MX2007010972A - Compuestos tieno[2,3-b]piridina y tiazolo[5,4-b]piridina para inhibir la actividad de quinesina de proteina de quinesina del huso acromatico. - Google Patents

Compuestos tieno[2,3-b]piridina y tiazolo[5,4-b]piridina para inhibir la actividad de quinesina de proteina de quinesina del huso acromatico.

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Neng-Yang Shih
Timothy J Guzi
Hon-Chung Tsui
Vincent S Madison
Stuart W Mccombie
Jayaram R Tagat
Marc Labroli
Cory Poker
Yushi Xiao
Angela D Kerekes
Tao Yu
Charles A Lesburg
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Abstract

La presente invencion provee compuestos de Formula I (ver formula) (donde R1, R3, X, W, Z y el anillo Y son como se los definio aqui); la presente invencion provee, ademas, composiciones que comprenden estos compuestos que son utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de quinesina de KSP y para inhibir la actividad de quinesina de KSP.

Description

COMPUESTOS TIENQG2,3-B1PIRIDINA Y TIAZOL?r5,4-B1PlRIDlNA PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE QUINESINA DE PROTEiNA DE QUINES1NA DEL HUSO ACROMÁTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son útiles para tratar enfermedades pro ferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de la quinesina Proteína de Quinesina del Huso Acromático (KSP) y para inhibir la actividad de quinesina de KSP ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos y en todo el mundo Las células cancerosas se caracterizan, con frecuencia, por señales prohferativas constitutivas, defectos en los momentos del ciclo celular, como también defectos en las vías apoptóticas Existe una gran necesidad de desarrollar nuevos fármacos quimioterapéuticos que puedan bloquear la proliferación celular y potenciar la apoptosis de las células tumorales Los agentes terapéuticos convencionales usados para tratar el cáncer incluyen taxanos y alcaloides vinca, que se dirigen específicamente a los microtúbulos Los microtubulos son un elemento estructural integral del núcleo mitótico, que es responsable de la distribución de las cromátidas hermanas duplicadas para cada una de las células hijas que se producen por la división celular La separación de los microtubulos o la interferencia con la dinámica de los microtúbulos puede inhibir la división celular e inducir la apoptosis Sin embargo, los microtubulos son, además, elementos estructurales importantes en las células no pro ferativas Por ejemplo, se los requiere para el transporte de organelas y vesículas dentro de la célula o a lo largo de los axones Dado que los fármacos dirigidos a los microtubulos no discriminan entre estas estructuras diferentes, pueden presentar efectos colaterales indeseables que limitan la utilidad y la dosificación Existe la necesidad de lograr agentes quimioterapéuticos con especificidad mejorada para evitar los efectos colaterales y mejorar la eficacia Los microtúbulos dependen de dos clases de proteínas motoras, las quinesinas y las dineínas, para su función Las quinesinas son proteínas motoras que generan movimiento a lo largo de los microtúbulos Se caracterizan por un dominio motor conservado, que tiene aproximadamente 320 aminoácidos de longitud El dominio motor se une e hidro za al ATP como fuente de energía para conducir el movimiento direccional de la carga celular a lo largo de los microtúbulos y además contiene la interfaz de unión a los microtúbulos (Mandelkow and Mandelkow, Trends Cell Biol 2002, 12 585- Las quinesinas exhiben un alto grado de diversidad funcional y se requieren específicamente varias quinesinas durante la mitosis y la división celular Diferentes qumesinas mitóticas están involucradas en todos los aspectos de la mitosis, incluyendo la formación de un huso acromático bipolar, la dinámica del huso acromático y el movimiento de los cromosomas Por consiguiente, la interferencia con la función de las quinesinas mitóticas puede desbaratar la mitosis normal y bloquear la división celular Específicamente, la quinesina mitotica KSP (denominada también EG5), que se requiere para la separación del centrosoma, demostró tener una función esencial durante la mitosis Las células en las cuales la función de KSP está inhibida, se detienen en la mitosis con los centrosomas no separados (Blangy et al , Cell 1995, 83 1 159-1 169) Esto conduce a la formación de un ordenamiento monoastral de microtúbulos, al final de los cuales las cromátidas duplicadas están adheridas en una configuración tipo roseta Además, esta detención mitotica conduce a la inhibición del crecimiento de células tumorales (Kaiser et al , J Biol Chem 1999, 274 18925-18931 ) Los inhibidores de KSP podrían ser convenientes para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer Los inhibidores de quinesina son conocidos, y recientemente se han descrito en la bibliografía vanas moléculas Por ejemplo, el adociasulfato-2 inhibe la actividad de ATPasa estimulada por los microtubulos de varias quinesinas, incluyendo CENP-E (Sakowicz eí al , Science 1998, 280 292-295) La lactona Rosa de Bengala, otro inhibidor no selectivo, interfiere con la función de la quinesina bloqueando el sitio de unión a los microtúbulos (Hopkins et al , Biochemistry 2000, 39 2805-2814) El Monastrol, un compuesto que se ha aislado usando una selección fenotípica, es un inhibidor selectivo del dominio motor de KSP (Mayer et al , Science 1999, 286 971-974) El tratamiento de las células con monastrol detiene las células en la mitosis con husos acromáticos monopolares La KSP, como también otras quinesinas mitóticas, son blancos atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes quimioterapéuticos con actividad anti-pro ferativa Existe la necesidad de obtener compuestos útiles en la inhibición de la KSP, y en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la Fórmula estructural I o una de sus sales, sus solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que el anillo Y es un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo o heterociclenilo fusionados como se muestra en la Formula I, donde, en cada uno de dichos anillos de 5 a 7 miembros, cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2 y each heteroátomo del anillo susceptible de sustituirse está sustituido en forma independiente con R6, W es N o C(R12), X es N o N-óxido, Z es S, S(=O) o S(=O)2, R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alqu?lo, -C(O)NR9R10 , -(CRV0)! 6OH, O -NR4(CR9R10)1 2OR9, donde m es de 0 a 2, cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilsililo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, aplo, heteroaplo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R1 )0-5SR7, SO2R7, -S(0)L 2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -5(0)! 2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)?.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)? ?0OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)?_?0OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclllo, heterociclenilo, arilo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 radicales R9, o dos R2s en el mismo átomo de carbono se toman opcíonalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi, R3 se selecciona en forma independíente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclílo, heterociclenilo, arilo, heteroaplo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)S02R7, -S(0)? 2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR 0R41)?-5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1.5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)?.5-C(O)-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1.5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1.5NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)-|.5OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heterociclílo, heterociclenilo, aplo, y heteroarílo está sustituido en forma opcional e independíente con 1 -5 radicales R9; cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, heteroarilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo, está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocic co de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocichlalquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, -(CH2)1 -6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7, cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocic lo, heterocic lalquilo, heteroaplo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -OR10, -(alquil C C6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11 , -C(=NR10)NR10R11 , y -NR10C(O)OR11, donde dicho cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -4 radicales R42, donde cuando cada uno de dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho cicloalquílo, cicloalquenilo, heterocíclilo, heterociclenílo, arilo, y heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independíente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo cerbocíclíco o heterocíclíco de cinco o seis miembros; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o a C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclíco de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arilo, heterocíclilo, heterocíclenilo, o heteroaplo; o R10 y R11 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; donde cada uno de dichos R11 alquilo, cicloalquílo, cícloalquenilo, arilo, heterociclílo, heterociclenílo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquílo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquílo, alcoxi, arilo, ariloxi, y heteroarilo; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquílo, heterociclilo, heterociclílalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R1 1)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)o-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1. NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)?-?oNR4R5, -C(S)NR7(CH2)?.?0OR7, haloalquilo y alquilsílilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independíente con 1 -5 radicales R9; R40 y R41 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquílo y cicloalquenilo; , 2 cada R se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -OR10, -(alquil C1-C6)-OR10, -CN, -NR10R11 , -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R1 1 , y -NR10C(O)OR11 , con la condición de que cuando W es C(R12), R12 y R3 se toman juntos en forma opcional, con los dos átomos de carbono del anillo al cual están unidos para formar un anillo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquenilo, aplo, heteroaplo, heterociclílo y heterociclenilo, donde dicho anillo de 6 miembros está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente de oxo, tioxo, -OR1 1 , -NR10R11 , -C(O)R11 , -C(O)OR11 , -C(O)N(R10)(R11), o -N(R10)C(O)R11 , con la condición adicional de que el compuesto de Fórmula (í) es distinto que cualquiera de los siguientes. (1 ) , en donde R , 1'9b es -NHOH, -OMe, -OEt, -O-n-prop?lo, o -O-i-prop?lo, donde: R¿u es -CN, -C(O)C6H5, -CO2C2H5, -CO2H, o -C(O)NH2; (6) en los que: R21 es 4-CIC6H4C(O)- o 4-PhC6H4C(O)-; (7) Ph en los que CO2C2H5; (8) , en los que: R23 es -C(O)NH2, -C(O)NHPh, o benzoílo y R24esH o metilo; En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la Formula estructural I, o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que, en la Fórmula I el anillo Y es un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocichlo o heterociclenilo fusionados como se muestra en la Fórmula I, donde, en cada uno de dichos anillos de 5 a 7 miembros, cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 y cada heteroátomo del anillo susceptible de sustituirse está sustituido en forma independiente con R6, W es N o C(R12), X es N o N-óxido, Z es S, S(=O) o S(=O)2, R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alqu?lo, - C(O)NR9R10 , -(CR9R10)1-6OH, o -NR4(CR9R 0)1.2OR9, donde m es de 0 a 2, cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilsililo, cicloalquenilo, heterocichlo, heterociclenilo, aplo, heteroanlo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, - NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(0)L 2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -5(0)! 2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-?0NR4R5, -C(O)NR7(CH2)?-?0OR7, -C(S)NR7(CH2)? ?0NR R5, y -C(S)NR7(CH2)? 10OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 radicales R9, o dos R2s en el mismo átomo de carbono se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi, R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, heteroaplo, -(CR10R11)o-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1.2NR4R5, -N(R7)S02R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5- C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR 0R41)?.5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R 1)1.5-C(O)- NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)?.5-OR7, -C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)?-5?R7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 radicales R9, cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, heteroaplo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo, está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocic co de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocic lo, heterocichlalquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, -(CH2)?-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7, cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -OR10, -(alquil C C6)-OR10, -CN, - NR10R11 , -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, - C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11 , -C(=NR10)NR10R11 , y -NR 0C(O)OR11 , donde dicho cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -4 radicales R42, donde cuando cada uno de dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aplo, y heteroaplo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo cerbocíc co o heterocíchco de cinco o seis miembros; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o a C=S, cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR 0R11)0 4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR4R5, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíc co de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aplo, heterocic lo, heterociclenilo, o heteroaplo, o R10 y R1 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíchco de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, y cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aplo, aralquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, -(CR 0R1 1)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)? 2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1 -2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)?.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)? 10OR7, -C(S)NR7(CH2)? ?0NR4R5, -C(S)NR7(CH2)?-?oOR7, haloalquilo y alquilsi lo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocichlalquilo, aplo, aralquilo, heteroaplo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 radicales R9, R40 y R41 pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, aplo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterocichlo, aplo, heteroaplo, -NO2, -OR10, -(alquil C C6)-OR10, -CN, -NR10R11 , -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 , y -NR10C(O)OR11, en donde con la condición de que cuando W es C(R12), R12 y R3 se toman juntos en forma opcional, con los dos átomos de carbono del anillo al cual están unidos para formar un anillo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquenilo, aplo, heteroaplo, heterociclilo y heterociclenilo, donde dicho anillo de 6 miembros está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente de oxo, tioxo, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11 , -C(O)OR11 , -C(O)N(R10)(R11), o -N(R10)C(O)R11 , con la condición adicional de que el compuesto de Fórmula (I) es distinto que cualquiera de los siguientes d) (2) en donde R .1'9s es -NHOH, -OMe, -OEt, -O-n-prop?lo, o -O-?-prop?lo, Ho (3) (4) donde: R ,20u es -CN, -C(O)C6H5, -CO2C2H5, -CO2H, o -C(O)NH2; (6) en los que R ,2"1 es 4-CIC6H4C(O)- o 4-PhC6H4C(O)- (7) en los que R >2¿2¿ es -CN, -C(O)CH3 o -CO2C2H5, R23 es -C(O)NH2, -C(O)NHPh, o benzoilo y R24esH o metilo, (1 1 ) También se proveen las formulaciones farmacéuticas o composiciones para el tratamiento de enfermedades pro ferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la quinesina KSP y/o para inhibir la actividad de la quinesina KSP en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención o un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico al sujeto También se proveen métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la quinesina KSP y/o para inhibir la actividad de la quinesina KSP en un sujeto que comprenden administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención Además de en los ejemplos operativos, o donde se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción, y demás, usados en la especificación y en las reivindicaciones, deben comprenderse como que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente " DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención revela compuestos representados por la Fórmula estructural I o una de sus sales o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde los vanos radicales son como se describieron con anterioridad En una modalidad, la presente invención revela compuestos representados por la Fórmula ID en la cual el anillo Y, X, Z, R1, R3 y R12 son como se los representó en la Fórmula I anterior En una modalidad, la presente invención revela compuestos representados por la Fórmula lll. en la cual el anillo Y, X, R1 , y R3 son como se los representó en la Fórmula I anterior En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, X es N. En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, X es N-óxido. En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S. En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S(=O) En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S(=O)2. En otra modalidad, el anillo Y en la fórmula I, II, o lll es un cicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el cual cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo esta sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 En otra modalidad, el anillo Y en la fórmula I, II, o lll es un cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, en el cual cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2 En otra modalidad, el anillo Y en la fórmula I, II, o lll es un anillo cicloalquilo de 6 miembros, donde cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 En otra modalidad, el anillo Y en la fórmula I, II o lll es un cicloalquenilo de 6 miembros, donde cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 En otra modalidad, en la formula I, II, o lll, el anillo Y es un heterociclilo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo esta sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2 y cada heteroátomo del anillo susceptible de sustituirse, cuando es nitrógeno, esta sustituido en forma independiente con R6 En otra modalidad, en la formula I, II, o lll, el anillo Y es un heterociclenilo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2 y cada heteroátomo del anillo susceptible de sustituirse, cuando es nitrógeno, esta sustituido en forma independiente con R6 En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, el anillo Y es un heterociclenilo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, por lo menos un heteroátomo es S, y cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2. En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, R2 es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; o dos R2s unidos al mismo carbono del anillo se toman junto con el carbono para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi. En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -(CH2)1.6CF3, y -C(O)OR7 donde R7 es alquilo. En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, -(CH2)?-6CF3, y -C(O)OR7 donde R7 es alquilo. En otra modalidad, en la fórmula I o II, R12 es H, halo, -NR4R5 o -OR7. En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, R3 es H, alquilo, cicloalquilo, cícloalquenilo, heterocíclilo, heterocíclenilo, heteroaplo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR C(O)NR4R5, -(CR10R11)0-6SR7, S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -CN, o -C(=NR7)NR4R5 en donde said alquilo, heterociclilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R9.
En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R1 es H, halo, -S-alquilo, alcoxi o hidroxi En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R1 es H, Cl, OH o -SCH3 En otra modalidad, en la fórmula II Y es un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, donde cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo atom está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2, X es N, y Z es S En otra modalidad, en la fórmula II Y es un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, donde cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo atom está sustituido en forma independiente con 1 -2 radicales R2, X es N. y Z es S, R1 se selecciona del grupo formado por H, hidroxi, halo, y -S(O)m-alqu?lo, donde m es 0, cada R2 en forma independiente se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, arrio, alquilsi lo, cicloalquilo, y -CF3, donde dicho alquilo o alquenilo o bien no está sustituido o está sustituido en forma opcional con aplo o cicloalquilo, o dos R s en el mismo átomo de carbono se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi, R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, heteroaplo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR4C(0)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR10R11)0-6SR7, S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -CN, o -C(=NR7)NR4R5 donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocic lo, heterociclenilo, o heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R9, y R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7 En otra modalidad, la presente invención revela compuestos representados por la Fórmula ll-a lia En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es -CN En otra modalidad, en la fórmula ll-a R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocichlo y heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocichco de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S En otra modalidad, en la fórmula ll-a R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterociclílo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocichlo y heteroaplo no esta sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , heterociclilo, y aplo, donde cada uno de dichos R8 heterocic lo y radicales aplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -CN, -NR10R11 , -OR10, -N(R10)C(O)R11 , - N(R10)C(O)OR11 , -C(O)NR10R11 , y -C(O)OR10, donde cuando cada uno de dicho R42 aplo y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho aplo o heteroaplo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo carbociclico o heterocíc co de cinco a seis miembros, cada uno de dichos R4 y R5 cicloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heterociclilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo, cada uno de dichos R4 y R5 aplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11 , halo, y alquilo, dicho anillo heterocíclico de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi.halo, alquil -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo En otra modalidad, en la formula ll-a R3 es -C(O)NR4R5 donde: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo; donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8; R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R1 1 , -CN, - C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; donde cada uno de dichos R11 alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquílo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilo; y cada R42 se selecciona en forma independíente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclílo, arilo, heteroarilo, -NO2, -NR10R11 , -OR10, -CN, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 , y -NR 0C(O)OR11. En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es -C(O)NR4R5 donde: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8; R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocic lo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, en donde said R8 aploesfenilo, y said R8 heteroaplo se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, heterocic lo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterociclilo, y heteroaplo, y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -NR10R1 1, -OR10, -CN, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 , y -NR10C(O)OR11 En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, - C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterocic lo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocichlo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R1 1 es, en forma independiente, H, alquilo, heterocic lo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, heterociclilo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R 0 de dicho es -N(R10)C(O)R11 es H, y R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterocichlo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterocic lo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterocic lo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, heterociclilo, y heteroaplo esta sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterociclilo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11, donde R10 de dicho es - N(R10)C(O)R11 es H, y R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heterociclilo de R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, pipepdmilo, pipepzmilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR 0R11 , -CN, - C(=NR10)NR10R1 1 , -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocic lo, aplo y heteroaplo esta sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, heterocic lo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocichlo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 de dicho es - N(R10)C(O)R11 es H, y R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterocichlo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heteroaplo de R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazo lo, isoxazo lo, tiazo lo, isotiazolilo, pirazo lo, imidazolilo, pirrolilo, tpazolilo, 1 , 2, 3-tpazol?lo, tiadiazo lo, tetrazo lo, furanilo, tiofenilo, pirrohlo, y pipmidilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en la fórmula ll-a, R3 es alquilo, donde dicho alquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R9 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OH, -CN, halo, alcoxi, -OC(O)NR R5, -C(O)NR4R5, -(CR10R 1)0 4NR4R5, -NR4C(O)R5 y - NR4C(O)NR4R5 En otra modalidad, el compuesto de Fórmula lll es representado or la Formula lll-a En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula lll-a R2 es alquilo, y R3 se selecciona del grupo formado por -(CR 0R11)0-6SR7, -CN, -C(O)NR4R5, -NR C(O)NR4R5, -NR4R5, y -NR4C(O)R5 Otra modalidad, en el compuesto de Fórmula lll-a R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterociclilo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterociclilo y heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocic lo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocic lo y heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocichco de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R1 1 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , heterocic lo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 heterociclilo, aplo, y heteroaplo radicales no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -CN, -NR10R11 , -OR10, -N(R10)C(O)R11 , -N(R10)C(O)OR11 , -C(O)NR10R11 , y -C(O)OR10, donde cuando cada uno de dicho R42 aplo y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho aplo o heteroaplo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo carbocíc co o heterocíc co de cinco a seis miembros, cada uno de dichos R4 y R5 cicloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heterociclilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo, cada uno de dichos R4 y R5 aplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11 , halo, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11 , halo, y alquilo, dicho anillo heterocíchco de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi.halo, alquil -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, - C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R1 1 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterociclilo, y heteroaplo, y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -NR10R11 , -OR10, -CN, -C(O)NR 0R11 , -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 , y -NR10C(O)OR1 1 En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR 0)NR10R11 , -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterociclilo, y heteroaplo, y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -NR10R11 , -OR10, -CN, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, y -NR10C(O)OR1 1 En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR 0R1 1 , -C(O)OR10, -OR10, heterocic lo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R 0 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R1 1 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 en dicho -N(R10)C(O)R11 es H y R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterocic lo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R1 1 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterocic lo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, y heteroaplo esta sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 en dicho -N(R10)C(O)R11 es H y R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heterociclilo de R 1 en dicho -N(R10)C(O)R1 1 se selecciona del grupo formado por pirrohdinilo, pipepdinilo, pipepzinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales esta sustituido en forma opcional En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula Illa, R3 es -C(O)NR R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo esta sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R1 1 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, arito, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocichlo, y heteroaplo, y R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 en dicho -N(R 0)C(O)R1 1 es H y R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heteroaplo de R11 en dicho -N(R10)C(O)R1 1 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazo lo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazo lo, pirazohlo, imidazolilo, pirrolilo, tpazolilo, 1 , 2, 3-tpazol?lo, tiadiazolilo, tetrazolilo, fuianilo, tiofenilo, pirro lo, y pipmidilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula II o lll el anillo Y es un heterocichlo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, cada carbono no susceptible de sustituirse del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 y cada heteroátomo del anillo susceptible de sustituirse, cuando es nitrógeno, está sustituido en forma independiente con R6, y donde dicho anillo Y está representado por la fórmula IV En otra modalidad, en el compuesto de Fórmula IV R1 es H, R3 es -CN, R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, -(CH2)? ßCF3, y -C(O)OR7 donde R7 es alquilo, y R12es-NR4R5, donde ambos R4 y R5 son H En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocic lo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterociclilo y heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíc co de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S En otra modalidad, en la formula (IV), R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocic lo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, aplo, heterocic lo y heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , heterociclilo, arito, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 heterocic lo, aplo, y heteroaplo radicales no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -CN, -NR 0R11 , -OR10, -N(R10)C(O)R11 , -N(R10)C(O)OR11 , -C(O)NR10R11, y -C(O)OR10; donde cuando cada uno de dicho R42 arito y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho aplo o heteroaplo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterociclico de cinco a seis miembros, cada uno de dichos R4 y R5 cicloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heterocic lo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo, cada uno de dichos R4 y R5 arito no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo, y alquilo, cada uno de dichos R4 y R5 heteroaplo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo, y alquilo, dicho anillo heterocíc co de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, halo, alquil -C(O)OH, y -C(O)O-alqu?lo En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo esta sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, - C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, anlo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, arito, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, cada R 0 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterocichlo, aplo, heteroaplo, -NO2, -NR10R11 , -OR10, -CN, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, y -NR10C(O)OR11 En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR 0R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocichlo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH , -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocichlo, y heteroaplo, y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, aplo, heteroaplo, -NO2, -NR10R11, -OR10, -CN, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 , y -NR10C(O)OR11 En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR 0R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, arito, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R1 1 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocichlo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 en dicho -N(R10)C(O)R1 1 es H, y R1 1 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR4R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo esta sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR 0R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterocic lo, arito, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, aplo, y heteroaplo esta sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R1 1 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R 1 alquilo, aplo, y heteroaplo esta sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11 , donde R10 en dicho -N(R10)C(O)R11 es H, y R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterocic lo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heterociclilo de R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por pirro dinilo, pipepdinilo, pipepzinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional En otra modalidad, en la fórmula (IV), R3 es -C(O)NR R5 donde cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8, R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11 , -CN, -C(=NR10)NR10R11 , -C(O)NR10R11 , -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, aplo, y heteroaplo, donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocichlo, aplo, y heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R42, donde dicho aplo de R8 es fenilo, y dicho heteroaplo de R8 se selecciona del grupo formado por pipdilo y tiofenilo, cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo, cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, aplo, o heteroaplo, donde cada uno de dichos R11 alquilo, arito, y heteroaplo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alqu?lo, -N(alqu?l)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, aplo, aploxi, heterocic lo, y heteroaplo, y cada R42 es -N(R10)C(O)R11, donde R10 en dicho -N(R10)C(O)R11 es H, y R 1 en dicho -N(R 0)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroaplo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional, donde dicho heteroaplo de R11 en dicho -N(R10)C(O)R1 1 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazo lo, isotiazohlo, pirazolilo, imidazolilo, pirrohlo, tpazo lo, 1 , 2, 3-tpazol?lo, tiadiazo lo, tetrazohlo, furanilo, tiofenilo, pirrohlo, y pipmidilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional Los compuestos representativos de la presente invención incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por 15 10 11 12 13 14 15 19 24 25 26 27 28 29 32 35 36 37 38 39-1 -2 40 41 42 45 10 47 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 61 62 (-)-enantiómero 63 (-s-)-enantiómero 65 66 67 (-)-enantiómero (+)-enantiómero 69 72 73 75 76 10 77 78 CONMe, 15 79 20 81 83 (+)-(S)-diasterómero 85 86 87 88 89 91 92 10 93 95 96 97 98 105 106 (-)-enantiómero (+)-enantiómero 107 108 COOEt 109 110 (-)-enantiómero (+)-enantiómero 110-1 110-2 111 112 Cl — N N 113 15 116 118 120 123 124 125 126 127 128 129 (+)-enantiómero 131B 132 133 134 20 146 147 i 48 149 150 151 152 153 154 155 156 157 160 161 162 6 HN NH- HN N O 169 170 171 HIJ 172 173 174 175 176 177 179 N HN 20 181 182 183 184 185 186 188 189 190 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 -' .-- NH-, Me y" " • " N' S 0 209 210 211 212 213 214 IH Hl I • | lM- 215 216 217 218 219 220 -NH HM- 221 222 223 225 226A 226B 226C 226D 226E 226F 226G 226H 226J 227 228 229 230 231 232 23 234 235 236 237 240 242 243 244 245 246 247 250 251 252 253 253A 25 255 256 257 258 259 26' 262 263 264 265 266 267 268 1H- 269 271 272 273 275 276 277 279 281 282 283 284 285 286 287 288 291 292 293 294 o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo formado por los compuestos Nos. 6, 10, 12, 25, 26, 28, 30, 40, 43, 58, 59, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 79, 83, 85, 86, 99, 104, 123, 131 , 131A, 131 B, 144, 157, 158, 160, 167, 168, 169, 170, 177, 178, 179, 180, 181 , 183, 184,189, 191 , 210, 211 , 212, 217, 218, 222, 223, 224, 225, 226A, 226B, 226C, 226D, 226E, 226F, 226J, 227, y 228-284; o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo formado por los compuestos Nos. 40, 59, 63, 64, 65, 67, 68, 99, 144, 168, 177, 178, 189, 191 , 210, 21 1 , 212, 217, 218, 222, 223, 224, 225, 226A, 226B, 226C, 226D, 226E, 226F, 226J, 227, y 228-284, o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico En otras modalidades, la presente invención provee procesos para producir dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas o composiciones que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento o prevención de una o más afecciones o enfermedades asociadas con la actividad de la quinesma KSP tales como los que se discuten en detalle a continuación Como se usó con anterioridad, y en la totalidad de la especificación, los siguientes términos, salvo que se indique de otro modo, se entenderán con los siguientes significados "Sujeto" incluye tanto animales mamíferos como no mamíferos "Mamífero" incluye humanos y otros animales mamíferos El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado esta reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones generan compuestos estables Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reacción, y y formulación enun agente terapéutico eficaz El término "sustituido en forma opcional" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o radicales especificados Debe observarse que se supone que cualquier átomo con las valencias insatisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y los cuadros de la invención tienen el(los) átomo(s) de nitrógeno para satisfacer las valencias Las siguientes definiciones se aplican sin importar si el término se usa solo o en combinación con otros términos, salvo que se indique de otro modo Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como también las porciones "alquílicas" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado "Alquilo" puede no estar sustituido o estar sustituido en forma opcional por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, aplo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alqu?l), -NH(c?cloalqu?l), -N(alqu?l)2, carboxi y -C(O)O-alqu?lo Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo "Alquilo" incluye "Alquileno" que se refiere a un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió con anterioridad Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metlleno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-C3H6-, que puede ser lineal o ramificado) "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal "Alquenilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado "Alquenilo" puede no estar sustituido o estar sustituido en forma opcional por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyeme seleccionado en forma independíente del grupo formado por halo, alquilo, aplo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alqu?lo) Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-met?lbut-2-en?lo, n-pentenilo, octenilo y decenilo "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal "Alquinilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butyn?lo y 3-met?lbut?n?lo "Alquinilo" puede no estar sustituido o estar sustituido en forma opcional por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo formado por alquilo, aplo y cicloalquilo "Aplo" se refiere a un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono El grupo aplo puede estar sustituido en forma opcional con uno o mas "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aquí Ejemplos no limitativos de grupos aplo apropiados incluyen fenilo y naftilo "Heteroaplo" se refiere a un sistema anular monocíc co o multiciclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación Los heteroaplos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo El "heteroaplo" puede estar sustituido en forma opcional por uno o mas "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aquí El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz del heteroaplo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, esta presente como átomo del anillo Un átomo de nitrógeno de un heteroaplo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-oxido Ejemplos no limitativos de heteroaplos apropiados incluyen pipdilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pipmidinilo, pipdona (incluyendo pipdonas N-sustituidas), isoxazohlo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazohlo, pirazolilo, furazanilo, pirrohlo, pirazolilo, tpazohlo, 1 ,2,4-t?ad?azol?lo, pirazinilo, pipdazinilo, qumoxalinilo, ftalazmilo, oxindolilo, ?m?dazo[1 ,2-a]p?r?d?n?lo, ?m?dazo[2,1 -b]t?azol?lo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazohlo, benzotienilo, quinolinilo, imidazohlo, tienopipdilo, quinazolinilo, tienopipmidilo, pirrolopipdilo, imidazopipdilo, isoquinohnilo, benzoazaindohlo, 1 ,2,4-tr?az?n?lo, benzotiazo lo y similares El término "heteroaplo" se refiere además a radicales heteroaplo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoqumolilo, tetrahidroquinohlo y similares "Aralquilo" o "aploalquilo" se refiere a un grupo apl-alquilo en el cual el aplo y el alquilo son como se los definió con anterioridad Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenet?lo y naftalenilmetilo El enlace con el radical de origen es a través del alquilo "Alquilaplo" se refiere a un grupo alquil-aplo en el cual el alquilo y el aplo son como se los definió con anterioridad Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilaplo apropiado es tolilo El enlace con el radical de origen es a través del aplo "Cicloalquilo" se refiere a un sistema anular no aromático mono-o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo El cicloalquilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió con anterioridad Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíc cos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicic cos apropiados incluyen 1 -decal?n?lo, norbornilo, adamantilo y similares "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo como se definió con anterioridad ligado a través de un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen Ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos apropiados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares "Cicloalquenilo" se refiere a un sistema anular multicíc co o monocíchco no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo El cicloalquenilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió con anterioridad Ejemplos no limitativos de suitable monocichc cicloalquenilos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta- 1 ,3-d?en?lo, y similares Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multiciclico apropiado es norbornilenilo "Cicloalqueniloalquilo" se refiere a un radical cicloalquenilo como se definió con anterioridad ligado a través de un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen Ejemplos no limitativos de cicloalquenilalquilos apropiados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo Se prefieren el flúor, cloro y bromo "Sustituyente del sistema anular" se refiere a un sustituyente adjunto a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el anillo Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, aplo, heteroaplo, aralquilo, alquilaplo, heteroaralquilo, heteroaploalquenilo, heteroaploalquinilo, alquilheteroaplo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, aploxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aploxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, aplosulfonilo, heteroaplosulfonilo, alquiltio, aplotio, heteroaplotio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alqu?lo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alqu?lo-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY-|Y2, donde Y-i y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aplo, cicloalquilo, y aralquilo "Sustituyente del sistema anular" también puede significar un radical simple que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular Algunos ejemplos de dicho radical son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman radicales tales como, por ejemplo "Heteroaploalquilo" se refiere a un radical heteroaplo como se definió con anterioridad ligado a través de un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen Ejemplos no limitativos de heteroaplos apropiados incluyen 2-p?r?d?n?lmet?lo, quino nilmetilo y similares "Heterocichlo" se refiere a un sistema anular monocíclico o multicichco saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufie respectivamente está presente como átomo del anillo Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tales como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares, dichas protecciones también se consideran parte de esta invención El heterocic lo puede estar sustituido en forma opcional por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aqui El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido, S-oxido o S,S-d?