MX2007009234A

MX2007009234A - Dicetoacidos con estructuras nucleo-base: inhibidores anti-replicacion del vih por inhibicion de la integrasa del vih.

Info

Publication number: MX2007009234A
Application number: MX2007009234A
Authority: MX
Inventors: Vasu Nair; Guochen Chi; Vinod R Uchil
Original assignee: Univ Georgia Res Found
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2006-01-18
Publication date: 2007-10-08
Also published as: US7569573B2; EP1848697A4; EP1848697A2; ZA200706306B; US20060172973A1; IL184926A0; WO2006083553A3; JP2008528584A; EA200701654A1; US20070259823A1; CN101151254A; KR20070112121A; US7250421B2; WO2006083553A2; AU2006211548A1; CA2596368A1

Abstract

Se describe una nueva clase de dicetoacidos construidos sobre estructuras nucleo-base y disenados como inhibidores de la replicacion del VIH por inhibicion de la integrasa del VIH. Estos compuestos son utiles en la prevencion del tratamiento de infeccion por VIH y en los tratamientos del SIDA y ARC, ya sea como compuestos o como sus sales farmaceuticamente aceptables, o bien solo o en combinacion con antivirales, inmunomoduladores, antibioticos, vacunas y otros agentes terapeuticos. Tambien se describen metodos para tratar el SIDA y ARC, asi como para prevenir la infeccion por VIH. Los compuestos de esta solicitud incluyen los que tiene la formula I como se define a continuacion: La formula I incluye los tautomeros, regioisomeros, isomeros geometricos y, en su caso, isomeros opticos de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde la estructura nucleo-base y los grupos R son como se definen en esta descripcion.

Description

DICETOACIDOS CON ESTRUCTURAS NUCLEO-BASE : INHIBIDORES ANTI- REPLICACIÓN DEL VIH POR INHIBICIÓN DE LA INTEGRASA DEL VIH SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente de los Estados Unidos 11/047,229, presentada en Enero 31, del 2005, la totalidad de la cual se incorpora como referencia en la presente. El trabajo que conduce a la presente solicitud de patente fue sostenido en parte por una beca de los Institutos Nacionales de Salud, número de asignación A143181. El gobierno de los Estados Unidos mantiene ciertos derechos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, codifica tres enzimas virales clave a través de su gen pol y estas enzimas son criticas para la replicación de este virus [Fauci, Science, 239, 617-622 (1988); Katz & Skalka, Annu. Rev. Biochem., 63, 133-173 (1994); Frankel, Annu. Rev. Biochem., 67, 1-25 (1998)]. Por esta razón, estas enzimas del gen pol se ha seleccionado como sitios potenciales de ataque en el desarrollo de agentes quimioterapéuticos antivirales para el VIH [De Clercq, J. Med. Chan. 38, 2491-2517 (1995); Clin. Microbiol. Rev., 10, 52-455-07 674-693 (1997); De Clercq, Nature Reviews: Drug Discovery, 11, 13-25 (2002)]. El descubrimiento de fármacos que involucran dos de estas enzimas, la transcriptasa inversa (RT) del VIH y la proteasa (PR) del VIH, y las aplicaciones clínicas posteriores de algunos de estos agentes terapéuticos en una terapia de combinación para el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y el complejo relacionado con el SIDA (ARC) en la HAART (terapia antirretroviral altamente activa) , han sugerido que esta metodología de seleccionar las enzimas virales clave representa un procedimiento útil en la quimioterapia antiviral [Johnson & Gerber, en "Advances in Internal Medicine", vol. 44. Mosby: St . Louis, 1-40 (2000); De Clercq, Nature Reviews: Drug Discovery, 11, 13-25 (2002); Miller & Hazuda, Current Opinión in Microbiology, 4, 535-539 (2001); Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Nair, en "Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy", Elsevier Science: Países Bajos, 149-166 (2002); DeClercq, Intl. J. Biochem. Cell Biol. 36, 1800-1822 (2004)]. Aunque la RT del VIH y la PR del VIH se han estudiado de manera extensa con respecto a los productos terapéuticos, la tercera enzima del gen pol , la integrasa del VIH, ha recibido mucho menos consideración [Miller & Hazuda, Current Opinión in Microbiology, 4, 535-539 (2001); Nair, Rev. Med. Virol, 12, 52-455-07 179-193 (2002); Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003)]. En la actualidad, no hay fármacos en uso clínico para el VIH/SIDA, en donde el mecanismo de acción sea la inhibición de la integrasa del VIH. La integrasa del VIH-1 es una proteína de 32 kDa, codificada en el extremo 3' del gen pol [Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Esposito & Craigie, Adv. Virus Res., 52, 319-333 (1999)]. Está involucrada en la integración del ADN del VIH en el cromosoma de la célula hospedera. Debido a que la integrasa no tiene una contraparte humana y debido a que juega el papel significativo de completar la invasión de la célula humana por el VIH, es un objetivo atractivo para el descubrimiento de inhibidores de potencial terapéutico. La incorporación del ADN del VIH en el ADN cromosomal hospedero en el núcleo de la célula, catalizado por la integrasa, aparentemente ocurre por una secuencia definida de manera especifica del procesamiento 3' o adaptación y reacciones de transferencia/integración de la hebra [Asante-Appiah & Skalka, Adv. Virus Res., 52, 351-369 (1999); Esposito & Craigie Adv. Virus Res., 52, 319-333 (1999)]. Antes del inicio del proceso de integración, hay un montaje del ADN viral, producido previamente por la transcripción inversa en la integrasa. La integrasa del 52-455-07 VIH reconoce las secuencias específicas en las LTR del ADN viral. Después del montaje del ADN viral en la integrasa, el procesamiento del ADN viral ocurre en donde hay una actividad de la endonucleasa específica del sitio y dos nucleótidos se escinden de cada extremo 3' del ADN viral de doble hélice para producir el ADN viral a la medida hendido por dos nucleótidos, y que porta una terminal CAOH-3' . Para este paso de procesamiento 3' inicial, la integrasa activa aparentemente el enlace de fosfodiéster hacia la escisión. El ADN viral hendido asi producido se une en el siguiente paso al ADN de la célula hospedera en el núcleo a través de una reacción de transesterificación. En este paso, la integrasa coloca el extremo 3' -OH del ADN viral para el ataque nucleofílico en el enlace fosfodiéster en el ADN hospedero. En el paso posterior, hay una escisión de 4-6 pb en el ADN hospedero y el acoplamiento involucra la unión de los extremos del ADN viral CAOH-3' procesados a los extremos 5' -fosfato del ADN hospedero. Finalmente, existe una reparación del hueco resultante intermediario, mediado por las enzimas de la célula hospedera, aunque aquí también es posible un papel para la integrasa. Una variedad de compuestos son inhibidores de la integrasa del VIH, pero algunos de estos compuestos son inhibidores no específicos de la enzima, aunque la evidencia sugiere que otros pueden poseer alguna 52-455-07 especificidad. Las varias clases incluyen nucleótidos, oligonucleótidos, dinucleótidos y moléculas pequeñas misceláneas, incluyendo sistemas heterocíclicos, productos naturales, dicetoácidos, sulfonas y otros [Nair, Rev. Med. Virol., 12, 179-193 (2002); Nair, Current Pharmaceutical Design, 9, 2553-2565 (2003); Chi y Nair, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4815-4817 (2004); Nair y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 122, 5671-5677 (2000)]. La clase de los compuestos previamente estudiados que son más directamente relevantes para esta patente, son los dicetoácidos con sustituciones de arilo o heteroarilo. Algunos de estos compuestos son inhibidores de la integrasa del VIH, pero más comúnmente de sólo el paso de transferencia de la hebra. Los datos de la inhibición de la integrasa se han reportado en varias publicaciones científicas [ ai, et al, "4-Aryl-2 , 4-dioxobutanoic acid inhibitors of HIV-1 integrase and viral replication in cells", J. Med. Chem. 43, 4923-4926 (2000); Pais, G. C. G. , et al, "Structure activity of 3-aryl-l, 3-diketo-containing compounds as HIV-1 integrase inhibitors", J. Med. Chem. 45, 3184-3194 (2002); Marchand, C, et al., "Structural determinants for HIV-1 integrase inhibition by ß-diketo acids", J Biol Chem. 277, 12596-12603 (2002); Sechi, M., et al, "Design and synthesis of novel índole beta-diketo acid derivatives as HIV-1 integrase inhibitors", J. Med. Chem. 52-455-07 47, 5298-5310 (2004); Zhang, et al, "Azido-containing aryl ß-keto acid HIV-1 integrase inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 1215-1219 (2003)]. Otras publicaciones en el área son de una relación periférica a esta solicitud de patente. El mecanismo de inhibición de la integrasa del VIH por los dicetoácidos puede ser el resultado de la interacción de los grupos funcionales en estos compuestos con los iones metálicos en el sitio activo de la integrasa, resultando en un secuestro funcional de estos cofactores metálicos críticos [Grobler, J. A., et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 99, 6661-6666 (2002)]. Las patentes relacionadas más directamente con esta solicitud son: Selnick, H. G. et al, (Merck & Co. Ltd. ) , "Preparation of nitrogen-containing 4-heteroaryl-2, -dioxobutyric acids useful as HIV integrase inhibitors", WO 9962513; Young, S. D. , et al, (Merck & Co. Ltd.), "Preparation of aromatic and hetero aromatic 4-aryl-2,4-dioxobutyric acid derivatives useful as HIV integrase inhibitors", WO 9962897; Fujishita, T., et al, Yoshinaga, T., et al. (Shionogi & Co. Ltd.), "Preparation of aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities", WO 0039086; Akihiko, S., (Shionogi & Co. Ltd.), "Medicinal compositions containing propenone derivatives", WO 0196329; Payne, L. S., et al, (Merck & Co. 52-455-07 Ltd.; Tularik, Inc.), "Preparation of 1, 3-diaryl-l, 3-propanediones as HIV integrase inhibitors", WO 0100578; Egbertson, M., et al, (Merck & Co . Ltd.), "HIV integrase inhibitors", WO 9962520. Algunas de las patentes citadas anteriormente están estrechamente relacionadas. Sin embargo, ninguna de las patentes o publicaciones describen la clase de compuestos de acuerdo con la presente invención. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención, tienen una estructura de ácido nucleico-base (núcleo-base) , que es un requisito para la actividad potente, y que no se ha reconocido previamente. Las estructuras de los tres compuestos más activos descritos en las patentes y las publicaciones previas, se muestran a continuación. Son representativos de lo mejor de los inhibidores conocidos previamente. Inhiben el paso de la transferencia de la hebra en el ensayo de la integrasa del VIH, pero no muestran una inhibición significativa del paso de procesamiento 3' de la acción de la integrasa. 52-455-07 Datos de la actividad anti-VIH in vitro Terapéutico Patentes: WWOO 00119966332299 WWOO 99996622551133 WO 9962520 Publicaciones: Hazuda, D. J., et Hazuda, D. J., et al., Science 287, al., Science 287, 646-650 (2000) 646-650 (2000) *Los datos ant?-VIH-1 de Yoshmaga et al., de las Actas de la 9a Conferencia Sobre Retroviruses e Infecciones Oportunistas, 2002 (no 8, p 55), citados por DeClercq, Int. J. Biochem. & Cell Biol., 36, 1800-1822 (2004). **Estos datos de ant?-VIH-1 ín vitro se reportaron para el compuesto L-708906 por el laboratorio DeClercq [Pannecouque, C, et al., Current Biology, 12, 1169-1177 (2002)].

