MX2007002522A - Compuestos heterociclicos sustituidos y sus usos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos heterocíclicos sustituidos y las composiciones que contienen un compuesto heterocíclico sustituido. La presente invención también se refiere a los métodos para la prevención o tratamiento de diversas enfermedades o alteraciones mediante la administración a un individuo que necesite deéste de uno o más compuestos heterocíclico sustituidos. En particular, la invención se refiere a los métodos para la prevención o tratamiento de cáncer o una alteración inflamatoria mediante la administración a un individuo que necesite deéste, de uno o más compuestos heterocíclico sustituidos. La presente invención además se refiere a los artículos de fabricación y los equipos que contienen uno o más compuestos heterocíclicos sustituidos.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS Y SUS USOS Esta solicitud reclama el beneficio ante la solicitud provisional US No. 60/607,408, presentada el 3 de septiembre de 2004, el contenido de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos heterociclicos sustituidos y las composiciones que contienen uno o más de los compuestos. La presente invención también se refiere a los métodos para la prevención o tratamiento de diferentes enfermedades y trastornos por la administración a un individuo en necesidad de éste de uno o más de los compuestos heterociclicos sustituidos. En particular, la invención se refiere a los métodos para la prevención o tratamiento de cáncer o un trastorno inflamatorio administrando a un individuo en necesidad de este, uno o más compuestos heterociclicos sustituidos . 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 2.1 Microtúbulos El citoesqueleto de las células eucarióticas consiste en una red extensa de microfilamentos , microtúbulos y filamentos intermedios. Los microtúbulos desempeñan una función importante en la mitosis, las subunidades a-, ß- y ?-tubulina son proteínas del citoesqueleto eucariótico que son responsables de la formación de los microtúbulos. Los microtúbulos son cilindros huecos que están compuestos de heterodímeros de a, ß-tubulina, unidos extremo a extremo a lo largo del eje del microtúbulo. ?-tubulina esta involucrada en la organización de los microtúbulos. Una vez, formados, los microtúbulos existen en un equilibrio, con los dímeros de tubulina siendo constantemente adicionados a un extremo del microtúbulo y removido del extremo contrario. Este equilibrio permite el control de la longitud del microtúbulo y tal control es primordial para que los microtúbulos lleven a cabo sus numerosas funciones en las células .

Durante la división celular los microtúbulos son responsables de transportar la serie de cromosomas hijas a cada célula hija individual. En particular, durante la profase, el DNA del núcleo se replica y las dos series de material genético se organizan en las series individuales de cromosomas hijas. Hacia el fin de la profase, los microtúbulos crecen a partir de los centrosomas en cualquier extremo de la célula precursora en división y hacia las dos series de cromosomas idénticas. Este manojo de microtúbulos en crecimiento forma una estructura que se conoce como el uso mitótico. Durante la prometafase, los microtúbulos se unen a los cromosomas, y tras la entrada en la anafase, los microtúbulos se desestabilizan y acortan, separando los cromosomas hijos a sus células hijas respectivas en extremos contrarios de la célula en división. Asi pues, los microtúbulos están intimamente involucrados en el proceso de la división celular. 2.2 Cáncer y enfermedad neoplásica Actualmente, el tratamiento de cáncer consiste en cirugía, quimioterapia y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (ver, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies of Cáncer ' patient Management", en Scientific American: Medicine, vol . 3, Rubenstein and Federman, eds . , Capítulo 12, sección IV) . Todos estos enfoques presentan desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada por la salud del paciente y puede ser inaceptable para un paciente. Además, la cirugía puede no remover por completo el tejido neoplásico. El tratamiento por radiación es eficaz solo cuando el tejido neoplásico irradiado presenta mayor sensibilidad a la rádiación en comparación con el tejido normal, el tratamiento de radiación muchas veces desencadena efectos colaterales serios . ( Id) .

Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de la enfermedad neoplásica. Los ejemplos específicos de los agentes quimioterapéuticos pueden ser medicamentos que se dirigen a la tubulina (por ejemplo inhiben la polimerización o estabilidad de tubulina o la estabilidad de la ¦ tubulina) o microtúbulos como colchicina (un alcaloide extraído del cólquico) , los alcaloides del vinca (por ejemplo vincristina, vinblastina y vinorelbina) y los taxanos (por ejemplo pacütaxel) (Taxol® y docetaxel (Taxoteré®) ) . La colchicina ejerce su efecto citotóxico uniéndose al heterodímero de tubulina en un solo sitio de unión de alta afinidad conocido como el sitio de la colchicina. Esta unión induce una alteración en la estructura del dímero y obstaculiza el ensamble de los' dímeros en los microtúbulos. El sitio de uriión de la colchicina presenta afinidad para un grupo diverso de estructuras moleculares en las que se incluyen, pero no se limitan a, las podofilotoxinas, esteganasina, los charcones, nocodasol y TN-16. La exposición de las células en rápida división, como las células de cáncer a la colchicina provoca la desaparición del uso mitótico y bloquea las células en fase M del ciclo celular y finalmente mata las células. Los alcaloides del vinca se unen a sitio sobre la ß-tubulina conocido, como el sitio de unión alcaloide vinca, dando como resultado una desestabilización de los dímeros de tubulina. Los dímeros envenenados pueden entonces ser incorporados en el polímero del microtubulo y evitan más crecimiento del microtúbulo. Los taxanos se unen directamente a las subunidades de tubulina de los microtúbulos intactos, estabilizan los microtúbulos e inhiben la despolimerización y estabilidad. Cuando la célula en división entra en la anafase, se impide que los microtúbulos estabilizados se contraigan y no són capaces de arrastrar cada serie de cromosomas hijas a sus células hijas respectivas. Así pues, la división celular no puede efectuarse y las células son bloqueadas en la fase M del ciclo celular y finalmente se presenta la poptosis.

A pesar de la disponibilidad de una serie de agentes quimioterapéuticos , la quimioterapia tradicional tiene múltiples inconvenientes (ver por ejemplo Stockdale, 1998, "Principies of Cáncer patient Management", in Scientific American: Medicine, vol . 3, Rubenstein and Federman, eds . , Capítulo 12, sección 10). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia puede provocar efectos adversos significativos y muchas veces peligrosos, incluida nausea grave, depresión de la médula ósea, inmunosupresión y otros. Además, múltiples células tumorales son resistentes y desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos mediante resistencia a múltiples fármacos. Por tanto, existe una enorme necesidad en la técnica de compuestos novedosos, composiciones y métodos que sean útiles para tratar cáncer o enfermedad neoplásica con efectos colaterales mínimos o sin efectos colaterales. Además, existe' la necesidad de tratamientos contra cáncer que proporcionen " terapias especificas de las células cancerosas con especificidad aumentada y toxicidad disminuida. 2.3 Trastornos in lamatorios La inflamación desempeña una función principal en las defensas del hospedero y el progreso de las enfermedades mediadas por el sistema inmunitario. La respuesta inflamatoria se inicia en respuesta a la lesión (por ejemplo trauma, isquemia y partículas extrañas) e infección (por ejemplo infección bacteriana o viral) mediante una compleja cascada de sucesos, en los que se incluyen los mediadores químicos (por ejemplo las citocinas y prostaglandinas ) y células inflamatorias, (por ejemplo los leucocitos) . La respuesta inflamatoria se caracteriza por aumento del flujo sanguíneo, aumento de la permeabilidad capilar y la afluencia de células fagocíticas. Estos episodios dan como resultado el hinchamiento, enrojecimiento, calentamiento (patrones de calor alterados) y formación de pus en el lugar de la lesión o infección.

Las citocinas y prostaglandinas controlan la respuesta inflamatoria, y son liberadas en una cascada ordenada y autolimitante hacia la sangre o tejido afectados. ' Esta liberación de las "citocinas y prostaglandinas aumenta el flujo sanguíneo' hacia el área de la les'ión o infección, y puede dar como resultado enrojecimiento y calentamiento. Algunas de estas sustancias químicas provocan una infiltración de fluido hacia los tejidos, dando como resultado el hinchamiento. Este proceso de protección puede estimular a los nervios y provocar dolor. Estos cambios, si ocurren durante un tiempo limitado en el área pertinente, funciona para beneficio del cuerpo.

Una delicada interacción bien equilibrada entre los elementos del sistema inmunitario humorales y celulares en la respuesta inflamatoria permite la eliminación de agentes pe judiciales y el inicio de la reparación del tejido dañado. Cuando esta interacción delicadamente equilibrada se interrumpe, la respuesta inflamatoria puede ocasionar considerable daño al tejido norma y puede ser más dañina que el insulto original que inicio la reacción. En estos casos de respuestas inflamatorias no controladas, es necesaria la intervención clínica para prevenir daño del tejido y disfunción del órgano. Las enfermedades como artritis reumatoide, osteoartritis, la enfermedad de Crohn, asma, alergias o énfermedad de intestino inflamado, se caracterizan por inflamación crónica .