óx?do Ejemplos no limitativos de anillos heterocichlo monocíclicos apropiados incluyen pipepdilo, pirro dmilo, piperazinilo, morfolmilo, tiomorfolinilo, tiazo dinilo, 1 ,4-d?oxan?lo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares "Heterociclilo" también puede significar un radical simple (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular Un ejemplo de dicho radical es la pirrolidona "Heterocichlalquilo" se refiere a un radical heterociclilo como se definió con anterioridad ligado a través de un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen Ejemplos no limitativos de heterociclilalquilos apropiados incluyen pipepdinilmetilo, piperazinilmetilo y similares "Heterociclenilo" se refiere a un sistema anular no aromático monocíclico o multicíchco que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre atom, solos o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar sustituido en forma opcional por uno o más sustítuyentes del sistema anular, dondel "sustituyente del sistema anular" es como se definió con anterioridad. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxído, S-óxido o S,S-dióxído. Ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo apropiados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinílo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2,2,1 ]heptenílo, dihídrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" también puede significar un radical simple (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular Un ejemplo de dicho radical es pirrolidinona "Heterociclenilalquilo" se refiere a un radical heterociclenilo como se definió con anterioridad ligado a través de un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen Debe observarse que en los sistemas anulares que contienen heteroatomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, como tampoco hay grupos N o S sobre el carbono adyacente a otro heteroátomo Por consiguiente por ejemplo, en el anillo no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5 Debe observarse también que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los radicales se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención "Alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y el alquilo son como se los definió con anterioridad Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior El enlace con el radical de origen es a través del alquilo Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo "Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroapl-alquilo en el cual el heteroaplo y el alquilo son como se los definió con anterioridad Los heteroalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen pipdilmetilo, y qu?nol?n-3-ilmetilo El enlace con el radical de origen es a través del alquilo "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo- en el cual alquil es como se definió con anterioridad Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-h?drox?et?lo "Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alqu?l-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los varios grupos son como se los definió con anterioridad El enlace con el radical de origen es a través del carbonilo Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo "Aroílo" se refiere a un grupo aplo-C(O)- en el cual el grupo aplo es como se describió con anterioridad El enlace con el radical de origen es a través del carbonilo Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoílo y 1- naftoílo "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi El enlace con el radical de origen es a través del oxigeno del éter "Aploxi" se refiere a un grupo aplo-O- en el cual el grupo aplo es como se describió con anterioridad Ejemplos no limitativos de grupos aploxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi El enlace con el radical de origen es a través del oxígeno del éter "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralqu?l-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1 - o 2-naftalenmetox? El enlace con el radical de origen es a través del oxígeno del éter "Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio El enlace con el radical de origen es a través del azufre "Aplotio" se refiere a un grupo aplo-S- en el cual el grupo aplo es como se describió con anterioridad Ejemplos no limitativos de grupos apltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio El enlace con el radical de origen es a través del azufre "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio El enlace con el radical de origen es a través del azufre "Alquilsihlo" se refiere a un grupo alquil-Si- en el cual el alquilo es como se definió con anterioridad y el punto de unión al radical de origen esta en Si Los alquilsililos preferidos contienen alquilo inferior Un ejemplo de un grupo alquilsi lo es tpmetilsi lo (-S?(CH3)3) "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alqu?l-O-CO- Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo El enlace con el radical de origen es a través del carbonilo "Aploxicarbonilo" se refiere a un grupo aplo-O-C(O)- Ejemplos no limitativos de grupos aploxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo El enlace con el radical de origen es a través del carbonilo "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralqu?l-O-C(O)- Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo El enlace con el radical de origen es a través del carbonilo "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el radical de origen es a través del sulfonilo. "Arilosulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O2)-. El enlace con el radical de origen es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones generan compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido en forma opcional" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o radicales especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de aislarse de un proceso sintético o fuente natural o una combinación de los anteriores. Por consiguiente el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de ser obtenido a partir de un proceso o los procesos de purificación descritos aquí o conocidos por los expertos en la técnica, en una pureza suficiente para ser caracterizables por técnicas analíticas estándar descritas aquí o conocidas por los expertos en la técnica Debe observarse también que se supone que cualquier carbono como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, ejemplos y cuadros tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido cuando se somete al compuesto a reacción Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por aquellos con experiencia en la técnica como también por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T W Greene et al, Protective Groups en organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York Cuando cualquier variable (por ejemplo, aplo, heterociclo, R2, etc ) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquiera de las Fórmulas l-IV, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes específicos en las cantidades específicas, como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades especificas El término "composición farmacéutica" también pretende abarcar tanto la composición a granel como unidades de dosificación individuales formadas por más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de los listados de agentes adicionales descritos aqui, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agentes farmacéuticamente activos" mencionados con anterioridad La composición a granel es material que aún no se ha conformado en unidades de dosificación individuales Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras y similares En forma similar, el método descrito aquí de tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición a granel y las unidades de dosificación individuales mencionadas anteriormente Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí Se provee una discusión sobre profármacos en T Higuchi and V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A C S Symposium Senes, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, (1987) Edward B Roche, ed , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press El término "profármaco" se refiere a un compuesto (por ejemplo, un precursor farmacológico) que se transforma en vivo para producir un compuesto de Formula (I) o o una sal, un hidrato o un solvato aceptables desde el punto de vista farmacéutico del compuesto La transformación puede ocurrir por vanos mecanismos (por ejemplo, por procesos químicos o metabólicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre Una discusión sobre el uso de profármacos se provee en el texto escrito por T Higuchi and W Stella, "Pro-drugs as Novel De very Systems," Vol 14 de la A C S Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed Edward B Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato aceptables desde el punto de vista farmacéutico del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un ester formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C-i-Cß), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1-(alcano?lox?)et?lo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1 -metil- 1 -(alcano?lox?)-et?lo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1 -(alcox?carbon?lox?)et?lo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-met?l-1-(alcox?carbon?lox?)et?lo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcox?carbon?l)am?nomet?lo que tiene desde 3 to 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcox?carbon?l)am?no)et?lo que tiene desde 4 to 10 átomos de carbono, 3-ftal?d?lo, 4-crotonolacton?lo, gamma-butyrolacton-4-?lo, d?-N,N- alqu?lam?no(C C2)-alqu?lo (C2-C3) (tales como ß-dimetilaminoetilo), carbamo?lalqu?lo-(C C2), N,N-d?alqu?lcarbamo?l(C C2)-alqu?lo(CrC2) y pipepdino-, pirrolidino- o morfo no-alquilo (C2-C3), y similares En forma similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C C6), 1-(alcano?lox? (C C6))et?lo, 1-met?l-1 -(alcano?lox? (C C6))et?lo, alcoxicarboniloximetilo (C Cß), N-alcoxicarbonolaminometilo (C-i-Cß), succinoílo, alcanoílo (CrCe), a-am?no(CrC4)alcan?lo, aploacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona en forma independiente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(Oalqu?l(C1-C6))2 o ghcosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica del carbohidrato), y similares Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada en forma independiente alquilo (C-1-C10), cicloalquilo (C3-C ), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (C C4) y Y3 es alquilo (C?-C6), carboxialquilo (C Ce), aminoalquilo (C C4) o mono-N — or d?-N,N-alqu?lam?no (C C6) alquilo, — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N— o d?-N,N-alquilamino (C-?-C6)-morfol?no, p?per?d?n-1-?lo o p?rrol?d?n-1-?lo, y similares Uno o más compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas de solvato con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como no solvatadas "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión con hidrógeno En determinados casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino "Solvato" abarca tanto solvatos aislables como de fase en solución Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse en forma opcional en un solvato La preparación de solvatos generalmente es conocida Por consiguiente por ejemplo, M Caira ef al, J Pharmaceutical Sci , 93(3), 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo como también a partir de agua Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en el texto escrito por E C van Tonder et al, AAPS PharmSciTech , 5(1 ), article 12 (2004), y A L Bingham er al, Chem Commun , 603-604 (2001 ) Un proceso típico, no limitativo, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los anteriores) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándar Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia por I R , muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato) Se entiende que "cantidad efectiva" o "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades mencionadas con anterioridad y así producir el efecto terapéutico, atenuante, inhibidor o preventivo deseado Los compuestos de Fórmulas l-IV pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención También se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmulas l-IV de la invención incluye referencia a sus sales, salvo que se indique de otro modo El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales de ácidos formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como también sales de bases formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas Además, cuando un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-IV contiene tanto un radical básico, tales como, sin carácter limitativo, una pipdina o imidazol, y un radical ácido, tales como, sin carácter limitativo un ácido carboxi co, pueden formarse zwittepones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí Se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables desde el punto de vista fisiológico), aunque también son útiles otras sales Las sales de los compuestos de las Fórmulas l-IV pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmulas l-IV con una cantidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de ofilización Las sales de adición con ácido ejemplificativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, sa cilatos, succmatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares Adicionalmente, los ácidos que generalmente se consideran apropiados para la formación de sales útiles desde el punto de vista farmacéutico obtenidos de compuestos farmacéuticos alcalinos se discuten, por ejemplo, en el texto escrito por P Stahl et al, Camille G (eds ) Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use (2002) Zurich Wiley-VCH, S Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19, P Gould, International J of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217, Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1 996), Academic Press, New York, y en The Orange Book (Food & Drug Administraron, Washington, D C en su sitio en Internet) Estas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia Las sales alcalinas ejemphficativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcahno-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, sina y similares Los grupos alcalinos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, y dibutil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, lauplo y esteaplo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros Todas dichas sales de ácidos y sales de bases deben ser sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los fines de la invención Los esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos (1 ) esteres de ácidos carboxihcos obtenidos por estepficación de los grupos hidroxi, en los cuales el radical no carbonilo de la porción acido carboxilico de la agrupación de éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), aploxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), aplo (por ejemplo, fenilo sustituido en forma opcional con, por ejemplo, halógeno, alquilo C-?-4, o alcoxi C?-4 o amino), (2) esteres de sulfonato, tales como alquil-o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfomlo), (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo), (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato Los esteres fosfato pueden ser estepficados además por, por ejemplo, un alcohol Ci 2o o su derivado reactivo, o por un 2,3-d?ac?l (C6 24) glicerol Los compuestos de Fórmulas l-IV, y sales, solvatos, esteres y profármacos de éstos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o éter de imino) Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por consiguiente, existir en diferentes formas estereoisomépcas Se pretende que todas las formas estereoisomépcas de los compuestos de Fórmula (I) como también mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado ambas formas cis y trans, como también mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisico-químicas a través de métodos conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografia y/o cristalización fraccionada Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla de diastereómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrohzar) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biaplos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención Los enantiómeros también pueden separarse con el uso de columna de HPLC quiral Además es posible que los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en diferentes formas tautoméricas, y todas dichas formas se incluyen dentro del alcance de la invención Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol y imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos como también las sales, los solvatos y esteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en vanos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotamépcas, atropisómeros, y formas diastereomépcas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, ya que son isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-p?pd?lo y 3-p?r?d?lo) (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, como también mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención ) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, sustancialmente no contener otros isómeros, o mpueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones lUPAC de 1974 El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, pretende aplicarse en forma equitativa a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención La presente invención abarca, además, los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos a los mencionados aquí, aunque por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa usualmente encontrado en la naturaleza Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17Q 3i p 32p 35S ? ?ßF ? y 36^ respectivamente Ciertos compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos rotulados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución del tejido de sustrato y/o compuestos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y el carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y susceptibilidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede brindar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento en la vida media en vivo o reducción de los requerimientos de dosificación) y por consiguiente pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que siguen a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo rotulado en forma no isotópica. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmulas l-IV, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos de Fórmulas l-IV, pretenden incluirse en la presente invención. En general, los compuestos de Fórmula l-IV pueden prepararse a través de una variedad de métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a través de los métodos como se define en el Esquema 1 a continuación y en los ejemplos descritos aquí: ESQUEMA 1 donde R2 es como se definió con anterioridad Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una variedad de aplicaciones que implican la alteración de la mitosis Como lo apreciarán los expertos en la técnica, puede alterarse la mitosis en una variedad de modos, es decir, es posible afectar la mitosis ya sea aumentando o reduciendo la actividad de un componente en la vía mitótica La mitosis puede afectarse (por ejemplo, interrumpirse) interrumpiendo el equilibrio, ya sea por inhibición o activación de determinados componentes Pueden usarse metodologías similares para alterar la meiosis En una modalidad particular, los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la formación del huso acromático mitótico, provocando así una interrupción prolongada en el ciclo celular en la mitosis Por "inhibir" en este contexto se entiende reducir o interferir con la formación del huso acromático mitótico o la ocurrencia de disfunción del huso acromático mitótico Por "la formación del huso acromático mitótico" aquí se entiende la organización de microtúbulos en estructuras bipolares a través de quinesinas mitóticas Por "disfunci?n del huso acromático mitótico" aqui se entiende detención mitótica y formación del huso acromático monopolar Los compuestos de la invención pueden ser útiles para unirse a, y/o inhibir la actividad de, una quinesina mitótica, KSP En una modalidad, la KSP es KSP humana, aunque los compuestos pueden usarse para unirse a o inhibir la actividad de las quinesinas KSP de otros organismos En este contexto, "inhibir" se refiere a tanto reducir o aumentar la separación polar del huso acromático, produciendo malformación, es decir extensión de los polos del huso acromático mitótico, o provocando de otro modo la perturbación morfológica del huso acromático mitótico También se incluyen dentro de la definición de KSP para estos fines las vanantes y/o fragmentos de KSP (ver la patente de los E U A 6,437, 1 15) Además, los presentes compuestos también son útiles para unirse a o modular otras quinesinas mitóticas Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades de proliferación celular Dichos estados patológicos que pueden tratarse a través de los compuestos, las composiciones y los métodos provistos aquí incluyen, sin carácter limitativo, cáncer (discutido a continuación en mayor detalle), híperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, inflamación, proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos, incluyendo, sin carácter limitativo, cirugía, angioplastia, y similares El tratamiento incluye inhibir la proliferación celular Se aprecia que en algunos casos las células pueden o no encontrarse en estado de hiper- o hipoproliferación (estado anormal) y y aún requerir tratamiento Por ejemplo, durante la curación de heridas, las células pueden proliferarse "normalmente", aunque puede desearse potenciar la proliferación Por consiguiente en una modalidad, la invención aquí incluye la aplicación a células o sujetos perjudicados o sujetos con problemas pendientes con cualquiera de estos estados o trastornos Los compuestos, las composiciones y los métodos provistos aquí son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas de piel, mama, cerebro, colon, vesícula biliar, tiroides y cervicales, carcinomas testiculares, etc Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse con el uso de los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitativo Cardiacos sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma, Pulmón carcinoma broncogenico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotehoma, Gastrointestinal esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, hnfoma), estómago (carcinoma, nfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastpnoma, tumores capcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, hnfoma, tumores capcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), Tracto qenito-upnapo riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vesícula y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, copocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), Hígado hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, Huesos sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumores de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigna, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes, Sistema nervioso cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, ghoma, ependimoma, germinoma (pinealoma), g oblastoma multiforme, oligodendrog oma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma), Ginecológicos útero (carcinoma de endometpo), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (quistadenocarcinoma seroso, quistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de la scélulas granulosa-tecales, tumores de células de Sertolo-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepite ales, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células libres, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdiomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma), Hematolóqico sangre (leucemia mieloide (agudo y crónico), leucemia hnfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda y crónica, enfermedades mieloprohferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásica), enfermedad de Hodgkm, linfoma no de Hodgkm ( nfoma maligno), linfoma de células B, linfoma de células T, hnfoma de células pilosas, hnfoma de Burkett, leucemia promielocítica, Piel melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, molas (nevos displásicos), lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándulas adrenales neuroblastoma, y Otros tumores incluyendo xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma y cáncer folicular tiroide Como se usa aquí, el tratamiento de cáncer incluye tratamiento de células cancerosas, incluyendo células enfermas por cualquiera de las afecciones mencionadas con anterioridad Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea bloqueando el inicio de un evento mutagénico o bloqueando la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido una provocación o inhibir la recaída del tumor Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antifúngicos, mediante la modulación de la actividad de los miembros fúngicos del sub-grupo de quinesina bimC, como se describe en la Patente de E U A 6,284,480 Los presentes compuestos también son útiles en combinación con uno o más compuestos terapéuticos y agentes anticancerígenos conocidos adicionales Las combinaciones de los presentes compuestos con otros agentes anticancerígenos o quimioterapéuticos se encuentran dentro del alcance de la invención Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cáncer Principies and Practice of Oncology escrito por V T Devita and S Hellman (editores), 6a edición (February 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers Una persona con experiencia normal en la técnica sería capaz de discernir cuál de las combinaciones de agentes sería útil en base a las características particulares de los fármacos y el cáncer involucrado Dichos agentes anticancerígenos incluyen, sin carácter limitativo, los siguientes moduladores del receptor estrogénico, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antipro ferativos, inhibidores de transferasa de proteína-prenil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y la señalización de sobrevida, agentes que inducen la apoptosis y agentes que interfieran con los momentos del ciclo celular Los presentes compuestos también son útiles cuando se co-administran con terapia por rayos La frase "moduladores del receptor estrogénico" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los estrógenos al receptor, sin importar el mecanismo Ejemplos de moduladores del receptor estrogénico incluyen, sin carácter limitativo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY1 17081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-d?met?l-1 -oxopropox?-4-met?l-2-[4-[2-(1 -p?pepd?n?l)etox?]fen?l]-2H-1 -benzop?ran-3-?l]-fen?l-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-d?h?drox?benzofenona-2,4-d?n?trofen?l-?drazona y SH646 La frase "moduladores del receptor de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo Ejemplos de moduladores del receptor de androgenos incluyen finastepda y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona La frase "moduladores del receptor retmoide" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los retinoides al receptor, sin importar el mecanismo Ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoma, ácido 13-c?s-ret?no?co, ácido 9-c?s-retmoico, una difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-h?drox?fen?l) retinamida, y N-4-carbox?fen?l retinamida La frase "agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a compuestos que provocan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente al interferir directamente sobre el funcionamiento de la célula o inhibir con la micosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos que se activan por hipoxia, agentes estabilizadores de microtúbulos/inhibidores de microtúbulos, inhibidores de quinesinas mitóticas, inhibidores de quinasas involucradas en la progresión mitótica, antimetabohtos, modificadores de la respuesta biológica, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores del crecimiento hematopoyeticos, agentes terapéuticos dirigidos a los anticuerpos monoclonales, agentes terapéuticos de anticuerpos monoclonales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de gasa ubiquitina Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin carácter limitativo, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxa platino, temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, doxorubicina, irofulven, dexifosfamida, c?s-am?ned?cloro(2-met?l-p?r?d?na)plat?no, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-b?s-mu-(hexan-1 ,6-d?am?na)-mu-[d?am?na-plat?no(ll)]b?s[d?am?na(cloro)plat?no(l l)], tetraclorhidrato, diapzidinilespermina, trióxido de arsénico, 1 -(1 1 -dodec?lam?no-10-h?drox?undec?l)-3,7-d?met?lxant?na, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicma, antineoplaston, 3'-deans?no-3'-morfol?no-13-deoxo-10- hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, ehnafide, MEN10755, 4- demetox?-3-deam?no-3-az?r?d?n?l-4-met?lsulfon?l-daunomb?c?na (ver la WO 00/50032), metotrexato, gemcitabina, y mezcla de éstos Un ejemplo de un compuesto susceptible de activarse por hipoxia es tirapazamina Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, sin carácter limitativo, lactacistma y bortezomib Ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/estabilizadores de microtúbulos incluyen pachtaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-d?deh?dro-4'-deox?-8'-norv?ncaleucoblast?na, docetaxel, pzoxina, dolastatina, mivobu n isetionato, aupstatma, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, cpptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metox?fen?l) bencen sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-d?met?l-1 -val?l-1 -val?l-N-met?l-1 -val?l-1 -prol?l-1 -prol?na-t-but?lam?da, TDX258, las epotilonas (ver por ejemplo Patentes de los E U A 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797 Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, ipnotecan, rubitecan, 6-etox?prop?on?l-3',4'-O-exo-benciliden-chartreusina, 9-metox?-N,N-d?met?l-5-n?trop?razolo[3,4,5-kl]acpd?n-2-(6H) propanamina, 1-am?no-9-et?l-5-fluoro-2,3-d?h?dro-9-h?drox?-4-met?l-1 H,12H-benzo[de]p?rano[3',4' b,7]-?ndol?z?no[1 ,2b]qu?nol?n-10,13(9H, 15H)d?ona, lurtotecan, 7-[2-(N-?soprop?lam?no)et?l]- (20S)camptotec?na, BNP1350, BNPI1 100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, teniposido, sobuzoxano, 2'-d?met?lam?no-2'-desox?-etopós?do, GL331 , N-[2-(d?met?lam?no)et?l]-9-h?drox?-5,6-d?met?l-6H-p?r?do[4,3-b]carbazol- 1 -carboxam?da, asulacpna, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(d?met?lam?no)et?l]-N-met?lam?no]et?l]-5-[4-h?drox?-3,5-d?metox?fen?l]-5,5a,6,8,8a,9- hexoh?drofuro(3',4' 6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-d?oxol-6-ona, 2,3-(met?lend?ox?)-5-met?l-7-h?drox?-8-metox?benzo[c]-fenantpd?n?o, 6,9-b?s[(2-am?noet?l)am?no]benzo[g]?sogu?nol?n-5, 10-d?ona, 5-(3-am?noprop?lam?no)-7,10-d?h?drox?-2-(2-h?drox?et?lam?nomet?l)-6H-p?razolo[4,5, 1 -de]acpd?n-6-ona, N-[1 -[2-(d?et?lam?no)et?lam?no]-7-metox?-9-oxo-9H-t?oxanten-4-?lmet?l]formam?da, N-(2-(d?met?lam?no)et?l)acr?d?n-4-carboxam?da, 6-[[2-(d?met?lam?no)et?l]am?no]-3-h?drox?-7H-?ndeno[2, 1 -c]qu?nol?n-7-ona, dimesna, y camptostar Otros agentes antmeoplásicos útiles que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorourac?lo En una modalidad, los inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, sin carácter limitativo, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de K?f14, inhibidores de Mfosfl e inhibidores de Rab6-KIFL La frase "inhibidores de quinasas involucradas en la progresión mitótica" incluye, sin carácter limitativo, inhibidores de aurora kinase, inhibidores de qumasas símil Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1 La frase "agentes antiproliferativos" incluye antisentido RNA y DNA o gonucleótidos tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y enX3001 , y antimetabolites tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxiflupdina, tpmetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, fosteabina de sodio hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxí-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desox¡-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-1 -glicero-B-1 -mano-heptopiranosiljadenina, aplidina, ecteinascidin, troxacítabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-1 -glutámico, aminopterin, 5-flurouracil, alanosina, éster del ácido 1 1 -acetil-8-(carbamoíloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 , 1 1-diazatetraciclo(7,4,1 ,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-cíano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabinofuranosil-cítosina y 3-amínopirídina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a los anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos adjuntos a un anticuerpo monoclonal específico de la célula cancerígena o específico de la célula blanco. Ejemplos incluyen Bexxar. Ejemplos de agentes terapéuticos de anticuerpos monoclonales útiles para tratar el cáncer incluyen Erbítux (Cetuximab). La frase "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutarilo-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen aunque sin carácter limitativo lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes de los E.U.A. 4,231 ,938 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®, ver Patentes de los E U A 4,444,784 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®, ver Patentes de los E U A 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5, 180,589), fluvastatina (LESCOL® ver Patentes de los E U A 5,354 ,772, 4,91 1 , 165, 4,929,437, 5, 189,164, 5,1 18,853, 5,290,946 y 5,356,896) y atorvastatina (LIPITOR®, ver Patentes de los E U A 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952) Las formulas estructurales de estos y otros inhibidores adicionales de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los métodos de la invención se describen en la página 87 de M Yalpaní, "Cholesterol Lowepng Drugs", Chemistry & Industry, pp 85-89 (5 February 1996) y Patentes de los E U A 4,782,084 y 4,885,314 El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se usa aqui incluye todas las formas de lactona y ácido abierto aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, dondel anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) como también formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad como inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y por consiguiente el uso de dichas sales, esteres, formas de ácido abierto y lactona se incluye en el alcance de esta invención La frase "inhibidor de la prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas de prenil-proteina transferasa, incluyendo farnesil-proteina transferasa (FPTase), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTase-l), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-ll (GGPTase-ll, llamado también Rab GGPTase) Ejemplos de inhibidores de transferasa de proteina-preníl pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, Patentes de los E.U.A. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 1 12, Publicación de Patente Europea 0 604181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/1 1917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los E.U.A. No. 5,661 , 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 1 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los E.U.A. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, W0 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31 1 1 1 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO, 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de los E.U.A. 5,532,359. Para obtener un ejemplo de la función de un inhibidor de la prenil-proteína transferasa sobre angiogénesis ver European of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp,1394-1401 (1999). Ejemplos de inhibidores de la farnesil proteina transferasa incluyen SARASAR™(4-[2-[4-[(1 1 R)-3,10-díbromo-8-cloro-6, 1 1-dih¡dro-5H- benzo[5,6]-ciclohepta[1 ,2-b]pir¡d¡n-1 1 -il-]-1 -p¡peridinil]-2-oxoehtil]-1 - pipepdincarboxamida de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R1 15777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Ppnceton, New Jersey) La frase "inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo Ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin carácter limitativo, inhibidores de quinasa tirosina, tales como inhibidores de los receptores de la quinasa tirosina Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1 /KDR (VEGFR2), inhibidores de factores del crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de las plaquetas, inhibidores de la MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integpna, interferón-a (por ejemplo Intrón y Peg-lntrón), ?nterleuc?na-12, polisulfato de pentosán, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatopos no esferoides (NSAID) como la aspirina y el ibuprofeno como también inhibidores selectivos de c?cloox?genasa-2 como celecoxib y rofecoxib {PNAS, Vol 89, p 7384 (1992), JNCI, Vol 69, p 475 (1982), Arch Opthalmol , Vol 108, p,573 (1990), Anat Rec , Vol 238, p 68 (1994), FEBS Letters, Vol 372, p 83 (1995), Clin Orthop Vol 313, p 76 (1995), J Mol Endocnnol , Vol 16, p, 107 (1996), Jpn J Pharrnacol , Vol 75, p,105 (1997), Cáncer Res , Vol 57, p, 1625 (1 997), Cell, Vol 93, p 705 (1998), Intl J Mol Med , Vol 2, p 715 (1998), J Biol Chem , Vol 274, p 91 16 (1999)), antimflamatopos esferoides (tales como corticoesteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotpazol, combretastatina A-4, squalamina, 6-O-cloroacet?l-carbon?l)-fumag?llol, ta domida, angiostatma, tropon?na-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al , J Lab Clin Med 105 141 -145 (1985)), y antibodies to VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol 17, pp 963-968 (October 1999), Kim et al , Nature, 362, 841 -844 (1993), WO 00/44777 , y WO 00/61 186) Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben la coagulación y los sistemas de fibpnó sis (ver revisión en Clin Chem La Med 38 679-692 (2000)) Ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las vías de coagulación y fibpnólisis incluyen, sin carácter limitativo, hepapna (ver Thromb Haemost 80 10-23 (1998)), hepanna de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de fibpnólisis activable por trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res 101 329-354 (2001 )) Ejemplos de inhibidores de TAFIa se han descrito en la publicación por PCT WO 03/013,526 La frase "agentes que interfieran con los puntos de control del ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben las proteína-quinasas que transducen las señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando de este modo la célula cancerosa a los agentes que dañan el ADN Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las quinasas Chk1 y Chk2 y los inhibidores de la quinasa cdk y cdc y se ejemplifican específicamente por 7-h?drox?staurospor?na, flavopipdol, CYC202 (Ciclacel) y BMS-387032 La frase "inhibidores de la via de proliferación celular y la señalización de sobrevida" se refiere a agentes que inhiben los receptores de superficie celular y cascadas de transducción de señal en forma reductiva de esos receptores de superficie Dichos agentes incluyen inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), anticuerpos para EGFR (por ejemplo C225), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR, inhibidores de receptores de citoquina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), quinasas de sepna/treonina (incluyendo sin carácter limitativo inhibidores de Akt tales como se describe en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de quinasa Raf (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de MEEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), e inhibidores de quinasa C-abl (por ejemplo GLEEVEC™, Novartis Pharmaceuticals) Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de moléculas pequeñas y antagonistas de anticuerpos La frase "agentes que inducen la apoptosis" incluye activadores de TNF miembros de la familia del receptor (incluyendo los receptores de TRAIL) La invención abarca, además, combinaciones con NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2. Para los fines de esta especificación Los NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 por sobre COX-1 de por lo menos 100 veces medido por la relación de IC50 para COX-2 por sobre IC50 para COX-1 evaluado por los ensayos microsómicos y celulares. Los Inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el método de tratamiento de la invención son: 3-feníl-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)feníl-2-(2-metil-5 piridinil)piridina; o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y son por consiguiente útiles en la presente invención incluyen, sin carácter limitativo, parecoxib, CELIEBREX® y BEXTRA® o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos. Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin carácter limitativo, endostatina, ukrain, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metíl-3-(3-metíl-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)feníl]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , squalamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, manopentaosa sulfatada, fosfato, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilímino]-bis-(1 ,3-naftalen-dísulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).
