MX2008000279A - Formas cristalinas de compuestos de macrolida dotados con actividad antiinflamatoria - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos de macrolida dotados con actividad antiinflamatoria y más particularmente se relaciona con nuevas formas cristalinas estables de un derivado de macrolida con actividad antiinflamatoria, con procesos para la preparación de tales formas, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo y el uso de las Formas cristalinas para el tratamiento contra enfermedades inflamatorias.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE COMPUESTOS DE MACROLIDA DOTADOS CON ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los compuestos de acrolida dotados con actividad antiinflamatoria y más particularmente se relaciona con las nuevas formas cristalinas estables de un derivado de macrolida con actividad antiinflamatoria, procesos para la preparación de tales formas, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo y el uso de las formas cristalinas para el tratamiento contra enfermedades inflamatorias . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que muchos antibióticos en particular la clase de eritromicina basada en macrolidas que tienen 14 átomos en el anillo, tiene propiedades antiinflamatorias además de su actividad anti-bacteriana [Clin. Immunother., (1996), 6, 454- 464] . La eritromicina es una macrolida natural (?l índice Merck, XIII edición, No. 3714, P. 654) ^que ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento contra infecciones causadas por bacterias Gram-positivas, un número de bacterias Gra -negativas y icoplasmas . Recientemente el interés de la comunidad científica ha volteado hacia las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la eritromicina y derivados de la misma Ref.: 189116 [Journal of Antimicrobial -Chemoterapy, ( 1998 ) , 41 , Suppl . B, 37-46] . Esta actividad está bien documentada en los estudios clínicos y en experimentos in vivo y in vitro. Sin embargo, el hecho de que los compuestos de macrolida convencionales tienen actividad anti -bacteriana fuerte no permite su amplio uso en el tratamiento crónico en los procesos inflamatorios no causados por pdcroorganismos patógenos, ya que esto podría dar lugar al desarrollo rápido de tensiones resistentes. El problema técnico anterior fue -solucionado exitosamente en la solicitud de Patente Internacional WD 2004/013153 <W0' 153) .en nombre del mismo Solicitante, en donde se describen los derivados de macrolida dotados con actividad antiinflamatoria y libre de actividad antibiótica . En particular, el compuesto (9S) -3-descladinosil-desmetil-3 ' -acetil-9-deoxo-9-dehidro-eritromicina A (de aquí en adelante el COMPUESTO) de la fórmula se obtiene en una forma amorfa sólida. La capacidad de una sustancia de cristalizar con más de una estructura de cristal se conoce como polimorfismo y una forma de cristal particular se llama polimorfo . La Patente WO ? 153 no describe ni sugiere la existencia posible de formas polimorfas cristalinas del COMPUESTO . Se sabe en el arte previo que diferentes formas sólidas del mismo compuesto activo pueden exhibir distintas características físicas tales como solubilidad, índice de disolución, y/o estabilidad de vida útil, que puede conducir a diferencias en la eficacia. Además, las distintas propiedades físicas de formas sólidas con respecto al estado cristalino o amorfo, pueden influenciar considerablemente la factibilidad de producción química y farmacéutica de un compuesto, particularmente, cuando es preparado o utilizado en escala industrial. Por ejemplo, es importante poder proporcionar sustancias de fármacos en una forma que sea tan pura como -sea posible. Típicamente, las sustancias amorfas son más difíciles de manejar y formular que formas las cristalinas y frecuentemente se dotan con problemas de estabilidad e impureza. Por lo tanto es deseable que una persona experimentada en la técnica obtenga el COMPUESTO en una forma estable substancialmente cristalina, la cual pueda ser fácilmente aislada y hacerla particularmente apropiada para el uso como medicamento . La Patente WO ' 153 proporciona un método eficiente para producir el COMPUESTO en una forma amorfa a partir de la eritromicina .

