MX2007002914A

MX2007002914A - Quinolinas tiazolinona 4-monosustituidas.

Info

Publication number: MX2007002914A
Application number: MX2007002914A
Authority: MX
Inventors: Achyutharao Sidduri; Li Chen; Shaoqing Chen; Jianping Lou
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2007-04-27
Also published as: KR100898533B1; JP2008513396A; CN101023080A; AU2005284292A1; RU2397983C2; US7253285B2; WO2006029861A1; KR20070043890A; RU2007114122A; KR20090031798A; US20060063805A1; CA2579476A1; EP1797085A1; BRPI0515467A

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de quinolina tiazolinona monosustituidos, en donde el anillo de quinolina es mono-sustituido en las posiciones 4, de la formula (I) estos derivados demuestran actividad antiproliferativa de CDK 1 y son utiles como agentes contra el cancer; a procedimientos para elaborar los derivados asi como a medicamentos que los contienen. (ver Formula).

Description

QUINOLINAS TIAZOLINONA 4-MONOSUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de esta invención se refiere a derivados de quinolina tiazolinona monosustituidos en donde el anillo de quinolina es sustituido en la posición 4, derivados que demuestran actividad antiproliferativa de CDKl y son útiles como agentes contra el cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas dependientes de ciclina (CDK, por sus siglas en inglés) son serina-treonina proteína cinasas que juegan papeles críticos en regular las transiciones entre diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión de una etapa quiescente en Gi (el espacio entre la mitosis y el inicio de la replicación de ADN de una nueva ronda de división celular) a S (el periodo de síntesis de ADN activo) , o la progresión de la fase G2 a M, en la cual ocurre la mitosis activa y la división celular. (Véanse, por ejemplo, los artículos compilados en Science, 274:1643-1677 (1996); y Ann . Rev. Cell Dev. Biol . , 13:261-291 (1997)). Complejos de CDK se forman a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2 , Di, D2 , D3 y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, CDKl, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Como lo implica el nombre, las CDKs presentan una dependencia absoluta de la subunidad de ciclina para poder fosforilar sus substratos objetivo, y REF.: 180047 diferentes pares cinasa/ciclina funcionan para regular la producción a través de fases específicas del ciclo celular. Como se vio arriba, estas proteína cinasas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se logra mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en substratos de proteínas dando como resultado la alteración en la conformación de la proteína del substrato. El cambio en conformación modula la actividad del substrato o su capacidad para interactuar con otras moléculas de unión. La actividad enzimática de la proteína cinasa se refiere a la velocidad a la cual la cinasa añade grupos fosfatos a un substrato. Puede medirse, por ejemplo, al determinar la cantidad de un substrato c[ue es convertido en un producto como una función de tiempo. La fosforilación de un substrato ocurre en el sitio activo de una proteína cinasa. En vista de las propiedades anteriores, estas cinasas juegan un papel importante en la preparación de la transducción de señales de factor de crecimiento que lleva proliferación celular, diferenciación y migración. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) han sido reconocidos como mediadores importantes de angiogénesis promovida por tumores. VEGF activa células endoteliales al señalizar a través de dos receptores de alta afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene dominio de inserto cinasa (KDR) . (Véase, Hennequin L. F . et al . , J". Med. Chem. 45 (6) : 1300 (2002) . PGF activa células endoteliales al señalizar a través del receptor FGF (FGFR) . Los tumores sólidos dependen de la formación nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. En consecuencia, los inhibidores de los receptores de FGFR y KDR que interfieren con la transducción de señales de crecimiento, y de esta manera hacen más lento o evitan la angiogénesis, son agentes útiles en la prevención y el tratamiento de tumores sólidos . (Véase, Klohs .E. et al . , Current Opinión in Biotechnology, 10 : 544 (1999) . Debido a que las CDKs tales como CDKl sirven como activadores generales de la división celular , los inhibidores de CDKl pueden usarse como agentes antiproli ferativos . Estos inhibidores pueden usarse para desarrollar intervención terapéutica para suprimir la progresión del ciclo celular desregulado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que el compuesto de la fórmula : en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o -C(0)0[CH2CH20]p-R9 O -[CH2CH20]v-R8; O R2-(X)„- X es alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, cicloalquileno, arilo-alquileno inferior, carboxi-alquileno inferior, amido-alquileno inferior, mono- o di-haloalquileno inferior, amino-alquileno inferior, mono- o dialquilo inferior-aminoalquileno inferior o imido-alquileno inferior; R2 es nillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hdroxi , alquilsulfona inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5, R6 y R7 son sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo , estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con sus átomos de carbono adyacentes y unidos para formar un anillo arilo; un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre; R4 es halo, contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un anillo alquilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R6, Rg, Rn R15 y Ri6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; Rio y R12 son alquilo inferior; R14 es perfluoroalquilo inferior o -NR15 R?6; R17 y Ris son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o -(CH2)2 -C-ORp; O n y k son enteros de 0 a 1; m, , y y z son enteros de 0 a 3 ; p es un entero de 0 a 6 ; y v y t son enteros de 1 a 6 o N-óxidos de los compuestos en donde R2 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, sulfonas en las que R2 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, inhibe la actividad de CDKs , particularmente CDKl. Estos agentes y composiciones farmacéuticos de la invención que contienen estos agentes son útiles para tratar varias enfermedades o estados de enfermedad asociados con proliferación celular descontrolada o no deseada, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes , enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares .

La inhibición y/o modulación de la actividad de CDKs, particularmente CDKl, hace a estos compuestos de la fórmula y a las composiciones que contienen estos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades medicadas por actividad cinasa, particularmente como agentes antitumorales en el tratamiento de cánceres . Como se señaló en la presente, los compuestos de la fórmula I son potenciales agentes antiproliferación y son útiles para mediar y/o inhibir la actividad de CDKs, particularmente CDKl, proporcionando de esta manera agentes antitumorales para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades asociadas con proliferación celular descontrolada o anormal. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Entre los compuestos de la fórmula I que se prefieren están los compuestos de la fórmula: en donde Ri ' es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; y R4 es como se indicó arriba, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos de la fórmula: en donde Ri" es R'2-(X')„-; n y R4 son como se definió en la reivindicación 2 ; X es alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, cicloalquileno, mono- o di-haloalquileno inferior; R2' es es un anillo arilo; un anillo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contienen de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R5' y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alquilsulfona inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior; o N-óxidos de compuestos en los que R'2 contiene un nitrógeno en el anillo heteroaromático; sulfonas en las que R'2 contiene un azufre en el anillo hetero o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los compuestos I y I-B, en donde Ri , RJY R2 y X son sustituyentes que contienen una porción arilo, la porción arilo que se prefiere es fenilo. Según se usa en la presente el halógeno incluye todos los cuatro halógenos tales como cloro, flúor, bromo y yodo. Según se usa en la descripción, el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de hidrocarburo saturado recto o de cadena ramificada monovalente que contiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares . El término "cicloalquilo" significa un sustituyente cicloalquilo inferior que designa un anillo de hidrocarburo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros no sustituido y monovalente. Entre los sustituyentes cicloalquilo que se prefieren están ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada formado a partir de alquilo inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi y similares. El término "arilo" significa un anillo de hidrocarburo aromático no sustituido mono- o bicíclico monovalente tal como fenilo o naftilo, siendo preferido fenilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 3 a 4 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre. En los grupos alquilo heterocíclicos que se prefieren se incluyen morfolinilo, tetrahidro, tiopiranilo o tetrahidropiranilo. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros monovalente que contiene de 4 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos heteroaromáticos que se prefieren se incluyen tiofenilo, tioazol, piridinilo, furanilo, etc. El término "alquileno inferior" designa un sustituyente de hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado y divalente que contiene de uno a seis átomos de carbono . El término "arilo-alquileno inferior" designa un grupo alquileno inferior como el definido arriba sustituido, de preferencia monosustituido, con un grupo alquilo como se indicó anteriormente en la presente. Ejemplos son bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo. El término "carboxialquileno inferior" significa un sustituyente alquileno inferior como el designado anteriormente en la presente sustituido, de preferencia monosustituido, con un radical carboxi. El término "hidroxi-alquileno inferior" designa un sustituyente alquileno inferior como el definido anteriormente en la presente sustituido, de preferencia monosustituido, con un grupo hidroxi. El término "amido-alquileno inferior" designa un sustituyente alquileno inferior como el indicado anteriormente en la presente sustituido con un sustituyente amido . El término "sustituyentes mono- o di-haloalquileno inferior" designa un sustituyente alquileno inferior que es ya sea monosustituido o disustituido con halógeno en uno o dos átomos de carbono en la cadena alquileno inferior. Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. El término "aminoalquileno inferior" designa un sustituyente alquileno inferior como el definido anteriormente en la presente que es sustituido, de preferencia monosustituido, con un grupo amino. El grupo amino en el aminoalquileno inferior puede ser sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo inferior. En el caso de una sustitución en el grupo alquilo inferior, se usa el término "monoalquilamino inferior" . En el caso de dos sustitu?entes alquilo inferiores en el átomo de nitrógeno del grupo amino, el sustituyente es un "grupo dialquilamino inferior" . El término "imidoalquileno inferior" designa un sustituyente alquileno inferior como el definido anteriormente en la presente sustituido en una posición con un grupo imido. El término "ariloxi" designa un sustituyente ariloxi en donde arilo es como arriba. El grupo arilo que se prefiere es fenilo y el ariloxi que se prefiere es fenoxi . El término "perfluoroalquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en el que todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior sean sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoroalquilo inferior que se prefieren están trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., prefiriéndose especialmente trifluorometilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales acidas de adición o sales básicas de adición convencionales que conservan la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o bases orgánicas o inorgánicas. Las sales acidas de adición incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales básicas de adición incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad de compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6§ edición, 1995) a pág. 196 y 1456-1457. Como una modalidad preferida de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula í como los definidos arriba, en donde Ri es -(X)-R2; X es alquileno de (C?-6) , hidroxialquileno de (C?-6 o difluoroalquileno de (C?-6) ; R2 es tiofenilo, no sustituido o sustituido una vez con alquilo de (C?_6) ; pirazinilo, el cual es no sustituido o sustituido una o dos veces con alquilo de (C?-6) ; fenilo, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi -O-alquilo de (Ci-d) , o alquilo de (C?-6) y piridinilo; R4 es halógeno, morfolino, fenoxi o -O-alquilo de (Ci-ß) , alquilo que es no sustituido o una, dos o tres veces sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de 5 ciciohexilo; metoxi ; trifluorometilo; -N(alquilo de (C?-6))2; -NH-alquilo de (C?_6) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como otra modalidad preferida de la presente invención se proporcionan los compuestos de la fórmula E como los definidos arriba, en donde Ri es hidrógeno, R4 es fenoxi ; piperidinoxi , el cual es no sustituido o N-sustituido con -C(0)-CH3; -S-alquilo de (C?-6) ; o -O-alquilo de (Ci-ß), alquilo que es no sustituido o sustituido una vez con 4-fluorofenilo, 3 -metoxifenilo, trifluorometilo, o metoxi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad preferida más de la presente invención se proporciona del compuesto de la fórmula C como el definido arriba, en donde Ri es -(X) -R2; X es ciclopropileno; R2 es fenilo o 4-fluorofenilo; R4 es halógeno; morfolino; fenoxi; -S-alquilo de (C?_6) ; -N (alquilo de (C?-6) ) ? ; -O-alquilo de (C?-6) , alquilo que es no sustituido o sustituido una o dos veces con un sustituyente seleccionado independientemente de metoxi ; o ciciohexilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula : en donde R4 es como se indicó arriba. El compuesto de la fórmula II se convierte en el compuesto de la fórmula I por medio del siguiente esquema de reacción 1 en donde Ri y R4 son como se definió arriba: Esquema de reacción 1 IV De acuerdo con esta invención, el compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III-A [rodanina (2-tio-4-tiazolin-4-ona) ] por medio de una Oreacción de Knoevenegel para producir el compuesto de la fórmula IV. Cualquiera de las condiciones convencionales para llevar a cabo la reacción de Knoevenengel se pueden utilizar para llevar a cabo esta condensación. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo en presencia de acetato de metal alcalino y ácido acético. En la siguiente etapa de esta síntesis, la tiazolidina de fórmula IV sustituida resultante se trata con un agente metilante para metilar el grupo tio en un compuesto de la fórmula IV para producir el compuesto de la fórmula V. El agente metilante que se prefiere es yodometano. Esta reacción se lleva a cabo en una base de amina orgánica tal como diisopropiletilamina (DIEA) . Al llevar a cabo esta reacción, la temperatura y presión no son críticas y esta reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. De hecho, al llevar a cabo esta reacción, se puede usar cualquiera de las condiciones convencionales para metilar un grupo tio. En la siguiente etapa de esta síntesis, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula VI para producir el compuesto de la fórmula I . El compuesto de la fórmula VI es una amina y cualquier medio usado convencionalmente en la sustitución amina por un grupo metilito puede ser sustituido al llevar a cabo esta reacción. De acuerdo con una modalidad esta sustitución se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con el compuesto de la fórmula V en presencia de un solvente convencional tal como acetonitrilo. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base de amina tal como diisopropiletilamina. Por otro lado, el compuesto de la fórmula I puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula: en donde Ri es como se indicó arriba. La reacción del compuesto de la fórmula VII con el compuesto de la fórmula II para producir el compuesto de la fórmula I, se lleva a cabo en un solvente orgánico de alto punto de ebullición tal como benceno o tolueno a alta temperatura de 100SC a 200aC en un sistema cerrado. De esta manera, esta reacción se lleva a cabo bajo altas temperaturas y presión. El compuesto de la fórmula VII puede formarse directamente mediante reemplazo directo a través de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Ri— NH2 VI en donde Ri es como se indicó arriba, con un compuesto de la fórmula III-A. La reacción de reemplazo se lleva a cabo generalmente en presencia de cloruro mercúrico. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte. Puede utilizarse cualquier solvente orgánico inerte convencional tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, etc.. Al llevar a cabo esta reacción, se usa una base de amina, tal como diisopropiletilamina. Al llevar a cabo esta reacción, la temperatura y presión no son críticas y esta reacción se puede llevar a cabo a la temperatura ambiente y presión atmosférica. Al llevar a cabo esta reacción, se puede utilizar cualquier método convencional de reemplazar un grupo sulfuro con una amina. En el compuesto de la fórmula VI en donde Ri es X y X es un hidroxialquileno inferior, estos compuestos pueden prepararse a partir de los aminoácidos o esteres de aminoácido correspondientes mediante reducción con un borohiruro de metal alcalino. Por otro lado, estos compuestos hidroxialquileno inferior pueden prepararse para los esteres de ácido cianocarboxílico correspondientes mediante reducción con hidruro de litio-aluminio. La reducción reduce el grupo ciano a un grupo amino y el éster a un grupo hidroxi. Esta reducción debe tener lugar antes de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con el compuesto de la fórmula V. Por otro lado, cuando en el compuesto de la fórmula VI, Ri es R2X- y X es un carboxialquileno inferior, aminoalquileno inferior o imidoalquileno inferior, estos compuestos pueden convertirse directamente en un compuesto de la fórmula I al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI correspondiente con el compuesto de la fórmula V o el compuesto de la fórmula III-A como se describió arriba.