Como se usó con anterioridad, "bloqueadores de integpna" se refiere a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integpna ax ß3 a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico la integpna a ßs, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integpna a ß3 como la mtegpna ax ß5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integpnas particulares expresadas en las células endote ales capilares El término se refiere además a antagonistas de las integpnas ax ß6, a ßs, a-ißi , a2ß?, a5ß?, aeßi y aeß4 El término se refiere además a antagonistas de cualquier combinación de integpnas a? ß3, a ß5, ax ß6, a, ß8, a-i ß-i , a2ß? , a5ß? , a6ß? y a6ß4 Algunos ejemplos de inhibidores de quinasa tirosina incluyen N-(tr?fluoromet?lfen?l)-5-met?l?soxazol-4-carboxam?da, 3-[(2,4-d?met?lp?rrol-5-?l)-met?l?den?l)?ndol?n-2-ona,17-(all?lam?no)-17-demetox?geldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofen?lam?no)-7-metox?-6-[3-(4-morfol?n?l)propox?l]qu?nazol?na, N-(3-et?n?lfen?l)-6,7-b?s(2-metox?etox?)-4-qu?nazol?nam?na, BIBX1382, 2,3,9,10, 1 1 , 12-hexah?dro-10-(h?drox?met?l)-10-h?drox?-9-met?l-9, 12-epox?-1 H-d??ndol[1 ,2,3-fg 3',2', 1 '-kl]p?rrolo[3,4-?][1 ,6]benzod?azoc?n-1 -ona, SH268, genistema, STI571 , CEP2563, 4-(3- clorofen?lam?no)-5,6-d?met?l-7H-p?rrolo[2,3-djpipmidinametansulfonato, 4-(3-bromo-4-h?drox?fen?l)am?no-6,7-dimetoxiquinazolma, 4-(4'-h?drox?fen?l)am?no-6,7-d?metox?qu?nazol?na, SU6668, STI571A, N-4-clorofen?l-4-(4-p?r?d?lmet?l)-1 - ftalazinamina, y EMD121974 Las combinaciones con compuestos distintos de los compuestos antineoplásicos también se abarcan en los métodos de la invención Por ejemplo, las combinaciones de los presentes compuestos con agonistas de PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades malignas Los PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por el pro ferador de peroxisoma nuclear ? y d La expresión de PPAR-? sobre las células endote ales y su compromiso en la angiogénesis se ha informado en la literatura (ver J Cardiovasc Pharmacol 1998, 31 909-913, J Biol Chem 1999,274 91 16-9121 , Invest Oftalmol Vis Sci 2000, 41 2309-2317) Más recientemente, los agonistas PPAR-y han demostrado inhibir la respuesta angiogénica a VEGF en vitro, tanto el maleato de rosiglitazona como trog tazona inhiben el desarrollo de neovasculapzación retiniana en ratones (Arch Oftamol 2001 , 1 19 709-717) Ejemplos de los agonistas PPAR-? y agonistas de PPAR-?/a incluyen, sin carácter limitativo, tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-01 1 , troglitazona, rosiglitazona, y piog tazona), fenofibrato, gemfibrozíl, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP01 10, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-d?prop?l-3-tpfluoromet?l-1 ,2-benc?soxazol-6-?l)ox?]-2-met?lprop?ón?co, y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenox?) fenox?)propox?)-2-et?lcroman-2-carboxil?co En una modalidad, los agentes antineoplásicos (también conocidos como anti-neoplásicos) útiles que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, sin carácter limitativo, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melphalan, Clorambucil, Pipobroman, Tpetilenomelamina, Tpetilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocm, Dacarbazina, Floxupdina, Citarabina, 6-Mercaptopur?na, 6-T?oguan?na, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovipn, oxahplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincpstina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mithramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-Et?n?lestrad?ol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximeterona, Propionato de dromotaolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Tpamcinolona, Clorotpanisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leuprohde, Flutamida, Toremifeno, gosere n, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacpna, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisole, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina (adpamicina), ciclofosfamida (citoxan), gemcitabina, interferones, mterferones pegilados, Erbitux y mezclas de éstos Otra modalidad de la presente invención es el uso de los presentes compuestos en combinación con terapia génica para el tratamiento del cáncer Para obtener una revisión sobre las estrategias genéticas para tratar el cáncer, ver Hall et al {Am J Hum Genet 61 785-789,1997) y Kufe et al (Cáncer Medicina, 5a Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000) La terapia génica puede usarse para administrar cualquier gen supresor de tumores Ejemplos de dichos genes incluyen, sin carácter limitativo, p53, que pueden administrarse a través de transferencia génica mediada por virus recombinante (ver la patente de los E U A 6,069, 134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated De very of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination en mice," Gene therapy, August 1998,5(8) 1 105-13), e mterferón gamma (J Immunol 2000,164 217-222) Los presentes compuestos también pueden administrarse en combinación con uno o más inhibidores de resistencia inherente a múltiples fármacos (MDR), en particular MDR asociados con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-g coproteina (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar) Los presentes compuestos también pueden emplearse en conjunción con uno o más agentes antieméticos para tratar las náuseas o los vómitos, incluyendo vómito agudo, demorado, de la fase final y anticipatopo, que puede generarse a partir del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con tratamiento con radiación Para la prevención o el tratamiento del vómito, un compuesto de la presente invención puede usarse en conjunción con uno o más otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas del receptor de neuroquinina, receptor de 5HT3, antagonistas, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, agonistas del receptor GABAB, tales como baclofen, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Apstocort, Nasa de, Preferid, Benecorten o aquellos que se describen en las Patentes de los E U A 2,789, 1 18, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712 , un antidopaminárgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tiopdazina y mesopdazina), metoclopramida o dronabinol En una modalidad, el agente anti-vómito seleccionado de un antagonista del receptor de neuroqu?n?na-1 , un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticosteroide se administra como adyuvante para el tratamiento o la prevención del vómito que puede producirse luego de la administración de los presentes compuestos Ejemplos de antagonistas del receptor de neuroquinina que pueden usarse en conjunción con los presentes compuestos se describen en las Patentes de los E U A 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, y 5,719,147, cuyo contenido se incorpora aquí a modo de referencia En una modalidad, el antagonista del receptor de neuroqu?n?na-1 para usar en conjunción con los compuestos de la presente invención se selecciona de 2-(R)-(1 -(R)-(3,5- b?s(tr?fluoromet?l)fen?l)etox?)-3-(S)-(4-fluorofen?l)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-tpazolo)met?l)morfol?na, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos, que se describe en la Patente de los E U A 5,719,147 Un compuesto de la presente invención también puede administrarse con uno o más fármacos potenciadores inmunológicos, tales como por ejemplo, levamisol, isoppnosine y Zadaxin Por consiguiente la presente invención abarca el uso de los presentes compuestos (por ejemplo, para tratar o prevenir enfermedades proliferativas celulares) en combinación con un segundo compuesto seleccionado de un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retmoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiprohferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, y un agente inductor de la apoptosis En una modalidad, la presente invención abarca la composición y el uso de los presentes compuestos en combinación con un segundo compuesto seleccionado de un agente citostático, un agente citotóxico, taxanos, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente que interactua con la tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabohtos, un agente de alquilación, un inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo, un inhibidor de transducción de señal, un inhibidor de EGFR quinasa, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de quinasa C-abl, combinaciones de terapia hormonal, y combinaciones de aromatasa El termino "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece de una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa al matar las células cancerosas, aunque también a un efecto que produce la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis que se usará como segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de quinasa tirosma, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de MW (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integpna, interferón-a, ?nterleuc?na-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotpazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-(O-cloroacet?lcarbon?l)-fumag?lol, tahdomida, angiostatma, tropon?na-1 , o un anticuerpo para VEGF En una modalidad, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno o raloxifeno Se incluye, además, en la presente invención un método de tratar el cáncer que comprende administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV en combinación con terapia por rayos y por lo menos un compuesto seleccionado de un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un momento del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis Incluso otra modalidad de la invención es un método de tratar el cáncer que comprende administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV en combinación con pachtaxel o trastuzumab La presente invención incluye, además una composición farmacéutica useful para tratar o prevenir enfermedades de proliferación celular (tales como cáncer, híperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, inflamación, y proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos) que comprende a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV y por lo menos un compuesto seleccionado de un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, a modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un momento del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de inhibir en forma selectiva la actividad de la quinesina KSP en un sujeto (tales como una célula, animal o humano) que lo necesita, que comprendel contacto de dicho sujeto con por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico Los inhibidores de quinesina KSP preferidos son aquellos que pueden inhibir específicamente la actividad de la quinesina KSP a bajas concentraciones por ejemplo, aquellos que provocan un nivel de inhibición de 50% o más a una concentración de 50µM o menos, con mayor preferencia 100 nM o menos, con la mayor preferencia 50 nM o menos Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada con KSP en un sujeto {por ejemplo, humano) que lo necesita que comprenden administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho sujeto Una dosificación preferida es de aproximadamente 0 001 hasta 500 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0 01 hasta 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico Las frases "cantidad efectiva" y "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" se refieren a aquella cantidad de un compuesto de Fórmulas l-IV, y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos aqui, que generarán una respuesta médica o biológica de un tejido, un sistema o un sujeto (por ejemplo, animal o humano) buscado por el administrador (tales como un investigador, doctor o veterinario) que incluye alivio de los síntomas de la afección o la enfermedad tratada y la prevención, reducción o interrupción de la progresión de uno o más enfermedades de proliferación celular Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio apropiado que produce el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo de, por ejemplo, un mamífero o humano Para la administración de las sales aceptables desde el punto de vista de vista farmacéutico de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente alcalino del compuesto terapéutico derivado de la sal Como se describió con anterioridad, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de poi lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales enumerados con anterioridad (administrados solos o en forma secuencial) donde las cantidades de los compuestos/ tratamientos producen el efecto terapéutico deseado Cuando se administra una terapia combinada a un paciente que necesita dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tales como, por ejemplo, en forma secuencial, en forma concurrente, juntos, en forma simultánea y similares Las cantidades de vanos activos en dicha terapia combinada pueden ser cantidades diferentes (diferentes formas de dosificación) o cantidades iguales (las mismas cantidades de dosificación) Por consiguiente para fines ilustrativos, un compuesto de Fórmulas l-IV y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación individual (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares) Un ejemplo comercial de dicha unidad de dosificación individual que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (provisto por Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey) Si se formula como dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación descritos aquí y los otros agentes farmacéuticamente activos o tratamiento dentro de este intervalo de dosificación Los compuestos de Fórmulas l-IV también pueden administrarse en forma secuencial con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada La invención no se limitará en la secuencia de administración, los compuestos de Fórmulas l-IV pueden administrarse ya sea antes o después de la administración del agente terapéutico conocido Dichas técnicas se encuentran dentro de la habilidad de las personas con experiencia en la técnica como también los médicos que realizan los tratamientos Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse por un número de ensayos farmacológicos La actividad inhibidora de los presentes compuestos hacia KSP puede evaluarse a través de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando los métodos que se describen en los Ejemplos Mientras que es posible que el componente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica Las composiciones de la presente invención comprenden por lo menos un componente activo, como se definió con anterioridad, junto con uno o más vehículos aceptables, adyuvantes o vehículos de éstos y en forma opcional otros agentes terapéuticos Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido que debe ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para el mamífero que necesita tratamiento En consecuencia, esta invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV, o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos un portador, adyuvante o vehiculo aceptable desde el punto de vista farmacéutico Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, pueden ser tanto sólidos como líquidos Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos y supositorios Los polvos y comprimidos pueden estar formados por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de componente activo Los vehículos sólidos apropiados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral Ejemplos de vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los métodos de fabricación para varias composiciones pueden emplearse en A Gennaro (ed ), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co , Easton, Pennsylvania El término composición farmacéutica también pretende abarcar tanto la composición a granel como unidades de dosificación individuales formadas por más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de los listados de agentes adicionales descritos aqui, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agentes farmacéuticamente activos" mencionados con anterioridad La composición a granel es material que aún no se ha conformado en unidades de dosificación individuales Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras y similares En forma similar, el método descrito aquí de tratamiento de un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición a granel y las unidades de dosificación individuales mencionadas anteriormente Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación prolongada para proveer la velocidad de liberación controlada de cualquiera, uno o más, de los componentes o de componentes activos para optimizar los efectos terapéuticos Las formas de dosificación apropiadas para liberación prolongada incluyen comprimidos estratificados que contiene capas de velocidades variables de desintegración o matrices polimépcas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes u opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales Las preparaciones de forma líquida pueden incluir, además, soluciones para administración intranasal Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en las preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservopo que son convencionales en la técnica para este fin Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea Con preferencia el compuesto se administra por vía oral Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el fin deseado La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, con preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular queda a discreción de la habilidad de la técnica. Solo por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según los requerimientos. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales aceptables desde el punto de vista de vista farmacéutico o esteres de éstos se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del tratamiento considerando factores tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente, como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendada típico para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, con preferencia 1 mg/día hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos un portador, adyuvante o vehiculo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Incluso otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmulas l-IV o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad de por lo menos un agente terapéutico adicional mencionado con anterioridad, donde las cantidades de los dos o más componentes producen el efecto terapéutico deseado. La invención descrita aquí se ejemplifica a través de las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben construirse como límite del alcance de la especificación. Las vías mecánicas alternativas y estructuras análogas resultarán obvias para aquellos expertos en la técnica. Los siguientes solventes y reactivos pueden mencionarse por sus abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía de fase delgada: TLC díclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría de masa por cromatografía liquida: CLEM espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: ml milimoles: mmol microlitros: µl gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C. dimetoxietano: DME.
EJEMPLOS Como ilustración de la invención se presentan los siguientes ejemplos que, sin embargo, no se consideran como límite de la invención a sus detalles. Salvo que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes en los siguientes ejemplos, como también en la totalidad de la especificación, son en peso.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Paso A: Una solución de fenol (1.0 g, 10.62 mmol) en TFA (6.6 ml) a 25°C se trató con 3-etil-3-pentanol (1.4 ml, 1.1 equiv.) seguido de H2SO4 conc. (0.14 ml). Se continuó con la agitación a 25°C durante 18 h. Se concentró la solución y se diluyó el residuo con CH2CI2 (25 ml). Se lavó la fase orgánica con H2O (50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml) y NaCI saturado (50 ml). Se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 1.92 g (94%) de 4-(1 ,1-dietil-propil)fenol.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 2-6 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 1 , solo sustituyendo el alcohol que se muestra en la Columna 2 del cuadro 1 , se prepararon los compuestos en la Columna 3: CUADRO 1 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Paso A Se disolvió 4-bromoanisol (3.01 g, 16.11 mmol) en THF anhidro (15 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó p-butillitio (7.1 ml, 2.5 M en hexanos, 1.10 equiv.) gota a gota y se agitó la reacción durante 45 min. Se disolvió 3-pentanona (1 45 g, 1 04 equiv ) en THF anhidro (3 ml) y se agregó gota a gota a la reacción Luego de 2 15 horas a -78°C, se templó la reacción con H2O (30 ml) y se entibió hasta la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla una vez con éter (30 ml) y se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida Rendimiento 2 68 g de 4-(1-et?l-1-h?drox?prop?l)an?sol (86%) Paso B El alcohol (2 66 g, 13 73 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (25 ml) y se enfrió hasta 0°C Se agregaron tpetilsilano (4 3 ml, 1 96 equiv ) y complejo de tpfluoruro de boro-eterato (3 4 ml, 1 95 equiv ) en forma consecutiva Se agitó la reacción durante 15 h, entibiando hasta la temperatura ambiente Se agregó bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y la mezcla se extrajo con éter (1 x 50 ml, 1 x 25 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida Rendimiento 2 45 g de 4-(1-et?lprop?l)an?sol (100%) Paso C El anisol (2 44 g, 13 7 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (60 ml) y se enfrió hasta -78°C Se agregó tibromuro de boro (2 8 ml, 2 16 equiv ) lentamente, y la reacción se agitó 15 h, entibiando hasta la temperatura ambiente Luego de enfriar hasta 0°C, la reacción se templó lentamente con bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y H2O (10 ml). Luego de 5 min., la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, H2O y salmuera, y se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Rendimiento 2.013 g de 4-(1 -etilpropil)fenol (90%).
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 8-13 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 7, solo que sustituyendo la cetona o el aldehido que se muestra en la Columna 2 del cuadro 2 en el Ejemplo de preparación 7, Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3: CUADRO 2 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Paso A El producto del Ejemplo de preparación 1 , Paso A (1.0 g, 5.21 mmol) en hexanos (10 ml) y regulador de pH de fosfato pH 7.4 (10 ml) a 25°C se trató con cloruro de rodio hidrato (38% Rh p/p, 0.068g, 0.323 mmol) y sulfato de tetra-p-butilamonio (0.19g, 0.55 mmol). La solución se hidrogenó 20 h a 60 psi. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (2 x 25 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir una mezcla de productos isoméricos cis y trans.
Paso B Una solución de periodinano de Dess-Martin (2.16 g, 1.10 equiv.) en CH2CI2 (13 ml) a 25°C se trató con el producto del Ejemplo de preparación 14, Paso A (0.92 g, 4.64 mmol) en CH2CI2 (5 ml). Se agregó ácido trifluoroacético (0.36 ml, 1.0 equiv.) y la solución se agitó 25°C durante 2 h. La solución se diluyó con CH2CI2 (18 ml) y Et2O (60 ml). Se agregó NaOH acuoso 1 N (27 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 hour y la fase orgánica se separó. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 N (30 ml) y H20 (30 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar la cetona como un aceite.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 15-32 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 14, solo que sustituyendo el fenol que se muestra en la Columna 2 del cuadro 3 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 del cuadro 3: CUADRO 3 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 33 Paso A Se suspendió bromuro de butiltrifenilfosfonio (5.1 1 g, 1.98 equiv.) en 1 ,2-dímetoxietano anhidro (25 ml). Se agregó n-butillitio (4.9 ml, 2.5M en hexanos, 1.9 equiv.) gota a gota y se agitó la reacción durante 60 min. Se disolvió ciclohexadiona-mono-etileno cetal (1.01 g, 6.45 mmol) en DME anhidro (3 ml) y se agregó a la reacción mezcla, y la reacción se agitó 15h a temperatura ambiente. La reacción luego se calentó hasta 70°C y se agitó durante 2 días. Luego de enfriar, la reacción se evaporó hasta secar a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, y se purificó por cromatografía instantánea para producir (4-(2-butiliden)cíclohexanona etileno cetal (56% de rendimiento).
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 34-39 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 33, solo que sustituyendo el haluro de trifenilfosfonio que se muestra en la Columna 2 del cuadro 4 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 del cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 40 Paso A El producto del Ejemplo de preparación 33 (0.70 g, 3.55 mmol) disuelto en EtOAc (40 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (0.429 g).
La mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera durante 14 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y el EtOAc se eliminó a presión reducida para producir 4-butilciclohexanona etileno cetal (0.673 g) en un 95% de rendimiento.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 41-42 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 40, solo que sustituyendo el cetal que se muestra en la Columna 2 del cuadro 5 en el Paso A, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 5 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 43 Paso A Se combinó 4-oxoc?clohexancarbox?lato de etilo (15 01 g, 88 16 mmol) con etilenglicol (21 ml, 4 27 equiv ) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0 200 g, 0 012 equiv ) en tolueno anhidro (50 ml), y la mezcla se agitó 14h a temperatura ambiente La reacción se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con H2O (2 x 200 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (80 ml) La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 18 15 g 4-oxoc?clohexancarbox?lato de etilo etileno cetal (96% de rendimiento) Paso B Se disolvió 4-oxoc?clohexancarbox?lato de etilo etileno cetal (5 01 g, 23 42 mmol) en THF anhidro (50 ml) Se agregó clorhidrato de N, 0-Dimetilhidroxilamina (2 971 g, 1 30 equiv ) y la suspensión se enfrió hasta -20°C Se agregó cloruro de metilmagnesio (25 ml, 3M en THF, 3 2 equiv ) gota a gota, y la reacción se agitó 1 hora a -20°C hasta -10°C Se agregó cloruro de metilmagnesio (40 ml, 3M en THF, 5 1 equiv ), y la reacción se agitó 1 5 h a -10°C hasta 0°C Se templó la reacción con cloruro de amonio saturado (50 ml) y H2O (50 ml), y se agregó HCl acuoso 4N (30 ml) luego para separar los complejos de sal de magnesio La mezcla se extrajo con éter (2 x 200 ml), y los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 4 26 g, 4-acet?lc?clohexanona etileno cetal (99% de rendimiento) Paso C Se disolvió bromuro de metiltpfenilfosfonio (10 34 g, 1 25 equiv ) en anhidrous dimetilsulfóxido (35 ml) y se agregó p-butillitio (12 ml, 2 5M en hexanos, 1 3 equiv ) gota a gota a temperatura ambiente Luego de agitar 45 min, 4-acet?lc?clohexanona etileno cetal (4 273 g, 23 2 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se agrego gota a gota La reacción se agitó 14 h a 50°C. La reacción se enfrió hasta 5°C, se templó lentamentecon H2O (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea para producir 3.61 g de 4-isopropenilciclohexanona etileno cetal (85% de rendimiento).
Paso D 4-lsopropenilciclohexanona etileno cetal (1 .18 g, 6.5 mmol), diyodometano (2.7 ml, 5.15 equiv.), acoplamiento de zinc-cobre (3.88 g), y yodo (2 escamas) se combinaron en 1.3-dimetoxietano anhidro (70 ml), y se agitó durante 4 días a 70°C. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. Se agregaron cloruro de amonio saturado (60 ml) y H2O (60 ml), y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografia instantánea para producir 0.98 g de una mezcla inseparable de materíal de partida (34% de recuperación) y 4-(1 -metilciclopropil)ciclohexanona etileno cetal (45% de rendimiento) en una relación de 1 :1.33. La mezcla de cetal (que contiene 2.19 mmol de alqueno y 2.92 mmol de ciclopropano) se disolvió en acetona (40 ml) y H2O (10 ml), y se agregaron 4-metilmorfolin-?/-óx/'do (1 .01 g, 8.6 mmol, 3.9 equiv. basado en el alqueno) y 4% en peso de tetróxido de osmium en H2O (1 0 ml, 0 157 mmol, 0 07 equiv basado en el alqueno) Se agitó la reacción durante 4 h a temperatura ambiente Se agregó bisulfito de sodio (1 03 g) y la reacción se agitó un adicional de 45 min La reacción se diluyó con salmuera (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml) El EtOAc se lavó con H2O, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró a presión reducida El material en bruto se purificó por cromatografía instantánea para producir 0 525 g puré 4-(l-met?lc?cloprop?l)c?clohexanona etileno cetal (92% de rendimiento) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 44 Paso A Se disolvió 4-oxoc?clohexancarbox?lato de etilo etileno cetal (1 203 g, 5.62 mmol) en éter anhidro (25 ml), y se agregó bromuro de metilmagnesio (5 6 ml, 3M en éter, 3 0 equiv ) gota a gota a temperatura ambiente La reacción se reflujo 3 5 h, y luego se templó con cloruro de amonio saturado (10 ml) y H2O (10 ml) La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 1 12 g de 4-(1-h?drox?-1-met?let?l)c?clohexanona etileno cetal (99% de rendimiento) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 45 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 44, solo que sustituyendo el Grignard que se muestra en la Columna 2 del cuadro 6 en el Paso B, se preparó el compuesto en la Columna 3: CUADRO 6 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 46 Paso A El producto del Ejemplo de preparación 40 (0.67 g, 3.37 mmol) se agitó durante 14 h en THF (4 ml) y HCl acuoso 4N (4 ml). Se templó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (12 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 4-butílciclohexanona (0.49 g, 94% de rendimiento).
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 47-55 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 46, solo que sustituyendo el cetal que se muestra en la Columna 2 del cuadro 7 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3: CUADRO 7 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 56 Paso A Una solución de 4-rer-amil-cíclohexanona (5.94 mmol) en CH2CI2 (60 ml) a -13°C se trató con trifluoruro de boro dietil eterato (1.5 equiv.). Se agregó trimetilsilil diazometan (solución 2M en hexanos, 1.5 equiv.) gota a gota durante el período de 20 mín. La solución se agitó -13°C hasta -10°C durante 2 h y se entibió gradualmente hasta 25°C. La solución se vertió en hielo-H2O y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCI acuoso saturado (20 ml), se secaron (Na2SO ) y se concentraron a presión reducida. El residuo oleoso se usó sin pruficicación adicional.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 57 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 56, solo que sustituyendo la cetona que se muestra en la Columna 2 del cuadro 8 en el Paso A, se preparó el compuesto en la Columna 3: CUADRO 8 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 58 Paso A Se disolvió 4 4-D?met?lc?clohexenona (2 01 g, 16 2 mmol) en pentano (50 ml) y se hidrogenó 14 h a 1 atmósfera con catalizador de paladio sobre carbón al 10% (0 05 g) La reacción mezcla se filtró a través de Ce te y se concentró a presión reducida para producir 1 54 g de 4 4-dimetilciclohexanona (75% de rendimiento) EJEMPLO 1 Paso A Se suspendió dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0 225 g, 1 54 equiv ) en éter anhidro (12 ml) y se enfrió hasta 0°C Ae disolvieron 4-?soprop?lc?clohexanona (0 51 1 g, 3 64 mmol) y formiato de etilo (0.45 ml, 1.53 equiv.) en éter anhidro (5 ml) y se agregó a la suspensión de NaH. Se agregó etanol (0.15 ml, 0 7 equiv.) y la reacción se agitó a 0°C durante 5 h y se entibió gradualmente hasta 25°C. La suspensión se extrajo con H2O (1 x 15 ml, 2 x 10 ml), y los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta un pH 3 con HCl acuoso 4N (1.15 ml). La suspensión resultante se extrajo con éter (1 x 25 ml, 1 x 15 ml, 1 x 10 ml), y los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0.537 g de 2-formil-4-isopropilciclohexanona (88% de rendimiento).
Paso B Se suspendió 2-formil-4-isopropilciclohexanona (0.526 g, 3.13 mmol) en H2O (6.5 ml), y se agregó una solución de acetato de piperidina [preparado a partir de píperidina (0.94 ml, 3 equiv.), ácido acético (0.54 ml, 3 equiv.) y H2O (1 .8 ml)], seguido de 2-cianotioacetamida (0.323 g, 1.03 equiv.). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 15 min., y luego se agitó durante 40 min. a 100°C. Se agregó ácido acético (2 ml), y la reacción mezcla se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y el sólido resultante se secó al vacío. El producto 2-mercapto-6-isopropil-5, 6,7,8-tetrahídroquinolin-3-carbonitrilo en bruto (0.275 g) se usó sin purificación adicional.
Paso C El mercapto-nitplo en bruto (0 265 g) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se agregó 2-cloroaceton?tr?lo (0 075 ml, 1 19 mmol) La solución se enfrió hasta 0°C, y se agregó hidróxido de potasio acuoso al 20% (0 52 ml, 1 85 mmol) Se agitó la reacción durante 3 h a 0°C hasta 4°C, luego se diluyo con hielo-agua (16 ml) Luego de que el hielo se había fundido, la suspensión resultante se filtró, y el residuo del filtro se absorbió en acetona y se concentró a presión reducida El residuo se purificó por cromatografía instantánea para producir 0 159 g de 3-am?no-6-?soprop?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-£>]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo en un 51 % de rendimiento (a partir de formilciclohexanona) EJEMPLOS 3-52 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el ejemplo 1 , solo que sustituyendo la cetona que se muestra en la Columna 2 del cuadro 9 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 CUADRO 9 EJEMPLO 53 Paso A: Ejemplo 53 se preparó de acuerdo con las condiciones mencionadas en el Ejemplo de preparación 46.
EJEMPLO 54 Paso A Una solución de 4-rer-amilciclohexanona (1.0 g, 5.94 mmol) en THF 24 mL a -78 °C se trató con NaHMDS (11. 9 ml, 2 equiv.). La solución se agitó a -78°C durante 1 h. CS2 (0.36 ml, 1 equiv.) se agregó gota a gota durante varios minutos y se continuó con la agitación a -78°C durante 0.5 h. Se agregó Mel (0.81 ml, 2.2 equiv.) gota a gota y se continuó con la agitación a -78°C durante 2 h. La solución se entibió gradualmente hasta 25°C y se continuó con la agitación durante 10 h. La solución se templó por el agregado de H2O (50 ml) La fase acuosa se trató con NH CI acuoso saturado La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml) Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con NaCI acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc-hexanos al 10% para dar 0 339 g (21 %) Paso B Una solución de Na0 (0 018 g, 1 0 equiv ) disuelto en EtOH (3 ml) se trató con 2-c?anoacetam?da (0 067 g, 1 0 equiv ) La solución se agitó a 25°C durante 0 25 h El producto preparado en el Paso A de Ejemplo 54 (0 21 g, 0 793 mmol) en EtOH (1 ml) se agregó gota a gota La solución se calentó a reflujo durante 18 h Se concentró la solución al vacío y se diluyó el residuo con H2O (6 ml) La fase acuosa se ajustó hasta un pH = 4 con AcOH (0 5 ml) El precipitado amarillo se filtró y se secó al vacío El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 50% EtOAc-hexanos para dar 0 055 g (24%) Paso C Una solución de producto preparado a partir del Paso B en el ejemplo 54 (0 055 g, 0 189 mmol) en dicloruro fenilfosfónico (0 5 ml) se calentó a 180°C durante 1 h La solución se enfrió gradualmente se enfrió hasta 25 °C y se diluyó con hielo (5 g) El pH se ajustó hasta -9-10 con NH4OH concentrado (~1 ml) El precipitado se filtró y se secó al vacío para proveer 0.051 1 g de un producto en bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Paso D Una solución de producto preparado a partir del Paso C en el ejemplo 54 (0.051 g, 0.165 mmol) en H2O/EtOH (1 :2, 1.65 ml) a 25°C se trató con tiourea (0.19 g, 15 equiv.). La solución se calentó a reflujo durante 17 h y se enfrió hasta 25°C. La solución se diluyó con H2O (6 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na2SO ) y se concentraron a presión reducida para proveer 0.0493 g de un producto en bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Paso E El producto se preparó en esencia siguiendo el mismo procedimiento que en el Paso C en el ejemplo 1 . El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con CH2CI2. EM: MH+= 346; pf (°C) = 169 (desc.).
EJEMPLO 55 Paso A Una solución del Ejemplo 42 (0 202 g, 0 611 mmol) en CH2CI2 (2 4 ml) a 25°C se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) La solución se agitó a 25°C durante 1 h y se concentró al vacío El residuo en bruto se diluyó con Et2O (6 ml) y el precipitado se filtró y se secó al vacío El precipitado en bruto se usó directamente en el paso siguiente (79%) Paso B Una solución del producto preparado en el Paso A del Ejemplo 55 (0 050 g, 0 22 mmol) en CH3CN (2 2 ml) a 25°C se trató con K2CO3 (0 09 g, 3 0 equiv ) y (bromomet?l)c?clopropano (0 023 ml, 1 1 equiv ) La solución se calentó a 70°C durante 60 h La solución se enfrió hasta 25°C y se diluyó con H2O (10 ml) La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 3 ml) Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con NaCI acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida EM MH+= 285, pf (°C) = 175 (desc ) EJEMPLOS 56-57 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el ejemplo 55, solo que sustituyendo el halogenuro de alquilo que se muestra en la Columna 2 del cuadro 10 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 CUADRO 10 EJEMPLO 58 Paso A 6-fer-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enr2,3-Dlqu?nol?n-2-carbon?tr?lo A una solución de 90% nitrito de t-butilo (526 mg, 4 60 mmol) en 6 ml de DMF se agitó a 65°C, se agregó una solución de 3-am¡no-6-fer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrílo (820 mg, 2.87 mmol) en 6 ml de DMF gota a gota. La reacción se agitó a 65°C durante 30 min. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó en 100 ml de H2O. Ésta se extrajo por 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 15% EtOAc/hexanos para dar 500 mg (64%) de 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-foJquinolin-2-carbonitrilo. CLEM: MH+= 271 ; pf (°C) = 133-135.
EJEMPLOS 59-63 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el ejemplo 58, solo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del cuadro 1 1 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3. Para los compuestos 62 y 63, la mezcla racémica inicial de enantiómeros (compuesto 58) generando luego la modalidad de esencialmente el mismo procedimiento del Paso A (Ejemplo 58) se pasó a través de una columna quiral para dar el compuesto 62, el (-)-enantiómero y el compuesto 63, el (+)-enantiómero que se presenta en el cuadro 1 1 a continuación. Las condiciones de separación quiral fueron las siguientes. Columna: Chiralpak AD-H (3 cm i.d x 25 cm L); Eluyente: CO2 / MeOH (85/15); Temperatura: 30°C; Detección: UV 220 nm.
CUADRO 11 EJEMPLO 64 Paso A Amida del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carboxihco Una mezcla de 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbonitplo (25 mg, 0 092 mmol) en 0 8 ml de ácido po fosfópco se agitó a 120°C durante 4 h Luego de que se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó 20 ml de H O helada Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con H2O para dar 20 mg (75%) de amida del ácido 6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co CLEM MH+= 289, pf (°C) = 243-245 EJEMPLOS 65-68 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el ejemplo 64, solo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del cuadro 12 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 Los Compuestos 67 y 68 también se prepararon de la siguiente manera El 6-(1 ,1-d?met?let?l)-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbox?lato de etilo menos polarl (375mg, 1 18mmol, compuesto 110-1 , ver Ejemplos 109- 1 10) se disolvió en metanol y se enfrió a 0°C Se burbujeó amoniaco a través de la solución durante 20 min La mezcla se agitó luego en un tubo sellado durante 2 dias a t amb La eliminación de los solventes al vacío dio un sólido blanco El sólido lavado extensivamente con éter y secado con gran vacío dio (-)-6-(1 , 1-d?met?let?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxam?da (300mg, 88%) (compuesto 67) como un sólido blanco [d]D20 -106° (MeOH, c = 0 82), EM por electroaspersión [M+1]+=289 En forma similar, el 6-(1 ,1-d?met?let?l)-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbox?lato de etilo más polar (350mg, 1 10mmol, compuesto 110-2, ver Ejemplos 109-1 10) se convirtió en (+)-6-(1 , 1-d?met?let?l)-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxam?da (273mg, 85%) como un sólido blanco [d]D20 +105° (MeOH, c = 0 70), EM por electroaspersión [M+1]+=289 CUADRO 12 EJEMPLO 69 Paso A 6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotienf2,3-b1quinolin-2-carboxamidina: Una mezcla de 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo (160 mg, 0.593 mmol) y NH4CI (120 mg, 2.24 mmol) en 5 ml de NH3 7 N en MeOH se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 16 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de CH2CI2. La solución se lavó con 15 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se retiró al vacio para dar 150 mg (88%) de 6-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxamidina. CLEM- MH+= 288; pf (°C) = 86-210 (desc.).
EJEMPLO 70 Paso A Amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-carbotioico: Una mezcla de 6-ter-but¡l-5,6,7,8-tetrah¡drotien[2,3-b]quinol¡n-2-carbonitrilo (60 mg, 0.22 mmol), NH4CI (20 mg, 0.37 mmol) y NaHS (60 mg, 1 1 mmol) en 2 5 ml de EtOH/H2O (2 1 ) se reflujo bajo una atmósfera de N2 durant 0 5 h Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó 8 ml de H2O Se filtró la mezcla resultante El sólido amarillo se lavó con H2O (5 ml), MeOH (3 ml) y hexanos (10 ml), luego se secó al vacio para dar 45 mg (60%) de amida del ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbotioico CLEM MH+= 305, pf (°C) = 252-258 (desc ) EJEMPLO 71 Paso A Una solución del producto del Ejemplo 59 (0 04 g, 0 14 mmol) en CH2CI2 (1 4 ml) a 0°C se trató con ácido 3-cloroperox?benzo?co (0 05g, 1 5 equiv ) La solución se agitó a 0°C durante 2 h y se entibió hasta 25°C La solución se diluyo con CH2CI2 (5 0 ml) y se lavó con NaCI acuoso saturado (3 x 5 ml) Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentiaron a presión reducida para producir 0 039 g del producto (92%) El producto en bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional EM MH+=301 , p de fus?ón=217-219°C EJEMPLO 72 Paso A Una solución del producto del Ejemplo 59 (0.135 g, 0.475 mmol) en DMF (0.5 ml) a 25°C se trató con NaN3 (0.034 g, 1.1 equiv.) y NH4CI (0.028 g, 1.1 equiv.). La solución se calentó a 100°C durante 68 h. La solución se enfrió hasta 25°C y se trató con 1 M HCl (2 ml). La solución se filtró y se secó. EM: MH+=328; p. de fusión=207°C (desc.).