Sin embargo, la clase de compuestos descritos por nosotros en esta invención no sólo es significativa debido a la fuerte inhibición de ambos pasos del procesamiento 3' 52-455-07 y transferencia de la hebra de la integrasa del VIH, sino también debido a su potencia e índice terapéutico mejorados, como se evidencia por la actividad anti-VIH in vitro. La estructura ácido nucleico-base (núcleo-base) es crítica en el diseño de nuestros compuestos, que es un requisito para una actividad potente y que no se reconoció previamente . Como un ejemplo, en una comparación de la actividad anti-VIH in vitro lado a lado con AZT (ensayo basado en células PBMC) , el compuesto de la presente invención mostrado a continuación con una estructura de uracilo (véase también la fórmula general I), tuvo un índice terapéutico de >10,000, y fue más activo que AZT (índice terapéutico = 5,511). Este compuesto también es mucho más activo que los inhibidores de la integrasa anti-VIH descritos previamente en las publicaciones y patentes citadas anteriormente. El índice terapéutico del inhibidor de la integrasa del VIH mejor conocido reportado previamente (véase el número del compuesto S-1360 en la Tabla anterior) , en los ensayos anti-VIH in vitro, fue de sólo 786. 52-455-07 Datos de la actividad anti-VIH in vitro para un compuesto de esta invención CI50 0.02 µM CC50 >200 µM índice Terapéutico >10,000 SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se describe una nueva clase de dicetoácidos construidos en estructuras núcleo-base, y diseñadas como inhibidores de la replicación del VIH a través de la inhibición de la integrasa del VIH. Estos compuestos pueden representarse por la fórmula general I (e incluyen tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos e isómeros ópticos de los mismos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde sea aplicable), en los cuales, la porción ilustrada como un cuadrado, es una estructura molecular hecha de un derivado de una base de ácido nucleico (núcleo-base) . Estos compuestos tiene aplicación en la prevención o tratamiento de la infección 52-455-07 por VIH y el tratamiento del SIDA y ARC, ya sea como los compuestos, o como sus sales farmacéuticamente aceptables, con portadores farmacéuticamente aceptables, utilizados solos o en combinación con antivirales, inmunomoduladores, antibióticos, vacunas y otros agentes terapéuticos. Los métodos para el tratamiento del SIDA y ARC y los métodos para el tratamiento o prevención de la infección por VIH también se describen.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes términos se utilizarán a través de la especificación para describir la presente invención. A menos que se indique de otra manera, un término utilizado para describir la presente invención, proporcionará su significado ordinario como se entiende por alguien con experiencia en la técnica. El término "compuesto", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en la presente e incluye tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos, y en donde sea aplicable, isómeros ópticos del mismo, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Dentro de su uso en el contexto, el término compuesto, generalmente se refiere a un solo compuesto, pero también puede incluir otros compuestos tales como 52-455-07 estereoisómeros, regioisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos descritos. El término "paciente" o "sujeto", se utiliza a través de la especificación dentro del contexto para describir un animal, generalmente un mamífero y, de manera preferida, un humano, a quien se proporciona el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con las composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento de estas infecciones, condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a un animal específico. El término "efectivo" se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, para describir una cantidad de un compuesto o composición que, en contexto, se utiliza para producir o efectuar un resultado pretendido, ya sea que el resultado se relacione con el tratamiento de una enfermedad viral, microbiana u otro estado de enfermedad, trastorno o condición asociada con el VIH, ARC o SIDA o de manera alterna, se utilice para producir otro compuesto, agente o composición. Este término incluye todas las otras cantidades efectivas o concentraciones efectivas, términos que se describen de otra manera en la 52-455-07 presente solicitud. El término "estructura núcleo-base", se utiliza a través de la especificación para definir una base de nucleósido seleccionada de uracilo, xantina, hipoxantina y purina, que contienen al menos cuatro sustituyentes en cuatro posiciones sustituibles en la base del nucleósido, uno de las cuales es un cetoácido como se define de otra manera en la presente, y los otros tres de los cuales R1, R2 y R3, son como se define en la presente. El término "heteroarilo" significará un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillo heteroaromático en cual está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alquilo de C?_3, alcoxi de C?-3 y CF3. Los términos heteroarilo y "anillo heteroaromático", se utilizan de manera indistinta en la presente . El término "virus de la inmunodeficiencia humana" o "VIH", se utilizará para describir los viruses de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH-1 y VIH-2). Los términos "ARC" y "SIDA", se refieren a los síndromes del sistema inmune causados por el virus de la inmunodeficiencia humana, que se caracterizan por la susceptibilidad a ciertas enfermedades y conteos de linfocitos T que disminuyen en comparación con los conteos 52-455-07 normales. El VIH progresa de la Categoría 1 (Enfermedad Asintomática del VIH) a la Categoría 2 (ARC) , a la Categoría 3 (SIDA) , con la severidad de la enfermedad. Una infección por VIH de Categoría 1 está caracterizada por el paciente o sujeto que es VIH positivo, asintomático (sin síntomas), y que nunca ha tenido más de 500 células CD4. Si el paciente ha tenido cualquiera de las enfermedades que definen el SIDA listadas para las categorías 2 (ARC) o 3 (SIDA) , entonces el paciente no está en esta categoría. Si el conteo de los linfocitos T de del paciente nunca han caído por debajo de 500, este paciente es considerado ya sea de Categoría 2 (ARC) o Categoría 3 (SIDA) . Una infección de Categoría 2 (ARC) , está caracterizada por el siguiente criterio: Los linfocitos T del paciente han caído por debajo de 500, pero nunca por debajo de 200, y este paciente nunca ha tenido alguna de las enfermedades de la Categoría 3 (como se muestra a continuación) , pero ha tenido al menos una de las siguientes enfermedades que se definen o Angiomatosis bacilar o Candidiasis, orofaríngea (candidosis bucofarínea) o Candidiasis, vulvovaginal; persistente, frecuente o que responde de manera deficiente a la terapia 52-455-07 o Displasia cervical (moderada o severa) /carcinoma cervical in situ o Síntomas constitutivos, tales como fiebre (38.5°C) o diarrea durante más de 1 mes o Leucoplasia pilosa, bucal o Herpes zoster (zóster), que involucra al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma o Púrpura trombocitopénica idiopática o Listeriosis o enfermedad inflamatoria Pélvica, particularmente si se complica mediante un absceso del tubo ovárico o Neuropatía periférica. De acuerdo con el gobierno de los Estados Unidos, en el ARC de Categoría 2, el sistema inmune muestra algunos signos de daño, pero no amenaza la vida. Una infección de Categoría 3 (SIDA) , está caracterizada por el siguiente criterio: tus linfocitos T han caído por debajo de 200 o has tenido al menos una de las siguientes enfermedades definidas o Candidiasis de los bronquios, tráquea o pulmones o Candidiasis, esofágica o Cáncer cervical, invasivo** o Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar o Criptococosis, extrapulmonar 52-455-07 o Criptosporidiosis, intestinal crónica (más de 1 mes de duración) o Enfermedad por citomegalovirus (diferente de hígado, bazo o nodos) o Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión) o Encefalopatía, relacionada con el VIH o Herpes simple: úlceras crónicas (más de 1 mes de duración) ; o bronquitis, neumonitis o esofagitis o Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar o Isosporiasis, intestinal crónica (más de 1 mes de duración) o Sarcoma de Kaposi o Linfoma, de Burkitt (o un término equivalente) o Linfoma, inmunoblástico (o un término equivalente) o Linfoma, primario, de cerebro o Complejo de Mycobacterium avium o M. kansasii, diseminado o extrapulmonar o Mycobacterium tuberculosis, cualquier sitio (pulmonar** o extrapulmonarmente) o Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminado o extrapulmonar o Neumonía por Pneumocystis carinii o Neumonía, recurrente** 52-455-07 o Leucoencefalopatía multifocal progresiva o Septicemia por Salmonella, recurrente o Toxoplasmosis de cerebro o Síndrome de consunción debido al VIH. El término "coadministración", significará que al menos dos compuestos o composiciones se administrarán al paciente al mismo tiempo, de manera que cantidades o concentraciones efectivas de cada uno de los dos o más compuestos, pueden encontrarse en el paciente a un punto de tiempo dado. Aunque los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden coadministrarse a un paciente al mismo tiempo, el término abarca tanto la administración de dos o más agentes al mismo tiempo como a diferentes tiempos, con la condición de que las concentraciones efectivas de todos los compuestos o composiciones coadministrados se encuentren en el sujeto a un tiempo dado . La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula molecular general I, combinaciones del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la inhibición de la integrasa del VIH, la prevención o tratamiento de las infecciones por VIH, y en el tratamiento del SIDA y ARC. Los compuestos de fórmula I se definen como sigue: 52-455-07 I incluyendo tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos, y en donde sea aplicable, isómeros ópticos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la estructura núcleo-base y los grupos R se definen como: (i) cetoácidos con una estructura núcleo-base de uracilo; R y R son de manera independiente: a) H, b) alquilo de C?-6, c) fluoroalquilo de C?-6, d) alquilo de C?-6S(0)nR, en donde n se selecciona de 0-2, R se selecciona de alquilo de C?_3 fenilo y fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados 52-455-07 de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, e) cicloalquilo de C5-6 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, f) alquenilo de C?-6, g ) alquilo de C?-6COnRa, en donde n se selecciona de 1 y 2 , Ra se selecciona de : 1) alquilo de C?-6, 2) H, h) Fenilo, i) Fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?-3, 52-455-07 5) CF3, j) Bencilo, k) Bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, 1) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, m) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3 ) alquilo de C?-3 , 4 ) alcoxi de C?_3 5 ) CF3 , n ) Rb, o) alquilo de C?-6 sustituido con Rb, En donde cada Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, el anillo puede estar sustituido o no sobre el carbono o el nitrógeno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 52-455-07 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de Cj.-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, R3 se selecciona de: a) H, b) alquilo de Ci-ß, c) Halógeno, d) Hidroxilo, e) Feniltio, f) Feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, g) Bencilo, h) Bencilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?-3, 52-455-07 5) CF3, R4 se selecciona de: a) C02Rc, en donde Rc se selecciona de: 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, b) P(0) (0Rd) (0Re) , en donde Rd y Re pueden ser los mismos o no, que se seleccionan de: 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable. (ii) cetoácidos con una estructura núcleo-base de xantina; R1, R2 y R3 son de manera independiente a) H, b) alquilo de C?_6, c) fluoroalquilo de C?-6, d) alquilo de C?-6S(0)nR, en donde n se 52-455-07 selecciona de 0-2, R se selecciona de alquilo de C?_3, fenilo y fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, e) cicloalquilo de C5_6 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, f) alquenilo de C?_6, g) alquilo de C?-6C0nRa, en donde n se selecciona de 1 y 2, Ra se selecciona de: 1) alquilo de C?_6, 2) H, h) Fenilo, i) Fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 52-455-07 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, j ) Bencilo, k) Bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, 1) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, m) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, n) Rb, o) alquilo de C?-? En donde cada Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, el anillo 52-455-07 puede estar sustituido o no sobre el carbono o el nitrógeno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, R4 se selecciona de: a) C02Rc, en donde Rc se selecciona de: 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, b) P(O) (0Rd) (0Re) , en donde Rd y Re pueden ser los mismos o no, que se seleccionan de: 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, (iii) cetoácidos con una estructura núcleo-base de hipoxantina; 52-455-07 R1, R2 y R3 son de manera independiente: a) H, b) alquilo de C?-6, c) fluoroalquilo de C?-6, d) alquilo de C?_6S(0)nR, en donde n se selecciona de 0-2, R se selecciona de alquilo de C?_3, fenilo y fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, e) cicloalquilo de C5-6 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, 52-455-07 f) alquenilo de C?-6, g) alquilo de C?-6C0nRa, en donde n se selecciona de 1 y 2, Ra se selecciona de: 1) alquilo de C?_6, 2) H, h) Fenilo, i) Fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C1-3, 5) CF3, j) Bencilo, k) Bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C1-3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, 1) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, m) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 52-455-07 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, n) Rb, o) alquilo de C?_6 En donde cada Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, el anillo puede estar sustituido o no sobre el carbono o el nitrógeno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, R4 se selecciona de: a) C02Rc, en donde Rc se selecciona de: 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, b) P(O) (ORd) (0Re) , en donde Rd y Re pueden ser los mismos o no, que se seleccionan de: 52-455-07 1) alquilo de C?-6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable . (iv) cetoácidos con una estructura núcleo-base de pupna; R1, R2 y R3 son de manera independiente: a) H, b) alquilo de C?-6, c) fluoroalquilo de C?-6, 52-455-07 d) alquilo de C?-6S(0)nR, en donde n se selecciona de 0-2, R se selecciona de alquilo de C?-3, fenilo y fenilo sustituido con sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, e) cicloalquilo de C5-6 con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, f) alquenilo de C?-6, g) alquilo de C?-eCOnRa, en donde n se selecciona de 1 y 2, Ra se selecciona de: 1) alquilo de C?_6, 2) H, h) Fenilo, i) Fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 52-455-07 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, j) Bencilo, k) Bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?_3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, 1) alquilo de C2-6 sustituido con fenilo, m) alquilo de C2_6 sustituido con fenilo, el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?-3, 5) CF3, n) Rb, o) alquilo de C?_6 sustituido con Rb, En donde cada Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos 52-455-07 seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, el anillo puede estar sustituido o no sobre el carbono o el nitrógeno con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: 1) halógeno, 2) hidroxi, 3) alquilo de C?-3, 4) alcoxi de C?_3, 5) CF3, R4 se selecciona de: a) C02Rc, en donde Rc se selecciona de: 1) alquilo de C?_6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable, b) P(O) (0Rd) (0Re) , en donde Rd y Re pueden ser los mismos o no, que se seleccionan de: 1) alquilo de C?