Cuando los anillos (£) o (g) es un átomo de nitrógeno en un anillo que contiene nitrógeno que forma los anillos (£)o ® , estos N-óxidos pueden formarse a partir de un átomo de nitrógeno de anillo terciario mediante oxidación. Se puede utilizar cualquier método convencional para oxidar un átomo de nitrógeno terciario a un N-óxido. El agente oxidante que se prefiere es ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) . De acuerdo con esta invención, el compuesto de la fórmula II puede producirse mediante el siguiente esquema de reacción 2, en donde R4 es como se definió arriba: Esquema de reacción 2 p El éster etéreo de la fórmula XI se condensa con yodoanilina, el compuesto de la fórmula X, para producir la amina sustituida de la fórmula XII. Esta reacción es una reacción de condensación convencional en la que la sustitución de un éter alfabeta insaturado por una amina se logra mediante la condensación de la amina con un éter . Generalmente esta reacción se lleva a cabo a temperaturas de 802C a 2002C en un solvente orgánico inerte de alto punto de ebullición. Se puede utilizar para llevar a cabo esta reacción cualquier solvente orgánico inerte de alto punto de ebullición convencional. Entre los solventes orgánicos inertes de alto punto de ebullición convencionales que se pueden utilizar para llevar a cabo esta reacción incluyen tolueno, benceno, etc. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo al llevar a reflujo durante largos periodos de tiempo, es decir, más de cinco horas. El compuesto de la fórmula XII se convierte al compuesto de la fórmula XIII mediante la ciclización del grupo éster en el compuesto de la fórmula XII. Esta ciclización se lleva a cabo al calentar el compuesto de la fórmula XII a temperatura de al menos 2002C generalmente alrededor de 2002C a 3002C en presencia de un éter de alto punto de ebullición tal como éter bifenílico. El compuesto de la fórmula XIII se convierte en el compuesto de la fórmula XIII-A en dos etapas. En la primera etapa, el compuesto de la fórmula XIII se hidroliza con hidróxido de metal alcalino acuoso tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un medio acuoso para dar el producto ácido carboxílico. De manera similar, esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reflujo. En la segunda etapa de esta reacción, el cloruro ácido carboxílico se calienta hasta una temperatura de 200aC cuidadosamente alrededor de 2002C a 300aC en presencia de un solvente de éter de alto punto de ebullición tal como éter bifenílico. De esta manera se produce el compuesto de la fórmula XIII-A. Un grupo oxo en el compuesto de la fórmula XIII-A puede convertirse en el compuesto clorado de la fórmula XIV mediante tratamiento con un agente dorador tal como oxicloruro de fósforo. De esta manera, la mezcla de reacción puede llevarse a reflujo para convertir el grupo oxo en un haluro con adecuados rendimientos. Cualquiera de las condiciones convencionales para convertir el grupo mercapto en grupos haluro puede usarse para llevar a cabo esta reacción. El compuesto de la fórmula XIV se convierte en el compuesto de la fórmula XV al hacer reaccionar el sitio halogenado del compuesto de la fórmula XIV con una sal sodio de sustituyente R4 que se desee poner en la posición 4 del compuesto de la fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo al calentar la sal y el compuesto de la fórmula XIV bajo alta presión en su medio de solvente alcohólico correspondiente.

Cualquier método convencional para hacer reaccionar un grupo halógeno con una sal sodio puede utilizarse para llevar a cabo esta reacción. En la última etapa de esta síntesis, el compuesto de la fórmula XV se convierte en el compuesto de la fórmula II usando una reacción de formilación para convertir el grupo yodo en el sustituyente CHO en el anillo de fenilo. Esta reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XV con monóxido de carbono en presencia de difenilpropilfosfina (dpp) en presencia de una base utilizando un catalizador de acetato de paladio. Para llevar a cabo esta reacción el monóxido de carbono se añade al medio de reacción bajo presión generalmente de 70 a 80 psi a temperaturas de 402C a 1202C. Cualquier método convencional para convertir un grupo haluro en el aldehido en un anillo fenilo por el medio de reacción con monóxido de carbono puede utilizarse para convertir el compuesto de la fórmula XV en el compuesto de la fórmula II. En esta reacción, R es de preferencia (0)k(CH2CH20)y-R?o o - toda vez que estos sustituyentes forman fácilmente sales sodio que pueden reaccionar con el compuesto de la fórmula XIV para producir compuestos de las fórmulas V, II, I, I-A y I-B en donde R4 son los sustituyentes anteriores. En el compuesto I-B en donde n es 1. Cuando x es cicloalquileno inferior, el cicloalquileno inferior que se prefiere es ciclopropileño. En los compuestos de la fórmula I, I-A y I-B en donde los sustituyentes para Ri y R2 son anillos arilo el anillo que se prefiere es un fenilo que puede ser no sustituido o sustituido con estos sustituyentes definidos como R5' y Rß'. Una modalidad del compuesto de la fórmula I- A son aquellos compuestos en los que RY es hidrógeno. Entre esta clase de compuestos están aquellos compuestos en los que R4 ' es - (0)k(CH2CH20)y-R?o o -0-(CH2) RX4. En la modalidad de los compuestos de la fórmula I-A en donde R' es hidrógeno son aquellos compuestos en los que R ' es -0-(CH2) R?4. En esta modalidad, los compuestos en donde R?4 es perfluoroalquilo inferior se prefiere con los compuestos en los que Ri4 es un grupo trifluorometilo que se prefiere especialmente. Otra modalidad de esta invención son los compuestos de la fórmula I-B en donde n es 1 y X' es un grupo cicloalquileno inferior, particularmente ciclopropilo. Entre los compuestos preferidos de esta modalidad de la fórmula I-B en donde X' es un cicloalquileno inferior, están aquellos compuestos en los que R2 ' es fenilo o halofenilo. En esta modalidad preferida se prefieren especialmente los compuestos en los que R4 es halógeno Con respecto a los compuestos de la fórmula I--B en donde X es cicloalquileno inferior particularmente ciclopropilo, R2' es fenilo o halofenilo y R4 es el anillo que se prefiere es fenilo, cicloalquilo o cicioheteroalquilo . De acuerdo con otra modalidad del compuesto de la fórmula I-B en donde n es 1 son aquellos compuestos en los que X es un sustituyente alquileno inferior. Esta modalidad incluye compuestos en los que Ri contiene un anillo fenilo que puede ser fenilo o fenilo sustituido. En esta clase de compuestos R4 puede ser - (O) k(CH2CH20)y-R?o o -S-R?2 o -0-(CH2)c- Rn. Otra clase de compuestos de la fórmula I-B son aquellos compuestos en los que n es 1, X es un sustituyente alquileno inferior y el anillo P que forma Ri ' es un anillo heteroaromático. Entre esta clase de compuestos se incluyen, aquellos compuestos en los que R4 es - (O) k(CH2CH2O)y-R10, halógeno o 7 De nuevo el anillo R preferido del sustituyente R4 incluye anillos fenilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo. Otra modalidad del compuesto de la fórmula I-B en donde n es 1 son aquellos compuestos en los que Ri ' es fenilo. Entre el compuesto preferido incluido dentro de esta clase de compuestos están aquellos compuestos en los que R4 es (CBa Ofc- Otra modalidad del compuesto de la fórmula I-B en donde n es 1 son aquellos compuestos en los que X' es un sustituyente dihaloalquileno inferior. En esta clase de compuestos se incluyen aquellos compuestos en los que RjJ es un anillo heteroaromático. En esta clase preferida de compuestos R4 es de preferencia - (O) k(CH2CH20)y-R?o. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de la fórmula I, comprender como un ingrediente activo profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y metabolitos. Estos compuestos, profármacos, multímeros, sales y metabolitos algunas veces son referidos en la presente colectivamente como "agentes activos" o "agentes" . En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención y sales pueden existir en diferentes formas de cristal o polimórficas, todas las cuales están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes activos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de. las proteína cinasas CDKl. Una "cantidad efectiva" significa la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o evita la des-diferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, vegetal o fúngica, y es efectiva para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico. La cantidad de un agente dado que corresponda a esta cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped que requiera tratamiento, pero puede no obstante determinarse rutinariamente de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que esté siendo administrado, la ruta de administración, la condición que se esté tratando y el sujeto o huésped que esté siendo tratado. "Tratamiento" significa al menos la mitigación de una condición de enfermedad en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, humano) que esté afectado, al menos en parte, por la actividad de pro teína cinasa CDKl, e incluye: prevenir que la condición de enfermedad ocurra en un mamífero, particularmente cuando se encuentre que el mamífero esté predispuesto a tener la condición de enfermedad pero aún no haya sido diagnosticado como teniéndola; modular y/o inhibir la condición de enfermedad y /o aliviar la condición de enfermedad. La presente invención está dirigida además a métodos para modular o inhibir la actividad de proteína cinasa CDKl , por ej emplo en tej ido de mamíferos , al administrar el agente activo . La actividad de agentes como anti-proliferativos se mide fácilmente mediante métodos conocidos , por ej emplo usando cultivos de células enteras en un ensayo MTT . La actividad de los agentes activos como moduladores de la actividad de proteína cinasa CDKl puede ser medida mediante cualquiera de • los métodos disponibles para aquellos expertos en la técnica , incluyendo ensayos in vivo y/o in vi tro . Ej emplos de ensayos adecuados para mediciones d actividad incluyen aquellos descritos en la publicación internacional No . WO 99 /21845 ; Parst et al . , Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlín, Alemania) (1995) ; Publicación Internacional No. WO 97/34876; y publicación internacional No. WO 96/14843. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos de prueba biológicos mostrados abajo en los ejemplos. Los agentes activos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas como se describe abajo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad efectiva moduladora, reguladora o inhibidora de un compuesto de la fórmula I y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable e inerte. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan niveles eficaces de los agentes de la invención para de esta manera proporcionar beneficios terapéuticos que incluyan capacidad anti-proliferativa. Por "niveles eficaces" se intenta decir niveles en los cuales se inhibe la proliferación, o se controla. Estas composiciones se preparan un forma de dosis única adecuada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral . Un agente de la invención puede administrarse en una forma de dosis convencional preparada al combinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) como un ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden incluir mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada. El vehículo farmacéutico empleado puede ser ya sea sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. En forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo o liberación en tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrialto de metilo y similares . Puede emplearse una variedad de formas farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser tableteada, puesta en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulos, o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar, si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolleta o frasco, o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis hidrosoluble estable , una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la invención puede ser disuelta en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico . Si no está disponible una forma de sal soluble , el agente puede ser disuelto en un coso Lvente adecuado o combinaciones de cosolventes . Se apreciará que las dosis reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán de acuerdo con el complejo particular que se esté usando, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio, huésped y enfermedad particular que estén siendo tratados . Las dosis óptimas para un conjunto de condiciones dado pueden ser establecidas por los expertos en la técnica usando pruebas de determinación de dosis convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Las composiciones de esta invención pueden fabricarse en maneras conocidas generalmente para preparar composiciones farmacéuticas , por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, elaboración d grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de una manera convencional usando uno o más vehículos f isiológicamente aceptables , los cuales pueden seleccionarse de excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que puedan ser usadas farmacéuticamente . Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente al combinar los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos vehículos hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jai-abes, lechadas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por un paciente que será tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente) , moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas . La invención se ilustra ahora más por los siguientes ejemplos de trabajo acompañantes, los cuales de ninguna manera intentan limitar el alcance de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 5- (4-Metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2- ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona Preparación de éster dietílico de ácido 2- [(4-bromo-fenilamino) -metilen] -malónico .

Una mezcla de 4-bromoanilina (100 g, 563.9 mmoles) y éster dietílico de ácido 2-etoximetilenmalónico (126.9 g, 575 mmoles) se calentó a 902C. Después, la mezcla café resultante se agitó durante cinco horas. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con etanol (-200 mL) y se enfrió en un baño de agua helada para dar un sólido duro. Esta mezcla se calentó después para romper el sólido duro y también para remover la mayoría de las impurezas. Después del de la enfriamiento la suspensión en el refrigerador, los sólidos fueron recogidos mediante filtración y lavados con etanol frío. Luego de secar en aire, 168 g (87% de rendimiento) de éster dietílico de ácido 2- [ (4-bromo-fenilamino) -metilen] -malónico fueron aislados como un sólido blanco: pf 100-1022C (lit. 100-1012C) .

Preparación de éster etílico de ácido 6-bromo-4-hidroxi-quinolin3 -carboxílico .

El éster dietílico de ácido 2- [ (4-bromo- fenilamino) -metileno] -malónico sólido (157 g, 458.8 mmoles) se añadió a un éter difenílico caliente (260 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas para dar una suspensión café. Luego, la mezcla se enfrió a 100°C y se diluyó con etanol (-200 mL) . Esta suspensión se llevó a reflujo durante 10 minutos y luego se enfrió a la temperatura ambiente . Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y lavados con éter dietílico . Después de secar en aire, 132.59 g (97.6% de rendimiento) de éster etílico de ácido 6-bromo-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico se aislaron como un sólido blanco: El -HRMS m/e cale , para CßHßN-O (M+) 146.0480, encontrado 146.0478.

Preparación de ácido 6-bromo-4-hidroxi-quinolin-3 -carboxílico .

Una suspensión de éster etílico de ácido 6.-bromo-4- hidroxi-quinolin-3 -carboxílico ( 102 . 59 g, 337 . 7 mmoles ) en 10% de hidróxido de potasio en agua ( 689 mL) se calentó a refluj o durante cinco horas para dar una solución café claro . Luego de enfriar a la temperatura ambiente , las partículas sólidas no disueltas fueron removidas mediante filtración y el filtrado se extrajo con diclorometano para remover cualquier impureza neutra . La capa acuosa fue neutralizada con ácido clorhídrico 3 . ON para dar un precipitado blanco. Después, los sólidos fueron colectados mediante filtración y se lavaron con agua. Luego de secar en aire, 91 g (98% de rendimiento) de ácido 6-bromo-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico se aislaron como un sólido blanco: El -HRMS m/e cale , para C?oHsBrN03 (M+) 266.9531, encontrado 266.9521.