EJEMPLO 73 Paso A Ácido 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-carboxílico: Una mezcla de 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-/b]quinolin-2-carbonitrilo (195 mg, 0.72 mmol) en 3 ml de 85% ácido fosfórico se agitó a 160°C durante 4 h. Luego de que se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó 20 ml de H2O helada. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H O y luego se secó al vacío. La solución madre se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo sólido se combinó con el sólido de la filtración anterior para dar un rendimiento total de 205 mg (98%) de ácido 6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-j ]qu?nol?n-2-carboxíl?co CLEM MH+= 290, pf (°C) = 269-272 EJEMPLOS 74-76 Método-A EDCl / HOBt / NMM / CH2CI2 Metodo-B HATU / NMM / DMF Método-C a) SOCI2 b) RNH2 Método-A: Una solución del ácido carboxílico 73 (32 5 mg, 0 1 1 mmol), clorhidrato de 3-et?l-1 (3-d?met?lam?noprop?l)-carbod??m?da (EDCl, 64 8 mg, 0 34 mmol), hidrato de 1 -h?drox?benzotr?azol (HOBt, 45 5 mg, 0 34 mmol) y N-metilmorfolina (68 2mg, 0 67 mmol) en CH2CI se trató con metilamina (solución 2M en THF, 0 22 ml, 0 45 mmol) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 16-20 horas La reacción mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, solución saturada de NaHC03 y salmuera El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para obtener un aceite amarillo La Cromatografia Instantánea con Gel de Sílice usando 25-30% EtOAc en hexanos dio la N-metil amida 74 (R = CH3) como un sólido blanco (18 mg, 53%) pf 186-189°C HRMS (MH+) Cálculo analítico C17H23N2OS 303 0786 Experimental 303 0784 Método-B Una solución del acido carboxí co 73 (60 6 mg, 0 21 mmol) y (S)-(+)-2-am?no-1 -propanol (47 4 mg, 0 63 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (240 mg, 0 63 mmol) y N-met?lmorfol?na (0 14 ml, 1 25 mmol) y se agito a TA durante 18 horas La mayor parte de la DMF se retiró en un evaporador rotativo y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua, solución acuosa 1 M de HCl, solución saturada de NaHCO3 y salmuera La concentración al producto en bruto seguido de FSGC (2% metanol en CH2CI2) suministró 37 mg (50%) de sólido blanco 75 que es una mezcla de diasterómeros, es decir, mezcla de (R)-(S) y (S)-(S) isómeros {R = 1 -[1 (S)-Met?l]-2-h?drox?et?l} pf 204°C (desc ) HRMS (M+1 ) Cálculo analítico C?9H27N2O2S 347 1794 Experimental 347 1791 Método-C El ácido carboxí co tpcíclico 73 (48 mg, 0 17 mmol) se disolvió en 1 7 ml de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo (80°C) durante 4 horas El cloruro de tionilo se retiró por evaporación y las últilas trazas se eliminaron a través de formación de azeotropos con tolueno El residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con 2-am?no-1 -propanol racém?co(dl) (50 mg, 0 67 mmol) y se agitó a TA durante 30 minutos La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución acuosa 1 N de HCl, agua, solución saturada de NaHCO3 y salmuera La concentración al vacío dio un aceite amarillo en bruto FSGC (2% metanol en CH2CI2) sirvió para aislar la amida deseada 76 [R = CH (CH3) CH2OH] como un sólido amarillo Pf 190°C (desc.). HRMS (M+1 ) Cálculo analítico C19H27N2O2S 347.1794 Experimental 347.1791 EJEMPLOS 77-103 En esencia siguiendo el mismo procedimiento que se indica en el ejemplo 74-76, se prepararon los compuestos en la Columna 4 del cuadro 13.
CUADRO 13 EJEMPLO 104 Paso A: Hidroxiamida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico: A una mezcla de ácido ter-buti 1-5,6 ,7,8-tetrahidrotíen[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (100 mg, 0.35 mmol) en 1 ml de cloroformiato de metilo, se agregó trietilamina (100 mg, 0.99 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó con 3 ml de CH2CI2 y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se diluyó con 2 ml de THF. La solución resultante se agregó a una solución de cloruro de hidroxilamina (120 mg, 1 .73 mmol), KOH (97 mg, 1.73 mmol) en 4 ml de MeOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó H2O luego lentamente hasta que el compuesto del título se precipitó de la solución de reacción. Este matepal sólido se recolectó por filtración, y se lavó on H2O y MeOH para dar 23 mg (22%) de hidroxiamida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-¿)]quinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+ = 305; pf (°C) = 210-236 (desc.).
EJEMPLO 105 Paso A 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-¿)lquinol¡na: Una mezcla de ácido ter-butil-5,6,7,8-tetrah¡drot¡en[2,3-b]quinol¡n-2-carboxíl¡co (84 mg, 0.29 mmol), polvo de cobre (28 mg, 0.44 mmol) en 2.5 ml de quinolina se agitó a 185°C durante 1.5 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó con 40 ml de CH2CI2 y se lavó con HCl acuoso 2 N. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 5% EtOAc / CH2CI2 para dar 60 mg (84%) de e-rer-butil-d.ßj.d-tetrahidrotien^.a-^quinolina. CLEM: MH+= 246; pf (°C) = 70-73.
EJEMPLO 106 Paso A Etil éster del ácido (±)-7-fer-butil-5,6,7,8-tetra idro-t¡azolof5,4-blquinolin-2-carboxílico (compuesto 106): A una solución de 3-amino-6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-2-t¡ol (ver Ejemplo 128, paso D) (0.30 g, 1.27 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de etil oxalilo (1.0 ml, 8.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografía con gel de sílice (5%-10% EtOAc/hexanos) suministró etil éster del ácido (±)-7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico como un sólido blanco (0.2 g, 51 % de rendimiento). CLEM [M+1]+ = 319; pf (°C) = 84-86.
EJEMPLOS 107-108 Los enantiómeros de compuesto 106 se separaron por HPLC quiral usando columna Chiralpak OD (10% isopropanol/hexanos). El enantiómero menos polar, etil éster del ácido (-)-7-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 107), se obtuvo como un sólido blanco; [a] D = -70.2 (MeOH, c = 1.35), CLEM [M+1]+ = 319, pf (°C) = 84-88. El enantiómero más polar, etil éster del ácido (+)-7-ter-But¡l-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 108) se obtuvo como un sólido blanco; [a]D = +64.2 (MeOH, c = 1.04), CLEM [M+1]+ = 319, pf (°C) = 85-88.
EJEMPLOS 109 Paso A Una solución del cianuro tricíclico 58 (4.93g; 18.3 mmol; ver ejemplo 58) en 120 ml de ácido fosfórico se reflujo a 100°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (RT) y se vertió sobre hielo y agua (800 ml). La mayor parte del ácido fosfórico se neutralizó por el agregado de 100 ml de solución 1 M de NaOH. El ácido tricícilco precipitado se recolectó por filtración, se lavó con más agua y se secó para obtener 5.2 g (~ 100%) de sólido amarillo, que fue ácido 6-rer-butil-5,6,7,8.8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 109).
EJEMPLO 110 Paso A El compuesto ácido 6- er-butil-5,6,7,8.8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 109; Ejemplo 109) se disolvió en DMF (70 ml). Se agregaron carbonato de potasio (3.79g; 27.4 mmol), fluoruro de cesio (4.16 g; 27.4 mmol) y yoduro de etilo (2.2 ml; 27.4 mmol) en secuencia y se agitaron a TA hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se diluyeron con hexanos y se lavaron con agua, salmuera y se secaron. La concentración dio un sólido marrón que se purificó por cromatografía instantánea (5% EtOAc en hexanos) para obtener el etil éster (6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]-quinolín-2-etil carboxilato; compuesto 110) como un sólido amarillo (4.72 g; 82%). La separación por HPLC Quiral del compuesto racémico 110 usando Chiralpak OD (9: 1 v/v = hexanos-isopropanol) dio primero el 6-(1 ,1 -dimetiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxilato de etilo menos polar (el (-)enantiómero; compuesto 110-1) como un sólido blanco. EM por electroaspersión [M+1]+=318. El 6-(1 ,1 -dimetiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxilato de etilo más polar (el (+)-enant¡ómero; compuesto 110-2) se obtuvo también como un sólido blanco. EM por electroaspersión [M+1 ]+=318.
EJEMPLO 111 Paso A 6-ter-Butil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-blquinolin-2-carbonitrilo: A una solución de nitrito de t-butilo al 90% (30 mg, 0.26 mmol) en 1 ml de acetonitrilo, se agregó CuCI2 (28 mg, 0.21 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°C cuando se agregó 3-amino-6-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinol¡n-2-carbon¡tr¡lo (50 mg, 0.18 mmol). La reacción se agitó a 65°C durante 20 min. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH acuoso 1 N. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con CH2CI2 para dar 21 mg (39%) de 6-fer-butil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]qu¡nol¡n-2-carbon¡trilo. CLEM: MH+ = 305; pf (°C) = 108-110.
EJEMPLO 112 Paso A 6-ter-Butil-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo: A una solución de nitrito de t-butilo al 90% (30 mg, 0.26 mmol) en 1 ml de acetonitrilo, se agregó CuBr2 (47 mg, 0.21 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°C cuando se agregó 3-amino-6-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo (50 mg, 0.18 mmol). La reacción se agitó a 65°C durante 20 min. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH acuoso 1 N. La fase orgánica se concentró y el residuo se disolvió en una mínima cantidad de CH2CI2. A la solución se agregó hexanos de modo tal que el material de partida se precipitó. Luego de la filtración, la solución madre se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con CH2CI2 para dar 20 mg (33%) de 6-ter-butil-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-bjquinolin-2-carbonitrilo. CLEM: MH+ = 349; pf (°C) = 146-149.
EJEMPLO 113 Paso A Una solución del producto del Ejemplo 71 (1.0 g, 3.334 mmol) en POCI3 (6.6 ml) a 0°C se calentó a reflujo durante 2.5 h. La solución se enfrió hasta 25°C y se diluyó con CH2CI (50 ml). Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografia instantánea usando una solución al 25% de EtOAc-hexanos como eluyente (0.032 g, 97%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.88 (s, 1 H), 3.24-3.17 (m, 1 H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 1 H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 1 .68-1 .60 (m, 1 H), 1 .51 -1.38 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM: MH+=319.
EJEMPLO 114 Paso A Una solución del producto del Ejemplo 71 (0 20 g, 0 66 mmol) en anhídrido acético (0 13 ml) se calentó a 100°C durante 2 5 h y se enfrió hasta 25°C Se concentró la solución al vacio Se diluyó el residuo con CH2CI2 (15 ml) Se agregó NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y la solución se agitó a 25°C durante 0 2 h La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml) Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida El producto en bruto se purificó por cromatografia instantánea usando una solución al 25% de EtOAc-hexanos como eluyente (0 18 g, 79%) Paso B Una solución del producto del Paso A, Ejemplo 1 14 (0 075 g, 0 22 mmol) en ácido polifosfópco (1 ml) se calentó a 120°C durante 4 h La solución se enfrió hasta 25°C y se diluyó con H2O (10 ml) El precipitado se filtró y se secó al vacío El producto en bruto se purificó por cromatografia instantánea usando una solución al 10% de MeOH-CH2CI2 como eluyente (0 034 g, 52%) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.78 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.76 (dd, J = 9 6 Hz, J = 2 2 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 10.2 Hz, J = 3.7 Hz, 1 H), 5 85 (br s, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1 H), 1.42-1.36 (m, 2H), 0.91-0.90 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM. MH+= 301.
EJEMPLO 115 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 114, sólo que sustituyendo el compuesto que se muestra en la Columna 2 del cuadro 14 en el Paso A, se preparó el compuesto en la Columna 3: CUADRO 14 EJEMPLO 116 Paso A Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 115 (0 10 g, 0 30 mmol) en H2O/MeOH (1 3, 2 ml) a 25°C se trató con LiOH (0 036 g, 5 equiv ) La solución se calentó a 100°C durante 60 h Se concentró la solución al vacío y se diluyó el residuo con 48% HBr (4 ml) y se calentó a 100°C durante 0 5 h Se agregó AcOH (1 ml) y se continuó calentando a 100°C durante 2h Se concentró la solución al vacío y se secó al vacío El producto en bruto se usó directamente en el paso siguiente Paso B El producto del Paso A en el Ejemplo 116 se diluyó con cloruro de tionilo (5 ml) y se agitó a 25°C durante 1 h El residuo se concentró al vacío El residuo se trató con NH3 7N/MeOH (10 ml) y se agitó durante 60 h Se concentró la solución al vacio El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 10% de MeOH-CH2CI2 como eluyente (0 007 g, 7%) 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12 29 (br s, 1 H), 8 10 (br s, 1 H), 8 02 (s, 1 H), 7 45 (br s, 1 H), 2 75-2 50 (m, 4H), 1 96-1 89 (m, 1 H), 1 36-1 19 (m, 4H), 0 86-0 81 (m, 9H), EM MH+ = 319 EJEMPLO 118 Paso A 3-Am?no-6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxi co amida del ácido A una mezcla de 6-ter-but?l-2-mercapto-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbon?tr?lo (60 mg, 0 24 mmol) en 2 ml de DMF, se agregó 2-bromoacetam?da (40 mg, 0 29 mmol) seguido de 0 25 ml de KOH acuoso al 20% La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0 5 h El contenido de la reacción se diluyó por 20 ml de H2O El sólido formado de este modo se recolectó por filtración y se lavó con H2O para dar 57 mg (77%) de amida del ácido 3-am?no-6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíhco CLEM MH+= 304, pf (°C) = 278-280 (desc ) EJEMPLO 119 Paso A 7-ter-But?l-6,7,8,9-tetrah?dro2H-11-t?a-2,3,4,10-tetraazabenzofblfluoren-1 -ona A una solución de amida del ácido 3-am?no-6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co (30 mg, 0 10 mmol) en 2 ml de HCl acuoso 12 N, se agregó nitrito de sodio (14 mg, 0 20 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min A esta solución se agregó 10 ml de H2O Se filtro la mezcla resultante El sólido se lavó con NaHCO3 diluido acuoso y H2O, luego se secó al vacio para dar 18 mg (58%) de 7-/er-but?l-6,7,8,9-tetrah?dro-2H-11-t?a-2,3,4,10-tetraazabenzo[b]fluoren-1-ona CLEM MH+= 315, pf (°C) = 120-259 (desc ) EJEMPLO 120 Paso A 6- er-But?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-3- ilamina A una mezcla de 6-rer-but?l-2-mercapto-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3- carbonitplo (100 mg, 0 41 mmol) en 1 5 ml de DMF, se agregó 0 2 ml de KOH acuoso al 20% seguido de clorometilsulfonilmetano (100 mg, 0 78 mmol) La mezcla de reacción se desoxigenó pasando a través de un chorro de N2 Se agitó luego a 110°C bajo N2 durante 3 h Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 30 ml de H2O y se neutralizó con HCl acuoso 2 N Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con H20 Se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 6% EtOAc / CH2CI2 para dar 97 mg (71%) de 6-ter-but?l-2-metansulfon?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-3-?lam?na CLEM MH+= 339, pf (°C) = 212-213 EJEMPLO 121 Paso A 6-ter-But?l-2-metansulfonil-5,6,7,8-tetrah?drotien[2,3-b1qu?nolin-3- j Una mezcla de 6-rer-but?l-2-metansulfonil-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-3-?lam?na (115 mg, 0 34 mmol) en 4.3 g de ácido fosfórico 85% se agitó a 80°C durante 2 5 h Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en 75 ml de hielo H2O Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O Se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 10% MeOH / CH2CI2 para dar 1 15 mg (100%) de 6-rer-butil-2- metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-3-ol.
CLEM: MH+= 340; pf (°C) = 76-120 (desc.).
EJEMPLO 122 -SOeMe N Paso A 6-rer-butil-2-metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-blquinolin-3- il éster del ácido trifluorometansulfónico: A una solución de 6-rer-butil-2- metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-3-ol (97 mg, 0.29 mmol) en 2 ml de CH2CI2 agitada a -78°C, se agregó diisopropiletilamina (74 mg, 0.57 mmol) seguido de Tf2O (145 mg, 0.51 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 10 min. Se templó agregando 3 ml de H20 y se diluyó con 50 ml de CH2CI2. La mezcla se lavó con NaOH acuoso 1 N (20 ml), HCl acuoso 1 N (20 ml), y se secó sobre Na2SO anhidro. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 5% EtOAc/CH2CI2 para dar 104 mg (78%) de 6-/er-butil-2-metansulfonil-5, 6,7,8- tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-3-il éster del ácido trifluorometansulfónico.
Paso B 6-rer-But?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?na A una mezcla de 6-rer-but?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-3-?l éster del ácido tpfluorometansulfónico (104 mg, 0 22 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0 022 mmol), y LiCI (46 mg, 1 1 mmol) en 3 ml de THF agitado a 65°C, se agregó una solución de Bu3SnH (97 mg, 0 33 mmol) en 2 ml de THF lentamente durante 3 min La reacción se agitó a 65°C durante 15 min El solvente se eliminó al vacío Se diluyó el residuo con 30 ml de CH2Cl2 y se lavó con H2O La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y luego se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 35% EtOAc/hexanos para dar 50 mg (70%) de 6-íer-but?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?na CLEM MH+= 324, pf (°C) = 153-154 EJEMPLO 123 Paso A 6-ter-But?l-2-f2-tr?met?ls?lanyletansulfon?l)-5, 6.7.8-tetrah?drot?ení2,3-b1qu?nol?na A una solución de 6-rer-but?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?no na (48 mg, 0 15 mmol) en 1 5 ml de THF agitada a -78°C, se agregó una solución de dnsopropilamida de litio 2 M en THF (0 16 ml, 0 33 mmol) La reacción se agitó a -78°C durante 0 5 h cuando se agregó (yodomet?l)tr?met?ls?lano (70 mg, 0 33 mmol) La reacción se agitó a -78°C durante 1 h y luego se entibió hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 1 h Se templó agregando 2 ml de HCl acuoso 1 N y la mezcla resultante se extrajo con el uso de 50 ml de CH2CI2 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 25% EtOAc/hexanos para dar 1 3 mg (21 %) de 6-rer-but?l-2-(2-tr?met?ls?lanyletansulfon?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]-quinolina Paso B Amida del ácido 6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-sulfónico A una solución de 6-fer-but?l-2-(2-tr?met?ls?lan?letansulfon?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?no na (21 mg, 0 05 mmol) en 0 5 ml de THF, se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0 20 ml, 0 20 mmol) La reacción se reflujo durante 1 h Se enfrio hasta la temperatura ambiente A la mezcla se agregó acetato de sodio (160 mg, 1 95 mmol), 1 ml de H2O, y acido h?drox?lam?n-O-sulfón?co (180 mg, 1 59 mmol) en forma secuencial La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h Se extrajo con el uso de EtOAc (20 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 4% MeOH/CH2CI2 para dar a crude material, que se recnstalizó a partir de EtOAc / hexanos para dar 5 mg (30%) de amida del ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-sulfón?co CLEM MH+= 325, pf (°C) = 140-225 (desc ) EJEMPL0 124 Paso A Metil éster del ácido 6-rer-but?l-2-mercapto-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxil?co Una mezcla de 6-rer-but?l-2-mercapto-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbon?tr?lo (1 00 g, 4 07 mmol) en 6 ml de AcOH y 6 ml de 95% H2SO4 se calentó a 130°C durante 24 h Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en 500 ml de hielo H2O Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O y luego se secó al vacío A este material sólido se agregó 10 ml de DMF seguido de K2CO3 (462 3 mg, 3 35 mmol) y yodometano (952 mg, 6 70 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h Se diluyó por 100 ml de EtOAc, y se lavó con H 0 (2 x 100 ml) Se secó sobre Na SO4 anhidro, y luego se concentró al vacío El residuo se solidificó luego de agregar 10 ml de EtOAc A la mezcla se agregó en forma adicional 30 ml de MeOH El material sólido se recolectó por filtración, y luego se disolvió en 40 ml de THF/H2O (4 1) A la solución se agregó tn-n-butilfosfina (554 mg, 2 74 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0 5 h El solvente se eliminó al vacío El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y el producto se precipitó luego del agregado de hexanos Se recolectó el sólido por filtración para dar 630 mg (56% en tres pasos) de metil éster del acido 6-rer-but?l-2-mercapto-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxíl?co Paso B Metil éster del ácido 2-benc?lsulfan?l-6-fer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxil?co A una solución de metil éster del ácido 6-fer- but?l-2-mercapto-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxíl?co (630 mg, 2 26 mmol) en 7 ml de DMF, se agregó bromuro de bencilo (425 mg, 2 48 mmol) seguido de K2CO3 (312 mg, 2 26 mmol) La reacción se agito a temperatura ambiente durante 1 h Se diluyó con 80 ml de EtOAc / hexanos (7 1 ) y se lavo con H2O La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y luego se concentró al vacío All residuo se agregó 20 ml de acetonitnlo enfriado con hielo, el sólido formado de este modo se recolectó por filtración para dar 590 mg (71 %) de metil éster del ácido 2-benc?lsulfan?l-6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxi co Paso C (2-Benc?lsulfan?l-6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-?l)metanol A una solución de metil éster del ácido 2-benc?lsulfan?l-6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carboxíl?co (750 mg, 2 03 mmol) en 20 ml de THF agitada a -78°C, se agregó una solución de tpetilborohidruro de litio 1 M en THF (4 5 ml, 4 5 mmol) La reacción se agitó a -78°C durante 0 5 h cuando se agregó una cantidad adicional de tpetilborohidruro de litio 1 M en THF (2 0 ml, 2 0 mmol) La reacción se agitó a -78°C durante 1 h adicional y luego en forma gradual se entibió hasta la temperatura ambiente Se enfrió hasta -78°C cuando se agregaron 2 ml de H2O y 10 ml de NH4CI acuoso saturado La mezcla se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacio para dar 760 mg (109%) de (2-benc?lsulfan?l-6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-?l)metanol en bruto Paso D (2-Benc?lsulfan?l-6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-iQacetonitplo Una solución de (2-benc?lsulfan?l-6-/er-but?l-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-?l)metanol (370 mg, 1 08 mmol) en 5 ml de cloruro de tionilo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h El solvente se eliminó al vacío Se diluyó el residuo por 50 ml de CH2CI y se lavó con 30 ml de NaHCO3 acuoso saturado La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y luego se concentró al vacío El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO La solución resultante se agregó a una solución de NaCN (106 mg, 2 16 mmol) en 1 ml de DMSO stirred a 85°C La reacción se agitó a 85°C durante 15 min Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó por 50 ml de EtOAc/hexanos (1 1 ) y se lavó con H2O (2 x 50 ml) La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentro al vacío El residuo se purificó por cromatografia instantánea eluyendo con 25% EtOAc / hexanos para dar 300 mg (79%) de 2-benc?lsulfan?l-6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-?l)aceton?tr?lo Paso E 6-ter-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enf2,3-b1qu?nol?n-2-?lam?na A una solución de AIBr3 (563 mg, 2 14 mmol) en 2 ml de benceno agitado bajo N2, se agrego gota a gota una solución de 2-benc?lsulfan?l-6-/er-but?l-5, 6,7,8- tetrah?droqu?nol?n-3-?l)aceton?tr?lo (300 mg, 0 857 mmol) en 0 7 ml de benceno La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 48 h Se enfrió hasta 0°C, y luego se agrego lentamente 3 ml de H2O La mezcla se diluyó por 50 ml de CH2CI2 y se lavo con 50 ml de H2O La fase orgánica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacío El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 20% EtOAc / hexanos para dar 160 mg (72%) de 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-ilamina en bruto Paso F N-(6-/er-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enf2,3-blqu?nol?n-2-?l)acetam?da A una solución de la 6-/er-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?lam?na en bruto (26 mg, 0 10 mmol) en 1 ml de CH2CI2, se agregó tpetilamina (21 µl, 0 12 mmol) y cloruro de acetilo (8 5 µl, 0 15 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, se lavó con HCl acuoso 1 N, y se seco sobre Na2SO4 anhidro El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 3% MeOH/CH2CI2 para dar 10 mg (33%) de N-(6-fer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?l)acetam?da CLEM MH+= 303, pf (°C) = 260-300 (desc ) EJEMPLO 125 Paso A: (6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinol¡n-2-il)urea: A una solución de crude 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-ilamina (78 mg, 0.30 mmol) en 5 ml de CH2CI2, se agregó isocianato de tricloroacetilo (113 mg, 0.60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar 10 ml de hexanos. El sólido formado de este modo se recolectó por filtración y se lavó con hexanos para dar 27 mg de material en bruto. Este se agregó a una solución de 2 ml de MeOH / H2O (10:1). A la solución resultante se agregó 1 ml de Na2CO32 M acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, se lavó con H2O y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 15% MeOH/CH2CI2 para dar 13 mg (14%) de (6-ter-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-il)urea. CLEM: MH+= 304; pf (°C) = 175-230 (desc.).
EJEMPLO 126 Paso A 6-fer-Butil-2-cianometilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo: A una mezcla de 6-rer-butil-2-mercapto-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (526 mg, 2.14 mmol) en 20 ml de CH2CI2 enfriada a 0°C, se agregó trietilamina (216 mg, 2.14 mmol) seguido de cloroacetonitrilo (178 mg, 2.35 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 40 min. Se diluyó con CH2CI2 y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con NH4CI acuoso saturado, H2O y salmuera. Luego se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 18% EtOAc/hexanos para dar 504 mg (83%) de 6-rer-butil-2-cianometilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo.
Paso B 6-rer-Butil-2-cianometansulfinil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo: A una solución de 6-rer-butil-2-cianometilsulfanil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (100 mg, 0.351 mmol) en 2 ml de CH2CI2, se agregó una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (127 mg, 0.737 mmol) en 2 ml de CH CI . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2 y se lavó con una solución de 100 mg de sulfito de sodio en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado, luego con 20 ml de H2O. Se secó sobre Na SO4 anhidro y luego se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de CH CI / hexanos para dar 70 mg (66%) de 6-/er-butil-2-cianometansulfinil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-3-carbonitrilo.
Paso C 3-Amino-6-ter-butil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-1?4-tien[2,3-blquinolin-2-carbonitrilo: A una solución de 6-fer-butil-2-cianometansulfin¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (39 mg, 0.13 mmol) en 2 ml de THF, se agregó NaH (4.7 mg, 0.19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se templó agregando 10 gotas de HCl acuoso 2 N, y se diluyó con 3 ml de H2O. El contenido se concentró al vacio hasta que el material sólido se precipitó de la solución. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O, y se recristalizó a partir de THF / hexanos para dar 21 mg (54%) de 3-amino-6-ter-butil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-1?4-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo. CLEM: MH+ = 302; pf (°C) = 299-302 (desc.).
EJEMPLO 127 Paso A 6-fer-But?l-2-c?anometansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbonitplo A una solución de 6-/er-but?l-2-c?anomet?lsulfan?l-5, 6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbon?tplo (100 mg, 0 351 mmol) en 5 ml de CH2CI2, se agregó ácido 3-cloroperox?benzo?co (242 mg, 1 40 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h Se diluyó con 25 ml de CH2CI2 y se lavó con una solución de 500 mg de sulfito de sodio en 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado, luego con 20 ml de H2O Se secó sobre Na2SO anhidro y luego se concentró al vacio El residuo se recpsta zó de CH2CI2/hexanos Se recolectó el sólido por filtración para dar 75 mg (68%) de 6-rer-but?l-2-c?anometansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbon?tplo Paso B 3-Am?no-6- er-but?l-1 , 1 -d?oxo-5,6,7,8-tetrah?dro-1 H-1?6-t?en[2,3-bl-qu?nol?n-2-carbon?tplo A una solución de 6-fer-but?l-2-c?anometansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-3-carbon?tplo (30 mg, 0 095 mmol) en 2 ml de THF, se agregó NaH (3 4 mg, 0 14 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se templó agregando 10 gotas de HCl acuoso 2 N, y se diluyó con 4 ml de H2O. El contenido se concentró al vacio hasta que el material sólido se precipitó de la solución. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O y CH2CI2 para dar 20 mg (67%) de 3-amino-6-rer-butil-1 ,1-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-1?6-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo. CLEM: MH+ = 318; pf (°C) = >300.
EJEMPLO 128 Paso A 6-fe -Butil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-2-ol: A una solución de 5-re -butil-2-oxo-c¡clohexanocarbaldehído, sal de sodio (6.3 g, 30.8 mmol) en 120 ml de H O, se agregó acetato de piperidinio acuoso [4.72 ml, preparado a partir de ácido acético glacial (42 ml), piperidina (72 ml) y H2O (100 ml)]. La solución resultante se agitó a 100°C durante 5 min., cuando se agregó lentamente 2-nítro-acetamida (3.2 g, 30.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1.5 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se recolecto el sólido por filtración y se lavó con EtOAc para dar 3 35 g (44%) de 6-fer-but?l-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-2-ol Paso B 6-rer-But?l-2-cloro-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?na A una mezcla de 6-ter-but?l-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-2-ol (1 50 g, 6 0 mmol) en POCI3 (15 0 g, 98 mmol), se agregó dnsopropiletilamina (810 mg, 6 3 mmol) La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 h Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, el contenido se vertió en hielo H2O (250 ml) y se neutralizó por 2 N NaOH Se recolectó el sólido por filtración, y re-disuelto en 150 ml de 30% EtOAc/hexanos Esto se secó sobre Na2SO4 anhidro El solvente se eliminó al vacío para dar 1 50 g (93%) de 6-/er-but?l-2-cloro-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?na Paso C 6-rer-But?l-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n-2-t?ol A una mezcla de 6-rer-but?l-2-cloro-3-n?tro-5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?na (50 mg, 0 19 mmol) y tiourea (182 mg, 2 4 mmol), se agregó 0 3 ml de etanol La reacción se calentó a 100°C cuando 0 2 ml de H2O se agregó gota a gota La reacción se calentó a 100°C durante 3 h Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y 5 ml de H2O se agregó El sólido resultante se recolecto por filtración para dar 26 mg de un polvo amarillo intermediario El filtrado se calentó a 100°C durante 1 5 h Se enfrió hasta la temperatura ambiente Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con H2O para dar 16 mg adicionales de polvo amarillo intermediario. El intermediario amarillo combinado (42 mg) se disolvió en 5 ml de solución de THF/H2O (1 : 1 ). A esto se agregó tributilfosfina (50 mg, 0.25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se concentró al vacío. El residuo se precipitó a partir de hexanos. Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con 25% de CH2CI2/hexanos para dar 36 mg (73%) de 6-rer-butil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-tiol.
Paso D 3-Amino-6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-tiol: Una mezcla de 6-rer-butil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroquínolin-2-tiol (160 mg, 0.60 mmol), hierro (240 mg, 4.3 mmol), y CaCI (72 mg, 0.65 mmol) en 8 ml de etanol absoluto se reflujo durante 2 h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de MeOH. A esta solución se agregó 40 ml de H O. El precipitado se recolectó por filtración y además se recristalizó de CH2CI2/hexanos para dar 60 mg (42%) de 3-amino-6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-tiol. La solución madre se concentró al vacío y se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 3% MeOH/CH2CI2 para dar un adicional de 80 mg (56%) de 3-amino-6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2- tiol.
Paso E 7-/er-Butil-5,6,7,8-tetrah¡drot¡azolo[5,4-b]quinolin-2-tiol: Una mezcla de 3-amino-6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-t¡ol (1 15 mg, 0.487 mmol), y etilxantato de potasio (156 mg, 0.975 mmol) en 1.5 ml de etanol absoluto se reflujo durante 18 h. Se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de H2O. El pH de la solución se ajustó hasta 5 agregando AcOH . Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con H2O. Éste se cristalizó a partir de MeOH para dar 17 mg (12.5%) de 7-/er-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolin-2-tiol. La solución madre se concentró y el residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 10% EtOAc/CH2CI2 para dar un adicional de 83 mg (61 %) de 7-te?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolin-2-tiol. CLEM: MH+= 279; pf (°C) = 259-270 (desc.).