Los tratamientos actuales para las enfermedades inflamatorias involucran medicamentos sintomáticos y agentes inmunosupresores para controlar los síntomas. Por ejemplo, los medicamentos anti-inflamatorios no esferoides (los NSAID, por sus siglas en inglés) , como aspirina, ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno, tolmetina, sulindaco, meclofenamatos, sodio', piroxicam, flurbiprofeno, diclofenaco, oxaprozin, nabumetone, etodolaco y ketoprofeno tienen efectos analgésicos y anti-inflamatorios . Sin embargo, los NSAID son considerados incapaces de alterar el progreso de la enfermedad. (Tierney y col., (eds) , Current Medical Diagnosis & Treatment, 37 ed., Appleton & Lange (1998), p 793) . Además, los NSAID con frecuencia provocan efectos colaterales gastrointestinales, afectan el aparato intestinal inferior causando perforación o agravación de la enfermedad de intestino inflamado, producen toxicidad renal y prologan el tiempo de sangrado. Los corticosteroides son otra- clase de fármacos que se utilizan comúnmente para controlar los síntomas inflamatorios. Los corticosteroides, al igual que los NSAID, no alteran el progreso natural de la enfermedad y, de este modo, las manifestaciones clínicas de la enfermedad activa comúnmente reaparecen cuando se interrumpe el fármaco. El problema serio de reacciones no deseadas resultante de tratamiento prolongado con corticosteroides (por ejemplo osteopbrosis, riesgo aumentado de infección, aumento del apetito, hipertensión, edema, úlceras pépticas, psicosis) limita en gran medida su uso durante largo plazo.

Las dosis bajas de agentes inmunosupresores como los agentes citotóxicos también se utilizan comúnmente para un tratamiento de alteraciones inflamatorias. Por ejemplo, metotrexato, un antagonista del ácido fólico, muchas veces se utiliza en el tratamiento de 'soriasis, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias. El metotrexato, como otros agentes citotóxicos, con frecuencia provocan estomatitis, eritema, alopecia, nausea, vómito, diarrea y daño a los órganos principales como riñon e higado . El uso durante largo plazo de los agentes inmunosupresores normalmente deja al paciente indefenso ante infecciones.

Hay una constante búsqueda de nuevos tratamientos para trastornos inflamatorios. En particular, constantemente se busca algún nuevo tratamiento que reduzca la dosis y/o frecuencia de la administración de los agentes que actualmente se utilizan, o que sea capaz de hacer más eficaz un tratamiento actualmente utilizado. 2.4 Trastornos del sistema nervioso central Los trastornos del sistema nervioso central afectan a un margen muy amplio de la población con diferente gravedad. En general, una característica principal de esta clase de trastornos incluye el deterioro significativo de la cognición o memoria que representa un deterioro notable a partir de un nivel de funcionamiento previo. La demencia, por ejemplo, se caracteriza por ciertos deterioros cognitivos, incluido la deficiencia significativa de la memoria y puede permanecer aislada o ser una característica subyacente de una variedad de enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple por mencionar solo algunas. Otros trastornos del sistema nervioso central incluyen delirio o perturbaciones de la conciencia que ocurren durante un periodo corto de tiempo, y trastorno amnésico o deterioros discretos de la memoria que ocurren en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La 'presente invención propone los compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas novedosas y usos de estos compuestos o composiciones farmacéuticas' para la prevención, tratamiento o manejo de diversos trastornos. En particular, la invención propone los métodos para la prevención, manejo o tratamiento de cáncer, incluido el cáncer refractario o que no responde al tratamiento contra cáncer convencional o actualmente disponible, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que -necesite de éste.

La presente invención propone los compuestos de fórmula I y los de la Tabla 1 que se menciona más adelante .

En una modalidad, la invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula: y las sales, so sptados para uso farmacéutico de estos, en donde X, Rlf R2, R3, R R5, Ra y R son como se describe en la presente.

La presente invención también propone las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la invención, o una sal solvato, o hidrato aceptado para uso farmacéutico de estos; en particular, la invención comprende las composiciones farmacéuticas de uno o más de los compuestos de la invención.

La presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de estos, y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos, los agentes profilácticos o terapéuticos conocidos por ser útiles o que han sido o actualmente se están utilizando en la prevención, tratamiento o mejoría de una enfermedad o trastorno asociado con o caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio, una enfermedad o trastorno que se puede prevenir, manejar o tratar o mejorar por la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa IV ("PDE4") y/o la inhibición de la polimerización o estabilidad de la tubulina, o uno o más síntomas de estos, en una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención, o una sal, sol ato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de estos, y uno o más agentes que tengan como objetivo la estructura vascular.

La presente invención también proporciona un método para inhibir o reducir la polimerización o' estabilidad de la tubulina, el método consiste en poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención también proporciona un método para inhibir o reducir la polimerización o estabilidad de la tubulina y la actividad de la PDE4, el método consiste en poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además propone un método para inhibir la actividad de PDE4, el método consiste en poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además proporciona un método para elegir, bloquear o destruir la función de la vasculatura tumoral, el método consiste en poner en contacto a un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además proporciona un método para elegir, bloquear o destruir el endotelio de los vasos tumorales, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además propone un método para ocluir los' vasos sanguíneos preexistentes de un tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además proporciona un método para matar una célula tumoral, el método consiste en poner en contacto una célula tumoral con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además proporciona un método para provocar colapso agudo de la vasculatura en una célula tumoral, el método consiste en poner en contacto una célula tumoral con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención además proporciona un método para bloquear la angiogenesis mediante inhibición vascular, el método consiste en poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención proporciona un método para inhibir la angiogenesis, el método consiste en administrar a un individuo que necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de estos, el método consiste en administrar una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un compuesto de la invención, sola o en combinación con una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más terapias, además de un compuesto de la invención, utilizadas o que se sabe son eficaces en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de estos.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno del sistema nervioso central o uno o más síntomas de estos, el método consiste en administrar una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más terapias, además de un compuesto de la invención, utilizados o conocidos por ser eficaces en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno del sistema nervioso central o uno o más síntomas de estos.

En una modalidad específica, la presente invención proporciona un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer resistente a un agente de unión a tubulina (por ejemplo colchicina, taxol o alcaloides del vinca) o uno o más síntomas de estos, el método consiste en administrar a una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de una o más terapias (por ejemplo, colchicina, taxol o alcaloides del vinca), además de un compuesto de la invención, que se utilice o se conozca que sea eficaz en la prevención, tratamiento manejo o mejoría de un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de estos. 3.1 Términos y abreviaturas Cuando se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula -O-alquilo ' -0-alquilo inferior, ' -O-cicloalquilo, -O-alquil-cicloalquilo inferior, -0-bencilo, -O-alquil-bencilo inferior, en donde el alquilo, alquilo inferior y cicloalquilo son como se define más adelánte. Los grupos representativos -O-alquil inferior, incluyen, pero no se limitan a, -O-metilo, -0-etilo, -0-n-propilo, -0-n-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-hexilo, -O-n-heptilo, -O-n-octilo, -O-isopropilo, -O-^sec-butilo, -O-isobutilo, -O-ter-butilo, -O-isopentilo, -?-2-metilbutilo, -?-2-metilpentilo, -0-3-metilpentilo", -0-2,2-dimetilbutilo, -0-2, 3-dimetilbutilo, -0-2,2-dimetilpentilo, -0-2 , 3-dimetiipentilo, -0-3,3-dimetilpentilo, -0-2, 3, 4-trimetilpentilo, -0-3-metilhexilo, -0-2 , 2-dimetilhexilo, -0-2,4- dimetilhexilo, -0-2, 5-dimetilhexilo, -0-3,5-dimetilhexilo, -0-2 , 4-dimetilpentilo, -0-2-metilheptilo, -0-3-metilheptilo, -0-vinilo, -0 -alilo, -0-1-butenilo, -0-2-butenilo, -O-isobutilenilo, -0-1-pentenilo, -0-2-pentenilo, -0-3-metil-l-butenilo, -0-2-metil-2-butenilo, -0-2 , 3-dimetil-2-butenilo, -0-1-hexilo, -0-2-hexilo, -0-3-hexilo, -0-acetilenilo, -0-propinilo, -0-1-butinilo, -0-2-butinilo, -0-1—pentinilo, -0-2-pentinilo y -0-3-metil-l-butinilo . Los grupos representativos -0-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -0-ciclopropilo, -0-ciclobutilo, -0-ciclopentilo, -0-ciclohexilo, -0-cicloheptilo, -0-ciclooctilo, -0-ciclononilo y -0-ciclodecilo . Los grupos representativos -0-alquil-cicloalquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, -0-CH2-ciclopropilo, -0-CH2-ciclobutilo, -0-CH2-ciclopentilo, -0-CH2-ciclohexilo, -0-CH2-cicloheptilo, -0-CH2-ciclooctilo, -Q-CH2-ciclononilo, -0-CH2-ciclodecilo, -0- (CH2) 2-ciclopropilo, -0- (CH2) 2-ciclobutilo, -0- (CH2) 2-ciclopentilo, -0-(CH2)2~ ciclohexilo, -0- (CH2) 2-cicloheptilo, -0-(CH2)2-ciclooctilo, -0- (CH2) 2-ciclononilo y -0-(CH2)2_ ciclodecilo .