Preparación de 6-bromo-quinolin-4-ol El ácido 6-bromo-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico sólido (102.59 g, 337.7 mmoles) se añadió a éter difenílico caliente (508 g) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante nueve horas para dar una suspensión café claro. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol (20 mL) y éter dietílico (300 mL) . Luego, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron 7 con éter dietílico. Después de secar en aire, 72.43 g (95% de rendimiento) de 6-bromo-quinolin-4-ol se aislaron como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C9H6BrNO (M+) 222.9633, encontrado 222.9630.

Preparación de 6-bromo-4-cloro-quinolina.

El 6-bromo-quinolin-4-ol sólido (52 g, 232.1 mmoles) se añadió a oxicloruro de fósforo (213.5 mL) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante seis horas para dar una solución café claro. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, se removió el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío. El residuo resultante fue vertido en un vaso de precipitados que contenía hielo (2 L) . Después, fue lentamente neutralizado con carbonato de potasio sólido y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire, 55.46 g (98.5% de rendimiento) de 6-bromo-4-cloro-quinolina fueron aislados como un sólido amarillo claro: El-HRMS m/e cale. para C9H5BrClN (M+) 240.9294, encontrado 240.9297.

Preparación de 6-bromo-4-metoxi-quinolina, A una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina (12.12 g, 50 mmoles) en metanol (200 mL) se le añadió metóxido de sodio (13.50 g, 250 mmoles) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 15 horas en un matraz de reacción sellado. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el metanol fue removido al vacío y el residuo se dilutó con agua. Luego los sólidos fueron colectados mediante filtración y lavados con agua. Después de secar en aire, 10.8 g (90.8% de rendimiento) de 6-bromo-4-metoxi-quinolina se aislaron como un sólido blanco que puede ser cristalizado de acetonitrilo: El-HRMS m/e cale, para C?0H8BrNO (M+) 236.9789, encontrado 236.9784.

Preparación de 4-metoxi-quinolin-6-carbaldehído, A una solución de 6-bromo-4-metoxi-quinolina (8.91 g, 37.42 mmoles) en THF (tetrahidrofurano) (155 mL) se le añadió gota a gota una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (16.46 mL, 4.16 mmoles, 1.1 equiv.) a -70aC. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó ligeramente a -60°C y dio una solución café muy oscura. La solución coloreada resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Después, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (5.78 mL, 74.84 mmoles) en THF (10 mL) . Luego . de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secado y la remoción del solvente al vacío dieron el sólido café oscuro. Este sólido fue disuelto en acetornitrilo (-50 mL) en condiciones calientes y luego se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico. Después de secar en aire, 4.47 g (64% de rendimiento) de 4-metoxi-quinolin-6-carbaldehído se aislaron como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para CnHgN02 (M+) 187.0633, encontrado 187.0638. 4 Preparación de 2 - [ ( tiofen-2-ilmetil ) -amino] -ti azol-4 -ona .

A una suspensión de tiofen-2-ilmetilamina (22.63 g, 200 mmoles) y rodanina (2-tio-4-tiazolin-4-ona) (13.32 g, 100 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) se le añadió DIEA (N,N-diisopropiletilamina) (34.8 mL, 45.0 mmoles) a temperatura ambiente. Después, dio una solución transparente a los dos minutos y esta solución se enfrió a 0°C. A esto se le añadió cloruro mercúrico (27.15 g, 100 mmoles) en tres porciones dentro de un periodo de 15 min. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos días. Los sólidos negros resultant.es se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (500 mL) y metanol (1.0 L) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (250 mL) y acetato de etilo (250 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2X150 mL) . Los dos extractos orgánicos se lavaron por separado con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción de solvente al vacío dieron el sólido crudo. Este sólido se disolvió en acetonitrilo (-100 mL) en condición caliente y luego se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo frío (20 mL) . Después de secar en aire, 12.32 g (58% de rendimiento) de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo blanco: El-HRMS m/e cale, para CsH8 2OS2 (M+) 212.0078, encontrado 212.0083. i) Preparación de 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) i1idin) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (95 mg, 0.45 mmoles) y 4-metoxi-quinolin-6-carbaldehído (100.6 mg, 0.48 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (11.3 mg, 0.09 mmoles) y piperidina (9.3 uL, 0.09 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 4 tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 125 mg (73% de rendimiento) de 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: pf 258-262aC; HRES(+) m/e cale, para C?9H?5N302S2 (M+H)+ 382.0679, encontrado 282.0681.

Ejemplo 2 5- (4-Metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( ( IR, 2S) -2-fenil- ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 2 - ( ( lR , 2 S ) -2 - fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de clorhidrato de (IR, 2S) -2- fenil-ciclopropilamina (0.85 g, 5 mmoles) y rodanina (2-tio-4-tiazolin-4-ona) (0.68 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se le añadió DIEA (N,N-diisopropiletilamina) (2.61 mL, 15 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro mercúrico (1.35g, 5 mmoles) en dos porciones dentro de un periodo de 10 minutos. Luego de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con acetato de etilo (500 mL) . Los filtrados se removieron al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para obtener 0.474 g (42% de rendimiento) de 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-cicloprpilamino) -tiazol-4-ona como un sólido amorfo blanco: El-HRMS m/e cale. para C?2H?2N2OS (M+) 232.0670, encontrado 232.0665. b) Preparación de 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-cicloprpilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2- enil-cicloprpilamino) -tiazol-4-ona (103.4 mg, 0.445 mmoles) y 4-metoxi-quinolin-6-carbaldehído (100 mg, 0.53 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.4 mg, 0.045 mmoles) y piperidina (4.5 uL, 0.045 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondeis fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 120 mg (67% de rendimiento) de 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café oscuro: pf 251-2532C; HRES(+) m/e cale. para C23H?9N302S (M+H)+ 402.1271, encontrado 402.1274.

Ejemplo 3 5- (4-Etoxi-qtjinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) fenil-etilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 6-bromo-4-etoxi-quinolina, A una solución de 6-bromo-4-cloroquinolina (17 g, 70.10 mmoles) en etanol (400 mL) se le añadió etóxido de sodio (23.85 g, 350.5 mmoles) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 15 horas en un matraz de reacción sellado. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el etanol fue removido al vacío y el residuo se diluyó con agua. La suspensión acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 3.0N hasta que se formara un precipitado y después se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego, los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire, 15.94 g (90.2% de rendimiento) de 6-bromo-4-etoxi-quinolina se aislaron como un sólido blanco que puede ser cristalizado a partir de acetonitrilo: El-HRMS m/e cale, para CnHioBrNO (M+) 250.9946, encontrado 250.9946.

Preparación de 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído.

A una solución de 6-bromo-4-etoxi-quinolina (0.53 g, 2.1 mmoles) en THF (tetrahidrofurano) (21 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (0.92 mL, 2.3 mmoles, 1.1 equiv.) a -702C. Durante la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó ligeramente a -65°C y dio una solución café muy oscura. La solución coloreada resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Después, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (0.324 mL, 4.2 mmoles) en THF (2 mL) . Luego de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente secado y la remoción del solvente al vacío dieron el sólido café oscuro que se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para obtener?.370 g (88% de rendimiento) de 4-etoxiquinolin-6-carbaldehído como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C?2HuN02 (M+) 201.0790, encontrado 201.0787. c) Preparación de 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- (2-hidroxi-l- (R) - fenil-etilamino) -tiazol-4-ona (preparación como se describió en el ejemplo 3a) (1.15 g, 4.87 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (1.077 g, 5.35 mmoles) en tolueno (25 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (59.73 mg, 0.487 mmoles) y piperidina (49.12 uL, 0.496 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y acetonitrilo. Después de secar en aire, 650 mg (31.8% de rendimiento) de 5- (4-etoxiquinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido gris claro: HRES(-t) m/e cale, para C23H21N303S (M+H)+ 420.1377, encontrado 420.1379.

Ejemplo 4 5- (4-Etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2- ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z¡ ilidin) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (preparada como se describió en el ejemplo lh) (48 mg, 0.23 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (54.57 mg, 0.27 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.78 mg, 0.023 mmoles) y piperdina (2.3 uL, 0.023 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Después de secar en aire, 60 mg (67% de rendimiento) de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-[ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: pf 226-2282C; HRES( +) m/e cale, para C2()H?7N302 (M+H)+ 396.0835, encontrado 396.0835.

E emplo 5 5- (4-Etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( ( IR, 2S) -2-fGnil- ciclopropilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet-- (Z) ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2- fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación como se describió en el ejemplo 2a) (50 mg, 0.215 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (51.92 mg, 0.258 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.64 mg, 0.022 mmoles) y piperidina (2.2 uL, 0.022 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora.

Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 65 mg (73% de rendimiento) de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café oscuro: pf 266-2682C; HRES(+) m/e cale. para C2H2iN302S (M+H)+ 416.1427, encontrado 416.1429. 5 Ejemplo 6 5- (4-Cloro-guinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2- ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona Preparación de 4-cloro-quinolin-6-carbaldehído, A una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina (3.0 g, 12.37 mmoles) en THF (60 L) se le añadió pro goteo una solución de n-butil-litio en hexanos (5.95 mL, 14.84 mmoles, 1.1 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se volvió rojo y se agitó durante una hora ¿\ esta temperatura. Luego, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (1.91 mL, 24.74 mmoles) en THF (10 mL) . Luego de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Después la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el sólido café crudo que se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 0.6 g (25% de rendimiento) de 4-cloro-quinolin-6-carbaldéhído como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C?0H6ClNO ( ") 187.0633, encontrado 187.0638. b) Preparación de 5- (4-cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (preparado como en el ejemplo lh) (92 mg, 0.43 mmoles) y 4-cloro-guiñolin-6-carbaldehído (99.57 mg, 0.52 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.3 mg, 0.043 mmoles) y piperidina (4.37 uL, 0.044 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Después de secar en aire, 6 mg (3.6% de rendimiento) de 5-(4-cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amarillo: HRES(+) m/e; cale. para Ci8H?2ClN3OS2 (M+H)+ 386.0183, encontrado 386.088.

Ejemplo 7 5- (4-Cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fonil- ciclopropilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) tiazol-4-ona. una suspensión de 2 - ( ( IR, 2S ) -2 - fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (101 mg, 0.435 mmoles) y 4-cloro-quinolin-6-carbaldehído (100 mg, 0.52 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.4 mg, 0.044 mmoles) y piperdina (4.4 uL, 0.044 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Después de secar en aire, 9 mg (5% de rendimiento) de 5- (4-cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidina) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como, un sólido café oscuro: HRES( +) m/e cale. para C22H?6ClN3OS (M+H) + 406.0776, encontrado 406.0779.

Ejemplo 8 2- (2-Hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -5- (4-metoxi-quinolin-6- ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona Preparación de 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de (R) - (- ) -2-fenilglicinol (15.34 g, 111.82 mmoles) y rodanina (14.65 g, 110 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) se le añadió DIPEA (20.03 mL, 115 mmoles) a temperatura ambiente. Después, dio una solución transparente a los dos minutos y esta solución se enfrió a 0°C. A esto, se le añadió cloruro mercúrico (31.22 g, 115 mmoles) en tres porciones dentro de un periodo de 15 min. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (500 mL) y metanol (1.0 L) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (250 L) y acetato de etilo (250 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2X150 mL) . Los dos extractos orgánicos se lavaron por separado con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción de solvente al vacío dieron el sólido amarillo crudo. Este sólido se disolvió en acetonitrilo (-100 mL) en condición caliente y luego se almacenó en el refrigerador durante la noche. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo frío. Después de secar en aire, 12.99 g (50% de rendimiento) de 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo blanco: El-HRMS m/e cale, para CnH?2N202S (M-H20) 218.05414, encontrado 218.0511. b) Preparación de 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -tiazol-4-on .

A una suspensión de 2- (2Mdroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona (105.2 mg, 0.44 mmoles) y 4-metoxi-quinolin-6-carbaldehído (100 mg, 0.53 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.5 mg, 0.045 mmoles) y piperidina (4.5 uL, 0.045 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno. Después, se cristalizó a partir de acetonitrilo en condición caliente. Luego de enfriar en el refrigerador durante la noche, los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo frío. Después de secar en aire, 32 mg (17.7% de rendimiento) de 2- (2-hidroxi-l-(R) -fenil-etilamino) -5- (4-metoxi-quinolin-6-iomet-(Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES(+) m/e cale, para C22H?gN303S (M+H)+ 406.1120, encontrado 406.1219.

Ejemplo 9 5- (4-Ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona Preparación de 6-bromo-4-ciclohexilmetoxi-quinolina .

A una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina (0.550 g, 2.27 mmoles) en ciclohexilmetanol (5 mL) se le añadió una solución de ciclohexilmetóxido de sodio (11.34 mmoles, preparada a partir de ciclohexilmetanol y sodio) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 15 minutos en un matraz de reacción sellado. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se removió al vacío. Después, la solución acuosa resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 3. ON y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente secado, el filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 0.518 g (71% de rendimiento) de 6-bromo-4-ciclohexilmetoxi-quinolina como un aceite amarillo claro: El-HRMS m/e cale, para CieHigBr O (M+) 320.2304, encontrado 320.2314.

Preparación de 4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-carbaldehído. una solución de 6-bromo-4-ciclohexilmetoxi-quinolina (0.510 g, 1.59 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5 M de p-butil-litio en hexanos (0.765 mL, 1.92 mmoles, 1.2 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se hizo rojo y esta solución se agitó durante una hora a esta temperatura. Después, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (0.246 mL, 3.19 mmoles) en THF (1 mL) . Luego de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato magnesio anhidro. La filtración del agente secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 0.205 g (48% de rendimiento) de 4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-carbaldehído como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C?7H19N02 (M+) 269.3513, encontrado 269.3511. c) Preparación de 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-2-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-4ona (preparación como se describió en el ejemplo lh) (35 mg, 0.165 mmoles) y 4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-carbaldehído (51.1 mg, 0.19 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.02 mg, 0.016 mmoles) y piperidina (1.66 uL, 0.016 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Después de secar en aire, 21 mg (27.5% de rendimiento) de 5-(4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES( +) m/e cale, para C25H25N302S2 (M+H)+ 464.1461, encontrado 464.1466. Ejemplo 10 5- (4-Ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ((IR, 2S)-2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (38 mg, 0.164 mmoles) y 4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-carbaldehído (53 mg, 0.197 mmoles) en tolueno (0.8 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.01 mg, 0.016 mmoles) y piperidina (1.65 uL, 0.016 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Después de secar en aire, 50 mg (63% de rendimiento) de 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café oscuro: pf 223-2272C; HRES(+ ) m/e cale, para C29H29N302S (M+H)+ 484.2053, encontrado 484.2059.

