MX2008003258A - Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina - Google Patents

Abstract

La presente invención provee formas salinas de la fórmula que se presenta a continuación (ver fórmula I) en donde R es H o OH, y composiciones de la misma,útiles como moduladores de uno o más GPCR y que exhiben características deseables para lo dicho.

Description

SALES SALICILATO Y GENTISATO DE UN COMPUESTO DE PIPERAZINA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/716.161 , presentada el 12 de Septiembre de 2005, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención provee formas salinas, y composiciones de las mismas, útiles como moduladores de uno o más GPCR.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) es la familia de genes más extensa conocida, que representa más del 1 % del genoma humano, y abarca una amplia gama de funciones biológicas (que incluyen varios procedimientos autocrinos, paracrinos y endocrinos). La superfamilia GPCR es también la familia de genes más explotada por la industria farmacéutica para el desarrollo de compuestos terapéuticos. Los GPCR han sido clasificados en GPCR similares a rodopsina, los GPCR similares a secretina, los receptores del AMPc, los receptores de feromonas unidas a hongos, y la familia de receptores metabotrópicos de glutamato. Los GPCR similares a rodopsina representan por sí mismos una extensa familia de proteínas que incluye receptores hormonales, neurotransmisores y lumínicos, todos los cuales transducen señales extracelulares a través de la interacción con las proteínas de unión a nucleótidos de guanina (G). Aunque sus ligandos activadores varían ampliamente en estructura y carácter, las secuencias de aminoácidos de los GPCR similares a rodopsina son muy similares y se presume que adoptan un armazón estructural común que comprende 7 alfa-hélices que se extienden a través de la membrana y están acopladas a proteínas G dentro de la célula que se disocian del receptor al unirse a un agonista e inician o inhiben los mecanismos de señalización de segundos mensajeros. Ver: Lander et al. Nature 409:860 (2001 ); Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ). La familia de GPCR similares a rodopsina incluye varias clases de receptores que se distribuyen en forma diversa a lo largo del sistema nervioso central (SNC) y de muchos sitios periféricos y han sido implicados en una variedad de afecciones del SNC y neuropsiquiátricas. Se incluyen dentro de estos receptores los receptores de dopamina ("D"), y 6 de 7 subtipos principales de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, "5HT") (los receptores de los subtipos 5HT-I , 2 y 4-7 son GPCR mientras que los receptores de subtipo 5HT3 son canales iónicos Na+/K+ dependientes de ligandos). Las neuronas de dopamina en el sistema nervioso central de los vertebrados están involucradas en la iniciación y ejecución de movimiento, el mantenimiento de la estabilidad emocional, y la regulación de la función hipofisaria. La unión de la dopamina al surco de unión extracelular de los receptores D activa las proteínas G - los subtipos de receptores D-\ y D5 ("similares a D-T') están vinculados a proteínas G estimuladoras, mientras que los subtipos de receptores 2-4 ("similares a D2") están vinculados a proteínas G inhibidoras. Los receptores del tipo D2 se encuentran a lo largo del cerebro y en el músculo liso y terminales nerviosas presinápticas y tienen un efecto inhibitorio sobre la neurotransmisión cuando están unidas a un agonista. Específicamente, los receptores D2 son abundantes y diseminados en el estriato, el sistema límbico, el tálamo, el hipotálamo y la glándula hipófisis). Los antagonistas unidos a los receptores D2 inhiben la unión de agonistas y por lo tanto previenen la inhibición de mecanismos de señalización descendentes. Los antagonistas de los receptores D2 se utilizan en el tratamiento de psicosis (por ej., esquizofrenia, manía, depresión psicótica y trastorno bipolar), y muestran utilidad para sedación a corto plazo en agresión o agitación (por ej., amisulpride, clozapine, haloperidol, nemonapride, pimozide, remoxipride, espiperone, sulpiride) y pueden ser útiles para tratar drogadicciones, mientras que los agonistas del receptor D2 se utilizan en la tratamiento de la enfermedad de Parkinson y para suprimir la secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis (por ej., apomorfina, bromocriptina, dihidroergotamina, piribedil, quinpirol), y para tratar el síndrome de las piernas inquietas (RLS; por ej., pramipexol, ropinirol). Ver: Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed., Rang et al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Sedvall et al. The Lancet, 346:743-749, (1995); Hietala. The Lancet, 346:1 130-1 131 (1995); Kemppainen et al. Eur J Neurosci., 18:149-154 (2003) La 5-Hidroxitriptamina es ubicua en plantas y animales. Es un neurotransmisor y hormona local importante en el SNC e intestino, y está implicada en un vasto abanico de vías fisiológicas y fisiopatológicas. La unión de la 5-hidroxitriptamina al surco de unión extracelular de los receptores de 5HT activa las proteínas G - es sabido que los receptores de subtipo 5HTi están vinculados a proteínas G inhibidoras, mientras que los subtipos 2, 4, 6 y 7 están vinculados a proteínas G estimuladoras. De estos, se sabe que los receptores de subtipos 5HT1 (se conocen al menos 5) se encuentran ante todo en el cerebro y en los vasos sanguíneos cerebrales donde median la inhibición y vasoconstricción de los nervios. Los agonistas específicos a los receptores se utilizan en el tratamiento de la migraña (por ej., sumatriptan) y en el tratamiento de estrés/ansiedad (por ej., buspirona), mientras que los antagonistas han sido recomendados en el tratamiento de la psicosis (por ej., espiperona, metiotepina). En forma adicional, la regulación de los receptores de subtipo 5HTi se ha implicado en la drogadicción, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, emesis, y trastornos de la alimentación. Los receptores de subtipo 5HT2 (se conocen al menos 3) se encuentran a lo largo del CNS y en muchos sitios periféricos donde producen efectos neuronales excitatorios y sobre el músculo liso. Los antagonistas de receptores 5HT2 se emplean en la terapia de la migraña (por ej., metisergide) y han mostrado potencial en el tratamiento del esclerodermia y el fenómeno de Raynaud (por ej., cetanserina). Se sabe que los receptores 5HT3 se producen ante todo en el sistema nervioso periférico y los antagonistas se emplean como antieméticos (por ej., ondansetrón, tropisetrón). Los receptores 5HT4 se encuentran en el cerebro, como así también en el corazón, vejiga y en el tracto gastrointestinal (Gl). Dentro del tracto Gl estos producen excitación neuronal y median el efecto de 5HT durante la estimulación de la peristalsis. Los antagonistas específicos del receptor 5HT4 se utilizan para tratar trastornos Gl (por ej., metoclopramida). Los receptores de los subtipos 5 (se conocen al menos 5), 6 y 7 del 5HT también se encuentran a lo largo del SNC y pueden ser blancos potenciales para fármacos de molécula pequeña. En particular, el receptor de subtipo 5HT7 ha sido implicado en la depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, migraña, estrés/ansiedad, trastornos alimentarios, y emesis. Ver: Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed., Rang et al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Kleven et al. European Journal of Pharmacology, 281 :219-228 (1995); Pat. Estadounidense No. 5.162.375; Leone et al. Neuro Report, 9:2605-2608(1998); Pat. Estadounidense No. 4.771.053; WO 01/52855; De Vry et al. European Journal of Pharmacology, 357:1 -8 (1998); Wolff et al. European Journal of Pharmacology, 340:217-220 (1997); Alfieri et al. British Journal of Cáncer, 72:1013-1015 (1995); Wolff et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 52:571 -575 (1995); Lucot. European Journal of Pharmacology, 253:53-60 (1997); Patente de Estados Unidos No. 5.824.680; Patente de Estados Unidos No. 4.687.772; Rasmussen et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30:1-9 (1995); WO 00/16777; Patente de Estados Unidos No. 4.438.1 19; Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:853-861 (2000); WO 93/04681 ; Miyamoto, et al. Current Opinión in CPNS Investigational Drugs, 2:25 (2000); Hagger, et al. Biol. Psychiatry, 34:702 (1993); Sharma et al. J. Clin. Psychopharmacol., 18:128 (1998); Lee et al. J. Clin. Psychiatry, 55:82 (1994); Fujii, et al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 9:240 (1997); Masón et al. Eur. J. Pharmacol., 221 :397 (1992); Newman-Tancredi et al. Neuropharmacology, 35:1 19, (1996); Sumiyoshi et al. J. Clin. Pharmacol., 20:386 (2000); Carli et al. Eur. J. Neurosci., 10:221 (1998); Meneses et al. Neurobiol. Learn. Mem., 71 :207 (1999); y Glennon et al. Neuroscience and Behavioral Reviews, 14:3547 (1990). La acción del 5HT en la sinapsis concluye por su recaptación mediada por Na+/K+ a través de la membrana presináptica. Los inhibidores de la recaptación de 5HT se emplean en el tratamiento de depresión, estrés/ansiedad, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos alimentarios y fobias sociales, (por ej., citalopram, clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, indatralina, zimelidina) y pueden ser útiles en el tratamiento de la migraña, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, drogadicción, trastornos alimentarios, esclerodermia y fenómeno de Raynaud, trastornos del tracto Gl relacionados con la regulación de la peristalsis, y/o emesis. Ver: Basic and clinical pharmacology, 8va Ed., Katzung. USA: The McGraw Hill Companies, Inc. (2001 ); Pharmacology, 4ta Ed., Rang et al. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Ltd. (2001 ); Masson et al. Pharm. Rev. 51 :439 (1999); y en forma adicional, las referencias de los párrafos precedentes. Por consiguiente, sería deseable proveer compuestos que modulen los GPCR en una forma apropiada para la administración a un paciente necesitado de tratamiento para cualquiera de los trastornos mencionados con anterioridad. En particular, sería deseable para dichos compuestos exhibir características adicionales tales como buena solubilidad, estabilidad y facilidad de formulación, etc.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que las formas salinas novedosas de la presente invención, y composiciones de las mismas, son útiles como moduladores de uno o más GPCR y exhiben características deseables para lo dicho. En general, estas formas salinas, y composiciones aceptables para uso farmacéutico de las mismas, son útiles para tratar, o disminuir la severidad de una variedad de enfermedades o trastornos que incluyen, pero sin limitación a enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS, o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 y cuadro A representan el patrón de difracción de rayos X de polvo para el compuesto 2. La figura 2 y cuadro B representan el patrón de difracción de rayos X de polvo para el compuesto 3. La figura 3 representa el espectro de H RMN del compuesto 2 obtenido a 500 MHz en DMSO-d6. La figura 4 representa el espectro de 1H RMN del compuesto 3 obtenido a 500 MHz en DMSO-d6.