Cuando se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado o instaurado, de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 20 átomos' de carbono. Los grupos alquilo representativos de cadena lineal o ramificados incluyen, pero no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, -n-decilo, -n-undecilo., -n-dodecilo, -n-tridecilo, -n-tetradecilo, -n-pentadecilo y similares; mientras que los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilpentilo, 2, 3, 4-trimetilpentilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilhexilo, 2, 4-dimetilhexilo, 2, 5-dimetilhexilo, 3, 5-dimetilhexilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo; los alquilos insaturados incluyen, ' pero no se limitan a, -vinilo, -alilo, -1-butenilo, ' -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-penteniló, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexil-acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, ' -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -1-heptiriilo, -2-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -1-noninilo, -2-nOninilo, -1-decinilo, -2-decinilo.

Cuando se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos representativos de cadena lineal o ramificados incluyen: -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.

Cuando se utiliza en la presente, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos de(C2-C!o) representativos de cadena lineal y ramificados incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1- decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares .. Un grupo alquinilo puede ser no sustituido o sustituido.

Cuando se utiliza en la presente, los términos "anticuerpo" y "anticuerpos", se refiere a anticuerpos monoclonales , anticuerpos multiespecificos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos camelizados, anticuerpos quiméricos, anticuerpos de dominio único, Fvs monocatenario (scFv) , anticuerpos monocatenarios, fragmentos Fab, fragmentos F(ab)', Fvs enlazados con disulfuro (sdFv) y anticuerpos anti-idiotópicos (anti-Id) ' (que incluye, por ejemplo, anticuerpos anti-Id para los anticuerpos de la invención, y fragmentos de unión al epitope de cualquiera de los anteriores. En particular, los anticuerpos incluyen moléculas de inmunoglobulina, por ejemplo, moléculas que contienen un sitio de unión al antigeno. Las moléculas de inmunoglobulina pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY) , clase (por ejemplo, IgGi, IgG2, IgG3, IgG4, Ig&i e IgA2) subclase.

Cuando se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbociclico . Los ejemplos de "los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bencilo, naftilo y antracenilo.

Cuando se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbociclico no aromático saturado o insaturado de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- miembros. Los . grupos cicloalquilo de C3-C8 representativos incluyen, pero no se limitan a, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexilo, -ciclohexenilo, -1,3-ciclohexadienilo, -1 , 4-ciclohexadienilo, -cicloheptilo, -1, 3-cicloheptadienilo, -1, 3, 5-cicloheptatrienilo, -ciclooctilo y -ciclooctadienilo . El término "cicloalquilo" también incluye -alqüil-cicloalquilo inferior, en donde el alquilo inferior y el cicloalquilo son como se definió. Los ejemplos de grupos -alquil-cicloalquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclopentadienilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2-cicloheptilo y -CH2-ciclooctilo .

Cuando se utiliza en la presente, los términos "compuesto" y "compuesto (s) de la invención" se utilizan de manera indistinta para indicar cualquier compuesto, incluidas las sales, hidratos o solvatos aceptados para uso farmacéutico de estos, descritos en la presente especifica o genéricamente. En una modalidad, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula I y los de la Tabla 1, y las sales, hidratos o solvatos aceptados para uso farmacéutico de éstos.

Cuando se utiliza en " la presente, los términos "trastorno" y "enfermedad" se utilizan de manera indistinta para referirse a un. estado en un individuo. Algunos estados pueden caracterizarse como más de un trastorno. Por ejemplo, algunos estados pueden ser caracterizados por trastornos proliferativos no cancerosos y trastornos inflamatorios. En una modalidad, el trastorno proliferativo es cáncer.

Cuando se utiliza en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención, que se a suficiente para reducir o mejor la gravedad o duración de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno proliferativo o un trastorno caracterizado por inflamación (es decir, un trastorno inflamatorio) ) o uno o más síntomas de estos, para prevenir el avance de una enfermedad (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) , por causar retroceso de un trastorno (por ejemplo un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) , prevenir la recurrencia, desarrollo o inicio de uno o más síntomas asociados con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) , o aumentar o mejorar el efecto o los efectos profilácticos o terapéuticos de otro tratamiento. En una modalidad especifica, con respecto al tratamiento de cáncer, una cantidad eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que inhiba o reduzca la proliferación de células cancerosas, que inhiba o reduzca la dispersión de células tumorales (metástasis) , que inhiba o reduzca el inicio, desarrollo o progreso de uno o más síntomas asociados con cáncer, que reduzca el tamaño de un tumor o mate una célula tumoral. En una modalidad, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la invención es aquella cantidad que ataca el sistema vascular del tumor e interrumpe el suministro de sangre y/u oxígeno al tumor. Preferentemente, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la invención inhibe o reduce la proliferación de las células cancerosas o el tamaño de un tumor en por lo menos 5%, de preferencia por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, de preferencia por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, 45%, de preferencia por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, de preferencia por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 70%, 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, de preferencia por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 99%, en relación a un control o placebo como solución salina amortiguada con fosfato ("PBS") . En otra modalidad, con respecto a la inflamación, una cantidad eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que reduce la inflamación de una articulación, órgano o tejido. De preferencia, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención reduce la inflamación de una articulación, órgano o tejido en por lo "menos 5%, de preferencia por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, 45%, de preferencia por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, de preferencia por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 70%, 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, de preferencia por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 99%, en 1 relación con un control o placebo como solución salina amortiguada con fosfato. En otra modalidad, con respecto al tratamiento de soriasis, una cantidad eficaz preferentemente se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que reduce un Área de Soriasis e índice de gravedad de un Humano (PASI) en por lo menos 20%, por lo menos 35%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo- menos 45%, por lo menos 50%, 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 70%, 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%. En una modalidad alternativa, con respecto al tratamiento de soriasis, una cantidad eficaz preferentemente se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que mejora el registro de evaluación global de un humano en por lo menos 25"o , por lo menos *6 por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 5.5% por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%. Los ej emplos de las cantidades terapéuticas eficaces de los compuestos de la invención se proporcionan en la sección 4.4.5 infra.

Cuando se utiliza en la presente, el término "halógeno" significa -F, -Cl, -Br ó -I.

Cuando se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere a un cicloalquilo aromático o no aromático en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se sustituyen independienteménte con un heteroátomo del grupo que consiste en 0, S y N. Los ejemplos representativos de un heterociclo incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotiofeno, indolilo, benzopirazolilo, coumarinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, piridinilo, piridonilo, pirazinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, (1, 4) -dioxano, (1, 3) -dioxolano, 4, 5-dihidro-lH-imidazolilo y tetrazolilo. Los heterociclos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los heterociclos también pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo (es decir, en cualquier átomo o heteroátomo de carbono del anillo heterociclico) .

Cuando se utiliza en la presente, el término "en combinación" se refiere al uso de más de una terapia (por ejemplo uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos) . El uso del término "en combinación" no limita el orden en el que las terapias (por ejemplo los agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un individuo con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) . Una primera terapia (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico como puede ser un compuesto de la invención) se puede administrar antes (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ó 12 semanas antes), en forma concomitante con o después de (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ó 12 semanas después) , de la administración de una segunda terapia (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico como puede ser un agente anti-inflamatorio o agente antiangiogénico) a un individuo con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) .

Cuando se utiliza en la presente, el término "aislado" o "separado" en el contexto de un compuesto como puede ser, por ejemplo un compuesto de la invención, se refiere a un compuesto que esta prácticamente libre de precursores químicos, otras sustancias químicas cuando se sintetiza químicamente u otros isómeros. En una modalidad específica, el compuesto esta 60%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ó 99% libre de otros compuestos diferentes (por ejemplo otros isómeros) . Preferentemente, los compuestos de la invención están aislados.

Cuando se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" se refiere a un hidrocarburo saturado 0 insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos representativos alquilo inferior de cadena lineal incluyen, pero no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo y -n-octilo; mientras que los grupos alquilo inferior ramificados incluyen, pero no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilpentilo, 2, 3, 4-trimetilpentilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilhexilo, 2, 4-dimetilhexilo, 2, 5-dimetilhexilo, 3, 5-dímetílhexilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, los alquilos de Ci-Cg insaturados incluyen, pero no se limitan a, -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2, 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexil-acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo .

Cuando se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior como se describió sustituido con un o más grupos hidroxilo. Los grupos hidroxialquilo inferior representativos incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -(CH2)5OH, -CH(OH)CH3, -CH (OH) CH2CH3, -CH(OH) (CH2) 2CH3, -CH2CH (OH) CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3 y similares.