Ejemplo 11 5- (4-Ciclo exilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2- hidroxi-1- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- (2-hidroxi-l- (R) - fenil-etilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 3a) (65 mg, 0.275 mmoles) y 4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-carbaldehído (92.59 mg, 0.34 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (3.37 mg, Ó.027 mmoles) y piperidina (2.77 uL, 0.028 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora.

Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Luego, estos sólidos fueron suspendidos en diclorometano y la suspensión se calentó con pistola de calor para remover cualquier impureza. Después de enfriar a la temperatura ambiente, los sólidfos se recogieron mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Después de secar en aire, 52 mg (38.8% de rendimiento) de 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES(+) m/e cale, para C28H29N303S (M+H)+ 488.2003, encontrado 488.2002.

Ejemplo 12 5- (4-Dietilamino-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 25) -2- fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de (6-bromo-quinolin-4-il) -dietilamina A una mezcla de 6-bromo-4-cloro-quinolina (0.900 g, 3.71 mmoles) y dietilamina (1.364 g, 18.56 mmoles) en etanol (10 mL) se le añadió carbonato de potasio (2.56 g, 18.56 mmoles) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas en un tbo sellado. El análisis TLC de la mezcla de reacción indicó la presencia de demasiada 6-bromo-4-cloro-quinolina y otros 2 mL de dietilamina se añadieron y se calentaron a 100°C y se agitaron durante 15 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se removió al vacío. Luego, el producto se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 0.180 g (17.4% de rendimiento) de (6-bromo-quinolin-4-il) -dietilamina como un aceite amarillo claro: El-LRMS m/e cale, para C?3H?5BrN2 (M+) 279.1, encontrado 279.1.

Preparación de 4- (dietilamino) -quinolin-6-carbaldehído.

A una solución de (6-bromo-quinolin-4-il) -dietilamina (0.510 g, 1.59 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (0.765 mL, 1.92 mmoles, 1.2 equiv. ) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se volvió rojo y esta solución se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (0.246 mL, 3.19 mmoles) en THF (1 mL) . Luego de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Después la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 0.205 g (48% de rendimiento) de 4- (dietilamino) -quinolin-6-carbaldehído como un sólido blanco: El-LRMS m/e cale, para C?H?6N20 (M+) 229.1, encontrado 229.1. c ) Preparación de 5- (4-dietilamino-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-f enil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (50 mg, 0.216 mmoles) y 4- (dietilamino) -quinolin- 6-carbaldehído (59.2 mg, 0.259 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.64 mg, 0.021 mmoles) y piperidina (2.17 uL, 0.022 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas fue sellado y calentado a 150°C en un microondas cerrado durante una hora.

Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos fueron recogidos mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 62 mg (65% de rendimiento) de 5- [4- (dietilamino) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- ( (IR, 2S) -2 -fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES( + ) m/e cale, para C26H26N4OS (M+H)+ 443.1900, encontrado 443.1899. Ejemplo 13 5- (4-Morfolin-4-il-guinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2- fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 6-bromo-4-morfolin-4-il-quinolina , Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-quinolina (1.0 g, 4.12 mmoles) y morfolina (9.98 g, 114.6 mmoles) se calentó a 1502C en un tubo sellado y se agitó durante 2 días. Después, la suspensión café se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X50) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de la filtración del agente de secado, el filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 1.06 g (87.7% de rendimiento) de 6-bromo-4-morfolin-4-il-quinolina como un sólido café claro: El-LRMS m/e cale, para C?3H?3BrN20 (M+) 293.1, encontrado 293.1.

Preparación de 4-morfolin-4-il-quinolin-6-carbaldehído.

A una solución de 6-bromo-4-morfolin-4-ilquinolina (1.06 g, 3.62 mmoles) en THF (22 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (1.74 mL, 4.34 mmoles, 1.2 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se hizo rojo y esta solución se agitó durante una hora a esta temperatura. Después, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (0.558 mL, 7.23 mmoles) en THF (2 L) . Luego de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato magnesio anhidro. La filtración del agente secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 0.390 g (44.5% de rendimiento) de 4-morfolin-4-il-quinolin-6-carbaldehído como un sólido blanco: El-LRMS m/e cale, para C?4H?N202 (M+) 243.1, encontrado 243.1. c) Preparación de 5- (4-morfolin-4-il-quino Lin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2- enil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (50 mg, 0.216 mmoles) y 4-morfolin-4-il-quinolin-6-carbaldehído (59.2 mg, 0.259 mmoles) en tolueno (1 mL) en un tubo de microondas se le añadió en un ácido benzoico (2.64 mg, 0.021 mmoles) y piperidina (2.17 uL, 0.022 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Luego de secar en aire 68 mg (69% de rendimiento) de 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES( +) m/e cale. para C26H2N02S (M+H)+ 457.1693, encontrado 457.1694.

Ejemplo 14 5-(4-Morfolin-4-il-qx?inolin-6-ilmet-(Z)-ilidin)-2-(2-hidroxi- 1- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-morfolin-4-il-quino.Lin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol- 4-ona.

A una suspensión de 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 3a) (50 mg, 0.212 mmoles) y 4-morfolin-4-il-quino Lin-6-carbaldehído (61.64 mg, 0.254mmoles) en tolueno (0.950 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.6 mg, 0.021 minóles) y piperidina (2.14 uL, 0.021 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 150 aC en un microondas cerrado durante una hora. Luego, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y éter dietílico. Después, estos sólidos se disolvieron en diclorometano en condiciones calientes y posteriormente se removió el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 25 mg (25.7% de rendimiento) de 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona se aisló como un sólido amorfo café: LRES( + ) m/e cale, para C25H24N403S (M+H)+ 461.2, encontrado 461.2.

Ejemplo 15 5- (4-Morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2- ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona A una suspensión de 2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo lh) (50 mg, 0.236 mmoles) y 4-morfolin-4-il-quinolin-6-carbaldehído (68.6 mg, 0.283 mmoles) en tolueno (0.950mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.89 mg, 0.023 mmoles) y piperidina (2.38 uL, 0.024 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se cale;ntó a 1502C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 46 mg (44.7% de rendimiento) de 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin=-2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aisló como un sólido café: HRES(+) m/e cale, para C22H20NO2S2 (M+H)+ 437.1101, encontrado 437.1104.

Ejemplo 16 5- [4- (2-Meoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- ( (1R,2S) - 2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído Una mezcla de (4-cloro-quinolin-6-ilmetilen) -amina de butilo (preparada como se describe en el ejemplo 27b) (250 mg, 1.01 mmoles) y una solución de (2-metoxi) -etóxido de sodio en 2-metoxi-etanol (2.5 mL, 10.0 mmoles, 4.0 M) se pusieron en un tubo de microondas y la mezcla se calentó a 1202C durante 30 minutos en un microondas cerrado. Después, la suspensión se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo café se disolvió en THF (2 mL) y 1 mL de solución HCl (3.0N) se añadieron. La solución resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Luego, se neutralizó con solución de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (2X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado con el solvente se removió al vacío y el residuo café se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para obtener 160 mg (68.3% de rendimiento) de 4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído como un sólido café: E1LRMS m/e cale, para C?3H?3NO-¡ (M+) 232.1, encontrado 232.1. b) Preparación de 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2- enil-ciclorpopila ino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (100 mg, 0.43 mmoles) y 4- (2-metoxi-etoxi ) -quinolin-6-carbaldehído (109.4 mg, 0.47 mmoles) en tolueno (1.0 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.27 mg, 0.043 mmoles) y piperidina (4.34 uL, 0.043 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 116.6 mg (60.8% de rendimiento de 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES(+) m/e) cale, para C2sH23N303S (M+H) + 446.1533, encontrado 446.1535.

Ejemplo 17 5- [4- (2-Metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4- ona.

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo lh) (45 mg, 0.212 mmoles) y 4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído (53.93 mg, 0.233 mmoles) en tolueno (0.500 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.6 mg, 0.021 mmoles) y piperidina (2.14 uL, 0.021 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante una hora. Luego, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 61 mg (67.6% de rendimiento) de 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES(+) m/e cale, para C2?Hi9N303S2 (M+H)+ 426.0941, encontrado 426.0941.

Ejemplo 18 5- [4- (2-Metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2° (2- hidroxi-1- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona 7 a) Preparación de 5- [4- (2-Metoxi-etoxi ) -quinolin-6-ilmet- ( Z) -ilidin] -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino ) -ti.azol-4 - ona .

A una suspensión de 2- (2-hidroxi-l- (R) - enil-etilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 3a) (100 mg, 0.423 mmoles) y 4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído (107.6 mg, 0.465 mmoles) en tolueno (1.0 mL) en un tubo de microondas, se le añadieron ácido benzoico (5.2 mg, 0.042 mmoles) y piperidina (4.3 uL, 0.042 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 150 SC en un microondas cerrado durante una hora. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y diclorometano. Después de secar en aire, 63 mg (33.1% de rendimiento) de 5- [4- (2-Metoxi-etoxi ) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- (2-hidroxi- 1-(R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido anaranjado claro: HRES( + ) m/e cale, para C24H23N304S (M+H) + 450.1482, encontrado 450.1481.

Ejemplo 19 2-Amino-5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato Preparación de éster ter-butílico de ácido (4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -carbámico .

A una suspensión de pseudotiohidantoina (10.13 g, 84.61 mmoles) en acetonitrilo (150 L) se le añadieron anhídrido Boc (20.32 g, 93.07 mmoles) y DMAP (11.37 g, 93.07 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después, las partículas sólidas precipitadas se filtraron y los sólidos se lavaron con diclorometano. El filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 2.75 g (15% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido (4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il) -carbámico como un sólido blanco: El-LRMS m/e cale, para C8H?2N203?S (M") 215.1, encontrado 215.1. b) Preparación de éster ter-butílico de ácido [5-(4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico A una suspensión de éster ter-butílico de ácido (4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il ) -carbámico (125 mg, 0.66 mmoles) en tolueno (1.5 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7.3 mg, 0.06 mmoles) y piperidina (5.9 uL, 0.06 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microonda se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Luego de secar en aire, 124 mg (53.6% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido [5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico se aislaron como un sólido café: LRES( + ) m/e cale, para C?9H?9N304S 386.0, encontrado 386.0. c) Preparación de 2-amino-5- (4-metoxi-quino Lin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato.

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido [5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico (93 mg, 0.24 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego los solvente se removieron al vacío . El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 12 mg (17% de rendimiento) de 2-amino-5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato como un sólido amorfo amarillo . El-HRMS m/e cale , para C? HuN302S (M) + 285. . .0572 , encontrado 285.0571. Ejemplo 20 2-Amino-5- [4- ( 2 -metoxi -etoxi ) -quinolin-ß-ilmet- ( Z ) -ilidin] - tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato a) Preparación de éster ter-butílico de ácido [5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico.

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido (4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -carbámico (la preparación se describió en el ejemplo 4a) (150 mg, 0.65 mmoles) y 4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído (165 mg, 0.71 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas y se le añadieron ácido benzoico (7.9 mg, 0.065 mmoles) y piperidina (6.4 uL, 0.065 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Después de secar en aire, 14 mg (70.3% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido [5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet-(Z) -ilidin) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico se aislaron como un sólido café: LRMS-ES(+) m/e cale, para C2?H23N305S (M+H)+ 430.1, encontrado 430.1. b) Preparación de 2-amino-5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato .

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido [5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il ] -carbámico (124 mg, 0.28 mmoles) en dicloromeano (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego los solventes se removieron al vacío. El residuo crudo se suspendió en tolueno y acetato de etilo y se trituró para obtener sólidos. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después, los sólidos amarillos se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener 39 mg (42% de rendimiento) de 2-amino-5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -tiazol-4-ona como sal trifluoroacetato como un sólido amorfo amarillo: El-HRMS m/e cale, para Ci6Hií,N303S (M)+ 329.0834, encontrado 329.0832.

Ejemplo 21 2- (2-Cloro-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) - ilidin) -tiazol-4-ona Preparación de 2- (2-cloro-bencilanu.no) -tiazol-4-ona, A una suspensión de 2-cloro-bencilamina (7.88 g, 55 mmoles) y Rhodanina (6.65 g, 50 mmoles) en acetonitrilo (150 mL) se le añadió DIPEA (19.15 mL, 110 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 02C y se añadió cloruro mercúrico (13.5 g, 50 mmoles) en tres porciones dentro de un periodo de 15 min. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (1 L) y metanol (500 mL) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) . Después de agitar, el lote de sólidos formado que se recogió mediante filtración para obtener 1.25 g del producto deseado. Después, las dos capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, la solución de acetato de etilo se removió parcialmente y la solución restante se almacenó en el refrigerador. Luego, los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para dar 2.67 g del producto deseado.

Después, la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2X150 mL) . Los extractos de diclormetano combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción de solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para obtener 4.2 g (producto total 8.12 g, 67.5% de rendimiento) de 2- (2-cloro-bencilamino) -tiazol-4-ona como un sólido amorfo blanco: El HRMS m/e cale, para C?0H9ClN2OS (M+) 240.0124, encontrado 240.0122. b) Preparación de 2- ( 2 -cloro-bencilamino ) - 5- ( 4-etoxi-quinolin-6-ilmet- ( Z ) -ilidin) - tiazol -4 -ona .

A una suspensión de 2- (2-cloro-bencilamino) -tiazol-4-ona (120 mg, 0.5 mmoles y 4-etoxi -quinol Ln- 6 -carbaldehído (120 mg , 0.6 mmoles) en tolueno ( 3 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7.5 mg , 0.06 mmoles) y piperidina (5.9 uL, 0.06 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Después de secar en aire, 110 mg (50% de rendimiento) de 2- ( 2 -cloro-bencilamino ) -5- ( 4 -etoxi -quinol in- 6 -ilmeti- ( Z ) -ilidin) - tiazol-4-ona se aisló como un sólido amarillo. HRES( + ) m/e cale. para C22CIN302S (M+H)+ 424.0881, encontrado 424.0882.

Ejemplo 22 2- (2-Cloro-6-metil-bencilamino) -5- (4-etoxi-guinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona Preparación de 2- ( 2-cloro-6-metil-bencilamino ) -tiazol-4-ona .

