = 12 Hz, J2=10.4 Hz), 4.18-4.21 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2= 10.8 Hz)), 7.0-7.08 (m, 5H), 7.32-7.36 (m, 1 H); 7.43-7.47 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 8.88-8.95 (m, 1 H), 9.01-9.05 (m, 1 H) EJEMPLO 55 ci Paso 1 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenoximet¡H-piperidina: Una mezcla de 1 ,1 -dióxido de (R)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-ajpiridina (125 mg, 0.705 mmoles), 4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fenol (138 mg, 0.543 mmoles), y carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2xl8 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto deseado como un sólido (68 mg, 25%): EM; m/z 352 (MH)+; CLEM (UV) 99%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.53-1.89 (m, 6H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 3.25-3.28 (m, 1 H), 3.47-3.50 (m, 1 H), 4.11-4.15 (dd, 1 H J1 = 6.8 Hz, J2=10.4 Hz), 4.19-4.23 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz), 7.06-7.15 (m, 6H), 7.71 (d, 2H J= 8.8 Hz); 9.11 (s, 2H).

EJEMPLO 56 ci Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-piperidina: Una mezcla de 1,1-dióxido de (S)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (83 mg, 0.47 mmoles), 4-(4-cloro-fenoxi)-fenol (80 mg, 0.36 mmoles), y carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2S0 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2x18 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto deseado como un sólido blanco (22 mg, 13%): EM; m/z 318 (MH)+; CLEM (UV) 99% CLAR 99.5%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.88 (m, 6H), 2.90-2.97 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 3.42-3.47 (m, 1 H), 4.09-4.13 (dd, 1H J1 = 7.2 Hz, J2=10.4 Hz), 4.17-4.21 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz)), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 4H); 7.39-7.41 (m, 2H) 9.155 (s, 2H) EJEMPLO 57 ci Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenoximetil1-piperidina: Una mezcla de 1 ,1 -dióxido de (S)-hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazol[3,4-a]piridina (125 mg, 0.7 mmoles), 4-(4-fluoro-fenoxi)-fenol (110 mg, 0.54 mmoles), y carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 65°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 12-14 con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc (2x18 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO anhidro, y se concentraron a un aceite.

El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del titulo como un sólido (95 mg, 40%): EM; m/z 302 (MH)+; CLEM (UV) 99%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.52-1.85 (m, 6H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 3.26 (d, 1 H, J= 12 Hz), 3.42-3.47 (m, 1H), 4.08-4.12 (dd, 1 H J1 = 6.8 Hz, J2=10.4 Hz), 4.16-4.19 (dd, 1 H J1 = 4 Hz, J2= 10.8 Hz)), 6.96-7.06 (m, 5H), 7.17-7.22 (m, 2H) 9.15 (s, 2H).

EJEMPLO 58 Ester metilico de ácido 3-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximet¡n-piperidin-1-il)-propiónico: Una solución de clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0.615 mmoles), 3-bromopropionato de metilo (128 mg, 0.769 mmoles), y trietilamina (124 mg, 1.23 mmoles) en diclorometano (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 30°C. La mezcla se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con diclorometano (8 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto (62 mg, 25%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.48-1.77 (m, 6H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.91-3.94 (dd, 1 H J1 = 4.4 Hz, J2= 10.0 Hz), 4.02-4.06 (dd, 1 H J1 = 5.2 Hz, J2= 10.0 Hz), 6.86-6.96 (m, 5H), 7.23-7.26 (m, 3H) EJEMPLO 59 o Paso 1 Clorhidrato de ácido 3-((S)-2-f4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetill-piperidin-1-il)-propiónico: Al producto del ejemplo 58 (25 mg, 0.0612 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se añadió HCl 12N (0.8 ml) y la mezcla resultante se agitó a 55°C durante 5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un sólido. El aceite se trituró con éter dietilico (4 ml) para obtener el producto del título como un sólido blanco. (19 mg, 73%): EM; m/z 390 (M + H): CLEM (UV) 90%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.54 (m, 1 H), 1.77-1.79 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 1 H) 2.79-2.84 (m, 2H), 3.05-3.1 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 1 H), 4.27-4.29 (m, 2H), 6.94 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 7.04-7.06 (m, H), 7.4 (d, 2H =8.8 Hz) EJEMPLO 60 Ester metilico de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxp-fenox¡met¡n-piperidin-1-il)-butirico: Una solución de clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetilj-piperidina (218 mg, 0.615 mmoles), 4-bromobutirato de metilo (139 mg, 0.769 mmoles), y trietilamína (124 mg, 1.23 mmoles) en diclorometano (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 30°C. La mezcla se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con diclorometano (8 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (87 mg, 34%): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.52-1.86 (m, 6H), 2.11-2.12 (m, 1 H), 2.21-2.2 (m, 1 H), 2.27-2.33 (m, 3H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 1 H), 2.74-2.81 (m, 1 H), 2.86-2.91 (m, 1 H) 3.64 (s, 3H), 3.91-3.94 (dd, 1 H J1 = 4.4 Hz, J2= 10 Hz), 4.0-4.03 (dd, 1 H J1 = 4.4 Hz, 2= 10 Hz) 6.86-6.89 (m, 4H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H); EJEMPLO 61 Clorhidrato de ácido 4-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-piperidin-1 -il)-butirico: Al producto del ejemplo 60 (37 mg, 0.0885 mmoles) en 1 ,4- dioxano (1.5 ml) se añadió HCl 12N (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 55°C durante 5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un sólido. El aceite se trituró con éter dietílico (4 ml) para obtener el producto como un sólido rojo cremoso. (39 mg, 99%): EM; m/z 404 (M + H): CLEM (UV) 94%; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.54-1.57 (m, 1 H), 1.80-1.96 (m, 5H), 2.32-2.36 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 3H), 3.37-3.41 (m, 3H), 3.60-3.64 (m, 1 H), 4.25-4.35 (m, 2H), 6.94 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.06 (s, 4H), 7.4 (d, 2H, J=6.4 Hz), 10.15 (s, 1 H), 12.3 (s, 1H).

EJEMPLO 62 ci Paso 1 Ester ter-butílico de ácido {(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-p¡peridin-1-il)-acético: Una solución de clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetilj-piperidina (218 mg, 0.615 mmoles), bromoacetato de t-butilo (150 mg, 0.769 mmoles), y trietilamina (124 mg, 1.23 mmoles) en diclorometano (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a 30°C. La mezcla se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con diclorometano (8 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (125 mg, 47%).

Paso 2 Clorhidrato de ácido ((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetip-p¡peridin-1-il)-acético: Al producto del paso 1 (55 mg, 0.127 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 ml) se añadió HCl 12N (1.7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 55°C durante 5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto como un sólido. El aceite se trituró con éter dietílico (4 ml) para obtener el producto del título como un sólido blanco (27 mg, 52%): EM; m/z 374 (M - H): CLEM (UV) 94%; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.49-1.54 (m, 1 H), 1.74-1.83 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 1 H), 3.82-3.84 (m, 1 H), 4.02-4.06 (m, 1 H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.29-4.33 (dd, 1 H J1 = 6.8 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.93-6.95 (m, 2H) 6.95-6.98 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H).

EJEMPLO 63 ci Paso 1 (S)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenoximetil]-1-[1 ,2.41oxadiazol-5-ilmetil-piperidina: Una mezcla de clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidina (218 mg, 0.615 mmoles), 3-(clorometil)-1 ,2,4-oxadiazol (47 mg, 0.393 rnmoles), y carbonato de potasio (87 mg, 0.629 mmoles) en DMF (2.5 ml) se calentó durante 18 hr a t.a.. El solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (65 mg, 51%): EM; m/z 400 (M + H): CLEM (UV) 93%.

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-1-f 1 ,2.41 oxadiazol-5-ilmetil-piperidina: Al producto del paso 1 (60 mg, 0.15 mmoles) se añadió HCl 2M en éter dietílico (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 0.5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido (56 mg, 82%): EM; m/z 400 (M + H): CLEM (UV) 95%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5-2.04 (m, 6H), 3.2-3.25 (m, 1 H), 3.43-3.5 (m, 1 H), 3.63-3.68 (m, 1 H), 4.4 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.94 (d, 2H J= 9.2 Hz), 7.06 (s, 4H) 7.4 (d, 2H J=8.8 Hz), 9.91 (s, 1 H) EJEMPLO 64 c? Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-[4-(4-cloro-benciP-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de 4-(4-cloro-bencil)-fenol (3.08 g, 14 mmoles) en DMF (30 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (1.05 g, 26 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (5 g, 14 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHC03 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (1.66 g, 30%).

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-cloro-benciP-fenoximetil]-pirrolidina: Al producto del paso 1 (1.64 g, 4.1 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (45 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título (1.38 g, 99%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.67-2.15 (m, 5H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.07-4.12 (dd, 1 H J1 = 8.4 Hz, J2=10.8 Hz), 4.18-4.22 (dd, 1 H J1 = 3.6 Hz, J2= 10.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.16 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.8 Hz); 7.33 (d, 2H, J= 8.8 Hz) EJEMPLO 65 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de 4-(4-cloro-bencil)-fenol (1.1 g, 5 mmoles) en DMF (15 ml) a 0-5°C se añadió 60% de NaH (0.4 g, 10 mmoles) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min a 0-5°C. Una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (2.14 g, 6 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió a la mezcla anterior a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y después se calentó a 90°C durante 15 hr. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (1.58 g, 78%).

Paso 2 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximet¡n-pirrolidina: Al producto del paso 4 (1.58 g, 4 mmoles) se añadió HCl 4M en díoxano (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 hr. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título (1.37g, 99%).

Paso 3 Ester metílico de ácido 4-((R)-2-f4-(4-cloro-benciP-fenoximetil1-pirrolidin-1 -il>-butirico: Una mezcla de clorhidrato de (R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximetil]-pirrolidina (1.37 g, 4 mmoles), 4-bromobutirato de metilo (916 mg, mmoles), y carbonato de potasio (1.12 g, 8 mmoles) en DMF (15 ml) se agitó durante 60 hr a t.a. El solvente se removió bajo vacío para obtener la mezcla cruda. La mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (130 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacio para obtener la mezcla cruda, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título (570 mg, 35%).

Paso 4 Acido 4-((R)-2-[4-(4-cloro-benciP-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butírico: Una suspensión de éster metílico de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-bencil)-fenoximetil]-piperidin-1-il}-but¡rico (570 mg, 1.42 mmoles) en 4:1 de metanohagua (6 ml) se agitó a 50°C durante 18 hr. El solvente se removió bajo vacío. La mezcla se diluyó con agua (25 ml), se llevó a pH 7 con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1x80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (424 mg, 77%); CLAR 99.2%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.70 (m, 5H), 1.89-1.94 (m, 1 H), 2.17-2.26 (m, 3H), 2.33-2.38 (m, 1 H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 1 H), 3.70-3.74 (dd, 1H J1 = 6.4 Hz, J2=10.8 Hz), 3.84-3.88 (m, 1 H), 3.856 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 7.32 (d, 2H, J= 8.4 Hz) EJEMPLO 66 Paso 1 : (4-vodofeniD-(4-metoxifeniP-metanona: Nitrobenceno (45 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató en porciones con cloruro de aluminio (13.5 g, 101 mmoles, 1.15 eq.) y seguido por cloruro de ácido 4-yodobenzoico (25 g, 94 mmoles, 1.07 eq.) en nitrobenceno (25 ml) a un máximo de 10°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota anisol (9.5 g, 88 mmoles, 1 eq.) de tal manera de que la temperatura no excediera 10°C. La solución después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión amarilla se vació en agua con hielo (750 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y después se disolvió en diclorometano (2 L), que se lavó con NaHCO3 (ac.) (150 ml X 2), se secó sobre MgSO4 La evaporación del solvente bajo presión reducida proveyó el producto del título en (26.7 g, 90%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.89 (s, 3H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H); Paso 2: (4-vodofeniD-(4-metoxifeniD-metano: A una suspensión de (4-yodofenil)-4-(metoxifenil)-metanona (26.7 g, 79 mmoles) en ácido trifluoroacético (90 ml) se añadió trietilsilano (30 ml, 187 mmoles, 2.37 eq.) gota a gota mediante una jeringa a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Después de que la reacción se completó (se monitoreó por análisis de CCD), el material volátil se removió en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y después se lavó con NaHC03 ac. (300 ml X 2). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con HCl 6N (50 ml X 2) y se secaron sobre MgSO anhidro. La remoción del solvente dio 40 g de producto, que contenía residuo de sililo. Por lo tanto, el producto obtenido se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purifcación adicional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

Paso 3: 4-(4-vodobencil)-fenol: A una solución de 4-(yodofenil)-(4-metoxifenil)-metano (40 g) en diclorometano (150 ml) a -78°C se añadió gota a gota BBr3 (158 ml, solución 1 M en diclorometano) mediante una jeringa, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por abajo de -65°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, tiempo en el cual el material de partida se consumió. La mezcla se vació en agua con hielo (1 L). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml X 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (200 ml X 2) seguido por salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo (33.8 g), que se trituró con hexano. El sólido se filtró y se lavó con hexano. Después de secarse, se obtuvo el producto del título (22.3 g, 91 %) en los dos últimos pasos; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.84 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H); Paso 4: 4-(4-Tiofen-3-il-benciP-fenol: A una mezcla de 4-(4-yodobencil)-fenol (12.4 g, 40 mmoles), ácido borónico (6.15 g, 48 mmoles, 1.2 eq.), 10% en peso de paladio sobre carbón (2.12 g, 2 mmoles, 0.05 eq.), carbonato de potasio (16.6 g, 120 mmoles, 3 eq.) se añadió alcohol isopropílico (200 ml) y agua (40 ml). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 10 min, antes de que se agitara a 85°C bajo Ar durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hizo pasar a través de un tapón de celite (20 g) y se lavó con EtOAc completamente. Los compuestos orgánicos se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo, que se trituró con agua. De esta manera, el sólido obtenido se lavó completamente con agua. Después de secado en aire, el sólido se lavó con hexano (50 ml X 2) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (10.6 g, 99.5% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.93 (s, 2H), 4.68 (s, 1 H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.40 (m, 1 H). 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H); Paso 5: Ester ter-butilico de ácido (R)- 2-(toluen-4-sulfonilox¡met¡P-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de éster ter-butílíco de ácido (R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (10.43 g, 52 mmoles, 1 eq.) en piridina (50 ml) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (10.5 g, 55 mmoles, 1.06 eq.) en una porción a 0°C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche, y/o después se vació en agua con hielo (250 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml X 3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (50 ml) seguido por HCl 1 N (75 ml X 4) y NaHCO3 ac. (75 mi), se secaron sobre MgSO4. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto deseado aceite incoloro (18 g, 100% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.28-1.39 (m, 9H), 1.60-1.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 2H); Paso 6: Sal de ácido clorhídrico de (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenoximetillpirrolidina: A una mezcla de 4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenol (9 g, 33.8 mmoles, 1 eq.) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (12.6 g, 35.5 mmoles, 1.05 eq.) en DMF (80 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.62 g, 40 mmoles, 1.2 eq.) a 0°C en una porción. La mezcla se agitó a 85°C durante la noche. Ya que el éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico se consumió con aproximadamente 15% de 4-(4-tiofen-3-il- bencil)-fenol restante (por análisis de CCD y 1H RMN), se añadió 1.23 g de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloxímetil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico adicional (3.46 mmoles, 0.1 eq.) y la mezcla se agitó durante durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en NaHCO3 ac. (500 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml X 3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (50 ml X 3), se secaron sobre MgS0 anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo como aceite (15 g), del cual 1H RMN indicó la existencia de 13% de 4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenol de partida. Después, el producto crudo así obtenido se trató con HCl 4N en dioxano (40 ml) durante la noche para formar un sólido, que se suspendió en THF (3.5 L) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se lavó con éter. Después de secarse sobre una linea de vacío a 65°C durante la noche, se obtuvieron 7 g del producto deseado como sólido blanquecino. El licor madre (THF) se evaporó bajo presión reducida a 500 ml y la suspensión se recogió por filtración y se lavó con éter para dar 2.5 g de producto; p.f.187.6 ~ 188.3°C; CL-EM: 99% de pureza; CLAR: 99% de pureza; ee: 99%, determinado por CLAR quiral; Análisis elemental (C22H25CINOS): Calculado (%): C, 68.29; H, 6.51 ; N, 3.62; S, 8.29. Encontrado (%): C, 67.97; H, 6.36; N, 3.49; S, 8.36. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.70 (m, 1H), 1.90 (m 2H), 2.1 (m, 1 H), 3.2 (m, 2H), 3.86 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.08 (dd, J= 8.0 J2 =10.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 =10.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.79 (d, J= 1.6, 3.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 67 Sal de ácido fenilsulfónico de ácido 4-((S)-2-f4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-ill-butírico: 500 mg de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico se disolvió en éter (120 ml). A la solución se añadió gota a gota la solución de ácido bencensulfónico (240 mg, 1.2 eq.) en éter (4 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 hr. El éter se removió a aproximadamente 50 ml. El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con éter y se secó sobre una línea de vacío a 70°C durante el fin de semana para proveer el producto del título (595 mg, 63%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.80 ~ 2.05 (m, 5H), 2.25 (m, 1 H), 2.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.15 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J= 3.2, 10.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.2 Hz, H), 7.06 (s, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H). CLAR pureza: 99%; EM? EJEMPLO 68 Paso 1 : Anhidrido-d4 succiínico: A ácido succínico-d4 (1 g, 8.1 mmoles, 1 eq.) en THF (200 ml) se añadió trietilamina (1.2 ml, 8.2 mmoles, 1 eq.) seguido por trifosgeno (260 mg, 1.2 mmoles, 0.15 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después el precipitado se filtró y se lavó con éter. La solución orgánica combinada se evaporó a sequedad para dar un residuo. El producto crudo así obtenido se disolvió en THF (30 ml) y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2: Acido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetip-pirrolid¡n-1-il)-4-oxo-butirico (d4): A la solución de anhídrido succíníco-d4 en THF preparada antes se añadió una solución de sal de HCl de (S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetiljpirrolidina (1.2 g, 3.95 mmoles, 2.4 eq.) en THF (20 ml) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 6N (exceso) y después la mezcla se agitó durante 1 hr, antes de que se extrajera con acetato de etilo (3 X 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de silice usando diclorometano y metanol (de 100:1 a 25:1) como eluyente para dar el producto del título (535 mg, 14% de rendimiento).

Paso 3: 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butirato de metilo (d4): A una solución de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxp-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butírico (d4) (500 mg, 1.2 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de metanol (6 ml) y benceno (5 ml) se añadió gota a gota TMSCHN2 (2 M en hexano, 3 ml, 6 mmoles, 3 eq.) con agitación. La mezcla se agitó hasta que el ácido de partida se consumió indicando la persistencia de color amarillo). Después el material volátil se removió bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 4: 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butirato de metilo (d4): A una solución de 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butirato de metilo (d4) (500 mg, 1 mmol, 1 eq.) en THF (14 ml) se añadió BH3 (1 M en THF, 2 ml, 2 mmoles, 2 eq.). La mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió THF y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el producto del título (200 mg, 49% de rendimiento).

Paso 5: Acido 4-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butirico (D4): A una solución de 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -il}-butirato de metilo (D4) (200 mg, 0.49 mmoles, 1 eq.) en metanol (4 ml) se añadió una solución de NaOH (80 mg, 2 mmoles, 4 eq.) en agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material volátil se removió y al residuo se añadió agua seguido por HCl 2N a pH = 4. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. La remoción del solvente dio un residuo (210 mg), que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (20:1 then 15:1) como eluyente para dar el producto del título como un sólido (86 mg, 45% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.81 ~ 2.20 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 4.17 ~ 4.26 (m, 2H), 6.92 - 6.95 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.39 ~ 7.41 (m, 2H); EM (APCI), 394 (M+1 , 100), 396 (M+1 , 31); CLEM (UV, IEA), m/z 394 (M+1), 396 (M+1), 92% de pureza.

EJEMPLO 69 4-((R)-2-f4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-il)-?/-[(R)-1-feniletip-butiramida: A una suspensión de sal de HCl de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolídin-1-il}-butírico (220 mg, 0.5 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (5 ml) se añadió PyBrOP (280 mg, 0.6 mmoles, 1.2 eq.), DIPEA (200 mg, 1.5 mmoles, 3 eq.) y (R)-l-feniletilamina (80 mg, 0.6 mmoles 1.2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material volátil se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por CCD preparativa usando diclorometano/MeOH (15:1) como fase móvil (dos veces) seguido por una cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/MeOH (15:1) como eluyente para dar el producto deseado (12 mg, 5%); CLEM (UV, IEA), m/z 493 (M); CLAR: 99%.

EJEMPLO 70 Acido 4-((S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-1-hidroxi-pirrolidin-1-il)-butirico: A una solución de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pirroiidin-1 -il}-butírico (95 mg, 0.33 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (5 ml) se añadió mCPBA (660 mg, 2.9 mmoles, 8.9 eq.). La mezcla se agitó en un agitador durante la noche. El material volátil se removió bajo presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo seguido por diclorometano/MeOH (15:1) como eluyente para dar el producto del titulo (13.5 mg, 14%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.81 ~ 2.67 (m, 8H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.71 ~ 3.75 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.06 ~ 4.08 (m, 1 H), 4.14 ~ 4.17 (m, 1 H), 4.53 ~ 4.58 (dd, J1= 8.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H), 6.92 ~ 6.97 (m, 2H), 7.04 (s, 4H), 7.37 - 7.40 (m, 2H); CLEM (UV, IEA), 407 (M +1), 87% de pureza.