Cuando se dice que los grupos descritos en la presente están "sustituidos o no sustituidos", cuando están sustituidos, estos pueden estar sustituidos con cualquier con sustituyente o sustituyentes deseados que no afecten de manera adversa la actividad deseada del compuesto. Los ejemplos de los sustituyentes preferidos son aquellos que se encuentran en los compuestos ejemplares y modalidades descritas en la presente, asi como halógeno (p. ej . , cloro, yodo, bromo ó fluoro) ; alquilo de Cl-6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; hidroxilo; alcoxilo de Cl-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetóna; aldehido; éster; acetilo; acetoxi; carbamoilo; oxigeno (=0) ; haloalquilo (p. ej . , trifluorometilo) ; aminoacilo y aminoalquilo sustituido; cicloalquilo carbociclico, que puede ser monociclico o policíclico fusionado o no fusionado (p. ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo) , o un heterocicloalquilo, que puede ser monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (p. ej . , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo) ; arilo carbociclico o heterociclico, monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (p. ej . , fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ; amino (primario, secundario'"o terciario); o-alquilo inferior; o-arilo, arilo; aril-alquilo inferior; C02CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; " S02NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y estas porciones también pueden estar opcionalmente sustituidas por una estructura' de anillo fusionado o puente, por ejemplo -OCH20- ó -O-alquilo inferior-O-. Estos sustituyentes pueden estar opcionalmente además sustituidos con un sustituyente seleccionado de estos grupos. En una modalidad, cuando un grupo alquilo inferior (por ejemplo metileno) está sustituido, se sustituye con la cadena lateral de un aminoácido natural.

Algunos compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros, mezclas de diasterómeros o compuestos enantiomérica u ópticamente puros. Esta invención comprende el uso de las formas estereoméricamente puras de estos, asi como el uso de las mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular de la invención pueden ser .utilizadas en los métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos utilizando las técnicas normales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Ver por ejemplo Jacques, J. , y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Intersciencé, New York, 1981); ilen, S. H. y col., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., ÜNiv. Of Notre Dame 'Press, Notre Dame, IN, 1972) .

También debe señalarse que los compuestos de la invención incluyen los isómeros E y Z, o una mezcla de estos, y los isómeros cis y trans o una mezcla de estos.

En- algunas modalidades, los compuestos de la invención se aislan como isómero E ó Z. En otras modalidades, los compuestos de la invención son una mezcla de isómeros E y Z.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que contiene un estereoisómero de un compuesto y esta prácticamente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto o un isómero geométrico (por ejemplo alrededor de un enlace doble) que esta prácticamente libre del otro isómero geométrico. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro de la invención que tiene un centro quiral, o una composición de este, estará prácticamente libre del enantiómero contrario del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro de la invención que tenga dos centros quirales, o unan composición de éste, estará prácticamente libre de los demás diasterómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro de la invención que tenga un doble enlace capaz de isomerismo E/Z, o una composición de este, estará prácticamente libre de uno de los isómeros E/Z. Un compuesto estereoméricamente puro típico contiene más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de los demás estereoisómeros o isómero E/Z del compuesto, más preferentemente, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros o isómero E/Z del compuesto, incluso más preferentemente más de alrededor de 95% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisómeros o isómero E/Z del compuesto, y más preferentemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los demás estereoisómeros o isómero E/Z del compuesto. Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido"' significa un compuesto de la invención, o una composición de este, que contiene más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z de un compuesto de la invención, preferentemente más de alrededor de 70% en peso, más preferentemente más de alrededor de 80% en peso de un estereoisómero o isómero E/Z de un compuesto de la invención. Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa un compuesto estereoméricamente puro de la invención que tiene un centro quiral, o una composición de este. Del mismo modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa un compuesto estereoméricamente enriquecido de la invención que tenga un centro quiral o una composición de éste.

Se debe señalar que si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, negritas o líneas discontinua, la estructura o porción de la estructura debe ser interpretada como comprendiendo todos los estereoisomeros de ésta .

Cuando " se utiliza en la presente, los término "manejar", "manejo" se refiere, a los efectos benéficos que un individuo obtiene de una terapia (por ejemplo de un agente profiláctico o terapéutico) que no resulta en una cura de la enfermedad. En algunas modalidades, a un individuo se le administra una o más terapias (por ejemplo uno o más agentes profilácticos o terapéuticos) para "manejar" una enfermedad o un síntoma de ésta para prevenir el progreso o empeoramiento de la enfermedad o síntoma de ésta.

Cuando se utiliza en la presente, lós términos "no sensible" y "refractario" describe pacientes tratados con una terapia actualmente disponible (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico) para un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) , que no es clínicamente adecuado para aliviar uno o más síntomas asociados con tal trastorno. Por lo regular, estos pacientes sufren de enfermedad grave, persistentemente activa y requieren tratamiento adicional para mejorar los síntomas asociados con su trastorno (por ejemplo, un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) .

Cuando se utiliza en la presente, la frase "sal aceptada para uso farmacéutico"' se refiere a las sales orgánicas o inorgánicas aceptadas para uso farmacéutico de un compuesto de la invención. Las sales preferidas pueden ser, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, t-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal aceptada para uso farmacéutico puede involucrar la inclusión de otra molécula como un ion acetato, un ión succinato u otro contraión. El contraión puede ser una porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga del compuesto precursor. Además, una sal aceptada para uso farmacéutico puede tener más de un átomo con carga en su estructura . Los casos donde los átomos con múltiple carga sean parte de la sal aceptada para uso farmacéutico pueden tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal aceptada para uso farmacéutico puede tener uno o más átomos con carga y/o uno o más contraiones .

Cuando se utiliza en la presente, el término "solvato aceptado para uso farmacéutico" se refiere a una asociación de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de los disolventes que forman solvatos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol , metanol , DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.

Cuando se utiliza en la presente, el término "hidrato aceptado para uso farmacéutico" se refiere a un compuesto de la invención, o una sal de este, que además contiene una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Cuando se utiliza en la presente, los término "prevención", "prevenir" y "prevención" se refiere a la prevención de la recurrencia, inicio o desarrollo de un trastorno o uno o más síntomas de un trastorno en un individuo resultante de la administración de un tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico) o la administración de una combinación de tratamientos (por ejemplo una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) .

Cuando se utiliza en la presente, la frase "cantidad profiláctica eficaz" se refiere a la cantidad de un tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico) que sea suficiente para dar como resultado la prevención del desarrollo, recurrencia o inicio de un trastorno o uno o más síntomas asociados con un trastorno (por ejemplo un trastorno asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) o para mejorar o aumentar el efecto o los efectos profilácticos de otro tratamiento (por ejemplo otro agente profiláctico) . Los ejemplos de las cantidades profilácticas eficaces de los compuestos se proporcionan en la sección 4.4.5 infra.

Cuando se utiliza en la presente, la frase "efectos colaterales" comprende efectos no deseados y adversos de un tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico. Los efectos colaterales siempre son no deseados. Pero los efectos colaterales no deseados no son necesariamente adversos. ün efecto adverso de un tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico) podría ser . dañino o incomodo o riesgoso. Los efectos colaterales incluyen, pero no se limitan a, fiebre, escalofrío, letargía, toxicidades gastrointestinales (incluidas las ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), nausea, 'vómito, neurotoxicidades, nefrotoxicidades , toxicidades renales (incluidos tales estados como necrosis papilar y nefritis intersticial crónicas) , toxicidades hepáticas (incluidos los niveles elevados de la enzima hepática" en suero), mielotoxicidades (incluida leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia) , boca seca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluido el dolor muscular) dolor de hueso y cefalea) , pérdida de cabello astenia, mareo, ' síntomas extrapiramídales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.

Cuando se utiliza en la presente, los término "individuo" y "paciente" se utilizan de manera indistinta en la presente. Los términos "individuo" y "individuos" se refieren a un animal, preferentemente, un mamífero que incluyen un no primate (por ejemplo una vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo un mono como un mono macaco sinomolgus, un chimpancé y un humano) y más preferentemente un humano. En una modalidad, el individuo es refractario o no responde a los tratamientos actuales para un trastorno (por ejemplo trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) . En otra modalidad, el individuo es un animal de granja (por ejemplo un caballo, vaca o cerdo) o una mascota (por ejemplo un perro o un gato) . En otra modalidad, el individuo no es un mamífero inmunocomprometido o inmunosuprimido, preferentemente un humano, (por ejemplo un paciente de VIH) . En otra modalidad, el individuo no es un mamífero, preferentemente un humano, con una cuenta de linfocitos por debajo de aproximadamente 500 células/mm . En una modalidad preferida, el individuo es un humano.