A una solución de 2-cloro-6-metil-bencilamina (650 mg, 4.2 mmoles) y Rhodanina (559 mg, 4.2 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se añadió DIPEA (1.74 mL, 10 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 0aC y se añadió en una porción cloruro mercúrico (1.22 cj, 4.5 mmoles) . Luego de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (500 mL) y metanol (250 mL) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se disolvió en acetato de etilo en condición caliente y la solución se almacenó en refrigerador durante la noche. Después, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después de secar en aire, 305 mg (28.5% de rendimiento) de 2- (2-cloro-6-metil-bencilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo blanco: El-HRMS m/e cale. para CnHuClN2OS (M+) 254.0281, encontrado 254.0282.

Preparación de 2- (2-cloro-6-metil-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- (2-cloro-6-metil-bencilamino) -tiazol-4-ona (63 mg, 0.25 mmoles) y 4-etoxiquinolin-6-carbaldehído (60 mg, 0.3 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (3.5 mg, 0.03 mmoles) y piperidina (3 uL, 0.03 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 150 aC en un microondas cerrado durante 30 minutos. Luego, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Después de secar en aire 60 mg (50% de rendimiento) de 2- (2-cloro-6-metil-bencilamino)-5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aisló como un sólido verde claro. HRES(+) m/e cale, para C23H2(jClN3?2S (M+H)+ 438.1038, encontrado 438.1040.

Ejemplo 23 5- (4-Etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (3-metil-tiofen-2- ilmetil ) -amino] -tiazol-4-ona Preparación de 2- [ (3- (metil-tiofen-2-ilmetil) amino] -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 3-metil-tiofen-2-ilmetilamina (700 mg, 5.5 mmoles) y Rhodanina (732 mg, 5.5 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se le añadió DIPEA (1.91 mL, 11 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 02C y se añadió en una porción cloruro mercúrico (1.52 g, 5.6 mmoles). Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 día-5. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con acetonitrilo (200 mL) y acetato de etilo (250 L) . Los filtrados se removieron al vacío y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (150 L) y se lavó con agua y solución de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el filtrado se removió al vacío y el residuo se disolvió en dicloromeano (10 mL) y se diluyó con hexanos (10 mL) . Después del almacenamiento nocturno en el refrigerador, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Luego de secar en aire, 390 mg (31.5% de rendimiento) de 2-[ (3- (metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo amarillo claro: El-HRMS m/e cale, para C9H?oN2OS2 (M") 226.0235, encontrado 226.0232.

Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (3 -metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) amino] -tiazol-4-ona (57 mg, 0.25 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (60 mg, 0.3 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (3.5 mg, 0.03 mmoles) y piperidina (3 uL, 0.03 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno y la mezcla se calentó con una pistola de calor. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Luego de secar en aire, 50 mg (50% de rendmiento) de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido verde. HRES( +) m/e cale, para C2?H?9N302S2 (M+H)+ 410.0992, encontrado 410.0995.

Ejemplo 24 5- (4-Fenoxi-q inolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2- ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona Preparación de 6-bromo-4-fenoxi-quinolina, Una mezcla de 6-brcmo-4-cloro-quinolina (1.5 g, 6.18 mmoles) y fenóxido de sodio (2.32 g, 24.74 mmoles) en fenol (8.65 g) se calentó a 1502C en un tubo sellado y se agitó durante 15 horas. Después, la suspensión se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con hidróxi.do de sodio 1.0 N (3X50 mL) , solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage para dar 1.33 g (71.6% de rendimiento) de 6-bromo-4-fenoxi-quinolina como un sólido café claro: El-HRMS m/e cale, para CisHioBrNO (M+) 298.9946, encontrado 298.9946.

Preparación de 4-fenoxi-quinolin-6-carbaldehído .

A una solución de 6-bromo-4-fenoxi-quinolina (1.12 g, 3.73mmoles) en THF (15 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (1.64 L, 4.10 mmoles, 1.1 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se hizo café y esta solución se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. Después, se añadió por goteo dimetilformamida concentrda (0.576 mL, 7.46 mmoles). Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Luego, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para dar 0.250 g (27% de rendimiento) de 4-fenoxi-quinolin-6-carbaldehído co o un sólido blanco: pf 112-115aC (El-HRMS m/e cale, para C?6Hn 02 (M+) 249.0790, encontrado 249.0787. c) Preparación de 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin) -2- [(tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo lh) (60 mg, 0.283, moles) y 4-fenoxi-quinolin-6-carbaldehído (77.6 mg, 0.311 mmoles) en tolueno (1.0 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (3.47 mg, 0.028 mmoles) y piperidina (2.85 uL, 0.029 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno y acetonitrilo. Luego de secar en aire, 41 mg (32.7% de rendimiento) de 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet-- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: pf 239-240.5SC; HRES(+) m/e cale, para C2H?7N302S2 (M+H)+ 444.0835, encontrado 444.0837.

Ejemplo 25 2-Amino-5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona a) Preparación de éster ter-butílico de ácido [5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico.

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido (4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il ) -carbámico (la preparación se describió en el ejemplo 4a) (150 mg, 0.694 mmoles) y 4-fenoxi-quinolin-6-carbaldehído (190 mg, 0.76 mmoles) en tolueno (2.5 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (8.52 mg, 0.069 mmoles) y piperidina (7.01 uL, 0.071 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con toLueno, acetonitrilo y diclorometano. Después de secar en aire, 128 mg (41.2% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido [5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il] -crbámico se aislaron como un sólido café: LRES( +) m/e cale, para C2H2iN30S 448.1, encontrado 448.1. b) Preparación de 2-amino-5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido [5-(4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico (121.3 mg, 0.27 mmoles) en diclorometno (5 L) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla se diluyó con éter dietílico para dar una suspensión. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico. Después, los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto final como una sal trifluoroacetato. La sal se disolvió en agua y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Después, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Luego de secar en aire, 55 mg (44% de rendimiento) de 2-amino-5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café claro: HRES(+) m/e cale, para C?9H13N302S (M+H)+ 348.0801, encontrado 348.0800.

Ejemplo 26 2- (2-Cloro-4-floro-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona Preparación de 2- (2-cloro-4-fluoro-bencilamino) tiazol-4-ona.

A una solución de 2-cloro-4-fluoro-bencilamia (4.5 g, 28.19 mmoles) y Rhodanina (3.75 g, 28.2 mmoles) en acetonitrilo (170 mL) se añadió DIPEA (9.82 L, 56.4 mmoles) a temperatura ambiente. Luego, esta solución se enfrió a 02c y se añadió en dos porciones dentro de 10 min. cloruro mercúrico (8.42 g, 31.02 mmoles). Luego de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con acetonitrilo (1.0 L) y acetato de etilo (500 mL) . Los filtrados combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua y solución de salmuera. Luego de secar sobre sulfato de magnesio, el filtrado se removió al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) en condición caliente. Después del enfriamiento en el refrigerador durante la noche, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con hecanos . Luego de secar en aire, 1.2 g (16.5% de rendimiento) de 2- (2-cloro-4-fluoro-bencilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo blanco: El HRMS m/e cale, para C?0H8FN2OS2 (M+) 258.0030, encontrado 258.0027.

Preparación de 2- (2-cloro-4-fluoro-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- (2-cloro-4-f Luoro-bencilamino) -tiazol-4-ona (130mg, 0.5 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (120 mg, 0.6 mmoles) en tolueno (4 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7.5 mg, 0.06 mmoles) y piperidina (6 uL, 0.06 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (2 mL) y acetonitrilo (2 mL) y la mezcla se calentó con una pistola de calor. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno. Después de secar en aire, 98 mg (44.5% de rendimiento) de 2- (2-cloro-4-f] uoro-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido gris. HRES(+) m/e cale, para C22H?7ClFN302S (M+H)+ 442.0787, encontrado 442.0787.

Ejemplo 27 5- (4-Fenoxi- uinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil- ciclopropilamino) -tiazol-4-ona a) Preparación de 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Zj ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (100 mg, 0.43 mmoles) y 4-fenoxi-quinolin-6-carbaldehído (117.9 mg, 0.473 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.28 mg, 0.043 mmoles) y piperidina (4.34 uL, 0.043 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 150 aC en un microondas cerrado durante 30minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno, acetonitrilo y diclorometano. Después de secar en aire, 106.6mg (53.4% de rendimiento) de 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES( +) m/e cale, para C28H2?N302S (M+H) + 464.1427, encontrado 464.1417.

Ejemplo 28 5- (4-Butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil- ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 4-cloro-quinolin-6-carbaldehído, A una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina (3.0 g, 12.37 mmoles) en THF (60 mL) se le añadió por goteo una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (5.95 mL, 14.84 mmoles, 1.1 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se hizo rojo y se agitó después durante una hora a esta temperatura. Luego, una solución de dimetilformamida (1.91 mL, 24.74mmoles) en THF (10 mL) se añadió por goteo. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el sólido café crudo que se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 0.6 g (25% de rendimiento) de 4-cloro-quinolin-6-carbaldehído como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C?0H6ClNO (M+) 187.0633, encontrado 187.0638.

Preparación de butil ( 4-c1oro-quino1in-6-ilmetilen) -amina, A una suspensión de 4-cloro-quinolin-6-carbaldehído (3.59 g, 18.73 mmoles) en heptanos (36 L) se le añadió n-butilamina (1.51 g, 20.60 mmoles, 1.1 e uiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente mediante este tiempo todos los sólidos se disolvieron y dieron una solución café claro que contenía un poco de materia aceitosa sobre la pared del matraz.

Después, 4 mL de THF se añadieron y la solución transparente se agitó durante otras 15 horas. Esta solución se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, los solventes se removieron al vacío y el residuo restante se secó bajo alto vacío para dar 4.62 g (-100% de rendimiento) de (4-cloro-quinolin-6-ilmetilen) -amina de butilo como un aceite café que se usó directamente para la siguiente reacción de substitución. LRMS( +) m/e cale, para d4H?5ClN2 (M+H)+ 247.7, encontrado 247.2.

Preparación de 4-butoxi-quinolin-6-carbaldehído .

Una mezcla de butil (4-cloro-quinolin-6-ilmetilen) -amina (322 mg, 1.3 mmoles) y una solución de butóxido de sodio en butanol (3 mL, 6.0 mmoles, 2.0M) se pusieron en un tubo de microondas y la mezcla se calentó a 1202C durante 30min. en un microondas cerrado. Después, la suspensión se diluyó con ácidoclorhídrico 3.0N (3 mL) y el solvente se removió al vacío. El residuo se dilluyó con agua y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) .

Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 145 mg (48.5% de rendimiento) de 4-butoxi-quinolin-6-carbaldehído ' como un sólido blanco: El-LRMS m/e cale, para C?4H?5N02 (M+) 230.1, encontrado 230.1. d) Preparación de 5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet~ (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (30 mg, 0.13 mmoles) y 4-butoxi-quinolin-6-carbaldehído (32.5 mg, 0.14 mmoles) en tolueno (0.500mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (1.6mg, 0.013 mmoles) y piperidina (1.3 uL, 0.013 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos . Después , la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno . Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno, acetonitrilo y diclorometano . Después de secar en aire, 37.3 mg (65% de rendimiento) de 5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café; HRES (+) m/e cale, para C26H25N302S (M+H) + 444.1740, encontrado 444.1735.

Ejemplo 29 2-Amino-5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z ) -ilidin) -tiazol-4-ona a) Preparación de éster ter-butílico de ácido [ 5-( 4-butoxi-quinolin-6-ilmet- ( Z ) -ilidin) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il ] -carbámico .

A una solución de éster ter-butílico de ácido (4- oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -carbámico (la preparación se describió en el ejemplo 4a) (90 mg, 0.42 mmoles) y 4-butoxi-quinolin-6-carbaldehído (95.38 mg, 0.42 mmoles) en tolueno (1.66 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (5.11 mg, 0.042 mmoles) y piperdina (4.2 uL, 0.042 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se caleató a 1502c en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con tolueno, acetonitrilo y diclorometano. Luego de secar en aire, 77.9 mg (43.8% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido [5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il] -carbámico se aislaron como un sólido café. b ) Preparación de 2-amino-5- (4-butoxi-quinolin-6-il et- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de éster ter-butílico de ácido [5-(4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il-carbámico (72.9 mg, 0.17 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0.532 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y después la mezcla se diluyó con éter dietílico para dar una suspensión. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico. Después, este sólido se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto final como una sal trifluoroacetato. La sal de disolvió en agua y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Después, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Luego de secar en aire, 4.5 mg (6% de rendimiento) de 2-amino-5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol--4-ona se aislaron como un sólido café claro: El-HRMS m/e cale, para C?7H?7N302S (M)+ 327.1041, encontrado 327.1038.

Ejemplo 30 2- [ (5-Metil-pirazin-2-ilmetil) -amino] -5- (4-etoxi-quinolin-6- ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona Preparación de 2- [ (5- (metil-pirazin-2-ilmetil) amino] -tiazol-4-ona.

A una solución de 2- (aminometil) -5-metil-pirazina (3.69 g, 30 mmoles) y Rhodanina (3.59 g, 27 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) se le añadió DIPEA (10.45 L, 60 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 02C y se añadió cloruro mercúrico (8.15 g, 30 mmoles) en dos porciones dentro de 10 min. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con acetonitrilo (1.0 L) y acetato de etilo (500 mL) . Los solventes combinados se ronovieron al vacío y el residuo crudo se disolvió en acetonitrilo (25 mL) en condición caliente. Después del enfriamiento en el refrigerador durante la noche, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Luego de secar en aire 1.5 g (25% de rendimiento) de 2-[ (5- (metil-pirazin-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido blanco: HRES(+) m/e cale, para CgHioNiOS (M+H) + 223.0648, encontrado 223.0648.

Preparación de 2- [ (5-metil-pirazin-2-ilmotil) amino] -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona , A una suspensión de 2- [ (5-metil-pirazin-2-ilmotil) -amino] -tiazol-4-ona (112 mg, 0.5 mmoles) y 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (120 mg, 0.6 mmoles) en tolueno (4 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7.5 mg, 0.06 mmoles) y piperidina (6 uL, 0.06 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno y acetonitrilo y la mezcla se calentó con una pistola de calor. Luego del enfriamiento a la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después de secar en aire, 43 mg (21% de rendimiento) de 2- [ (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amino] -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido verde. HRES(+ ) m/e cale, para C2?H?gN502S (M+H)+ 406.1332, encontrdo 406.1331.

Ejemplo 31 5- (4-Etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [2- (4-hidroxi- fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona Preparación de 2- [ 2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona.