La figura 5 representa el espectro de 1H RMN del compuesto 1 obtenido a 500 MHz en DMSO-d6.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Descripción general de ciertos aspectos de la invención La solicitud de patente internacional número PCT/EP/00/08190 (Número de publicación internacional WO 01/14330) describe varios derivados de piperazina que contienen indol, que incluyen el compuesto 1 (8-{4-[3-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-propil]-piperazin-1 -il}-2-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, presentado), que exhiben actividad antagonista en los receptores D2 y actividad inhibitoria contra la recaptación de 5HT en modelos terapéuticos.

En forma adicional, el compuesto 1 es activo en modelos terapéuticos que son sensibles a antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos relevantes de uso clínico, así como también en la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, el compuesto 1 es útil para tratar la enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, trastorno del pánico, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS, y para suprimir la secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis. Además, el compuesto 1 tiene una baja propensión a inducir catalepsia en roedores y es por lo tanto menos propenso a inducir efectos secundarios extrapiramidales que los antipsicóticos existentes en la actualidad. Ver: WO 01/14330; van der Heyden y Bradford. Behav. Brain Res. 31 :61 (1988); van der Poel et al. Psychopharmacology, 97:147 (1989); y Ungerstedt. Acta Physiol. Scand. 82: (suppl. 367) 69 (1971 ). Se sabe que los fármacos antiinflamatorios no esteroides inhiben la síntesis de prostaglandinas y otros productos metabólicos relacionados del ácido araquidónico vía interferencia con las enzimas ciclooxigenasas (COX). Existe evidencia de que la actividad hiperactiva de COX se exhibe en los cerebros de pacientes esquizofrénicos, y así las anormalidades en la vía de las prostaglandinas están implicadas en la patogénesis de la esquizofrenia. Así, sin deseos de abarcar ninguna teoría particular, se presume que el uso de una sal formada por un compuesto 1 con un ácido capaz de interferir con la producción de prostaglandinas, o interferir con la enzima COX, impartiría beneficios adicionales y/o efectos sinérgicos en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Ver: Das y Khan. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 58:165 (1998).