EJEMPLO 71 CIH Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[(4-bencilfenoxpetil1-piperidin-1-carboxilico: A una solución de (S)-N-Boc-piperidin-2-etanol (1.00 g, 4.36 mmoles), 4-hidroxidifenilmetano (0.884 g, 4.79 mmoles), y trifenilfosfino (1.26 g, 4.80 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.92 ml, 4.80 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. La solución amarilla clara se concentró bajo vacío. El líquido crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1.20 g, 70%): 1H RMN(400MHz; CDCI3): d 7.35 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.46 (m, 1 H), 3.97 (m, 5H), 2.80 (br t, 1 H, J= 13.2 Hz), 2.12 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.60 (m, 5H), 1.40 (m, 10H). EM; m/z 418 (M+Na)+.

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[(4-bencilfenoxi)etil]-piperidina: Una solución del producto (1.18 g, 2.98 mmoles) del paso 1 en HCl 4N en dioxano (7.45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó en un horno de vacio a 55°C para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.897 g, 91%): 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): d 8.98 (br s, 2H), 7.27 (m, 2H), .17 (m, 5H), 6.86 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), .85 (t, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.91 (m, 2H), 1.60 (m, 5H). EM; m/z 296 (MH+).

EJEMPLO 72 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (+/-)-2-[(4-bencilfenoxi)etil]-piperidin-1-carboxilico: A una solución de (+/-)-N-Boc-piperidin-2-etanol (1.50 g, 6.54 mmoles), 4-hidroxidifenilmetano (1.33 g, 7.20 mmoles), y trifenilfosfino (2.36 g, 8.99 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1.74 ml, 8.99 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. La reacción se diluyó con hexano y el sólido blanco se removió por filtración. El filtrado se lavó con H2O, se secó sobre MgSO4 anhidro, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener la piperidina protegida con Boc como un sólido blanco (0.965 g, 37%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.46 (m, 1 H), 3.97 (m, 5H), 2.80 (br t, 1 H, J= 12.8 Hz), 2.21 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.58 (m, 5H), 1.40 (m, 10H). EM; m/z 418(M+Na)+.

Paso 2 Clorhidrato de (+/-)-2-[(4-bencilfenoxi)etil1-piperidina: Una solución del producto (0.951 g, 2.40 mmoles) en paso 1 en HCl 4N en dioxano (6.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 min y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó en un horno de vacío a 55°C para dar el producto del título como un sólido blanco (0.741 g, 93%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.86 (br s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.86 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.86 (dt, 1 H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 2.8 Hz), 2.08 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 5H); EM; m/z 296 (MH+).

EJEMPLO 73 Procedimiento A Paso 1 1-óxido de hexahidro-[1 ,2,31oxatiazol[3,4-a1piridina: A una solución a 0°C de 2-piperidinmetanol racémico (0.900 g, 7.81 mmoles), imidazol (2.09 g, 31.2 mmoles), y trietilamina (2.39 ml, 17.2 mmoles) en diclorometano (93 ml) se añadió una solución de cloruro de tionilo (0.642 ml, 8.83 mmoles) en diclorometano (23 ml) durante un periodo de 13 min. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1.2 hr, la reacción se dividió con H2O y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H2O, después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo vacío para dar un líquido anaranjado. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 40% de EtOAc en hexano) dio el óxido como un líquido incoloro claro (1.11 g, 88%) que es una mezcla de diaestereómeros.

Paso 2 1 ,1-óxido de hexahidro-[1 ,2,3.oxatiazol[3,4-a1piridina: A una solución a 0°C del producto (0.300, 1.86 mmoles) del paso 1 en acetonitrilo anhidro (4.6 ml) se añadió (meta)peryodato de sodio (0.436 g, 2.04 mmoles), seguido por cloruro de rutenio(lll) hidratado (3.90 mg, 0.0186 mmoles), y después H2O(4.6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 10 min, después se diluyó con NaHCO3 saturado (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2x10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2% de EtOAc en diclorometano) para dar el producto del título como un aceite incoloro claro (0.165 g, 50%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.58 (dd, J1 =7.6 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J1 =8.0 Hz, J2 = 9.8 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1 H), 1.50-1.29 (m, 2H).

Procedimiento B Paso 1 1 ,1-Dióxido de hexahidro-[1 ,2,3]oxatiazolf3,4-alpiridina: A una solución turbia a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno de 2-piperidinmetanol racémico (0.576 g, 5.00 mmoles) y trietilamina (1.42 ml, 10.0 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) se añadió una solución de cloruro de sulfurilo (0.41 ml, 5.06 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) y la reacción se agitó durante alrededor de 18 hr de -78°C a temperatura ambiente. La solución amarilla, clara se lavó con HCl 1.0N (2x25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo vacío a un aceite amarilo oscuro, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, éter) para dar el producto del título como un aceite amarillo claro (0.342 g, 39%). El RMN de protones fue idéntico al producto deseado en el procedimiento A, paso 2.

EJEMPLO 74 Paso 1 (+/-)-2-[(4-Bencilfenoxi)metil1-piperidina: Una solución de 1 ,1- dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.300 g, 1.69 mmoles), 4- hidroxidifenilmetano (0.311 g, 1.69 mmoles), y carbonato de potasio (0.467 g, 3.38 mmoles) en DMF (3.38 ml) a 40°C bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr y después a 60°C durante 3.5 hr. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. Después de que el pH de la solución de reacción se ajustó a 14 con NaOH 5N, el precipitado blanco se recogió y se secó en un horno de vacío para dar un sólido blanco (1.03 g). El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo. El análisis de CCD tanto del el sólido como del aceite mostró la misma mancha principal que se tiñó por ninhidrina. El sólido y el aceite se combinaron y se purificaron por cromatografía instantánea de gel de silice para obtener el producto del título como un aceite incoloro claro (0.106 g, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.91 (s, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.10 (br d, 1 H, J= 12 Hz), 2.95 (m, 1 H), 2.68 (dt, 1 H, J2 = 11.6 Hz, J2 = 2.8 Hz), 2.22 (br s, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 1 H).

Paso 2 Clorhidrato de (+/-)-2-f(4-bencilfenoxi)metip-piperidina: Una mezcla del producto (0.090 g, 0.320 mmoles) del paso 1 en HCl 4N en dioxano se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se diluyó con éter. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (0.084 g, 82%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.15 (br s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.93 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.23 (br d, 1 H, J= 12.8 Hz), 2.89 (br t, 1 H, J= 10.8 Hz), 1.67 (m, 6H). EM; m/z 282 (MH)+.

EJEMPLO 75 Clorhidrato de (+/-)-2-f(4-fenoxifenoxi)metil1-piperidina: Una solución de 1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.400 g, 2.26 mmoles), 4-fenoxifenol (0.315 g, 1.69 mmoles), y carbonato de potasio (0.467 g, 3.38 mmoles) en DMF (3.38 ml) a 40°C bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr y después a 66°C durante 3.5 hr. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. El pH de la solución de reacción se ajustó a 14 con NaOH 5N, se diluyó con H20 (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2x10 ml), con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO anhidro, y se concentró a un aceite. El aceite se trató con HCl 2M en éter para dar el producto del título como un sólido blanco (0.295 g, 54%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.09 (br s, 2H), 7.35 (m, 2H), .05 (m, 5H), 6.93 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.46 (br s, 1 H), 3.26 (br d, 1 H, J- 12.4 Hz), 2.86 (m, 1 H), 1.69 (m, 6H). EM; m/z 284 (MH)+.

EJEMPLO 76 Paso 1 1-óxido de 5-bencil-hexahidro-2-oxa-1-tia-5Ja-diaza-indeno: El compuesto se sintetizó de conformidad con el procedimiento A, paso 1 mediante la adición de una solución de cloruro de tionilo (0.80 ml, 11.0 mmoles) en diclorometano (29 ml) a una solución de 4-N-bencil-2-hidroximetilpiperidina racémica (2.00 g, 9.70 mmoles), imidazol (2.59 g, 38.2 mmoles), y trietilamina (2.99 ml, 21.4 mmoles) en diclorometano (116 ml) para dar un aceite amarillo crudo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% de EtOAc en hexano) dio el producto del título como una mezcla de diaestereómeros (1.82 g, 74%).

Paso 2 1 ,1-Dióxido de 5-bencil-hexahidro-2-oxa-1-tia-5,7a-diaza-indeno: El compuesto se sintetizó de conformidad con el procedimiento A, paso 2 del producto (1.80 g, 7.13 mmoles) en el paso 1 , acetonitrilo anhidro (4.6 ml), (meta)peryodato de sodio (1.67 g, 7.82 mmoles), cloruro de rutenio(lll) hidratado (15 mg, 0.072 y H2O (12 ml) para dar un aceite café crudo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% de EtOAc en hexano) dio el producto del título como un sólido blanco (1.15 g, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (m, 5H), 4.52 (dd, 1 H, J1 =7.6 Hz, J2 = 6.4 Hz), 4.26 ( dd, 1 H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 8.0 Hz), 3.81 (m, 1 H), 3.64 (d, 1 H, J= 13.2 Hz), 3.55 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 3.44 (dt, 1H, J1 = 12.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 3.12 (dt, 1 H, J1 = 12.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 2.88 (dd, 1 H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 3.2 Hz), 2.81 (dt, 1 H, J1 = 11.6, J2 = 3.2 Hz), 2.46 (m, 1 H), 2.24 (dd, 1 H, Jí =11.2 Hz, J2 = 8.8 Hz).

Paso 3 Diclorhidrato de 1-bencil-3-(4-fenoximetil)-piperazina: Una solución del producto (0.606 g, 2.26 mmoles) del paso 2, 4-fenoxifenol (0.315 g, 1.69 mmoles), y carbonato de potasio (0.467 g, 3.38 mmoles) en DMF (3.38 ml) a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 6 hr. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. La mezcla de reacción se basificó a pH 12 con NaOH 5N, se diluyó con H2O, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con H2O después con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo vacio para dar un semisólido amarillo. El semisólido se trituró con HCl 2.0 M en éter para dar un sólido blanquecino impuro. El sólido se diluyó con H20, se basificó con NaOH 5N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O después salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) para dar un aceite amarillo. El aceite se trituró con HCl 2.0 M en éter para dar el producto del título como un sólido color canela (0.249 g, 33%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.65 (br s, 2H), 7.52 (br s, 3H), 7.31 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 7.06 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 4.52 (s, 2H), 4.26 (m, 3H), 3.66 (m, 6H). EM; m/z 375 (MH)+.

EJEMPLO 77 Diclorhidrato de 3-(4-fenoximetil)-piperazina: Una mezcla de diclorhidrato de 1-bencil-3-(4-fenoximetíl)-piperazina (0.190, 0.427 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbón activado (19 mg) en MeOH anhidro (3 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a 4.21 kg/cm2 durante 24 hr. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite, y el filtrado se concentró bajo vacío a un sólido color canela. El sólido se trituró con HCl 2.0 M en éter y se secó para dar el producto del título como un sólido color canela (70 mg, 46%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J= 9.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J= 10.8 Hz, J= 3.6 Hz), 4.29 (dd, 1 H, J= 10.8 Hz, J= 5.6 Hz), 4.14 (m, 1 H), 3.79 (m, 3H), 3.56 (m, 3H). EM; m/z 285 (MH)+.

EJEMPLO 78 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(-tiofen-3-il-fenoxi)-fenoximetill-piperidin-l -carboxilico: Una mezcla de 4-(tiofen-3-il)fenol (0.176 g, 1.00 mmoles), éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4-yodofenoximetil)piperidin-1-carboxílíco (0.334 g, 0.800 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.0112 g, 0.800 mmoles), carbonato de cesio (0.547 g, 1.68 mmoles), y yoduro de cobre (I) (0.0057 g, 0.030 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (3.6 ml) se puso a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La mezcla ambiente café-verdusca se diluyó con H2O (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H2O (2x25 ml) después con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo vacío a un semisólido café. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 15% de EtOAc en hexano) para dar la amina protegida con Boc como un aceite amarillo claro (0.103 g, 28%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.32 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 4.58 (m, 1 H), 4.02 (m, 3H), 2.84 (t, 1 H, J= 12.8 Hz), 1.90 (m, 1 H), 1.47 (m, 16H).

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[4-(-tiofen-3-il-fenox¡)-fenoximetil]-piperidina: Una solución del producto (0.090 g, 0.193 mmoles) del paso 2 en HCl 2N en Et20 (3 ml, 6.0 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr en un vial sellado para dar una mezcla blanca. La mezcla se concentró bajo vacío, se trituró con éter anhidro, y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido color canela (0.055 g, 71%):%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.61 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.53 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, = 9.2 Hz), 4.23 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz), 4.05 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2= 7.2 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.08 (t, 1 H, J= 12.8 Hz), 2.02 (m, 3H), 1.70 (m, 3H). EM; m/z 366(MH)+.

EJEMPLO 79 Paso 1 3-(4-(4-Metoxi-benc¡P-fenill-tiofeno: A una mezcla de 1-(4-yodobencil)-4-metoxibenceno (0.300 g, 0.925 mmoles), solución de NaHC03 acuosa 2N (1.85 ml, 3.7 mmoles), y ácido 3-tiofenborónico (0.237 g, 1.85 mmoles) en una solución de tolueno/EtOH (17.6/0.8 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.107 g, 0.093 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 18 hr, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con H2O (30 ml). después de extraer con EtOAc (3x25 ml) y filtrar el EtOAc a través de un lecho de gel de sílice, la capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (70% hexano en diclorometano) para dar el producto del título como un sólido blanco (0.125 g, 48%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.40 (t, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

Paso 2 4-(4-Tiofen-3-ilbenc¡Pfenol: A una solución del producto (2.00 g, 7.12 mmoles) del paso 1 en diclorometano (64 ml) a -78CC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de tribromuro de boro 1.0M (2.03 ml, 21.5 mmoles) en diclorometano (20 ml) durante un periodo de 3 min. La solución se mantuvo a -78°C durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se vació en agua con hielo (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (15% de EtOAc en hexano) para dar el producto del título como un sólido blanco (1.19 g, 63%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.51 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.36 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.07 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.76 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.63 (br s, 1 H), 3.92 (s, 2H).

Paso 3 Clorhidrato de (R)-2-f4-(4-Tiofen-3-il-bencil)-fenoximetil1-piperidina: Una solución de (R)-1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.585 g, 3.30 mmoles), el producto (0.879 g, 3.30 mmoles) del paso 2, y carbonato de potasio (0.911 g, 6.59 mmoles) en DMF (23 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr a 66°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución de H2SO4 al 20% acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. Después de que el pH de la solución de reacción se ajustó a 12 con NaOH 5N, el precipitado blanco se recogió, se lavó con H2O, y se secó en un horno de vacío para dar un sólido blanco (3.90 g). El sólido se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (5-10% de MeOH en diclorometano) para dar la piperidina libre como un sólido blanco (0.368 g, 31%). El sólido se agitó en HCl 2M en éter (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 hr. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó a 50°C en un horno de vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (0.299 g, 23%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.19 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz), 4.01 (dd, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 7.2 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.53 (s, 1 H), 3.42 (d, 1 H, J= 12.8 Hz), 3.05 (m, 1 H), 1.96 (m, 3H), 1.69 (m, 3H). EM; m/z 364 (MH)+.

EJEMPLO 80 Paso 1 3-(4-(4-Metoxi-bencil)-fenil]-tiofeno: A una mezcla de 1-(4-yodobencil)-4-metoxibenceno (0.300 g, 0.925 mmoles), solución de NaHC03 acuosa 2N (1.85 ml, 3.7 mmoles), y ácido 2-tiofenborónico (0.237 g, 1.85 mmoles) en una solución de tolueno/EtOH (17.6/0.8 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetrakis (trifenilfosfin)- paladio(O) (0.107 g, 0.093 mmoles). Se siguió el procedimiento del ejemplo 15, paso 1 para dar el producto del título como un sólido blanco (2.06 g, 79%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.52 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.25 (m,2H), 7.18 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.05 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

Paso 2 4-(4-Tiofen-2-il-bencil)-fenol: A una solución del producto (0.500 g, 1.78 mmoles) del paso 1 en diclorometano (16 ml) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de tribromuro de boro (0.506 g, 5.35 mmoles) en diclorometano (5 ml) durante un periodo de 5 min. Se siguió el procedimiento del ejemplo 15, paso 2 para dar el producto del título como un sólido blanco (0.313 g, 66%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.53 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.60 (s, 1 H), 3.92 (s, 2H).

Paso 3 Clorhidrato de (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-bencil)-fenoximetil1-piperidina: Una solución de (R)-1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.935 g, 5.28 mmoles), el producto (1.30 g, 4.88 mmoles) del paso 2, y carbonato de potasio (1.35 g, 9.75 mmoles) en DMF (34 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr a 66°C. Se siguió el procedimiento del ejemplo 15, paso 2 para dar el producto del título como un sólido blanco (670 g, 34%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.53 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J= 4.4 Hz)), 7.18 (m, 4H), 6.50 (m, 1 H), 6.95(d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.19 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz), 3.98 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 7.6 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.54 (m, 1 H), 3.42 (br d, 1 H, J= 12.8 Hz), 3.05 (m, 1 H), 1.97 (m, 3H), 1.69 (m, 3H); EM; m/z 364 (MH)+.

EJEMPLO 81 Paso 1 Ester metílico de ácido 4-((R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenoximetin-piperidin-1-il)-butírico: Una mezcla de clorhidrato de (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-bencil)-fenoximetil]-piperidina (0.245 g, 0.613 mmoles), 4-bromobutirato de etilo (0.102 ml, 0.705 mmoles), y carbonato de potasio (0.170 g, 1.23 mmoles) en DMF (4 ml) se agitó sellado a temperatura ambiente durante 18 hr y después se diluyó con H2O (40 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 ml), y la capa orgánica se lavó con H2O (2x10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre N2SO . El filtrado se concentró bajo vacío a un sólido blanco. El sólido crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para obtener el producto del título como un aceite amarillo claro (0.168 g, 57%).

Paso 2 Clorhidrato de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenoximetil1-piperidin-1 -il)-butirico: Una solución de fase de dos líquidos del producto (0.150 g, 0.314 mmoles) del paso 1 y LiOH.H2O (0.153 g, 3.65 mmoles) en H2O (0.30 ml) y THF (2.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 hr y después el pH se ajustó a aproximadamente 6-7 con solución de HCl 1 N. Después de extraer la reacción con EtOAc (3x10 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró bajo vacío para dar semisólido amarillo que se purificó por cromatografía instantánea para dar un aceite amarillo. El aceite se convirtió a la sal de clorhidrato con HCl 2N en Et20 para dar el producto del titulo como un sólido blanquecino (0.030 g, 20%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.55 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.42 (dd, 1 H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.02 (dd, 1 H, J1 = 11.2 Hz, J2 = 4.0 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.93 (m, 7H). 1.67 (m, 1 H); EM; m/z 450 (MH)+.

EJEMPLO 82 Paso 1 (R)-2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-funximet¡n-piperidina: La piperidina deseada se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 16, paso 3 a partir de 4-(4-cloro-fenoxp-fenol (0.951 g, 4.31 mmoles), carbonato de potasio (1.09 g, 7.90 mmoles), (R)-1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.700 g, 3.95 mmoles), y DMF (20 mi) como un sólido color canela (0.740 g, 53%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.24 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.87 (m, 4H), 3.89 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.13 (br d, 1 H, J= 11.6 Hz), 2.97 (m,IH), 2.70 (dt, 1 H, J1 = 12.0 Hz, J2 = 2.8 Hz), 2.12 (br s, 1H), 1.85 (m, 1 H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 3H).

Paso 2 Ester ter-butilico de ácido 4-((R)-2-r4-(4-cloro-fenoxp-fenoximetil]-piperidin-1-iD-butírico: A una mezcla del producto (0.300 g, 0.944 mmoles) del paso 1 , 4-bromobutirato de ter-butilo (0.275 g, 1.23 mmoles), y carbonato de sodio (0.201 g, 1.90 mmoles) en acetonitrilo (3,8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 50°C durante aproximadamente 18 hr. A la mezcla de reacción se añadió más 4-bromobutirato de ter-butilo (0.150 g, 0.622 mmoles), y carbonato de sodio (0.201 g, 1.90 mmoles), y se calentó otras 24 hr a 50°C. La mezcla se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2x20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró bajo vacio para dar un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía instantánea para dar el éster ter-butílico como un aceite color canela claro (0.180 g, 41 %): 1H RMN (CDCI3): d 7.25 (m, 2H), 6.91 (m, 6H), 4.02 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 2.91 (dt, 1 H, J= 11.6 Hz, J= 4.0 Hz), 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.21 (dt, 2H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 2.8 Hz), 1.78 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (m,1 H).

Paso 3 Clorhidrato de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenoximetil]-piperidin-1 -il)-butírico: Una solución del producto (0.183 g, 0.398 mmoles) del paso 2 en HCl 2M en Et2O (3 ml, 6.00 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en un recipiente sellado durante 18 hr. La solución se concentró bajo vacío a un sólido y el sólido se trituró con Et2O. El sólido se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el producto del título como un sólido blanco (0.121 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.30 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.86 (br d,1H, = 10 Hz), 4.12 (br d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.47 (br s, 2H), 1.98 (m, 7H), 1.70 (m, 1 H).

EM; m/z 403(M)+.

EJEMPLO 83 Paso 1 Ester 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico de ácido (S) toluen-4-sulfónico: A una solución de (S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (230 mg, 2 mmoles) en piridina seca (3 ml) se añadió cloruro de tosilo (380 mg, 2 mmoles) en piridina (2 ml) gota a gota durante 15 min a 0°C y bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr y a t.a. durante 16 hr. La piridina se removió y el residuo se suspendió en 3 ml de agua. El pH se ajustó a 9 con solución de NaHCO3 ac. saturada y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró para dar el compuesto del título (98 mg, 18%).