Ahora se ha encontrado que utilizando condiciones de reacción apropiadas y solventes, el COMPUESTO se puede aislar de la mezcla de reacción en formas cristalinas sólidas estables, en buenas producciones y pureza. La cristalinidad de las formas polimórficas fue confirmada midiendo la difracción de rayos X de una muestra de polvo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo anto, es un objeto de la presente invención una forma estable cristalina del COMPUESTO, el cual se refiere aquí como Forma cristalina I. La Forma cristalina I puede proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo súbstancialmente de acuerdo a lo mostrado en la Figura 1. Los valores del ángulo 2T de los valores pico de difracción así como su intensidad relativa correspondiente se describen en la siguiente Tabla 1: Tabla 1 Continuación de la Tabla 1 La Forma cristalina I del COMPUESTO es caracterizada por el suministro de un patrón de difracción de rayos-X de polvo que comprende 20 valores de ángulo de aproximadamente 4.9; aproximadamente 8.5; aproximadamente 9.1; aproximadamente 9.6; aproximadamente 10.3; aproximadamente 11.1; aproximadamente 14.5; aproximadamente 17.0; aproximadamente 18.2; aproximadamente 19.3. La Forma cristalina I se caracteriza adicionalmente por el suministro de una curva de calorimetría de escaneado diferencial para contar con el punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 163 - 174 °C (inicio: 168.2°C; valor pico: 174.8°C). Preferiblemente, la forma cristalina I proporciona una curva de calorimetría de escaneado diferencial para tener un inicio de fusión el cual está comprendido en el intervalo 163-168°C. La forma cristalina I satisface más adecuadamente los procesos mencionados anteriormente y los requisitos de estabilidad que la forma amorfa sólida conocida obtenida en WO'153. También se ha encontrado asombrosamente que el COMPUESTO puede ser obtenido en una forma cristalina más estable. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención una forma estable cristalina del COMPUESTO, el cual se refiere aquí como forma cristalina II. La Forma cristalina II puede proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo substancialmente de acuerdo con lo mostrado en la Figura 2. Los valores del ángulo -2T de los valores pico de difracción así como su intensidad relativa correspondiente se describen en la siguiente Tabla 2 : Tabla 2 La Forma cristalina II del COMPUESTO es caracterizada por el suministro de un patrón de difracción de rayos-X de polvo que comprende valores de ángulo 2T de aproximadamente 11.9; aproximadamente 13.4; aproximadamente 13.9; aproximadamente 14.6; aproximadamente 15.3; aproximadamente 16.4; aproximadamente 17.4; aproximadamente 18.8; aproximadamente 19.0; aproximadamente 19.5; aproximadamente 21.1; aproximadamente 22.7. La Forma II es caracterizada además por el suministro de una curva de calorimetría de escaneo diferencial' para contar con el punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 218-226°C (punto de inicio: 222.7°C; valor pico: 225.0°C) . Preferiblemente, la Forma cristalina II proporciona una curva de calorimetría de escaneado diferencial para contar con un punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 218-223°C. La Forma cristalina II está caracterizada por una baja actividad termodinámica, así exhibir propiedades convenientes tales como ser más estable termodinámicamente que la Forma cristalina I, especialmente en fluidos biológicos. La Forma cristalina II es aislada de la mezcla de reacción con procesos aplicables convenientemente a una escala industrial, con buenos rendimientos y purezas y, como resultado de su estabilidad termodinámica, es particularmente conveniente para usarse como medicamento. De conformidad con la invención se proporciona además un proceso para la preparación de la Forma cristalina I al aislar el producto de conformidad con un proceso de precipitación antisolvente. En WO'153, segunda ruta de síntesis, la preparación del COMPUESTO fue llevado a cabo a partir de la eritromicina A por la reducción del grupo ceto en la posición 9, la mono-desmetilación del átomo de nitrógeno en la posición 3 ' , la hidrólisis de cladinosa y la acetilación de la amina obtenida.