A una suspensión de (4-hidroxi-fenil) -etilamina (3.14 g, 22.2 mmoles) y Rhodanina (2.96 g, 22.2 mmoles) en etanol (314 mL) se le añadió DIPEA (4.76 mL, 26.64 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 0aC y cloruro mercúrico (6.05 g, 22.2 mmóles) se añadió en dos porciones dentro de un periodo de 10 min. Después de la adición, "la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (200 mL) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al vacío dieron el residuo crudo que se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para dar 1.0 g (19% de rendimiento) de 2-[2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona como un sólido amorfo blanco: HRES(+) m/e cale, para C?0H8ClFN2OS (M+H) + 237.0692, encontrado 237.0693. b) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin) -2- [2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- [2- (4-hidroxifenil) -etilamino] -tiazol-4-ona (100 mg, 0.42 mmoles) y 4-etoxiquinolin-6-carbaldehído (93.63 mg, 0.465mmoles) en dimetilformamida (2 mL) en un tubo de microondas se le 11 añadieron ácido benzoico (5.19 mg, 0.042 mmoles) y piperidina (4.27 uL, 0.042 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla café se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con acetonitrilo para dar una suspensión. Luego, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después de secar en aire, 25 mg (14% de rendimiento) de 5-(4-etoxi-quinolin-6-il et- (Z) -ilidin) -2- [2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido blanquecino: HRES(+) m/e cale, para C23H2?N303S (M+H)+ 420.1377, encontrado 420.1378.

Ejemplo 32 5- [4- (2-Dimetilamino-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona a) Preparación de 4- (2-dimetilamino-etoxi ) -quinolin-6-carbaldehído A una solución de 2-dimetilamino-etanol (500mg, 5.61 mmoles) en DMF (N,N-dimeilf ormamida) (30 mL) se le añadió hidruro de sodio (161.5 mg, 6.73 mmoles, 1.2 equiv.) a 02C y se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. Después, una solución de (4-cloroquinolin-6-ilmetilen) -amina (la preparación se describió en el ejemplo 27b) (553.6 mg, 2.24 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió a 02C. Luego de la adición, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo café se disolvió en THF (4 mL) y 6 mL de solución de HCl (3.0N) se añadieron. La solución resuLtante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo café se purificó mediante el uso de una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 155 mg (11.3% de rendimiento) de 4- (2-dimetilamino-etoxi) -quinolin-6-carbaldéhído como un sólido café: El-HRMS m/e cale, para C?H?6N202 (M+) 244.1212, encontrado 244.1213.

Preparación de 2- [ (3-florofenil) -etilamino] -tiazol- 4-ona A una solución de (3-fluorofenil) -etilamina (3.06 g, 22 mmoles) y rodanina (2.66g, 20 mmoles) en acetonitrilo (70 mL) se le añadió DIEA (7.66 mL, 44 mmoles) a temperatura ambiente. Después, esta solución se enfrió a 0SC y cloruro mercúrico (5.97 g, 22 mmoles) se añadió en dos porciones. Después de la adición, la suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días . Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con diclorometano (500 mL) y metanol (250 mL) . Los solventes combinados se removieron al vacío y el residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (25 mL) en condición caliente y se almacenó en el refrigerador durante la noche. Después, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. Luego de secar en aire, 3.65 g (76.6% de rendimiento) de 2- [ (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amorfo blanco: HRES( + ) m/e cale, para C??HnFN2OS (M+H)+ 239.0649, encontrado 239.0647. c) Preparación de 5- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- [ (3-fluorofenil) -etilami.no] -tiazol-4-ona (43.7mg, 0.18 mmoles) y 4- (2-dimetilamino-etoxi ) -quinolin-6-carbaldehído (49.2 mg, 0.20 mmoles) en tolueno (0.6 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (2.24 mg, 0.018 mmoles) y piperidina (1.85 uL, 0.018 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 150aC en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después de secar el aire, 38 mg (44.6% de rendimiento) de 5-[4- (2-dimetilamino-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [2-(3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona se ailsaron como un sólido amarillo: HRES( + ) m/e cale, para C25H25FN02S (M+H) + 465.1755, encontrado 465.1746.

Ejemplo 33 2- [2- (3-Fluorofenil) -etilamino] -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) - quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -tiazol-4-ona a) Preparación de 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) quinolin-6-carbaldehído.

A una solución de 2 , 2 , 2-trifluoro-etanol (250 mg, 2.47 mmoles) en DMF (15 mL) se le añadió hidruro de sodio (71.25 mg, 2.97 mmoles, 1.2 equiv.) a 02C y se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. Después, se añadió a 02C una solución de (4-cloroquinolin-6-ilmetilen) -amina (la preparación se describió en el ejemplo 27b) (244.2 mg, 0.99 mmoles) en DMF (1.79 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó 4 horas más. Luego, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo café se disolvió en THF (5 mL) y se añadieron 3 mL de solución HCl (3.0N) . La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio para formar una suspensión. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire 190 mg (30% de rendimi.ento) de 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolin-6-carbaldehído se aislaron como un sólido blanco: El-HRMS m/e cale, para C^HsF^C (M) 255.0507, encontrado 255.0505. b) Preparación de 5- [4- (2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi) - quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [2- (3-f luorof enil) -etilamino] tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (3-f luorof enil) -etilamino] - tiazol-4-ona (la preparación se describió en el ejemplo 33b) (80 mg, 0.336 mmoles) y 4- (2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi) -quinolin-6- carbaldehído (94.32 mg, 0.37 mmoles) en tolueno (2 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (4.12 mg, 0.033 mmoles) y piperidina (3.39 uL, 0.034 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Luego de secar en aire, 85 mg (53.2% de rendimiento) de 5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-quinolin-6-ilmet-(Z) -ilidin] -2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona se aisló como un sólido amarillo: HRES(+) m/e cale, para (M+H) + 476.1051, encontrado 476.1052.

Ejemplo 34 2-Amino-5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) tiazol -4 -ona A una suspensión de pseudotiof idantoína ( 81mg, 0 . 70 mmoles ) , 4-etilsulfanil-quinolin-6-carbaldehído ( ej emplo 36b, 152 mg, 0.70 mmoles) y acetato de sodio (164 mg, 2 mmoles) en xilenos (5 mL) se le añadieron ácido acético (150 uL) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se llevó a reflujo durante 15 horas y en ese tiempo demasiados sólidos se formaron. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con xilenos y acetonitrilo. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después, los sólidos se disolvieron de nuevo en DMF en condición caliente y se diluyeron con agua. Esto se neutralizó con solución saturada de cabonato de potasio. Luego, los sólidos resultantes se colectaron mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire, 165 mg (75% de rendimiento) de 2-amino-5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café: HRES(+) m/e cale, para C?5H?3N3OS2 (M+H) + 316.0573, encontrado 316.0573.

Ejemplo 35 5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2- fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona Preparación de 6-bromo-4-etilsulfanil-quinolina, A una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina U.5 g, 6.18 mmoles) en EMF (60 mL) se le añadió tioetóxido de sodio (624 mg, 7.42 mmoles) a 0aC. Después de la adición, se volvió una solución verde oscuro que luego se hizo una solución turbia amarilla desjjués de 15 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para dar 1.48g (89.6% de rendimiento) de 6-bromo-4-etilsulfanil-quinolina como un sólido amarillo: El-HRMS m/e cale, para CnHioBrNS (M+) 266.9717, encontrado 266.9715.

Preparación de 4-etilsulfanil-quinolin-6-carbaldehído A una solución de 6-bromo-4-etilsulfanil-quinolina (1.48 g, 5.5 mmoles) en THF (60mL) se le añadió por goteo una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexcanos (2.42 mL, 6.07 _ . mmoles, 1-.1 equiv.) a -702C. Durante la adición, el color de la solución se hizo café oscuro y esta solución se agitó 5 durante una hora a esta temperatura. Luego, se añadió por goteo una solución de dimetilformamida (0.848 ml ; 11 mmoles) en THF (5 mL) . Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Luego, la mezcla se diluyó con una solución saturada 0 de cloruro de amonio y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción del solvente al 5 vacío dieron el sólido amarillo que se disolvió en acetato de etilo (~10mL) en condición caliente y se diluyó con hexanos (-20 mL) . Después de enfriar en el refrigerador durante la noche, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo al 10% en hexanos. Después de 0 secar en aire, 0.614 g (51% de rendimiento) de 4- etilsulfanil-quinolin-6-carbaldehído se aislaron como un - sólido ama illo:- .El-HRMS m/e cale. para - C?2H.nNOS- - (M+-) 217.0561, encontrado 217.0554. 5 c ) Preparación de 5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

A una suspensión de 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona (preparación descrita en el ejemplo 2a) (120 mg, 0.52 mmoles) y 4-etilsulfanil-quinolin-6-carbaldehído (120 mg, 0.55 mmoles) en tolueno (4 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7.0 mg, 0.055 mmoles) y piperidina (5.5 uL, 0.055 mmoles) a temperatura ambiente. El tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno y acetonitrilo. Luego de un breve calentamiento y enfriamiento, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después de_ secar- en aire, 90mg (40% de. rendimiento) de 5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amarillo: HRES(+) m/e cale. para C2H21N3OS2 (M+H) + 432.1199, encontrado 432.1197.

Ejemplo 36 5-(4-Etilsulfanil-guinolin-6-ilmet-(Z)-ilidin)-2- [2- (3- fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona a ) Preparación de 5- ( 4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- ( Z ) -ilidin) -2- [2- ( 3 - f luoro-f enil) -etilamino] -tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona (ejemplo 31b, 125 mg, 0.52 mmoles) y 4-etilsulfanil-quinolin-6-carbaldehído (ejemplo 35b, 120 mg, 0.55 mmoles) en tolueno (4 mL) en un tubo de microondas se le añadieron ácido benzoico (7 mg, 0.055 mmoles) y piperidina .(5.5 uL, 0.055 mmoles.) a .temperatura ambiente. El tubo, dé microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con acetinitrilo. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después de secar en aire, 50 mg (22% de rendimiento de 5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [2- (3-fluoro-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amarillo: HRES(+) m/e cale, para C23H20FN3OS2 (M+H)+ 438.1105, encontrado 438.1105.

Ejemplo 37 2-Amino-5-{4- [2- (4-fluorofenil) -etoxi] -quinolin-6-ilmet- (Z) - ilidin) -tiazol-4-ona (a) Preparación de 4- [2- (4-fluorofenil) -etoxi] -quinolin-6-carbaldehído .

A una solución de 2- (4-fluorofenil ) -etanol (350 mg, 2.42 mmoles) en DMF (15 mL) se le añadió hidruro de sodio (69.75 mg, 2.91 mmoles) a 02C y se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. Después, una solución de (4-cloroquinolin- 6-ilmetilen) -amina de butilo (la preparación se describió en el ejemplo 27b) (239 mg, 0.97 mmoles) en DMF (2.5 L) se añadió a 02C. Luego de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Después, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo aceitoso se disolvió en THF (5 mL) y se añadió en 3 mL de solución HCl (3.0N) . La solución resultante se agitó durante 4 horas a - temperatura ambiente. Después, se neutralizó con soLución saturada de bicarbonato de sodio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Loe extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vació y el residuo se purificó mediante el uso de cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 85 mg (11.9% de rendimiento) .de _4- [2- (4-fluorofenil) -etoxi] -quinolin-6- carbaldehído como un sólido amarillo claro: El-HRMS m/e cale, para d8H?4FN02 (M+) 295.1009, encontrado 295.1010. b) Preparación de 2-amino-5-{4- [2- (4-fluorofenil) etoxi] -quinolin-6-imet- (Z) -ilidin} -tiazol-4-ona.

A una suspensión de pseudotiohidantoína (31 mg, 0.26 mmoles), 4- [2- (4-fluorofenil ) -etoxi] -quinolin-6-carbaldehído (78.85 mg, 0.26 mmoles) y acetato de sodio (65.71 mg, 0.801 mmoles) en xilenos (5 mL) se le añadió ácido acético (85 uL) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se llevó a reflujo durante 15 horas y en este tiempo se formó demasiada suspensión café. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con xilenos y acetonitrilo. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después, los sólidos se disolvieron en THF y se neutralizaron con solución saturada de carbonato de sodio. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire, 4.0 mg (38.1% de rendimiento). de 2-amino-5-{4- [2- (4-fluorofenil) -etoxi] -quinolin-6-imet- (Z) -ilidin} -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido café claro: HRES(+) m/e cale, para C2?H?6FN302S (M+H)+ 394.1020, encontrado 394.1022.

Ejemplo 38 2-Amino-5- {4- [2- (3-metoxifenil) -etoxi] -quinolin-6-ilmetil- (Z) -iliden} -tiazol-4-ona a) Preparación de 4- [2- (3-metoxifenil) -et.oxi] quinolin-6-carbaldehído.

A una solución de 2- (3-metoxifenil) -etanol (359 mg, 2.36 mmoles) en DMF (13 mL) se le añadió hidruro de sodio (62.3 mg, 2.59 mmoles) a 02C y se agitó durante 15 minutos a esta temperatura. Después, se añadió a 02C una solución de (4-cloroquinolin-6-ilmetilen) -amina de butilo (preparación se describió en e ejemplo 27b) (300 mg, 1.18 mmoles) en DMF (3 mL) . Luego de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 30minutos. Durante este periodo, el color de la solución se cambió de blanco a negro y luego a café. Después, la mezcla de reacción se calentó a 602C y se agitó durante 15 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se .secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo aceitoso se disolvió en THF (3 mL) y se añadieron 3 mL de solución HCl (3.0N) . La solución resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Después, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3X50 mL ) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnes-io -anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el solvente se removió al vacío y el residuo se purificó usando una cromatografía en columna con gel de sílice Biotage para obtener 133 mg (36.7% de rendimiento) de 4- [2- (3-metoxif enil ) -etoxi] -quinolin-6-carbaldehído como un sólido amarillo: El-HRMS m/e cale, para C?9H?7N03 (M+) 307.1208, encontrado 307.1204. b) Preparación de 2-amino-5-{4- [2- (3-metoxifenil) -etoxi] -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin}-tiazol-4-ona.

A una suspensión de pseudotiohidantoína (28 mg, 0.24 mmoles), 4- [2- (3-metoxifenil ) -etoxi] -quinolin-6-carbaldehído (74.07 mg, 0.24 mmoles) y acetato de sodio (79.08 mg, 0.964) en xilenos (5 mL) se le añadió ácido acético (2 mL) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se llevó a reflujo durante 15 horas y en este tiempo se formó demasiada suspensión café. • La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con xilenos y acetonitrilo. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Después, los sólidos se disolvieron en THF y se neutralizaron con solución saturada de carbonato de sodio. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua. Después de secar en aire, 42 mg (43% de rendimiento) de 2-amino-5- {4- [2- (3-metoxifenil) -etoxi] -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin} -tiazol- -ona se aislaron cmo un sólido café claro: HRES(+) m/e cale, para C22H?9N303S (M+H)+ 406.1220, encontrado 406.1222.