En general, la presente invención provee una sal salicilato o gentisato (2,5-dihidroxibenzoato) del compuesto 1. En ciertas modalidades, la presente invención provee una sal salicilato del compuesto 1 , representada por el compuesto 2: Apreciarán aquellos expertos en la técnica que el ácido salicílico y el compuesto 1 están unidos en forma iónica para formar el compuesto 2. Se contempla que el compuesto 2 puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto 2 puede existir en forma de solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas modalidades, el compuesto 2 está en forma sólida. Cuando el compuesto 2 está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el compuesto 2 es un sólido cristalino.

En otras modalidades, el compuesto 2 es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 2 amorfo. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre del compuesto 2 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa del compuesto 2 amorfo. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 2 cristalino. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 2 cristalino. De acuerdo con un aspecto, el compuesto 2 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 1 y cuadro A. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto 2 es cristalino y se caracteriza por tener uno o más picos seleccionados de aquellos a aproximadamente 8.2, 0.799, o 19.050 grados 2-theta.

CUADRO A De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee el compuesto 2 como un sólido amorfo. Los sólidos amorfos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se preparan en forma típica mediante métodos tales como liofilización, fusión, y precipitación de fluido supercrítico, entre otros. En otras modalidades, la presente invención provee el compuesto 2 sustancialmente libre de impurezas. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido salicílico, exceso del compuesto 1 , solventes residuales, o cualesquier otras impurezas que pueden resultar de la preparación de, y/o aislamiento del compuesto 2. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 2. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 2. De acuerdo con una modalidad, el compuesto 2 está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97, 97.5, 98, 98.5, 99, 99.5, 99.8% en peso donde los porcentajes se basan sobre el peso total de la composición. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto 2 no contiene más que aproximadamente 2.0% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 1.5% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativas al área total del cromatograma de HPLC. En otras modalidades, el compuesto 2 contiene no más que aproximadamente 0.6 % por área de HPLC de cualquier impureza simple, y, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 0.5% por área de HPLC de cualquier impureza simple, relativa al área total del cromatograma de HPLC. La estructura representada para el compuesto 2 pretende también incluir todas las formas isómeras (por ej., enantioméricas o conformacionales) de la estructura. Por ejemplo, se incluyen en esta invención las configuraciones R y S en el carbono estereogénico. Por lo tanto, se encuentran dentro del alcance de la invención los isómeros estereoquímicos simples así como también las mezclas enantioméricas y conformacionales del presente compuesto. Además, se encuentran dentro del alcance de la presente invención todos las formas tautoméricas del compuesto 2. En forma adicional, las estructuras representadas en la presente pretendem también incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, se encuentran dentro del alcance de esta invención los compuestos que tienen la presente estructura, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 3C o C. En ciertas modalidades, la presente invención provee una sal gentisato del compuesto 1 , representada por el compuesto 3: Apreciarán los expertos en la técnica que el ácido gentísico y el compuesto 1 están unidos en forma iónica para formar el compuesto 3. Se contempla que el compuesto 3 puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto 3 puede existir en forma de solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas modalidades, el compuesto 3 está en forma sólida. Cuando el compuesto 3 está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el compuesto 3 es un sólido cristalino. En otras modalidades, el compuesto 3 es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 3 amorfo. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre del compuesto 3 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa del compuesto 3 amorfo. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 3 cristalino. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 3 cristalino. De acuerdo con un aspecto, el compuesto 3 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar al representado en la Figura 2 y cuadro B. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto 3 es cristalino y se caracteriza por tener uno o más picos seleccionados de aquellos a aproximadamente 19.080, 20.259, o 24.981 grados 2-theta. CUADRO B De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee el compuesto 3 como un sólido amorfo. Los sólidos amorfos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se preparan en forma típica mediante métodos tales como liofilización, fusión, y precipitación de fluido supercrítico, entre otros. En otras modalidades, la presente invención provee el compuesto 3 sustancialmente libre de impurezas. Según lo utilizado en la presente, el término "sustancialmente libre de impurezas" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de materia extraña. Dicha materia extraña puede incluir exceso de ácido salicílico, exceso del compuesto 1 , solventes residuales, o cualesquier otras impurezas que pueden resultar de la preparación de, y/o aislamiento del compuesto 3. En ciertas modalidades, está presente, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto 3. En aún otras modalidades de la invención, está presente, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto 3. De acuerdo con una modalidad, el compuesto 3 está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 97, 97.5, 98, 98.5, 99, 99.5, 99.8% en peso donde los porcentajes se basan sobre el peso total de la composición. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto 3 no contiene más que aproximadamente 2.0% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 1.5% por área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativas al área total del cromatógrafo de HPLC. En otras modalidades, el compuesto 3 contiene no más que aproximadamente 0.6% por área de HPLC de cualquier impureza simple, y, en ciertas modalidades, no más que aproximadamente 0.5% por área de HPLC de cualquier impureza simple, relativa al área total del cromatógrafo de HPLC. La estructura representada para el compuesto 3 pretende también incluir todas las formas isoméricas (por ej., enantioméricas o conformacionales) de la estructura. Por ejemplo, se incluyen en esta invención las configuraciones R y S en el carbono este reogén ico. Por lo tanto, se encuentran dentro del alcance de la invención los isómeros estereoquímicos simples así como también las mezclas enantioméricas y conformacionales del presente compuesto. Además, se encuentran dentro del alcance de la presente invención todos las formas tautoméricas del compuesto 3. E forma adicional, las estructuras representadas en la presente pretende también incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, se encuentran dentro del alcance de esta invención los compuestos que tienen la presente estructura, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C.