EJEMPL0 129 Paso A 7-rer-Butil-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b1qu¡nolina: A una solución de 7-íer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolin-2-tiol (68 mg, 0.25 mmol) en 3 ml de DMF, se agregó K2CO3 (34 mg, 0.25 mmol) y yodometano (42 mg, 0.29 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min La mezcla se diluyó con 30 ml de H2O y se extrajo con 30 ml de EtOAc La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró al vacio El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 25% EtOAc/hexanos para dar 64 mg (90%) de 7-/er-but?l-2-met?lsulfan?l-5,6,7,8-tetrah?drot?azolo[5,4-b]qu?nol?na 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7 74 (s, 1 H), 3 06-3 16 (m, 1 H), 2 87-3 00 (m, 2H), 2 76 (s, 3H), 2 62-2 72 (m, 1 H), 2 07-2 15 (m, 1 H), 1 40-1 57 (m, 2H), 0 98 (s, 9H), CLEM MH+= 293 EJEMPLO 130 Paso A 7-rer-But?l-2-metansulfon?l-5,6,7,8-tetrah?drot?azolof5,4-blquino na A una solución de 7-ter-but?l-2-met?lsulfan?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?azolo[5,4-b]qu?nol?na (40 mg, 0 137 mmol) en 2 5 ml de AcOH, se agregó una solución de KMnO4 (43 mg, 0 274 mmol en 1 ml de H2O) gota a gota La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0 5 h Esta se templó agregando una solución acuosa de Na2SO3 (1 % en peso en H2O) hasta que el color de la reacción se tornó claro. Esto se neutralizó por Na CO3 acuoso 2 N, y se extrajo con 20 ml EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó al vacío para dar 37 mg (83%) de 7-fer-butil-2-metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolina.
Paso B 7-fer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolof5,4-b1quinolin-2-carbonitrilo: A una solución de 7-ter-butil-2-metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-bjquinolina (37 mg, 0.11 mmol) en 1 ml de DMF, se agregó KCN (7.4 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó con 50 ml de EtOAc / hexanos (1 :1 ), y se lavó con 50 ml de H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 30% EtOAc/hexanos para dar 15 mg (48%) de 7-re?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-bJquinolin-2-carbonitrilo. CLEM: MH+= 272; pf (°C) = 99-101.
EJEMPLO 131 Paso A Amida del ácido 7-/er-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-blquinolin-2-carboxilico: Una mezcla de 7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrot¡azolo[5,4-bjquinolin-2-carbonitrilo (15 mg, 0.055 mmol) y 1 gramo de ácido polifosfórico se calentó a 120°C durante 4 h. Esta se templó agregando hielo H2O y se neutralizó con acuoso saturado Na2CO3. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se concentró y se purificó en forma adicional por cromatografia instantánea eluyendo con 60% EtOAc/hexanos para dar 15 mg (69%) de amida del ácido 7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-bJquinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 290; pf (°C) = 259-261.
EJEMPLO 131-A (-)-enantiómero (-)-enantiómero Amida del ácido (-)-7-fer-butil-5,6 t8-tetrahidro-tiazolof5,4-blquinolin-2-carboxílico: A un tubo sellado que contenía etil éster del ácido (-)-7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxilico (51.7 mg, 0.162 mmol) (compuesto 107, ver Ejemplos 107-108) se agregó 4 ml de una solución de NH3 7 N en MeOH. El tubo se calentó a 120°C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografia con gel de silice (50% EtOAc/hexanos) suministró 25.3 mg (54% de rendimiento) de amida del ácido (-)-7-fer-but¡l-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico como un sólido blanco. [a]D = -122.9 (MeOH, c = 0.5), CLEM [M+1f = 290; pf (°C) = 247-249.
EJEMPLO 131-B Amida del ácido (+)-7-rer-butil-5,6,7,8-tetrah¡dro-tiazolo[5,4-b1-quinolin-2-carboxilico Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el párrafo anterior (Ejemplo 131-A), sólo que sustituyendo con etil éster del ácido (+)-7-re?-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxilico (32.3 mg, 0.101 mmol) (compuesto 108, ver Ejemplos 107-108) dio 14.1 mg (48% de rendimiento) de amida del ácido (+)-7-fer-butil-5,6,7,8-tetrah¡dro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 131-B) como un sólido blanco. [a]D = + 122.8 (MeOH, c = 0.5), CLEM [M+1]+ = 290; pf (°C) = 247-249.
EJEMPLO 132 Paso A (7-rer-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?azolo[5,4-b1qu?nol?n-2-?l)-urea A una solución de urea (46 mg, 0 77 mmol) en 1 ml de DMSO, se agregó NaH (6 0 mg, 0 25 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min cuando una solución de 7-rer-but?l-2-metansulfon?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?azolo[5,4-b]qu?nol?na (33 mg, 0 10 mmol) en 0 8 ml de DMSO se agregó La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min Se diluyó con 30 ml de EtOAc, se lavó con 25 ml de HCl 1 N, y se secó sobre Na2SO4 anhidro El solvente se eliminó al vacío El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 8% MeOH/CH2CI2 para dar 18 5 mg (60%) de (7-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?azolo[5,4-b]qu?nol?n-2-?l)-urea CLEM MH+= 305, pf (°C) = 300 (desc ) EJEMPLO 133 Paso A 7- er-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b1quinolin-2-ilamina: Una mezcla de 6-ter-butil-2-cloro-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (100 mg, 0.372 mmol), KSCN (100 mg, 1.02 mmol) en 1.5 ml de AcOH se agitó a 75°C durante 4 h. El solvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 10 ml de CH2CI2. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró para dar 109 mg de un sólido amarillo claro, que se mezcló con 300 mg de hierro y 2 ml de AcOH. La mezcla se agitó a 75°C durante 30 min. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se enjuagó con 10 ml de AcOH. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 80% EtOAc/hexanos para dar 73 mg (75%) de 7-fer-but¡l-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-bJquinolin-2-ilamina. CLEM: MH+= 262; pf (°C) = 219-221.
EJEMPL0 134 yy??y Paso A Paso A N-(7-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolor5,4-b1quinolin-2-il)-formamida: Una solución de 7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolin-2-ilamina (20 mg, 0.077 mmol) en 2 ml de CH2CI2 se agregó a una solución de anhidrido acético (46 mg, 0.46 mmol) y ácido fórmico (21.2 mg, 0.46 mmol) en 1 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó por 20 ml de CH2CI2, se lavó con 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 50% EtOAc/CH2CI2 para dar 73 mg (100%) de N-(7-ter-but¡l-5, 6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-bJquinolin-2-il)-formamida. CLEM: MH+= 290; pf (°C) = 241-244 (desc.).
EJEMPLO 135 Paso A N-(7-/er-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolor5,4-b1quinolin-2-il)-acetamida: A una solución de 7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolin-2-ilamina (12.9 mg, 0.049 mmol) y trietilamina (7.4 mg, 0.074 mmol) en 1 ml de CH2CI , se agregó cloruro de acetilo (4.6 mg, 0.059 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó un adicional de cloruro de acetilo (1.9 mg, 0.025 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 10 min. Se diluyó por 20 ml de CH2CI2, se lavó con HCl 1 N, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 50% EtOAc / CH2CI2 para dar 14.5 mg (97%) de N-(7-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[5,4-b]quinolín-2-il)-acetamida. CLEM: MH+= 304; pf (°C) = 273-75 (desc.).
EJEMPLO 144 Se agregó súper hidruro (1 M en THF; 2.9 ml) a una solución del éster 143 (277 mg; 0.87 mmol) en THF a -78°C y se agitó durante 30 minutos. Se templó la reacción con solución saturada de NH4CI y se entibió hasta la TA. El producto orgánico se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La concentración a un producto en bruto y FSGC (25% EtOAc en hexanos) dio el alcohol primario 144 (228 mg, 95%) como un sólido amarillo con aspecto de espuma, pf: 52-54° C. CLEM (M+1 = C16H22NOS): 276.
EJEMPLO 145 Se agregó diisopropiletilamina (0.2 ml) a una solución del alcohol 144 (287 mg; 1 .04 mmol) en 1 .7 ml de POCI3 y la mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo y se neutralizó con solución 2N de NaOH. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. La concentración y FSGC (8% EtOAc en hexanos) generaron el cloruro 145 (275 mg, 95%) como un sólido amarillo. mp 48-50°C. CLEM (M+1 = C16H20CINS): 294.
EJEMPLO 146 144 146 Se agregó hidruro de sodio (suspensión oleosa al 60%, 10 mg) a una solución del alcohol 144 (19 mg; 0.07 mmol) en THF, seguido de yodometano (10 µl). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Se templó la reacción por el agregado de agua. El producto orgánico se extrajo en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. FSGC (10% EtOAc en hexano) dio 21 mg (100%) de 146 como un aceite amarillo. CLEM (M+1 ; d7H24NOS) = 290.
EJEMPL0 147 El alcohol primario 144 (20 mg; 0.072 mmol) en 1 ml de CH2CI2 se agregó a ¡socianato de tricloroacetilo (27 mg; 0.144 mmol) y se agitó a TA durante 1 hr. Se retiró el solvente y el se re-disolvió el residuo en metanol- agua (1 :1 , 1.4 ml). Se agregó Na2CO3 (50 mg) y se agitó a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. FSGC del producto en bruto suministró compuesto 147 (18 mg; 79%) como un sólido blanco, pf: 187°C (desc.). CLEM (M+1): 319.
EJEMPLO 148 (Sch-725558) Se agregó cianuro de potasio (68 mg; 1.04 mmol) a una solución del cloruro 145 (122 mg; 0.42 mmol) en 4.2 ml de DMSO. La solución resultante se agitó a TA durante 5 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La concentración a un residuo en bruto y FSGC (10-25% EtOAc en hexanos) suministró 46 mg (39%) de compuesto 148 como un sólido amarillo, pf: 78-80°C. CLEM (M+1 ; C17H21N2S): 285.
EJEMPL0 149 Una solución del cianuro 148 (28 mg; 0.1 mmol) en ácido polifosfórico (1 ml) se calentó a 90°C durante 3 h, luego se enfrió durante 20 minutos y se vertió en hielo triturado. Se agregó NaHCO3 saturado para ajustar el pH hasta ~8. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2 y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración dio un sólido amarillo (28 mg) que se recristalizó a partir de C^C^-hexanos para obtener 149 como un sólido blanco (16 mg; 54%). pf: 191 (desc.). CLEM (M+1 ): 303.
EJEMPLO 150 El cloruro 145 (160 mg; 0.55 mmol) se disolvió en 5 ml de NH3 en metanol se agitó a TA durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI , se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. El residuo de la concentración del extracto orgánico se purificó por FSGC (25-50% EtOAc en hexano) para obtener la amida dimérica 150 como un sólido amarillo (45 mg; 16% del teórico), pf: 160°C (desc.). CLEM (M+1 ): 532.
EJEMPLO 151 El cloruro 145 (23 mg; 0.08 mmol) se disolvió en metilamina (0.8 ml) y se agitó hasta la mañana siguiente. Se retiró el exceso de metilamína por evaporación y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La concentración y FSGC (8% metanol en CH2CI2) dio 13 mg (58%) de 151 como un sólido amarillo, pf: 87-90°C. CLEM (M+1 = C17H25N2S): 289.
EJEMPLO 152 Preparado como se describió para 151 a partir de 145 (32 mg; 0.011 mmol) y dimetilamina (1 ml), se agitó junto durante 24 h seguido de procesamiento estándar y cromatografía. El derivado dietilamino 152 se obtuvo como un sólido blanco (15 mg; 45%). pf: 95-97°C. CLEM (M+1 ): 303.
EJEMPLO 153 Se agregó súper hidruro (1 M en THF; 0.32 ml) a una solución del cianuro 64 (29 mg; 0.11 mmol) en THF (1 ml) a -78°C y se agitó durante una hora. La reacción se entibió hasta la TA y se templó con NH CI saturado. El producto orgánico se extrajo con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera. La concentración to sólido amarillo (50 mg) y FSGC (5% metanol en CH2CI2) dio palé sólido amarillo 153 (15 mg; 51 %). pf: 57-59°C. CLEM (M+1 ): 275.
EJEMPLO 154 Se agregó cloruro de acetilo (5 µl) a una solución de la amina 153 (13 mg; 0.047 mmol) y Et3N (20 µl) en 0.5 ml de CH2CI2. Luego de agitar durante 40 min a TA, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCl 1 N, agua, NaHCO3 saturado y salmuera. La concentración a un residuo en bruto seguido de FSGC (2% metanol en CH2CI2) generó la acetamida 154 (10 mg; 68%) como un sólido amarillo, pf: 94-96°C. CLEM (M+1 ): 317.
EJEMPLO 155 Preparado como se describió con anterioridad para 154 a partir de la amina 153 (16 mg; 0.06 mmol), Et3N (200 µl) y cloruro de ciclopropil carbonilo (7 µl) seguido de procesamiento estándar y purificación. La ciclopropil carboxamída 155 (15 mg; 75%) es un sólido amarillo. Pf: 64-67°C.
EJEMPLO 156 Se agregó cianato de sodio (10 mg; 0.15 mmol) a una solución de la amina 153 (14 mg; 0.05 mmol) en 5 ml de ácido acético glacial. La reacción se agitó a TA durante 3 h y luego el ácido acético se retiró por evaporación. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La concentración al producto en bruto y FSGC (2% metanol en CH2CI2) dio la urea 156 (7 mg; 44%) como un sólido amarillo CLEM (M+1 ; C17H24N3OS) = 318.
EJEMPLO 157 Paso A Cloruro de 6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?ení2,3-blqu?nol?n-2-carbonilo A una solución de ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxil?co (1 00 g, 3 46 mmol ) en 15 ml de cloruro de tionilo y 15 ml de CH2CI2 se agregó cuatro gotas de DMF La reacción se agitó a 40°C durante 1 5 h El solvente se eliminó al vacío Todo el residuo se agregó a 5 ml de CH2CI2 y 5 ml de tolueno La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el cloruro de tionilo residual Todo el residuo se agregó a 5 ml de CH2CI2 seguido de 30 ml de hexano El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío hasta la mañana siguiente para dar 1 05 g (99%) de cloruro de 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?lo Paso B [(1 S)-1 -H?drox?met?l-2-met?l-prop?l]am?da del ácido 6-/er-but?l- 5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carboxil?co A una solución de (S)-2-am?no-3-met?l-butan-1 -ol (21 mg, 0 20 mmol) y dnsopropiletilamina (52 mg, 0 40 mmol) en 2 ml de CH2CI2, se agregó cloruro de 6-rer-but?l-5,6,7,8- tetrah?drot?en[2,3-b]quinol?n-2-carbon?lo (31 mg, 0.10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El contenido se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 36 mg (95%) de [(1 S)-1-hidroximetil-2-metil-propil]amida del ácido 6-fer-But?l-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 375; pf (°C) = 101-105.
EJEMPLOS 158-160 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 157, sólo que sustituyendo por el aminoalcohol que se muestra en la Columna 2 del cuadro 17 en el Paso B, se prepararon los compuestos de la Columna 3. CUADRO 17 EJEMPLO 161 Paso A Metil éster del ácido (2S)-2-r(6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enf2,3-b1qu?nol?n-2-carbon?l)am?no1-3-(4-h?drox?fen?l)prop?ón?co A una solución de metil éster de ( )-t?ros?na (64 mg, 0 33 mmol) y dnsopropiletilamina (84 mg, 0 65 mmol) en 2 ml de DMF, se agregó cloruro de 6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?lo (preparado como en el Ejemplo 157 paso A) (50 mg, 0 16 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h El contenido se acidificó agregando 0 5 ml de HCl acuoso 2 N A la solución resultante se agregó 15 ml de agua Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con agua Se secó al vacío hasta la mañana siguiente para dar 70 mg (92%) de metil éster del ácido (2S)-2-[(6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)am?no]-3-(4-h?drox?fen?l)prop?ón?co Paso B [2-H?drox?-(1 S)-1 -(4-h?drox?benc?l)et?nam?da del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enf2,3-blqu?nol?n-2-carboxil?co A una solución de metil éster del acido (2S)-2-[(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2- carbonil)amino]-3-(4-hidroxifenilo) propiónico (35 mg, 0.075 mmol) en 1 ml de THF y 2 ml de EtOH, se agregó CaCI2 (12.5 mg, 0.11 mmol) seguido de NaBH4 (5.7 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se templó agregando 0.5 ml de HCl acuoso 2 N, seguido del agregado de 10 ml de agua. El contenido se concentró al vacío hasta que se precipitó un sólido blanco. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio para dar 20 mg (57%) de [2-hidroxi-(1 S)-1-(4-hidroxibencil)etil]amida del ácido 6-ter-but¡l-5,6,7,8-tetrahidrot¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxilico. CLEM: MH+= 439; pf (°C) = 143-152 (desc.).
EJEMPLO 162 Paso A f(1 S)-1-Carbamo¡l-2-metilpropipamida del ácido 6-ter-butil- 5,6,7,8-tetrahidrotienf2,3-b1qu¡nolin-2-carboxilico: A una solución de (2S)-2-amino-3-metilbutiramida (199 mg, 1.30 mmol) y diisopropiletilamina (420 mg, 3.26 mmol) en 6 ml de DMF, se agregó cloruro de 6-ter-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonilo (preparado como en el Ejemplo 157 paso A) (250 mg, 0 814 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h El contenido se acidificó agregando 6 ml de HCl acuoso 1 N A la solución resultante se agregó 150 ml de agua Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con agua Luego se disolvió en 60 ml de EtOAc y se lavó con 30 ml de diluido acuoso Na2CO3 y 30 ml de salmuera La fase orgánica se concentró para dar 260 mg (75%) de [(1 S)-1-carbamo?l-2-met?lprop?l]am?da del ácido 6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co Paso B f(1 S)-1-C?ano-2-met?lprop?l1am?da del ácido 6-fer-but?l-5, 6.7.8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carboxil?co A una solución de [(1 S)-1-carbamo?l-2-met?lprop?l]am?da del ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co (228 mg, 0 588 mmol) en 2 ml de pipdina agitada a -5°C, se agregó POCI3 (100 mg, 0 654 mmol) gota a gota La mezcla de reacción se enfrió gradualmente se entibió hasta la temperatura ambiente durante 0 5 h Se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 N La fase orgánica se concentró El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 90 mg (42%) de [(1 S)-1-c?ano-2-met?lprop?l]am?da del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co CLEM MH+= 370, pf (°C) = 189-191 EJEMPLO 163 Paso A f(1 S)-1-Carbamoil-2-fenilet¡namida del ácido 6-ter-butil-5.6,7.8-tetrahidrotienf2,3-b1quinolin-2-carboxílico: A una solución de (2S)-2-amino-3-fenilpropionamida, sal de HCl (261 mg, 1.30 mmol) y diisopropiletilamina (420 mg, 3.26 mmol) en 6 ml de DMF, se agregó cloruro de 6-ter-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotíen[2,3-b]quinolin-2-carbonilo (preparado como en el Ejemplo 157 paso A) (250 mg, 0.814 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El contenido se acidificó agregando 6 ml de HCl acuoso 1 N. A la solución resultante se agregó 150 ml de agua. Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con agua. Luego se disolvió en 60 ml de EtOAc y se lavó con 30 ml de Na CO3 diluido acuoso y 30 ml de salmuera. La fase orgánica se concentró para dar 280 mg (73%) de [(1 S)-1-carbamoil-2-feniletil]amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quínolin-2-carboxílico.
Paso B r(1 S)-1 -ciano-2-feniletil)amida del ácido 6-/er-Butil-5.6.7.8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-carboxílico: A una solución de [(1 S)-1 -carbamoil-2-feniletil]amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (224 mg, 0.515 mmol) en 2 ml de THF, se agregó reactivo de Burgess (368 mg, 1 .55 mmol) en porciones durante 2 h. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 15 min. El solvente se eliminó al vacio. El residuo se purificó por cromatografia instantánea para dar 200 mg (93%) de [(1 S)-1-ciano-2-feniletil)amida del ácido 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxilico. CLEM: MH+= 418; pf (°C) = 189-194 (desc.).
EJEMPLO 164-165 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 163, sólo que sustituyendo por las aminoamidas que se muestran en la Columna 2 del cuadro 18 en el Paso A, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 18 EJEMPLO 166 Paso A f(1 S)-1-Carbamoilpropil1amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinol¡n-2-carbox¡lico: A una solución agitada de ácido (2S)-2-aminobutírico (155 mg, 1.50 mmol) y diisopropiletilamina (387 mg, 3.00 mmol) en 3 ml de MeOH y 0.5 ml de agua, se agregó una solución de cloruro de 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinol¡n-2-carbonilo (preparado como en el Ejemplo 157 paso A) (230 mg, 0.748 mmol) en 4 ml THF/CH2CI2 (1 :1). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró al vacío. Todo el residuo se agregó 10 ml de agua y 1 ml de HCl acuoso 1 N.
La mezcla resultante se extrajo con el uso de 15% MeOH/CH2CI2 La fase orgánica se concentró al vacio El residuo se disolvió en 3 ml de DMF A la solución resultante, se agregó K CO3 (96 0 mg, 0 70 mmol) seguido de yodometano (109 mg, 0 765 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h cuando se acidificó por 3 ml de HCl acuoso 1 N La mezcla se diluyó adicionalmente con el agregado de 50 ml de agua Se recolectó el sólido por filtración y se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea para dar 225 mg de un intermediario metil éster Esto se disolvió en 10 ml de NH3/MeOH 7 N La reacción se agitó a 40°C en un recipiente sellado durante 72 h El solvente se eliminó luego al vacío El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 190 mg (68%) de [(1 S)-1 -carbamo?lprop?l]am?da del ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co Paso B f(1 S)-1 -C?anoprop?l)am?da del ácido 6-fer-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?enf2,3-blqu?nol?n-2-carboxil?co En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 163 paso B, sólo que reemplazando [(1 S)-1-carbamo?l-2-fen?let?l]am?da del ácido 6-/er-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co con [(1 S)-1-carbamo?lprop?l]am?da del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co, se obtuvo [(1 S)-1-c?anoprop?l)am?da del acido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co CLEM: MH+= 356; pf (°C) = 209-21 1.
EJEMPLO 167 Cianometil-amida del ácido 6-re?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-blquinolin-2-carboxilico: A una mezcla de ácido íer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (250 mg, 0.865 mmol), bisulfato de aminoacetonitrilo (470 mg, 3.05 mmol) y HATU (525 mg, 1.38 mmol) en 4 ml de DMF, se agregó ?/-metilmorfolina (442 mg, 4.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó con 40 ml de HCl acuoso 0.5 N. La mezcla resultante se extrajo con el uso de 50 ml de 90% EtOAc/hexanos. El orgánico se concentró y el residuo se purificó por cromatografia instantánea para dar 260 mg (92%) de cianometil-amida del ácido 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrot¡en[2,3-b]q?inolin-2-carboxíl¡co. CLEM: MH+= 328; pf (°C) = 215-216.
EJEMPLO 168 Paso A Carbamimidoilmetilamida del ácido 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-carboxilico: Una mezcla de cianometil-amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxilico (50 mg, 0.15 mmol) en 2 ml de EtOH enfriada a 0°C, se saturó con HCl gaseoso. El recipiente de la reacción se selló y se colocó en un refrigerador a 5°C durante 24 h. A la mezcla de reacción se agregó 2 ml de éter. Se recolectó el sólido por filtración y se secó al vacío. Se disolvió 30 mg de este sólido en 2 ml de NH3/MeOH 7 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se recristalizó a partir de MeOH/CH2CI2/hexanos para dar 22 mg de carbamimidoilmetilamida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico como su forma de sal de HCl. CLEM: MH+= 345; pf (°C) = 178-199.
EJEMPLOS 169-174 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 168, sólo que sustituyendo por los compuestos ciano que se muestran en la Columna 2 del cuadro 19, se prepararon los compuestos de la Columna 3.
CUADRO 19 EJEMPLO 175 [(1 S)-1-Aminometil-2-metilpropil)amida del ácido 6- er-butil- 5,6,7,8-tetrah¡drot¡en[2,3-b1quinolin-2-carboxílico: A una solución agitada de [(1 S)-1-ciano-2-metilpropil]amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotíen[2,3-b]quinolin-2-carboxilico (32 mg, 0.077 mmol) y CoCI2*6H2O (37 mg, 0.15 mmol) en 2 ml de THF/MeOH (1 :3) enfriada a -5°C, se agregó NaBH4. La reacción se agitó a -5°C durante 0.5 h y luego se entibió hasta la temperatura ambiente. Se templó agregando 3 ml de HCl acuoso 2 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. El contenido se filtró. El filtrado se concentró al vacio para eliminar el MeOH y THF. Al residuo acuoso se agregó 5 ml de NH OH acuoso. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea para dar 20 mg (62%) de [(1 S)-1-aminometil-2-metilpropil)amida del ácido 6-íer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 374; pf (°C) = 76-88 (desc.).
EJEMPLO 176-180 En esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 175, sólo que sustituyendo por los compuestos ciano que se muestran en la Columna 2 del cuadro 20, se prepararon los compuestos de la Columna 3 CUADRO 20 EJEMPLO 181 Paso A 6-fer-Butil-2-(1 /-/-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrotien[2.3-bjquinolina: A una solución de 6-fer-but¡l-5,6,7,8-tetrah¡drotien[2,3-b]quinol¡n-2-carboxamidina (33.0 mg, 0.115 mmol) en 1 ml de THF, se agregó cloroacetaldehído (260 mg, 3.31 mmol) seguido de 5 gotas de solución saturada acuosa de NaHCO3. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. Se diluyó por 60 ml de CH2CI2 y se lavó con 10 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea para dar 19.5 mg (55%) de 6-rer-butil-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolina. CLEM: MH+= 312; pf (°C) = 142-190 (desc.).
EJEMPLO 182 Paso A 6- e?-Butil-2-(4H-[1.2.4ltriazol-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡drotien[2,3-blquinolina: Una mezcla de 6-re?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo (200 mg, 0.741 mmol), hidrazina monohidrato (370 mg, 7.40 mmol) en 5 ml de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Un adicional de hidrazina monohidrato (185 mg, 3.70 mmol) se agregó en este momento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 16 h. A la solución de reacción se agregó 50 ml de agua. El sólido resultante (170 mg) se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó al vacio. Una porción del sólido (33 mg) se mezcló con 0.5 ml de ortoformiato de trietilo y la mezcla resultante se agitó a 140°C durante 3 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografia instantánea para proveer 21 mg de un material activo ante UV que luego se disolvió en 2 ml de HCl acuoso 12 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esto se neutralizó por NaOH acuoso 2 N. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró para dar 14.5 mg de 6-/er-butil-2-(4H-[1.2.4]triazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolina. CLEM: MH+= 313; pf (°C) = 102-125 (desc.).
EJEMPLO 183 Paso A [2-(6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-il)-3/-/-imidazol-4-¡pmetanol: Una mezcla de 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxamidina (118 mg, 0.41 mmol), 1.3-dihidroxiacetona (75 mg, 0.84 mmol) y NH4CI (90 mg, 1.7 mmol) en 1.5 ml de NH3/MeOH 7 N se selló en un vial de reacción y se agitó a 80°C durante 1 h. Luego de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó 15 ml de agua. Se recolectó el sólido por filtración y se purificó en forma adicional por recpsta zación a partir de MeOH/CH2CI2 para dar 70 mg (50%) de [2-(6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?l)-3/-/-?m?dazol-4-?l]metanol CLEM MH+= 342, pf (°C) = 228-237 (desc ) EJEMPLO 184 Paso A r2-(6-fer-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?ení2,3-blqu?nol?n-2-?l)-3/-/-?m?dazol-4-?llmet?lam?na Una solución de [2-(6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?l)-3H-?m?dazol-4-?l]metanol (38 mg, 0 11 mmol) en 1 5 ml de cloruro de tionilo se agitó a 80°C durante 15 min El solvente se eliminó al vacio Todo el residuo se agregó NaN3 (36 mg, 0 56 mmol) seguido de 1 5 ml de DMF La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h Se diluyó con 10 ml de agua El sólido resultante se recolectó por filtración y se disolvió en 5 ml de MeOH A la solución se agregó Pd/C al 10% (36 mg) La mezcla resultante se agitó bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso durante 3 h La mezcla se filtró a través de ce te El filtrado se concentró El residuo se sometió a cromatografía instantánea para dar 18 mg (47%) de [2-(6-/er-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?l)-3H-?m?dazol-4-?l]met?lam?na CLEM MH+= 341 , pf (°C) = 185-220 (desc ) EJEMPLO 185 Paso A 6-fer-Butil-2-(5-clorometil-oxazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrot¡enf2,3-bl uinolina: Una mezcla de amida del ácido 6-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (200 mg, 0.694 mmol) y 1.3-dicloroacetona (448 mg, 3.47 mmol) se agitó a 130°C durante 1 h. La mezcla oscura resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2 y se lavó con 10 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea para dar 60 mg (24%) de 6-fer-butil-2-(5-clorometil-oxazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolina.
Paso B í2-(6-ter-Butil-5.6J.8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-il)oxazol-5-illmetanol: Una mezcla de 6-/er-butil-2-(5-clorometil-oxazol-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolina (45 mg, 0.13 mmol) y NaHCO3 (105 mg, 1 .3 mmol) en 1 ml de DMSO se calentó a 130°C bajo N2 durante 1 h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 60 ml de agua. La mezcla se extrajo con el uso de 60% EtOAc/hexano La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró El residuo se disolvió en 3 ml de MeOH/CH2CI (1 1) A esto se agregó NaBH4 (7 mg, 0 19 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h El solvente se eliminó al vacío El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea para dar 20 mg (47%) de [2-(6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-?l)oxazol-5-?l]metanol CLEM MH+= 343, pf (°C) = 93-97 (desc ) EJEMPL0 186 Paso A [2-(6-rer-But?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-?l)oxazol-5-illmetilamina A una solución de 6-fer-but?l-2-(5-cloromet?l-oxazol-2-?l)-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?na (30 mg, 0 083 mmol) en 1 ml de DMF se agregó NaN3 (16 mg, 0 25 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h A la solución se agregó 20 ml de agua La mezcla se extrajo con el uso de 40% EtOAc/hexano La fase orgánica se concentró para dar a residue, que se disolvió en 2 ml de THF/H2O (4 1) A la solución se agregó tpfenilfosfina (33 mg, 0 13 mmol) y tpetilamina (13 mg, 0 13 mmol) La reacción se agito a temperatura ambiente durante 24 h El solvente se eliminó al vacio. El residuo se purificó por cromatografia instantánea para dar 13 mg (46%) de [2-(6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-il)oxazol-5-iljmetilamina. CLEM: MH+= 342; pf (°C) = 142-178 (desc.).
EJEMPLO 187 3-Amino-5,6,7,8-Tetrahidro-6-(Trimetilsilil)tienr2,3-b1quinolin-2-Carboxilato de etilo: Paso A: A una suspensión de radicales de magnesio (8.7g, 0.36mol) en tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente bajo Nitrógeno, se agregó 4- Bromoanisol (37.5 ml, 0.30mol) en pequeñas porciones en el cual la mezcla de reacción se mantuvo en suave reflujo. Luego del agregado de 4- Bromoanisol, la mezcla se calentó a 70°C durante otras 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y cloruro de trimetilsililo (16.5 ml, 0.36 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante otra hora antes de que se templara con solución saturada de cloruro de amonio Se agregaron agua y acetato de etilo Se separaron las fases y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (X2) Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se filtraron La eliminación de los solventes al vacío seguido de destilación con alto vacio dio un aceite incoloro (35 g, 65%) Paso B A una solución de trimetilsihlanisol (6 Og, 0 033mol) en una mezcla de amoniaco liquido (50 ml), etanol (30 ml) y éter (40 ml) a -30°C, sodio se agrego en pequeñas piezas Luego del agregado de sodio, la mezcla se agito a -30°C hasta que el color de la mezcla se tornó de azul a incoloro El baño de frío se retiro luego y la mezcla se entibió hasta la temperatura ambiente lentamente La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el amoniaco se evaporó para dar un sólido blanco Se agregó agua para disolver el sólido y la mezcla se extrajo con éter (X2) Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se filtraron Los solventes se retiraron a partir del filtrado para dar un aceite incoloroo Luego se disolvió el aceite incoloro en una mezcla de etanol y agua Se agregó hidrato de ácido oxálico (840 mg 6 66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs Se agregaron agua y éter a la mezcla y se separaron las fases La fase acuosa separada se extrajo con éter (X2), se secó (MgSO4) y se filtró Se eliminaron los solventes en el filtrado para dar una cetona (4 5 g, 79%) como un aceite incoloro Paso C: A una solución de cetona (4.5 g, 0.026mol) y formiato de metilo (3.2 ml, 0.040mol) en éter (100 ml) a temperatura ambiente, se agregó una solución de etóxido de sodio (14ml, 0.040mol, 21 % en peso en etanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se agregaron agua y éter. Se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo con agua. Todas las fases acuosas se combinaron y se agregaron una solución de piperidina/ácido acéticoy cianotioacetamida. La mezcla se calentó luego a 100°C durante 1 hr. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (X2). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se filtraron. La eliminación de los solventes al vacio dio un sólido amarillo. El sólido amarillo se lavó extensivamente con éter y luego se secó para dar tio (3.9g, 57%) como sólido amarillo. CLEM por electroaspersión [M+1]+=263.