Al final del paso acetilatar, el residuo seco del COMPUESTO fue disuelto en acetato de etilo y las impurezas fueron enjuagadas mediante una solución de ácido cítrico diluido. La fase orgánica así obtenida fue filtrada y el solvente destilado. Con el propósito de aislar la Forma cristalina deseada I, se agrega metil-tert-butil éter como un antisolvente a una solución del COMPUESTO en acetato de etilo. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de la Forma cristalina I, el cual comprende: adición de metil-tert-butil éter a una solución del COMPUESTO en acetato de etilo, enfriar la mezcla de reacción obtenida, filtrar y secar el producto cristalizado. Por ejemplo, la preparación de la Forma cristalina I se lleva a cabo al agregar metil-tert-butil éter como un antisolvente a la solución resultante de la disolución en acetato de etilo del residuo seco del COMPUESTO obtenido siguiendo el procedimiento descrito en WO'153. Alternativamente, la mezcla de solvente/antisolvente que contiene el COMPUESTO, en este caso la mezcla que comprende acetato de etilo/ metil-tert-butil éter, se obtiene al agregar metil-tert-butil éter a la solución del COMPUESTO que proviene directamente del paso de acetilación. En otras palabras, la solución del COMPUESTO preferida como material de partida en la precipitación de antisolvente es la mezcla de reacción que proviene directamente de la aceleración del paso de acetilación. Preferiblemente, la proporción de peso entre el acetato de etilo y el metil-tert-butil éter es alrededor de 1:1 w/w. Preferiblemente, la adición del antisolvente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 5 °C. Preferiblemente, la solución de acetato de etilo tiene una concentración de producto alrededor de 30-40% en peso. Preferiblemente, la mezcla es enfriada en un transcurso de 3 horas de conformidad con un proceso el cual se prevé descienda la temperatura a 0.08°C/minuto hasta aproximadamente 10°C. Una modalidad práctica del proceso objeto de la presente invención comprende la destilación de la solución de acetato de etilo hasta que se alcanza una concentración de producto de 30-40% en peso, mantenerla bajo una agitación baja a temperatura ambiente. El producto empieza a precipitarse y la suspensión es calentada hasta alrededor de 50°C, entonces metil-tert-butil éter es agregado y después de aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción es enfriada hasta aproximadamente 10°C. El sólido es filtrado, enjuagado con 1/1 de acetato de etilo/metil-tert-butil éter y secado bajo vacío. El producto es aislado como una Forma cristalina I. De conformidad con la invención se proporciona además un proceso para la conversión de la Forma cristalina I en una Forma cristalina más estable II.

Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de la Forma cristalina II, la cual comprende la conversión de la Forma cristalina I a la Forma cristalina II al calentar una suspensión acuosa de la Forma cristalina I. Preferiblemente, la proporción de peso (w, por su siglas en inglés) de agua/substrato es alrededor de 15:1 w/w con el propósito de mejorar las propiedades reológicas de la suspensión y evitar las desventajas de agitación y filtración que pudieran ocurrir. Preferiblemente, la suspensión es calentada hasta una temperatura comprendida entre 30 y 35°C. Una modalidad práctica del proceso objeto de la presente invención comprende calentar una suspensión de la Forma cristalina I en agua hasta una temperatura de alrededor de 30-35°C, mantenerla bajo agitación por aproximadamente un día a la misma temperatura, enfriarla hasta temperatura ambiente, filtrar la mezcla de reacción, enjuagarla con agua y secarla bajo vacío. El producto es aislado como una Forma cristalina II. De conformidad con la invención además se proporciona un proceso para la preparación de la Forma cristalina II estable termodinámicamente al evitar el aislamiento de la Forma cristalina cinética I y la conversión subsecuente de la misma. Ahora se ha descubierto que es posible inducir la precipitación directa de la Forma cristalina termodinámica II mediante la cristalización de metil etil cetona. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención un proceso para - la preparación de la Forma cristalina II el cual comprende la cristalización del COMPUESTO de metil etil cetona. Por ejemplo, la preparación de la Forma cristalina II se lleva a cabo mediante la cristalización de la solución resultante de la disolución en metil etil cetona del residuo seco del COMPUESTO obtenido seguido por el procedimiento descrito en WO'153. Alternativamente, la solución del COMPUESTO en metil etil cetona, preferido como producto de partida en la cristalización objeto de la invención, es la mezcla de reacción que directamente proviene de la aceleración del paso de aceleración al cambiar el solvente de acetato de etilo a metil etil cetona de conformidad con métodos convencionales . ' Preferiblemente, la solución del COMUESTO en metil etil cetona comprende una cantidad residual acetato de etilo inferior al 15% en peso. Preferiblemente, la solución del COMUESTO en metil etil cetona se concentra hasta que se alcance una concentración de producto comprendida entre 25-50% en peso. Más preferiblemente, la solución es concentrada hasta que se alcance una concentración de producto de alrededor de 36% en peso. Puede ser útil iniciar con la Forma cristalina II con el fin de facilitar la precipitación de producto. Preferiblemente, la solución es inicializada a temperatura ambiente antes de destilar hasta obtener una concentración de la solución apropiada para la precipitación de la Forma cristalina II. Preferiblemente, cuando se alcanza la concentración apropiada y el producto empieza a precipitarse, la suspensión obtenida es mantenida por algunas horas a una temperatura de aproximadamente 75°C. Preferiblemente, la mezcla es enfriada hasta aproximadamente 0°C en el transcurso de un periodo de 5 horas y se mantiene a esa temperatura por aproximadamente 1 hora. Una modalidad práctica del proceso objeto de la presente invención comprende la disolución del COMPUESTO, obtenido en una Forma amorfa sólida de acuerdo a lo descrito en WO'153, en metil etil cetona. La solución es destilada hasta obtener una concentración de producto alrededor de 36% en peso. Después de enfriarla hasta alrededor de 75°C la mezcla de reacción es mantenida bajo agitación por algunas horas. Después se enfrío hasta 0°C en el transcurso de 5 horas y se mantuvo en esa temperatura por aproximadamente 1 hora. La mezcla es filtrada y enjuagada con metil etil cetona. El producto es aislado con una Forma cristalina II. Una modalidad práctica alternativa del proceso objeto de la presente invención comprende el cambio de solvente, de acetato de etilo por metil etil cetona, de la mezcla de reacción que proviene de la aceleración del paso de acetilación. Después de filtrarla y enjuagarla con metil etil cetona, la solución es inicializada con la Forma cristalina II y la mezcla es destilada hasta obtener una concentración de producto alrededor de 36% en peso. Después de enfriarla hasta aproximadamente 75°C la mezcla de reacción es mantenida bajo agitación bajo agitación por algunas horas. Después es enfriada hasta 0°C en el transcurso de 5 horas y se mantiene en esa por aproximadamente 1 hora. La mezcla es filtrada y enjuagada con metil etil cetona. El producto es aislado como una Forma cristalina II . Las personas experimentadas en la técnica se darán cuenta como el proceso de cristalización del metil etil cetona, objeto de la invención, también es útil para la preparación de la Forma cristalina II partiendo de la Forma cristalina I. Los compuestos objeto de la presente invención son macrólidos antiinflamatorios que carecen de actividad antibiótica y por lo tanto son útiles en el tratamiento y profilaxis de enfermedades inflamatorias . Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es el uso del COMPUESTO en su Forma cristalina I como un medicamento. Un objeto adicional de la presente invención es el uso del COMPUESTO en su forma cristalina II como un medicamento. Los compuestos de la presente invención para sus usos terapéutico y preventivo en las patologías mencionadas anteriormente serán preferiblemente utilizados en una composición farmacéutica apropiada para ' una administración oral, rectal, sublingual, perenteral, por tópicos, transdérmica, e inhalatoria. Por lo tanto, otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO en la Forma cristalina I como un ingrediente activo y mezclarlo con un portador farmacéuticamente aceptable. Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del COMPUESTO en la Forma cristalina II como - ingrediente activo en la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención objeto de la presente invención pueden un lí-quido, apropiado para una administración oral y/o parenteral tal como, por ejemplo, gotas, jarabes, soluciones, soluciones inyectables listas para utilizarse o ser preparadas mediante la dilución de una preparación liofilizada, y un sólido o semisólido tal como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, pastillas, supositorios vaginales, supositorios, cremas, pomadas, geles, ungüentos; o todavía soluciones, suspen iones, emulsores, y otras Formas apropiadas para administraciones inhalatorias o transdérmicas . Dependiente del tipo de composición, además de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos objeto de la invención, contendrá algunos excipientes o diluyentes sólidos o líquidos para un uso farmacéutico y opcionalmente aditivos adicionales, utilizados comúnmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tal como agentes espesantes, aglutinantes, lubricantes, desintegradores, saborizantes y colorantes . La preparación de las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención pueden ser llevadas a cabo de conformidad con técnicas comunes . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se ilustra con referencia a las Figuras anexas descritas a continuación: La Figura 1 muestra dif actógramas de rayos-X de polvo de la Forma cristalina I. La Figura 2 muestra difractógramas de rayos-X de polvo de la Forma cristalina II . La Figura 3 muestra un termograma DSC de la Forma cristalina I. La Figura 4 muestra un termograma DSC de la Forma cristalina II. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los termogramas DSC se determinaron en TA Q100 (10°C/min; Bandeja de aluminio) . El punto de inicio de fusión es definido como el punto en el cual ocurre un cambio significativo de la línea y se mide. Las personas experimentadas en la técnica de darán cuenta que el valor preciso del punto de fusión será influido por la pureza del compuesto, el peso de la muestra, el índice calorífico y el tamaño de partícula. Los difractógramas de la Forma cristalina I y II de la presente invención fueron medidos en un difractómetro de rayos-X X'Pert Philips (geometría Bragg-Brentano) con una fuente de radiación Cu alfa-1. La posición e intensidad de los valores pico fueron medidos con el programa x'Pert Philips Analitycal. La intensidad relativa de los valores pico de difracción de rayos-X de polvo pueden variar dependiendo de la técnica de preparación de muestra, procedimiento de montaje de muestra y del instrumento particular empleado . Se debe comprender que mientras que la invención se describe en conjunto con las modalidades preferidas de la misma, las personas experimentadas en la técnica se darán cuenta que otras modalidades podrían ser realizadas sin separarse del espíritu de la invención.

Para una mejor ilustración de la invención se proporcionan los siguientes ejemplos . Ejemplo 1 Preparación de una Forma cristalina I de (9S) 3-descladinosil-3 ' -desmetil-3 ' -acetil-9-deoxo-9-dehidro-eritromicina A. El COMPUESTO (26. 0 g) en una forma amorfa sólida, obtenida de la aceleración del paso de aceleración de conformidad con lo descrito en WO ' 153 , fue disuelto en acetato de etilo ( 39 . 0 g) . La mezcla fue agitada por 2 horas a una temperatura ambiente, el producto inicia a precipitarse y la suspensión obtenida fue calentada hasta alrededor de 50 °C. Metil-tert-butil éter (39.0 g) entonces se agregó en el transcurso de 30 minutos y la suspensión fue agitada por 2 horas a 50 °C, entonces se enfrío a 10 °C en 8 horas y se mantuvo -por dos horas adicionales bajo agitación en esta temperatura . El sólido resultante fue aislado al enjuagar la filtración con una mezcla de acetato de etilo/metil-tert-butil éter (1:1) (3x5 mi) y después se secó bajo vacío a 45°C en el transcurso de 16 horas para proporcionar la Forma cristalina I ( 14 .4 g) como un sólido blanco . Ejemplo 2 Conversión de la Forma cristalina I en la Forma cristalina II. Una suspensión de la Forma cristalina I (55.4 g, 0.098 moles) en agua desmineralizada 898.5 g fue calentada hasta 30-35°C y mantenida bajo agitación por al menos 24 horas en esa temperatura. La conversión se considera completa cuando el perfil DSC muestra un único valor pico y la temperatura de punto de inicio es > 219.0°C. La suspensión entonces se enfrío hasta 25°C en el transcurso de 30 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido fue filtrado en un filtro gooch y el panel fue enjuagado con agua desmineralizada (60.0 g) . El sólido fue secado a 50°C bajo vacío para proporcionar una Forma cristalina II (52.4 g, titulación 96.9%, rendimiento 92.7%) . Ejemplo 3 Preparación de una Forma cristalina II de (9S)-3-descladinosil-3 ' -desmetil-3 ' -acetil-9-deoxo-9-dehidro-eritromicina