_6, 2) H, 3) sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable. También incluidas dentro de la presente invención, están las composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la integrasa del VIH, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención, y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones 52-455-07 farmacéuticas útiles para tratar la infección por VIH o para tratar el SIDA o ARC, también se incluyen en la presente invención. La presente invención también incluye métodos para inhibir la enzima viral, la integrasa del VIH, y un método para inhibir el crecimiento o replicación del VIH, o tratar una infección por VIH o para tratar el SIDA o ARC. Además, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende, en combinación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente para el tratamiento del SIDA, seleccionado de (i) un agente antiviral para el SIDA o el VIH, (ii) un agente antiinfeccioso, (iii) un inmunomodulador, (iv) otros agentes terapéuticos útiles incluyendo antibióticos y otros agentes antivirales. Los compuestos de la presente invención puede tener regioisómeros con respecto a R1, R2 y R3, y estas formas regioisoméricas están incluidas en la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer como isómeros ópticos y todas estas formas isoméricas están incluidas en la presente invención de la patente. Los compuestos pueden tener isómeros geométricos y estas formas están incluidas en la presente invención. Las formas tautoméricas también existen con los 52-455-07 compuestos de la presente invención. Así, la terminología "y tautómeros del mismo", se utiliza para describir las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, tales como la y Ib (mostrados a continuación) . Al nombrar los compuestos, s) Ga) \ (Ib) representados por la fórmula general I y los tautómeros de los mismos, se entiende que para los propósitos de la presente invención, los tautómeros la y Ib también están incluidos. De manera similar, al referirse al compuesto (la), se entiende para los propósitos de la presente solicitud, que los tautómeros (I) y (Ib) también están pretendidos. Lo mismo es cierto para las referencias al tautómero (Ib) . Cuando las variables que involucran R1, R2, R3, R4 aparecen más de una vez en cualquier fórmula I, su 52-455-07 definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Las combinaciones de núcleo-base y las variables son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos de la presente invención son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, la prevención o el tratamiento de la infección por VIH y en el tratamiento de la enfermedad conocida cono SIDA. El tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de la infección por VIH se define, como que incluye el tratamiento de una amplia gama de estados de infección por VIH: SIDA, ARC y exposición real o potencial al VIH (por ejemplo, a través de una transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchaduras con aguja, exposición a la sangre de un paciente infectado durante procedimientos médicos o dentales, y otros medios) . Otras aplicaciones también son parte de esta invención. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de selección para compuestos antivirales que incluyen el aislamiento de los mutantes de la enzima viral y un entendimiento adicional de la enzima, la integrasa del VIH. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula estructural (I) para hacer una composición farmacéutica útil para inhibir la integrasa del 52-455-07 VIH y en el tratamiento del SIDA o ARC. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de sales "bien conocidas farmacéuticamente aceptables". Lo último pretende incluir todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencensulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, bromuro, nitrato de metilo, edetato de calcio, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato, estolato, palmitato, esilato, fumarato, fosfato, difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, resorcinato de hexilo, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, panoato, valeriato y otras que pueden utilizarse como una forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, o pueden utilizarse en formulaciones de liberación sostenida o de profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención incluyen aquéllas con contraiones, tales como sodio, potasio, calcio, litio, magnesio, zinc, y de bases tales 52-455-07 como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperacina, tris (hidroximetil) aminometano e hidróxido de tetrametilamonio . También, en el caso de que un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o un alcohol esté presente, los esteres farmacéuticamente aceptables pueden emplearse, por ejemplo, acetato, maleato, pivaloiloximetilo y otros, de manera más preferida, esteres de C?-C20 y aquellos esteres conocidos en la técnica para mejorar las características de solubilidad o hidrólisis para utilizarse como formulaciones de liberación sostenida o profármaco. Los esteres farmacéuticamente aceptables también pueden emplearse en el caso en donde está presente un grupo de ácido fosfónico [-PO(OH)2]. Los ácidos diceto fosfónicos unidos a las estructuras núcleo-base también son parte de esta invención. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes de manera oral, parenteral, mediante inhalación con rocío o de manera rectal, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos, incluyendo 52-455-07 procedimientos de suministro del fármaco con nanopartículas. El término "farmacéuticamente aceptable" pretende inferir que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el paciente o el receptor. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones o tabletas administrables oralmente, rocíos nasales y preparaciones inyectables (suspensiones acuosas u oleosas inyectables o supositorios). Este método de tratamiento es parte de la invención. Los procedimientos de administración utilizados (oralmente como solución o suspensión, tabletas de liberación inmediata, aerosol nasal o inhalación, soluciones o suspensiones inyectables o administradas rectalmente en la forma de supositorios), involucran técnicas que son bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente a humanos en una forma preferida (tal como tabletas) , y en un intervalo de dosificación preferido de aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. El nivel de la dosis especifica y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto, el metabolismo del compuesto y la duración de 52-455-07 acción, la edad del paciente, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y la condición del paciente que se somete a terapia. La presente invención también incluye combinaciones terapéuticamente efectivas de compuestos inhibidores de la integrasa del VIH de fórmula I, con uno o más agentes terapéuticos tales como antivirales para el SIDA, otros agentes antivirales, inmunomoduladores, antiinfecciosos, antibióticos, vacunas u otros agentes terapéuticos. Algunos ejemplos se proporcionan a continuación . 52-455-07 AGENTES ANTIVIRALES Nombre del Fármaco Fabricante Uso Terapéutico 097 Hoechst/Bayer infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de NNRT) Amprenivir 1 1W94 , Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, GW141 ARC (inhibidor de la proteasa) Abacavir ( 1592U89 ) GW Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, 1592 ARC (inhibidor de RT) Acemanano Camngton Labs ARC ( Irving, TX) Acyclovir Burroughs Wellcome infección por VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems infección por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxilo Gilead Sciences infección por VIH AL-721 Ethigen (Los Angeles, ARC, PGL VIH positivo, CA) SIDA Interferón Alfa Glaxo Wellcome sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con /Retrovir Ansamicma Adria Laboratories ARC LM 427 (Dublín, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advanced Biotherapy SIDA, ARC neutraliza el Concepts (Rockville, inferieron alfa MD) aberrante lábil con el pH 52-455-07 AR 177 Aronex Pharm infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA National Cáncer enfermedades asociadas Institute con el SIDA BMS-232623 Bristol-Myers infección por VIH, SIDA, (CGP-73547) Squibb/Novartis ARC (inhibidor de la proteasa) BMS-234475 Bristol-Myers infección por VIH, SIDA, (CGP-61755) Squibb/Novartis ARC (inhibidor de la proteasa) CI-1012 Warner-Lambert infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science retinitis por CMV, herpes, virus del papiloma Sulfato de Curdlan AJÍ Pharma USA infección por VIH Globina inmune al Medlmmune retinitis por CMV citomegalo irus Citoveno Syntex CMV que amenaza la vista Ganciclovir Retinitis por CMV Periférica ddl Bristol-Myers Squibb infección por VIH, SIDA, Didesoxnnosina ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, NJ) infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Efavirenz (DMP-266) DuPont Merck infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT que no es de nucleósido) EL10 Elan Corp, PLC infección por VIH (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, herpes simple 52-455-07 FTC E ory University infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcpptasa inversa) GS 840 Gilead infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa) HBY097 Hoechst Manon Roussel infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcpptasa inversa que no es de nucleósido) Hipericma VIMRx Pharm. infección por VIH, SIDA, ARC Interferón Beta Humano Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de Kaposi, Recombinante (Almeda, CA) ARC Inferieron alfa-n3 Inferieron Sienes ARC, SIDA Indmavir Merck infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asmtomático; combinación con AZT/ddI/ddC ISIS-2922 ISIS Pharmaceuticals retinitis por CMV KNI-272 Nati. Cáncer Institute enfermedades asociadas con el VIH Lamivudma, 3TC Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcpptasa inversa) ; también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb infección por CMV Nelfinavir Agouron infección por VIH, SIDA, Phar aceuticals ARC (inhibidor de la proteasa) Nevirapma Boeheringer Ingleheim infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de RT) Novapreno Novaferon Labs, Inc. Inhibidor del VIH 52-455-07 (Akron, OH) Secuencia Península Labs SIDA Octapeptidica del (Belmont, CA) Péptido T Fosfonoformiato Astra Pharm. Products, retinitis CVV, infección trisódico Inc. por VIH, otros CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Probucol Vyrex infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Tech infección por VIH, SIDA, (Houston, TX) ARC Ritonavir Abbott infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Saquinavir Hoffmann-LaRoche infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Estavudina; d4T Bristol-Myers Squibb infección por VIH, SIDA, Dideshidrodesox - ARC timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome infecciones genitales por HSV y CMV Virasol Ribavirma Viratek/ICN (Costa VIH positivo Mesa, CA) asintomatico, LAS, ARC VX-478 Vértex infección por VIH, SIDA, ARC Zalc tabma Hoffmann-LaRoche infección por VIH, SIDA, ARC con AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias 52-455-07 Sal de fumarato de Golead infección por VIH, SIDA, dusoproxilo Tenofovir (inhibidor de RT) (Viread®) Combivir® GSK infección por VIH, SIDA, (inhibidor de RT) Succinato de Abacavir GSK infección por VIH, SIDA, (o Ziagen®) (inhibidor de la transcpptasa inversa) Fuzeon® (or T-20) Roche/Tpmeris infección por VIH, SIDA, inhibidor de la Fusión viral 52-455-07 INMUNOMODULADORES Nombre del Fármaco Fabricante Uso Terapéutico AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropipmina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Acemanano Carpngton Labs, Inc. SIDA, ARC (Irving, TX) CL246, 738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Kaposi Lederle Labs EL10 Elan Corp, PLC infección por VIH (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki Inmuno PHARM Bloquea la fusión del VIH con células CD4+ Interferón gamma Genentech ARC, en combinación con/TNF Factor que Estimula la Genetics Institute SIDA Colonia del Macrófago Sandoz del Granulocito Factor que Estimula la Hoeschst-Roussel SIDA Colonia del Macrófago Immunex del Granulocito Factor que Estimula la Schering-Plough SIDA, combinación con/AZT Colonia del Macrofago del Granulocito Inmunoestimulante de Rorer VIH Seropositivo la partícula del núcleo del VIH IL-2 Cetus SIDA, en combinación Interleuc?na-2 con/AZT IL-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH, en Interleuc?na-2 Immunex combinación con/AZT IL-2 Chiron SIDA, incremento en los Interleuc?na-2 conteos de las células 52-455-07 (aldeslucina) CD4 Globulina Inmune Cutter Biological SIDA Pediátrico, en Intravenosa (humano) (Berkeley, CA) combinación con/AZT (human) IMREG-1 Imreg (New Orleans, SIDA, sarcoma de Kaposi, LA) ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New Orleans, SIDA, sarcoma de Kaposi, LA) ARC, PGL Ditio Carbamato de Merieux Institute SIDA, ARC Imutiol Dietilo Inferieron Alfa-2 Schering Plough sarcoma de Kaposi con/AZT, SIDA Metionina-Encefalma TNI Pharmaceutical SIDA, ARC (Chicago, IL) t MTP-PE Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi Muramil-Tripeptido Factor que Estimula la Amgen SIDA, en combinación Colonia del con/AZT Granulocito Remune Immune Response Corp. Inmunoterapéutico CD4-IgG humano soluble Genentech SIDA, ARC en rCD4 reco bmante Híbridos de rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 Humano Soluble Biogen SIDA, ARC Recombmante Inferieron Alia 2a Hoííman-LaRoche sarcoma de Kaposi , SIDA, AR, combinación con/AZT SK&F1-6528 Smith Kline íníeccion por VIH T4 Soluble Timopentina Immunobiology Research íníeccion por VIH Institute (Annandale, NJ) Factor de Necrosis del Genentech ARC, en combinación Tumor (TNF) con/Interferon gamma 52-455-07 ANTIINFECCIOSOS Nombre del Fármaco Fabricante Uso Terapéutico Clindamicina con Pharmacia Upjohn PCP Primaquina Fluconazol Pfizer meningitis por cpptococos, candidiasis Pastilla Squibb Corp. prevención de Pastilla de Nistatina candidiasis oral Ornidil Eflornitma Merrell Dow PCP Isetionato de LyphoMed (Rosemont, tratamiento con PCP Pentamidina (IM e IV) IL) Trimetoprima 1 Antibacterial Trimetoprima/sulfa 1 Antibacterial Piritrexim Burroughs Wellcome tratamiento con PCP Isetionato de Fisons Corporation Profilaxis con PCP Pentamidma Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea criptosporidial Intraconazol-R51211 Janssen Pharm Histoplasmosis; meningitis por criptococos Trimetrexato Warner-Lambert PCP 52-455-07 OTROS AGENTES Nombre del Fármaco Fabricante Uso Terapéutico Daunorrubicina NeXstar, Seques sarcoma de Kaposi Eptropoyetma Humana Ortho Pharm. Corp. Anemia severa asociada Recombmante con/terapia con AZT Hormona del Serono consunción relacionada Crecimiento Humana con el SIDA, caquexia Recombmante Acetato de Megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia asociada con el SIDA Testosterona Alza, Smith Kline consunción relacionada con el SIDA Nutrición Enteral Norwich Eaton Diarrea y mala absorción Total Pharmaceuticals relacionada con el SIDA Las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales para el SIDA, otros antivirales, inmunomoduladores, antimfecciosos, antibióticos, vacunas, otros agentes terapéuticos, no se incluyen en la lista de la Tabla anterior, pero incluyen, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento contra la infección por VIH o para el tratamiento del SIDA o ARC. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa (por ejemplo, mdmavir, nelfmavir, ritonavir, saqumavir y 52-455-07 otros) , un inhibidor de la transcriptasa inversa [nucleósido (por ejemplo, AZT, 3TC, ddC, ddl, d4T, abacavir y otros, y/o no de nucleósido (por ejemplo, efavirenz, nevirapina y otros) , o alguna combinación de dos o más de estos inhibidores (véase la Tabla siguiente) . Algunos ejemplos representativos de las patentes relevantes que citan combinaciones son: la EPO 0,484,071, la U.S. 5,413,999, la WO 9962513. En tales combinaciones del compuesto de la presente invención y otros agentes activos, pueden administrarse de manera separada o administrarse concurrentemente. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente a, o posterior a la administración de otros agentes. Los siguientes ejemplos representativos se proporcionan para ilustrar los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos no pretenden ser limitantes del alcance de la presente invención, y no deberán considerarse como tales. Además, los compuestos descritos en los siguientes ejemplos no deben verse como que forman el único conjunto de compuestos que se considera como la invención, y cualquier combinación de componentes de los compuestos o sus porciones pueden por si mismas formar un conjunto. Esto ha sido tratado previamente en este documento de la patente. Aquellos con 52-455-07 experiencia en la técnica comprenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones de reacción y las conversiones sintéticas descritas en los siguientes procedimientos preparativos, pueden utilizarse para preparar estos otros compuestos.