Paso D: A una suspensión de tio (1 .0g, 3.81 mmol) en acetona (100 ml) a temperatura ambiente, bicarbonato de potasio (1.58g, 1 1.4 mmol) se agregó seguido de etilo cloroacetato (0.7g, 5.72mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente y los solventes se retiraron al vacio. Se agregó etanol y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hr. Los solventes se retiraron al vacío. Se agregaron agua y acetato de etilo. Se dejo separar las fases y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (X2) Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se filtraron La eliminación de los solventes al vacío dio un sólido amarillo El sólido amarillo se lavo con éter para dar 3-am?no-5,6,7,8-tetrah?dro-6-(tr?met?ls?l?lo) t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbox?lato de etilo (969mg, 73%) como un sólido amarillo CLEM por electroaspersion [M+1 ]+=349 EJEMPLO 188 5,6,7,8-Tetrah?dro-6-(Tr?met?ls?l?l)t?en[2,3b1qu?nol?n-2-Carbox?lato de Etilo A una solución de aminoester (450 mg, 1 29mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó tetrafluoroborato de nitrosio (226 mg, 1 94 mmol) en pequeñas porciones La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y se agregaron óxido de cobre (185mg, 1 29mmol) y esopropanol (10 ml) La suspensión roja se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de hora y se filtró el sólido a través de Ce te Los solventes se retiraron al vacío para dar un aceite rojo La purificación en columna [hexanos/ acetato de etilo, 5 1 (v/v)] dio 5,6,7,8-tetrah?dro-6- (tr?met?ls?l?l)t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbox?lato de etilo (353 mg, 82%) como un sólido amarillo. La separación por HPLC Quiral usando Chiralpak OD (9: 1 v/v = hexanos-isopropanol) dio el primer enantiómero menos polar A como un sólido blanco. El enantiómero más polar B se obtuvo también como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=334.
EJEMPLO 189 5,6,7,8-Tetrahidro-6-(Trimetilsil?l)tien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: A una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-6-(trimetilsilil)tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílato etilo (105mg, 0.32mmol, enantiómero B) en metanol (5 ml) a 0°C, se burbujeó amoníaco a través de la solución durante 20 min. La mezcla se agitó en un tubo sellado durante 2 días. La eliminación de los solventes al vacio dio un sólido blanco El sólido se lavó extensivamente con éter para dar 5,6,7,8-tetrahidro-6-(trimetilsilil)tien[2,3-b]quinolin-2-carboxamída (85mg, 89%) como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=305.
PARA LOS EJEMPLOS 190-191 aminas H2NR (Puro) cat NaCN Una mezcla de 5,6,7,8-tetrahidro-6-(trimetilsilil)tíen[2,3-b]quinolin-2-carboxilato de etilo y cianuro de sodio catalítico se calentó en las correspondientes aminas puras a 130°C hasta la mañana siguiente. Luego de enfriarse hasta la temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (X2). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. Los solventes se retiraron al vacio y se agregó éter para inducir la cristalización de las carboxamidas producto. Las carboxamidas se lavaron luego extensivamente con éter para dar amidas puras.
EJEMPLO 190 5,6,7,8-Tetrahidro-N-(2-hidroxi-1(S)-metiletil)-6-(Trimetilsilil)tien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (24 mg, 50%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=363.
EJEMPLO 191 N-(2-Aminoetil)-5,6,7,8-Tetrahidro-6-(Trimetilsilil)tiení2,3-blquinolin-2- Carboxamida: El compuesto del título (11mg, 48%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=348.
PARA LOS EJEMPLOS 192-199 aminas H2NR (puro) Una mezcla de éster y cianuro de sodio catalítico se calentó en las correspondientes aminas puras a 130°C hasta la mañana siguiente. Luego de enfriarse hasta la temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (X2). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. Los solventes se retiraron al vacío y se agregó éter para inducir la cristalización de las carboxamidas producto. Las carboxamidas se lavaron extensivamente con éter para dar carboxamidas puras.
EJEMPLO 192 3-Amino-6-(1 ,1-Dimetiletil)-5,6,7,8-Tetrahidro-N-(2-Hidroxi-1 (S)-Metiletil)tienf2,3-blquinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (15mg, 55%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=363.
EJEMPLO 193 3-Amino-N-(2-Aminoetil)-6-(1 ,1-Dimetiletil)-5,6,7,8-Tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (12 mg, 52%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=347.
EJEMPLO 194 6-(1 ,1-Dimetiletil)-5,6,7,8-Tetrahidro-N-[2-(4-Morfolinil)etil1tien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (91 mg, 48%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=402.
EJEMPLO 195 6-(1 ,1-Dimetiletil)-5,6,7,8-Tetrahidro-N-(4-Piperidinilmetil)tiení2,3-blquinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (72 mg, 40%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=386.
EJEMPLO 196 6-(1 ,1-D?met?let?l)-5,6,7,8-Tetrah?dro-N-í3-(2-oxo-1-P?rrol?d?n?l)prop?l1t?en[2,3-b1qu?nol?n-2-Carboxam?da El compuesto del título (86 mg, 44%) se obtuvo como un sólido blanco CLEM por electroaspersión [M+1]+=414 EJEMPLO 197 6-(1 ,1-D?met?let?l)-5,6,7,8-Tetrah?dro-N-[2-(1-P?peraz?n?l)et?l1t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-Carboxam?da El compuesto del título (94 mg, 50%) se obtuvo como un sólido blanco CLEM por electroaspersión [M+1]+=401 EJEMPLO 198 6-(1 , 1 -Dimetiletil)-5,6,7,8-Tetrahidro-N-|2-( 1 -Piperidinil)et¡lltien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (98 mg, 52%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=400.
EJEMPLO 199 6-(1 ,1-Dimetiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-f2-(1-Pirrolidinil)etilltien[2,3-b1quinolin-2-Carboxamida: El compuesto del título (100 mg, 55%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=386.
EJEMPLO 200 6-(1 ,1-Dimet¡letil)-5,6,7.8-Tetrahidro-N-(4-Morfolinil)tien[2,3-blquinolin-2- Carboxamida: El compuesto del título (35 mg, 20%) se obtuvo como un sólido blanco. CLEM por electroaspersión [M+1]+=374.
EJEMPLO 201 3-Amino-6-(1 ,1-Dimetiletil)- 5,6,7,8-Tetrahidrotienf2,3-blquinolin- 2- Carboxilato de Metilo: A una solución de 3-amino-6-(1 ,1-dimetiletil)-5, 6,7,8-[2,3-b]quinolin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0.30 mmol) en metanol (2 ml), se agregó una cantidad catalítica de metóxido de sodio. La mezcla se calentó hasta el reflujo hasta la mañana siguiente. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4) y se filtró. La eliminación de los solventes al vacío dio sólido amarillo que se lavó extensivamente con éter para dar 3-am?no-6-(1 ,1 -d?met?let?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido (86 mg, 90%) CLEM por electroaspersion [M+1]+=319 EJEMPLO 202 Paso A 6-Bromo-8-fer-butil-1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decano. A una solución de 4-ter-but?lc?clohexanona (10 0 g, 64 8 mmol) en etileng col (130 ml) a 0°C se agregó bromo (3 3 ml, 64 8 mmol) La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 12 h La reacción se diluyó con pentano y se templó a 0°C por el agregado de Na?COß sólido Se agitó la reacción durante 20 minutos, se agregó agua y se separaron las fases La fase de pentano se lavó con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacio para dar 6-bromo-8-fer-but?l-1 ,4-d?oxa-esp?ro[4,5]decano como un líquido incoloro (17 5 g, 97% de rendimiento) Paso B: 8-fer-But¡l-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno. A un matraz que contiene 6-bromo-8-rer-butil-1 ,4-d¡oxa-espiro[4,5]decano (17.5 g, 63.2 mmol) en DMSO (73.5 ml) se agregó NaOMe (13.7 g, 253.6 mmol). La mezcla se calentó a 55°C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó agua. La fase acuosa se extrajo con pentano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para dar 8-fer-butil-1 ,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno como un liquido incoloro que se llevó hasta el Paso C.
Paso C: 4-fer-But¡lciclohex-2-enona. Una solución de 8-fer-butil-1 ,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno (11 g, 56 mmol) en 1 ,4-dioxano (33 ml) se trató con solución 1 N de H2SO4 (40 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía con gel de sílice (20% EtOAc/hexanos) suministró 4-rer-butilciclohex-2-enona como un líquido incoloro (6.98g, 82% de rendimiento, 2 pasos).
Paso D: 4-fer-Butil-3-metil-ciclohexenona. Se cargó un matraz con complejo de bromuro de cobre-dimetilsulfóxido (12.5 g, 61.0 mmol) en Et2O (61 ml) La mezcla se enfrio hasta -40°C y se agregó lentamente una solución de MeLí (52 ml, 1 5 M en Et2O, 77 9 mmol) La reacción se agito a -40°C durante 20 minutos, luego se enfrio hasta -78 °C Una solución de A-ter-butilciclohex 2-enona (6 98 g, 45 8 mmol) en Et2O se agregó lentamente al matraz de la reacción La reacción amarilla continuó agitando bajo a N2 atmósfera a -78°C durante 3 h La reacción se dejó entibiar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante un adicional de 12 h La reacción se diluyó con éter y se templó por la lenta incorporación de NH4CI saturado La fase acuosa se extrajo con éter La fase orgánica combinada se lavó con NH4CI saturado, se secó sobre MgSO4, y se concentro al vacío La purificación a través de cromatografía con gel de sílice (10% - 20% EtOAc/hexanos) suministró 4-fer-but?l-3-met?l-c?clohexenona como un aceite amarillo (2 01 g, 26 % de rendimiento) Paso E 5-fer-Butil-4-metil 2-oxo-ciclohancarbaldehído. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso A, sólo que sustituyendo la cetona que se muestra en el Ejemplo 1 con 4-fer-but?l-3-met?l-ciclohexenona (2 01 g, 1 1 94 mmol) dio 2 33 g (99% de rendimiento) de 5-rer- but?l-4-met?l-2-oxo-c?clohancarbaldehído como un aceite amarillo Paso F 6-fer-Butil-2-mercapto-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-quinolim?-3-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso B, sólo que sustituyendo el s-formilo cetona que se muestra en el Ejemplo 1 con 5-rer-butil-4-metil-2-oxo-ciclohexanocarbaldehido (2.33 g, 1.87 mmol) dio 2 00 g (65% de rendimiento) de 6-te?-butil-2-mercapto-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitr?lo como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Paso G 3-Amino-6-fer-butil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso C, sólo que sustituyendo el mercapto-nitrilo que se muestra en el Ejemplo 1 con 6-rer-butíl-2-mercapto-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo (1.90 g, 7.31 mmol) dio 1.345 g (61 % de rendimiento) de 3-amino-6-fe?-butil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo como un sólido naranja. CLEM [M+1]+= 300; pf (°C) = 181-197.
EJEMPLO 203 6-fer-Butil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2.3,-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 58, Paso A, sólo que sustituyendo el amino-nitrilo que se muestra en el Ejemplo 58 con 6-fer-butil-2-mercapto-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-3-carbon¡trilo (1.35 g, 4 49 mmol) dio 0.4804 g (38% de rendimiento) de 6-rer-butíl-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3,-b]quinolin-2-carbonitrilo como un sólido naranja. CLEM [M+1]+= 285; pf (°C) = 107-110.
EJEMPLO 204 Amida del ácido 6-ter-butil-7-metil-5,6,7,8-tetrahii ro-tien[2.3,-b]quinolin-2-carboxílico. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 64, Paso A, sólo que sustituyendo el carbonitrilo que se muestra en el Ejemplo 64 con 6-rer-butíl-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2.3,-b]quinolin-2-carbonitrilo (0.335 g, 1.18 mmol) dio 0.3327 g (93% de rendimiento) de amida del ácido 6-rer-butil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2.3,- b]quinolin-2-carboxílico como un sólido color crema. CLEM [M+1]+= 303; pf (°C) = 145-154 (desc.).
EJEMPLO 205 Paso A 4-fer-Butil-3-et¡l-ciclohexenona. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 202, Paso D, sólo que sustituyendo MeLí que se muestra en el Ejemplo 202 con etil bromuro de magnesio (1 7 eq, 3 0 M en Et2O) dio 4-fer-but?l-3-et?lo ciclohexanona (31% de rendimiento) como un aceite amarillo Paso B 5-ter-Butil-4-etilo 2-oxo-ciclohancarbaldehído. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso A, sólo que sustituyendo la cetona que se muestra en el Ejemplo 1 por 4-rer-but?l-3-et?l- ciclohexenona (2 258 g, 12 39 mmol) dio 1 521 g (58% de rendimiento) de 5- te?-but?l-4-et?l 2-oxo-c?clohancarbaldehído como un aceite amarillo Paso C 6-íer-Butil-2-mercapto-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso B, sólo que sustituyendo el a-formilo cetona que se muestra en el Ejemplo 1 con 5-rer-but?l-4-et?l-2-oxo-c?clohancarbaldehído (1 521 g, 7 233 mmol) dio 1 518 g (76% de rendimiento) de 6-rer-but?l-2-mercapto-7-et?l-5,6,7,8-tetrah?dro-qu?nol?n-3-carbon?tr?lo como un solido rojo-naranja que se uso sin purificación adicional Paso D 3-Amino-6-fer-butil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso C, sólo que sustituyendo el mercapto-nitrilo que se muestra en el Ejemplo 1 con 6-fer-but?l-2-mercapto-7-et?l-5,6,7,8-tetrah?dro-qu?nol?n-3-carbon?tr?lo (1 291 g, 4 706 mmol) dio 1 1 1 1 g (75% de rendimiento) de 3-am?no-6-rer-but?l-7-et?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo como un sólido naranja CLEM [M+1]+= 314, pf (°C) = 171-186 (desc ) EJEMPLO 206 6-íer-Butil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2.3,-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 58, Paso A, sólo que sustituyendo el amino-nitrilo que se muestra en el Ejemplo 58 con 6-fer-butil-2-mercapto-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbon¡trilo (1.07 g, 3.40 mmol) dio 0.808 g (80% de rendimiento) de 6-rer-butil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3,-b]quinolin-2-carbonitrilo como un sólido amarillo. CLEM [M+1]+= 299; pf (°C) = 162-184.
EJEMPLO 207 Paso A 6-Bromo-8-isopropil-1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decano. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 202, Paso A, sólo que sustituyendo la cetona que se muestra en el Ejemplo 202 con 4-/so-propilciclohexenona (10 10 g, 72 02 mmol) dio 17 88 g (94% de rendimiento) de 6-bromo-8-?soprop?l-1 ,4-d?oxa-esp?ro[4,5]decano as a palé un aceite amarillo Paso B 8-lsopropil-1 ,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 202, Paso B, sólo que sustituyendo el cetal que se muestra en el Ejemplo 202 con 6-bromo-8-?soprop?l-1 ,4-d?oxa-esp?ro[4,5]decano (17 88 g, 67 93 mmol) dio 1 1 81 g (95% de rendimiento) de 8-?soprop?l-1 ,4-d?oxa-esp?ro[4,5]dec-6-eno como un aceite amarillo pálido Paso C 4-lsopropil-ciclohex-2-enona. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 202, Paso C, sólo que sustituyendo el cetal que se muestra en el Ejemplo 202 con 8-?soprop?l-1 ,4-d?oxa-esp?ro[4,5]dec-6-eno (1 1 81 g, 64 78 mmol) dio 5 61 g (63% de rendimiento) de 4-?soprop?l-c?clohex-2-enona como un aceite amarillo pálido Paso D 5-lsopropil-3-metil-ciclohexanona. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 202, Paso D, sólo que sustituyendo el enona que se muestra en el Ejemplo 202 con 4-?soprop?l-c?clohex-2-enona (2 65 g, 19 14 mmol) dio 1 46 g (49% de rendimiento) de una mezcla de diasterómeros de 5-?soprop?l-3-met?l-c?clohexanona como un líquido amarillo pálido Paso E 5-lsopropil-4-metil-2-oxo-ciclohexanocarbaldehído. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso A, sólo que sustituyendo la cetona que se muestra en el Ejemplo 1 con 5-?soprop?l-3-metil-ciclohexanona (1 46 g, 9 468 mmol) dio 0 6280 g (36% de rendimiento) de 5-?soprop?l-4-met?l-2-oxo-c?clohexanocarbaldehido como un líquido amarillo Paso F 6-lsopropil-2-mercapto-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolDim-3-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso B, sólo que sustituyendo la cetona que se muestra en el Ejemplo 1 con 5-?soprop?l-4-met?l-2-oxo-c?clohexanocarbaldehído (0 6280 g, 3 445 mmol) dio 0 7436 g (88% de rendimiento) de 6-?soprop?l-2-mercapto-7-met?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-qu?nol?n-3-carbon?tr?lo como una relación 1 1 de diasterómeros Paso G 3-Amino-6-isopropil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 1 , Paso C, solo que sustituyendo el mercapto-nitplo que se muestra en el Ejemplo 1 con 6-?soprop?l-2-mercapto-7-met?l-5,6,7,8-tetrah?dro-qu?no n-3-carbon?tplo (0 4560 g, 1 851 mmol) dio 0 2395 g (45% de rendimiento) de 3-am?no-6-?soprop?l-7-met?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo como un sólido verde CLEM [M+1]+= 286, pf (°C) = 195-206 (desc ) EJEMPLO 208 6-isopropil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2.3,-b]quinolin-2-carbonitrilo. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 58, Paso A, solo que sustituyendo el amino-nitplo que se muestra en el Ejemplo 58 con 6-?soprop?l-2-mercapto-7-met?l-5,6,7,8-tetrah?dro-qu?nol?n-3-carbon?tr?lo (0 1258 g, 0 4408 mmol) dio 0 0450 g (38% de rendimiento) de 6-?soprop?l-7-met?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3,-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo, como una mezcla de diasteromeros Solido naranja con aspecto de cera, CLEM [M+1]+= 271 , pf (°C) = 76-80 EJEMPLO 209 Amida del ácido 6-isopropil-7-metil-5,6,7,8-tetrahódro-tien[2.3,-b]quinolin-2-carboxílico. Siguiendo un procedimiento similar al indicado en el Ejemplo 64, Paso A, sólo que sustituyendo el carbonitrilo que se muestra en el Ejemplo 64 con 6-¡sopropil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3,-b]quinolin-2-carbonitrilo (0.0233 g, 0862 mmol) dio 0.0194 g (78% de rendimiento) una mezcla diasteromérica de amida del ácido 6-isopropil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3,-b]quinolin-2-carboxilico como una espuma naranja. CLEM [M+1]+= 289.
EJEMPLO 210 Paso A (1 S)-?/-(fer-Butiloxicarbonil)-1 -(3-bromofenil)-2-hidroxietilamina. Una solución de carbamato de ter-bul o (0.73 g, 6.21 mmol) en n-PrOH (8 ml) se trató con una solución de NaOH (0.24 g en 15 ml H2O) seguido de r-BuOCI (0.66 g). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó una solución de (DHQ)2PHAL (96 mg, 0.12 mmol) en p-PrOH (8 ml). 3-Bromoestireno (366 mg, 2.0 mmol) en 14 ml p-PrOH se agregó al matraz de reacción seguido de K2OsO2(OH)4 (29.6 mg, 0.08 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se templó la reacción por el agregado de 20 ml de solución acuosa saturada de Na2SO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía con gel de sílice (20% EtOAc/hexano) dio 0.42 g (67% de rendimiento) de (1 S)-/V-(fer-butiloxicarbonil)-1 -(3-bromofenil)-2-hidroxiet¡lam¡na como un sólido blanco. El regioisómero se aisló también como un sólido blanco (0.14 g, 22 %).
Paso B (1 SJ-2-azido-1-(3-bromo-fenil)-etilamina. Una solución de (1 S)-?/-(fer-butíloxicarbonil)-1 -(3-bromofenil)-2-hidroxietilamina (0.586 g, 1.85 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0°C se trató con trietilamina (0.39 ml, 2.78 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (170 µl, 2.22 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se templó la reacción por el agregado de solución 1 N de HCl (ac ) La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtro, y se concentró al vacío El mesilato en bruto (0 73 g, 1 85 mmol) se absorbió en DMF (12 ml) y se agregó azida de sodio (0 36 g, 5 56 mmol) La reacción se calentó a 75°C durante 10 h Luego de enfriar, se agregaron EtOAc y hexano Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 70% EtOAc/hexano La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar /er-but?l éster del ácido (1 S)-[2-az?do-1 -(3-bromo-fen?l)-et?l]-carbám?co a un aceite amarillo La azida en bruto (0 632 g, 1 85 mmol) en 1 3 TFA/CH2CI2 (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h La reacción se diluyó con diclorometano y se alcalmizó con solución acuosa diluida de NaOH La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtro, y se concentró al vacío para dar (1 S)-2-az?do-1 -(3-bromo-fen?l)-et?lam?na Paso C [(1 S)-2-Azido-1-(3-bromofenil)etil]-amida del ácido 6-íer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- >]quinolin-2-carboxílico Una solución de cloruro de 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-o]qu?nol?n-2-carbon?lo (0 38 g, 1 23 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C se trató con una solución de (1 S)-2- az?do-1 -(3-bromo-fen?l)-et?lam?na (0 45 g, 1 85 mmol) y dnsopropiletilamina (0 97 ml, 5 55 mmol) en diclorometano (6 ml) La reacción se agitó a 0°C durante 1 h Se templó la reacción por el agregado de solución 1 N de HCl (ac ) La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío La purificación a través de cromatografía con gel de sílice (10% EtOAc/ CH2CI2) dio 0 48 g (77% de rendimiento) de [(1 S)-2-az?do-1 -(3-bromofen?l)et?l]-am?da del ácido 6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-o]qu?nol?n-2-carbox¡l?co como un sólido blanco Paso D [(1 S)-2-Amino-1-(3-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido ß-fer- Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-?]quinolin-2-carboxílico. Una solución de [(1 S)-2-az?do-1 -(3-bromo-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-rer-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co (0 063 g, 0 123 mmol) en 4 1 THF/H2O (12 ml) se trató con tpetilamina (69 µl, 0 492 mmol) seguido de tpfenilfosfina (0 065 g, 0 246 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h El solvente se concentró al vacío y se purificó a través de cromatografia con gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) para dar 49 8 mg (83%) de [(1 S)-2-am?no-1 -(3-bromo-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co como un sólido blanco CLEM MH+ = 488, pf (°C) = 95-104 EJEMPLO 211 Paso A [(1 S)-2-Amino-1-bifenil-3-il-etil)-amida del ácido 6-fer B jt?l- 5 7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. [(1 S)-2-azido-1 (3-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- D]quinolin-2-carboxilico (18.0 mg, 0.035 mmol), ácido fenilborónico (4.7 mg, 0.039 mmol), Pd(Ph3P)4 (4.1 mg, 10 mol%), Ph3P (9.2 mg, 0.035 mmol), solución acuosa 2 M de Na2CO3 (0.10 ml) en DME (1 ml) se colocaron en un vial reactor para microondas y se calentó con irradiación con microondas a 140°C durante 20 min. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La purificación sobre gel de silice (5% MeOH/CH2CI2) dio [(1 S)-2-amino-1-bifenil-3-il-etil)-amida del ácido 6-/e -butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxíl¡co 10.2 mg (60 %) como un sólido blanco. CLEM: MH+= 484; pf (°C) = 101-108.
EJEMPLO 212 Paso A [(1S)-2-amino-1-(3-piridin-4-il-fenil)-etil]-amida del ácido 6-fer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2,3-b]quinol¡n-2-carboxílico. [(1 S)-2-az?do-1-(3-bromo-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-ter-But?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co (13 8 mg, 0 027 mmol), ácido piridin 4-borón?co (4 0 mg, 0 033 mmol), Pd(Ph3P)4 (3 1 mg, 10% en moles), Ph3P (7 1 mg, 0 027 mmol), solución acuosa 2 M de Na2CO3 (0 10 ml) en DME (1 ml) se colocaron en un vial reactor para microondas y se calentó con irradiación con microondas a 140°C durante 20 min La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío La purificación sobre gel de sílice (5% MeOH/CH2CI2) dio [(1 S)-2-am?no-1-(3-p?r?d?n-4-?l-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-íer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-fc>]qu?nol?n-2-carboxíl?co 3 3 mg (25 %) como un sólido blanco CLEM MH+= 485, pf (°C) = 127-138 (desc ) EJEMPLO 213 Paso A [(1S)-2-Amino-1-(3-quinolin-8-il-fenil)-etil]-amida del acodo 6- fer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. [(1 S)-2-Az?do- 1 -(3-bromo-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co (12 9 mg, 0 025 mmol), ácido 8-qu?nol?n borónico (4 8 mg, 0 028 mmol), Pd(Ph3P)4 (2 9 mg, 10% en moles), Ph3P (6 6 mg, 0 025 mmol), solución acuosa 2 M de Na2CO3 (0 10 ml) en DME (1 ml) se colocaron en un vial reactor para microondas y se calentó con irradiación con microondas a 140°C durante 20 min La mezcla se filtró a través de Ce te y se concentró al vacio La purificación sobre gel de sílice (5% MeOH/CH2Cl2) dio [(1 S)-2-am?no-1-(3-qu?nol?n-8-?l-fen?l)-et?l]-am?da del ácido 6-/er-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co 1 1 2 mg (83 %) como un sólido blanco CLEM MH+= 535, pf (°C) = 128-134 EJEMPLOS 214-221 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 210, excepto en el caso del Ejemplo 217-221 donde se llevaron a cabo reducciones de azida usando las condiciones establecidas en el Paso B del Ejemplo 222, sustituyendo el estireno que se muestra en la Columna 2 del cuadro 21 en el Paso A, se prepararon los compuestos en la Columna 3 CUADRO 21 EJEMPLO 222 Paso A Ter-butil éster del ácido [2-í(6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-¿>lquinol¡n-2-carbonil)amino1-2-(3-nitrofen¡l)etil1carbámico,: A una solución de [2-amino-1-(3-nitrofenil)etil]amida del ácido d-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (548 mg, 1.21 mmol) en 5 ml de CH2CI2, se agregó trietílamina (243 mg, 2.40 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (343 mg, 1.57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 60% EtOAc / hexanos para dar 573 mg (85%) de ter-butil éster del ácido [2-[(6-fer-but¡l-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]-2-(3-nitrofenil)etil]carbámico.
Paso B Ter-butil éster del ácido {2-(3-Am?nofen?l)-2-f(6-ter-but?l-5.6.7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carbon?l)-am?no1-et?l)carbám?co A una solución de ter-butil éster del ácido [2-[(6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)am?no]-2-(3-n?trofen?l)et?l]carbám?co, (573 mg, 1 04 mmol) en 40 ml de MeOH, se agregó 10% en peso de Pd/C (220 mg) La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 4 h Se filtró a través de cehte La fase de celite se enjuagó en forma adicional con 80 ml de CH2CI2/MeOH (1 1 ) El solvente se eliminó al vacío para dar 540 mg (1 00%) de ter-butil éster del ácido {2-(3-am?nofen?l)-2-[(6-fer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)-am?no]-et?l}carbám?co Paso C Ter-butil éster del ácido {2-(3-Acet?lam?nofen?l)-2-í(6-rer-but?l-516,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carbon?l)am?no1et?l)carbám?co A una solución de ter-butil éster del ácido {2-(3-am?nofen?l)-2-[(6-rer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)-am?no]-et?l}carbám?co (20 mg, 0 038 mmol) en 1 ml de CH2CI2, se agregó trietilamina (5 8 mg, 0 058 mmol) y cloruro de acetilo (3 6 mg, 0 046 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0 5 h Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, se lavó con HCl acuoso 1 N El orgánico se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 8% MeOH / CH2CI2 para dar 21 mg (97%) de ter-butil ester del acido {2-(3-acet?lam?nofen?l)-2-[(6-fer-but?l-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)am?no]et?l}carbám?co Paso D [1-(3-acet?lam?nofen?l)-2-am?noet?l1am?da del ácido 6-ter-But?l- 5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b1qu?nol?n-2-carboxil?co A una solución de ter-butil éster del ácido {2-(3-acet?lam?nofen?l)-2-[(6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?l)am?no]et?l}carbám?co (21 mg, 0 037 mmol) en 1 ml de CH2CI2, se agregó 1 ml de TFA/CH2CI2 (1 2) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h El solvente se eliminó al vacío El residuo se repartió entre 20 ml de 20% MeOH/CH2CI2 y 10 ml de diluido acuoso NaOH El orgánico se concentró El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 20% MeOH / CH2CI2 para dar 17 mg (98%) de [1-(3-acet?lam?nofen?l)-2-am?noet?l]am?da del ácido 6-fer-but?l-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co CLEM MH+= 465, pf (°C) = 142 (desc ) EJEMPLO 223 Paso A Etil éster del ácido Q^-fer-butoxicarbonilamino-l- e-fer-butil-5,6,7,8-tetrah¡drot¡en[2,3-b1quinolin-2-carbonil)amino]etil)fenil)carbámico: A una solución de ter-butil éster del ácido {2-(3-aminofenil)-2-[(6-fer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbon¡l)-amino]-etil}carbámico, (20 mg, 0.038 mmol) en 1 ml de CH2CI2, se agregó trietilamina (7.7 mg, 0.076 mmol) y cloroformiato de etilo (5.0 mg, 0.046 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregó un adicional de cloroformiato de etilo (12 mg, 0.11 mmol). El contenido se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 35% EtOAc / CH2CI2 para dar 12 mg (53%) de etil éster del ácido (3-{2-fer-butoxicarbonilamino-1-[(6-ter-butíl-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil}fenil)carbámico.
Paso B etil éster del ácido (3-(2-Amino-1-f(6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotienf2,3-b1quinolin-2-carboníl)amino1etil}fenil)carbámico: A una solución de ter-butil éster del ácido {3-(2-acetilaminofenil)-2-[(6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil}carbámico, (21 mg, 0.037 mmol) en 1 ml de CH2CI2, se agregó 1 ml de TFA/CH2CI2 (1 :2). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de MeOH. A la solución resultante se agregó 6 gotas de 2 N aqueous Na2CO3 seguido de 20 ml de 20% MeOH / CH2CI2 y Na2SO anhidro. Luego se filtró y el orgánico se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 15% MeOH / CH2CI2 para dar 18 mg (90%) de etil éster del ácido (3-{2-amino-1-[(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotíen[2,3-b]quinolín-2-carbonil)amino]etil}fen¡l)carbámico. CLEM: MH+= 495; pf (°C) = 108-130 (desc.).
EJEMPLO 224 Paso A [2-Azido-1-(4-carbamoilfenil)etil1amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b1quinolin-2-carboxílico: A una solución de [2-azido-1-(4-cíanofenil)etil]amida del ácido 6-fer-but¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-tien[2,3-b]quinol¡n-2-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol) en 1 ml de DMSO, se agregó K2CO3 (60 mg, 0.44 mmol) y 0.1 ml de H2O2 (50% en peso). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 15 ml de agua y luego se acidificó con el uso de HCl acuoso 2 N. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 67 mg (99%) de [2-azido-1-(4-carbamoilfenil)etil]amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxíl¡co.