Cuando se utiliza en la presente, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otro tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico) que haya sido o este actualmente siendo utilizado para la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmunitario) que es más eficaz que los efectos aditivos de los tratamientos . Un efecto sinérgico de una combinación de tratamientos (por ejemplo una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de menores dosis de uno o más de los tratamientos y/o administración menos frecuente de los tratamientos a un individuo con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) . La capacidad para utilizar menores dosis de un tratamiento (por ejemplo un agente profiláctico o terapéutico) y/o para administrar el tratamiento ' con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración del tratamiento a un individuo sin reducir la eficacia del tratamiento en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) . Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) . Un efecto sinérgico, combinación del tratamiento (por ejemplo una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir efectos colaterales adversos o no deseados asociados con el uso del tratamiento solo. En una modalidad, el término sinérgico se refiere al efecto biológico de un solo compuesto de la invención sobre un tumor o célula tumoral. Sin apegarse a la teoría, se piensa que debido a que los compuestos de la invención tienen actividad que se dirige a la estructura vascular, lo cual es particularmente eficaz contra células de tumores centrales, y actividad antiangiogénica, que es particularmente eficaz contra células tumorales periféricas, los compuestos de la invención son particularmente útiles para erradicar la mayor parte de un tumor, y en una modalidad, erradicar completamente un tumor. Por consiguiente, los compuestos de la invención son particularmente activos contra tumores debido a los efectos sinérgicos de su actividad doble como agentes que se dirigen a la estructura vascular y agentes antiangiogénicos .

Cuando se utiliza en la presente, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refiere a la reducción o mejoría del progreso, gravedad y/o duración de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio) o la mejoría de uno o más síntomas de estos resultantes de la administración de uno o más tratamientos (por ejemplo uno o más agentes terapéuticos, como puede ser un compuesto de la invención) . En las modalidades específicas, estos términos se refieren a la inhibición o reducción en la proliferación de células cancerosas, la inhibición o reducción en la dispersión de las células tumorales (metástasis) , la inhibición o reducción del inicio, desarrollo o progreso de uno o más de los síntomas asociados con cáncer, la reducción en el tamaño de un tumor o el mejoramiento en un registro ECOG o Karnofsky de un paciente. En otras modalidades, estos términos se refieren a una reducción en el hinchamiento de una o más articulaciones, órganos o tejidos, o una reducción en el dolor asociado con un trastorno inflamatorio. En todavía otras modalidades, estos términos se refieren a una reducción de un registro PASI de un humano o un mejoramiento en un registro de evaluación global de un humano .

Cuando se utiliza en la presente, los términos "ligador de tubulina" o, "agente de unión a tubulina" o variantes de estos se refieren a cualquier agente citostático o citotóxico puede unirse a la tubulina, un dimero a, ß-tubulina o a un microtúbulo intacto en una célula. En una modalidad, el ligador de tubulina o agente de unión a tubulina inhibe la polimerización o estabilidad de la tubulina. En otra modalidad, el ligador de tubulina o agente de unión tubulina es un desestabilizador de tubulina.

Cuando se utiliza en la presente/ los términos "inhibe la polimerización o estabilidad de tubulina" o "inhibición de la polimerización o estabilidad de tubulina" se refiere a cualquier alteración en la estructura de los dimeros de tubulina, cualquier obstaculización del montaje de los dimeros de tubulina en los microtúbulos o cualquier desestabilización de los dimeros de tubulina.

Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente y tienen las definiciones que se indican: Dess-Martin Periodinane es 1, 1, 1-triacetox-l, 1-dihidro-l, 2-benziodoxol-3- (1H) -ona, DMF es N, N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, EtOAc es acetato de etilo, HPLC es cromatografía líquida de alta resolución, HUVEC es célula endotelial de la vena umbilical humana, HMDS es hexametildisilazida de potasio, LHMDS es hexametildisilazida del litio, PBMC es células mononucleares de sangre periférica, PCC es clorocromato de piridinio, PDC es dicromato de piridinio, Ph es fenilo, THF es tetrahidrofurano, TLC es cromatografía de capa fina y TPAP es perrutenato de tetra-n-propilamonio . 4. DESCRIPCIÓN DE ALLADA DE LA. INVENCIÓN La presente invención propone los compuestos y usos de estos compuestos. La presente invención comprende el uso de los compuestos de la invención para inhibir la polimerización de la tubulina y/o estabilidad de la tubulina y/o para inhibir la mitosis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la invención para inhibir la angiogenesis . La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de la PDE4. La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la invención como agentes que se dirigen a la estructura vascular.

La presente invención comprende protocolos de tratamiento que proporcionan mejores perfiles profilácticos o terapéuticos que los tratamientos de agentes individuales actuales o tratamientos en combinación para diferentes trastornos (por ejemplo trastornos caracterizados por angiogenesis aberrante, trastorno proliferativos y trastornos inflamatorios) , o uno o más síntomas de estos. En particular, la invención proporciona protocolos profilácticos y terapéuticos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de los trastornos proliferativos (por ejemplo cáncer) , degeneración macular o enfermedades inflamatorias o uno o más síntomas de estos, que consiste en administrar a un individuo una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más de los compuestos de la invención solos o en combinación con una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de por lo menos otro agente profiláctico o terapéutico además de un compuesto de la invención. .1 Los compuestos de la invención La presente invención comprende los compuestos qu tienen la fórmula I y los que se establecen en la tabl 1, siguiente.

En una modalidad, la invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula: I y las sales, solvatos o hidratos aceptados para uso farmacéutico de estos, en donde: X es imidazol sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, tiofeno sustituido o no sustituido, indol sustituido o no sustituido, 2, 3-dihidrobenzofurano sustituido o no sustituido, 3, 4-dihidro-2H-benzo (b) (l,4)oxazina sustituida o no sustituida, 1H-benzo (d) (1, 2, 3) triazol sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzofurano sustituido o no sustituido, . benzo (d) oxazol-2 (3H) ona sustituida o no sustituida ó pirimidina sustituida o no sustituida; cada vez que aparece Ri y R2 es, independientemente -H, -CN, halógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -NHC(0)Rg, -NHC(0)OR9, -COOH, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) O-alquilo inferior, -C (0) -N (R9) 2, arilo sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Ra y R son, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C (0) -Ri0-N (R10) 2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-R10, -S(O)2-R10, -S (0) 2-NH2, -S (0)2-N(Rio)2, · -NHC(O)NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0) -Rio-N (R10) 2, -NHC (0) CH (Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sústituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(0)-Rlo-N(R10)2, -OC(O)-R10-NH2, -C (0) N (R10) 2, "-NHC (0) -R10 -NHS(0)2-Rio, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -S(0)2-NH2, -S(0)2-N(R10)2, -OS(0)2-NH2, -OS(0)2-N(Rio)2, -NHC (0) O-R10, -NHC (O)NH-R10, -NHC(0)N(R10)2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC(O)-Rio-N(Rio)2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2, o R3 con cualquiera de Ra o con R4, juntos forman -0-C(R16R17)0-, -0-(C(R16R17) )2-0- ó -0-(C(R16R17) )3-0-; R4 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(0)-R10-N(R10)2, -OC(0)-Rio-NH2, -C (0) N (R10) 2, -NHC(O)-R10, -NHS (0)2-Rio, -S(O) 2-Ri0 -OS(0)2-Rio, -S(0)2-NH2, -S(0)2-N(Rio)2/ -OS(0)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -NHC (0) 0-Rio, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC (0) NHSO2-Ri0, ;-NHC(0)-Rio-N(Rio)2. -NHC(0)CH(Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; R5 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, "heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(0)-Rio-N(Rio)2, -OC(O)-R10-NH2, -C (0) N (R10) 2r -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-Rio, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -S(0)2-NH2, -S(0)2-N(Rio)2, -0S(0)2-NH2, -OS(0)2'-N(Rio)2/ " -NHC (0) O-R10, -NHC (O) NH-R10, -NHC(0)N(R10)2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC(0)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; cada vez que aparece Rg es, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Rio es, independientemente, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo inferior sustituido o no sustituido, ó Rio y un nitrógeno al cual está unido forma un heterociclo sustituido o no sustituido, o Rio es -H cuando sea adecuado; y cada vez que aparece Rig y R17 es, independientemente, -H o halógeno.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde cuando: (1) X es piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (2) Ra y Rb son H; y (3) R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o halo; si uno de R3 ó R5 es H, entonces el otro no es -O-alquilo de C1-10, -O-monocicloalquilo de C1-10, -O-policicloalquilo de C1-10, -O-alquilo benzociclico de i-io/ alquilo de C0-3-C1-10, monocicloalquilo de C0-3-C1-.10, policicloalquilo de Co-3-Ci_10, alquilo benzociclico de Co-3-C1-10, -CH=alquilo de ??-??, -CH=monocicloalquilo de Ci_i0 ó -CH=bicicloalquilo de Ci_10.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I so aquellos en donde X es imidazol sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida o tiofeno sustituido o no sustituido, si uno de R3 ó R5 es H, entonces el otro no es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R]_, R3, R4, R5, Ra y R^ son como se describió y'X es indol sustituido o no sustituido, 2,3-dihidrobenzofurano sustituido o no sustituido, 3,4-dihidro-2H-benzo (b) (1, ) oxazina sustituida o no sustituida, IH-benzo (d) (1, 2, 3) triazol sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzofurano sustituido o no sustituido, benzo (d) oxazol-2(3H)ona sustituida o no sustituida ó pirimidina sustituida o no sustituida.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde uno de ¾ y R2 es -H.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R3 ó R5 es alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R3 y R5 son alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde R4 y uno de R3 ó R5 es alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde Ri es ciano.