Ejemplo 39 2- [2-Amino-5- [4- (2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) ilidin] -tiazol-4-ona a ) Preparación de 2-amino-5- [ 4- ( 2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi ) -quinolin-6-ilmet- ( Z ) -ilidin] -tiazol -4 -ona .

Una mezcla de 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -quinolin-6-carbaldehído (72.99 mg, 0.28 mmoles), tiourea (40 mg, 0.52 mmoles) y 2-cloroacetato de sodio (61.18 mg, 0.52 mmoles) en ácido acético (1 mL) se puso en un tubo de microondas y el tubo de microondas se selló y se calentó a 1502C en un microondas cerrado durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluye) con diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio para dar una suspensión. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con aceonitrilo. Este sólido se trató con metanol y THF y la suspensión se calentó con una pistola de calor. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con metanol. Después, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetonitrilo y se calentó con una pistola de calor. Después de enfriar a la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con acetonitrilo. Luego de secar en aire, 15 mg (8.16% de rendimiento) de 2-amino-5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -tiazol-4-ona se aislaron como un sólido amarillo: HRES(+) m/e cale, para C?5H?0F3N3O2S (M+H)+ 354.0519, encontrado 354.0517.

Ejemplo 40 4-Etoxi6- [2- [2- (3-fluoro-fenil) -etilamino] -4-oxo-4H-tiazol- (5Z) -ilidenmetil] -quinolin-3-carbonitrilo a) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmeti len) 2-tioxo-tiazolidin-4-ona .

La suspensión de 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (ejemplo 3b) (4.0 g, 20 mmoles) y rodanina (2.65 g, 20 mmoles) en ácido acético (40 mL) se agitó bajo reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió agua (50 mL) . El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -2-tioxo-tiazolidin-4- ona (6.3 g, 100%) como un sólido café. LC-MS m/e 317 (MH+) . b) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) -2-metilsulfanil-tiazol-4-ona .

A la suspensión de 5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) iliden] -2-tioxo-tiazolidin-4-ona (ejemplo 40s) (2.4 g, 20 mmoles), yodometano (2.54 mL, 40 mmoles) y DIEA (N,N-diisopropiletilamina) (6.4 mL, 30 mmoles) en etanol anhidro (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de añadir agua (50 mL) , el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 5-(4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) -2-metilsulfanil-tiazol-4-ona (5.67g, 84%) como un sólido amarillo. LC-MS m/e 331 (MH+(, c) Preparación de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) - 2- [2- (3-fluoro-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona . La suspensión de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) -2-metilsulfanil-tiazol-4-ona (ejemplo 40b) (100 mg, 0.3 mmoles), m-fluorofeniletilamina (80 ul, 0.6 mmoles) y DIEA (0.10 mL, 0.6 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitó bajjo 802C durante 3 horas. Luego de enfriar a la temperatura ambiente, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con un poco de acetonitrilo y se secó. La cromatografía por vaporización (Merck Silica gel 60, 230-400 mallas, 0%-5% metanol en cloruro de metileno en 30 min.) dio 5-(4-eto?i-quinolin-6-ilmetilen) -2- [2- (3-fluoro-fenil) -etilamino] -tiazol-4-ona (90mg, 70%) como un sólido amarillo: LC-MS m/e 422 (MH+) .

Ejemplo 41 2- [2- (2-Etoxi-fenil) -etilamino] -5- [1- (4-etoxi-C[uinolin-6-il) met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 40c, iniciando a partir de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) -2-metilsulfanil-tiazol-4-ona (ejemplo 40b) , 2- (2-etoxi-fenil) -etilcimina y DIEA para dar 2- [2- (2-etoxi-fenil) -etilamino] -5- [l- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 448 (MH+) .

Ejemplo 42 - [2- (2-Etoxi-fenil) -etilamino] -5- [l(4-etoxi-quinolin-6-il) - met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona compuesto con ácido metansulfónico A la suspensión de 2- [2- (2-etoxi-fenil) -etilamino] 5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona (60 mg, 0.13 mmoles) en etanol (2 mL) se le añadió ácido metansulfónico (9.6 uL, 0.14 mmoles) en etanol (1 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente éter t-butilmetílico (5 mL) . La mezcla se agitó durante 3 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con éter t-butílico y se secó para dar 2- [2- (2-etoxi-f nil) -etilamino] -5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; compuesto con ácido metansulfónico como sólido amarilloclaro (66 mg, 91%). LC-MS m/e 448 (MH+) .

Ejemplo 43 2- (2, 2-Difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [1- (4-etoxi- quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 40c, iniciando a partir de 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmetilen) -2-metilsulfanil-tiazol-4-ona (ejemplo 40b), 2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 441 (MH+) .

Ejemplo 44 2- (2, 2-Difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [1- (4-etoxi- quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; compuesto con ácido metansulfónico Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 42, iniciando a partir de 2 - ( 2 , 2 -di f luoro-2 -piridin-2-il -etilamino ) -5- [1- ( 4-etoxi-quinolin- 6- il ) -met- ( Z )- iliden] - tiazol-4-ona (ejemplo 43) y ácido metansulfónico para dar 2 - ( 2 , 2 -dif luoro-2 -piridin-2 -i 1 -eti lamino ) - 5- [ 1- ( 4 -etoxi -quinol in- 6-il) -met- (Z) -iliden] - tiazol-4-ona ; compuesto conácido metansulfónico. LC-MS m/e 441 (MH+).

Ejemplo 45 2-Amino-5- [1- (4-etoxi-quir?olin-6-il)-met-(Z)-iliden]-tiazol-4-oma Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 34, iniciando con 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (ejemplo 3b) , 2-amino-tiazol-4-ona, acetato de sodio y ácido acético para dar 2-amino-5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 300 (MH+) .

Ejemplo 46 5- [1- (4-Etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -2- [2- (4-fluorofenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona a) Preparación de éster etílico de ácido 2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxílico.

En un matraz de fondo redondo de dos cuellos y secado en horno equipado con condensador y entrada de argón se cargó con 40 mL .de cloroformo anhidro recién abierto. Se burbujeó gas de argón seco a través del cloroformo. Se añadieron yoduro de cobre (I) (38 mg, 1 moles%) y acetato de paladio (II) (45 mg, 1 moles%) al cloroformo y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo argón. Después 4-fluoroestireno (2.4 mL, 20 mmoles) en 20 mL de cloroformo seco se añadió a la solución anterior. Finalmente diazoacetato de etilo (8.3 mL, 80 mmoles) en- 10 mL de cloroformo se añadió por goteo a la mezcla de reacción durante dos horas. La mezcla de reacción se calentó a 80aC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente- y se rotavaporizó para dar un aceite verde oscuro. El residuo se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mL) , agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , respectivamente. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 5 gramos de aceite café claro como un producto crudo, el cual se purificó con cromatografía en columna por vaporización (columna preempacada de 40 gramos por Isco, Inc., 230-400 mallas, eluyentes: 0-20% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 2.625 gramos del producto deseado como aceite transparente. La configuración trans de la estructura se confirmó mediante NOE de XH RMN, rendimiento = 62%. b) Preparación de ácido 2- (4-fluoro-fenil ) -ciclopropancarboxílico .

Un matraz de fondo redondo se cargó con éster etílico de ácido 2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxílico (1,700 mg, 8.16 mmoles),- litio monohidratado (1,370 mg, 32.7 mmoles) , metanol (25 mL) y agua (10 mL) . La mezcla se calentó a 802C durante dos horas. La mezcla de reacción se rotavaporizó . El residuo se neutralizó con ácidoclorhídrico 4N y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 1.61 gramos de sólido blanco como un producto deseado. LC-MS m/e 179 (MH+) . c) Preparación de éster ter-butílico de ácido [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropil] -carbámico.

En un matraz redondo equipado con condensador y entrada de argón se cargaron ácido 2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropancarboxílico. La mezcla se calentó a 302C. Se añadió por goteo a la mezcla anterior azida de difenilfosforilo (0.424 mL, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 902C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró mediante rotavaporización. Solución acuosa de bicarbonato de sodio (15 mL, 10% p/v) se añadió al residuo anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas.

Se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL) . Las capas de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (columna preempacada de 40 gramos por Isco, Inc., 230-400 mallas, eluyete: 0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar 364 mg del sólido blanco como el producto deseado. Se observaron dos picos con HLC quiral (cantidades iguales pero la rotación óptica opuesta) .

Rendimiento = 62%. d) Preparación de 2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropilamina.

En un matraz redondo se añadieron éster ter-butílico de ácido [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropil] -carbámico (350 mg) y HCl 4N en 1,4-dioxano (3 mL) durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró mediante rotavaporización para obtener el producto crudo de 270 mg como sólido blanco.

LC-MS m/e 152 (MH+) . El producto crudo se usó directamente para la siguiente etapa. e) Preparación de 2- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona.

En un matraz de tres cuellos equipado con entrada de argón se cargó rodanina (200 mg, 1.5 mmoles, 1.4 eq. ) , acetonitrilo anhidro (5 mL) , 2- (4-fluoro-f nil) -ciclopropilamina sal HCl (200 mg, 1.1 mmoles, 1 eq. ) y diisopropiletilamina (0.58mL, 3 eq. ) La mezcla se enfrió a 02C y después se añadió cloruro de mercurio II (376 mg, 1.3 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a 02C durante 30minutos y a la temperatura ambiente durante otras 1.5 horas . La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de celite y se lavó con dicloromeano (3 x 20mL) , y éter dietílico (3 x 20 mL) . El filtrado y soluciones de lavado se combinaron y concentraron mediante rotavaporización para dar el producto crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (con una preempacada de 40 gramos por Isco, Inc., 230400 mallas, eluyente: 0-10% de metanol en diclorometano) para obtener 136 mg de producto puro. La estructura se confirmó con XH RMN, IR y HR-ES ( +) : 251. La HPLC quiral muestra el patrón de dos enantiómeros. Rendimiento=51% . f) Preparación de 5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met-(Z) -iliden] -2- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona. Se usó el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35, iniciando con 4-etoxi-quinolin-6-carbaldehído (ejemplo 3b), 2- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona, acetato de sodio y ácido acético para dar 5-[l-(4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -2- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 434.5 (MH+) .

Ejemplo 47 2-Amino-5- [1 [4- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) - iliden] -tiazol-4-ona a) Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(? yodo-quinolin-4-iloxi) -piperidin-1-carboxílico .

La mezcla de 4-cloro-6-yodo-quinolina (217.5 mg, 1 mmoles) , preparada mediante un procedimiento similar al ejemplo le) , éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (150 mg, 0.75 mmoles) y 1- er-butil-2 , 2 , 4 , 4-penta is (dimetilamino) -2?5, 4?5-catenadi ( fosfazeno) en tetrahidrofurano (2M, 0.75 ml , 1.5 mmoles) en acetonitrilo (3.5 ml) se agitó a 100 SC durante 30 minutos en un instrumento de microondas (Personal Chemistry) . Después del enfriamiento de la reacción, el solvente se evaporó, seguido por la adición de agua, algo de la solución saturada de carbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con cloruro de dimetileno tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre salmuera, sulfato de sodio, después se evaporó para dar un sólido rojizo. La cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas, 0%-3% de metanol en diclorometano durante 30 min.) dio éster ter-butílico de ácido 4- (6-yodo-quinolin-4-iloxi) -piperidin-1-carboxílico (262.5 mg, 77%) como un sólido amarillo claro. LC-MS m/e 455 (MH+) . b) Preparación de éster ter-butílico de ácido 4- (6-formil-quinolin-4-iloxi) -piperidin-1-carboxílico .

Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10b, iniciando a partir de éster ter-butílico de ácido 4- (6-yodo-quinolin-4-iloxi) -piperidin-1-carboxílico (ejemplo 48a) , difenilpropilfosfina, acetato de paladio, trietilamina y trihexilsilano en DMF anhidro (25 ml) se cargó con monóxido de carbono a 75 psi para dar éster ter-butílico de ácido 4- (6-formil-quinolin-4-iloxi) -piperidin-1-carboxílico. LC-MS m/e 357 (MH+) . Éster ter-butílico de ácido 4-{6-[2-Amino-4-oxo-4Jj-tiazol- (5Z)-ilidenmetil]-quinolin-4-iloxi}-piperidin-l-carboxílico.

Se usó un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35, iniciando a partir de éster ter-butílico de ácido 4-(6-formil-quinolin-4-iloxi)-piperidin-l-carboxílico, 2-amino-tiazol-4-ona (ejemplo 48b) , acetato de sodio ácido acético para obtener éster ter-butílico de ácido 4-{6-[2-amíno-4-oxo-4H-tiazol-(5Z)-ilidenmetil]-quinolin-4-iloxi}-piperidin-l-carboxílico como un sólido amarillo. La purificación se llevó a cabo con cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas, l%-5% en metanol en diclorometano durante 30 minutos. LC-MS m/e 455.5 (MH+) . 2-Amino-5- [1- [4- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona La suspensión de éser ter-butílico de ácido 4-{6- [2-amino-4-oxo-4fí-tiazol- (5Z) -ilidenmetil] -quinolin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (70 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (en 1,4-dioxano, 4M, 1 ml) durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de remover el solvente, el sólido obtenido se trató conéter. La cromatografía de extracción de intercambio de iones (intercambiador catiónico: ácido bencensulfónico, 2 g/6 ml, amoniaco ÍM en metanol y diclorometano) dio la base libre a partir de 2-amino-5- [1- [4- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 355 (MH+) .

Ejemplo 48 5- [1- [4- (l-Acetil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) - iliden] -2-amino-tiazol-4-ona La suspensión de 2-amino-5- [1- [4- (piperidin-4-iloxi ) -quinolin-6-il] -met- ( Z) -iliden] -tiazol-4-ona (223 mg, 0.63 mmoles, ejemplo 48) y diisopropiletilamina (1.4 ml , 7.9 mmoles) en diclorometano anhidro y dimetilformamida (1:1, 8 ml) se enfrió a 02C, seguida por la lenta adición de cloruro de acetilo (54 mg, 0.69 mmoles) en diclorometano (0.5 ml) . La solución resultante se calentó después a la temperatura ambiente durante una hora. Se obtuvieron tanto 5-[l-[4-(l-acetil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden] -2-amino-tiazol-4-ona como N- { 5- [1- [4- (l-acetil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden] -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-il} -acetamida. Después la solución se trató con hidróxido de sodio (ac, 1 ?, 7 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover los solventes, se recogió un sólido amarillo. La HPLC (YMC C18, 2%-60% de CH3C?/H20 en 20 min., velocidad de flotación 20 ml/min) dio 5-[1- [4- (l-acetil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden] -2-amino-tiazol-4-ona (76mg, 30%) como un sólido amarillo claro. LC-MS m/e 397 (MH+) .