Sintesis Química Los esquemas químicos para los ejemplos representativos 1 hasta 12 son los Esquemas de Reacción 1 y 2 mostrados a continuación. 1 2a-d BnB?7K2CO3 DMF 2e 2f Ra-d: Bn, 2-F-Bn, 4-F-Bn, 4-CF3-Bn Esquema de Reacción 1 52-455-07 2a-f 3a-f 4a-f a b c d e f R Bn 2-F- 4-F- 4- H 4-F Bn Bn CF3-Bn Bn R' Bn 2-F- 4-F- 4- Bn Bn Bn CF3-Bn Bn Esquema . de Reacción 2 Ejemplo Representativo 1 4- (1 , 3-Dibencil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro -2 , 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoa.to de metilo (3a) . 52-455-07 Paso 1: preparación de 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo (2a) .

Una suspensión de 5-acetiluracilo (3.1 g, 20 mmoles), y carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmoles) en DMF (75 ml) , se agitó durante 20 minutos. A continuación se le agregó bromuro de bencilo (6.0 ml, 50 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El DMF se destiló bajo vacio. El residuo se purificó en columna (diclorometano :metanol 40:1). La fracción apropiada se concentró y se cristalizó a partir de etanol, para proporcionar 5.34 g de un sólido blanco. El rendimiento fue del 79.8%. P. f. 92-93°C. XH RMN (CDC13) : 8.23 (s, ÍH) , 7.29-7.49 (m, 10H) , 5.17 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) : 194.5, 160.7, 151.0, 52-455-07 148.4, 136.2, 134.4, 129.2, 129.0, 128.9, 128.5, 128.2, 127.8, 112.2, 53.4, 44.9, 30.7. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C2oH?9N2?3 335.1396, encontrado 335.1412.

Paso 2: preparación del 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2, -dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3a) .

A una solución agitada de t-butóxido de sodio (577 mg, 6 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a temperatura ambiente se le agregó, gota a gota, oxalato de dimetilo (472 mg, 4 mmoles) en THF (7 ml), seguido por 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo (2a) (669 mg, 2 mmoles) en THF (8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y a continuación se acidificó a pH = 2. El THF se evaporó. El residuo en CH2C12 (100 ml), se lavó con salmuera (20 ml) , y se purificó mediante cromatografia en columna (hexano : acetato de etilo, 2:1). La fracción apropiada se concentró y se cristalizó a partir de etanol, para proporcionar 254 mg de un sólido amarillo. El 52-455-07 rendimiento fue del 29.1%. P. f. 158-159°C. XH RMN (CDCI3) : 15.04 (s, amplio, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.29-7.49 (m, 10H) , 5.18 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) . 13C RMN (CDCI3) : 185.7, 168.8, 162.4, 159.7, 150.5, 148.5, 136.0, 134.0, 129.4, 129.1, 129.0, 128.5, 128.3, 127.9, 109.0, 101.6, 53.7, 53.2, 45.0. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H2?N206 421.1400, encontrado 421.1418.

Ejemplo Representativo 2 Ácido 4- (1 , 3-dibencil-l, 2 , 3 , 4-tetráhidro-2 , 4-dioxopirimi din- 5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (4a) Una solución de 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3a) (757 mg, 1.8 mmoles) en dioxano (100 ml), se sometió a reflujo con HCl ÍN (60 ml) durante 4 horas. La solución se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó a partir de hexano y acetato de etilo (3:1) para proporcionar 617 mg de un sólido amarillo pálido. El rendimiento fue del 84.2%. P. f. 186-188°C. 52-455-07 XH RMN (DMSO-d6) : 8.89 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.24-7.36 (m, 10H) , 5.16 (s, 2H), 5.02 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-d5) : 186.1, 169.0, 163.2, 159.9, 151.1, 150.2, 136.5, 135.8, 128.7, 128.4, 128.0, 127.8, 127.6, 127.3, 107.7, 100.9, 52.8, 44.2. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C22H?9N206 407.1243, encontrado 407.1248.

Ejemplo Representativo 3 4- [1,3-Bis (2 -fluorobencil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopi imi di n-5-il] -2-hidroxi- 4-oxóbut-2- noato de metilo (3b) .

Paso 1: preparación del 1, 3-bis (2-fluorobencil; 5-acetiluracilo (2b) El compuesto del titulo para este paso se 52-455-07 sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 1, excepto que el bromuro de bencilo se reemplazó con 2-fluorobromuro de bencilo. El rendimiento fue del 43.9%. P. f. 149-150°C. XH RMN (CDC13) : 8.35 (d, ÍH, J = 1.0 Hz), 7.36-7.44 (m, 2H) , 7.04-7.26 (m, 6H) , 5.24 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) . 13C RMN (CDCI3) : 194.3, 161.1 (d, J = 247.9 Hz), 160.7 (d, J = 247.9 Hz), 160.6, 150.8, 148.8 (d, J = 2.9 Hz) , 131.3 (d, J = 3.4 Hz), 130.9 (d, J = 8.2 Hz), 129.19 (d, J = 8.2 Hz), 129.17 (d, J = 2.9 Hz), 124.7 (d, J = 3.8 Hz) , 124.1 (d, J = 3.8 Hz), 123.1 (d, J = 14.5 Hz) , 121.4 (d, J = 14.5 Hz), 115.9 (d, J = 21.6 Hz), 115.5 (d, J = 21.6 Hz) , 112.2, 47.8, 38.8, 30.6. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C20H?7F2N2O3 371.1207, encontrado 371.1202.