Métodos generales para proveer los presentes compuestos: El compuesto 1 se prepara de acuerdo a los métodos descritos en detalle en la publicación PCT número WO 01/14330, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

Otro aspecto de la presente invención provee un método para preparar el compuesto 2: que comprende los pasos de: proveer el compuesto 1 : combinar el compuesto 1 con ácido salicíclico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. Un solvente apropiado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, en forma alternativa, el solvente apropiado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Son ejemplos de solventes apropiados útiles en la presente invención, un solvente prótico, un solvente polar aprótico, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los solventes apropiados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente apropiado es metanol, etanol, isopropanol, o acetona donde dicho solvente es anhidro o en combinación con agua o heptano. En otras modalidades, los solventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol, y acetonitrilo. En otra modalidad, el solvente apropiado es etanol anhidro. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee un método para preparar el compuesto 2: que comprende los pasos de: combinar el compuesto 1 : con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido salicílico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2. En ciertas modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado con calor. En ciertas modalidades el compuesto 1 se disuelve a aproximadamente 60°C. En otras modalidades el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado a aproximadamente 40°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado a la temperatura de reflujo del solvente apropiado. En otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado sin calor. En ciertas modalidades, la solución del compuesto 1 se filtra previo a la adición de ácido salicílico. En otras modalidades, la solución del compuesto 1 no se filtra previo a la adición de ácido salicílico. En ciertas modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor que se encuentre entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C previo a la adición de ácido salicílico. En otras modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución no se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor previo a la adición de ácido salicílico. En ciertas modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 1 equivalente de ácido salicílico para dar el compuesto 2. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 menos de 1 equivalente de ácido salicílico para dar el compuesto 2. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 más que 1 equivalente de ácido salicílico para dar el compuesto 2. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente de 1.0 a aproximadamente 1.2 equivalentes de ácido salicílico para dar el compuesto 2. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes de ácido salicílico para dar el compuesto 2. En otra modalidad, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.99 a aproximadamente 1.01 equivalentes de ácido salicílico para dar el compuesto 2. Se apreciará que el ácido salicílico puede agregarse a la mezcla del compuesto 1 y un solvente apropiado en cualquier forma apropiada. Por ejemplo, el ácido salicílico puede agregarse en forma sólida o como solución o suspensión en un solvente apropiado. El solvente apropiado puede ser el mismo solvente apropiado que el se combina con el compuesto 1 o puede ser un solvente diferente. En ciertas modalidades, el ácido salicílico se combina con un solvente apropiado previo a la adición al compuesto 1. De acuerdo con otra modalidad, el ácido salicílico se agrega como solución en un solvente apropiado. En otras modalidades, el solvente apropiado donde se disuelve el ácido salicílico es un solvente polar prótico o un solvente polar aprótico. Dichos solventes incluyen alcoholes, éteres, y cetonas. Los ejemplos de dichos solventes incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol, y acetonitrilo. En ciertas modalidades el solvente apropiado se selecciona de aquellos mencionados con anterioridad y es anhidro. En otras modalidades, el solvente apropiado se selecciona de aquellos mencionados con anterioridad y es una mezcla con agua o heptano. En otra modalidad, el solvente apropiado es etanol anhidro. En ciertas modalidades, se enfría la mezcla resultante que contiene el compuesto 2. En ciertas modalidades donde la mezcla que contiene el compuesto 2 se calienta a más de aproximadamente 20°C, la solución se deja enfriar a aproximadamente 20°C. En otras modalidades, la mezcla que contiene el compuesto 2 se enfría a menos de 20°C. En ciertas modalidades, la mezcla que contiene el compuesto 2 se enfría a, entre aproximadamente -15°C y aproximadamente 0°C previo a la adición al compuesto 1. En ciertas modalidades, el compuesto 2 precipita de la mezcla. En otra modalidad, el compuesto 2 cristaliza de la mezcla. En otras modalidades, el compuesto 2 cristaliza de la solución seguido de la siembra de cristales en solución (es decir, mediante la adición de cristales del compuesto 2 a la solución). En aún otras modalidades, el compuesto 2 cristaliza de la solución sobre un filtro de vidrio poroso que se sumerge en la solución. En aún otras modalidades, el compuesto 2 cristaliza de la solución seguido de ciclos donde la presión en espacio supenor sobre la solución varía entre aproximadamente 53.3 kPa (400 torr) y aproximadamente 101.3 kPa (760 torr). En ciertas modalidades, el compuesto 2 cristaliza con agitación (por ej., agitación). En otras modalidades, el compuesto 2 cristaliza sin agitación. En ciertas modalidades, el compuesto 2 cristaliza de la solución tras la adición de un anti-solvente miscible apropiado. En otra modalidad, el anti-solvente miscible apropiado es heptano. Como se describe con anterioridad en forma general, el compuesto 2 se aisla opcionalmente. Se apreciará que el compuesto 2 puede aislarse mediante cualquier medio físico apropiado, conocido por lo sexpertso en la técnica. En ciertas modalidades, el compuesto 2 sólido precipitado se separa del sobrenadante por filtración. En otras modalidades, el compuesto 2 sólido precipitado se separa del sobrenadante mediante la decantación del sobrenadante. En aún otras modalidades, el compuesto 2 aislado se enjuaga en forma opcional con un solvente apropiado. En ciertas modalidades este solvente es metanol, etanol, propanol, butanol, o t-butanol. En otras modalidades, el compuesto 2 aislado no se enjuaga seguido de la eliminación del sobrenadante. En ciertas modalidades, el compuesto 2 aislado se seca al aire a presión ambiente. En otras modalidades, el compuesto 2 aislado se seca a presión reducida. En ciertas modalidades, el compuesto 2 aislado se seca a presión reducida donde la presión se encuentra entre aproximadamente 7 Pa (0.05 torr) y aproximadamente 7 kPa (50 torr). En una modalidad preferida, el compuesto 2 aislado se seca a presión reducida donde la presión es de aproximadamente 3 kPa (25 torr). En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 2 no se aisla de la mezcla. En otras modalidades, en el compuesto 3 resultante, la relación de ácido salicílico al compuesto 1 obtenido se encuentra entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.0. En ciertas modalidades, la relación se encuentra entre aproximadamente 0.9 y aproximadamente 1 .2. En otras modalidades, la relación se encuentra entre aproximadamente 0.94 y aproximadamente 1.06. Otro aspecto de la presente invención provee un método para preparar el compuesto 3: que comprende los pasos de: proveer el compuesto 1 : combinar el compuesto 1 con ácido gentísico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 3. Un solvente apropiado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, en forma alternativa, el solvente apropiado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Son ejemplos de solventes apropiados útiles en la presente invención, un solvente prótico, un solvente polar aprótico, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los solventes apropiados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona, o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el solvente apropiado es metanol, etanol, isopropanol, o acetona donde dicho solvente es anhidro o en combinación con agua o heptano. En otras modalidades, los solventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol, y acetonitrilo. En otra modalidad, el solvente apropiado es etanol anhidro.