Paso 2 Sal de clorhidrato de (S) 5-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidin-2-ona: A una solución del producto (67 mg, 0.25 mmoles) del paso 1 en DMF anhidro (0.5 ml) se añadió 4-hidroxidifenilmetano (46 mg, 0.25 mmoles) en DMF (0.5 ml) y K2CO3 en polvo (69 mg, 0.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 hr bajo nitrógeno. DMF se removió, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. saturado, NaOH 1 N, agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar sólido blanquecino. El sólido blanquecino se disolvió en 1 ml de MeOH y se añadió HCl 2M en éter hasta que se precipitó sólido blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título (16.5 mg, 23%): EM; m/z 282.5 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.79-1.85 (m, 1 H), 2.09-2.26 (m, 3H), 3.79-3.91 (m, 5H), 6.85 (dd, 2H, J1 = 6.4 Hz , J2 = 2.4 Hz), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.80 (s, 1H); CLAR (UV); 90%.

EJEMPLO 84 Paso 1 Ester 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico de ácido (R) toluen-4-sulfónico: A una solución de R (-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (690 mg, 6 mmoles) en piridina seca (8 ml) se añadió cloruro de tosilo (1140 mg, 6 mmoles) gota a gota durante 20 min a 0°C y bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hr y a t.a. durante 16 hr. La piridina se removió y el residuo se dividió entre NaHCO3 ac. saturado y EtOAc. La capa orgánica se removió, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró para dar el compuesto del título (254 mg, 16%).

Paso 2 (R) 5-(4-Bencil-fenoximetil)-pirrolidin-2-ona: A una solución del producto (135 mg, 0.5 mmoles) del paso 1 en DMF anhidro (1 ml) se añadió 4-hidroxidifenilmetano (92 mg, 0.5 mmoles) en DMF (1 ml) y K2CO3 en polvo (138 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 hr bajo nitrógeno. DMF se removió, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. saturado, NaOH 1 N, agua y salmuera. Después se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar sólido blanquecino. El sólido blanquecino se disolvió en 1 ml de MeOH y Se añadió HCl 2M en éter hasta que se precipitó sólido blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (28 mg, 20%): EM; m/z 282.5 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.80-1.84 (m, 1 H), 2.09-2.26 (m, 3H), 3.79-3.91 (m, 5H), 6.85 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz , J2 = 2 Hz), 7.12-7.20 (m, 5H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H) CLAR (ELSD); 99.7%.

EJEMPLO 85 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico: éster 1 -ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (960 mg, 3 mmoles) en THF (5ml) se enfrió a 0°C usando un baño de agua con hielo. Después, solución 1M de BH3 (6 ml, 6 mmoles) en THF se añadió bajo nitrógeno durante un periodo de 30 min. La reacción se agitó a 0°C durante 2 hr y a t.a. durante 1 hr. La mezcla de reacción se vació sobre agua con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. Este se uso en siguiente paso sin purificación (900 mg, 97%).

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (2S.4R)-4-benciloxi-2-(4-fenoxi-fenoximetiP-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de éster ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (900 mg, 2.93 mmoles) en THF anhidro (2ml) se añadió 4-fenoxifenilo (655 mg, 3.52 mmoles) en THF (2ml) y trifenilfosfino (997 mg, 3.8 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C usando un baño de agua con hielo y se purgó con nitrógeno. Azodicarboxilato de diisopropilo (770 mg, 3.8 mmoles) se disolvió en 3 ml de THF y se añadió a la solución anterior gota a gota durante un periodo de 20 min bajo nitrógeno. La reacción después se calentó a 70°C durante 16 hr. THF se removió bajo vacío y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (10% de EtOAc/hexanos) para obtener el producto. A una solución del producto (100 mg, 0.21 mmoles) en dioxano (Iml) se añadió HCl 4M en dioxano (5 ml) a t.a. y la mezcla resultante se agitó durante 2 hr a esa temperatura. El solvente se removió bajo vacío para obtener aceite espeso. El aceite se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH 1 N, agua, salmuera, se secaron sobre MgSO anhidroy se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (2% de MeOH/diclorometano) para obtener el producto del título (45 mg, 57%): EM; m/z 376.7 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.57-1.64 (m, 1 H), 1.96-2.02 (m, 1 H), 2.87-2.90 (m, 1 H), 2.98-3.02 (m, 1 H), 3.51-3.57 (m, 1 H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, 1 H), 4.45 (s, 2H), 6.90-6.98 (m, 6H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.26-7.36 (m, 7H), 7.61-7.66 (m, 4H), 8.87 (s, 3H); CLAR (ELSD); 99%; Análisis elemental: Cale. C 76.77 H 6.71 N 3.73. Encontrado C 76.66 H 6.81 N 3.92.

EJEMPLO 86 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico: éster 1 -ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (960 mg, 3 mmoles) en THF (5ml) se enfrió a 0°C usando un baño de agua con hielo. Después solución 1 M de BH3 (6 ml, 6 mmoles) en THF se añadió bajo nitrógeno durante un periodo de 30 min. La reacción se agitó a 0°C durante 2 hr y a t.a. durante 1 hr. La mezcla de reacción se vació sobre agua con hielo y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. Este se uso en siguiente paso sin purificación (900 mg, 97%); EM; m/z 286.2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.90 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 3.09 (m, 1H), 3.34 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 4.27 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 5.46 (br s, 2H), 6.92 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.08 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 9.09 (br s, 1 H), 9.62 (br s, 3H); Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-hidroxi-2-(4-fenoxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de éster ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (900 mg, 2.93 mmoles) en THF anhidro (2 ml) se añadió 4-fenoxifenilo (655 mg, 3.52 mmoles) en THF (2ml) y trifenilfosfino (997 mg, 3.8 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C usando un baño de agua con hielo y se purgó con nitrógeno. Azodicarboxilato de diisopropilo (770 mg, 3.8 mmoles) se disolvió en 3 ml de THF y se añadió a la solución anterior gota a gota durante un periodo de 20 min bajo nitrógeno. La reacción después se calentó a 70°C durante 16 hr. THF se removió bajo vacío y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (10% de EtOAc/Hexano) para obtener el producto.

Paso 3 (3R,5S)-5-(4-Fenoxi-fenoximet¡P-pirrolidin-3-ol: El producto del paso 2 (100 mg, 0.21 mmoles) en EtOH/THF (1 ml/2.5 ml) se trató con 10% de Pd sobre carbón (140 mg) durante un periodo de 3 días a temperatura ambiente bajo balón de H2. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de almohadilla de Celite y se concentró.

EJEMPLO 87 Paso 1 3-(4-Benciloxi-fenil)-piridina: A una solución de ácido 4-benciloxifenilborónico (1.48 g, 6.5 mmoles) en DME (10 ml) se añadió 3-yodo piridina (1.03 g, 5.0 mmoles) en DME (8 mi), carbonato de potasio (2.0 g, 15 mmoles) en una mezcla 1 :1 de EtOH:agua (3 ml), acetato de paladío(ll) (56 mg, 0.25 mmoles), y trifenilfosfino (202 mg, 1.0 mmoles) en DME (2 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 90°C y se agitó durante 16 hr a esa temperatura. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se vació en agua con hielo (200 ml) y el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se filtró a través de almohadilla de Celite y se concentró a un sólido amarillo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (20% de EtOAc/Hexano) para obtener el producto del título como sólido amarillo (1.2 g, 92%).

Paso 2 4-Piridin-3-il-fenol: 3-(4-Benciloxi-fenil)-piridina (1.15 g, 4.4 mmoles) en EtOH/THF (10 ml/25 ml) se trató con 10% de Pd sobre carbón (1.5 g) durante un periodo de 48 hr a t.a. bajo balón de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el producto (700 mg, 93%).

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-piridin-3-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxilico: A una solución de producto del paso 2 (114 mg, 0.66 mmoles) en dioxano (2 mi) se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-yodo-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (403 mg, 1.0 mmoles) en dioxano (1.5 ml) y carbonato de cesio (432 mg, 1.33 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno durante 15 min, antes se añadieron clorhidrato de N,N-dimetilglicina (9 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (0.5ml) y yoduro de Cu(l) (4 mg, 0.02 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 48 hr. Después, se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO anhidro y se concentró bajo vacío a aceite amarillo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (15% de EtOAc/Hexano) para obtener el producto del título como aceite amarillo (142 mg, 48%).

Paso 4 Sal de clorhidrato de 3-(4-f4-((R)-1-p¡rrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxfl-feniP-piridina: A una solución del producto del paso 3 (100 mg, 0.22 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (5 ml) a t.a. y la mezcla resulatnte se agitó durante 2 hr a esa temperatura. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se trituró con éter y se secó bajo vacío para obtener el producto del título (79 mg, 95%): EM; m/z 347.7(M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.72-1.77 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 1 H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 1 H), 4.15-4.19 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 6H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.94 (dd, 2H, J1 = 5.2 Hz , J2 = 8 Hz), 8.63 (d, 1 H, J= 7.6Hz), 8.77 (dd, 1 H, J1 = 5.2 Hz , J2 = 1.2 Hz), 9.13 (d, 2H, J= 2 Hz), 9.67 (br, 3H); CLAR (UV); 97%.

EJEMPLO 88 Paso 1 (5-(4-[4-((R)-1-pirrolid¡n-2-ilmetoxi)-fenox¡1-fenil)-oxazol: A una solución de 5-(4-bromofenil)-1 ,3-oxazol (224 mg, 1.0 mmoles) en dioxano (2 ml) se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (440 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (2 ml) y carbonato de cesio (651 mg, 2.0 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno durante 15 min, antes de que se añadiera clorhidrato de N,N-dimetilglicina (12.5 mg, 0.09 mmoles) en dioxano (1 mi) y yoduro de Cu(l) (6 mg, 0.03 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 16 hr. Después se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo vacío a aceite amarillo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (10% de EtOAc/Hexano) antes de tratarse con HCl 4M en dioxano (5 ml) a t.a. durante 1 hr. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se trituró con éter y se secó bajo vacío para dar el producto del título como sólido blanco (280 mg, 75%).

Paso 2 Ester metilico de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-oxazol-5-il-fenoxi)-fenoximet¡l]-pirrolidin-1-il)-butirico: A una solución de (5-{4-[4-((R)-1 -pirrolidin- 2-ilmetoxi)-fenoxi]-fenil}-oxazol (150 mg, 0.4 mmoles) en diclorometano anhidro (0.5 ml) se añadió 4-bromobutirato de metilo (80 mg, 0.44 mmoles) en diclorometano (0.5ml) y trietilamina (81 mg, 0.8 mmoles). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y se agitó a t.a. durante 16 hr. Diclorometano se removió bajo vacío y la mezcla cruda se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se removió, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO anhidro y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de silice (40% de EtOAc/Hexano) para obtener el producto del título como aceite amarillo (95 mg, 55%).

Paso 3 Acido 4-{(R)-2-[4-(4-oxazol-5-il-fenox¡)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)- butirico: A una solución del producto (90 mg, 0.21 mmoles) del paso 2 en mezcla 4:1 de MeOH/agua (2 ml) se añadió solucón 2M de NaOH (124 uL, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 hr. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a 4-5 con Solución de HCl 1 M. Después, el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (9.5 mg, 11%): EM; m/z 423.8 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.20-1.30 (m, 2H), 1.82-2.25 (m, 6H), 2.73 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.17 (br, 2H), 375 (br, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 7.01 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz , J2 = 2.4 Hz), 7.07-7.08 (m, 4H), 7.59 (s, 1 H), 7.71 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz , J2 = 2.4 Hz), 8.41 (s, 1 H); CLAR (UV); 86%.

EJEMPLO 89 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-(4-benciloxi-fenoximetiD-pirrolidin-1 -carboxilico: A una suspensión de NaH (562 mg, 8.44 mmoles, 60% dispersión en aceite mineral) en DMF anhidro (5 ml) a 0°C se añadió p-benciloxifenol (1.41 g, 7.0 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) gota a gota durante min bajo atmósfera de N2. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr antes de que se añadiera gota a gota una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico (2.5 g, 7.0 mmoles) en DMF (10 mi) durante 30 min a 0°C. La mezcla subsecuente se agitó a 85°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació sobre agua con hielo, el sólido amarillo precipitado se removió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó a partir de éter/hexano para obtener el compuesto del título (1.2 g, 44%).

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: el producto del paso 1 (1.2 g, 3.13 mmoles) en EtOH/THF (10 ml/25 ml) se trató con 10% de Pd sobre carbón (1.0 g) durante un periodo de 16 hr a t.a. bajo balón de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (20% de EtOAc/Hexano) para obtener el producto del título (645 mg, 70%).

Paso 3 5-(4-[4-((S)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi1-fenil)-oxazol: A una solución de 5-(4-bromofenil)-1 ,3-oxazol (224 mg, 1.0 mmoles) en dioxano (2 ml) se añadió éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin- 1-carboxilico (440 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (2 ml) y carbonato de cesio (651 mg, 2.0 mmoles). El recipiente se purgó con nitrógeno durante 15 min antes de que se añadiera clorhidrato de N,N-dimetilglicina (12.5 mg, 0.09 mmoles) en dioxano (1 ml) y yoduro de Cu(l) (6 mg, 0.03 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 16 hr. Después se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo vacío a aceite pardusco oscuro. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (10% de EtOAc/Hexano) antes de tratarse con HCl 4M en dioxano (5 ml) a t.a. durante 1 hr. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se trituró con éter y se secó bajo vacío para dar el producto como sólido blanco (336 mg, 90%): EM; m/z 337.4 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.71-2.15 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 4.12-4.17 (m, 1 H), 4.23-4.27 (m, 1 H), 7.00-7.10 (m, 6H), 7.59 (s, 1 H), 7.71 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz , J2 = 2.4 Hz), 8.41 (s, 1 H), 9.04 (br, 1 H), 9.6 (br, 1 H); CLAR (UV); 99%.

EJEMPLO 90 Paso 1 : Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-benciloxi-fenoximetiP-pirrolidin-1 -carboxilico: A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una suspensión de NaH (1 g, 24 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió p-benciloxifenol (4 g, 20 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min, después se enfrió a 0CC. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (7.1 g, 20 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 95°C durante 5 hr. Después de enfriar to t.a., la mezcla se vació en 500 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido formado se filtró, se secó a través de aire para proveer el crudo que se purificó posteriormente por recristalización con éter-hexano para dar el producto del título (5 g, 65%); CLEM; 100%, IEA+, Cale: 383.49 m/z; encontrado: 284.4, (M+1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.79-2.10 (m, 4H), 3.26-3.45 (m, 2H), 3.66-3.91 (m, 1 H), 4.01-4.19 (m 2H), 5.01 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 4H), 7.28-7.44 (m, 5H): Paso 2: Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-(4-bencilox¡-fenoximetil)-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (40 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (0.5 ml) se añadió HCl (4N en dioxano 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se removió y el crudo se purificó por recristalización con MeOH-éter para dar el producto del titulo ( 27 mg, 90%); CLEM; 95% IEA+, Cale: 238.4 m/z; encontrado: 284.4 (M+1) m/z; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 3.20 (br, 2H), 3.87 (br, 1 H), 4.05 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.30-7.44 (m, 5H): EJEMPLO 91 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin- 1 -carboxilico: A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una suspensión de Pd-C (10% en peso , 3 g) en EtOH (70 ml) y THF (30 ml) se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-benciloxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (3.5 g, 9 mmoles). La solución agitada se lavó a chorro con un balón de H2. Este procedimiento se repitió 3 veces. La solución resultante se agitó a t.a. bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción después se filtró, se lavó con THF (30 ml), EtOH (25 ml) y se secó bajo vacío para proveer el producto crudo que se purificó posteriormente por recristalización con éter-EtOAc-hexano para dar el producto del título, (2.5, 90%); EM; APCI+, Cale: 293.5; encontrado m/z: 294.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.80-2.10 (m, 4H), 3.40 (br, 2H), 3.69-3.89 (m, 1 H), 4.00-4.18 (m 2H), 6.71-6.76 (m, 4H).

Paso 2 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(2.4-dicloro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxilico: A un vial de 25 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (150 mg, 0.5 mmoles) y cloruro de 2,4-dicloro-bencilo (180 mg, 0.8 mmoles) en DMF anhidro (15 ml) se añadió Cs2CO3 seco (150 mg, 0.75 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción que resultó se dejó agitar a t.a. durante 7 días. La mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del titulo (130 mg, 55%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 4H), 3.26-3.45 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 4.01-4.18 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-6.90 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 1 H).

Paso 3 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidina; A un vial de 25 ml que contenía una solución del producto del paso 2 (120 mg, 0.26 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió HCl (2N en éter, 4 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 24 hr. El éter (10 ml) se añadió a la mezcla y el sólido que se formó se filtró para proveer el crudo que se purificó posteriormente por recristalización con MeOH-éter para dar el producto del título, (104 mg, 95%); CLEM; 100% APCO\ Cale: 352.3; encontrado m/z 352.3 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1 H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1 H), 4.05-4.10 (m, 1 H), 4.18 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 4H), 7.48 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J =2.0 Hz).

EJEMPLO 92 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidin-l -carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y bromuro de 4-fluoro-bencilo (150 mg, 0.75 mmoles) para dar el producto del título (100 mg, 50% de rendimiento); CLEM; 100% APCI+, Cale: 401.48; encontrado: 402.34 m/z (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.80-2.10 (m, 4H), 3.39 (br, 2H), 3.70-3.90 (m, 1H), 4.02-4.19 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (80 mg, 0.2 mmoles) para dar el producto del título (55 mg, 75% de rendimiento); CLEM; 100% APCI+, Cale: 301.36; encontrado m/z: 301.3 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1 H), 4.03 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H ), 4.17 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.18-7.23 (m, 2H ), 7.46-7.49 (m, 2H): EJEMPLO 93 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidina-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (150 mg, 0.5 rnmoles) y bromuro de 3,4-difluoro-bencilo (145 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título, (120 mg, 55% de rendimiento); CLEM; 100% APC , Cale: 419.5; encontrado m/z: 421.4 ( +2); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.80-2.09 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 4.02-4.18 (m 2H), 4.95 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 4H), 7.55-7.28 (m, 3H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(3,4-difluoro-benciloxp-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (105 mg, 0.25 mmoles) para dar el producto del título ( 65 mg, 75% de rendimiento); CLEM; 98% IEA+, Cale: 319.50; encontrado m/z: 320.5 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.86 (br, 1 H), 4.03 (dd, J1 = 10.8 Hz , J2 = 8.4 Hz, 1 H ), 4.18 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.92-6.99 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2H): EJEMPLO 94 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(4-cloro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y bromuro de 4-cloro-bencilo (125 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título (120 mg, 58% de rendimiento); CLEM; 100% APCf, Cale: 417.94; encontrado m/z: 418.23 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.80-2.09 (m, 4H), 3.28-3.43 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 4.02-4.18 (m 2H), 4.97 (s, 2H), 6.86 (s, 4H), 7.35 (s, 4H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-f4-(4-cloro-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (105 mg, 0.25 mmoles) para dar el producto del título, (60 mg, 70% de rendimiento); CLEM; 99% APCI+ Cale: 317.8; encontrado m/z: 318.2 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 3.20 (br, 2H), 3.86 (br, 1 H), 4.05 (dd, J1 = 10.4 Hz , J2 = 8.0 Hz , 1 H), 4.17 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 =3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.39-7.4 (s, 4H): EJEMPLO 95 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-trifluorometil-bencilox¡)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y bromuro de 4-trifluorometil-bencilo (145 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título (135 mg, 60% de rendimiento); CLEM; 100% APCI+, Cale: + 451.49; encontrado m/z: 452.3 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.80-2.09 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 4.02-4.18 (m 2H), 5.07 (s, 2H), 6.87 (s, 4H), 7.53 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.0Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-f4-(4-trifluorometil-benciloxp-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílíco de ácido (R)-2-[4-(4-(4-trifluorometíl-benciloxi)-fenoximetil]-pirrolidina-1-carboxílico (113 mg, 0.25 mmoles) para dar el producto del título (90 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 100% APC.+, Cale: 351.37; encontrado m/z: 352.21 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.76 (m, 1H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1 H), 3.14-3.40 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 4.06 (dd, J1 = 10.4 Hz , J2 = 8.4 Hz , 1 H), 4.17 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 4H), 7.65 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J =8.4 Hz, 2H): EJEMPLO 96 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y bromuro de 3-trifluorometil-bencilo (145 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título (120 mg, 55% de rendimiento); CLEM; 100% APCI+, Cale: 451.49; encontrado m/z: 452.27 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.80-2.09 (m, 4H), 3.26-3.44 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 4.02-4.18 (m 2H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (s, 4H), 7.49 (t, J= 7.6Hz, 1 H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.70 (s, 1H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-f4-(3-trifluorometil-benciloxp-fenoximetin-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(3-trifiuorometil-benciloxp-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (113 mg, 0.25 mmoles) para dar el producto del título (83 mg, 80% de rendimiento); CLEM; 100% APCf Cale: 351.37; encontrado m/z: 352.22 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.75 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1 H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 4.03 (dd, 1 H, J1 = 10.4 Hz , J2 = 8.4 Hz ), 4.17 (dd, 1 H, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 6.93-7.01 (m, 4H), 7.09 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.63 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H): EJEMPLO 97 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenoximetiH-pirrolidin-l -carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y bromuro de 3-metoxi-bencilo (120 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título (110 mg, 53% de rendimiento); CLEM; 100% APCI\ Cale: 413.56; encontrado m/z: 414.29 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H),1.80-2.09 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.69-3.91 (m, 1 H), 3.82 (s,3H), 4.02-4.18 (m 2H), 4.99 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 5H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1 H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(3-metox¡-benciloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (103 mg, 0.25 mmoles) para dar el producto del título (60 mg, 80% de rendimiento); CLEM; 91% APCI+, Cale: 313.4; encontrado m/z: 314.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98-4.19 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.69-7.00 (m, 7H), 7.29 (t, J =8.0 Hz, 1 H): EJEMPLO 98 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzo[1 ,31dioxol-5-ilmetoxi)fenoximetil]pirrol¡din-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butilico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (150 mg, 0.5 mmoles) y 5-cloro-6-clorometil-benzo[1 ,3]dioxol (125 mg, 0.6 mmoles) para dar el producto del título (80 mg, 40% de rendimiento).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(6-cloro-benzo[1 ,31dioxol-5-ilmetoxi)fenox¡metinpirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 91 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetoxi)fenoximetil] pirrolidin-1-carboxílico (70 mg, 0.15 mmoles) para dar el producto del título (20 mg, 35% de rendimiento); CLEM; 72% APCI+, Cale: 361.83; encontrado m/z: 362.09 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); d 1.65-1.78 (m, 1 H), 1.82- 2.02 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.98-4.19 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.07-6.10 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H): EJEMPLO 99 ro CIH "t> Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-f4-(benzooxazol-2-iloxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1 -carboxilico: A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílico de ácido (4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (293 mg, 1 mmoles) y Cs2CO3 seco (400 mg, 1.2 mmoles) en acetona anhidra (15 ml) se añadió 2-cloro-benzooxazol (154 mg, 1 mmol) a t.a. La mezcla de reacción que resultó se dejó agitar a t.a. durante 72 hr. La mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 1 hr. El sólido formado se filtró, se secó a través de aire para proveer el producto del título (300 mg, 75%); CLEM; 88% APCI+ Cale: 410.50; encontrado m/z: 411.28 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.48 (s, 9H),1.78-2.01 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 1 H), 4.08-4.21 (m 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.41 (d, J= 7.2Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 7.2Hz, 1 H) Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(benzooxazol-2-iloxp-fenoximetil]-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución de éster ter-butílíco de ácido (R)-2-[4-(benzooxazol-2-iloxi)-fenoximetil] -pirrolidin-1-carboxílico (40 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (0.5 mi) se añadió HCl (4 N en dioxano 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La remoción del solvente dio el producto del título ( 28 mg, 80%); CLEM; 75% IEA+, Cale: 310.4; encontrado m/z: 311.4 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.85-2.03 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1 H), 3.98-4.03 (m, 1 H), 4.12 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.69-6.72 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1 H).