Paso 2: preparación del 4- [1, 3-bis (2-fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3b) . 52-455-07 El compuesto del titulo para este paso se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 2, excepto que el 5-acetil-1, 3-dibenciluracilo se reemplazó con 1, 3-bis (2-fluorobencil) -5-acetiluracilo . El compuesto del titulo se cristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo (3:1), y se obtuvo en un rendimiento del 21.1%. P. f. 158-160°C. Xl RMN(CDC13): 15.06 (amplio, s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 7.69 (s, ÍH), 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.04-7.26 (m, 6H) , 5.25 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) : 185.3, 169.2, 162.4, 161.2 (d, J = 247.3 Hz), 160.7 (d, J = 247.9 Hz), 159.6, 150.3, 148.9 (d, J = 3.4 Hz), 131.5 (d, J = 3.4 Hz), 131.2 (d, J = 8.7 Hz), 129.3 (d, J = 8.2 Hz), 129.2 (d, J = 3.4 Hz), 124.8 (d, J = 3.8 Hz), 124.1 (d, J = 3.9 Hz) , 122.8 (d, J = 14.5 Hz), 121.2 (d, J = 14.3 Hz), 116.0 (d, J = 21.1 Hz), 115.6 (d, J = 21.6 Hz), 108.9, 101.5, 53.0, 48.2 (d, J = 3.4 Hz), 38.9 (d, J = 4.8 Hz) . FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H19F2N206 457.1211, encontrado 457.1203.

Ejemplo Representativo 4 Ácido 4- [l , 3-bis (2 -fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2 , 4 -dioxopir i mi din- 5-il] -2-hidroxi- 4-oxobut-2-enoico (4b) . 52-455-07 El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 2, excepto que el 4- (1, 3-dibencil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo se reemplazó con 4- [1, 3-bis (2-fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3b) . El compuesto del titulo se cristalizó a partir de hexano y acetato de etilo (2:1), para proporcionar un sólido blanco mate. El rendimiento fue del 56.5%. P. f. 178-179°C. XH RMN ( DMS0-d6) : 15.00 (amplio, s, ÍH) , 14.02 (amplio, s, ÍH) , 8.90 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.08-7.40 (m, 8H) , 5.23 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-d6) : 185.7, 169.2, 163.0, 160.2 (d, J - 246.0 Hz), 159.8 (d, J = 244.6 Hz), 159.7, 151.2, 149.9, 130.2, 129.0 (d, J = 8.2 Hz), 128.4 (d, J = 3.9 Hz), 124.5 (d, J = 3.3 Hz), 124.3 (d, J = 3.3 Hz), 123.1 (d, J = 13.9 Hz), 122.3 (d, J = 14.5 Hz), 115.4 (d, J = 21.1 Hz) , 115.1 (d, J = 21.1 Hz), 107.6, 100.7, 47.8 (d, J = 3.4 Hz), 38.2 (d, J = 4.8 Hz) . 52-455-07 FAB-HRMS : [M+H ] + calculado para C22H?7F2N206 443 . 1055 , encontrado 443 . 1045 .

Ejemplo Representativo 5 4- [1, 3-Bis (4- fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetr hidro-2 , 4 -dioxopir i mi din- 5-il] -2-hidroxi- 4-oxobut-2-enoato de metilo (3c) .

Paso 1: 1, 3-bis (4-fluorobencil) -5-acetiluracilo (2c) El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 1, excepto que el bromuro de bencilo se reemplazó con 4-fluorobromuro de bencilo. El rendimiento fue del 51.8%. P. f. 134-135°C. X RMN (CDC13): 8.22 (s, ÍH) , 7.48 (dd, 2H, J = 9.0, 5.5 Hz), 7.32 (dd, 2H, J = 8.5, 5.0 Hz), 52-455-07 6.99-7.09 (m, 4H) , 5.11 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) : 194.3, 163.0 (d, J = 248.3 Hz) , 162.4 (d, J = 246.4 Hz) , 160.6, 150.9, 148.2, 132.1 (d, J = 3.4 Hz) , 131.1 (d, J = 8.2 Hz) , 130.23 (d, J = 8.5 Hz) , 130.26 (d, J = 2.9 Hz), 116.2 (d, J = 21.4 Hz) , 115.3 (d, J = 21.5 Hz) , 112.4, 52.9, 44.2, 30.6. FAB-HRMS : [M+H]+ calculado para C20H?7F2N2O3 371.1207, encontrado 371.1220.

Paso 2: preparación del 4- [1, 3-bis ( 4-fluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] - 2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3c) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 2, excepto que el 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo se reemplazó con 1, 3-bis (4-fluorobencil) -5-acetiluracilo . El compuesto del titulo se recristalizó a partir de etanol y se obtuvo en un rendimiento del 23.5%. P. f. 171-173°C. Xl RMN (CDCI3) : 15.02 (amplio, s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.49 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H; 5.02 2H), 3.92 3H) 13 C RMN 52-455-07 (CDC13) : 185.3, 169.2, 163.1 (d, J = 248.8 Hz) , 162.5 (d, J = 246.4 Hz) , 162.4, 159.6, 150.5, 148.2, 131.8 (d, J = 3.4 Hz), 131.2 (d, J = 8.2 Hz) , 130.3 (d, J = 8.7 Hz) , 129.9 (d, J = 3.4 Hz) , 116.4 (d, J = 21.6 Hz) , 115.4 (d, J = 21.6 Hz) , 109.2, 101.5, 53.14, 53.12, 44.3. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H19F2N2O6 457.1211, encontrado 457.1196.

Ejemplo Representativo 6 Ácido 4- [1, 3-bis (4- fluorobencil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 4 -dioxopir i mi din- 5-il] -2 -hidroxi- 4 -oxobut- 2-enoico (4c) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 2, excepto que el 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo se reemplazó con 4- [1, 3-bis ( 4-fluorobencil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3c) . El compuesto del titulo se cristalizó a partir de hexano y acetato de etilo (3:1) . El 52-455-07 rendimiento fue del 49.7%. P. f. 186-188°C. X RMN (DMSO-de) : 15.07 (amplio, s, ÍH) , 14.02 (amplio, s, ÍH) , 8.90 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.34-7.46 (m, 4H) , 7.10-7.21 (m, 4H) , 5.13 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-d6) : 185.8, 169.2, 163.1, 161.8 (d, J = 244.1 Hz) , 161.3 (d, J = 243.2 Hz) , 159.7, 150.8, 150.1, 132.6 (d, J = 2.9 Hz) , 131.8 (d, J = 3.4 Hz), 130.2 (d, J = 8.2 Hz) , 129.9 (d, J = 8.2 Hz) , 115.4 (d, J = 21.6 Hz) , 115.0 (d, J = 21.0 Hz) , 107.7, 100.7, 52.1, 43.5. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C22H?7F2N206 443.1055, encontrado 443.1044.

Ejemplo Representativo 7 4- [1,3-Bis (4- (tri f luorometil) bencil) -1,2,3,4-tetr hidro-2 , 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3d) .

Paso 1 : preparación del l,3-bis(4-(trifluorometil) bencil) -5-acetiluracilo (2d) . 52-455-07 El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 1, excepto que el bromuro de bencilo se reemplazó con 4- (trifluorometil) bromuro de bencilo. El rendimiento fue del 65.1%, un sólido amorfo. Xl RMN (CDC13) : 8.27 (s, ÍH) , 7.44-7.66 (m, 8H) , 5.20 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 2.63 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) : 194.1, 160.5, 150.9, 148.3, 140.0, 138.2, 131.3 (c, J = 32.7 Hz) , 130.2 (c, J = 32.7 Hz), 129.3, 128.4, 126.3 (c, J = 3.8 Hz), 125.5 (c, J = 3.8 Hz), 124.0 (c, J = 272.0 Hz), 123.7 (c, J = 272.3 Hz), 112.6, 53.2, 44.5, 30.6. FAB-HRMS : [M+H]+ calculado para C22H?7F6N203 471.1143, encontrado 471.1148. Paso 2: preparación del 4- [1, 3-bis (4- ( trif luorometil) bencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3d) . 52-455-07 El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 2, excepto que el 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo se reemplazó con 1, 3-bis ( 4- (trifluorometil) bencil ) -5-acetiluracilo. El compuesto del titulo se cristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo (3:1) y etanol, y se obtuvo en un rendimiento del 20.3%. P. f. 189-191°C. X RMN (CDC13): 14.98 (amplio, s, ÍH) , 8.41 (s, ÍH), 7.70 (s, ÍH) , 7.46-7.68 (m, 8H) , 5.21 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) . 13C RMN (CDC13) : 185.0, 169.5, 162.3, 159.5, 150.4, 148.3, 139.7, 138.0, 131.4 (c, J = 32.5 Hz) , 130.3 (c, J = 32.4 Hz), 129.4, 128.5, 126.3 (c, J = 3.7 Hz), 125.5 (c, J = 3.7 Hz), 124.0 (c, J = 271.9 Hz), 123.7 (c, J = 272.3 Hz), 109.4, 101.5, 53.4, 53.2, 44.6. FAB-HRMS : [M+H]+ calculado para C25H?9F6N206 557.1147, encontrado 557.1135. 52-455-07 Ejemplo Representativo 8 Ácido 4- [1, 3-bis (4- (trifluorometil) bencil) 1,2,3, 4 -tetrahidro- 2 , 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi- 4-oxóbut-2 -enoico (4d) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 2, excepto que el 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo se reemplazó con 4- [1, 3-bis (4- (trifluorometil) bencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3d). El compuesto del titulo se recristalizó a partir de hexano y acetato de etilo (3:1) .

El rendimiento fue del 68.2%. P. f. 176-178°C, H RMN (DMSO-d6) : 14.98 (amplio, s, ÍH) , 14.02 (amplio, s, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) , 7.72 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.57 (s, ÍH) , 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 5.26 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-dg) : 185.8, 169.3, 163.1, 159.9, 151.3, 150.2, 141.2, 140.5, 128.4 (c, J = 31.5 Hz), 128.3, 128.2, 127.9 (c, J = 52-455-07 31.7 Hz) , 125.4 (c, J = 3.8 Hz) , 125.2 (c, J = 3.8 Hz), 124.2 (c, J = 272.3 Hz) , 124.1 (c, J = 271.8 Hz), 108.0, 100.7, 52.6, 43.9. FAB-HRMS : [M+H]+ calculado para C24H?7F6N2?6 543.0991, encontrado 543.1003.

Ejemplo Representativo 9 4- ( 1-Bencil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxopirimi in- 5-il) -2-hidroxi- 4-oxóbut-2-enoato de metilo (3e) .

Paso 1: preparación del 5-acetil-l-benciluracilo :2e¡ El compuesto del titulo se sintetizó en un rendimiento del 69.9% mediante un procedimiento similar a aquél descrito para el Ejemplo 1, paso 1, pero utilizando 1.1 equivalentes de bromuro de bencilo y 1.0 equivalentes 52-455-07 de carbonato de potasio en DMF. P. f. 196-197°C. XH RMN (DMSO-d6) : 11.69 (amplio, s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 7.30-7.36 (m, 5H) , 5.03 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) . 13C RMN (DMSO-d6) : 193.5, 161.6, 151.5, 150.3, 136.2, 128.7, 127.9, 127.7, 111.8, 51.1, 30.3. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C?3H?3N2?3 245.0926, encontrado 245.0932.