Paso B [2-Amino-1-(4-carbamoilfenil)etillamida del ácido 6-ter-Butil- 5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-blquinolin-2-carboxílico: A una solución de [2-azido-1-(4-carbamoilfenil)etil]amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (67 mg, 0.14 mmol) en 8 ml de THF/H2O (4: 1 ), se agregó t etilamina (57 mg, 0.56 mmol) y trifenilfosfina (74 mg, 0.28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 20% MeOH / CH2CI2 para dar 53 mg (96%) de [2-amino-1-(4-carbamoilfenil)etil]amida del ácido 6-te?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotíen[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 451 ; pf (°C) = 219 (desc.).
EJEMPLO 225 108 [2(S)-amino-1-fenil-etill-amída del ácido 6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡azoloF5,4-b1quinolin-2-carboxílico. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Pasos A y B del Ejemplo 210, se preparó el compuesto (1 S)-2-azido-1-fenil-etilamina. De ahí en adelante, cloruro del ácido (+)-7-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tíazolo[5,4-b]quinol¡n-2-carboxílico preparado a partir del correspondiente etil éster (se usó compuesto 108; 45 mg, 0.104 mmol de compuesto 108) se hizo reaccionar con (1 S)-2-azido-1-fenil-etílamina como se muestra en el Paso B (análogo en el procedimiento al paso C del Ejemplo 210) para dar la azida, [(1 S)-2-azido-1-fenil-etil]-amida del ácido 6-re?-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolín-2-carboxílico. La azida se convirtió luego como se muestra en el Paso C (análogo en procedimiento al paso D del Ejemplo 210) para dar 24.3 mg (57%) de [2(S)-amino-1-fenil-etil]-amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡azolo[5,4-b]quinolin-2-carboxílico (compuesto 225) como un sólido blanco. La sal de HCl se preparó agregando 59 µl de HCl 1 N en éter a una solución de [2(S)-amino-1-fen¡l-etil]-amida del ácido 6-re?-butíl-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[5,4-b]quinolin-2-carboxíl¡co en THF mínimo (0.5 ml). CLEM: MH+ = 409; pf (°C) = 225-236 (desc.).
EJEMPLO 226 109 Cloruro de ácido (109A): A una solución del ácido tricíclico 109 (0.87g; 3 mmol) en diclorometano (DCM; 15 ml) se agregó cloruro de tionilo (15 ml) y 5 gotas de DMF. La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C durante 1.5 hr. El solvente y cloruro de tionilo sin reaccionar se retiraron en un evaporador rotativo y el residuo se disolvió en 3 ml de DCM. Se agregó hexano para obtener un precipitado, el cual se filtró. La torta del filtro se lavó con más hexano para dejar un sólido amarillo (0.95 g; 100%). Método A: 2-(1-Amino-4-Hídroxifenilo)carboxamido-6-rer-butíl-5,6,7,8-tetrah¡drotien[2,3-b]qu¡nolina: El cloruro de ácido tricíclico (0.95 g; 3 mmol) se agregó a una solución de 4-aminofenol (0.68 g; 6.2 mmol) y piridína (0.75 ml; 9.23 mmol) en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción del sobrenadante se filtró a partir del precipitado marrón pegajoso, que es 4-amino fenol sin reaccionar. La mezcla de reacción sin sólidos se templó cuidadosamente con agua y solución 1 N de HCl. Esto produce la formación de un precipitado marrón, que se recolectó por filtración. El lavado con solvente (3 x con 5 ml de 2:1 DCM-Metanol) produjo la aril carboxamida deseada como un sólido blanco 226A (0.65 g; 56%).
Método B: Se agregó 3-aminopiridina (0.055 g; 0.58 mmol) a una solución del cloruro de ácido tricíclico (0.045 g; 0.145 mmol) en 2 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y luego se diluyó con DCM (10 ml). El extracto de DCM se lavó con solución 1 N de hidróxido de sodio, solución de HCl 1 N, y salmuera y se secó sobre Na2SO4 La concentración produjo un sólido amarillo, que se agitó con 2 ml de DCM y se filtró. La torta del filtro se lavó con 5 ml de DCM para dejar un sólido blanco 226B (0.028g; 53%). El cuadro 22 que sigue indica los varios compuestos de la estructura general 226, su método de producción y sus datos de caracterización.
CUADRO 22 226 EJEMPLO 227 (2-amino-1 -{3-[(pirazin-2-carbonil)aminolfenil)etil)amida del ácido 6-rßr-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotienf2,3-b1quinolin-2-carboxílico (227): Este compuesto se preparó en esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 222, sólo que sustituyendo cloruro de acetilo con cloruro de pirazin-2-carbonilo de en el Paso C. CLEM: MH+= 529; pf (°C) = 212 (desc.).
EJEMPLOS 228-230 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 227 sustituyendo por el cloruro de ácido de la Columna 2 del cuadro 22 en el Paso C, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 22 EJEMPLO 231 Paso A Ter-butil éster del ácido (2-f(6(/?)-ter-butil-5,6,7,8-tetrahid[ro-tien[2,3-b1qu¡nolin-2-carbonil)-amino1-2(S)-{3-[(isoxazol-5-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-carbámico. A una solución de ter-butíl éster del ácido {2(S)-(3-amino-fenil)-2-[(6(R)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil-carbámico, (19.7 mg, 0.04 mmol) en DMF (0.5 ml) se agregó ácido isoxazol-5-carboxílico (12.8 mg, 0.11 mmol), NMM (20.7 µl, 0.19 mmol), seguido de HATU (43 mg, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con H2O (10 ml), se recolectó el sólido por filtración (se lavó con H2O), y se secó al vacío para dar 23 mg de ter-butil éster del ácido (2-[(6(f?)-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{3-[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico, que se usó directamente en el Paso B.
Paso B (2-Amino-1(S)-{3-f(isoxazol-5-carbonil)-amino1 enil}-etiB)-amida del ácido 6(ff)-ter-Butil-5,6 ,,8-tetrahidro-tienr2,3-fe]qu¡nolirt?-2-carboxílico. A una solución de ter-butil éster del ácido (2-[(6(c?)-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{3-[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-feníl}-etil)-carbámico, (23 mg, 0.038 mmol) en 0.2 ml/0.6 ml (TFA/CH2CI2) se agitó a TA durante 1.5 hr. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con MeOH (1 ml) y solución saturada de Na2CO3. La fase orgánica se diluyó con CH2CI2, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por TLC preparativa (10% MeOH/CH2CI2 que contiene 1 % de NH4OH) para producir 10.8 mg (55%, 2 pasos) de (2-amino-1(S)-{3-[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6{R)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LC-EM: MH+ = 518.3; pf = 98-102°C Procedimiento general para preparar la sal de HCl: El producto se disolvió en la cantidad mínima de CH2CI2 y/o MeOH, un equivalente de HCl (1 M en Et2O) se agregó mientras se agitaba vigorosamente la solución. Et2O se agregó a la suspensión produciendo un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración, (la torta del filtro se lavó con Et2O) y se secó al vacío.
EJEMPLOS 232- 261 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 231 , sustituyendo por el ácido de la Columna 2 del cuadro 23 en el Paso 1 , se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO23 EJEMPLO 262 (2-Amino-1 -{3-[(furan-2-carbonil)aminolfenil)etil)amida del ácido 6-¡1er-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-Dlquinolin-2-carboxílico: Este compuesto se preparó en esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Paso C y D en el Ejemplo de preparación 222, sólo que sustituyendo cloruro de acetilo con cloruro de furan-2-carbonilo en el Paso O CLEM: MH+= 517; pf (°C) = 199 (desc.).
EJEMPLO 263 (2-Amino-1 -{3-f(oxazol-2-carbonil)amino1fenil)etil)amida del ácido 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-?b)quinolin-2-carboxílico: A una solución de ter-butil éster del ácido {2-(3-aminofenil)-2-[(6- er-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-6]quinolin-2-carbonil)am¡no]etil}carbámico, (60 mg, 0.115 mmol) en 1.5 ml de DMF, se agregó ácido oxazol-2-carboxílico (26 mg, 0.23 mmol), 4-metilmorfolina (58 mg, 0.58 mmol) y O-(7-azabenotriazol-1-il)-N.N.N'N'-tetrametiluronio PF6 (87 mg, 0.23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó con 15 ml de agua. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío. Luego se disolvió en 2 ml de CH2CI2 / TFA (3:1 ). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de MeOH. Se alcalinizó a través de NaOH acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con el uso de 20 ml de CH2CI2. El orgánico se lavó con salmuera (10 ml) y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 14% MeOH/CH2CI2 para dar 55 mg (93%) de (2-amino-1-{3-[(oxazol-2-carbonil)amino]fenil}etil)amida del ácido 6-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quínolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 518; pf (°C) = 209 (desc.).
EJEMPLO 264 Paso A (2-(2-Benciloxi-etilamino)-1-(3-r(furan-2-carbonil)amino1fenil)etil)amida del ácido 6-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotienf2,3-olquinolin-2-carboxílico: A una solución de (2-amino-1-{3-[(furan-2-carbonil)amino]fenil}etil)amida del ácido 6-re?-butil-5,6,7,8-tetrahidrotíen[2,3-o]quinolin-2-carboxílico (60 mg, 0.12 mmol) en 4 ml de CH2CI2, se agregó 0.02 ml de NEt3 y 320 mg de Na2SO anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió hasta 0°C, y se agregó 3.2 ml de MeOH. A la mezcla resultante, se agregó NaBH4 (4.4 mg, 0.12 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 5 min. Se templó agregando 2 ml de HCl acuoso 2 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se alcalinizó a través de NaOH acuoso 1 N, y se extrajo con el uso de 30 ml de CH2CI2. El orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 6% MeOH / CH2CI2 para dar 62 mg de (2-(2-benciloxietílamino)-1-{3-[(furan-2-carbonil)amino]fen¡l}etil)-amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinol¡n-2-carboxíl¡co en bruto.
Paso B f1-(3-r(Furan-2-carbonil)aminolfenil)-2-(2-hidroxietilamino)etil1amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico: Una solución de la (2-(2-benciloxietilamino)-1-{3-[(furan-2-carbonil)amino]fenil}etil)amida del ácido 6-fer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico en bruto (62 mg) en 1.5 ml de CHCI3 y 0.75 ml de CH3SO3H se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó a 20 ml de agua helada. Se lavó con 20 ml de éter. La porción acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N, y se extrajo con el uso de 9:1 CH2CI2 / MeOH (20 ml X 2). El orgánico se concentró y se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 15% MeOH / CH2CI2 para dar 25 mg de [1-{3-[(furan-2-carbonil)amino]fenil}-2-(2-hidroxietilamino)etil]-amida del ácido 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. CLEM: MH+= 561 ; pf (°C) = 183 (desc.).
EJEMPLO 265 (2-(2-hidrox¡-etilamino)-1-{3-f(oxazol-2-carbonil)amino1fenil}etil)amida del ácido 6- er-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3- lquinolin-2-carboxílico: Este compuesto se preparó en esencia, a través del mismo procedimiento indicado en el Ejemplo de preparación 229, sólo que sustituyendo (2-amino-1-{3-[(furan-2-carbonil)amino]fenil}etil)amída del ácido 6-fer-butil-5,6,7,8-tetrahídrot¡en[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxíl¡co por (2-amino-1-{3-[(oxazol-2-carbonil)amino]fenil}-etil)amida del ácido 6-rer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrot¡en[2,3-b]quínolin-2-carboxílico en el Paso A. CLEM: MH+= 562; pf (°C) = 179 (desc.).
EJEMPLO 266 Paso A (2-(2-benciloxi-etilamino)-1(SH3-r(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-amida del ácido 6( ?)-?er-Butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tienf2,3-b1quinolin-2-carboxílico. A una solución de (2-amino-1 (S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6(f?)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (229) (31 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2 (1 ml), se agregó Et3N (10 µl, 0.07 mmol), Na2SO4 anhidro (120 mg), y benciloxiacetaldehído (9.0 µl, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 hr. La reacción se enfrió hasta 0°C, se agregó MeOH (1 .6 ml), seguido de NaBH4 (2.8 mg, 0.07 mmol). La reacción se dejó proceder durante 15 min. La reacción se trató con CH2CI2 (4 x 3 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por TLC preparativa (7% MeOH/CH2CI2) para producir 24.8 mg de producto que se usó directamente en el Paso B.
Paso B (2-(2-Hidroxi-et¡lamino)-1(S)-{3-r(5-met¡l-isoxazol-3-carbonil)-amino1-fenil)-etil)-amida del ácido 6(ff)-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tienf2,3-folquinolin-2-carboxílico. A una solución de (2-(2-benciloxi-etilamino)-1 (S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carboníl)-amino]-feníl}-etil)-amida del ácido 6(/?)-íer-butil- 5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (24.8 mg, 0.04 mmol) en CHCI3 (1 ml), se agregó ácido metansulfónico (94 µl, 1.4 mmol), se dejó agitar bajo atmósfera de N2 a TA durante 3 hr. La reacción se diluyó con MeOH y CH2CI2 La solución de reacción se trató con NaOH 1 N (acuoso) hasta que se alcanzó un pH alcalino. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x), se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite color durazno. El producto se purificó por TLC preparativa (10% MeOH/ CH2CI2) para dar (2-(2-hídroxi-etilamino)-1 (S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amída del ácido 6(f?)-fer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]qu¡nol¡n-2-carboxílico como un amarillo sólido pálido (5.5 mg, 26% de rendimiento). EM: MH+ = 576.3.
EJEMPLOS 267-268 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 266, sustituyendo las aminas 229 con las aminas en la Columna 2 del cuadro 24 en el Paso 1 , se prepararon los compuestos en la Columna 3: CUADRO 24 EJEMPLO 269 Paso 1 Hipoclorito de í-butilo. Se agitó 5 L de Clorox a 5°C bajo luz tenue. A esto se agregó 2-metil-propan-2-ol (370 ml) y ácido acético (245 ml). La reacción se agitó a esta temperatura durante 4 min. La fase naranja superior se separó y se lavó con 500 ml de solución enfriada de 10% Na2CO3 y agua (500 ml). Se secó sobre CaCI2 anhidro y se filtró. El hipoclo to de t-butilo recién preparado (~ 300 g) se almacenó luego en un congelador con 2 g de CaCI2.
Paso 2 (1S)-? -(fer-Butiloxicarbonil)-1-(4-nitrofenil)-2-hidroxietilamina. Una solución de carbamato de rer-butilo (7.18 g, 61 mmol) en n-PrOH (80 ml) se trató en forma secuencial con una solución recién preparada de NaOH (2.46 g en 150 ml de H2O, excepto 16 ml para uso posterior), seguido de f-BuOCI (7ml, 61 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó una solución de (DHQ)2PHAL (0.94 g, 1.2mmol) en n-PrOH (80 ml), luego se agregó 140 ml de n-PrOH, seguido de solución de K2OsO2(OH) (preparado por 300 mg, 0.8 mmol de K2OsO2(OH) en 16ml de solución de NaOH mencionada anteriormente), y el 4-nitroestíreno (4 g, 26.8 mmol) se agregó en porciones (si se funde a líquido, se agregó gota a gota) para evitar la polimerización. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hr. Se inactivo con Na2S2O3 sat. (200 ml), se extrajo con EtOAc (500 ml). Se secó sobre Na2SO anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 33% EtOAc/hexanos para dar 2.53g de rendimiento puro, y la mezcla de dos isómeros 3.0g, la mezcla se purificó en forma adicional por cromatografía eluyendo con 25%EtOAc/hexanos para dar 1.51 g de producto puro, combinó los dos productos, para dar 4.04 g (53% de rendimiento) de (1 S)-A/-(rer-butiloxicarbonil)-1 -(4-nitrofenil)-2-hidroxietilamina como espuma blanca.
Paso 3 Ter-butil éster del ácido (1S)-[2-azido-1-(4-nitrofenil)etil]carbámico. Una solución de (1 S)-?/-(rer-butíloxicarboníl)-1-(4-nitrofeníl)-2-hidroxietilamina (3.92 g, 13.9 mmol) y Et3N (2.1 g, 2.9ml, 20.85 mmol) en diclorometano (65 ml) se trató con cloruro de metansulfonilo (1.9 g, 1.29ml, 16.68 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se diluyó con diclorometano (65 ml), se lavó con HCl 1 N (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar 5.6 g del mesilato en bruto como un sólido. El sólido antes mencionado se absorbió en DMF (65 ml), y se agregó luego azida de sodio (2.7g, 41.7 mmol). La reacción se calentó a 70°C bajo N2 durante 4 h. Bajar la temperatura hasta T/A, se desactiva con con 500 ml de H2O, filtrar, se lavó la torta del filtro con H2O, recolectar el sólido amarillo a partir de la torta del filtro para dar 1.7g de sólido amarillo. Luego se extrajo la solución del residuo con 70% EtOAc / hexanos, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró para dar crude sólido amarillo 2.1 g. Se combinaron los dos sólidos (3.8g), purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 14% EtOAc / hexanos para dar 1g de mezcla de producto puro e impureza y 2.4 g de ter-butil éster del ácido (1 S)-[2-azido-1-(4-nítrofenil)etíl]carbámico, puro. (> 56% de rendimiento).
Paso 4 (1 S)-2-Azido-1-(4-nitrofenil)etilamina. La azida (1.64g, 5.3 mmol) en 1 :3 TFA / CH2CI2 (52 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), se alcalinizó con NaOH 1 N hasta un pH= 9. La fase orgánica se extrajo con CH2CI2 muchas veces hasta que no produjo fase acuosa. Se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar 1.1g (100% de rendimiento) de (1 S)-2-azido-1-(4-nitrofenil)etilamína, que se usó sin purificación adicional en la reacción de acoplamiento con el correspondiente cloruro de ácido.
Paso 5 Cloruro de 6( ?)-íer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-/>]quinolin-2-carbonilo. A una solución de etil éster del ácido 6(R)-ter-butil- 5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (5.6g, 17.7 mmol) en THF / MeOH (120 ml/ 60 ml), se agregó NaOH acuoso 1 N (26 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en H2O (20 ml), se acidificó con 2 N HCl. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O, y se secó al vacío para dar el ácido. A este ácido se agregó diclorometano (80 ml), SOCI2 (100 ml), 8 gotas de DMF. La reacción se agitó a 43°C durante 2 h. La solución homogénea se concentró al vacío para eliminar el el radical de SOCI2. Se agregó luego diclorometano anhidro (15 ml), seguido de hexanos (300 ml). Se recolectó el sólido por filtración, y se lavó con hexanos para dar cloruro de 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonílo 5.3 g.
Paso 6 [(1S)-2-Azido-1-(4-nitrofenil)etil]amida del ácido 6(R)-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-£>]quinolin-2-carboxílico. La (1 S)-2-azido-1-(4-nitro-fenil)-etilamina mencionada con anterioridad se disolvió en diclorometano anhidro (50 ml). A esta solución se agregó diisopropiletilamina (2.07g, 2.79ml, 16 mmol). Se enfrió hasta 0°C y se agregó cloruro de 6(R)-ter-butíl-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-D]quinolin-2-carbonilo (1.97 g, 6.4 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min, luego se entibió hasta T/A, se agitó hasta T/A durante media hora, se chequea la masa, hasta que tiene S.M, de modo que se agregó más cloruro de carbonilo (300 mg), se continuó agitando a T/A durante 5min, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con 0.5N HCl (50 ml), salmuera (30 ml), y se extrajo nuevamente la fase de agua con CH2CI2, se combinó la fase orgánica, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 3.6 g del producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 7% MeOH/CH2CI2 para dar una espuma blanca 2.39 g (94% de rendimiento) de [(1 S)-2-azido-1-(4-nitrofenil)etil]amida del ácido 6(R)-rer-butil-5,6,7,8-tetrah¡drot¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxíl¡co.
Paso 7 Ter-butil éster del ácido {2(S)-(4-aminofenil)-2-[(6( ?)-íer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etilcarbámico. Una mezcla de [(1 S)-2- azido-1-(4-nitrofenil)etíl]am¡da del ácido 6(R)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico, (433.8 mg, 0.91 mmol), Pd/C al 10% (340 mg) en MeOH (30 ml) se agitó bajo un globo de H2 hasta la mañana siguiente. Se filtró a través de celite, se lavó la torta del filtro con 50% MeOH/ CH2CI2. La fase orgánica se concentró para dar sólido amarillo, se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con MeOH/CH2CI2/ NH OH (100:10:1 ) para dar una espuma blanca 322 mg (86% de rendimiento) de amina libre. Esto se disolvió en diclorometano (7.6ml), seguido del agregado de Et3N (154 mg, 1.53mmol). Se enfrió hasta 0°C, y (Boc)2O (158 mg, 0.72mmol) se agregó luego en una porción. La reacción se agitó a partir de 0°C hasta la T/A durante O/N. Se diluyó con CH2CI2 (10 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice con 66% EtOAc / hexanos para dar 347.1 mg de ter-butil éster del ácido {2(S)-(4- Amino-fenil)-2-[(6(f?)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etilcarbámico (87% de rendimiento).
Paso 8 Ter-butil éster del ácido í2-[(6C ? -íer-Butil-5,6,7,8-tetra idro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(pirazin-2-carbonil)-apnino]-fenil}-etil)-carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido {2(S)-(4-Amino-fenil)-2-[(6(f?)-rer-butíl-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]qu¡nolin-2-carbonil)amino]etilcarbámico, (35.9mg, 0.069mmol) y ácido pírazin-2-carboxílíco (17 mg, 0.14 mmol) en 1 ml de DMF se agregó NMM (38µl, 0.34 mmol), HATU (52.3 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a T/A durante O/N. Se diluyó con H2O, se filtró, se lavó la torta del filtro con H2O. Recolectar el sólido blanco. Purificar con EtOAc/CH2CI2 (1 :1 ) para eluir con 34.5 mg de sólido blanco de ter-butil éster del ácido (2-[(6(f?)-re?-Butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico. (80% de rendimiento).
Paso 9 (2-Amino-1(S)-{4-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)= amida del ácido 6( ?)-fer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinoIin-2-carboxílico. Una solución de ter-butil éster del ácido (2-[(6( )-fer-butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico, (34.5 mg, 0.055 mmol) en THF/CH2CI2 (0.1 ml/0.3ml) se agitó a T/A durante 1.5 hr. Se evaporó la mayor parte del solvente, se re-disolvió en 0.3 ml MeOH, se alcalinizó con NaOH 1 N, se extrajo con CH2CI2 muchas veces hasta que no produjo fase acuosa. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar 61 mg de sólido blanco. Se purificó por cromatografía con gel de sílice con MeOH/CH2CI2 (1 :1 ) para eluir 26 mg sólido blanco de (2-amino-1 (S)-{4-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6(f?)-fer-Butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. (90% de rendimiento) Procedimiento general para hacer la sal de HCl: Se disolvió el producto puro en MeOH mínimo, luego se agregó 1 eq. de HCl (1 M en Et2O), se agregó más Et2O para dar la precipitación. Luego filtrar, se lavó la torta del filtro con Et2O, recolectar la torta del filtro sólido.
EJEMPLOS 270-273 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 231 , sustituyendo por el ácido de la Columna 2 del cuadro 25 en el Paso 8, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 25 EJEMPLO 273 Paso 1 Ter-butil éster del ácido (2-[(6( ?)-fer-butil-5,6,7)8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(furan-2-carbonil)-an ino]-fenil}-etil)-carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido {2(S)-(4-Amino-feníl)-2-[(6(f?)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil-carbámico, (37.2 mg, 0.07 mmol) en 1 ml de DCM, se agregó Et3N (20µl, 0.14 mmol), seguido de cloruro del ácido 2-furoico (8.4 µl, 0.086 mmol). La mezcla de reacción se agitó a T/A durante 1 hr. Luego se agregó más MeOH (1 ml). Se agitó durante 1hr, se diluyó con 6 ml de CH2CI2, se lavó con 0.5N HCl (3ml). Se extrajo nuevamente la fase de agua con CH2CI2 muchas veces hasta que no produjo fase acuosa. Se secó sobre Na2SO , se concentró al vacío para dar 59 mg. Se purificó por cromatografía con gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (2:1 ) para eluir sólido blanco 35.6 mg ter-butil éster del ácido (2-[(6(R)-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(furan-2-carboníl)-amino]-fenil}-etil)-carbámico. (81 % de rendimiento).
Paso 2 (2-Amino-1(S)-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-a?pp?ida del ácido 6( ?)-íer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico.
Una solución de ter-butil éster del ácido (2-[(6(f?)-rer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámíco, (35.6 mg, 0.058 mmol) en TFA/DCM (0.15 ml/0.45 ml) se agitó a T/A durante 1.5hr. Se evapora la mayor parte del solvente. Se re-disolvió en 0.1 ml de MeOH, se alcalinizó con NaOH 1 N hasta un pH=10, se agregó más H2O, se precipitó un sólido blanco. Se filtró y se lavó el sólido con more H2O, recolectar el sólido blanco para dar 29.2 mg, purificado por cromatografía con gel de sílice con CH2CI2/MeOH (10:1 ) para eluír sólido blanco 22.1 mg de (2-amino-1 (S)-{4-[(furan-2-carbonil)-amíno]-fenil}-etil)-amida del ácido 6{R)-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. (74% de rendimiento).
Procedimiento general para preparar la sal de HCl: Se disolvió el producto puroo en MeOH mínimo, luego se agregó 1eq. de HCl (1 M en Et2O), se agregó más Et2O para dar la precipitación. Luego se filtró, se lavó la torta del filtro con Et2O, se recolectó el sólido a partir de la torta del filtro.
EJEMPLOS 273-274 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 227, sustituyendo el cloruro de ácido en la Columna 2 del cuadro 27 en el Paso 1 , se prepararon los compuestos en la Columna 3: CUADRO 27 EJEMPLO 275 Paso A Ter-butil éster del ácido (2-r(6(fl)-ter-butil-5.6,7.8-tetrah5dro-tienr2,3-b1quinolin-2-carbonil)-aminol-2(S)-{3-f(4-nnetil-piperazin-1-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-carbámico. A una solución de 1-metil-piperazina (8.5 mg, 0.08 mmol) en DMSO (1 ml) se agregó fenil éster del ácido (3(S)-{2-íer-butoxicarbonilamino-1-[(6(/?)-fer-butil-5,6,7,8-tetrahídro-tien[2,3-b]qu¡nolin- 2-carbonil)-amino]-etil}-fenil)-carbámico (18 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hr. La reacción se diluyó con H2O (5 ml), y se agregó 3 gotas de HCl 2 N (acuoso). Un sólido blanco se precipitó de la solución. La mezcla de reacción se agitó durante algunos minutos, el sólido blanco se filtró y se lavó con H2O. El sólido se diluyó con CH2CI2, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró para dar un aceite amarillo pálido que se usó directamente en el Paso B.
Paso B (2-Amino-1(S)-{3-r(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-amida del ácido 6(ff)-ter-feutil-5,6 ,8-tetrahidro-tienf2,3-blqu¡nollin-2-carboxílico. A un matraz que contiene ter-butil éster del ácido (2-[(6( ?)-rer-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{3-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico, (18.2 mg, 0.03 mmol) se agregó 2.0 ml de solución 1 :3 de TFA/CH2CI2. La reacción se dejó agitar bajo atmósfera N2 durante 1-2 hr. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se trató con 2 ml de MeOH, seguido de 10 gotas de solución saturada de Na2CO3. Se agregaron diclorometano (10 ml) y Na2SO4 (anhidro), la mezcla de reacción se filtrará y se concentró. El producto se purificó vía TLC preparativa (20% MeOH/CH2CI2, se eluyó 2x) para dar 6.0 mg (39% de rendimiento) de (2-amino-1 (S)-{3-[(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6( )-rer-butíl-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxílico.
Procedimiento general para preparar la sal de HCl: El producto se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2, y un equivalente de HCl solution (1 M en Et2O) se agregó a la solución mientras se agitaba rápidamente. Se agregó Et2O y la sal producto se precipitó a partir de la solución. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con Et2O, y se secó al vacío. CLEM: MH+ = 549; pf (°C) = 198 (desc.).
EJEMPLOS 276-280 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 275, sustituyendo por la amina de la Columna 2 del cuadro 28 en el Paso 1 , se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 28 EJEMPLO 281 (2(S)-amino-1-(3-r(piridin-4-ilmetil)-amino1-fenil}-etil)-amida del ácido 6(/?)-ter-Butil-5,6 ,8-tetrahidro-tien[2,3-folquinolin-2-carboxílico.
A una solución de ter-butil éster del ácido {2(S)-(3-amino-fenil)-2-[(6(f?)-ter- butil-5,6,7,8-tetrahídro-tien[2,3-D]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil}-carbámico, (34 mg, 0.07 mmol) en 1 ,2-dicloroetan (1.0 ml), se agregó 4-piridinacarboxaldehído (14 mg, 0.13 mmol), Na(OAc)3BH (42 mg, 0.20 mmol), y HOAc (19 µl). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 hr. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se templó por el agregado de solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por TLC preparativa (15% MeOH/ CH2CI2 que contiene 1 % NH OH) para dar 29.3 mg (87% de rendimiento) de (2(S)-amino-1-{3-[(p¡ridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6(R)-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico como un sólido amarillo. CLEM: MH+ = 514.3; pf (°C) = 113-117.
EJEMPLOS 282-283 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 280, sustituyendo por los aldehidos de la Columna 2 del cuadro 29, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 29 EJEMPLO 284 Paso A Ácido ter-butoxicarbonilamino-(S)-tiofen-3-il-acético. A una solución de ácido amino-(S)-tiofen-3-il-acético (500 mg, 3.18 mmol) en THF/H20 ( 24 ml/6 ml), se agregó K2C03 (650 mg, 4.77 mmol) y Boc20 (763 mg, 3.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 hr. La reacción se diluyó con EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se hizo acida (pH ~ 5-6) con 2 N HCl (acuoso). La fase acuosa acida se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio para dar un sólido blanco 510 mg (62% de rendimiento). El producto se usó directamente en el Paso B sin purificación adicional.
Paso B Ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-1(S)-tiofen-3-il-etil)-carbámico. A una solución de ácido ter-butoxicarbonilamino-(S)-tiofen-3-il-acético (510 mg, 1.98 mmol) en THF (20 ml), a 0°C se agregó lentamente una solución de complejo de BH3 THF (4 ml, 3.96 mmol) a través de una jeringa. La reacción se agitó a 0°C durante 2 hr. La reacción se enfrió hasta 0°C y se templó por la lenta incorporación de H2O. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación a TA durante 1 hr. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El producto se purificó por TLC preparativa (5% MeOH/CH2CI2) para aislar 88.3 mg (18% de rendimiento) de ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-1(S)-tiofen-3-il-etil)-carbámico, como un sólido blanco.
Paso C Ter-butil éster del ácido (2-azido-1(S)-tiofen-3-ñl-etil)-carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-1(S)-tiofen-3-il-etil)-carbámico, (88 mg, 0.36 mmol) en CH2CI2 (4 ml), a 0°C se agregó Et3N (76 µl, 0.54 mmol), seguido de cloruro de metansulfonilo (34 µl, 0.43 mmol). La reacción se agitó a 0°C bajo atmósfera de N2 durante 2.5 hr. Se templó la reacción por el agregado de CH2CI2 y HCl 1 N (acuoso). La fase orgánica se secó (anhidro Na2SO ), se filtró y se concentró para dar un sólido pálido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en DMF (0.8 ml), y se agregó NaN3 (70.6 mg, 1.09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 20 hr. La reacción se enfrió hasta la TA. Un sólido se precipitó a partir de la solución luego del agregado de H2O. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con H2O. El producto se secó al vacío para dar ter-butil éster del ácido 2-azido-1 (S)-tiofen-3-il-etil)-carbámico, como un sólido blanco 72.1 mg (74% de rendimiento).
Paso D 2-Azido-1(S)-tiofen-3-il-etilamina. Una solución de ter-butil éster del ácido (2-azido-1 (S)-tiofen-3-il-etil)-carbámico, (72.1 mg, 0.27 mmol) en TFA/CH2CI2 (0.5 ml/1.5 ml) se agitó a TA durante 1.5 hr. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se templó con NaOH 1 N (acuoso). La fase acuosa se extrajo con 10% MeOH/ CH2CI2, se secó (Na2SO anhidro), se filtró, y se concentró para dar 41.6 mg (92% de rendimiento) de 2-azido-1 (S)-tiofen-3-il-etilamina.
Paso E (2-Azido-1(S)-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 6-fer-butil- 5,6,7, 8-tetrahidro-tien[2,3-fe1quinolin-2-carboxílico. Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 225, excepto que sustituyendo la 2-azido-1 (S)-tiofen-3-il-etilamina (42 mg, 0.25 mmol) en lugar de 2-azido-1-fenil-etilamina suministró (2-azido-1(S)-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 6-fe/'-butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-o]quinolin-2-carboxílico.