EJEMPLO 100 CIH Ó- .¡ o-c X Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetin-pirrolidin-1-carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (293 mg, 1 mmol) y 2-cloro-benzotiazol (169 mg, 1 mmol) para dar el producto del título (305 mg, 75% de rendimiento); CLEM; 100% APCI+, Cale: 426.50; encontrado m/z: 427.26 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.41 (s, 9H), 1.78-2.13 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.89-4.12 (m, 3H), 7.08 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.31 (t, J= 8.4Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.42 (t, J= 8.0Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.0Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 8.0Hz, 1 H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxilico (40 mg, 0.1 mmoles) para dar el producto del título (30 mg, 85% de rendimiento); CLEM; 86% APCI+, Cale: 326.40; encontrado m/z: 327.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1 H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1 H), 4.16-4.20 (m, 1 H), 4.31 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1 H): EJEMPLO 101 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílíco (147 mg, 0.5 mmoles) y 2,6-dicloro-benzotiazol (102 mg, 0.5 mmoles) para dar el producto del título (172 mg, 75% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.41 (s, 9H), 1.75-2.04 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.89-4.12 (m, 3H), 7.08 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.2Hz, 2H), 7.45 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(6-cloro-benzotiazol-2-iloxQ-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(6-cloro- benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (150 mg, 0.32 mmoles) para dar el producto del título, (115 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 98% IEA+, Cale: 360.87; encontrado m/z: 361.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1 H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 4.31 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

EJEMPLO 102 ,^y- CIH Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-f4-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetill-pirrolidin-l -carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (147 mg, 0.5 mmoles) y 2-cloro-6-metoxi-benzotiazol (100 mg, 0.5 mmoles) para dar el producto del título (185 mg, 77% de rendimiento); H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.70-3.98 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.01-4.20 (m, 2H), 6.72-6.82 (m, 4H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.8Hz, 1 H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-iloxi)-fenoximet¡n-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 99 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(6-metox¡-benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico; (91 mg, 0.2 mmoles) para dar el producto del título, (60 mg, 85% de rendimiento); CLEM; 92% IEA+, Cale: 356.5; encontrado m/z: 357.7 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.65-1.80 (m, 1 H), 1.82-2.04 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79-4.32 (m, 3H), 6.68-6.73 (m, 2H)3 6.79-6.84 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H).

EJEMPLO 103 Paso 1 2-Cloro-1-(2-trimetils¡lanil-etoximet¡P-1 H-benzoimidazol. A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de NaH (140 mg, 60% en aceite mineral, 3.5 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) se añadió 2-cloro-1 H-benzoimidazol (460 mg, 3 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min, después se enfrió a 0°C y se añadió (2-clorometoxi-etil) trimetil-silano a esta mezcla a 0°C. Después de calentamiento a t.a., la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 16 hr y después se vació en 100 ml de solución de hielo-agua. Esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (660 mg, 80%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 0.03 (s, 9H), 0.89-0.97 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1 H).

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximet¡D-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (293 mg, 1 mmoles) y Cs2CO3 seco (400 mg, 1.2 mmoles) en DMF anhidro (15 mi) se añadió el producto del paso 1 (330 mg, 1.2 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción que resultó se dejó agitar a t.a. durante 72 hr. La mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 1 hr. El sólido formado se filtró, se secó a través de aire para proveer el producto del título (275 mg, 50%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 0.03 (s, 9H), 1.50-1.57 (m, 5H), 1.82-2.14 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 3.44 (br, 2H), 3.70-4.25 (m, 3H), 6.76-6.85 (m, 4H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H).

Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(1 H-benzoimidazol-2-ilox¡)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxílico: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 2 (220 mg, 0.4 mmoles) en THF (8 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2 ml, exceso) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 24 hr y después se vació en 20 ml de solución de hielo-agua. Esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (103 mg, 70%).

Paso 4 Sal de cloruro de hidrógeno de 2-í4-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxil-1 H-benzoimidazol: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 3 (21 mg, 0.05 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacio para dar el producto del título (15 mg, 90%); CLEM); 87%, IEA+, Cale. 309.4; encontrado m/z 310.5 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.79 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1 H), 4.29 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 6.69-6.73 (m, 1 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 3H): EJEMPLO 104 Paso 1 4-Benzotiazol-2-ilmetil-fenol: A un vial resistente a presión de 50 ml que contenía 2-amino-bencenotiol (1252 mg, 10 mmoles) se añadió ácido 4-(hidroxi-fenil)-acético (1522 mg, 10 mmoles) a t.a. El tubo se selló y la mezcla se calentó a 150°C y se agitó a 150°C durante 16 hr. Después de enfriar to t.a., la mezcla se vació en 100 ml de EtOAc y después se lavó con HCl ac. (2N, 2 x 30 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por recristalización con acetona-EtOAc-hexano para dar el producto del título (1500 mg, 63%); CLEM; 100% APCI+, Cale: 241.3; encontrado m/z: 242.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 4.36 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8, 2H), 7.20 (d, J = 8.8, 2H), 7.34 (t, J = 8.0, 1 H), 7.45 (t, J= 8.0, 1 H), 7.80 (d, J= 8.0, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0, 1 H).

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-benzotiazol-2-ilmetil-fenoximetiP-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial de 25 ml que contenia una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió el producto del paso 1 (241 mg, 1 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min, después se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (355 mg, 1 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 95°C y se agitó a 95°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido que se formó se filtró, se secó a través de aire para dar el producto del título (320 mg, 70%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.81-2.11 (m, 4H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.84-6.97 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6, 1 H), 7.45 (t, J = 7.6, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4, 1 H).

Paso 3 Sal de cloruro de hidrógeno de 2-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-bencill-benzotiazol: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 2 (170 mg, 0.4 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título, (120 mg, 80%); CLEM; 98% IEA+, Cale: 324.5; encontrado m/z: 326.1 (M+2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.79 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.82-3.97 (m, 1 H), 4.13-4.16 (m, 1 H), 4.24 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4, 2H), 7.35 (d, J = 8.4, 2H), 7.39 (d, J = 7.6, 1 H), 7.48 (t, J = 7.2, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0, 1 H).

EJEMPLO 105 Paso 1 (4-Bromo-fenil)-(4-metoxi-feniP-metanona: A una solución de cloruro de 4-bromo-benzoilo (3.3 g, 15 mmoles) y AICI3 (2.6 g, 20 mmoles) en nitrobenceno (20 mi) se añadió una solución de metoxi-benceno (1.5 g, 14.5 mmoles) en en nitrobenceno (5 ml) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La mezcla se vació en 150 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con CH2CI2 (5 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml). y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por recristalización a partir de ciciohexano para dar el producto del título (4.0 g, 91 %) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3); d 3.90 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.5, 2H), 7.63 (d, J = 2.0, 4H), 7.79 (d, J = 9.0, 2H).

Paso 2 4-Metox¡(4-bromo-benc¡P-benceno: A una solución del producto del paso 1 (0.5 g, 1.6 mmoles) en TFA (1 ml) se añadió trietilsilano (0.5 ml, 25 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La mezcla se vació en 30 ml de solución de hielo-agua, se neutralizó con NaOH ac. (2N) a pH = 6-7, y después se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacio para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (0.45 g, 85%) como un sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.78 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8, 2H), 7.04 (d, J = 8.8, 2H), 7.07 (d, J = 8.8, 2H), 7.98 (d, J = 8.4, 2H).

Paso 3 4-(4-Bromo-bencil)-fenol: A una solución del producto del paso 2 (0.4 g, 1.4 mmoles) del paso 2 en CH2CI2 (150 ml) se añadió BBr3 (5 ml, 40 mmoles; 1 M en CH2CI2) a -78°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 6 hr. La mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2S0 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para proveer el producto del título como un sólido blanco (270 mg, 65%); CLEM; 90%, IEA, (Cale: 263.1 ; encontrado m/z: 263.0, (M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.85 (s, 2H), 4.61 (s, 1 H), 6.75 (d, J= 8.4, 2H), 7.02 (d, J = 8.4, 2H), 7.03 (d, J = 8.8, 2H), 7.39 (d, J = 8.4, 2H).

Paso 4 Ester ter-butilco de ácido (R)-2-[4-(4-bromo-bencil)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial de 25 ml que contenia una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 30 mg, 0.75 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió el producto del paso 3 (132 mg, 0.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min después se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílco de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (180 mg, 0.5 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 90CC y se agitó a 90°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido formado se filtró, se secó a través de aire para dar el producto del título (155 mg, 71%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79- 2.18 (m, 4H), 3.28-3.44 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 1 H), 3.86 (s, 2H), , 4.02-4.19 (m, 2H), 6.82- 6.88 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H): Paso 5 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(4-bromo-bencil)- fenoximetill-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución el producto del paso 4 (130 mg, 0.3 mmoles) en dioxano se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente.

El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título como una sal de cloruro de hidrógeno (80 mg, 80%); CLEM; 99%, IEA+, (Cale: 346.3; encontrado m/z: 347.6, (M+1). 348.1 , (M+2); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); d 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1 H), 3.15- 3.24 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H): EJEMPLO 106 Cl -- ~ ~-o -"" ^N O Paso 1 (4-Yodo-fen¡P-(4-metoxi-fenil)-metanona: A una solución de cloruro de 4-yodo-benzoilo (5 g, 15 mmoles) y AICI3 (2.6 g, 20 mmoles) en nitrobenceno (20 ml) se añadió una solución de metoxi-benceno (1.5 g, 14.5 mmoles) en nitrobenceno (5 ml) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La mezcla se vació en 150 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con CH2CI2 (5 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacio para proveer el producto crudo, que se purificó por recristalización a partir de ciciohexano para dar el producto del título (4.8 g, 88%); EM; APCI+(Cale: 338.15; encontrado m/z: 339.35, M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.89 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8, 2H), 7.47 (d, J = 8.4, 2H), 7.79 (d, J = 9.2, 2H), 7.83 (d, J = 8.4, 2H).

Paso 2 4-Metoxi(4-odo-benc¡P-benceno: A una solución del producto del paso 1 (4.1 g, 14 mmoles) en TFA (15 ml) se añadió trietilsilano (4 ml, 25 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua, se neutralizó con NaOH ac. (2N) a pH = 6-7, y después se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (4.2 g, 93%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8, 2H), 6.92 (d, J = 8.4, 2H), 7.06 (d, J = 8.8, 2H), 7.59 (d, J = 8.4, 2H).

Paso 3 4-(4-Yodo-benc¡P-fenol: A una solución el producto del paso 2 (4.2 g, 13 mmoles) en CH2CI2 (150 ml) se añadió BBr3 (40 ml, 40 mmoles; 1 M en CH2CI2) a -78°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 6 hr. La mezcla se vació en 150 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las capa orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml). y se secaron sobre Na2S0 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por recristalizaci?n a partir de acetona- EtOAc-hexano para proveer el producto deseado (3.7 g, 92%); CLEM; 99%, IEA", Cale: 310.2; encontrado m/z: 309.1 , (M-1 ); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.8, 2H), 6.91 (d, J = 8.4, 2H), 7.01 (d, J = 8.0, 2H), 7.59 (d, J = 8.4, 2H).

Paso 4 Ester butílco de ácido (R)-2-[4-(4-vodo-bencil)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió el producto del paso 3 (310 mg, 1 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min después se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (355 mg, 1 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 90°C y se agitó a 90°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido que se formó se filtró, se secó a través de aire para dar el producto del título (290 mg, 59%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.26-3.46 (m, 2H), 3.70-3.93 (m, 1 H), 3.85 (s, 2H), , 4.02-4.19 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H): Paso 5 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-f4-(4-yodo-bencil)-fenoximetill-pirrolidina: 5. A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 4 (200 mg, 0.4 mmoles) en dioxano se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (150 mg, 95%); CLEM; APCI+ 99%, Cale: 393.3; encontrado m/z: 392.3 (M-1); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); d 1.68-1.77 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.83- 3.89 (m, 1 H), 4.07-4.11 (m, 1 H), 4.20 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H): EJEMPLO 107 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(2-t¡ofen-benciD-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxilico: A un reipiente resistente a la presión de 20 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílco de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles), ácido tiofen-2-borónico (52 mg, 0.4 mmoles), acetato de paladio(ll) (10 mg, 0.05 mmoles) y fosfato de trifenilo (30 mg, 0.1 mmoles) en DME (5 ml) se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0.7 mmoles), etanol (0.05 ml) y agua (0.05 ml) a t.a. El tubo se selló y la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 98°C y se agitó at 98°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto deseado (68 mg, 75% de rendimiento); CLEM; 100%, APCI+, Cale:449.6; encontrado m/z: 449.6, M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.27-3.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), , 4.03-4.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09- 7.11 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetill-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (65 mg, 0.15 mmoles) en dioxano se añadió HCl (4 N en dioxano 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (40 mg, 85% de rendimiento); CLEM; 99%, APCI+ Cale: 349.5; encontrado: 349.5, M) m/z; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.83- 3.91 (m5 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.03-4.09 (m5 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), .7.45 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H): EJEMPLO 108 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(3-furano-bencil)-fenoximet¡p-pirrolidin-1 -carboxilico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílco de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles) y ácido furano-3-borónico (50 mg, 0.4 mmoles) para dar el producto del título (70 mg, 70% de rendimiento); CLEM; 83%, APCI+, Cale: 433.6; encontrado m/z: 433.6, M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.48 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.27-3.45 (m, 2H), 3.69-3.98 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 4.03-4.20 (m, 2H), 6.66-6.67 (m, 1 H), 6..84- 6.87 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H): Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(3-furano-benc¡P-fenoximetill-pirrolidina: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(3-furano-bencil)-fenoximetil]-pírrolidina-1 -carboxílico (65 mg, 0.15 mmoles) para dar el producto del título (32 mg, 70% de rendimiento); CLEM; 99%, APCI+, Cale: 333.4; encontrado m/z: 333.4, (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1 H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 4H), 7.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), .7.61-7.63 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H): EJEMPLO 109 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(2-furano-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxilico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles) y ácido furano-2-borónico (50 mg, 0.4 mmoles) dio el producto del título (80 mg, 85% de rendimiento); EM: APCI+, Cale: 433.6, encontrado m/z; 434.6 M+1); H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.80-2.08 (m, 4H), 3.27-3.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 4.02-4.19 (m, 2H), 6.44-6.46 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H),), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.45 (m, 1 H, 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(2-furano-benciD-fenoximetill-pirrolidina: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(2-furano-bencil)-fenoximetil]— pirrolidina-1 -carboxílico (65 mg, 0.15 mmoles) dio el producto del título (52 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 99%, APCf, Cale: 333.4; Encontrado m/z: 333.4, M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (q, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), .7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71-7.72 (m, 1 H).

EJEMPLO 110 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-[4-(5-metil-tiofen-2-iP-bencil1-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)fenoximetíl]-pirrolidin-1 -carboxílico 4 (200 mg, 0.4 mmoles), ácido 5-metiltiofeno-2-borónico (110 mg, 0.8 mmoles) dio el producto del título (150 mg, 76% de rendimiento); EM: ESI+, Cale:463.5, encontrado m/z: 364.5 (M+1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.80-2.06 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.27-3.45 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), , 4.04-4.18 (m, 2H), 6.70 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de coluro de hidrógeno de (R)-2-(4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-bencill-fenoximetilj-pirrolidina: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-bencil]-fenoximetil}-pirrolidin-1 -carboxílico (90 mg, 0.2 mmoles) dio el producto del título (70 mg, 85% de rendimiento); CLEM; 100%, APCI+ (Cal 363.5; encontrado m/z: 364.5, M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.67-1.75 (m, 1 H), 1.86-2.03 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.04-4.08 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J= 4.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 111 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-iP-bencil1-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (200 mg, 0.4 mmoles), ácido 5-clorotiofeno-2-borónico (135 mg, 0.8 mmoles) dio el producto del título (150 mg, 70% de rendimiento); EM: ESI+, Cale:483.9, encontrado m/z: 384.3 M-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.80-2.00 (m, 4H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.70-3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.6 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-bencip-fenoximetill-pirrolidina: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-{4-[4-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-bencil]-fenoximetil}-pirrolidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles) dio el producto del título (85 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 90%, APCI+ Cale: 383.9; encontrado m/z: 384.4, (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 1 H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.03-4.08 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 112 Paso 1 : Ester metílico de ácido 4-((R)-2-f4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenox¡metil]-pirrol¡din-1-il)-butirico: A un vial de 20 ml que contenía una suspensión de sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(3-tiofen-bencil)-fenoximetil]-pirrolidina (200 mg, 0.6 mmoles) y K2CO3 (180 mg, 2 mmoles) en DMF (10 mi) se añadió éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (200 mg, 0.9 mmoles) a t.a. La mezcla se dejó agitar a t.a. durante 48 hr y después se vació en 30 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto deseado (175 mg, 75%); EM: APCI+ Cale: 449.6; encontrado m/z: 450.6 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.62-2.01 (m, 5H), 2.19-2.49 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J- 8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2: Sal de cloruro de hidrógeno de 4-((R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benc¡P-fenoximetil1-pirrol¡d¡n-1-il)-butírico: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (155 mg, 0.35 mmoles) en HCl (4 N en dioxano 4 ml) se añadió agua (0.5 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 24 hr. El solvente se removió para dar el crudo que se purificó por recristalización a partir de THF-éter para dar el producto del título (125 mg, 75%); CLEM; 100%, APCf, Cale: 435.6; encontrado m/z: 436.5, (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.08 (m, 5H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.27 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.79 (dd, J= 2.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H): EJEMPLO 113 Paso 1 Ester metilico de ácido 4-{(R)-2-f4-(4-tiofen-2-il-benciP-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butirico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 112 con el uso de sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(2-tiofen-bencil)-fenoximetíl]-pirrolidina (200 mg, 0.6 mmoles) y éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (200 mg, 0.9 mmoles) dio el producto del título (150 mg, 70% de rendimiento); EM: APC Cale: 435.6; encontrado m/z: 435.6, (M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.62-2.01 (m, 5H), 2.20-2.48 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-7.07 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-benc¡P-fenox¡metil1-p¡rrolidin-1-il)-butírico. El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 112 con el uso de éster metílico de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-bencil)-fenox¡metil]-pirrolidin-1-il}-butírico dio el producto del título (145 mg, 88% de rendimiento); CLEM; 100%, APCI+, Cale: 435.6; encontrado m/z: 436.5, M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.09 (m, 5H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 3.83-3.95 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.16-4.20 (m, 1 H), 4.27 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 114 Paso 1 Ester metílico de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-furan-2-il-bencil)-fenoximet¡n-pirrolidin-1-¡l)-butírico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 112 con el uso de sal de cloruro de hidrógeno de ((R)-2-[4-(2-furano-bencil)-fenoximetil]-pirrol¡dina (40 mg, 0.1 mmoles) y éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0.15 mmoles) dio el producto del título (35 mg, 65% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.65-2.05 (m, 5H), 2.19-2.48 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4Hz, H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.44 (J = 1.2Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de ácido 4-{(R)-2-f4-(4-furan-2-il-bencil)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butírico: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 112 con el uso de éster metílico de ácido 4-{(R)-2-[4-(4-furan-2-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico (20 mg 0.04 mmoles) dio el producto del título (18 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 98%, APCf, Cale: 419.5; encontrado m/z: 420.4, (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.27 (m, 6H), 2.33-2.38 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.40-3.65 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 4.21-4.30 (m, 1 H), 6.56-6.59 (m, 1 H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.5-7.72 (m, 2H): EJEMPLO 115 Paso 1 Ester metilico de ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2-iP-benc¡n-fenoximetil)-pirrolidin-1-il)-butírico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 112 con el uso de sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-{4-[4-(5- metil-tiofen-2-il)-bencil]-fenoximetil}-pirrolidina (40 mg, 0.1 mmoles) y éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0.15 mmoles) dio el producto del título (30 mg, 65% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.63-2.03 (m, 5H), 2.19-2.48 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1 H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.70 (dd, J= 7.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de ácido (R)-2-{4-[4-(5-metil-tiofen-2- ¡l)-bencil1-fenoximetil)-pirrolidin-1-il)-butirico: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 112 con el uso éster metílico de ácido de (R)-2-{4-[4- (5-metil-tiofen-2-il)-bencil]-fenoximetil}-pirrolidin-1-il}-butírico (20 mg, 0.04 mmoles) dio el producto del titulo, (18 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 85%, IEA+, Cale: 449.6; encontrado m/z: 450.4, M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.09 (m, 5H), 2.13-2.26 (m, 1 H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1 H), 3.53-3.64 (m, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 3.89 (s, 2H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 6.79 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 116 Paso 1 Ester metilico de ácido (R)-2-(4-[4-(5-cloro-tiofen-2-iP-benc¡n-fenoximetil)-pirrolidin-1-il)-butírico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 112 con el uso de sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-{4-[4-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-bencil]-fenoximetil)-pirrolidina (40 mg, 0.1 mmoles) y éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (30 mg, 0.15 mmoles) dio el producto del título (30 mg, 65% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.63-2.03 (m, 5H), 2.19-2.48 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 1 H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (J= 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-¡P-benc¡l1-fenox¡met¡l)-pirrol¡d¡n-1-il)-butír¡co: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 112 con el uso de éster metílico de ácido (R)-2-{4-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-bencil]-fenoximetil}-pirrolidin-1-íl}-butírico (20 mg, 0.04 mmoles) dio el producto del titulo, (13 mg, 80% de rendimiento); CLEM; 85%, APCI+, Cale: 470.0; encontrado m/z: 470.6 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.09 (m, 5H), 2.16-2.27 (m, 1 H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.26 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 117 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-f4-(2-tiofen-bencil)-fenoximet¡p-pirrolidin-1 -carboxílico: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-yodo-bencil) fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (100 mg, 2 mmoles) y ácido tiofen-2-borónico (520 mg, 4 mmoles) dio el producto del título (730 mg, 75% de rendimiento); H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.79- 2.08 (m, 4H), 3.27-3.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), , 4.03-4.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H): Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (S)-2-f4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenoximetill-pirrolidina: El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(2-tiofen-bencil)-fenoxímetil]-pirrolidina 1-carboxílico (720 mg, 1.6 mmoles) dio el producto del título (515 mg, 90% de rendimiento); CLEM; 98%, IEA+, Cale: 349.5; encontrado m/z: 351.3, M+2); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.83- 3.91 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 118 Paso 1 El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo 112 con el uso de sal de cloruro de hidrógeno de (S)-2-[4-(2-tiofen-bencil)-fenoximetil]- pirrolidina (500 mg, 1.3 mmoles) y éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (360 mg, 2 mmoles) dio el producto de título (520 mg, 70% de rendimiento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.62-2.01 (m, 5H), 2.20-2.48 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05-7.07 (m, 1 H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Paso 2 El mismo procedimiento que el del paso 2 en el ejemplo 112 con el uso de éster metílico de ácido 4-{(S)-2-[(Z)-1-prop-2-en-(E)-iliden-5-(4-tiofen-2-il-fenil)-pent-2-eniloximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico dio el producto del título (450 mg, 80% de rendimiento); CLEM; 95%, ESI+, Cale: 435.6;. Encontrado m/z: 436.6, M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.74-2.09 (m, 5H), 2.16-2.27 (m, 1 H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.53-3.65 (m, 1 H), 3.83-3.95 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.27 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 119 Sal de yodo de (R)-1 ,1-dimetil-2-[4-(4-tiofen-3-il-benciP-fenoximetill-pirrolidina: A una solución del ejemplo 66 (100 mg, 0.25 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió K2CO3 (50 mg, 3.5 mmoles) y después Mel (1 ml, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 2 hr. La mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y se agitó durante 30 min. El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (2 x 30 ml), y después se secó sobre aire para proveer el producto del título) (85 mg, 75%); CLEM; 99%, IEA+ Cale: 378.5.6, encontrado m/z: 379.5 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.94-2.12 (m, 3H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.05-4.10 (m, 1 H), 4.25-4.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.80 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 120 (R)-1-Metil-2-[4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 3 en el ejemplo 119 con la excepción de que se usaron 50 mg (0.3 mmoles) de Mel en vez de 1 ml de Mel para dar el producto del título ( 65 mg, 70%); CLEM; 98%, APCI+ Cale: 363.5, encontrado: 364.4 m/z (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.51-1.70 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.13-2.20 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.55 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.79 (dd, 1 H, J= 2.8 Hz, 1.2 Hz).