Paso 2: preparación de 4- (1-bencil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3e) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 2, excepto que el 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo se reemplazó con 5-acetil-l-benciluracilo . El compuesto del titulo se cristalizó a partir de etanol y se obtuvo en un rendimiento del 77.2%. P. f. 197-199°C. Xl RMN (DMSO-d6): 11.90 (s, ÍH), 8.82 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.31-7.37 (m, 5H) , 5.08 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) . 13C RMN (DMSO-d6) : 185.9, 167.8, 162.2, 161.0, 152.7, 149.8, 135.9, 128.7, 127.9, 127.7, 107.9, 100.9, 53.0, 51.5. FAB-HRMS: [M+H]+ 52-455-07 calculado para C16H15N206 331 . 0930 , encontrado 331 . 0928 Ejemplo Representativo 10 Ácido 4- (1-bencil-l , 2 , 3 , 4-tetráhidro-2 , 4-dioxopirimi din- 5-il) -2-hidroxi-4-oxóbut-2-enoico (4e) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 2, reemplazando el 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo con el 4- ( 1-bencil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3e). El compuesto del titulo se cristalizó a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y cloroformo (2:3). El rendimiento fue del 79.7%. P. f. 195-197°C. X RMN (DMSO-d6): 15.10 (amplio, s, ÍH) , 13.97 (amplio, s, ÍH) , 11.87 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.30-7.36 (m, 5H) , 5.08 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-dg): 186.0, 169.2, 163.2, 161.0, 152.5, 149.9, 136.0, 128.7, 127.9, 127.7, 108.2, 100.8, 51.5. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C15Hi3N20g 317.0774, encontrado 52-455-07 317.0769, Ejemplo Representativo 11 4- [3- (4 -Fluorobencil) -1-bencil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxopirimi din- 5-il] -2-hidroxi- 4-oxobut-2-enoato de metilo (3f) Paso 1: preparación del 3- (4-fluorobencil) -5-acetil-1-benciluracilo (2f) .

El compuesto del titulo se sintetizó en un rendimiento del 93.7% mediante la bencilación del 5-acetil-1-benciluracilo (2e) con 2 equivalentes de 4-fluorobromuro de bencilo y 2 equivalentes de carbonato de potasio en DMF. P. f. 106-108°C. XH RMN (CDC13): 8.23 (s, ÍH) , 7.30-7.50 (m, 7H) , 7.00 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.61 (s, 52-455-07 3H) 13 C RMN (CDCI3) : 194.3, 162.4 (d, J = 246.4 Hz! 160.7, 151.0, 148.4, 134.4, 132.1 (d, J = 3.4 Hz), 131.1 (d, J = 8.2 Hz), 129.2, 128.9, 128.2, 115.3 (d, J = 21.6 Hz), 112.3, 53.4, 44.2, 30.6. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C20H?8FN2?3 353.1301, encontrado 353.1310.

Paso 2: preparación de 4- [3- (4-fluorobencil) -1-bencil-1, 2,3, 4-tetrahidro-2, -dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3f) .

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 1, paso 2, reemplazando el 5-acetil-l, 3-dibenciluracilo con el 3- (4-fluorobencil) -5-acetil-l-benciluracilo. El compuesto del titulo se cristalizó a partir de etanol y se obtuvo en un rendimiento del 30.5%. P. f. 165-167°C. Xl RMN (CDC13) : 15.04 (amplio, s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.28-7.52 (m, 7H) , 7.01 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.15 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) : 185.4, 169.2, 162.5 (d, J = 246.8 Hz), 162.4, 159.7, 150.5, 148.4, 134.1, 52-455-07 131.9 (d, J = 3.4 Hz), 131.2 (d, J = 8.2 Hz), 129.4, 129.1, 128.3, 115.4 (d, J = 21.6 Hz), 109.1, 101.5, 53.7, 53.1, 44.3. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H2oFN206 439.1305, encontrado 439.1294.

Ejemplo Representativo 12 Ácido 4- [3- (4- fluorobencil) -1-bencil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (4f).

El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 2, reemplazando el 4- ( 1, 3-dibencil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo con 4- [3- (4-fluorobencil) -1-bencil-l, 2,3, 4-tetrahidro-2, 4-dioxopirimidin-5-il] -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (3f). El compuesto del titulo se cristalizó a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1) . El rendimiento fue del 64.0%. P. f. 188-190°C. XH RMN (DMSO-d6): 15.05 (amplio, s, ÍH) , 14.01 (amplio, s, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.30-7.37 (m, 7H) , 7.12 (m, 52-455-07 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) . 13C RMN (DMSO-dg): 185.7, 169.2, 163.1, 161.4 (d, J = 243.0 Hz), 159.7, 150.8, 150.1, 135.6, 132.6 (d, J = 3.4 Hz), 129.9 (d, J = 8.2 Hz) , 128.6, 127.9, 127.7, 115.5 (d, J = 21.6 Hz), 107.7, 100.7, 52.7, 43.5. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C22H?8FN205 425.1149, encontrado 425.1156.

Ejemplo Representativo 13 Ácido 4- ( 9-bencil- 9H-purin- 6-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoico (11) .

El esquema relevante es el Esquema de Reacción 3 mostrado a continuación. 52-455-07 (PhaPJaPdCtz THF 1 N NaOH Esquema de Reacción 3 Paso 1; 9-Benciloadenina (6) 07 A una suspensión de adenina (5) (5.00 g, 37.0 mmoles) en DMF seco (120 mL) , se le agregó NaH (1.77 g, 44.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y la suspensión blanca resultante se calentó a 60°C durante 30 minutos adicionales. Se agregó bromuro de bencilo (7.59 g, 44.4 mmoles), y la mezcla se agitó durante 24 horas a 60°C. La TLC de la mezcla de reacción indicó la formación de dos productos. La DMF se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se trató con agua (20 mL) . El sólido blanco se separó, se filtró y se secó bajo vacio. La separación y purificación fue a través de cromatografia instantánea en columna, utilizando CHCl3:MeOH (9:1) para la elusión. 9-Benciloadenina : rendimiento de 5.5 g. (66%); p. f. 231-232°C; X RMN (DMSO-dg, d 5.38 (s, 2H, CH2) , 7.29-7.33 (m, 7H, Ar-H y NH2) , 8.17 (s, ÍH, purina C8-H) , 8.28 (s, ÍH, purina C2-H) . 7-Benciloadenina : rendimiento de 1.8 g. (21%). P. f. 252-255°C. XH RMN (DMSO-d6): d 5.53 (s, 2H, CH2) , 7.29-7.48 (m, 5H, Ar-H), 7.81 (s, ÍH, purina C8-H) , 8.0-8.1 (amplio, 2H, NH2) , 8.6 (s, ÍH, purina C2-H) . 52-455-07 Paso 2: 9-Bencil-6-yodopurina (7) A una suspensión agitada de 9-benciladenina (6) (1.00 g, 4.4 mmoles) en acetonitrilo anhidro (50 mL) , se le agregó diyodometano (5.82 g, 21.7 mmoles), seguido por nitrito de t-butilo (2.24 g, 21.7 mmoles) a 0-5°C (baño de hielo) . Mientras se mantenía el enfriamiento, la solución se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se .calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60-65°C durante 5 horas. El acetonitrilo y el exceso de los reactivos se destilaron y el residuo obtenido se disolvió nuevamente en cloroformo (100 mL) , y se lavó con sulfito de sodio saturado acuoso (2 x 50 mL) , seguido por una solución de salmuera (2 x 50 mL) . La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un aceite rojizo, el cual se purificó mediante cromatografia instantánea sobre gel de silice utilizando EtOAc/hexano (3:7) para la elusión. Rendimiento: 0.519 g. (34%). P. f. 152-153°C. XH RMN (DMSO-dg): d 5.51 (s, 2H, CH2) , 7.31-7.36 (m, 5H, Ar-H), 8.65 (s, ÍH, purina C8-H) , 8.83 (s, ÍH, purina C2-H) . 52-455-07 13C RMN (DMSO-dg): d 47.4, 123.2, 128.1, 128.1, 128.4, 129.2, 129.2, 136.5, 138.4, 146.9, 148.3, 152.4.

Paso 3: 9-Bencil-6- (a-etoxivinil) purina ( 8 Una mezcla de 9-bencil-6-yodopurina (7) (1.00 g, 2.8 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio (II) (0.208 g, 0.02 mmoles) y etoxivinil (tributil) estaño (2.07 g, 3.8 mmoles) en DMF seco (4 mL) se calentó bajo N2 a 100°C durante 6 horas. La TLC indicó la conclusión de la reacción. El DMF se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió nuevamente en EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente (EtOAc) se destiló y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografia instantánea. Rendimiento 0.393 g, (47%). P. f. 114-115°C. XH RMN (CDC13) : d 1.55 (t, 3H, CH3, J = 7.5 Hz), 4.13 (c, 2H, CH2, J = 13.7 Hz), 4.99 (d, ÍH, CH, J = 3 Hz), 5.48 (s, 2H, CH2 bencílico), 6.16 (d, ÍH, CH, J = 3 Hz) , 7.30-7.38 (m, 5H, Ar-H), 8.09 (s, ÍH, purina C8-H) , 9.07 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN 52-455-07 (CDC13) : 514.3, 47.3, 63.7, 94.7, 127.8, 127.8, 128.6, 129.1, 129.2, 130.3, 135.0, 144.4, 152.1, 152.3, 152.4, 155.4.

Paso 4: 4- ( 9-Bencil-9H-purin-6-il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (9) A una solución agitada de 9-bencil-6- (a-etoxivinil) purina (8) (0.20 g, 0.70 mmoles) y piridina (0.688 mL, 0.72 g, 28.5 mmoles) en cloroformo seco (10 mL) a 0°C, se le agregó clorooxoacetato de metilo (1.048 g, 0.784 mL, 28.5 mmoles) en cloroformo seco (5 mL) . La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente, se agitó durante 3 dias y a continuación se lavó con agua (2 x 10 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el jarabe rojizo oscuro se purificó mediante cromatografia en columna. Rendimiento de 110 mg, (42%). X RMN (CDC13) : 1.53 (t, 3H, CH3, J = 6.5 Hz), 3.80 52-455-07 (s, 3H, CH3), 4.36 (c, 2H, CH2, J = 6.5 Hz), 5.49 (s, 2H, CH2 bencílico), 6.72 (s, ÍH, CH olefinico) , 7.36 (m, 5H, Ar-H), 8.07 (s, ÍH, purina C8-H) , 9.10 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDC13) : d 14.1, 31.0, 47.5, 52.9, 67.0, 99.6, 128.0, 128.0, 128.8, 129.3, 129.3, 131.3, 134.7, 145.5, 152.0, 152.6, 162.4, 167.4 y 179.7.

Paso 5: 4- ( 9-Bencil-9H-purin-6-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-2-enoato de metilo (10).

El 4- (9-bencil-9H-purin-6-il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (9) (100 mg, 0.20 mmoles) obtenido en el paso se agitó a ambiente en CH2C12 (20 mL) , y se trató con FeCl3.6H20 (0.125 g, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 5 horas. El cloroformo se destiló y el residuo resultante se trató con HCl 1 N (50 mL) durante 1 hora, y a continuación se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . El extracto se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el 52-455-07 EtOAc se destiló para proporcionar un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografia con intercambio de iones (resina de intercambio de aniones de dietilamino sephadex, CH3CN:H20, (1:1) eluyente). Rendimiento de 5.2 mg. P. f. 166-167°C. 1H RMN (CDC13) d 3.99 (s, 3H, CH3) , 5.54 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.35-7.41 (m, 5H, aromático), 7.9 (s, ÍH, CH olefinico) , 8.3 (s, ÍH, purina C8-H) , 9.19 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDCI3) d 47.7, 53.4, 101.4, 128.0, 128.0, 128.9, 129.3, 131.8, 134.5, 147.4, 152.3, 154.3, 162.1, 172.8 y 185.7. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para d7H?5N404 339.1093, encontrado 339.1083.