En otra modalidad, los compuestos de " la fórmula I son aquellos en donde X es sustituido.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde X es sustituido con alquilo inferior, de preferencia metilo.

Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de 1 invención incluyen aquellos que se establecen en la Tabl 1 a continuación, y sus sales, solvatos o hidrato aceptados para uso farmacéutico de éstos. Se debe hace notar que los isómeros E/Z y cis/trans de esto compuestos están contemplados específicamente.

Tabla 1 En una modalidad particular, la invención comprende los compuestos que inhiben o reducen la polimerización y/o estabilidad de la tubulina. En una modalidad especifica, la invención comprende los compuestos que inhiben o reducen la polimerización o estabilidad de la tubulina e inhiben o reducen la expresión de una o más actividades del factor de necrosis tumoral- (TNF- ) . En otra modalidad, la invención comprende los compuestos que inhiben o reducen la polimerización o estabilidad de tubulina e inhiben o reducen la expresión de una o más actividades de PDE4. En "" otra modalidad, ~ la invención comprende los compuestos de fórmula I que inhiben o reducen la polimerización o estabilidad de tubulina, inhiben o reducen la expresión de una o más actividades de TNF-a inhiben o reducen la expresión de una o más actividades de la PDE4. En todavía otra modalidad, la invención comprende los compuestos que detienen el ciclo celular en la fase G2/M.

Como se describe en lo anterior, algunos compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos quirales. Así pues, la invención- comprende todos los estereoisómeros (es decir, isómeros geométricos) incluidos los conformacionales y configuracionales (por ejemplo enantiómeros , diasteroisómeros y mezclas de estos) . En una modalidad, la invención incluye los enantiómeros racémicos o los R ó S de todos los compuestos descritos 'en la presente. Los enantiómeros cada uno puede ser proporcionado en una forma prácticamente libre del otro enantiomero por ejemplo por lo menos 75% libre (p/p) , por lo menos 90% libre (p/p) o por lo menos 99% libre (p/p) ) o como mezclas (por ejemplo mezclas racemicas) .

Los compuestos de la invención también contienen olefinas que, si están sustituidas asimétricamente, pueden existir en las configuraciones E y Z o cis y trans . La invención comprende los isómeros de olefinas E y Z y cis y trans de estos compuestos. Por ejemplo, un compuesto cuya estructura esta representada como: 4.1. Métodos para preparar los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando síntesis orgánica tradicional. Como un ejemplo y no como limitación, un compuesto de la invención que tenga la fórmula I supra puede prepararse como se indica en los Esquemas 1-4.

El Esquema 1 muestra como los compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando proceso de acilación de Friedel-Crafts .

Esquema 1 Un compuesto cloruro de benzoilo de fórmula 44 se copula - con un compuesto heterociclico sustituido o no sustituido de fórmula 45 utilizando un proceso de acilación de Friedel-Crafts {March, J. Advanced Organic Chemistry-Reactionsr Mechanisms and Structures, 4a edición, John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 539-542) para producir un intermediario de fórmula 46. El compuesto de fórmula 46 entonces reacciona con un fosforano de fórmula 47 o un fosfonato de fórmula 48 en presencia de una base, como puede ser hexametildisilacida del litio o hexametildisilacida de potasio, utilizando la química de witting (March, J. Advanced Organic Chemistry-Reactions , Mechanisms and Structures, 4a edición, John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 956-963) para producir el compuesto I. correspondiente.

En una modalidad, la base utilizada en la reacción de wittig es LHMDS.

En otra modalidad, la base utilizada en la reacción de wittig es KHMDS .

Procedimiento general A-acilación de Friedel-Crafts A una solución 0.5 a 1.0 M de un compuesto heterocíclico sustituido o no sustituido de fórmula 45 (aproximadamente 1 eq) en cloruro de metileno a 0°C se adiciona tricloruro de aluminio (aproximadamente 1 eq) . A la mezcla resultante se adiciona cloruro de benzoilo de fórmula 44 (aproximadamente 1 eq) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye entonces con cloruro dé metileno, se lava utilizando agua (3X) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra en vacio para producir un' residuo crudo. El residuo crudo se purifica utilizando cromatografía instantánea en columna (hexano/EtOAc) para obtener un compuesto de fórmula 46.

Procedimiento general B-reacción de wittig A una solución 0.5 a 1.0 M de un fosforano de fórmula 47 o un fosfonato de fórmula 48' (aproximadamente 2 eq) en THF a 0°C se adiciona KHMDS (aproximadamente 2 eq) . A la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y luego se - agita durante ün tiempo adicional de aproximadamente 15 minutos á cerca de 1 hora, después de ' cuyo momento una solución aproximadamente 1.0 M de un compuesto de fórmula 46 (aproximadamente 2 eq) en THF se adiciona y la mezcla resultante se calienta a -reflujo durante aproximadamente 4 horas a cerca de 36 horas mientras' se monitoriza utilizando TLC. La reacción se dejá enfriar a temperatura ambiente y luego se concentra en vacío para obtener un residuo crudo que se purifica utilizando cromatografía instantánea en columna (hexano/EtOAc) para obtener un compuesto de fórmula I.

El Esquema 2 muestra como los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando la química de Grignard.

Esquema 2 40 Un bromo- o clorobenceno de fórmula 43 reacciona con magnesio para preparar el reactivo de Grignard correspondiente que luego reacciona con benzaldehído de fórmula 44 para proporcionar un compuesto hidróxido de fórmula 45. El compuesto hidroxi 45 entonces se trata con un agente oxidante para obtener un compuesto intermediario de fórmula 40 que reacciona con un fosforano apropiado 47 o fosfonato 48 como se representa en el esquema 1 anterior en una reacción de Wittig para proporcionar un compuesto de Fórmula I .

Los agentes oxidantes útiles en la conversión de un compuesto de fórmula 45 a un compuesto de fórmula 40 pueden ser, pero no se limitan a, clorocromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , reactivo de Jones, periodinane de Dess-Martin, Mn02 y tetra-n-propilperrutenato (TPAP) .

En una modalidad preferida el agente oxidante es PCC.

Procedimiento general C-reacción de Grignárd A una solución aproximadamente 0.5 M de virutas de magnesio (aproximadamente 1.2 eq) en THF se adiciona lentamente aproximadamente una cuarta parte del volumen de una solución aproximadamente 0.5 M de un compuesto bromobenceno de fórmula 43 (aproximadamente 1.2 eq) en THF. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante cerca de 30 minutos, luego se retira la fuente de calor y el resto del compuesto bromobenceno de fórmula 43 se adiciona gota a gota. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 5 horas a cerca de 24 horas, luego se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante cerca de 18 horas a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se adiciona a una solución aproximadamente 0.5 M de un compuesto de benzaldehido de fórmula 44 en THF a cerca de 0°C a una velocidad tal que la temperatura de reacción no supere 15°C durante la visión. Después de que la adición se completa, la reacción resultante se deja en agitación durante cerca de 12 horas a cerca de 24 horas a temperatura ambiente y luego se enfria a cerca de 0°C y se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae utilizando EtOAc (3X) y los extractos orgánicos combinados se lavan' con agua (3X) salmuera, se secan' sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacio para obtener un residuo crudo que se purifica utilizando cromatografía instantánea en columna (hexano/EtOAc eluyente)' para obtener un compuesto' hidroxi de fórmula 45. J , Procedimiento general D-oxidación de un compuesto hidroxi de fórmula 45 ? una solución de aproximadamente 0.5 M de un compuesto hidroxi de fórmula 45 (cerca de 1 eq) en cloruro de metileno se adiciona clorocromato de piridinio (cerca de 1.5 eq) y celite (cerca de 100 mg x 1 mmol de un compuesto hidroxi de fórmula 45)' y la mezcla resultante se deja en agitación durante cerca de 6 horas a aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, la torta del filtro resultante se lava utilizando cloruro de metileno y el filtrado y los lavados se combinan y se concentran en vacio para obtener un residuo crudo que se purifica utilizando cromatografía instantánea en columna para obtener un compuesto benzofenona de fórmula 40 que se puede transformar en un compuesto de fórmula I utilizando el procedimiento general B como se describe en la presente en lo anterior.

El esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula I a través de la copulación o acoplamiento catalizado con paladio de un "est'ireno y un bromobenceno .

Esquema 3 Procedimiento general E-copulación catalizada con paladio de un estireno y un bromobenceno A una suspensión de un compuesto de estireno de fórmula 52 (cerca de 1 eq) , un compuesto bromado de fórmula 53 (aproximadamente 1.5 eq) , acetato de sodio (cerca de 1.7 eq) y bromuro de tetra-n-butil amonio (cerca de 1.1 eq) en DMF se adiciona una suspensión de aproximadamente 0.5 M de Pd (OAc)4 (aproximadamente 0.03 eq) en DMF. La mezcla resultante se calienta a 60°C y se deja en agitación a esta temperatura durante cerca de 6 horas a cerca de 18 horas y luego se enfria a temperatura ambiente y se vierte' en una mezcla de agua: EtOAc (3:1). La fase orgánica se recolecta y la fase acuosa se lava utilizando EtOAc (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavan " secuencialmente con agua y salmuera, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran en vacio para obtener un residuo crudo que se purifica utilizando cromatografía instantánea en columna para obtener un compuesto de fórmula I.