EJEMPLO 121 (S)-2-[4-(4-Yodo-benciP-fenox¡metil]-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4-yodo-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (50 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (35 mg, 85%); CLEM; 95%, IEA+ Cale: 393.3, encontrado: 394.8. m/z (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.77 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.83-3.89 (m, 1 H), 4.07-4.11 (m, 1 H), 4.20 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 122 Paso 1 : Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(3-tiofen-bencil)-fenoximetil1-pirrolidin-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-yodo-bencil) fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (2000 mg, 4 mmoles), ácido tiofen-3-borónico (1200 mg, 8 mmoles) para dar el producto del título, (1300 mg, 74%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.20-3.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 1 H), 3.93 (s, 2H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.10 (d, J- 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.50 (d, = 8.0 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (S)-2-[4-(3-tiofen-bencil)-fenoximetill-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 107 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(3-tiofen-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (1300 mg, 3 mmoles) para dar el producto del título, (980 mg, 90%); CLEM; 98%, IEA+, Cale: 349.5;. Encontrado m/z: 350.4 m/z; (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1 H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.04-4.09 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.79 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 123 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-bencil)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxilico: A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4- yodo-fenoximetil)-pirrolidin- 1 -carboxílíco (250 mg, 0.5 mmoles), morfolina (45 mg, 0. 5 mmoles), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.5 eq) y tri-ter-butil-fosfino (31 mg, 1.5 eq) en tolueno (5 ml) se añadió ter-butóxido de sodio (47 mg, 0.5 mmoles) a 0°C y lavó a chorro con argón. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 48 hr. La mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (120 mg, 50%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.08-3.13 (m, 4H), 3.26-3.44 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 7H), 4.03-4.18 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 7.05-7.11 (m, 4H).

Paso 2 4-(4-[4-((S)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-benc¡l1-fenil -morfolina: A un vial de 20 ml que contenía una solución de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente, el sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (70 mg, 80%); CLEM; 90%, IEA+ Cale: 352.5, encontrado m/z: 353.7 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 3.05-3.24 (m, 4H), 3.73-4.12 (m, 10H), 4.19 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 6H).

EJEMPLO 124 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-[4-(4-azetidin-1-il-benciD-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 123 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-(4-yodo-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (250 mg, 0.5 mmoles) y azetidina (45 mg, 0.5 mmoles) para dar el producto del título, (100 mg, 50%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.46 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 2H), 3.68-3.93 (m, 7H), 4.04-4.20 (m, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de (S)-2-[4-(4-azetidin-1-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 123 con el uso de éster ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-azetidin-1-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (85 mg, 0.2 mmoles) para dar el producto del título (60 mg, 85%); CLEM; 93%, APCI+, Cale: 322.5; encontrado m/z: 323.8, (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.84-2.14 (m, 4H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.82-3.91 (m; 1H), 3.85 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 4.21 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00-7.25 (m, 4H).

EJEMPLO 125 Paso 1 : Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-p¡ridin-4-il-bencil)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial resistente a la presión de 20 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil) fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (200 mg, 0.4 mmoles), ácido piridin-4-borónico (110 mg, 0.8 mmoles), acetato de paladio(ll) (10 mg, 0.05 mmoles) y trifenilfosfino (30 mg, 0.1 mmoles) en DME (5 ml) se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0.7 mmoles), etanol (0.05 ml) y agua (0.05 ml) a t.a. El tubo se selló y la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 98°C y se agitó a 98°C durante 16 hr. Después de que se enfrió a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (100 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.27-3.44 (m, 2H), 3.70-3.96 (m, 1 H), 3.97 (s, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

Paso 2: Sal de cloruro de hidrógeno de 4-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-benc¡l]-fenil)-pir¡dina: A un vial de 20 ml que contenia una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-piridin-4-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílíco (65 mg, 0.15 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente, el sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (35 mg, 80%); CLEM; 97%, APCI+, Cale: 344.5; encontrado m/z: 345.8 (M+1); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.87 (br, 1 H), 4.00 (s, 2H), 4.09- 4.19 (m, 1 H), 4.21 (dd, J7=11.0, J2= 4.0, 1 H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 126 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(4-piridin-3-il-bencil)-fenoximetin-pirrolidin-1 -carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 125 con el uso de ácido piridin-4-borónico (110 mg, 0.8 mmoles) para dar el producto del titulo (100 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.79-2.08 (m, 4H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.70-3.97 (m, 1 H), 3.97 (s, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.12 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.42-7.59 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 7.84-7.87 (m, 1 H), 8.57 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H).

Paso 2 3-{4-f4-((R)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-bencin-fenil)-piridina: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 125 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-piridin-3-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxilico para dar el producto del título (35 mg, 80%); CLEM; 90%, IEA+, Cale: 344.5; encontrado m/z: 345.7, (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.76 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.07- 4.12 (m, 1 H), 4.19-4.23 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.75-7.83 (m, 1H), 8.42-8.49 (m, 1 H), 8.69-8.74 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H).

EJEMPLO 127 Paso 1 (4-Yodo-feniP-(4-hidroxi-feniP-metanona: A una solución de (4-yodo-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (1.7 g, 5 mmoles en CH2CI2 (20 ml) se añadió BBr3 (15 ml, 15 mmoles; 1 M en CH2CI2) a -78°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 6 hr. La mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por recristalización a partir de acetona-EtOAc-hexano para proveer el producto del título (1.4 g, 85%) que se uso directamente para el siguiente paso.

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-vodo-benzoil)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxílico: A un vial de 25 ml que contenía una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió el producto del paso 1 (324 mg, 1 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min, después se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxilico (400 mg, 1.1 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 95°C y se agitó a 95°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido que se formó se filtró, se secó a través de aire para dar el producto del título (280 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.82-2.11 (m, 4H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 1 H), 4.07-4.30 (m, 2H), 6.96-7.25 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

Paso 3 (4-Yodo-feniP-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-metanona: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 2 (25 mg, 0.05 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 mi) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (16 mg, 80%); CLEM; 100% ESI+ Cale: 407.3, encontrado m/z: 408.5 (M+1 ); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6); d 1.71-1.80 (m, 1 H), 1.82-2.06 (m, 2H), 2.10-2.20.(m, 1 H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 4.23-4.27 (m, 1 H), 4.38 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 128 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-benzoil)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una suspensión de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-benzoil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (250 mg, 0.5 mmoles), ácido tiofen-3-borónico (130 mg, 1 rnmoles), acetato de paladio(ll) (20 mg, 0.1 mmoles) y trifenílfosfino (60 mg, 0.25 mmoles) en DME (10 ml) se añadió carbonato de potasio (500 mg, 3 mmoles), etanol (1 ml) y agua (1 ml) a t.a. El tubo se selló y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 30 min y después se calentó a 98°C y se agitó a 98°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título, (130 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.48 (s, 9H), 1.81-2.10 (m, 4H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.87-4.10 (m, 1 H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.98-7 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.84 (m, 4H).

Paso 2: Sal de cloruro de hidrógeno de [4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxp-fenil]-(4-tiofen-3-¡l-fenil)-metanona: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (50 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (2 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (30 mg, 80%); CLEM; 98% IEA+ Cale: 363.5, encontrado m/z: 364.7 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.91-2.31 (m, 4H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.46 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 7H).

EJEMPLO 129 [4-((R)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-(4-t¡ofen-3-il-feniP-metanol: A un vial de 25 ml que contenía una solución de sal de cloruro de hidrógeno de [4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-(4-tiofen-3-il-fenil)-metanona, (15 mg, 0.04 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió NaBH4 (8 mg, 0.2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr, después se vació en 15 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x10 ml), salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (20 mg, 65%); CLEM; 75% ESI+ Cale: 365.5, encontrado m/z: 367.1 (M+2); 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4); d 1.39-2.05 (m, 4H), 2.90-3.05 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 3.88-3.92 (m, 1 H), 4.00 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 130 Paso 1 4-Tiofen-3-il-fenol: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una suspensión de 4-yodo-fenol (220 mg, 1 mmol), ácido tiofen-3-borónico (128 mg, 1 mmoles), acetato de paladio(ll) (20 mg, 0.1 mmoles) y trifenilfosfino (60 mg, 0.25 mmoles) en DME (10 ml) se añadió carbonato de potasio (400 mg, 2.5 mmoles), etanol (0.25 ml) y agua (0.25 ml) a t.a. El tubo se selló y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 30 min y después se calentó a 98°C y se agitó a 98°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 200 ml de solución de hielo-agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de silice para dar el producto del título (130 mg, 70%); H RMN (400 MHz, CDCI3); 4.70 (s, 1 H), 6.65 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.31-7.3 (m, 3H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H).

Paso 2 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-yodo-fenoximetiD-pirrolidin-1-carboxilico: A un matraz de 250 ml que contenía una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 500 mg, 12 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió 4-yodo-fenol (2200 mg, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min, después se enfrió a 0°C. A esta mezcla de reacción se añadió éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)- pirrolidin-1 -carboxílico (3600 mg, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a 95°C y se agitó a 95°C durante 16 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 2000 ml de solución de hielo-agua y esta solución se dejó agitar a 0°C durante 30 min. El sólido que se formó se filtró, se secó a través de aire para dar el producto del título (2480 mg, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (s, 9H), 1.81-2.07 (m, 4H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H).

Paso 3 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-f4-(4-tiofen-3-il-fenoxi)-fenoximetin-pirrolidin-1-carboxilico: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (44 mg, 0.25 mmoles) y el producto del paso 2 (130 mg, 0.33 mmoles) en dioxano anhidro (4 ml) se añadió carbonato de cesio (300 mg, 1.5 mmoles) y N,N-dimetilglicina.HCI (25 mg, 0.66 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió yoduro de cobre (I) (14 mg, 0.06 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a 98°C durante 72 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x20 mi), salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del titulo (80 mg, 70%); CLEM; 100%, APCI+ Cale: 451.6, encontrado m/z: 451.6 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.48 (s, 9H), 1.81-2.09 (m, 4H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.70-3.97 (m, 1 H), 4.02-4.21 (m, 2H), 6.88-7.05 (m, 6H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

Paso 4 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidina 7a. A un vial de 20 ml que contenía una solución de del producto del paso 3 (25 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (18 mg, 85%); CLEM; 100%, APCI+ Cale: 351.5, encontrado m/z: 351.5 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.77 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1 H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.90 (br, 1 H), 4.09-4.13 (m, 1 H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.96 (d, J =8.4, 2H), 7.02-7.08 (m, 4H), 7.51 (d, J =4.4, 1 H), 7.60-7.63 (m, 1 H), 7.70 (d, J =8.4, 2H), 7.78 (s, 1 H) EJEMPLO 131 Paso 1 4-Tiofen-2-il-fenol: El mismo procedimiento que el del paso 1 en el ejemplo ... con el uso de 4-yodo- fenol (220 mg, 1 mmoles) y ácido tiofen-2-borónico (128 mg, 1 mmoles) dio el producto del título, (130 mg, 70%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); 4.73 (s, 1 H), 6.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H).

Paso 2 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-tiofen-2-il-fenoxp-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (44 mg, 0.25 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-yodo-fenoxímetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (130 mg, 0.33 mmoles) en dioxano anhidro (4 ml) se añadió carbonato de cesio (300 mg, 1.5 mmoles) y N,N-dimetilglícina.HCI (25 mg, 0.66 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió yoduro de cobre (I) (14 mg, 0.06 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a 98°C. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x20 ml), salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de silice para dar el producto del título (70 mg, 60%); CLEM; 100%, APCI+ Cale: 451.6 m/z, encontrado: 451.6 m/z (M).

Paso 3 Sal de cloruro de hidrógeno de (R)-2-f4-(4-tiofen-2-il-fenoxp-fenoximetill-pirrolidina: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 3 (25 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en díoxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (20 mg, 90%); CLEM; 93%, APCI+ Cale: 351.5, encontrado m/z: 351.5 (M); 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.78 (m, 1 H), 1.84-2.04 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 1 H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.90 (br, 1H), 4.09-4.15 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.4, 1 H), 6.96 (d, J =8.4, 2H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (d, J =4.8, 1 H), 7.63 (d, J =8.4, 2H) EJEMPLO 132 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-oxazol-5-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pírrolidin-1-carboxílico (147 mg, 0.5 mmoles) y 5-(4-bromo-fenil)-oxazol (170 mg, 0.75 mmoles) en dioxano anhidro (4 ml) se añadió carbonato de cesio (300 mg, 1.5 mmoles) y N,N-dimetilglicina.HCI (25 mg, 0.66 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió yoduro de cobre (I) (14 mg, 0.06 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a 98°C durante 72 hr. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vació en 50 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x20 ml), salmuera (20 mi) y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacio para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (145 mg, 65%).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de 5-(4-[4((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-fenil)-oxazol: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (75 mg, 0.15 mmoles) en dioxano (2 mi) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 1 ml y se añadió éter (15 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título (58 mg, 80% de rendimiento); CLEM; 99% APCI+ Cale: 336.4, encontrado m/z: 336.4 (M); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.66-1.79 (m, 1 H), 1.84-2.05 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 1 H), 4.11 -4.18 (m, 1 H), 4.25 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 6.69-6.83 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 4H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.41 (s, 2H) EJEMPLO 133 Paso 1 : Ester ter-butilico de ácido (R)-2-[4-(4-pirazol-1-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxilico: Se siguió el mismo procedimiento del paso 1 en el ejemplo 133 con el uso de éster ter-butilico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidina-1-carboxílico (147 mg, 0.5 mmoles) y 1-(4-yodo-fenil)- 1 H-pirazol (203 mg, 0.75 mmoles) para dar el producto del título (140 mg, 60% de rendimiento).

Paso 2 Sal de cloruro de hidrógeno de 1-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-fenil)-1 H-pirazol: Se siguió el mismo procedimiento del paso 2 en el ejemplo 133 con el uso de éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-pirazol-1-il-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (135 mg, 0.26 mmoles) para dar el producto del título (100 mg, 70% de rendimiento); CLEM; 99%, ESI+ Cale: 335.4, encontrado m/z: 336.5 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.68-1.79 (m, 1 H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1 H), 3.16-3.27 (m,2H), 3.84-3.96 (m, 1 H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.25 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 6H), 7.71 (s, 1 H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1 H) EJEMPLO 134 Paso 1 : Ester metilico de ácido 4-((R)-2-[4-(4-pirazol-1-il-fenoxi)-fenoximetin-pirrolidin-1-il)-butirico: A un vial de 20 ml que contenía una suspensión de sal de cloruro de hidrógeno de 1-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxp-fenoxi]-fenil}-1H-pirazol (80 mg, 0.2 mmoles) y K2CO3 (80 mg, 1 mmol) en DMF (7 ml) se añadió éster metílico de ácido 4-bromo-butírico (60 mg, 0.3 mmoles) a t.a. La mezcla se dejó agitar a t.a. durante 48 hr y después se vació en 20 ml de solución de hielo-agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (60 mg, 60%).

Paso 2: Acido 4-((R)-2-[4-(4-pirazol-1-il-fenoxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-¡l)-butírico: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 1 (40 mg, 0.1 mmoles) en HCl (4 N en dioxano 2 ml) se añadió agua (0.3 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 24 hr. El solvente se removió para dar el crudo, que se purificó por recristalización a partir de THF-éter para dar el producto del título (25 mg, 75%); CLEM; 94%, IEA, Cale: 421.5; encontrado m/z: 420.6 (M- 1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6); d 1.74-2.09 (m, 5H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.03 (br, 2H), 3.45-3.80 (m, 3H), 4.16-4.20 (m, 1 H), 4.20-4.23 (m, 1 H), 6.52 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1H), 7.04-7.06 (m, 5H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 135 (R)-2-(4-Fenetil-fenoximetil)-pirrolidina: A una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-fenilacetil-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (40 mg, 0.16 mmoles) en TFA (1.0 mi) se añadió trietilsilano (0.2 ml, 0.9 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. La mezcla se vació en 20 ml de solución de hielo-agua, se neutralizó con NaOH ac. (2N) a pH = 6-7, y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (25 mg, 82%); CLEM; 99%, IEA+, Cale: 281.4; encontrado m/z: 282.6 M+1 ); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.54-1.61 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1 H), 2.84-3.07 (m, 6H), 3.49-3.52 (m, 1 H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H) -7.34 (m, 2H).

EJEMPLO 136 ci Paso 1 : 1-(4-Bromo-feniP-ciclopropancarbonitrilo: A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una solución de 1 ,2-dibromo-etano (6.6 g, 35 mmoles) y 4-bromo-fenil-acetonitrilo (4.5 g, 25 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadieron NaOH ac. (50%, 20 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (1.6 g, 5 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a t.a. durante 24 hr, después se vació en 450 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 130 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 xl50 ml), salmuera (150 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto deseado (3.5 g, 70%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.36-1.40 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H).