Paso 6: Sintesis del ácido 4- ( 9-bencil-9H-purin-6-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoico (11) A una solución agitada de 4- ( 9-bencil-9H-purin-6-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoato de metilo (10) (17 mg, 0.05 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C, se le agregó una solución 52-455-07 de NaOH ÍN (0.5 mL) , y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietilico (2 x 10 mL) y la capa acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . El extracto orgánico se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El sólido crudo se purificó mediante trituración con éter dietilico para proporcionar 4 mg del producto. Rendimiento del 25%. P. f. 152-153°C. X RMN (CDC13) : d 5.27 (s, 2H, CH2 bencílico), 6.39 (s, ÍH, CH olefinico) , 7.23-7.29 (m, 5H, Ar-H), 8.78 (s, ÍH, purina C8-H), 8.84 (s, ÍH, purina C2-H) . EIMS (m/z): [M+l] calculado para C?H?3N404 325, encontrado 325.

Ejemplo Representativo 14 Ácido 4- (9-bencil-9H-purin-8-il) -2-hidroxi-4-oxobut- 2 -enoico (17) .

El esquema relevante es el Esquema de Reacción 4 mostrado a continuación. 52-455-07 15 14 13 FeCI3.6H20 Esquema de Reacción 4 Ácido 4- (9-bencil-9H-purin-8-il) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoico (17).

Paso 1. Descrito en el paso 1 del Ejemplo 13. 52-455-07 Paso 2: Sintesis de la 9-bencilpurina (12) A una suspensión agitada de 9-benciladenina (6) (22.0 g, 97.6 mmoles) en THF anhidro (500 mL) , se le agregó nitrito de t-butilo (9.34 g, 478.5 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60-65°C durante 4 horas. El THF y el reactivo en exceso se destilaron y el residuo obtenido se disolvió nuevamente en cloroformo (100 mL) , y se lavó con una solución de salmuera (2 x 50 mL) . La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para proporcionar un aceite rojizo, el cual se purificó mediante cromatografia instantánea sobre gel de silice utilizando EtOAc/hexano (8:2) para la elusión. Rendimiento 10.68 g (42.3%). P. f. 99-100°C. XH RMN (CDC13) : d 5.49 (s, 2H, CH2), 7.34-7.40 (m, 5H, Ar-H), 8.10 (s, ÍH, purina C6-H) , 9.06 (s, ÍH, purina C8H) , 9.20 (s, ÍH, purina C2H) . 52-455-07 Paso 3 : 9-Bencil-8-bromo- 9H-purina ( 13 ¡ A una solución agitada de 12 (10.68 g, 50.7 mmoles) en cloroformo (500 mL) , se le agregó N-bromosuccinamida (45.20 g, 253.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con solución de sulfito de sodio saturado (2 x 250 mL) , seguido por una solución de salmuera (2 x 250 mL) . La fracción de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, y el aceite rojizo se purificó mediante cromatografia instantánea sobre gel de silice, utilizando EtOAc/hexano (4:6) para la elusión. Rendimiento 6.05 g. (41.2%). P. f. 119-121°C; X RMN (CDC13) : d 5.53 (s, 2H, CH2) , 7.35-7.39 (m, 5H, Ar-H), 9.03 (s, ÍH, purina C8-H), 9.09 (s, ÍH, purina C2-H) . 52-455-07 Paso 4: 9-Bencil-8- (a-etoxivinil) purina (14' Una mezcla de la 9-bencil-8-bromopurina 13 (1.0 g, 3.4 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfin) -paladio (II) (0.242 g, 0.30 mmoles) y etoxivinil (tributil) estaño (1.49 g, 4.14 mmoles) en DMF seco (50 mL) , se calentó bajo N2 a 65°C durante 48 horas. El DMF se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió nuevamente en EtOAc (50 mL) , y se filtró a través de una almohadilla de celite. El EtOAc se destiló y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografia instantánea. Rendimiento 0.579 g, (59.7%). X RMN (CDC13) : d 1.33 (t, 3H, CH3, J = 7.5 Hz), 3.99 (c, 2H, CH2, J = 13.7 Hz), 4.66 (d, ÍH, CH, J = 3Hz), 5.34 (d, ÍH, CH, J = 3 Hz), 5.48 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.30-7.38 (m, 5H, Ar-H), 9.09 (s, ÍH, purina C8-H) , 9.2 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDCI3) : d 14.2, 47.3, 64.2, 91.8, 126.8, 126.8, 127.7, 128.6, 128.6, 133.1, 136.4, 148.2, 151.2, 151.9, 152.8, 153.0. 52-455-07 Paso 5: Sintesis del 4- ( 9-bencil-9H-purin-8-il) 4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (15).

A una solución agitada de la 9-bencil-8- (a-etoxivinil) purina (14) (0.579 g, 2.0 mmoles) y piridina (2.08 g, 24.7 mmoles) en cloroformo seco (15 mL) a 0°C, se la agregó clorooxoacetato de metilo (3.03 g, 24.7 mmoles) en cloroformo seco (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó reposar en el refrigerador durante 15 horas, y a continuación se lavó con agua (2 x 20 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del cloroformo proporcionó un jarabe rojizo oscuro, el cual se purificó mediante cromatografia en columna. Rendimiento 0.538 g (77%). X RMN (CDC13) : 1.17 (t, 3H, CH3, J = 6.5 Hz), 3.68 (s, 3H, CH3) , 3.93 (c, 2H, CH2, J - 6.5 Hz), 5.35 (s, 2H, CH2 bencílico), 6.45 (s, ÍH, CH olefinico), 7.12-7.22 (m, 5H, Ar-H), 8.99 (s, ÍH, purina C6-H) , 9.08 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDC13) : d 13.7, 46.8, 53.2, 67.2, 102.2, 127.8, 128.3, 128.7, 130.9, 133.0, 52-455-07 135.2, 149.1, 149.4, 152.1, 153.5, 162.1, 180.3.

Paso 6: 4- ( 9-Bencil-9H-purin-8-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoato de metilo (16).

El 4- (9-bencil-9H-purin-6-il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (15) (210 mg, 0.50 mmoles) obtenido en el paso anterior se agitó a temperatura ambiente en CHC1 (60 mL) , y se trató con FeCl3.6H20 (0.262 g, 0.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 6 horas y se concentró y el residuo obtenido se trató con HCl ÍN (50 mL) durante 5 minutos y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un residuo amarillento, el cual se purificó mediante cromatografia con intercambio de iones. Rendimiento de 90 mg. (46%). P. f. 137-138°C; X RMN (CDC13) d 3.98 (s, 3H, CH3) , 6.03 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.29-7.41 (m, 5H, aromático), 7.68 (s, ÍH, CH olefinico), 9.21 (s, ÍH, purina Cg-H) , 9.39 (s, ÍH, purina 52-455-07 C2~H) 13 C RMN (CDCI3) d 47.6, 53.5, 102.2, 128.0, 128.0, 128.1, 128.3, 128.8, 132.8, 135.9, 146.8, 151.6, 152.5, 155.3, 161.9 y 186.2. FAB-HRMS: - [M+H]+ calculado para C?7H?5N404 339.1093, encontrado 339.1099.

Paso 7: Sintesis del ácido 4- ( 9-bencil-9H-purin-8-il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoico (17) .

A una solución agitada del 4- ( 9-bencil-9H-purin-8-il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (16) (0.020 g, 0.059 mmoles) en MeOH (3 mL) a 0°C, se le agregó una solución de NaOH ÍN (1 mL) , y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, y a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl ÍN y el sólido precipitado se filtró, se secó y se trituró con cloroformo para proporcionar un sólido amarillento. Rendimiento: 14 mg (73%). P. f. 162-163°C. Xl RMN (DMSO-d6): 5.90 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.26-7.37 (m, 6H, Ar-H y H olefinico), 9.16 (s, 52-455-07 ÍH, purina C6-H) , 9.49 (s, ÍH, purina C2-H) . RMN (CDC13) : d 47.6, 101.5, 124.7, 126.6, 127.5, 127.5, 127.5, 128.8, 128.9, 128.9, 137.1, 137.5, 153.0, 155.2, 163.9, 192.9.

FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C?6H?3N404 325.0936, encontrado 325.0924.

Ejemplo Representativo 15 Ácido 4- (1, 9-bencil-6, 9-dihidro- 6-oxo- lH-purin-8-il) -4-hidroxi-2-oxo-but-3-enoico (24) .

El esquema relevante es el Esquema de Reacción 5 mostrado a continuación. 52-455-07 Nitrito de t-butllo DMF CH3OCOCOCI/ Piridina Esquema de Reacción 5 Paso 1. Descrito en el paso 1 del Ejemplo 13 -455-07 Paso 2: Sintesis de la 9-bencil-8-bromoadenina J8 ) A una solución agitada de 9-bencilpurina (6) (15.0 g, 66.5 mmoles) en cloroformo (750 mL) , se le agregó N-bromosuccinimida (59.26 g, 332.9 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación y se lavó con sulfito de sodio saturado acuoso (2 x 250 mL) , seguido por una solución de salmuera (2 x 250 mL) . La fracción de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un aceite rojizo, el cual se purificó mediante cromatografia instantánea sobre gel de silice utilizando EtOAc/hexano (4:6) para la elusión. Rendimiento de 9.72 g. (48%). P. f. 199-201°C. X RMN (CDC13) d 5.39 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.29-7.33 (m, 5H, Ar-H), 8.29 (s, ÍH, purina C2-H) . 52-455-07 Paso 3: 9-Bencil-6, 9-dihidro-6-oxo-8-bromopurina ( i 9 : A una suspensión agitada de 9-bencil-8-bromoadenina (18) (2.60 g, 8.5 mmoles) en DMF (100 mL) , se le agregó nitrito de t-butilo (4.31 g, 41.8 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60-65°C durante 3 horas. La DMF y el exceso de reactivo se destilaron bajo presión reducida, y el residuo obtenido se trituró con EtOAc (20 mL) . El sólido amarillo que se separó, se filtró y se secó bajo vacio. Rendimiento de 1.41 g (54%) P. f. 182-184°C. X RMN (CDC13) d 5.39 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.21-7.42 (m, 5H, Ar-H), 8.19 (s, ÍH, purina C2-H) , 12.59 (s, ÍH, NH) . 52-455-07 Paso 4 : 1 , 9-Dibencil- 6 , 9-dihidro- 6-oxo-bromopurina ( 20 ) .

A una suspensión de la 9-bencil-6, 9-dihidro-6-oxo-8-bromopurina (19) (1.20 g, 3.8 mmoles) en DMF seco (25 mL) se le agregó NaH (0.113 g 4.6 mmoles), seguido por bromuro de bencilo (0.807 g, 4.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La DMF se eliminó bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución de salmuera (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar un jarabe amarillo, el cual se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (EtOAc: hexano, 4:6). Rendimiento de 1.20 g (80%). P. f. 161-162°C. X RMN (CDC13) d 5.27 (s, 2H, CH2 bencílico), 5.34 (s, 2H, CH bencílico), 7.28-7.37 (m, 10H, Ar-H), 8.02 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDCI3) d 47.8, 49.3, 124.8, 126.0, 127.7, 127.7, 128.3, 128.3, 128.4, 128.9, 128.9, 129.1, 134.7, 135.8, 147.4, 149.0, 155.5, 184.1. FAB-HRMS: [M+2H] calculado para C?9H?7BrN40 397.0487, encontrado 397.0497. 52-455-07 Paso 5: Sintesis de la 1, 9-dibencil-6, 9-dihidro-6-0x0-8- (a-etoxivinil) purina (21) Una mezcla de la 1, 9-dibencil-6, 9-dihidro-6-oxo-8-bromopurina (20) (1.20 g, 3.04 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (0.213 g, 0.3 mmoles) y etoxivinil- (tributil) estaño (2.19 g, 6.07 mmoles) en DMF seco (50 mL) , se calentó bajo N2 a 70°C durante 22 horas. La DMF se destiló y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografia instantánea (EtOAc : hexano, 6:4). Rendimiento de 0.989 g (88%). P. f. 167-168°C. XH RMN (CDC13) d 1.26 (t, 3H, CH3, J = 7.5 Hz), 3.86 (c, 2H, CH2, J = 7 Hz), 4.46 (d, ÍH, CH, J = 2.5 Hz), 5.26 (s, 2H, CH2 bencílico), 5.32 (d, ÍH, CH2 J = 3 Hz), 5.60 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.10-7.37 (m, 10H, Ar-H), 7.99 (s, ÍH, purina C2-H) 13 C RMN (CDCI3) d 14.1, 47 49.1, 63 90.2, 123.5, 126.6, 126.6, 127.5, 127.5, 128.2, 128.7, 128.7, 128.9, 129.1, 129.1, 136.2, 136.7, 146.2, 146.9, 148.9, 52-455-07 151.9 y 156.6. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H23N402 387.1821, encontrado 387.1815.