El esquema 4 muestra la metodología útil para preparar un compuesto de fórmula I utilizando intermediarios de fenil litio.

Esquema 4 un cuiu uebLU uioiiiduo ue rormuxa redccxoiid coxi n- butil litio para preparar el reactivo organolitio intermedio correspondiente que luego reacciona con un benzaldehido de fórmula 50 para obtener un compuesto hidroxi de fórmula 51. El compuesto hidroxi 51 luego se trata con un agente oxidante para obtener un compuesto intermediario de fórmula 46 que reacciona con un fosforano apropiado 47 o fosfonato 48, como se representa en el esquema 1 anterior, en una reacción de wittig para obtener un compuesto de fórmula I.

Los agentes oxidantes útiles apropiados en la conversión de un compuesto de fórmula 51 a un compuesto de fórmula 46, incluyen, pero no se limitan a, cloro cromato de piridinio (PCC) , dicromato de piridinio (PDC) , reactivo de Jones, periodinano, de Dess-Martin, M O2 y tetra-n-propilperrutenato (TPAP) .

En una modalidad preferida el agente oxidante es PCC.

Será evidente para un experto en la ¦ técnica de la química orgánica como preparar el alcance de los compuestos de la invención utilizando la metodología que se representa en los Esquemas 1-4 y por transformaciones químicas sencillas en los productos obtenidos utilizando la metodología de los Esquemas 1-4.

Una vez sintetizado, un compuesto de la invención se puede aislar de los precursores químicos u otras sustancias químicas utilizando las técnicas normalizadas de purificación como pueden ser, por ejemplo, cromatografía (por ejemplo cromatografía instantánea en columna y HPLC) , métodos asimétricos de síntesis, recristalización y solubilidad diferencial. 4.2. Agentes útiles en la combinación con compuestos de la invención La presente invención proporciona los métodos de prevención, manejo, tratamiento o mejoría de los trastornos (por ejemplo trastornos proliferativos, trastornos asociados con o caracterizados por angiogenesis aberrante, trastornos que se pueden prevenir, manejar o tratar inhibiendo o reduciendo la expresión y/o actividad de PDE4 o inhibiendo o reduciendo la polimerización y/o estabilidad de la tubulina o trastornos inflamatorios) que consiste en administrar a un individuo que necesite de este uno o más compuestos de la invención y uno o más tratamientos (por ejemplo uno o más agentes profilácticos o terapéuticos) además de los compuestos de la invención.

La presente invención también proporciona las composiciones que contienen uno o más compuestos de la invención y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos además de los compuestos de la invención y los métodos de prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno proliferativo o un trastorno inflamatorio utilizando estas composiciones. Los agentes terapéuticos y profilácticos pueden ser, pero no se limitan a, moléculas pequeñas, fármacos sintéticos, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (por ejemplo los nucleótidos DNA y ?? que incluyen, pero no se limitan a, secuencias de nucleótidos antisentido, R Ai, hélices triples y secuencias de nucleótidos que codifiquen proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad biológica) , anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas o naturales, agentes miméticos y moléculas orgánicas sintéticas o naturales.

Cualquier agente que se conozca como útil, o que haya sido utilizado o este siendo actualmente utilizado para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno proliferativo, trastornos caracterizados por o asociados con angiogenesis aberrante, trastorno proliferativos, trastorno inflamatorios o trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o manejar inhibiendo PDE4 o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina, o trastorno inflamatorio) o uno o más síntomas de estos pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la invención de acuerdo con la invención descrita en la presente. Ver, por ejemplo, Gilman y col, Goodman and Gilman' s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth, Ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. y col., (eds. ) , 17 edición, Merk Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Texbook of Medicine, 20 edición Bennet and Plum (eds.), . B. Saunders, Philadelphia, 1996 para información respecto a los agentes profilácticos o terapéuticos que hayan sido o estén actualmente siendo utilizados para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de los trastornos proliferativos o trastornos inflamatorios o uno o más síntomas de estos. Los ejemplos de agentes como estos pueden ser, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios (p. ej , corticosteroides , prednisona e hidrocortisona) , glucocorticoides, esferoides, medicamentos anti-inflamatorios no-esteriodes (p. ej . , aspirina, ibuprofeno, diclofenaco e inhibidores de COX-2), beta-agonistas, agentes anticolinérgicos y metil xantinas) , agentes inmunomoduladores, inyecciones de oro, sulfasalazina, penicilamina, agentes ariti-angiogénicos (p. ej . , angiostatina, antagonistas de TNF-a (p. ej . , anticuerpos anti-TNFa) , y endostatina) , anti-fibróticos, agentes antieméticos (p. ej . , metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondarisetron, granisetron, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, ·¦ bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles, tietilperazina, tioproperazina y tropisetron) , opioides (p. ej . , morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, levorfanol, dextrometorfano, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona y propoxifeno) , factores estimuladores de colonias hematopoyéticas (p. ej . , filgrastim, pegfilgrastim sargramostim, molgramostim y alfa epoetina) , agentes antieméticos (p. ej . , metoclopromida, domperidona, proelorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles, tietilperazina, tioproperazina y tropisetron), dapsona, psoralenos (p. ej . , metoxaleno y trioxsaleno) , anti-histaminas, agentes anti-malaria (p. ej . , hidroxicloroquina) , agentes anti-virales, antibióticos (p. e . , dactinomicina (antes actinomicina) , bleomicina, eritomicina, penicilina, mitramicina y antramicina (AMC) ) , agentes que se dirigen a la estructura vascular (p. ej . , fármacos desestabilizadores de microtubulina, combretastatina A-4 disodio fosfato, ZD6126, AVE8062, Oxi 4503, TZT 1027 y DMXAA) , IMiDs® y SelCIDs® (Celgene Corporation, New Jersey) (p. ej . , Revimid, Actimid y los descritos en las Patentes U. S. Nos. 6, 075,041; 5, 877, 200; 5,698, 57.9; 5,703,098; 6,429,221; 5,736,570; 5,658,940; 5,728,845; 5,728,844; 6,262,101; 6,020,358; 5,929,117; 6,326,388; 6,281,230; 5,635,517; 5,798,368; 6,395,754; 5,955,476; 6,403,613; 6,380,239; y 6,458,810, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia). 4.2.1 Agentes inmunomoduladores Cualquier agente inmunomodulador bien conocido para los expertos en la técnica puede ser utilizado en los métodos y composiciones de la invención.

Los ejemplos de los agentes inmunomoduladores pueden ser, pero no se limitan a, agentes proteináceos como las citocinas, péptido miméticos y anticuerpos (p. ej . , humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab ó F(ab)2 o fragmentos de unión al epitope) , moléculas de ácido nucleico (p. ej . , moléculas ácido nucleico antisentido, triple hélices y productos génicos inmunomoduladores que codifiquen moléculas de ácido nucleico) , moléculas pequeñas, compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. En particular los agentes inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, citoxan, Imuran, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos (p. ej . , FK506 (tacrolimo) ) , metilprednisolona (MP) , corticosteroides, esteriodes, micofenolato mofetil, rapamicina (sirolimo) , mizoribina, desoxiespargulina, brequinar, malononitriloamindes (p. ej . , leflunamida) , moduladores de los receptores de células T, y moduladores de los receptores de citocina.