Paso F (2-Amino-1(S)-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 6-fer-butil- 5,6,7, 8-tetrahidro-tienf2,3-fr|quinolin-2-carboxílico. A una solución de (2-azido-1(S)-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxílíco (118 mg, 0.27 mmol) en MeOH (3 ml) se agregó 10% Pd/C (50 mg). La reacción se agitó vigorosamente a TA bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante 3 hr. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite (eluyente/se lavó con MeOH/CH2CI2). El producto se purificó por TLC preparativa (10% MeOH/CH2CI2) para dar 25.2 mg (23% de rendimiento, 2 pasos) de (2-amino-1 (S)-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 6-fer-butil-5,6,7,8- tetrah¡dro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico como un sólido blanco. CLEM: MH+ = 414.2, pf (°C) = 117-121.
EJEMPLO 285 ESQUEMA DE REACCIÓN Paso 1 : 2-Azido-1-piridin-2-il-etanona. A una solución de 1-Piridin-2-il-propan-1 -ona (3g, 24.8 mmol) en ácido acético (28 ml) se agregó gota a gota una solución de bromo (4 g) en 33% HBr a 0°C. La mezcla de reacción se agitó se entibió a 40°C y se agitó durante 1.5hr, seguido de agitación a 75°C durante 1 hr. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 ml), se filtró y se lavó con éter y se concentró para dar 0.25 g del producto bromo. Se absorbió en EtOH (4ml), se agregó NaHCO3 (75 mg, 0.89 mmol, 1 eq), 2eq de azida de sodio (116 mg, 1.78 mmol, 2eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4hr. Se vertió en 200 ml de EtOAc, se lavó con H2O (1 X 100 ml), la fase orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró, se purificó a través de Biotage usando 15% EtOAc/Hexano para dar 88 mg del producto deseado.
Paso 2 2-Azido-1(S)-piridin-2-il-etanol. A una solución de ( )-Metil- CBS-oxazilidinona (1.85 ml, 1.85 mmol, 3eq) en 200 ml RBF, se agregó solución 2M de BH3 Me2S en tolueno (3.1 ml, 6.2 mmol, 1eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 10min, luego una solución de 2-Azido-1 -piridin-2-il-etanona (1g, 6.2 mmol, 1 eq) en tolueno (10 ml) se agregó a través de una jeringa durantel hr. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se templó cuidadosamente con MeOH y se concentró. Se purificó sobre Biotage usando 35% EtOAC/Hexanos para dar 0.64 g del producto.
Paso 3 2-Azido-1(S)-piridin-2-il-etilamina. A una solución de Ph3P (2.05 g, 7.08 mmol, 2eq) en THF (50 ml), a 0°C se agregó DIAD (1.51 ml, 7.8 mmol, 2eq), se agitó durante 20min, luego se agregó el 2-Az.do-1(S)-pipdin-2-il-etanol (0.64g, 3.9 mmol, 1eq) en THF (20 ml), seguido de Ftalimida (1 .15 g, 7.8 mmol, 2eq) en en pequeñas porciones. Se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr. Se concentró al vacío y se purificó a través de Biotage usando 35%o EtOAc/Hexanos para dar un producto sólido blanco. Se disolvió el sólido blanco en THF (20 ml), H2O (20 ml), hidrazína (0.62 ml) y MeOH (una cantidad mínima para hacer la solución homogénea), se agitó la solución homogénea a temperatura ambiente durante 10 hr. Se vertió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 Sat. (1x100 ml) y la fase acuosa se lavó con EtOAc (100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre Biotage usando 3% MeOH (NH3)/CH2CI2 a 5% MeOH(NH3)/CH2CI2 para dar 0.5 g de producto.
Paso 4 (2-Azido-1(S)-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6( ?)-íer-Butil-5,6,7, 8-tetrahidro-tien[2,3=b]quinolin-2-carboxílico. A una solución de 2-Azido-1(S)-piridin-2-íl-etilamína (200 mg, 1.23, 1.5eq) en CH2CI2 (10 ml) se agregó i-Pr2EtN (0.64ml, 3.68 mmol, 4.5eq), a -78 °C se agregó el cloruro de ácido (0.25 g, 0.82 mmol, 1eq). La mezcla de reacción se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 hr. Se vertió en 200 ml y se lavó con NaHCO3 Sat. (1 X100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Purificado via Biotage usando 35% EtOAc/Hexanos para dar 350 mg producto.
Paso 5 (2-Amino-1(S)-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6(/?)-fer-Butil- 5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. Una solución de (2- azído-1 (S)-pirid¡n-2-il-etil)-amida del ácido 6( )-ter-Butil-5,6,7,8-tetrah¡dro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílíco (0.15 g, 0.35 mmol, 1eq), Ph3P (181 mg, 0.69mmom, 2eq), Et3N (0.195 ml, 1.4 mmol, 4eq) en 20 ml de THF/H20 (4:1 ) se agitó temperatura ambiente durante 18hr. Se concentró y se purificó a través de Biotage usando 4% MeOH(NH3)/CH2CI2 para dar 90 mg de producto.
EJEMPLOS 286-288 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 286, sustituyendo por el ácido de la Columna 2 del cuadro 30 en el Paso 9, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 30 EJEMPLO 286 ADrpx-ß t-BjOHHO Paso A Paso B Paso C Paso 1 di-ter-butil éster del ácido (6-Bromo-piridin-2-il)-carbámico.
A una solución de 6-Bromo-piridin-2-ilam¡na (5 g, 28.9 mmol, 1eq) en 50 ml de CH2CI2 se agregó Boc2O (9.5 g, 43.4 mmol, 1.5eq), DMAP (0.35 g, 2.89 mmol, O.l eq), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72hr. Se concentró y se agregó éter, se filtró para dar 5 g de producto sólido.
Paso 2 Di-ter-butil éster del ácido (6-Vinil-piridin-2-il)-carbámáco. A una solución de di-ter-butil éster del ácido (6-Bromo-piridin-2-il)-carbámico (0.5 g, 1.34 mmol, 1eq) en DMF (5 ml), se agregó tributíl-viníl-estanano (1 .6 ml, 5.36 mmol, 4eq) y Pd(Ph3P)4 (155 mg, 0.134 mmol, O.leq). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18hr. Se enfrió y se vertió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 Sat. (1 x100 ml), H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó a través de Biotage usando 9/1 Hexanos/EtOAc para dar 0.4 g del producto.
Paso 3 Di-ter-butil éster del ácido [6-(1(R),2-Dihidroxi-etil)-piridin-2-il]-carbámico. A una solución de di-ter-butil éster del ácido (6-Vinil-piridin-2-il)-carbámico (0.28g, 0.84 mmol, 1eq) en 20 ml de una mezcla de f-BuOH/H2O (1 :1 ), a 0°C se agregó AD-mix-ß (2.52 g, 1.67 mmol, 2eq). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6hr, luego se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18hr. Se agregó Na2SO3 (3 g) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se vertió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 Sat. y se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. Se purificó a través de Biotage usando EtOAc para dar 0.27 g de producto.
Paso 4 2-(6-Di-íer-butoxicarbonilamino-piridin-2-il)-2(/?)-hidrox?-etil éster del ácido toluen-4-sulfónico. A una solución de di-ter-butil éster del ácido [6-(1 ,2-Dihidroxí-etil)-piridin-2-il]-carbámico (0.27g, 0.76 mmol, 1 eq) en Piridina (5 ml), a 0°C se agregó P-TsCI (59mg, 0.84 mmol, 1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18hr. Se concentró y se vertió en EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (110 ml) y NaHCO3 Sat. (100 ml).
La fase orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. Se purificó a través de Biotage usando 1 :1 EtOAc/Hexanos para dar 170 mg del producto.
Paso 5 Di-ter-butil éster del ácido [6-(2-azido-1(A?)-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-carbámico. A una solución de 2-(6-di-ter-butoxicarbonilamino-piridin-2-il)-2-hídroxi-et¡l éster del ácido toluen-4-sulfónico (170 mg, 0.334 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml) se agregó NaN3(44 mg, 0.67 mmol, 2eq). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2hr. Luego se enfrió y se vertió en EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (2 x 100 ml), NaHCO3 sat. (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar 140 mg de producto que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 6 Di-ter-butil éster del ácido [6-(1(S)-Amino-2-azido-etil)-piridin-2-il]-carbámico. El primer paso es el mismo que el anterior del Ejemplo 285, paso 3. Se tomaron 170 mg del Paso 1 y se agregó 5 ml de THF y 5 ml de H2O y una cantidad mínima de MeOH para hacer la solución homogénea, se agregó 58 µl de hidrazina y se agitó a temperatura ambiente durante 18hr, luego se calentó a 40°C durante 2hr y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18hr, se calentó a 40°C durante 2hr y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 48hr. Se vertió en 200 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3 Sat. (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró y se concentró. Se purificó a través de Biotage usando 1 :1 EtOAc/ Hexanos para dar 100 mg de producto.
Paso 7 Di-ter-butil éster del ácido (6-{2-Azido-1-[(6( ?)-íer-butil- 5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-et?l}-1-(S)-popdin-2-il)-carbámico. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 285 paso 4.
Paso 8 [1(S)-(6-amino-piridin-2-il)-2-azido-etil]-amida del ácido 6(/?)-fer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 231 paso B.
Paso 9 (2-azido-1(S)-{6-[(fu«*an-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-etil)-amida del ácido 6( ?)-íer-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinoiin-2-carboxílico. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 231 paso A.
Paso 10 (2-amino-1(SH6-[(furan-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-etil)-amida del ácido 6(R)-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quino0in-2- carboxílico. Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 20 paso 5.
EJEMPLOS 289-291 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 289, sustituyendo por el ácido de la Columna 2 del cuadro 31 en el Paso 8, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 31 EJEMPLO 289 El compuesto etil éster del ácido 6(R,S)-(1 ,1-D?met?l-prop?l)- 5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co se preparó a partir de 4-(1 ,1-D?met?l-prop?l)-c?clohexanona siguiendo un procedimiento similar al que se describió para el ejemplo 110 El compuesto etil éster del ácido 6(ft,S)-(1 ,1-D?met?l-prop?l)-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carboxíl?co se separó sobre columna ChiralPak AS eluyendo con 0 5 IPA/ 95 5% Hexano El pico A es R isómero, y el Pico B es S isómero Paso 2 hasta el Paso 6: Seguir el procedimiento indicado en el Ejemplo 269 paso 5 hasta el Paso 9. EJEMPLOS 292-294 A través de esencialmente el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 291 , sustituyendo por el ácido de la Columna 2 del cuadro 32 en el Paso 4, se prepararon los compuestos de la Columna 3: CUADRO 32 EJEMPLO 291 Paso 1 hasta paso 5: Seguir el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 269 paso hasta el Paso 9.
Ensayos de KSP Ensayo de Punto Final Se prepararon diluciones seriales de los compuestos en una placa de microtítulación de baja unión (Costar # 3600) usando 40% DMSO (Fisher BP231 ). Los compuestos diluidos se agregaron a una placa de microtitulación de 384 pozos (Fisher 12-565-506). Lo que sigue se agregó luego a cada pozo de la placa de microtitulación de 384 pozos: 55 µg/ml de microtúbulos purificados (Cytoskeleton TL238), dominio motor de KSP 2.5-10 nM (realizado de acuerdo con Hopkins et al, Biochemistry, (2000) 39, 2805-2814), ACES 20 mM pH 7.0 (Sigma A-7949), EGTA 1 mM (Sigma E-3889), MgCI21 mM (Sigma M-2670), KCl 25 mM (Sígma P-9333), 10 µM de paclitaxel (Cytoskeleton TXD01 ), y DTT 1 mM (Sigma D5545) (concentración final). Luego de la incubación de 10 minutos, se agregó ATP (Sigma A-3377) (concentración final de ATP: 100µM) para iniciar la reacción. El volumen de reacción fínal fue25 µl. La concentración final del compuesto de prueba osciló desde 50 µM hasta 5 nM y en otra modalidad desde 0.128 nM hasta 10 µM. La reacción se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por el agregado de 50 µl de reactivo verde Biomol (Biomol AK111) por pozo, y se dejó incubar durante 20 minutos a temperatura ambiente. La placa de microtitulación de 384 pozos se transfirió luego a un lector de absorbancia (Molecular Devices SpectraMax plus) y se tomó una medición individual a 620 nm.
Ensayo de cinética Se prepararon diluciones de compuestos como se describió con anterioridad. El regulador de pH 25A25 consistía en lo siguiente: ACES 25 mM pH 6.9, MgOAc 2 mM (Sigma M-9147), EGTA 2 mM, EDTA 0.1 mM (Gibco 144475-038), KCl 25 mM, 2-mercaptoetanol 1 mM (Biorad 161 -0710), 10 µM de paclitaxel, y DDT 0.5 mM. La solución 1 consistía en los siguientes: (concentración final) ácido fosfoenol pírúvico 3.75 mM (PEP, 2.5 X) (Sigma P-7127), MgATP 0.75 mM (2.5 X) (Sigma A-9187) en 1 X regulador de pH 25A25. La solución 2 consistía en lo siguiente: dominio motor de KSP 100-500 nM (2 X), 6 U/ml de quinasa de piruvato/ lactato deshidrogenasa (2 X) (Sigma P-0294), 110 µg/ml de microtúbulos purificados (2 X), di-nucleótido adenina ß-nicotinamida 1.6 µM, reducido de (NADH, 2 X) (Sigma N-8129) en 1 X regulador de pH 25A25. Se agregaron diluciones de compuesto (8) a una placa de microtitulación de 96 pozos (Costar 9018), y 40 µl de solución 1 se agregó a cada pozo. La reacción se inició agregando 50 µl de solución 2 a cada pozo. Las concentraciones finales respectivas del ensayo fueron: PEP 1.5 mM, MgATP 0.3 mM, dominio motor de KSP 50-250 nM, 3 U/ml de quinasa de piruvato/ lactato deshidrogenasa, 55 µg/ml de microtúbulos purificados, 0.8 µM de NADH (concentrado final). La placa de microtitulación se transfirió luego a un lector de absorbancia y se tomaron múltiples lecturas para cada pozo en un modo cinético a 340 nm (25 mediciones para cada pozo aproximadamente cada 12 segundos, esparcidos aproximadamente durante aproximadamente un lapso de tiempo de 5 minutos). Para cada reacción, se determinó un índice de cambio.
Cálculos Para cada parámetro y ensayo de cinética, se calculó la actividad porcentual para cada concentración usando la siguiente ecuación: Y = ((X- fundamento)/( control positivo - fundamento))*100 Y es el % de actividad y X es la lectura medida (OD620 o índice) Para una determinación del IC5o, el % de actividad se adaptó por la siguiente ecuación usando un programa de curva no lineal para respuestas-dosis sigmoidales (curvas variables) (GraphPad Prizm). Y=lnferior + (Superíor-lnferior)/(1+10?((LogEC50-X)*lnclinación del pico)) X es el logaritmo de concentración. Y es la respuesta. Y inicia en la parte inferior y asciende hacia la parte superior con una forma sigmoídal. Las actividades inhibidoras de KSP (basadas en el ensayo de punto final) para los compuestos representativos se muestran en el cuadro 1 a continuación Los valores de IC50 superiores a 10000 nM (10 µM) se designan como clase D. Los valores de IC50 entre 1000 nM (1 µM) y 10000 nM (10 µM) se designan como clase C. Los valores de IC50 entre 100 nM (0.1 µM) y 1000 nM (1 µM) se designan como clase B. Los valores de IC50 de menos de 100 nM (0.1 µM) se designan como clase A.
CUADRO 1 *Los compuestos 39-1 y 39-2 fueron una mezcla inseparable y no se evaluaron. Los valores de IC50 exactos para algunos de los compuestos representativos en el cuadro 1 se muestran en el cuadro 2 a continuación: CUADRO 2 Referencias - KSP/quinesína como objetivo 1 ) Blangy, A et al. (1995) Cell 83, 1159-1169 (cloning of human KSP, function en mitosis). 2) Sawin, K. and Mitchison, T.J. (1995) Proc. Nati. Acad. Sci. 92, 4289-4293 (Xenopus Egd5, conserved motor domain, function). 3) Huang, T.-G. and Hackney, D.D. (1994) J. Biol. Chem. 269, 16493-16501 (Drosphila kínesin minímal motor domain definition, expression and purification from E. coli). 4) Kaiser A. et al. (1999) J. Biol. Chem. 274, 18925-18931 (overexpression of KSP motor domain, functíon en mitosís, inhibition of growth by targeting KSP). 5) Kapoor T.M and Mitchison, T.J. (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. 96, 9106-9111 (use of KSP motor domaín, inhibitors thereof). 6) Mayer, T.U. (1999) Science 286, 971-974 (KSP inhibitors as anticancer drugs).
Ensayos de KSP (punto final y cinética) 7) Wohlke, G. et al. (1997) Cell 90, 207-216 (expression and purification of kínesin motor domain, kinetics assay, endpoint assay). 8) Geladeopoulos, T.P. et al. (1991 ) Anal. Bíochem. 192, 112-116 (basis for endpoint assay). 9) Sakowicz, R. et al. (1998) Science 280, 292-295 (kinetics assay). 10) Hopkins, S.C. et al. (2000) Biochemistry 39, 2805-2814 (endpoint and kinetics assay). 11 ) Maliga, Z. et al. (2002) Chem. & Biol. 9, 989-996 (kinetics assay). Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que podrían realizarse cambios en las modalidades descritas con anterioridad sin alejarse del amplio concepto inventivo de éstas. Se entiende, por consiguiente, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir modificaciones que se encuentren dentro del alcance y el espíritu de la invención, según lo definen las reivindicaciones anexas.

Claims (71)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la Fórmula estructural o una de sus sales, sus solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: el anillo Y es un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, cicloalquenílo, heterociclilo o heterociclenilo fusionados como se muestra en la Fórmula I, donde, en cada uno de dichos anillos de 5 a 7 miembros, cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 y cada heteroátomo sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-óxido; Z es S, S(=0) o S(=0)2; R1 es H, alquilo, alcoxí, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alquílo, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)?-6OH, o -NR4(CR9R10)1-2OR9; donde m es de 0 a 2; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilsililo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, - OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR OR7, -C(O)NR7NR R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)o-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -CíSJNR^CH^^oNR'R5, y -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 radicales R9; o dos R2 en el mismo átomo de carbono se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi; R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)?.2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)-(CR40R41)?.5-C(=NR7)NR4R5, -C(O)N(R7)(CR 0R41)1.5-NR4R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR R5, -C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7, -C(S)NR7(CH2)?.5NR4R5, y -C(S)NR7(CH2)1.5OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cícloalquilo, cicloalquenilo, heterociclílo, heterocíclenilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independíente con 1-5 radicales R9; cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heterociclílo, heterocíclenilo, arilo, y heteroarilo, está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquil CrC6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(0)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, - N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, y -NR10C(O)OR11; donde dicho cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-4 radicales R42; donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenílo, arilo, y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho cícloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo, y heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R1 )0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR R5, -NR4C(O)R5 y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo; o R10 y R11, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcíonalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; donde cada uno de dichos R 1 alquilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, arilo, heterociclílo, heterociclenilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, y heteroarilo; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cícloalquilo, cícloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.?oNR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR R5, -C(S)NR7(CH2)1.10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 radicales R9; R40 y R41 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo y cicloalquenílo; cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo d-CßJ-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11 y -NR10C(O)OR11; con la condición de que cuando W es C(R12), R12 y R3 se toman juntos en forma opcional, con los dos átomos de carbono del anillo al cual están unidos para formar un anillo de 6 miembros seleccionado del grupo formado por cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclílo y heterociclenilo, donde dicho anillo de 6 miembros está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente de oxo, tioxo, -OR11, -NR10R11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R10)(R11), o -N(R10)C(O)R11; con la condición adicional de que el compuesto de Fórmula (I) es distinto de cualquiera de los siguientes: (1 ) , en donde R 9 es -NHOH, -OMe, -OEt, -O-n-propílo, o -O-i-propilo; (3) (4) donde: R"? es -CN, -C(O)C6H5, -CO2C2H5> -CO2H, o -C(O)NH2; (6) CIC6H4C(O)- o 4-PhC6H4C(O)-; Ph en los que R ,2¿2¿ es -CN, -C(O)CH3 o -CO2C2H5; C(0)NHPh, o benzoilo y o metilo;
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se representa por la Fórmula II:
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se representa por la Fórmula lll:
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque X es N.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque X es N-óxido.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es S.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es S(=O).
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es S(=O)2.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque el anillo Y es un cicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el cual cada carbono sustítuible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque el anillo Y es un cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, en el cual cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el anillo Y es un anillo cícloalquilo de 6 miembros, donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independíente con 1-2 radicales R2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el anillo Y es un cicloalquenilo de 6 miembros, donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el anillo Y es un heterociclilo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 y cada heteroátomo susceptible de sustituirse del anillo, cuando es nitrógeno, está sustituido en forma independíente con R6.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el anillo Y es un heterociclenilo de 5 a 7 miembros, donde en dicho anillo Y, cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2 y cada heteroátomo susceptible de sustituirse del anillo, cuando es nitrógeno, está sustituido en forma independiente con R6.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque R2 es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR R5; o dos R2s unidos al mismo carbono del anillo se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -(CH2)1 -6CF3, y -C(O)OR7 donde R7 es alquilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R12 es H, halo, -NR4R5 u -OR7.
18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R3 es H, alquilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, -C(0)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR C(O)R5, -NR4C(O)NR R5, -(CR10R11)0-6SR7, S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -CN, o -C(=NR7)NR R5 donde dicho alquilo, heterociclilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R9.
19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es H, halo, -S-alquílo, alcoxi o hidroxi.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R1 es H, Cl, OH o -SCH3.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: Y es un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con 1-2 radicales R2; X es N; y Z es S.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque: R1 se selecciona del grupo formado por H, hidroxi, halo, y -S(O)m-alquilo, donde m es 0; cada R2 en forma independiente se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, arilo, alquilsililo, cicloalquilo, y -CF3; donde dicho alquilo o alquenilo o bien no está sustituido o está sustituido en forma opcional con arilo o cicloalquilo; o dos R2 en el mismo átomo de carbono se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un C=O, un C=S o un grupo etilendioxi; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR10R11)O-6SR7, S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -CN, o -C(=NR7)NR R5 donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenílo, o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R9; y R12 es H, halo, -NR4R5 u -OR7.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque se representa por la Fórmula lia: lia
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es -CN.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es -C(O)NR4R5 donde: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque: cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos radicales R8 heterociclilo, arilo, y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -NR10R11, -OR10, -N(R10)C(O)R11, -N(R10)C(O)OR11, -C(O)NR10R11, y -C(O)OR10; donde cuando cada uno de dicho R42 arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho arilo o heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; cada uno de dichos R4 y R5 cícloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, y el alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heterociclilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independíente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(0)OH, y -C(O)O-alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 arilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo y alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo y alquilo; dicho anillo heterocíclico de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hídroxi.halo, alquilo -C(0)OH, y -C(O)O-alquilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y el alquilo; donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, arilo y heteroarilo; donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; donde cada uno de dichos R11 alquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, halo, haloalquílo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilo; y cada R42 se selecciona en forma independíente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -NR10R11, -OR10, -CN, -C(O)NR 0R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, y -NR10C(O)OR11.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho arilo de R8 es fenilo, y dicho heteroarilo de R8 se selecciona del grupo formado por piridilo y tiofenilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R42 es -N(R10)C(O)R11, donde R10 de dicho es -N(R10)C(O)R11 es H, y R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho heterociclilo de R11 de dicho - N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho heteroarilo de R11 de dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, imidazolilo, pirrolilo, triazolílo, 1 , 2, 3-triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, furanílo, tiofenilo, pirrolilo, y pirimidilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es alquilo, donde dicho alquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R9 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OH, -CN, halo, alcoxi, -OC(O)NR R5, -C(O)NR R5, -(CR10R11)0-4NR4R5, -NR4C(O)R5 y - NR C(O)NR4R5.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se representa por la Fórmula lll-a:
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque: R2 es alquilo; y R3 se selecciona del grupo formado por -(CR10R11)o-6SR7, -CN, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR R5, y -NR4C(O)R5.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R3 es -C(O)NR4R5, donde: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos radicales R8 heterociclilo, arilo, y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -NR10R11, -OR10, -N(R10)C(O)R11, -N(R 0)C(O)OR11, - C(O)NR10R11, y -C(O)OR10; donde cuando cada uno de dicho R42 arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho arilo o heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco a seis miembros; cada uno de dichos R4 y R5 cicloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi y alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heterociclilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independíente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(0)OH, y -C(O)O-alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 arilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo y alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo y alquilo; dicho anillo heterocíclíco de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, halo, alquilo -C(0)OH, y -C(O)O-alquilo.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y alquilo; donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, arilo y heteroarilo; donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R 1 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; donde cada uno de dichos R11 alquilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilo; y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -NR10R11, -OR10, -CN, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -N(R 0)C(O)R11, y -NR10C(O)OR11.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque dicho arilo de R8 es fenilo, y dicho heteroarilo de R8 se selecciona del grupo formado por piridilo y tiofenilo.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque R42 es -N(R10)C(O)R11, donde R10 en dicho - N(R10)C(O)R11 es H y R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicho heterociclilo de R11 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicho heteroarilo de R11 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, 1 , 2, 3-triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, y pirimidílo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se representa por la Fórmula IV: (IV).
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque: R1 es H; R3 es -CN; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, -(CH2)1-6CF3, y -C(0)OR7 donde R7 es alquilo; y R12 es -NR R5, donde ambos R4 y R5 son H.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R3 es -C(O)NR4R5 donde: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque: cada uno de dichos alquilo de R4 y R5 no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por — OR10, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos radicales R8 heterociclilo, arilo, y heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R42 seleccionados del grupo formado por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -NR10R11, -OR10, -N(R10)C(O)R11, -N(R10)C(O)OR11 , -C(O)NR10R11, y -C(O)OR10; donde cuando cada uno de dicho R42 arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho arilo o heteroarilo, dichos radicales pueden, en forma opcional e independiente en cada caso, tomarse junto con el átomo de carbonos al cual están unidos, para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; cada uno de dichos R4 y R5 cicloalquilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independíente del grupo formado por halo, hidroxi y alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heterociclilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por halo, hidroxi, -C(0)OH, y -C(O)O-alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 arilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1 -3 radicales R8 seleccionados en forma independiente del grupo formado por -OR10, -NR10R11, halo y alquilo; cada uno de dichos R4 y R5 heteroarilo no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 radicales R8 seleccionados en forma independíente del grupo formado por -OR10, -NR10R11 , halo, y el alquilo; dicho anillo heterocíclico de 3-6 miembros formado por R4, R5, y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos, no está sustituido o está sustituido en forma opcional con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hídroxi, halo, alquilo -C(O)OH y -C(O)O-alquilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque: cada uno de R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H y el alquilo; donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 radicales R8; R8 se selecciona del grupo formado por -NR10R11, -CN, -C(=NR10)NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OR10, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; donde cada uno de dichos R8 alquilo, heterocíclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-4 radicales R42; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R11 es, en forma independiente, H, alquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; donde cada uno de dichos R11 alquilo, arilo, y heteroarilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-3 radicales seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, halo, haloalquilo, CF3, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilo; y cada R42 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, heterocíclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -NR10R11, -OR10, -CN, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -N(R10)C(O)R11, y -NR10C(O)OR11.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque dicho arilo de R8 es fenilo; y dicho heteroarilo de R8 se selecciona del grupo formado por piridilo y tiofenilo.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R42 es -N(R10)C(O)R11, donde R10 en dicho - N(R10)C(O)R11 es H, y R1 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por heterociclilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque dicho heterociclilo de R11 en dicho - N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque dicho heteroarilo de R11 en dicho -N(R10)C(O)R11 se selecciona del grupo formado por benzopirazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, pirazolílo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, 1 , 2, 3-triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, y pirimidílo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo formado por: 8 10 10 15 11 12 13 14 15 10 18 19 15 24 25 10 26 27 15 28 29 30 31 32 35 10 15 38 39-1 20 40 41 42 45 46 48 49 50
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 (-)-enantiómero 63 (+)-enantiómero 64 65 10 66 67 (-)-enantiómero 15 68 (+)-enantiómero 69 20 70 71 72 73 74 75 76 77 78 Me2 79 80 81 82 (+)-(S)-diasterómero 84 85 86 87 88 10 89 90 93 94 95 96 97 98 105 106 (-) enantiómero (+) enantiómero 107 108 109 110 COOEt 111 112 113 115 116 118 123 124 125 126 127 128 (-) enantiómero 131 131A (+)-enantiómero 131B 132 133 134 147 148 149 150 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 10 15 20 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 COoEt 188 189 190 196 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 216 217 218 219 220 222 223 225 226A 226C 226D 226E 226F 226G 226H 226J 227 228 229 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 10 15 250 251 20 252 253 253A 254 255 256 257 258 259 260 261 262 10 263 264 265 266 267 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo formado por los compuestos Nos. 6, 10, 12, 25, 26, 28, 30, 40, 43, 58, 59, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 79, 83, 85, 86, 99, 104, 123, 131 , 131A, 131 B, 144, 157, 158, 160, 167, 168, 169, 170, 177, 178, 179, 180, 181 , 183, 184.189, 191 , 210, 211 , 212, 217, 218, 222, 223, 224, 225, 226A, 226B, 226C, 226D, 226E, 226F, 226J, y 227, y 228-284; o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo formado por los compuestos Nos. 40, 59, 63, 64, 65, 67, 68, 99, 144, 168, 177, 178, 189, 191 , 210, 211 , 212, 217, 218, 222, 223, 224, 225, 226A, 226B, 226C, 226D, 226E, 226F, 226J, y 227, y 228-284; o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
54.- Una forma aislada o purificada de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-53.
55.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-54 o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
56.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque comprende, adicionalmente, uno o más compuestos seleccionados del grupo formado por un agente contra el cáncer, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, y un fármaco potenciador inmunológico.
57.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el agente contra el cáncer se selecciona del grupo formado por un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, y un agente inductor de la apoptosis.
58.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque comprende, adicionalmente, uno o más agentes anti-cáncer seleccionados del grupo formado por agente citostático, agente citotóxico, taxano, inhibidor de topoisomerasa II, inhibidor de topoisomerasa I, agente que interactúa con la tubulina, agente hormonal, inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolito, agente de alquilación, inhibidor de la transferasa de la proteína famesilo, inhibidor de la transducción de señal, inhibidor de quinasa EGFR, anticuerpo contra EGFR, inhibidor de quinasa C-abl, combinación de terapias hormonales, y combinación de aromatasas.
59.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque comprende, adicionalmente, uno o más agentes seleccionados del grupo formado por mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melphalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocin, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopuhna, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, oxaliplatino, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximeterona, Propionato de dromotaolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogésteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicína, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y mezclas de éstos.
60.- El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-54 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato o éster de éstos para preparar una medicamento útil para inhibir la actividad de KSP en un sujeto.
61.- El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-54 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato o éster de éstos para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad de proliferación celular en un sujeto.
62.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 , en donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, inflamación, proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos.
63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el cáncer se selecciona de cánceres del cerebro, tracto genito-urinaho, cardiaco, gastrointestinal, hígado, huesos, sistema nervioso y pulmón.
64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el cáncer se selecciona de adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas y carcinoma de mama.
65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia radiante.
66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un compuesto seleccionados del grupo formado por un agente antineoplásico, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, y un fármaco potenciador inmunológico.
67.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en donde la enfermedad es cáncer.
68.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia radiante.
69.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 66-67, en donde el agente contra el cáncer se selecciona del grupo formado por un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, y un agente inductor de la apoptosis.
70.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 66-68, que comprende, adicionalmente, uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo formado por agente citostático, agente citotóxico, taxano, inhibidor de topoisomerasa II, inhibidor de topoisomerasa I, agente que interactúa con la tubulina, agente hormonal, inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolito, agente de alquilación, inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo, inhibidor de la transducción de señal, inhibidor de quinasa EGFR, anticuerpo contra EGFR, inhibidor de quinasa C-abl, combinación de terapias hormonales, y combinación de aromatasas.
71.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 66-68, que comprende, adicionalmente, uno o más agentes seleccionados del grupo formado por mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melphalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocin, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirin, oxaliplatino, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximeterona, Propionato de dromotaolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogésteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y mezclas de éstos.
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