Ejemplo 49 Ensayos farmacológicos Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden conformarse mediante un número de ensayos farmacológicos. Los siguientes ensayos farmacológicos ejemplificados se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la invención exhibieron una actividad CDKl/Ciclina B con valores Ki de menos de 5.0 µM. Esto demuestra que todos los compuestos fueron activos para inhibir CDKl/Ciclina B. Para determinar la inhibición de la actividad CDKl, se llevó a cabo ya sea el ensayo FlashPlate™ (NEN™- ife Science Products) o el ensayo HTRF. Ambos tipos de ensayos de cinasa se llevan a cabo usando un complejo CDKl/ciclina B recombinante humana. Clones de AD?c de GST-ciclina B (GST-cycB) y CDKl en vectores de baculovirus fueron provistos por el Dr. . Harper en el Baylor College of Medicine, Houston, TX. Las proteínas fueron co-expresadas en células de insecto High Five™ y el complejo se purificó en resina de glutationa Sepharosa (Pharmacia, Piscataway, ?J) como se describió anteriormente (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816). Una forma truncada y marcada con 6x-Histidina de la proteína de retinoblastoma (Rb) (aminoácidos 386-928) se usó como el substrato para el ensayo de CDKl/ciclina B (el plásmido de expresión fue proporcionado por la Dra. Verónica Sullivan, Departmento de Virología Molecular, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido) . La proteína Rb es un substrato natural para la fosforilación por CDKl (véase Herwig y Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) págs. 581-601 y las referencias citadas ahí) . La expresión de la proteína de 62Kd fue bajo el control de un promotor inducible por IPTG en una cepa M15 de E. coli . Las células fueron lisadas mediante sonificación y la purificación se llevó a cabo al unir los lisados a pH 8.0 a una columna de agarosa quelada con níquel pretratada con 1 mM de imidazol . La resina se lavó después varias veces con reguladores de pH que fueron reduciéndose a incrementos a un pH de 6.0, y se eluyó con 500 mM de imidazol. La proteína eluida se dializó contra 20 mM de HEPES pH 7.5, 30% de glicerol, 200 mM de NaCl y 1 mM de DTT. Los grupos de proteínas de fusión Rb purificadas se cuantificaron para la concentración de proteínas, se hicieron alícuotas y se almacenaron a -702C. Para el ensayo de cinasa FlashPlate, placas Flash de 96 pocilios se recubrieron con proteína Rb y 10 µg/ml, usando 100 µl por pocilio. Las placas fueron incubadas a 42C durante la noche o a temperatura ambiente durante tres horas en un agitador. Para controlar la fosforilación específica, una hilera de pocilios fue revestida con 100 µl/pocillo regulador de pH de revestimiento (20 mM de HEPES, 0.2 M de NaCl). Las placas se probaron después dos veces con regulador de pH de lavado (0.01% de Tween 20 en solución salina de pH regulado con fosfato) . Los compuestos a ser probados ("compuestos de prueba") fueron añadidos a los pocilios a 5x de concentración final. Las reacciones -fueron iniciadas mediante la adición inmediata de 40 µl de mezcla de reacción (25 mM de HEPES, 20 mM de MgCl2, 0.002% de Tween 20, 2mM DTT, 1 µM ATP, 4 nM 33P-ATP) y una cantidad suficiente de enzima para dar conteos que fueron al menos diez veces arriba del fondo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente sobre un agitador durante 30 minutos. Las placas se lavaron cuatro veces con regulador de pH de lavado, se sellaron y se contaron en el contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] . El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, el cual es una medida de la inhibición de la actividad CDK, se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula: 100 x 1 - compuesto de prueba - no específico total - no específico En donde "compuesto de prueba" se refiere a los conteos promedio por minuto de los duplicados de prueba, "no específico" se refiere a los conteos promedio por minuto sin CDKl/Ciclina B, etc., se añadieron, y "total" se refiere a los conteos promedio por minuto cuando no se añadió compuesto. El valor ic50 es la concentración del compuesto de prueba que reduce en 50% la incorporación inducida por proteínas cinasa del radiomarcador bajo las condiciones de prueba descritas. El valor de la constante de inhibición Ki se calcula por lo siguiente: Ki=IC50/ (1+ [S] /Km) , en donde [S] es la concentración de ATP y Km es la constante de Michaelis. El ensayo de cinasa con Fluorescencia Resuelta en Tiempo Homogénea (HTRF) se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 pocilios (BD Biosciences, Bedford, MA) . Los compuestos de prueba se disolvieron primero en DMSO, y luego se diluyeron en regulador de pH de ensayo de cinasa 1 (25 mM de HEPES, pH7.0 , 8 mM de MgCl2, 1.5 mM de DTT, y 162 µM de ATP) con DMSO concentración a 15%. La enzima CDKl/ciclina B se diluyó en regulador de pH de ensayo de cinasa 2 (25 mM de HEPES, pH 7.0, 8 mM de MgCl2, 0.003% de Tween 20, 0.045% de BSA, 1.5 mM de DTT y?.338 µM de proteína Rb) . Para iniciar la reacción de cinasa, 20 µL de solución de compuesto se mezclaron con 40 µL de solución CDKl/Ciclina B en placas de ensayo con una concentración final de CDKl/ciclina B Rb a 0.1 µg/mL y 0.113 µM, respectivamente, y se incubaron a 372C durante 30 minutos. Se añadieron 15 µL de anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) con una dilución 1:7692 del anticuerpo . La incubación se continuó a 372C durante 25 minutos, después de lo cual IgG anti-conejo marcada con LANCE Eu- 1024 (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) y anticuerpo anti-His conjugado a SureLight-Allophucocyanin (20 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) se añadieron a los pocilios. La incubación se continuó a 372C durante otros 40 minutos. Luego de concluir la incubación, 35 µL de la mezcla de reacción se transfirieron a placas de poliestireno negras de 384 pocilios frescas (Corning Incorporated, Corning, NY) y se leyeron en un lector de placa fluorescente a una longitud de onda de excitación de 340 nm y longitud de onda de emisión de 665/615 nm. Los valores Ki que muestran actividad CDKl/Ciclina B que aplicó a los compuestos de la materia de esta invención varía de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 5,000 µM.

Los datos específicos para algunos ejemplos son los siguientes : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o -C(0)0[CH2CH20]p-R9 o -[CH2CH20]v-R8; o R2-(X)n~ X es alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, cicloalquileno, arilo-alquileno inferior, carboxi-alquileno inferior, amido-alquileno inferior, mono- o di-haloalquileno inferior, amino-alquileno inferior, mono- o dialquilo inferior-aminoalquileno inferior o imido-alquileno inferior; un anillo arilo; un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilsulfona inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, perfluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5, R6 y R7 son sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo estos dos sustituyentes pueden tomarse junto con sus átomos de carbono adyacentes y unidos para formar un anillo arilo; un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre; es un anillo arilo; un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un anillo alquilo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; R6, Rg, Rn R15 y Ri6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; Rio y R12 son alquilo inferior; Ri4 es perfluoroalquilo inferior o -NR15 R?& ; R17 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o -(CH^ -C-OR11; ° n y k son enteros de 0 a 1; m, w, y y z son enteros de 0 a 3 ; p es un entero de 0 a 6 ; y v y t son enteros de 1 a 6 o N-óxidos de los compuestos en donde R2 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, sulfonas en las que R2 contiene un azuíre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: en donde Ri' es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; y R es como se definió en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque arilo es fenilo.

'4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RjJ es hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R ' es -(O)k(CH2CH2O)y-R10 y Rio, k y y son como se definió en la reivindicación 1.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2-amino-5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden) -tiazol-4-ona: 2-amino-5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona: 2-amino-5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden) -tiazol-4-ona.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es -(0)k-(CH2)w— RV? y w, k, ®, R?7 y Ríe son como se definió en la reivindicación 1.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque w es 0.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 2-amino-5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden) - tiazol-4-ona y 2-amino-5- [1- [4- (piperidin-4-iloxi) -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque w es un entero de 1 a 3.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es 2-amino-5-{4- [2- (3-metoxifenil) -etoxi] -quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden}-tiazol-4-ona y 2-amino-5- {4- [2- (4-fluorofenil) -etoxi] -quinolin-6-il] -met- (Z) -iliden} -tiazol-4-ona.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es -S-R12 y R?2 es como se definió en la reivindicación 1.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es 2-amino-5- (4-etilsulfanil-quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden) -tiazol-4-ona.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es -0-(CH2)t R14.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R?4 es un grupo perfluoroalquilo inferior.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R?4 es trifluorometilo .

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es 2-amino-5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi ) -quinolin-6-ilmet- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde n y R4 son como se definió en la reivindicación 2 ; X es alquileno inferior, hidroxi-alquileno inferior, cicloalquileno, mono- o di-haloalquileno inferior; un anillo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contienen de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; Rs' y e' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alquilsulfona inferior, hidroxi-alquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, perfluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o di-alquilamino inferior; o N-óxidos de compuestos en los que R'2 contiene un nitrógeno en el anillo heteroaromático; sulfonas en las que R'2 contiene un azufre en el anillo hetero o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque arilo es fenilo.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque n es 1.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X' es cicloalqui Leño .

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el cilcoalquileno es ciclopropileno .

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2' es fenilo o fenilo sustituido con halógeno.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R ' es -(0)k(CH2CH20)y-R?o y Rio» k y y son como se definió en la reivindicación 1.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona; 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona; 5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-yl) -met- (Z) -iliden] -2- [2-(4-fluoro-fenil) -ciclopropilamino] -tiazol-4-ona; 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona y 5- (4-butoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es halógeno.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es 5- (4-cloro-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque

Ris, R16 and m son como se definió en la reivindicación 1. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 5- (4-dietilamino-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es -S-R-?2.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es 5- (4-etilsulf nil-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R17» Ris» k and w tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque k es 1.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque es 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) - 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona y 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona .

35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque k es 0.

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque es 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -tiazol-4-ona.

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque X' es alquileno inferior.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el anillo (E) es fenilo.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R4 es -(O)?(CH2CH2O)y-R10 y Rio» k y y tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque es 2- [2- (2-etoxi-fenil) -etilamino] -5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (2-cloro-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona y 2- (2-cloro-6-metil-bencilamino) -5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona .

41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R4 es -0-(CH2)mR14 y Ri4 and m son como se indicó en la reivindicación 1.

42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque es 2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -tiazol-4-ona y 5- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona.

43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R4 es -S-Ri2 y R12 es como se definió en la reivindicación 1.

44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque es 5- (4-etilsulfaniI-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [2- (3-fluorofenil) -etilamino] -tiazol-4-ona.

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el anillo í PT~ es un anillo heteroaromático.

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R es -(O)k(CH2CH2O)y-R10 y Rio» k y y tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es 5- (4-metoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-[ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona; 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (t ofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona; 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-iImet- (Z) -ilidin] -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) amino] -tiazol-4-ona y 2- [ (3-metil-tiophen-2-ilmetil) -amino] -5- (4-etoxi-quinolin-6-iImet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona.

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es halógeno.

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es 5- (4-cIoro-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- [ (tiofen-2-ilmetil ) -amino] -tiazol-4-ona.

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45 caracterizado porque se indicó en la reivindicación 1.

51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es 5- (4-fenoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-[ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona; 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -il din) -2- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona y 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-[ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona .

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X' es hidroxialquileno inferior.

53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R4 es -(O)k(CH2CH2O)y-R10 y Rio» k y y son como se indicó en la reivindicación 1.

54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque es 5- (4-etoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-1- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona; 2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -5- (4-metoxL-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -tiazol-4-ona y 5- [4- (2-metoxi-etoxi) -quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin] -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona .

55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R? , Ris» k y w son como se indicó en la reivindicación 1.

56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque es 5- (4-ciclohexilmetoxi-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2- (2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona y 5- (4-morfolin-4-il-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin) -2-(2-hidroxi-l- (R) -fenil-etilamino) -tiazol-4-ona .

57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X' es dihalo-alquileno inferior.

58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque Ri ' es un anillo heteroaromático .

59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R4 es -(O)k(CH2CH2O)y-R?0 y Rio» k y y son como se definió en la reivindicación 1.

60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es 2- (2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [1- (4-etoxi-quinolin-6-il) -met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona compuesto con ácido metansulfónico.

61. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -(X) -R2; X es alquileno de (Ci-e) , hidroxialquileno de (C?-6 o difluoroalquileno de (Ci-e) ; R2 es tiofenilo, no sustituido o sustituido una vez con alquilo de (C?-6) ; pirazinilo, el cual es no sustituido o sustituido una o dos veces con alquilo de (C?-6) ; fenilo, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi -O-alquilo de (C?-6) , o alquilo de (Ci-d) y piridinilo; R4 es halógeno, morfolino, fenoxi o -O-alquilo de (Ci-ß) , alquilo que es no sustituido o una, dos o tres veces sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de ciciohexilo; metoxi ; trifluorometilo; -N(alquilo de (C?-6))2; -NH-alquilo de (C?_6) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

62. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, R4 es fenoxi ; piperidinoxi, el cual es no sustituido o N-sustituido con -C(0)-CH3; -S-alquilo de (Ci-ß) ; o -O-alquilo de (C?-6) , alquilo que es no sustituido o sustituido una vez con 4-fluorofenilo, 3 -metoxifenilo, trifluorometilo, o metoxi y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

63. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -(X) -R2; X es ciclopropileno; R2 es fenilo o 4-fluorofenilo; R es halógeno; morfolino; fenoxi ; -S-alquilo de (Ci-ß) ; -N(alquilo de (C?-6))2; -O-alquilo de (Ci-ß) , alquilo que es no sustituido o sustituido una o dos veces con un sustituyente seleccionado independientemente de metoxi; o ciciohexilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 64. Un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar en, presencia del compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IV b) el compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar adicionalmente en presencia de un agente metilante para dar un compuesto de la fórmula V c) el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar adicionalmente con una amina de la fórmula VI

VI para dar un compuesto de la fórmula I, y d) el compuesto de la fórmula I se aisla de la mezcla de reacción y, si se dése, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable, y en donde Ri y R4 tienen los significados dados en la reivindicación 1.

65. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el agente metilante del punto b) es yodometano.

66. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos.

67. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más compuestos de la fórmula I junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos.

68. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades a base de progresión de ciclo celular desregulada.

69. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos.

70. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es preparado mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 64.