A. El COMPUESTO (126.7 g) de conformidad con lo que se describe en WO'153 se disolvió en metil-etil cetona (1586.0 g) . La solución obtenida de esa manera fue destilada en una presión normal hasta una concentración final de aproximadamente 15-17% w/w, entonces se inicializó y destiló adicionalmente hasta una concentración de aproximadamente 25-26% w/w. La suspensión resultante fue agitada a 75°C en el transcurso de 5 horas, enfriada hasta 0°C en el transcurso de 7.5 horas (aproximadamente 10°C/h) y mantenida a esa temperatura por 2 horas adicionales bajo agitación. El sólido resultante fue asilado por filtración enjuagándolo con metil-etil cetona fría (0°C) (2 x 56 g) y después secado bajo vacío a 50°C en el transcurso de 16 horas para proporcionar la Forma cristalina II (110.2 g) como un sólido blanco. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. La Forma cristalina I de un compuesto de fórmula caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos-X de polvo que comprende valores de ángulo 2T de aproximadamente 4.9; aproximadamente 8.5; aproximadamente 9.1; aproximadamente 9.6; aproximadamente 10.3; aproximadamente 11.1; aproximadamente 14.5; aproximadamente 17.0; aproximadamente 18.2; aproximadamente 19.3.
2. 2. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona patrón de difracción de rayos-X de polvo substancialmente de conformidad con el que se muestra en la Fig. 1.
3. 3. Una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque tiene una curva de calorimetría de escaneo diferencial para contar con un punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 163-174 °C.
4. 4. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque tiene una curva de calorimetría de escaneo diferencial para contar con un punto inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 163-168°C.
5. 5. La Forma cristalina II del compuesto de la fórmula I, caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos-X de polvo que comprende valores de ángulo 2T de aproximadamente 11.9; aproximadamente 13.4; aproximadamente 13.9; aproximadamente 14.6; aproximadamente 15.3; aproximadamente 1
6. 6.4; aproximadamente 1
7. 7.4; aproximadamente 1
8. 8.8; aproximadamente 1
9. 9.0; aproximadamente 19.5; aproximadamente 21.1; aproximadamente 22.7. 6. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos-X de polvo substancialmente de conformidad con el mostrado en la Fig. 2. 7. Una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque tiene una curva de calorimetría de escaneo diferencial para contar con un punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 218-226°C. 8. Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque tiene una curva de calorimetría de escaneo diferencial para contar con un punto de inicio de fusión el cual está incluido en el intervalo de 218-223°C. 9. Un proceso para la preparación de la Forma cristalina I, caracterizado porque comprende: adición de metil-tert-butil éter a una solución del compuesto de la fórmula I en acetato de etilo, enfriar la mezcla de reacción obtenida, filtrar y secar el producto cristalizado.
10. 10. Un proceso para la preparación de la Forma cristalina II, caracterizado porque comprende la conversión de la Forma cristalina I a la Forma cristalina II al calentar una suspensión acuosa de la Forma cristalina I.
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la suspensión es calentada hasta una temperatura incluida entre 30 y 35°C.
12. 12. Un proceso para la preparación de la Forma cristalina II, caracterizado porque comprende la cristalización del compuesto de la fórmula I de metil etil cetona.
13. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque además comprende inicializar la solución con la Forma cristalina II .
14. 14. La Forma cristalina I, caracterizada porque se usa como un medicamento .
15. 15. La Forma cristalina II, caracterizada porque se usa como un medicamento.
16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma cristalina I como ingrediente activo en la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
17. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma cristalina II como ingrediente activo en la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque es útil en el tratamiento contra enfermedades inflamatorias .
19. 19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es útil en el tratamiento contra enfermedades respiratorias .
20. 20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es útil en el tratamiento contra enfermedades gastrointestinales.