Paso 6: 4- ( 1, 9-Bencil-6, 9-dihidro-6-oxo-lH-purin- -il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (22).

A una solución agitada de la 1, 9-dibencil-6, 9-dihidro-6-oxo-8- (etoxivinil) purina (21) (0.620 g, 1.6 mmoles) y piridina (1.61 g, 19.2 mmoles) en cloroformo seco (30 mL) a 0°C, se le agregó clorooxoacetato de metilo (1.77 mL, 19.2 mmoles) en cloroformo seco (10 mL) , y la mezcla de reacción se dejó reposar en el refrigerador durante 48 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 L) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El cloroformo se destiló para proporcionar un jarabe amarillo, a partir del cual el producto se aisló mediante cromatografia en columna (EtOAc: hexano, 4:6). Rendimiento de 0.584 g (77%). X RMN (CDCI3) d 1.14 (t, 3H, CH3, J = 6.5 Hz), 3.66 (s, 3H, CH3) , 52-455-07 3.87 (c, 2H, CH2, J = 7 Hz), 5.19 (s, 2H, CH2 bencílico), 5.23 (s, 2H, CH2 bencílico), 6.25 (s, ÍH, CH olefinico), 7.09-7.62 (m, 10H, Ar-H), 7.98 (s, ÍH, purina, C2-H) . 13C RMN (CDC13) d 13.7, 47.3, 49.2, 52.8, 66.6, 102.6, 123.7, 127.4, 127.4, 128.0, 128.0, 128.2, 128.3, 132.1, 132.2, 135.4, 136.0, 143.8, 147.9, 148.6, 156.3, 162.0, 162.7, 181.3. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C2H25N405 473.1824, encontrado 473.1810.

Paso 7: 4- ( 1, 9-Bencil-6, 9-dihidro-6-oxo-lH-purin- -il) -2-hidroxi-4-oxo-but-3-enoato de metilo (23).

El 4- (1, 9-Bencil-6-9-dihidro-6-oxo-lH-purin-8-il) -4-etoxi-2-oxo-but-3-enoato de metilo (22) (0.584 q , 1.2 mmoles) en CH2C12 (150 mL) se trató con FeCl3.6H20 (0.567 q, 2.1 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas. El solvente se eliminó y la mezcla resultante se trató con HCl ÍN (50 mL) durante 5 minutos, se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) y se secó sobre sulfato de 52-455-07 sodio anhidro. El solvente se eliminó para proporcionar un residuo amarillento, el cual se purificó mediante cromatografia con intercambio de iones (CH3CN:H20, 1:1). Rendimiento de 0.502 g. (91%). P. f. 178-179°C. 1H RMN (CDC13) : 3.84 (s, 3H, CH3) , 5.21 (s, 2H, CH2 bencílico), 5.77 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.19-7.30 (m, 10H, Ar-H), 7.65 (s, ÍH, CH olefinico), 8.07 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDCI3) : d 48.1, 49.5, 53.2, 102.5, 119.3, 124.8, 127.9, 127.9, 128.2, 128.2, 128.4, 128.7, 128.7, 128.8, 129.2, 129.2, 135.5, 135.9, 143.1, 149.4, 150.0, 156.7, 162.2, 162.2, 184.1, 185.9. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C24H2?N405 445.1511, encontrado 445.1520.

Paso 8: Sintesis del ácido 4- (1, 9-bencil-ß, 9-dihidro-6-oxo-lH-purin-8-il) -4-hidroxi-2-oxo-but-3-enoico (24) .

A una solución agitada del éster metílico del 52-455-07 ácido 4- (1, 9-bencil-6-9-dihidro-6-oxo-lH-purin-8-il) -2-etoxi-4-oxo-but-3-enoico (23) (0.110 g, 0.24 mmoles) en MeoH (10 mL) a 0°C, se le agregó una solución de NaOH ÍN (2 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. Esto fue seguido por la neutralización con HCl ÍN, y el sólido que se separó se filtró, se secó y se trituró con éter dietilico para proporcionar un sólido amarillo. Rendimiento de 91 mg (86%) . P. f . 167°C (descomposición) . X RMN (DMSO-dg) d 5.27 (s, 2H, CH2 bencílico), 5.80 (s, 2H, CH2 bencílico), 7.25 (s, ÍH, CH olefinico), 7.27-7.37 (m, 10H, Ar-H), 8.77 (s, ÍH, purina C2-H) . 13C RMN (CDC13) d 47.9, 49.4, 101.4, 123.9, 127.6, 127.6, 128.2, 128.2, 128.7, 128.9, 129.1, 137.2, 137.2, 150.4, 151.6, 156.5, 163.9, 176.0, 179.5. FAB-HRMS: [M+H]+ calculado para C23H?9N405 431.1355, encontrado 431.1373. 52-455-07

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de acuerdo con la estructura general de fórmula I (incluyendo cualquier tautómero, regioisómero, isómeros geométricos u ópticos): I en donde la estructura núcleo-base es de manera independiente uracilo, xantina, hipoxantina o purina; R1 y R2 son cada uno de manera independiente H, alquilo de Ci-g, fluoroalquilo de C?-6, cicloalquilo de Cs-no sustituido o sustituido, alquenilo de Ci-g, fenilo no sustituido, bencilo no sustituido o sustituido, alquilfenilo de C2-6, porción fenilo la cual puede estar sustituida opcionalmente, heteroarilo no sustituido o sustituido, alquilo de C?_g sustituido con un grupo heteroarilo, grupo heteroarilo el cual está sustituido opcionalmente, alquilo de C?-6S(0)R o alquil (S02) R, en donde R es alquilo, fenilo o fenilo sustituido, alquilo de C?-gC02Ra, en donde Ra es alquilo de C?_6 o H, alquilo de C?-gC0Ra, en donde Ra es alquilo de d-6; 52-455-07 R3 se selecciona de H, alquilo de C?_g, halógeno, hidroxilo, bencilo no sustituido o sustituido, o feniltio no sustituido o sustituido; R4 es C02Rc o P(0) (0RC) (0RC) , en donde cada Rc es de manera independiente H y alquilo de C?_5, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: R2 en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3, o un grupo -CH2Rb, en donde Rb es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R3 es H, alquilo de C?_6, halógeno, bencilo, bencilo sustituido, feniltio o feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?_6, y sales farmacéuticamente aceptables del 52-455-07 mismo. 3. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1 y R2 son de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R3 es H, alquilo de C?_6, halógeno, bencilo, bencilo sustituido, feniltio o feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo, seleccionados de halógeno, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R4 es P(0) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H o alquilo de C?_6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. El compuesto según la reivindicación 1, de 52-455-07 acuerdo con la estructura: en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etilo, propilo, CF3 o en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente -CH2 Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R3 se selecciona de H, alquilo de C?_ , halógeno, bencilo, bencilo sustituido, feniltio o feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; y R4 es C02R, en donde R es H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: 52-455-07 en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etilo, propilo, CF3 o en donde R1 y R2 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R3 se selecciona de H, alquilo de C?_g, halógeno, bencilo, bencilo sustituido, feniltio o feniltio sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo de fenilo, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3; en donde R4 es P(0) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: 52-455-07 en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?_g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, 52-455-07 seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son de manera independiente -CH2R, en donde R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?_g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CHR, en donde R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C0R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 52-455-07 9. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 se seleccionan de grupos 52-455-07 bencilo o grupos bencilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son de manera independiente -CH2R, en donde R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?_g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?_6, 52-455-07 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o grupos bencilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de alquilo de C?_6, H, sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable . 13. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo 52-455-07 sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de alquilo de C?-6, H, sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable. 14. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2R , en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de Ci-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 52-455-07 15. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CHRb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de Ci-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 16. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera 52-455-07 independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de Ci-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de alquilo 52-455-07 de Ci-g, H, sodio u otra sal farmacéuticamente aceptable. 18. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?_6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 19. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera 52-455-07 independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(0) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?_6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 20. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?-6, 52-455-07 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 21. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 22. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R , R y R son cada uno de manera 52-455-07 independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es CO2R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 23. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P (O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y 52-455-07 alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 24. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: 52-455-07 en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(0) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de Ci-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 26. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CHRb, en donde Rb es un anillo 52-455-07 heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 27. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(O) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de C?-6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 28. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: 52-455-07 en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CHRb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es C02R, en donde R se selecciona de H y alquilo de C?_6, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 29. El compuesto según la reivindicación 1, de acuerdo con la estructura: en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente un grupo bencilo o grupos bencilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, 52-455-07 seleccionados de halógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, CF3 o en donde R1, R2 y R3 son cada uno de manera independiente -CH2Rb, en donde Rb es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; en donde R4 es P(0) (OR) (OR) , en donde los grupos R pueden ser los mismos o no, y se seleccionan de H y alquilo de Ci-g, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 30. Una composición farmacéutica para tratar una infección por VIH, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 31. La composición farmacéutica según la reivindicación 30, en donde la composición trata la infección por VIH inhibiendo la integrasa del VIH en el hospedero humano. 32. La composición farmacéutica según la reivindicación 30, además en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de i) un agente anti-VIH adicional, ii) un agente antiinfeccioso diferente de un agente anti-VIH y iii) un inmunomodulador. 33. La composición según la reivindicación 32, en donde el agente antiinfeccioso es un agente antiviral 52-455-07 seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la transcriptasa inversa o una combinación de los mismos. 34. La composición según la reivindicación 33, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa es un compuesto de nucleósido. 35. La composición según la reivindicación 33, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa es un compuesto no de nucleósido. 36. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 30-35 en una forma de dosificación oral o parenteral . 37. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 30-35, formulada para la administración como un roció por inhalación o un supositorio rectal. 38. Una composición farmacéutica hecha combinando un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 39. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 30 al paciente. 40. Un método para tratar una infección por VIH en un paciente, el método comprende administrar al paciente 52-455-07 una cantidad efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 38 al paciente. 41. Un método para reducir la probabilidad de una infección por VIH en un paciente en riesgo de infección, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 30-38 al paciente. 42. Un método para tratar un paciente con SIDA o ARC, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 30-38. 43. Un método para inhibir la integrasa del VIH en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29. 44. El método según la reivindicación 43, en donde el sujeto es un humano. 45. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH en un paciente. 46. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para reducir la probabilidad de que un paciente contraerá una infección por VIH. 47. El uso de un compuesto según cualquiera de 52-455-07 las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con SIDA o ARC. 48. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para inhibir la integrasa del VIH en un sujeto. 49. El uso según la reivindicación 48, en donde el sujeto es un paciente humano. 52-455-07