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención provee un que comprende los pasos de: combinar el compuesto 1 : solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido gentísico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 3. En ciertas modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado con calentamiento. En ciertas modalidades, el compuesto 1 se disuelve a aproximadamente 60°C. En otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado a aproximadamente 40°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C. En aún otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado a la temperatura de reflujo del solvente apropiado. En otras modalidades, el compuesto 1 se disuelve en un solvente apropiado sin calentamiento. En ciertas modalidades, la solución del compuesto 1 se filtra previo a la adición de ácido gentísico. En otras modalidades, la solución del compuesto 1 no se filtra previo a la adición de ácido gentísico. En ciertas modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor que se encuentre entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C previo a la adición de ácido gentísico. En otras modalidades, donde la solución del compuesto 1 se calentó a cualquier temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, la solución no se enfría posteriormente a cualquier temperatura menor previo a la adición de ácido gentísico. En ciertas modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 1 equivalente de ácido gentísico para dar el compuesto 3. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 menos de 1 equivalente de ácido gentísico para dar el compuesto 3. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 más de 1 equivalente de ácido gentísico para dar el compuesto 3. En otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.2 equivalentes de ácido gentísico para dar el compuesto 3. En aún otras modalidades, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 equivalentes de ácido gentísico para dar el compuesto 3. En otra modalidad, se agrega al compuesto 1 aproximadamente 0.99 a aproximadamente 1.01 equivalentes de ácido gentísico para dar el compuesto 3. Se apreciará que el ácido gentísico puede agregarse a la mezcla del compuesto 1 y un solvente apropiado en cualquier forma apropiada. Por ejemplo, el ácido gentísico puede agregarse en forma sólida o como solución o suspensión en un solvente apropiado. El solvente apropiado puede ser el mismo solvente apropiado que el que se combina con el compuesto 1 o puede ser un solvente diferente. En ciertas modalidades, el ácido gentísico se combina con un solvente apropiado previo a la adición al compuesto 1 . De acuerdo con otra modalidad, el ácido gentísico se agrega como solución en un solvente apropiado. En otras modalidades, el solvente apropiado donde se disuelve el ácido gentísico es un solvente polar prótico o un solvente polar aprótico. Dichos solventes incluyen alcoholes, éteres, y cetonas. Los ejemplos de dichos solventes incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butiléter, t-butanol, n-butanol, y acetonitrilo. En ciertas modalidades el solvente apropiado se selecciona de aquellos mencionados con anterioridad y es anhidro. En otras modalidades, el solvente apropiado se selecciona de aquellos mencionados con anterioridad y es una mezcla con agua o heptano. En otra modalidad, el solvente apropiado es etanol anhidro. En ciertas modalidades, se enfría la mezcla resultante que contiene el compuesto 3. En ciertas modalidades donde la mezcla que contiene el compuesto 3 se calienta a más de aproximadamente 20°C, la solución se deja enfriar a aproximadamente 20°C. En otras modalidades, la mezcla que contiene el compuesto 3 se enfría a menos de 20°C. En ciertas modalidades, la mezcla que contiene el compuesto 3 se enfría a, entre aproximadamente -15°C y aproximadamente 0°C previo a la adición al compuesto 1. En ciertas modalidades, el compuesto 3 precipita de la mezcla. En otra modalidad, el compuesto 3 cristaliza de la mezcla. En otras modalidades, el compuesto 3 cristaliza de la solución seguido de la siembra de cristales en solución (es decir, mediante la adición de cristales del compuesto 3 a la solución). En aún otras modalidades, el compuesto 3 cristaliza de la solución sobre un filtro de vidrio poroso que se sumerge en la solución. En aún otras modalidades, el compuesto 3 cristaliza de la solución seguido de ciclos donde la presión en el espacio sobre la solución varía entre aproximadamente 53.3 kPa (400 torr) y aproximadamente 101.3 kPa (760 torr). En ciertas modalidades, el compuesto 3 cristaliza con agitación (por ej., agitación). En otras modalidades, el compuesto 3 cristaliza sin agitación. En ciertas modalidades, el compuesto 3 cristaliza de la solución tras la adición de un anti-solvente miscible apropiado. En otra modalidad, el anti-solvente miscible apropiado es heptano. Como se describe con anterioridad en forma general, el compuesto 3 se aisla opcionalmente. Se apreciará que el compuesto 3 puede aislarse mediante cualquier medio físico apropiado, conocido por un experto en la técnica. En ciertas modalidades, el compuesto 3 sólido precipitado se separa del sobrenadante por filtración. En otras modalidades, el compuesto 3 sólido precipitado se separa del sobrenadante mediante la decantación del sobrenadante. En aún otras modalidades, el compuesto 3 aislado se enjuaga en forma opcional con un solvente apropiado. En ciertas modalidades, este solvente es metanol, etanol, propanol, butanol, o t-butanol. En otras modalidades, el compuesto 3 aislado no se enjuaga seguido de la eliminación del sobrenadante. En ciertas modalidades, el compuesto 3 aislado se seca al aire a presión ambiente. En otras modalidades, el compuesto 3 aislado se seca a presión reducida. En ciertas modalidades, el compuesto 3 aislado se seca a presión reducida donde la presión se encuentra entre aproximadamente 7 Pa (0.05 torr) y aproximadamente 7 kPa (50 torr). En una modalidad preferida, el compuesto 3 aislado se seca a presión reducida donde la presión es de aproximadamente 3.5 kPa (25 torr). En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 3 no se aisla de la mezcla.

En otras modalidades, en el compuesto 3 resultante, la relación de ácido salicílico al compuesto 1 obtenido se encuentra entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.0. En ciertas modalidades, la relación se encuentra entre aproximadamente 0.9 y aproximadamente 1.2. En otras modalidades, la relación se encuentra entre aproximadamente 0.94 y aproximadamente 1.06.