Paso 2: Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-[4-(1-ciano-ciclopropiD-fenoxfl-fenoximetil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico: A un vial resistente a la presión de 25 ml que contenía una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-hidrox¡- fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico 2 (293 mg, 1 mmol) y el producto del paso 1 (340 mg, 1.5 mmoles) en dioxano anhidro (8 ml) se añadió carbonato de cesio (450 mg, 2.5 mmoles) y N,N-dimetilglicina.HCI (40 mg, 0.0.24 mmoles) a t.a. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió yoduro de cobre (I) (20 mg, 0.1 mmoles). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a 98°C durante 72 hr. Después de que se enfrió a t.a., la mezcla se vació en 100 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (260 mg, 75%); CLEM; 93%, IEA+ Cale: 434.5, encontrado m/z: 335.6 (M+1-boc); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.33-1.39 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.81-2.10 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.75-4.21 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H).

Paso 3 Sal de cloruro de hidrógeno de 1-{4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxp-fenoxil-feniD-ciclopropancarbonitrilo: A un vial de 20 ml que contenía una solución del producto del paso 2 (30 mg, 0.07 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 N en dioxano, 1 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr. El solvente se redujo a 0.5 ml y se añadió éter (10 ml) a este recipiente. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el producto del título, (17 mg, 85%); CLEM; 90%, ESI+ Cale: 334.4, encontrado m/z: 335.7 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.41-1.44 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 1 H), 2.05-2.37 (m, 4H), 3.98-4.15 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1 H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H) EJEMPL0 137 1 -{4-[4-((R)-1 -Met¡l-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-fenil)-ciclopropancarbaldehido: A un vial de 25 ml que contenía una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-{4-[4-(1-ciano-ciclopropil)-fenoxi]-fenoximetil}-pirrolidin-1 -carboxílico 3 (110 mg, 0.25 mmoles) en tolueno anhidro (2 ml) se añadieron DIBAL (0.5 ml 1M en hexano) a -78°C bajo la atmósfera def argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 0.5 hr. Después de enfriarse a °C, se añadieron 0.5 ml de HCl a la mezcla, la mezcla se agitó durante 10 min y después se neutralizó con la adición de solución de NaHCO3 saturada. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título, (50 mg, 65%); CLEM; 95%, APCI+ Cale: 351.5, encontrado m/z: 353.1 (M+1); H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.36-1.39 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 3.85-3.99 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 4H), 6.95-6.99 (m,2H), 7.20-7.30 (m, 2H) 9.22 (s, 1 H).

EJEMPL0 138 1 -{4-[4-((R)-1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenox¡1-fenil)-ciclopropiPmetanol: A un vial de 25 ml que contenía una solución de producto 1-{4-[4-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-feníl)-ciclopropan-carbaldehído 5 (30 mg, 0.1 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió NaBH4 (8 mg, 0.2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 16 hr, después se vació en 20 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x10 ml), salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título, (20 mg, 65%); CLEM; 85%, IEA+ Cale: 353.5, encontrado m/z: 354.8 (M+1 ); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 0.82-0.84 (m, 4H), 1.25-1.26 (m, 1 H), 1.65-2.10 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.84-3.99 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 4H), 6.94- 6.97 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H).

EJEMPLO 139 4-((S)-2-r4-(4-Cloro-fenoxi)-fenox¡metil]-PÍrrolidin-1-il)-?/-[(R)-1- feniletill-butiramida: A una suspensión de sal de HCl de ácido 4-{(S)-2-[4-(4- cloro-fenoxi)-fenoximetil]-pilrolidin-1-il}-butírico (220 mg, 0.5 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (5 ml) se añadió PyBrOP (280 mg, 0.6 mmoles, 1.2 eq.), DIPEA (200 mg, 1.5 mmoles, 3 eq.) y (R)-l-feniletilamina (80 mg, 0.6 mmoles 1.2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se vació en 30 ml de solución de hielo-agua y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO anhidro. El solvente se removió bajo vacío para proveer el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice para dar el producto del título (68 mg, 25%); CLEM; 95%; APCI+, Cale 493.05, encontrado m/z 493.2 (M); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.52-2.01 (m, 6H), 2.21-2.59 (m, 4H), 2.79-2.98 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 1 H), 3.68-3.89 (m, 2H), 5.10- 5.17 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22-7.26 (m, 5H), 7.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H).

EJEMPLO 140 Paso 1 : Cloruro de 6-cloro-nicotinoilo: Acido 6-cloro-nicotínico (1.0 g, 6.34 mmoles) se disolvió en 10 ml de cloruro de tionilo y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 3 hr. El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.0 g, 89%).

Paso 2: (6-Cloro-piridin-3-il)-fenil-metanona: A una solución de producto del paso 1 (320 mg, 1.82 mmoles) en 10 ml de benceno anhidro se añadió AICI3 (683 mg, 5.12 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1.5 hr. La mezcla se enfrió y se vació en EtOAc y agua, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. (348 mg, 88%).

Paso 3: Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(5-benzoil-piridin-2-iloximetiP-pirrolidin-1 -carboxílico: A (R) Boc-prolinol (653 mg, 3.25 mmoles) en 5 ml de DMF anhidro se añadió NaH (162 mg, 60% de dispersión en aceite, 4.05 mmoles). Después de que la mezcla se agitó a t.a. durante 40 min, el producto del paso 2 (470 mg, 2.16 mmoles) en 5 ml de DMF anhidro se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a t.a. durante 48 hr. La mezcla se vació en EtOAc y agua, la capa orgánica se secó sobre MgSO anhidro, y se concentró. Cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/Hexano dio el compuesto del título (343 mg, 41.5%).

Paso 4: Fenil-[6-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona: Una solución de producto del paso 3 (100 mg, 0.26 mmoles) se trató con 5 ml de 4 N HCl en dioxano y se agitó durante 2 hr. El solvente se removió bajo vacío, se trituró con éter para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato (35 mg, 42%) EM; m/z 283 (M + H) 99%; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.78-2.22 (4H,m), 3.20 (2H, m), 3.98 (1 H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.60 (2H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 8.14 (1 H, dd, J1 =2.8Hz, J2 = 8.8Hz), 8.56 (1 H, dd, J1 =0.8Hz, J2 = .4Hz), 9.2 (1 NH, s) EJEMPLO 141 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-2-iloximetil]-pirrolídin-1-carboxílico: El producto del ejemplo 140, paso 3 (100 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en 3 ml de EtOH y se añadió NaBH (7.5 mg, 0.196 mmoles) en 1 ml de H2O y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hr. La mezcla después se extinguió con NaOH 3N (5ml) y se añadió éter para extraer el compuesto, que se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para dar un aceite amarillo (90.1 mg, 90.1%) Paso 2: Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(5-bencil-piridin-2-iloximetiD-pirrolidin-1 -carboxílico: Al producto del paso 2 (30 mg, 0.078 mmoles) se añadió 10 mg de Pd/C al 10% en peso, MeOH/AcOH (1.5ml, 6:4) y se agitó bajo H2 (balón de H2) presión atm.) durante 6 hr. Se añadieron 5 ml de 10% de NaOH para extinguir la reacción. EtOAc se añadió y la mezcla se filtró y se secó para dar el compuesto del título (19 mg, 66%).

Paso 3: Sal de clorhidrato de 5-bencil-2-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridina: Al producto del paso 2 (10 mg, 0.027 mmoles) se añadieron 3 ml de HCl 2N en éter dietílico. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 hr. El solvente se removió para dar el compuesto del título (8 mg, 96%). EM; m/z 269 (M + H) >90% 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.59-2.12 (4H, m), 3.21 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.31 (1 H, m), 4.46 (1 H, dd, J1 = 4.0Hz, J2 = 11.6Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.57 (1 H,dd, J1 =2.4Hz, J2 = 8.4Hz), 8.09 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.93 (1 NH, s), 9.48 (1 NH ,s) EJEMPLO 142 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (S)-2-(5-benzoil-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-carboxilico: A una solución de N-BOC-L-prolinol (500 mg, 3.25 mmoles) en DMF anhidro (7ml) se añadió NaH (124 mg, 60% de dispersión en aceite, 3.1 mmoles) y se agitó durante 15 min a t.a. Una solución de producto del ejemplo 140, paso 2 (364 mg, 1.68 mmoles) en DMF anhidro (5ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a t.a. durante 48 hr. La mezcla se vació en EtOAc y agua, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía instantánea de gel de sílice usando EtOAc/hexanos dio el compuesto del título (185 mg, 29%).

Paso 2: Ester ter-butilico de ácido (S)-2-[5-(hidroxi-fenil-metiP-piridin-2-iloximetill-PÍrrolidin-1 -carboxilico: El producto del paso 1 (100 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en 2 ml de EtOH, y se añadió NaBH4 (7.5 mg, 0.196 mmoles) en 0.5 ml de H2O y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 hr. La mezcla después se extinguió con NaOH 3N, y se añadieron 5 ml de éter para extraer el compuesto, que se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar aceite amarillo (79 mg, 90.1%).

Paso 3: Ester ter-butílico de ácido (S)-2-(5-bencil-piridin-2-iloximetiD-pirrolidin-1 -carboxílico: Al producto del paso 2 (50 mg, 0.13 mM) se añadió Pd/C al 10% (40 mg, en peso) en MeOH/AcOH (1.5 ml, 6:4) y se agitó bajo H2 (balón de H2, presión atm.) durante 6 hr. Se añadió 10% de NaOH (5 ml) para extinguir la reacción. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró y se secó para dar el compuesto del título (29 mg, 83%).

Paso 4 Sal de clorhidrato de 5-bencil-2-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridina: Al producto del paso 3 (25 mg, 0.068 mmoles) se añadió HCl 2N (3 ml) en éter dietílico. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 hr. El solvente se removió para dar el compuesto del título (20 mg, 97%). EM; m/z 269 (M + H) >90% 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.59-2.12 (4H, m), 3.19 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.34 (1 H, d, J=8.0Hz), 4.48 (1H, dd, J1 =4.0Hz, J2 = 11.6Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.30 (5H, m), 7.58 (1 H, dd, J1 =2.4Hz, J2 = 8.4Hz), 8.09 (1 H, d, =2.4Hz), 8.93 (1 NH, s), 9.49 (1 NH, s).

EJEMPLO 143 Paso 1 : 3-(4-Benc¡loxi-fenoxi)-piridina: A una solución de p-benciloxifenol (550 mg, 2.754 mmoles), Cs2CO3 (1.795 g, 5.509 mmoles), 3-yodopiridina (850 mg, 4.14 mmoles) en dioxano anhidro (15 ml) bajo N2 se añadió diglima (38.42 mg, 0.275 mmoles). Después de agitarse durante 10 min, se añadió Cul (19.38 mg, 0.102 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo en un agitador a 85°C durante la noche. La mezcla se vació en EtOAc y agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO , y se concentró. La cromatografía instantánea de gel de sílice usando EtOAc/Hexano dio el compuesto del título (200 mg, 17%).

Paso 2: 4-(Piridin-3-iloxi)-fenol: El producto del paso 1 (130 mg, 0.469 moles) se añadió a un recipiente que contenía THF (1 ml), EtOH (2.5 ml), 10% de Pd/C (110 mg, 0.0469 mmoles), se cargó con H2 y se dejó agitar bajo atmósfera de H2 durante la noche. El Pd/C se removió filtrando la mezcla de reacción a través de celite. La solución resultante se concentró para dar el compuesto del título (97 mg, 100%).

Paso 3: 3-[4-((R)-1-Pirrolidin-2-ilmetox¡')-fenoxi]-piridina: El producto del paso 2 (97 mg, 0.52 mmoles) se añadió a una solución de NaH, (60% de dispersión en aceite, 41.6 mg, 1.04 mmoles) en DMF anhidro (2.5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a t.a. durante 45 min, después se enfrió a -10°C y N-BOC-L-Prolinol (184 mg, 0.52 mmoles) en 2.5 ml de DMF anhidro se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se vació en EtOAc y agua, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/Hexano dio el compuesto protegido por boc (125 mg, 65%). A este se añadieron 3 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 hr. El solvente se removió y se trituró con éter para dar el compuesto del título (40 mg, 43%) EM; m/z 271.24 (M + H) 99% 1H RMN (DMSO, 400MHz) d 1.71-2.15 (4H, m), 3.21 (2H, m), 3.91 (1 H, m), 4.11-4.27 (2H, m), 6.96-7.11 (6H, m), 7.83 (1 H, dd, JJ = 2.0Hz, J2 = 8.4Hz) 8.11 (1 H, dd, J1= 2.0Hz, J2 = 5.6Hz), 8.97 (1 NH, s), 9.51 (1 NH, s).

EJEMPLO 144 Paso 1 4-(4-Benciloxi-fenoxp-piridina: Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 143, paso 1 usando p-benciloxifenol (500 mg, 2.5 mmoles), Cs2CO3 (1.58 g, 4.85 mmoles), 4-yodopiridina (780 mg, 3.805 mmoles), dioxano anhidro (15 ml), diglima (34 mg, 0.24 mmoles), Cul (17 mg, 0.089 mmoles) para dar el compuesto del título (600 mg, 57%).

Paso 2: 4-(Piridin-4-iloxi)-fenol: Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 143, paso 2 usando el producto del paso 1 (306 mg, 0.905 mmoles), THF (3 ml), EtOH (9 mi), 10% de Pd/C (300 mg, 0.0905 mmoles) para dar el compuesto del título (160 mg, 95%).

Paso 3: 4-f4-((R)-1-pirrolid¡n-2-ilmetoxi)-fenoxi1-piridina: Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 143, paso 3 usando el producto del paso 2 (160 mg, 0.855 mmoles), NaH, (60% de dispersión en aceite, 64 mg, 1.607 mmoles), DMF anhidro (2.5 mi) N-BOC-L-prolinol (317 mg, 0.893 mmoles) para dar el compuesto protegido por boc. A este se añadieron 5 ml de HCl 4N en éter. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 hr. El solvente se removió y se trituró con éter para dar el compuesto del titulo (80 mg, 35%); EM; m/z 271.24 (M + H) 99%; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.72-2.16 (4H,m), 3.22 (2H, m), 3.91 (1 H, m), 4.21-4.32 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=9.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=6.8Hz), 8.79 (2H, d, J=6.8Hz), 9.26 (NH, s), 9.75 (NH, s).

EJEMPLO 145 Acido 3-{(R)-2-[4-(piridin-4-iloxi)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-propiónico: El producto del ejemplo 144 (50 mg, 0.15 mmoles) se trató con 20% de NaOH (5ml) y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se secó para dar la base libre. Se añadieron diclorometano (3 ml) y metilacrilato (0.4 ml, 2.8 mmoles) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se secó para dar un aceite. Se añadió exceso de HCl 4.0M en dioxano y la mezcla se agitó durante la noche a t.a. El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título (15 mg,23%); CL/EM; m/z 343 (M + H) 99%; 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 1.79-2.29 (4H,m), 2.89 (2H, m), 3.16 (1 H, m), 3.56-3.71 (3H, m), 3.97 (1 H, m) 4.34-4.51 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=9.6Hz), 7.43 (2H, d, =7.2Hz), 8.80 (2H, d, J=7.2Hz).

EJEMPLO 146 Paso 1 2-(4-Metoxi-feniP-tiazol: A una solución de tiazol (3.0 g, 16 mmoles) en THF (75 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexano, 11 ml, 27.3 mmoles) a -78X, y se agitó a -78°C durante 30 min. ZnCI2 (10.7 g, 78.3 mmoles) se añadió a -78°C en porciones. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min, y temperatura ambiente durante 1.5 hr. A esta solución se añadió 4-bromoanisol (1.60 g, 8.5 mmoles) y terakis(trifenilfosfin)-paladio (0). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 16 hr. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexano para dar el producto del título (2 g, 67%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J =9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); EM (IEA+) 192 (M+1 , 100).

Paso 2 4-Tiazol-2-il-fenol: A una solución del producto del paso 1 (1.0 g, 5.23 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se añadió lentamente tribromuro de boro (2.00 ml, 15.7 mmoles) a -78°C, y se agitó a -78°C durante 1 hr. Después de que se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, la mezcla de reacción se vació en agua con hielo. El producto se recogió sobre un filtro, se lavó con éter para dar el producto del título (0.84 g, 84%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J =8.8 Hz, 2H); EM (IEA-) 176 (M-1 , 100).

Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-tiazol-2-il-fenoxi)-fenoximetiH-pirrolidin-1-carboxílico: Una mezcla del producto del paso 2 (0.1 g, 0.56 mmoles), el producto del ejemplo 130, paso 2 (0.30 g, 0.73 mmoles), sal de HCl de N,N-dimetilglicina (0.20 g, 1.46 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.19 g, 1.01 mmoles) y carbonato de cesio (0.28 g, 0.85 mmoles) en dioxano (2 ml) se calentó 100X durante 60 hr bajo nitrógeno. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 25% de EtOAc/hexanos para dar el producto del título (130 mg, 69%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8 Hz, 2H), 6.86 (br d, J =8 Hz, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).

Paso 4 Sal de clorhidrato de 2-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-fenill-tiazol: Una solución del producto del paso 3 (90 mg, 0.21 mmoles) en dioxano (2 ml) se añadió a HCl 4M en dioxano (0.5 ml, 2.1 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de que el solvente se removió, el material crudo se trituró con éter para dar el producto del título (60 mg, 83%); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.90 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.07 (s, 4H), 7.00 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J =10.4, 3.2, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 1 H); CL/EM (IEA+) 88%; m/z: 353 (M+1 , 100).

EJEMPLO 147 Acido 4-{(R)-2-[4-(4-tiazol-2-¡l-fenoxiHenoximet¡l]-p¡rrolidin-1-il)-butírico: Una mezcla del producto del ejemplo 146 (0.3 g, 0.77 mmoles), 4- bromobutirato de metilo (0.17 g, 0.93 mmoles) y K2CO3 (polvo) (0.21 g, 1.54 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Después de que removió el DMF, el residuo se dividió con cloruro de metileno y agua, se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo en hexano para proveer el éster. Una solución de este éster y NaOH (62 mg, 1.54 mmoles) en THF/agua (1 :1 , 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. Después de que el THF se removió, la solución acuosa se acidificó con 10% de HCl a pH = 2, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El material crudo se recristalizó con CH2CI2/éter para dar el compuesto del título (120 mg, 33%); 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) d 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.78-3.5 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 6H); CL/EM (IEA+) m/z: 93%.

EJEMPLO 148 Paso 1 2-(4-Metoxi-feniP-oxazol: El compuesto del título (0.16 g, 33%) se preparó a partir de oxazol (0.74 g, 10.7 mmoles) y 4-bromoanisol (2.0 g, 10.7 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.0 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J =1.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J =0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).

Paso 2 4-Oxazol-2-il-fenol: El compuesto del título (0.52 g, 95%) se preparó a partir del producto del paso 1 (0.6 g, 3.4 mmoles) y tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 10.3 ml, 10.3 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.1 (s, 1 H), 7.81 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.92 (d, J =9.2 Hz, 2H), EM (APCI+) 162 (M+1 , 100); Paso 3 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-oxazol-2-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxílico: El compuesto del título (60 mg, 30%) se preparó a partir del producto del paso 2 (0.1 g, 0.6 mmoles) y éster ter-butílíco de ácido (R)-2-(4-yodo-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.38 g, 0.9 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 3; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.92 (m, 6H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

Paso 4 Sal de clorhidrato de 2-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-bencil1-fenilj-oxazol: El compuesto del título (30 mg, 59%) se preparó a partir del producto del paso 3 (60 mg, 0.14 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.35 ml, 1.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.04 (s, 1 H), 8.00 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.08 (s, 4H), 7.03 (d, J =8 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 1 H), CL/EM (IEA+) 91 %, 337 (100, M+1).

EJEMPLO 149 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-f4-(4-tiazol-2-il-benciD-fenoximetin-pirrolidin-1-carboxilico: El compuesto del titulo (90 mg, 99%) se preparó a partir de tiazol (0.07 g, 0.8 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.1 g, 0.2 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 ; H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8 Hz, 2H), 6.86 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.9-3.75 (br, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.03-1.84 (br, 4H), 1.46 (s, 9H); EM? Paso 2 Sal de clorhidrato de 2-(4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-¡lmetoxi)-benc¡l]-fenill-tiazol: El compuesto del título (60 mg, 83%) se preparó a partir del producto del paso 1 (0.09 g, 0.21 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.5 ml, 2.1 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.42 (br, 1 H), 8.96 (br, 1 H), 7.89 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J =10.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.12 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 1 H); CL/EM (APCI+) 99%, 351 (M+1 , 100); CLAR 98.5%.

EJEMPLO 150 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[4-(4-tiazol-2-il-bencil)-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxilico: El compuesto del título (200 mg, 86%) se preparó a partir de tiazol (0.28 g, 3.2 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (S)- 2-[4-(4-yodo-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.4 g, 0.8 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J =3.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8 Hz, 2H), 6.86 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.9-3.75 (br, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.03-1.84 (br, 4H), 1.46 (s, 9H); EM (IEA+) 451 (M+1 , 100).

Paso 2 Sal de clorhidrato de 2-{4-[4-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-bencil]-feniD-tiazol: El compuesto del título (60 mg, 83%) se preparó a partir del producto del paso 1 (0.09 g, 0.21 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.5 ml, 2.1 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.17 (d, J =4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J =10.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H); CL/EM (APCI+) 93%, 351 (M+1 , 100); CLAR 94%.

EJEMPLO 151 Sal de clorhidrato de ácido 4-((S)-2-r4-(4-tiazol-2-il-benciP-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butírico: El compuesto del título (56 mg, 42%) se preparó a partir del producto del ejemplo 150 (0.1 g, 0.28 mmoles) y bromobutirato de metilo (0.062 g, 0.34 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.42 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 1 H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1 H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.65 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 6H); EM..? EJEMPLO 152 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-r4-(4-oxazol-2-il-benciD-fenoximetill-pirrolidin-1 -carboxilico: El compuesto del titulo (20 mg, 23%) se preparó a partir de oxazol (60 mg, 0.81 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-yodo-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.1 g, 0.2 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 ; 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8 Hz, 2H), 6.86 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.9-3.75 (br, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.03-1.84 (br, 4H), 1.46 (s, 9H).