Usos de compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico Como se describió con anterioridad, la presente invención provee compuestos que son útiles como moduladores de receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y muestran utilidad en modelos clínicamente relevantes para psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y enfermedad de Parkinson. En ciertas modalidades, las sales de la presente son útiles como moduladores de uno o más receptores del subtipo D2, recaptación de 5HT o síntesis de prostaglandinas. En otras modalidades, los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones aceptables para uso farmacéutico, donde estas composiciones comprenden el compuesto 2, compuesto 3, o mezclas de los mismos, y en forma opcional un portador, adyuvante, o vehículo aceptable para uso farmacéutico. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden en forma opcional uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como se describe con anterioridad, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención comprenden en forma adicional un portador, adyuvante, o vehículo aceptable para uso farmacéutico, que, según lo utilizado en la presente, incluye cualesquier y todos los solventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensoactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes para sólidos, lubricantes y similares, de acuerdo a lo que resulte apropiado para la forma de dosificación particular deseada. Se revelan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ta Ed, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) diversos vehículos utilizados en la formulación de composiciones aceptables para uso farmacéutico y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida que algún medio portador convencional sea incompatible con las sales de la invención, tal que produzca cualquier efecto biológico no deseado o de otro modo interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición aceptable para uso farmacéutico, su uso se considera dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados de origen vegetal, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietílenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algíníco; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurel sulfato de sodio y estearato de magnesio, como así también agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador.

En aún otro aspecto, se provee un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y/o para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y/o enfermedad de Parkinson, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto 2, compuesto 3, o mezclas de los mismos, a un sujeto necesitado del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad efectiva" del compuesto o composición aceptable para uso farmacéutico es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y/o para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y/o enfermedad de Parkinson. En otras modalidades, una "cantidad efectiva" de un compuesto es una cantidad que actúa como un modulador de uno o más receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas. ~ Una "cantidad efectiva" de un compuesto puede lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da lugar a la prevención de, o una disminución en los síntomas asociados con, una enfermedad asociada con uno o más del receptor D, receptor 5HT, recaptación de 5HT, y modulación de la síntesis de prostaglandinas, y/o con psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y/o enfermedad de Parkinson. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con los métodos de la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno asociado con la modulación de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y/o para tratar o disminuir la severidad de psicosis, depresión, estrés/ansiedad, y/o enfermedad de Parkinson. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo en la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan con preferencia en forma de dosificación unitaria (por ej., como un comprimido, cápsula, o ampolla) para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" según lo utilizado en la presente hace referencia a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de las sales y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico a cargo dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno siendo tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", según lo utilizado en la presente, significa un animal, con preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano. Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales en forma oral, nasal, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas, o gotas), bucal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección siendo tratada. En ciertas modalidades, las sales de la invención pueden administrarse en forma oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para administración oral o nasal incluyen, pero sin limitación a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, aerosoles, geles, jarabes, y elíxires aceptables para uso farmacéutico. En adición a las sales activas, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso aceptable para uso fisiológico y en general se presentan en cantidad de una o multi-dosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o permitir recarga para uso con un dispositivo atomizador. En forma alternativa el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis simple o un dispensador en aerosol equipado con una válvula medidora que se desactiva una vez agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador en aerosol, éste contendrá un propelente aceptable para uso farmacéutico. Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de un atomizador con bomba. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, comúnmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier agente fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan en la preparación de inyectables, ácidos grasos tales como ácido oleico. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril previo al uso. A los efectos de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. Luego, el nivel de absorción del compuesto depende de su nivel de disolución que, puede depender del tamaño del cristal y de su forma cristalina. En forma alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado en forma parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactato-poliglicolato. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de la liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal aceptable para uso fisiológico en un vehículo acuoso estéril o aceite no acuoso o aceptable para uso parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de ajonjolí. En forma alternativa, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un solvente apropiado previo a la administración. Las composiciones para administración rectal o vaginal se presentan convenientemente en la forma de supositorios, pesarios, tabletas vaginales, espumas, o enemas. Las composiciones para administración rectal o vaginal son, con preferencia, supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de sales de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes apropiados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o ceras para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, se mezcla el compuesto activo con al menos un excipiente o vehículo inerte, aceptable para uso farmacéutico tal como citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o a) materiales de relleno o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) acelerantes de la absorción tales como sales de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones apropiadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, pastillas y comprimidos, donde el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina blanda y rígida utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche como así también polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos pueden contener en forma opcional agentes opacantes y también pueden formar parte de una composición que libere los ingredientes activos únicamente, o con preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, en forma opcional en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche como así también polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las sales activas también pueden existir en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se apunta con anterioridad. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cortezas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas puede mezclarse el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden también comprender, como es normal en la técnica, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ej. lubricantes para comprimidos y otros auxiliares para elaboración de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes reguladores de pH. Estos pueden contener en forma opcional agentes opacantes y también pueden formar parte de una composición que libere los ingredientes activos únicamente, o con preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, en forma opcional, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación a medida que pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo mediante un recubrimiento exterior de la formulación sobre un comprimido o cápsula. El compuesto 2 y compuesto 3, de acuerdo con la presente invención, puede proveerse en una composición de liberación retardada. Esta composición de liberación retardada comprende el compuesto 2 y/o compuesto 3 en combinación con un componente de liberación retardada. Esta composición permite la liberación selectiva del compuesto 2 y/o compuesto 3 en el tracto gastrointestinal inferior; por ejemplo en el intestino delgado, el intestino grueso, el colon y/o el recto. La composición de liberación retardada puede comprender el compuesto 2 y/o compuesto 3 y un recubrimiento entérico o dependiente del pH tal como ftalatos acetatos de celulosa y otros ftalatos (por ej. ftalato acetato de polivinilo, metacrilatos (Eudragits)). En forma alternativa, la composición de liberación retardada puede proveer liberación controlada al intestino delgado y/o colon mediante la provisión de recubrimientos de metacrilato sensibles al pH, microesferas poliméricas sensibles al pH, o polímeros que sufren degradación por hidrólisis. La composición de liberación retardada puede formularse con excipientes o recubrimientos hidrófobos o gelatinosos. La administración en el colon puede además proveerse mediante recubrimientos que son digeridos por enzimas bacterianas tales como amilosa o pectina, mediante polímeros dependientes del pH, mediante un tapón de hidrogel que se hincha con el paso del tiempo (Pulsincap), mediante recubrimientos de hidrogel dependientes del tiempo y/o mediante ácido acrílico unido a recubrimientos con enlaces azoaromático. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador aceptable para uso farmacéutico y cualesquier conservador o reguladores de pH necesitados según se requiera. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas oftálmicas también se contemplan como dentro del alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proveer administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También pueden utilizarse mejoradores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El nivel puede controlarse mediante la provisión de una membrana que controla la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz o gel polimérico. Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% (p/p), con preferencia de 0.1 -60% (p/p), con más preferencia de 0.2-20% en peso y con mayor preferencia de 0.25 a 12% (p/p) del compuesto 2 y/o compuesto 3, dependiendo del método de administración. Como se describe con anterioridad en forma general, las sales de la presente invención son útiles como moduladores de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y así la invención también hace referencia a un método para tratar (por ej., paliativa, curativa, profiláctica) una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas. En una modalidad, las sales y composiciones de la invención son moduladores de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas, y así, sin deseos de abarcar ninguna teoría particular, las sales y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, afección, o trastorno donde está implicada en la enfermedad, afección, o trastorno, la modulación de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas. Cuando está implicada la modulación de uno o más de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandinas en una enfermedad, afección, o trastorno particular, la enfermedad, afección, o trastorno puede denominarse una "enfermedad mediada por el receptor D, receptor 5HT, recaptación de 5HT y síntesis de prostaglandinas" o síntoma de enfermedad. En ciertas modalidades, las sales y composiciones de la presente invención proveen un método para tratar o disminuir la severidad de uno o más trastornos que incluyen, pero sin limitación a, enfermedad de Parkinson, psicosis (por ej. esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar), depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS, y secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis donde dicho método comprende la administración a un paciente de un compuesto 2 y/o compuesto 3, o composiciones de los mismos. También se apreciará que los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, lo que significa que, las sales y composiciones aceptables para uso farmacéutico pueden administrarse en forma concurrente con, previo a, o posterior a, uno o más otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. En la combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación, se tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y los efectos terapéuticos a obtenerse. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse en forma concurrente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden obtener efectos diferentes (por ej., control de cualquier efecto adversos). Según lo utilizado en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular, se denominan "apropiados para la enfermedad o afección tratada". La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende aquel agente terapéutico como el único agente activo. Con preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones reveladas de la presente oscilará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende aquel agente terapéutico como único agente terapéuticamente activo. Otro aspecto de la invención hace referencia a la actividad moduladora de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas en una muestra biológica o un paciente, método que comprende la administración a un paciente de, o contactar dicha muestra biológica con, el compuesto 2 y/o compuesto 3, o una composición de los mismos. El término "muestra biológica", según lo utilizado en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsado obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La modulación de la actividad de los receptores D, receptores 5HT, recaptación de 5HT, y síntesis de prostaglandinas en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación, ensayos biológicos. La cantidad del compuesto 2 y/o compuesto 3 efectiva para tratar un trastorno como los expuestos con anterioridad depende de la naturaleza y severidad del trastorno tratado y del peso del paciente necesitado del mismo. Sin embargo, una unidad de dosificación simple para un adulto de 70 kg normalmente contendrá de 0.01 a 100 mg, por ejemplo de 0.1 a 50 mg, con preferencia de 0.5 a 16 mg del compuesto de la invención por día. Las dosis unitarias pueden administrarse una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 o 4 veces al día, normalmente de 1 a 3 veces al día, con más preferencia 1 o 2 veces al día. Se apreciará que los niveles de dosificación expuestos con anterioridad proveen una guía para la administración del compuesto 2 y/o compuesto 3 a un adulto. La cantidad a administrarse a, por ejemplo, un niño o un bebé puede determinarla un médico de cabecera o experto en la técnica y puede ser menor o igual a la cantidad administrada a un adulto. La dosis unitaria se provee con preferencia en la forma de una cápsula o un comprimido. Todas las características preferidas de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos aquellos otros aspectos mutatis mutandis. Con el fin de que la invención descrita en la presente se comprenda totalmente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe comprenderse que estos ejemplos son con propósitos ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como limitantes de la invención en manera alguna.

EJEMPLOS Procedimientos Generales Los patrones de difracción de rayos X de polvo se obtuvieron en un Sistema de Difracción Rigaku Miniflex (Rigaku MSC Inc.). Las muestras de polvo se colocaron sobre un porta-muestra de silicio lustrado para fondo cero. Se utilizó como fuente de rayos X un tubo de rayos X de foco normal de cobre a 0.45 kW equipado con un filtro de barrido de Ni ?ß a 2 grados/minuto de 3.00 a 40.00 2-theta grados. El procesamiento de los datos se realizó utilizando un software Jade 6.0. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de Protones ( H RNM) se obtuvieron en un espectrómetro de RMN Bruker modelo Avance DRX-500 MHz, equipado con una sonda 5 mm QNP. Se disolvieron aproximadamente 5-25 mg en DMSO-d6 0.6 mi (99.9% D), conteniendo TMS 0.05% como referencia interna. Los espectros de 1H RNM se registraron a 500.133 MHz, utilizando un pulso de 30 grados, con un retraso de pulso de 20 segundos, 32k puntos de entrada, 64 barridos. Se aplicó una función ventana exponencial con un ensanchamiento de línea de 0.3 Hz a 16k puntos de entrada para procesar datos sin relleno con cero y el TMS se tomó como referencia de 0.00 ppm.

Preparación del compuesto 2 Método A Se suspendió el compuesto 1 (50 mg) en etanol anhidro (4 mi) y se calentó a 40°C para obtener una solución clara. Se agregaron a esta solución, 16.3 mg de ácido salicílico (0.99 equivalentes). La solución resultante se enfrió a 20°C y se agitó con un agitador magnético. Se introdujo un filtro de vidrio poroso en el reactor y la presión en espacio superior sobre la solución se cicló entre 101.3 kPa (760 torr) y aproximadamente 53.3 kPa (400 torr) durante 16 horas. Este procedimiento dio 2 fases: una fase aceitosa en contacto con el reactor de vidrio y una fase sólida sobre el filtro de vidrio poroso. El sólido sobre el filtro de vidrio poroso se secó al aire a 23°C y se analizó mediante difracción de rayos X (Figura 1 y cuadro A) y se determinó que era el compuesto 2 cristalino.

El cuadro 1 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el compuesto 2 donde cada valor se presenta en 2-theta grados.

CUADRO 1 Picos de difracción de rayos X para el compuesto 2 Método B En forma alternativa, el compuesto 2 se preparó de la siguiente manera: se suspendió el compuesto 1 (500 mg) en 16 mi de etanol anhidro y se calentó a 60°C para obtener una solución clara. La solución se filtró a través de un filtro 0.45 µ?t? y se enfrió a 40°C. Se agregaron a esta solución, 164 mg de ácido salicílico (1 .0 equivalente) como una solución en etanol 4 mi. Se agregaron semillas sólidas (1 mg) de 2 y la suspensión se agitó a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C durante 24 horas. Luego, se filtró la suspensión y la fase sólida se secó a 25°C y aproximadamente 3.3 kPa (25 torr). El sólido seco (372 mg, rendimiento 56.1 %) se caracterizó por difracción de rayos X y espectroscopia de H RMN (Figura 3) y se determinó que era el compuesto 2 cristalino.