Paso 2 2-(4-[4-((R)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-bencil1-fenil)-oxazol: El compuesto del título (15 mg, 80%) se preparó a partir del producto del paso 1 (20 mg, 0.05 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.12 ml, 0.5 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.0 (s, 1 H), 7.93 (d, J =38.4 Hz, 2H), 7.34 (d, s, J =8.4 Hz, 3H), 7.19 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.32 (dd, J =10.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H); CL/EM (APCI+) 90%, 335 (M+1 , 100).

EJEMPLO 153 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (R)-2-[4-(4-[1 ,2.41 triazol-1-il-fenoxi)-fenoximetill-pirrolidin-1-carboxilico: El compuesto del título (130 mg, 80%) se preparó a partir de 4-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenol (0.7 g, 0.43 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(4-yodo-fenoximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.23 g, 0.56 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 3.

Paso 2 Sal de clorhidrato de 1-{4-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxil-fenil)-1 H-[1 ,2.41triazol: El compuesto del título (80 mg, 80%) se preparó a partir del producto del paso 1 (130 mg, 0.30 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.75 ml, 3 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 10.15 (br, 1H), 9.80 (br, 1 H), 7.82 (br, 2H), 7.00 (m, 8H), 4.12 (br, 2H), 4.01 (br, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 4H); CL/EM (IEA+) 99%, 337 (100, M+1).

EJEMPLO 154 Paso 1 1-(4-Metoxi-benciP-3-fenil-1 H-pirazol: Una mezcla de 3-fenil-1 H-pirazol (1.35 g, 9.36 mmoles), cloruro de 4-metoxibencilo (1.5 g, 9.7 mmoles) y K2C03 (3.3 g, 24.2 mmoles) en metiletilcetona se puso a reflujo durante 24 hr.

Las sales se filtraron y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2.2 g, 89%).

Paso 2 4-(3-Fenil-pirazol-1-ilmetiD-fenol: El compuesto del título (1.0 g, 53%) se preparó a partir del producto del paso 1 (2.0 g, 7.6 mmoles) y BBr3 (1M en CH2CI2, 23 ml, 23 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 2.

Paso 3 Sal de clorhidrato de 3-fenil-1-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetox¡)-bencill-I H-pirazol: A una mezcla de NaH (60% en aceite mineral, 36 mg, 1.65 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió una solución del producto del paso 2 (0.3 g, 1.2 mmoles) en DMF (1 ml) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que que se añadiera una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.36 g, 1.5 mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó subsecuentemente con agua, NaHC03 ac. saturado, agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto protegido con Boc, que se disolvió en dioxano. A esta solución se añadió HCl 4M en dioxano (0.5 ml, 2.2 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de que el solvente se removió, el material crudo se trituró con éter para dar el compuesto del título (360 mg, 76%); 1H RMN (400 MHz3 CDCI3) d 7.88 (m, 3H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J= 3 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 90%; 367 (M+1 , 100).

EJEMPLO 155 Sal de clorhidrato de ácido 1-((R)-2-[4-(3-fenilpirazol-ilmetiPfenoximetinp¡rrolidin-1-íl)butirico: El compuesto del título (60 mg, 30%) se preparó a partir del ejemplo 154 (0.15 g, 0.41 mmoles) y 4-bromobutirato (0.11 g, 0.49 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 2 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.30 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.57 (m, 4H), 3.14 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 91%; 367 (M+1 , 100).

EJEMPLO 156 Paso 1 Ester etílico de ácido 4-bencil-benzoico: A una solución de ácido 4-bencíl-benzoico (4.0 g, 18.8 mmoles) en cloruro de metileno (11 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3.6 g, 28.3 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de que el solvente se removió, el cloruro ácido se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió trietilamina (5.7 g, 56.5 mmoles). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, y el etanol se removió para obtener el título 9 (4.5 g, 98%).

Paso 2 (4-Bencil-fenil)-metanol: A una solución del producto del paso 1 (1 g, 4.2 mmoles) en THF (20 ml) se añadió LÍAIH4 (0.32 g, 8.3 mmoles) en porciones, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La reacción se extinguió con agua seguido por NaOH al 15% acuoso. Los sólidos se filtratron, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.6 g, 75%).

Paso 3 Sal de clorhidrato de (R)-2-(4-bencil-fenoximetil)-pirrolidina: El compuesto del título (200 mg, 40%) se preparó a partir del producto del paso 2 (0.3 g, 1.5 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfonilox¡metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.65 g, 1.8 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 154, paso 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.23 (m, 9H), 4.56 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 98%; 282 (M+1 , 100).

EJEMPLO 157 Sal de clorhidrato de ácido 4-f(R)-2-(4-bencil-benciloximetiDpirrolidin-1-ipbutírico: El compuesto del título (60 mg, 30%) se preparó a partir del producto del paso 3 (0.04 g, 0.12 mmoles) y 4-bromobutirato (0.03 g, 0.15 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.23 (m, 9H), 4.56 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.31 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.78-3.60 (m, 5H), 2.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.25-1.98 (m, 6H); CL/EM (IEA+) m/z: 94%; 368 (M+1 , 100).

EJEMPLO 158 Paso 1 Acido 4-(4-yodo-fenoxi)-benzoico: A una solución de éter 4-yododifenílíco (5 g, 11.8 mmoles) se añadió n-BuLi (2.5 M en hexano, 4.7 ml, 11.8 mmoles) a -78°C, y se agitó a -78°C durante 30 min. CO2 anhidro gaseoso se hizo burbujear en la solución de reacción durante 15 min. Después de que se calentó a temperatura ambiente, la sal carboxílica se recogió en un filtro, y después se suspendió en acetato de etilo-agua. Después de que se acidificó con HCl 4 N a pH a ~1 , la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO , y se concentraró para dar el compuesto del título (3.7 g), que contenía -25% del diácido.

Paso 2 Ester etílico de ácido 4-(4-vodo-fenoxi)-benzoico: El compuesto del título (2.1 g, 53%) se preparó a partir del producto del paso 1 (3.7 g, 10.9 mmoles) y cloruro de oxalilo (2.1 g, 16.3 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 156, paso 1.

Paso 3 Ester etílico de ácido 4-(4-tiofen-3-il-fenoxi)-benzoico: Una mezcla del producto del paso 2 (0.5 g, 1.4 mmoles), ácido 3-tiofenoborónico (0.2 g, 1.4 mmoles), K2CO3 (1.1 g, 8.1 mmoles) y (Ph3P)4Pd (0.08 g, 0.07 mmoles) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 hr. Después de que los sólidos se filtraron, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.4 g, 91%).

Paso 4 [4-(4-Tiofen-3-il-fenoxp-fen¡n-metanol: El compuesto del título (300 mg, 99%) se preparó a partir del producto del paso 3 (0.35 g, 1.1 mmoles) y LiAIH (82 mg, 2.2 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 156, paso 2.

Paso 5 Sal de clorhidrato de (R)-2-[4-(4-tiofen-3-il-fenoxi)benciloximetil1-pirrolidina: El compuesto del título (90 mg, 65%) se preparó a partir del producto del paso 2 (0.1 g, 0.35 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2- (toluen-4-sulfonilox¡metil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.15 g, 0.42 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 154, paso 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.02 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J =20, 12 Hz, 2H), 3.89 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 90%; 367 (M+1 , 100).

EJEMPLO 159 Paso 1 5-Fenil-tiofeno-2-carbaldehído: Una mezcla de 5-bromo-tiofeno- 2-carbaldehído (2.0 g, 10.5 mmoles), ácido fenilborónico (1.7 g, 11 mmoles), K2CO3 (8.7 g, 62.8 mmoles) y 10% de Pd/C (0.56 g) en isopropanol/H20 (1 :1 , 40 mi) se puso a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. Después de que el isopropanol se removió, el producto se recogió en un filtro, se lavó con hexano y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (1.9 g, 82%).

Paso 2 (4-Metox¡-fenil)-(5-fenil-tiofen-2-iP-metanol: A una solución de 4-bromoanisol (0.6 g, 3.2 mmoles) en THF se añadió n-BuLi (2.5M en hexano, 1.5 ml, 3.5 mmoles) a -78°C, y se continuó agitando durante 30 min. El producto del paso 1 (0.48 g, 2.6 mmoles) se añadió. Después de que agitó a -78°C durante 30 min, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr adicional. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de que el solvente se removió, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.6 g, 68%).

Paso 3 2-(4-Metoxi-bencil)-5-fenil-tiofeno: A una solución del producto del paso 2 (0.6 g, 2.0 mmoles) en TFA (5 ml) se añadió trietilsilano (2.4 g, 20.2 mmoles) a 0°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO . Después de que el solvente se removió, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.55 g, 98%).

Paso 4 4-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetiD-fenol: El compuesto del título (480 mg, 99%) se preparó a partir del producto del paso 3 (0.50 g, 1.8 mmoles) y BBr3 (1.3 g, 5.3 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 2.

Paso 5 Sal de clorhidrato de (R)-2-[4-(5-fenil-t¡ofen-2-ilmetil)-fenoximetil]-pirrolidina: El compuesto del título (350 mg, 80%) se preparó a partir del producto del paso 4 (0.3 g, 1.1 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)- pirrolidin-1 -carboxílico (0.48 g, 1.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 154, paso 3; H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J =4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J =7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 1 H); CL/EM (IEA+) m/z: 96%; 351 (M+1 , 100).

EJEMPLO 160 Acido 4-{(R)-2-f4-(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetil1-pirrolidin-1-il)-butírico: El compuesto del título (60 mg, 36%) se preparó a partir del producto del ejemplo 159 (0.15 g, 0.39 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (84 mg, 0.47 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.19-1.98 (m, 4H), CL/EM (IEA+) m/z: 90%; 437 (M+1 , 100).

EJEMPLO 161 Sal de clorhidrato de (S)-2-[4-(5-fenil-tiofen-2-ilmetiP-fenoximetil]-pirrolidina: El compuesto del título (150 mg, 52%) se preparó a partir del producto del ejemplo 159, paso 4 (0.3 g, 1.1 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.48 g, 1.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 140, paso 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J =7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 1 H); CL/EM (IEA+) m/z: 96%; 351 (M+1 , 100).

EJEMPLO 162 Acido 4-((S)-2-f4-(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenoximetip-pirrolidin-1-¡l -butirico: El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 161 (0.1 g, 0.26 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (56 mg, 0.31 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.20 (br, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.05 (br, 2H), 2.44 (br, 2H), 2.19-1.98 (m, 9H); CL/EM (IEA+) m/z: 95%; 437 (M+1 , 100).

EJEMPLO 163 Paso 1 5-Fenil-furan-2-carbaldehído; El compuesto del título (2.0 g, 95%) se preparó a partir de 5-bromo-2-furaldehído (2.0 g, 11.4 mmoles) y ácido fenilborónico (1.5 g, 12 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 1.

Paso 2 (4-Metoxi-feniD-(5-fenil-furan-2-¡D-metanol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 y 4-bromoanisol usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 2.

Paso 3 2-(4-Metoxi-bencil)-5-fenil-furano: El compuesto del título (940 mg, 99%) se preparó a partir del producto del paso 2 (1.0 g, 3.6 mmoles) y trietilsilano (2.3 g, 21.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 3.

Paso 4 4-(5-Fenil-furan-2-ilmet¡D-fenol: El compuesto del título (280 mg, 99%) se preparó a partir del producto del paso 3 (0.3 g, 1.1 mmoles) y BBr3 (0.85 g, 3.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 4.

Paso 5 (R)-2-f4-(5-Fenil-furan-2-ilmetil)-fenoximetil1-pirrolid¡na: El compuesto del título (80 mg, 50%) se preparó a partir del producto del paso 4 (0.1 g, 0.4 mmoles) y éster ter-butílíco de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.17 g, 0.48 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 154, paso 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.19 (t, J= 8 Hz, 1 H)„ 7.17 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.09 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 1 H); CL/EM (IEA+) m/z: 91%; 334 (M+1 , 100).

EJEMPLO 164 Acido 4-((S)-2-[4-(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-fenox¡metil]-pirrol¡din-1-il)-butirico: El compuesto del título (20 mg, 45%) se preparó a partir del ejemplo 156 (40 mg, 0.11 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (24 mg, 0.13 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.19 (t, J= 8 Hz, 1 H)„ 7.17 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 4.01 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 371 (br, 3H), 3.05 (br, 2H), 2.44 (br, 2H), 2.19-1.98 (m, 6H); CL/EM (IEA+) m/z: 80%; 437 (M+1 , 100).

EJEMPL0 165 Clorhidrato de (S)-2-[4-(4-clorobencil)-fenoximetil1-piperidina: Una solución de (R)-1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.750 g, 4.23 mmoles), 4-(4-clorobexzil)fenol (0.926 g, 4.23 mmoles), y carbonato de potasio (1.17 g, 8.46 mmoles) en DMF (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr a 70°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución acuosa de H2SO4 al 20% (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. Después de que el pH de la solución de reacción se ajustó a 12 con NaOH 5N, la mezcla se diluyó con H2O (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3x75 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2x50 ml) y salmuera(50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío para dar un aceite café. Una solución del producto (0.252 g, 0.798 mmoles) en HCl 2.0 M en éter dietílico (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó a 55°C en un horno de vacío durante una hora para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.250 g, 89%): 1H RMN (400MHz, DMSO): d 1.48-1.68 (m, 3H), 1.76 (t, 2H, = 14.8 Hz), 1.85 (d, 1 H, J =12.8 Hz), 2.9 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 3.24 (d, 1 H, J =12.4 Hz), 3.43 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.08 (dd, H, =6.8 Hz, J =10.4 Hz), 4.15 (dd, 1 H, =4.4 Hz, J =10.4 Hz), 6.94 (d, 2H, =8.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J =8.8), 7.22 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz); EM: m/z 316 (MH)+; CLEM (UV) 87% .

EJEMPLO 166 Clorhidrato de (R)-2-f4-(4-clorobencil)-fenox¡metil]-piperidina: Una solución de (S)-1 ,1-dioxo-2-oxa-1-tia-7a-azaperhidronoindeno (0.750 g, 4.23 mmoles), 4-(4-clorobexzil)fenol (0.926 g, 4.23 mmoles), y carbonato de potasio (1.17 g, 8.46 mmoles) en DMF (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó durante 18 hr a 70°C. El pH de la mezcla ambiente se ajustó a 1 con una solución acuosa de H2SO4 al 20% (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. Después de que el pH de la solución de reacción se ajustó a 12 con NaOH 5N, la mezcla se diluyó con H20 (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3x75 ml). La capa orgánica se lavó con H20 (2x50 ml) y salmuera(50 ml), se secó sobre anhidro sulfato de magnesio, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía en columna instantánea (5% de MeOH en diclorometano) para dar la amina libre como un aceite amarillo oscuro (0.263 g). Una solución del producto (0.500 g, 1.58 mmoles) en el paso 1 a través de purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando 5% etanol en diclorometano, se trató con HCl 2.0M en éter dietílico (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó a 55°C en un horno de vacío durante una hora para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.153 g, 28%): 1H RMN (400MHz, DMSO): d 1.48-1.66 (m, 3H), 1.77 (t, 2H, J =13.2 Hz), 1.85 (d, 1 H, .7=12.4 Hz), 2.9 (d, 1 H, .7=10.2 Hz), 3.24 (d, 1 H, J =12.4 Hz), 3.44 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.07 (dd, 1 H, J=7.2 Hz, J =10.4 Hz), 4.15 (dd, 1H, J=4.0 Hz, J =10.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz); EM: m/z 316 (MH)+; CLEM (UV) 95%; Análisis elemental: Encontrado (teórico): C 63.82 (64.78), H 6.46 (6.58) N 4.13 (3.98).

EJEMPLO 167 Paso 1 Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetiP-pirrolidin-1 -carboxílico: A una solución de (R)-Boc-prolinol (500 mg, 2.48 mmoles) en piridina (1.5 ml) se añadió cloruro de tosilo (565 mg, 2.96 mmoles) en piridina (1 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min. antes de dejarse calentar a t.a.. La mezcla se agitó durante 8 hr a esa temperatura. El solvente se removió de la suspensión resultante, y HCl 1 N ac. se añadió al producto crudo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. saturado seguido por agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y el solvente se removió bajo vacío para obtener el producto del título (800 mg, 91%) como un aceite espeso: EM; m/z 378 (M + Na); 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 1.38 (m, 9H), 1.79 (mm, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 7.34 (br s, 2H), 7.77 (d, 2H, J= 8.0 Hz); CLAR (ELSD); 99%.

Paso 2: Ester ter-butílico de ácido (R)-2-(4-benciloxi-fenoximetiP-pirrolidin-1 -carboxílico: A p-benciloxifenol (7.05 g, 35.2 mmoles) se añadió una una solución de NaH (60% dispersión en aceite, 1.70 g, 42.2 mmoles) en DMF anhidra (70 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se enfrió a -10°C y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (12.5 g, 35.2 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a 92°C durante 5 hr y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se agitó durante una hr. La mezcla subsecuente se filtró y la porción orgánica se extrajo en éter. La porción se secó sobre MgSO anhidro, y se concentró para dar el producto (11.7 g, 86%).

Paso 3: Ester ter-butilico de ácido (R)-2-(4-hidroxi-fenoximetil)-pirrolidin- 1 -carboxílíco: El producto del paso 2 (12.0 g, 31.3 mmoles) se añadió a un matraz de fondo redondo que contenía THF (100 ml), EtOH (200 ml) y 10% de Pd/C (10.5 g). El matraz se cargó con H2 y se dejó agitar bajo atmósfera de H2 durante la noche. El Pd/C se removió filtrando la mezcla de reacción a través de celite. La solución resultante se concentró para dar el compuesto del título. (6.00 g, 65%).

Paso 4: Clorhidrato de 2-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenoxi]-piridina: Al producto del paso 3 (586 mg, 2.00 mmoles), Cs2CO3 (1.30 g, 4.00 mmoles), 2-yodopiridina (615 mg, 3.00 mmoles) en dioxano anhidro (15 ml) bajo N2 se añadió diglima (27.9 mg, 0.20 mmoles). Después de agitarse durante 10 min, se añadió Cul (14 mg, 0.07 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo en un agitador a 85°C durante la noche. La mezcla se vació en EtOAc y agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO , y se concentró. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/Hexano dio el compuesto del título (680 mg, 92%). A éste se añadió 25 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y se trituró con éter para dar el compuesto del título (360 mg, 60%) EM; m/z 271.24 (M + H) 99% 1H RMN (DMSO, 400MHz) d 1.71-2.15(4H,m), 3.21(2H,m), 3.91 (1 H,m), 4.11-4.27(2H,m), 6.96-7.1 l(6H,m), 7.83(1 H,dd, J=2.0Hz, 8.4Hz) 8.11(1 H,dd, =2.0Hz, 5.6Hz), 8.97(1 NH,s), 9.51(1NH,s).

EJEMPLO 168 Acido 3-(2-f4-(piridin-2-iloxi)-fenoximet¡n-pirrolidin-1-il)- propiónico: El producto del ejemplo 167 (125 mg, 0.37 mmoles) se trató con NaOH al 20% (10 ml) y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se secó para dar la base libre. Diclorometano (3 ml) y acrilato de metilo (1 ml, 7 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se secó para dar aceite. HCl 4.0 M en dioxano se añadió y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó para dar el compuesto del titulo (61 mg, 57%); CL/EM; m/z 343 (M + H) 99% EJEMPLO 169 Paso 1 Ester ter-metílico de ácido 4-{(S)-2-[4-(4-tiofen-3-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico: Al ejemplo 122 (240 mg, 0.62 mmoles) en DMF anhidro (12 ml) se añadió éster ter-metílico de ácido 4-bromobutírico (160 mg, 0.88 mmoles) y K2CO3 (300 mg, 2.17 mmoles). La mezcla subsecuente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (sistema de gradiente) para dar el compuesto del título (128 mg, 45%).

Paso 2 4-{(S)-2-[4-(4-Tiofen-3-il-bencil)-fenoximetil]-pirrolidin-1-il}-butírico acid sodium salt: Al producto del paso 1 (128 mg, 0.29 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió NaOH 1 N (0.30 ml). La solución resultante se agitó a 58°C durante 5.5 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El polvo subsecuente se lavó con éter para dar el compuesto del título (85 mg, 68%); CLEM; m/z: 436.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); d 1.54-1.68 (m, 5H), 1.82-1.90 (m, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 1 H), 3.63-3.67 (m, 1 H), 3.87- 3.90 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.60-7.62 (m, 3H), 7.78-7.79 (m, 1 H): EJEMPLO 170 Paso 1 5-(4-Metoxi-feniP-tiofeno-2-carbaldehído: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-tiofeno-2-carbaldehído (2.0 g, 10.5 mmoles) y ácido (4-metoxifenil)borónico (1.6 g, 11 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 1 con 82% de rendimiento (1.9 g).

Paso 2 f5-(4-Metoxi-feniP-tiofen-2-il]-fenil-metanol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 (0.56 g, 2.55 mmoles) y bromuro de bencilo (0.5 g, 3.2 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 2 con 64% de rendimiento (0.6 g).

Paso 3 2-Bencil-5-(4-metoxi-feniP-tiofeno: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 2 (0.6 g, 2.0 mmoles) y trietilsilano (2.4 g, 20.2 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 3 con 99% de rendimiento (0.55 g).

Paso 4 4-(5-Bencil-tiofen-2-il)-fenol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 3 (0.5 g, 1.8 mmoles) y BBr3 (1.34 g, 5.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 4 con 99% de rendimiento (0.48 g).

Paso 5 (R)-2-r4-(5-Bencil-tiofen-2-il)-fenoximet¡l]-pirrolidina: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 4 (0.3 g, 1.1 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pírrolíd¡n- 1 -carboxílico (0.5 g, 1.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 5 con 85% de rendimiento (360 mg). 1H RMN (CD3OD) d 7.53 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J= 3.6 Hz, 1 H)„ 6.96 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H), CL/EM (IEA+) m/z: 95%; 351 (M+1 , 100).