Preparación de la sal gentisato 3 Método A Se suspendió el compuesto 1 (50 mg) en etanol anhidro (4 mi) y se calentó a 40°C para obtener una solución clara. Se agregaron a esta solución, 18.2 mg de ácido gentísico (1.0 equivalentes). La solución resultante se enfrió a 20°C y se agitó con un agitador magnético. Se introdujo un filtro de vidrio poroso en el reactor y la presión en el espacio superior sobre la solución se cicló entre 101.3 kPa (760 torr) y aproximadamente 53.3 kPa (400 torr) durante 16 horas. Este procedimiento dio 2 fases: una en el reactor de vidrio y una sobre el filtro de vidrio poroso. El sólido sobre el filtro de vidrio poroso se secó al aire a 23°C y se analizó mediante difracción de rayos X (Figura 2 y cuadro B) y se determinó que era el compuesto 3 cristalino. El cuadro 2 a continuación expone los picos de difracción de rayos X observados para el compuesto 3 donde cada valor se presenta en 2-theta grados.

CUADRO 2 Picos de difracción de rayos X para el compuesto 3 Método B En forma alternativa, se preparó la sal gentisato 3 de la siguiente manera: se suspendió el compuesto 1 (500 mg) en 16 mi de etanol anhidro y se calentó a 60°C para obtener una solución clara. La solución se filtró a través de un filtro 0.45 µ?? y se enfrió a 40°C. Se agregaron a esta solución, 182 mg de ácido gentísico (1.0 equivalente) como una solución en etanol 4 mi y la solución se agitó a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C durante 16 horas. Durante este período, cristalizó una fase sólida. Luego, se filtró la suspensión y la fase sólida se secó a 25°C y aproximadamente 3.3 kPa (25 torr). El sólido seco (355 mg, rendimiento 52.0%) se caracterizó por difracción de rayos X y espectroscopia de 1H RMN (Figura 4) y se determinó que era el compuesto 3 cristalino.

Solubilidad en Agua La solubilidad en agua se determinó mediante la combinación de una cantidad en exceso de sal sólida con ~2 mi de agua deionizada en un frasco de vidrio de 4 mi con tapa a rosca que se equilibró durante al menos 24 horas en un agitador rotativo "end-over-end". Las suspensiones resultantes se filtraron a través de un filtro de PVDF de 0.22 µ?? y se ensayaron por cromatografía líquida de alta presión con cuantificación por UV contra estándares del compuesto 1. La solubilidad en agua del compuesto 2 es 1.6 mg/ml (equivalente a base libre) a un pH resultante de 5.8, mientras que la solubilidad del compuesto 3 es 0.5 mg/ml (equivalente a base libre), también a un pH de 5.8.

Resultados de RMN La integración de señales del ácido salicílico y ácido gentísico se compararon con el pico único del compuesto 1 (Figura 5) para obtener relaciones molares de cada ácido al compuesto 1 en el compuesto 2 y el compuesto 3. Los resultados se resumen en el cuadro 3 a continuación.

CUADRO 3 _ . .. Relación % en peso D Contraion .. . . , \ .. P.M. Molar del contraion Compuesto 1 _ 4225 (base libre) Ac'í° 0.7 18.8 138.1 Sahcilico Ac'd° 0.8 21.6 154.1 Gentisico

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Compuesto 2:

2 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto está en forma sólida.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es cristalino.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto es un sólido cristalino sustanciaimente libre del compuesto 2 amorfo.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto está sustanciaimente libre de impurezas.

6.- Un método para preparar el compuesto 2: que comprende los pasos de: proveer el compuesto 1 : combinar el compuesto 1 con ácido salicíclico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho solvente apropiado es un solvente prótico, un solvente polar aprótico, o una mezcla de los mismos.

8. - Un método para preparar el compuesto 2: que comprende los pasos de: combinar el compuesto 1 : 1 con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido salicíclico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 2.

9.- Compuesto 3: 3

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho compuesto está en forma sólida.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es cristalino.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre del compuesto 3 amorfo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.

14. - Un método para preparar el compuesto 3: que comprende los pasos de: proveer el compuesto 1 : 1 combinar el compuesto 1 con ácido gentísico en un solvente apropiado; y, en forma opcional, aislar el compuesto 3.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho solvente apropiado es un solvente prótico, un solvente polar aprótico, o una mezcla de los mismos.

16. - Un método para preparar el compuesto 3: que comprende los pasos de: combinar el compuesto 1 : con un solvente apropiado y calentar para formar una solución del mismo; agregar ácido gentísico a dicha solución; y, en forma opcional, aislar el compuesto 3.

17.- Una composición aceptable para uso farmacéutico que comprende: el compuesto 2: o una mezcla de los mismos, y un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico.

18. - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicha composición es una composición de liberación retardada.

19. - Un método para modular uno o más GPCR en una muestra biológica, que comprende contactar dicha muestra biológica con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9.

20. - Uso de una composición de la reivindicación 17, en la manufactura de un medicamento útil para tratar, o disminuir la severidad de, uno o más trastornos seleccionados de enfermedad de Parkinson, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar, depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadiccion, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis en un paciente

21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Parkinson.

22. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno es una psicosis seleccionada de esquizofrenia, manía, depresión psicótica y trastorno bipolar.

23. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno es depresión, estrés/ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadiccion o una fobia social.

24. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno es agresión o agitación.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho trastorno es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis.

26.- Uso de un compuesto para preparar un medicamento útil para tratar, o disminuir la severidad de, uno o más trastornos seleccionados de enfermedad de Parkinson, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, depresión psicótica, trastorno bipolar, depresión, estrés/ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, un trastorno de la alimentación, drogadicción, fobias sociales, agresión o agitación, migraña, esclerodermia, fenómeno de Raynaud, emesis, un trastorno del tracto gastrointestinal relacionado con la regulación de la peristalsis, RLS o secreción de prolactina generada por tumores de la glándula hipófisis, donde el compuesto utilizado es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 9.