EJEMPLO 171 Acido 4-{(R)-2-[4-(5-bencil-tiofen-2-iP-fenoximetill-pirrolidin-1-il)-butirico: El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 170 (150 mg, 0.39 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (84 mg, 0.47 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147 con 25% de rendimiento (40 mg). 1H RMN (CD3OD) 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.23 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), CL/EM (IEA+) m/z: 90%; 437 (M+1 , 100).

EJEMPLO 172 (S)-2-f4-(5-Bencil-t¡ofen-2-il)-fenoximetil]-pirrolidina: El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 170, paso 4 (0.3 g, 1.1 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfon¡loximetil)-pirrolidin-1-carboxílíco (0.5 g, 1.4 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 159, paso 5 con 85% de rendimiento (360 mg). 1H RMN (CD3OD) 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.18 (d, J= 3.6 Hz, 5H), 7.08 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.77(d, J= 3.6Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), CL/EM (IEA+) m/z: 99%; 351 (M+1 , 100). Análisis elemental EJEMPLO 173 Acido 4-((S)-2-f4-(5-bencil-tiofen-2-iP-fenoximetil]-pirrolidin-1-il)-butírico: El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 172 (100 mg, 0.22 mmoles) y 4-bromobutirato de metilo (56 mg, 0.31 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 147 con 30% de rendimiento (30 mg). 1H RMN (CD3OD) 7.44 (br d, J= 8 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.01 (br d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.99 (br d, J =8 Hz, 2H), 6.73 (br d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.70 (br, 1 H), 4.20 (br, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.97 (br, 1 H), 3.59 (br, 3H), 3.00 (br, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.19-1.98 (br, 4H), CL/EM (IEA+) m/z: 92%; 437 (M+1 , 100). Análisis elemental EJEMPLO 174 Paso 1 1-(4-Metoxi-fenil)-3-fenil-1 H-pirazol: A una solución de p-toluensulfonil-hidrazida (0.56 g, 3 mmoles) en MeCN (10 ml) se añadió benzaldehído (0.32 g, 3 mmoles). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, una solución de NaOH 5 N (600 µl, 3 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 20 min. adicionales. Se añadió N-vinilimidazol (1.41 g, 15 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 48 hr. Los compuestos volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de 1 :1 de agua-acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO , y se concentró para dar el producto de pirazol crudo. Una mezcla del pirazol anterior, ácido 4-metoxifenilborónico (0.91 g, 6 mmoles), TEA (0.61 g, 6 mmoles) y Cu(OAc)2 (0.54 g, 3 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 hr. La mezcla se diluyó con agua- CH2CI2 (1 :1). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO , y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del título (0.60 g, 88%).

Paso 2 4-(3-Fenil-pirazol-1-il)-fenol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 (0.5 g, 2 mmoles) y BBr3 (1.5 g, 6 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 2 con 42% (0.2 g).

Paso 3 3-Fenil-1-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1 H-pirazol: A una mezcla de NaH (60% en aceite mineral, 26 mg, 1.1 -mmoles) en DMF (2 ml) se añadió una solución del producto del paso 2 (0.2 g, 0.85 mmoles) en DMF (1 ml) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0.32 g, 0.89 mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó subsecuentemente con agua, NaHCO3 ac. saturado, agua y salmuera. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto protegido con Boc, que se disolvió en dioxano. A esta solución se añadió HCl 4M en dioxano (0.5 ml, 2.2 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de que el solvente se removió, el material crudo se trituró con éter para dar el compuesto del título (185 mg, 69%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.90 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J-2.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 99%; 320 (M+1 , 100).

EJEMPLO 175 Paso 1 2-(4-Metoxi-feniP-tiazol: El compuesto del título se preparó a partir de tiazol (2.0 g, 24 mmoles) y 4-bromoanisol (3.0 g, 16 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 con 67% de rendimiento (2.0 g).

Paso 2 5-Bencil-2-(4-metoxi-fenil)-tiazol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 1 (1.0 g, 5.2 mmoles) y bromuro de bencilo (1.4 g, 7.8 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 1 con 50% de rendimiento (0.74 g).

Paso 3 4-(5-Bencil-tiazol-2-il)-fenol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 2 (0.4 g, 1.4 mmoles) y BBr3 (1 M en CH2CI2, 4.3 ml, 4.3 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 2 con 79% de rendimiento (0.3 g).

Paso 4 5-Bencil-2-[4-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetox¡)-fenil1-t¡azol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso 3 (0.1 g, 0.37 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin- 1-carboxílico (0.15 g, 0.41 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 146, paso 3 con 50% de rendimiento (0.065 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7.92 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.85 (br, 1 H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.76 (dd, J= 10, 3.6 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 85%; 351 (M+1 , 100).

EJEMPLO 176 -Bencil-2-[4-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil1-tiazol: El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 175, paso 3 (0.1 g, 0.37 mmoles) y éster ter-butílico de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (0.15 g, 0.41 mmoles) usando el procedimiento del ejemplo 154, paso 3 con 50% de rendimiento (0.065 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7.87 (br, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (br, 2H), 4.76 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 4H); CL/EM (IEA+) m/z: 75%.

EJEMPL0 177 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-f(4-trifluorometox¡fenoxi)etil]-piperidina -1 -carboxilico: A una solución de (S)-N-Boc-piperidin-2-etanol(0.300 g, 1.31 mmoles), 3-fenílfenol (0.245 g, 1.44 mmoles), y trifenilfosfino (0.412 g, 1.57 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro(12 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.30 ml, 1.57 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. La solución amarilla, clara se concentró bajo vacío a un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para obtener la piperidina protegida con Boc como un aceite incoloro claro (0.204 g, 41%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.01 (m, 3H), 2.83 (br t, 1 H), 2.25 (m, 1H), 1.90 (m, 1 H), 1.63 (m, 5H), 1.40 (m, 10H). EM; m/z 404 (M+Na+).

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-f(4-trifluorometoxifenoxi)etil]-piperidina: Una solución del producto (0.190 g, 0.498 mmoles) en paso 1 en HCl 4N en dioxano(1.25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 min y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó en un horno de vacío a 55°C para dar el producto del título como un sólido blanco (0.123 g, 78%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.00 (br s, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.87 (dt, 1 H, J= 12.4 Hz, J= 3.2 Hz), 2.18 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (m, 5H). EM; m/z 282 (MH+).

EJEMPLO 178 Paso 1 Ester ter-butílico de ácido (S)-2-[(3-fenoxifenoxi)etil]-piperidin-1-carboxílico: A una solución de (S)-N-Boc-piperidin-2-etanol (0.300 g, 1.31 mmoles), 3-fenoxifenol (0.268 g, 1.44 mmoles), y trifenilfosfino (0.412 g, 1.57 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.30 ml, 1.57 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 hr. La solución amarilla, clara se concentró bajo vacío a un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para obtener la piperidina protegida con Boc como un aceite amarillo claro (0.274 g, 53%): 1H RMN ((400MHz;CDCI3): d 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.01 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.59 (m, 2H), 6.53 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.95 (m, 3H), 2.78 (br t, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 5H), 1.38 (m,10H). EM; m/z 397(MH)+.

Paso 2 Clorhidrato de (S)-2-[(3-fenoxifenoxi)etil]-piperidina: Una solución del producto (0.250 g, 0.629 mmoles) del paso 1 en HCl 4N en dioxano(1.57 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h y después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter y se secó en un horno de vacío a 55°C para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.187 g, 89%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.98 (br s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (t, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.15 (tt, 1 H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.73 (ddd, 1 H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, J3 = 0.8 Hz), 6.57 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.85 (td, 1 H, J1 = 12 Hz, J2 = 2.8 Hz), 2.13 (m, 1 H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 5H). EM; m/z 298(MH+). Pruebas para determinar la potencia de inhibidores de LTAi hidrolasa: (1) Actividad inhibidora de prueba de ensayo in vitro contra LTA4 hidroasa humana recombinante purificada. Un clon de ADNc de longitud completa de LTA4 hidrolasa humana (NM_000895) se compró de OriGene Technologies (Rockville, MD). El gen fue amplificado por reacción de cadena de polimerasa y fue transferido mediante pDONR201 al vector de expresión bacteriana pDEST17 por recombinación (ambos plásmidos de Invitrogen, Carlsbad, CA). La construcción resultante fue transformada a Escherichia coli BL21-AI (Invitrogen), y la expresión fue inducida por inducción química con arabinosa. La enzima recombinante fue purificada por cromatografía sobre un sistema de FPLC (Amersham Biosciences, Uppsala, Suecia) usando cromatografía de afinidad de metal inmovilizado (Ni-NTA Superflow, Qiagen, Hilden, Alemania) y cromatografía de intercambio de aniones (MonoQ HR 10/10, Amersham Biosciences). Los compuestos de la invención se incubaron en una serie de diluciones con 200 nM de enzima recombinante en un regulador de pH de prueba (100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCI, 5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, 10% DMSO, pH 8.0) durante 10 min a temperatura ambiente para permitir la unión entre LTA, hidrolasa y los inhibidores. LTA, se preparó por hidrólisis alcalina de éster metílico de LTA, (Biomol, Plymouth Meeting, PA, o Cayman Chemicals, Ann Arbor, Ml). Una solución de 10 µg del éster se secó bajo una corriente de nitrógeno y se redisolvió en 60 µl de una solución de 80% de acetona y 20% de NaOH 0.25 M. Después de la incubación durante 40 min a temperatura ambiente, la cantidad resultante de aproximadamente 500 µM de LTA., se mantuvo a -80°C por no mas de unos cuantos días antes de usarse. Inmediatamente antes de la prueba, LTA* se diluyó a una concentración de 10 µM en regulador de pH de prueba (sin DMSO) y se añadió a la mezcla de reacción a una concentración final de 2 µM para iniciar la reacción de la enzima. Después de la incubación durante 120 seg a temperatura ambiente, la reacción se detuvo añadiendo 2 volúmenes de regulador de pH extinguido enfriado, que contenía acetonitrilo con ácido acético al 1 % y LTB -CI 225 nM (Biomol). Las muestras después se mantuvieron a 4°C durante la noche para completar la precipitación de proteína y se centrifugaron durante 15 min a 1800 g. LTB formado se midió por CL-EM/EM usando LTB -CI4 como un estándar interno y un estándar de LTB4 externo (Biomol) como referencia. Con base en las cantidades de LTB encontradas en cada concentración de inhibidor, una curva de dosis-respuesta se ajustó a los datos y un valor de CI50 se calculó. (2) Acción inhibidora de prueba de un ensayo ex vivo en sangre entera humana después de la estimulación con ionóforo de calcio. Se recolectó sangre humana en tubos de Vacutainer que contenían heparina. Para cada muestra, 200 µl de sangre se suministraron a una placa pre-calentada y 188 µl de medio de RPMI-1640 (Invitrogen) que contenía 20 µg/ml de indometacina (Sigma, St. Louis, MO) se añadieron. Después, se añadieron 4 µl de una serie de diluciones de compuesto (en DMSO), seguido por una incubación de 15 min a 37°C con agitación suave. Después de eso, las muestras de sangre fueron estimuladas añadiendo ionomicina (Calbiochem) a una concentración final de 20 µM. Después de otra incubación a 37°C durante 30 min, las muestras se centrifugaron durante 5 min a 1800 g y 4°C. Los sobrenadantes se recogieron y las concentraciones de LTB se determinaron usando un inmunoensayo ligado a enzima comercialmente disponible (R&D Systems, Minneapolis, MN) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Los resultados obtenidos para diferentes concentraciones de inhibidor de hidrolasa se usaron entonces para ajustar una curva de dosis-respuesta y calcular el valor de Cl50. Los resultados de prueba de especies representativas se muestran a continuación .

CN ^ o CN

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxí inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo(C?-C4), formilo, formilo-alquilo(C-?-C ), ciano, ciano-alquilo(C?-C4), bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilo sustituido, y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=0, CH2C=O, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR1aR1bO. SO2NR1, NR1SO2, C(=0)NR1 y NR C(=O); R1 se selecciona por separado en cada aparición del grupo que consiste de H y alquilo inferior; R1a se selecciona del grupo que consiste de H,

OH y alquilo inferior; R1b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior, o R1a y R1b tomados juntos pueden formar un anillo de 3-6 miembros, que opcionalmente puede contener un heteroátomo escogido de O, S y N; HetAr es un anillo de arilo o heteroarilo unido mediante un carbono de anillo a Q, caracterizado además porque Q y X no pueden estar en posiciones adyacentes en dicho anillo de arilo o heteroarilo; Q se escoge de -O-, -NR1- y S(O)p; p es cero, 1 ó 2; n es un entero seleccionado de 1-5; HET se selecciona del grupo que consiste de heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros y heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, N-óxido, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, bencíloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; y tomados juntos ZW es H o Z es (CH2)?-?0, en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)-, siempre que dicho -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)- no están en el punto de unión a HET y son separados por lo menos por un -(CH2)-; W se selecciona del grupo que consiste de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, -C(O)NHR4, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, arilo sustituido, heterociclílo sustituido, sulfonamida, -C(O)fluoroalquilo, -C(O)CH2C(O)Oalquilo, C(O)CH2C(O)Ofluoroalquilo, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo(C C4), y fenilo-alquilo(CrC4); con la condición de que: (a) cuando

Q es -O-, HET es (S)-pirrolidina, rac-pirrolidina o piperidina, Ar es fenilo o fenilo halógeno-sustituido, y HetAr es p-fenileno, entonces la combinación Z-W es distinta de H; (b) cuando Q es NR1, HET es tiazolidina, Ar es fenílo o fenilo sustituido y HetAr es mera-fenileno, entonces la combinación ZW es distinta de H; y (c) cuando Q es -O-, HET es azetidina, Ar es fenilo, n es 1 y HetAr es una piridina 2,5-sustituida, entonces la combinación Z-W es distinta de H. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde T1 y T2 son carbono, formando un anillo de benceno, o, cuando X está en la posición para en relación con Q, uno de T1 y T2 pueden ser nitrógeno, formando un anillo de piridina. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo de T1 T2 es piridinilo de la fórmula:

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo de T 1 V-r2 es piridinilo de la fórmula

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo de T1/T2 es para- o mefa-fenileno de la fórmula:

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Q es -NR1- de la fórmula:

1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Q es -S(O)p- de la fórmula:

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Q es -O- de la fórmula: en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, fenilo, heteroarilo y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH20, C=O y CH2C=O; R1 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de H y alquilo inferior; n es un entero seleccionado de 1-5; HET se selecciona del grupo que consiste de heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros y heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; Z es (CH2)?-?0; en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR1-, -SO, -S(0)2-, -C(=O)-o -C=O(NH)-, siempre que dicho -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)- no estén en el punto de unión a HET y sean separados por lo menos por dos -(CH2)-; W se selecciona de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, carboxamido, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, arilo sustituido, y heterociclilo sustituido.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X se selecciona de CH2, O y NR1.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque HET se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinona, pirrolidina, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, tiazolidinona, oxazolidina y oxazolidinona y pirrolidinona sustituida, pirrolidina sustituida, piperidina sustituida, piperidinona sustituida, piperazina sustituida, morfolina sustituida, tiomorfolina sustituida, tiazolidina sustituida, tiazolidinona sustituida, oxazolidina sustituida y oxazolidinona sustituida.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde R3 se escoge de halógeno, CF3, metilo, metoxi y CF30.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde X es O o CH2.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde n es 1 ó 2.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde Z es alquileno de C-?-C4.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde W es COOH.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula en donde R3 se escoge de halógeno, CF3, metilo, metoxi, CF3O; X es O o CH2; n es 1 ó 2; Z es alquileno de C C4 y; W es COOH.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque HET es pirrolidina y la combinación de Z-W es distinta de H.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque HET-Z-W se selecciona del grupo que consiste de piridinilmetilpirrolidina, oxadiazolilmetilpirrolidina, carboxialquilpirrolidina, y alcoxicarbonilalquilpirrolidina.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque HET-Z-W es carboxialquilpirrolidina, de la fórmula: en donde q es un entero seleccionado de 2-6.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque HET-Z-W es carboxialquilo (S) pirrolidina, de la fórmula: en donde q es un entero seleccionado de 2-6.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque HET se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, pirrolidinona, piperidina y piperidinona.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque HET es (R) pirrolidina de la fórmula: en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo(Cr C4), formilo, formilo-alquilo(CrC4), ciano, ciano-alquilo(C-?-C ), bencilo, benciloxi, fenilo, fenílo sustituido, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilo sustituido y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C C4), alcoxí(C?-C4), bencilo, benciloxi, fenilo; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NH, NHCH2, CH=CH, C=0 y CH2C=O; tomados juntos ZW es H o Z es (CH2)?.?0; en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(O)- o -C=O(NH)-, siempre que dichos -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)- no están en el punto de unión a HET y son separados por lo menos por uno -(CH2)-; y W se selecciona del grupo que consiste de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, carboxamido, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, arilo sustituido, heterociclilo sustituido.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque ZW es H, de la fórmula:

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque X se selecciona de CH2, O y NR1.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque X es CH2 o O, n es 1, y Ar es fenílo para-sustituido.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Ar es heteroarilfenilo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque HET es (S) pirrolidina, de la fórmula: en donde R3 representa uno a tres residuos independientemente seleccionado del grupo que consiste de bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y heteroarilo sustituido con halógeno, metilo, metoxi o trifluorometoxi.

28.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 ó 17-26, caractaerizado además porque Ar es en donde la línea ondulada indica el punto de unión a X y R2 se escoge de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, metilo, metoxi, tienilo, furanilo y tienilo o furanilo sustituido con halógeno, trifluorometilo, metilo o metoxi.

29.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27.

30.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno compuesto de conformidad con la reivindicación 28.

31.- Un método in vitro para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa que comprende poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo(Cr C4), formilo, formilo-alquilo(C?-C ), ciano, ciano-alquilo(CrC4), bencílo, benciloxi, fenilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilo sustituido y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1, NR1CH2, CH=CH, C=O, CH2C=O, CR1aR1b, OCR1aR1b, CR1aR1bO; SQ2NR1, NR1SO2, C(=0)NR1 y NR1C(=0); R1 se selecciona por separado en cada aparición del grupo que consiste de H y alquilo inferior; R a se selecciona del grupo que consiste de H, OH y alquilo inferior; R1b se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo inferior, o R a y R1b tomados juntos pueden formar un anillo de 3-6 miembros, que opcionalmente puede contener un heteroátomo escogido de O, S y N; T1 y T2 son carbono, formando un anillo de benceno, o, cuando X está en la posición para en relación con Q, uno de T1 y T2 pueden ser nitrógeno, formando un anillo de piridina; Q se escoge de -O-, -NR1- y S(O)p; Q y X no pueden estar en posiciones adyacentes en dicho anillo de benceno o piridina; p es cero, 1 ó 2; n es un entero seleccionado de 1-5; HET se selecciona del grupo que consiste de heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros y heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, N-óxido, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; y tomados juntos ZW es H o Z es (CH2)?-?o, en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)-, siempre que dichos -O-, -NR1-, -SO-, -S(O)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)- no estén en el punto de unión a HET y sean separados por lo menos por uno -(CH2)-; W se selecciona del grupo que consiste de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, -C(O)NHR4, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, arilo sustituido, heterociclilo sustituido, sulfonamida, -C(O)fluoroalquílo, -C(O)CH2C(O)Oalquilo, C(O)CH2C(O)Ofluoroalquilo, -SH, -C(O)NH(OH), -C(O)N(OH)R4, N(OH)C(O)OH, -N(OH)C(O)R4; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo(C-?-C ), y fenilo-alquilo(C-?-C4).

32.- Un método in vitro para inhibir leucotrieno A4 hidrolasa que comprende poner en contacto la enzima LTA4H con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo; heteroarilo; arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; y heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de enlace directo, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2O, C=O y CH2C=0; R1 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de H y alquilo inferior; n es un entero seleccionado de 1-5; HET se selecciona del grupo que consiste de heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros y heterociclo nitrogenado saturado de 4-7 miembros sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, formilo, ciano, bencilo, benciloxi, fenilo, heteroarilo y nitro; tomados juntos ZW es H o Z es (CH2)-?.?0; en el cual uno o dos (CH2) opcionalmente pueden ser reemplazados por -O-, -NR-, - SO-, -S(0)2-, -C(=O)- o -C=O(NH)-, siempre que dichos -O-, -NR-, -SO-, -S(O)2-, -C(=0)- o - C=O(NH)- no estén en el punto de unión a HET y sean separados por lo menos por -(CH2)-; y W se selecciona de acilo, hidroxilo, carboxilo, amino, carboxamido, aminoacilo, -COOalquilo, -CHO, heterociclilo, arilo sustituido y heterociclilo sustituido.

33.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27 para la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno asociado con leucotrieno A4 hídrolasa en un mamífero.

34.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho trastorno asociado con leucotrieno A4 hidrolasa es inflamación.

35.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho trastorno se selecciona de inflamación alérgica, inflamación aguda e inflamación crónica.

36.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho trastorno se escoge de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) y psoriasis.

37.- El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho trastorno se escoge de aterosclerosis, trombosis, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, angina estable, enfermedad vascular periférica, isquemia de extremidades crítica, claudicación intermitente, aneurisma aórtico abdominal e infarto de miocardio.

38.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 28 para la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno asociado con leucotrieno A4 hidrolasa en un mamífero.

39.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27 para la fabricación de un medicamento útil para tratar inflamación en un mamífero, en donde dicho medicamento se formula para ser administrable con un inhibidor de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP).

40.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27 para la fabricación de un medicamento útil para tratar inflamación en un mamífero, en donde dicho medicamento es formulado para ser administrable con un antagonista de leucotrieno B4 (LTB4).