Los ejemplos de los moduladores de los receptores de citocina incluyen, pero no se limitan a, receptores solubles de citocina (p. ej . , el dominio extracelular del un receptor de TNF-a o un framgento de éste, el dominio extracelular de un receptor de IL-?ß o un fragmento de éste, y un dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento de éste) , citocinas o fragmentos de éstas (p. ej . , interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL- 7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-23 TNF-a, TNF-ß, interferon (IFN)-a, IFN-ß, IFN-? y GM-CSF) , anticuerpos anti-receptores de citocina (p. ej . , anticuerpos anti-receptor de IFN, anticuerpos anti-receptor de IL-2 (p. ej . , Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos anti-receptor de IL-4, anticuerpos antireceptor de IL-6, anticuerpos anti-receptor de IL-10, anticuerpos anti-receptor de IL-12, anticuerpos antireceptor de IL-15 y anticuerpos anti-receptor de IL-23) , anticuerpos anti-citocina (p. ej . , anticuerpos anti-IFN-ot, anticuerpos anti-IFN-ß, anticuerpos ' anti-IFN-?, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-?ß, anticuerpos anti-IL-2, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-8 (p. ej . , ABX-IL-8 (Abgenix) ) , anticuerpos anti-IL-9, anticuerpos anti-IL-10, anticuerpos anti-IL-12 y anticuerpos anti-IL-23) . En una modalidad espécifica, un modulador de los receptores de citocina es IL-4, IL-10 o un fragmentó de éstos. En otra modalidad, un modulador de los receptores de citocina es un anticuerpo anti-IL-?ß, anticuerpo anti-IL-6, anticuerpo anti-receptor de IL-12, o anticuerpo anti-TNF-a. En otra modalidad, un modulador dé los receptores de citocina es el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento de éste. En ciertas modalidades, un modulador de los receptores de citocina no es un antagonista de TNF-a. 4.2.2. Agentes anti angiogénicos Cualquier agente anti angiogénico bien conocido para los expertos en la técnica pueden utilizarse en las composiciones y los métodos de la invención. Los ejemplos no limitantes de los agentes anti angiogénicos pueden ser proteínas, polipéptidos, péptidos, proteínas de fusión, anticuerpos (por ejemplo humano, humanizado, quiméricos, monoclonales, policlonales, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab, fragmentos F(ab)2 y fragmentos de unión al antígeno de estos) , como pueden ser los anticuerpos que se - unen inmunoespecíficamente al TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo moléculas antisentido o triple hélice) , moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y moléculas pequeñas que reducen o inhiban la angiogenesis . En particular, los ejemplos de los agentes anti angiogénicos pueden ser, pero no se limitan a, endostatina, angiostatina, apomigren, antitrombina III antiangiogénica, los fragmentos proteolíticos 29 kDa N-terminal y 40 kDa C-terminal de fibronectina, un antagonista de los receptores de uPA, el fragmento proteolítico de 17 kDa de prolactina, el fragmento proteolítico de 7.8 kDa del factor 4 de plaquetas, el fragmento de 24 aminoácidos anti angiogénico del factor 4 de plaquetas, el factor anti angiogénico denominado 13.40, el fragmento péptido de 22 aminoácidos anti angiogénico de trombospondin I, el fragmento péptido de 20 aminoácidos anti angiogénico de SPARC, RGD y NGR que contienen péptidos, los péptidos anti angiogénicos pequeños de laminina, fibronectina, procolágeno y EGF, anticuerpos anti-integrina ?ßß, antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF) , antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , antagonistas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo anticuerpos anti VEGF) , y antagonistas de los receptores de (VEGFR) (por ejemplo anticuerpos contra VEGFR) .

Los ejemplos de los antagonistas de integrina a?ßß, pueden ser, pero no se limitan a, agentes proteináceos como pueden ser los fragmentos de la metaloproteinasa no catalíticos, péptidos RGD, miméticos péptidos, proteínas de fusión, desintegrinas o ¦ derivados o análogos de estas y anticuerpos que se unen inmuno-específicamente a la integrina a?ß3, moléculas de ácido nucleico, moléculas orgánicas y moléculas inorgánicas. Los ejemplos no limitativos de los anticuerpos que se unen en inmuno-específicamente a la integrina ?ß3, incluyen 11D2 (Searle) . Los ejemplos no limitativos de los antagonistas de integrina a?ß3 péptido métricos [sic] moléculas pequeñas incluyen S836 (Searle) y S448 (Searle) . Los ejemplos de las desintegrinas pueden ser, pero no se limitan a, Accutin. La invención también comprende el uso de cualquiera de los antagonistas de integrina ocvp3 descritos en las siguientes patentes ÜS y publicaciones internacionales en las composiciones y los métodos de la invención: Patentes ü. S. Nos. 5, 652, 109; 5, 652,110 5, 578, 704; 5, 149, 780; 5,196,511; 5,204,445; 5,262,520 , 306, 620; 5, 478, 725; 5, 498, 694; 5, 523,209; 5, 578,704 , 589, 570; 5, 652, 109; 5, 652, 110; 5, 693, 612; 5, 705, 81 ,753,230; 5, 767, 071; 5, 770, 565; 5,780,426; 5,817,457 , 830, 678; 5, 849, 692; 5, 955, 572; 5, 985,278; 6, 048, 861 6, 090, 944; 6, 096, 707; 6,130,231; 6,171,58; y las Publicaciones Internacionales Nos. WO 95/22543; WO 98/33919; WO 00/78815; WO 00/31248; WO 98/46264; WO 98/40488; y WO 02/070007, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En una modalidad especifica de la invención, un agente antiangiogénico es endostatina. La endostatina que se encuentra en su estado natural consiste en ~180 aminoácidos C-terminales de colágeno XVIII (los cDNA que codifican dos formas de empalme de colágeno XVIII tienen números de acceso al GenBank AF18081 y AF18082) . En otra modalidad de la invención, un agente anti angiogénico es el fragmento del plasminógeno (la secuencia codificante para plasminógeno pueden encontrarse en los números de acceso del GenBank NM_00301 y ?33096) . Los péptidos de angiostatina naturalmente incluyen los cuatro dominios de kringle del plasminógeno, kringle 1 a kringle 4. Se ha demostrado que el kringle 1, 2 y 3 recombinante posee las propiedades anti angiogénicas del péptido natural, mientras que kringle 4 no tiene esta actividad (Cao y col., 1996, J. Biol. Chem. 271: 29461-29467). Por consiguiente, los péptidos de angiostatina consisten en por lo menos uno y preferentemente más de un dominio kringle seleccionado del grupo que consiste en kringle 1, kringle 2 y kringle 3. En una modalidad especifica, el péptido anti angiogénico es la isoforma de 40 kDa de una molécula de angiostatina humana, la isoforma de 42 kDa de la molécula de angiostatina humana, la isoforma de 45 kDa de la molécula de angiostatina humana o una combinación de estas. En otra modalidad, el agente anti-angiogénico es el dominio kringle 5 del plasminógeno, que es un inhibidor más potente de la angiogenesis que la angiostatina (la angiostatina comprende los dominios kringle 1-4) . En otra modalidad de la invención, el agente anti angiogénico es antitrombina III. La antitrombina III, que es conocida en adelante como antitrombina, consiste en un dominio de unión a heparina que traba la proteina a las paredes de la vasculatura, y un bucle del sitio activo que interacciona con trombina. Cuando la anti trombina esta trabada a heparina, la proteina desarrolla un cambio conformacional que permite que el bucle activo interaccione con trombina, dando como resultado la disociación proteolitica del bucle por trombina. El episodio de la disociación proteolitica da como resultado otro cambio de conformación de la antitrombina, que: (i) altera la interfaz de interacción entre trombina y antitrombina, y (ii) libera el complejo de la heparina (Carrell, 199, Science 285: 1861-1862, y estas referencias). O'Reilly y col., (1999, Science 285: 1926-1928) han descubierto que la anti trombina disociada tiene potente actividad anti angiogénica. Por consiguiente, en una modalidad, un agente anti angiogénico es la forma anti-angiogénica de la anti trombina.' En otra modalidad de la invención, un agente anti angiogénico es el fragmento proteolitico de 40 kDa y/o 29 kDa de la fibronectina.

En otra modalidad de la invención, un agente anti angiogénico es un antagonista de los receptores del activador del plasminógeno urocinasa (uPA) un modo de la modalidad, el antagonista es un mutante negativo dominante de uPA. (ver por ejemplo Crowley y col., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90: 5021-5025). En otro de la modalidad, el antagonista es un antagonista péptido o una proteina de fusión de este (Goodson y col., Proc. -Nati. Acad. Sci. USA 91: 7129-7133). En todavía otro modo de la modalidad, el antagonista es un receptor de uPA soluble, negativo, dominante (Min y col., 1996, Cáncer Res. 56: 2428-2433) . En otra modalidad de la invención, un agente anti-angiogénico es el fragmento N-terminal de 17 kDa de prolactina, que contiene aproximadamente 120 aminoácidos, o un fragmento con actividad biológica de este (la secuencia codificante para prolactina se - puede encontrar en el acceso al GenBank No. NM_000948) . En otra modalidad de la invención, un agente anti angiogénico es el fragmento del . factor 4 de plaquetas de 7.8 kDa. En otra modalidad de la invención, un agente anti angiogénico es un péptido pequeño correspondiente al fragmento de 13 aminoácidos anti angiogénicos del factor de plaquetas 4, el factor anti angiogénico denominado 13.40, el fragmento péptido de 22 aminoácidos anti angiogénico de trombospondina I, el fragmento péptido 'de 20 aminoácidos anti angiogénico de SPARC, los peptidos anti angiogénicos pequeños de laminina, fibronectina, procolágeno o EGF, o antagonistas péptidos pequeños de integrina ?ß3 o el receptor de VEGF. En otra modalidad, el péptido pequeño consiste en un motivo RGD o NGR. En ciertas modalidades, un agente anti angiogénico es un antagonistas de TNF-a. En otras modalidades, un agente anti angiogénico no es un antagonista de TNF-oc.

Las moléculas ácidos nucleicos que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad anti angiogénica, o proteínas, polipéptidos o péptidos, con actividad anti angiogénica se pueden administrar a un individuo con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, trastorno proliferativo, trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) de acuerdo con los métodos de la invención. Además, las moléculas de ácido nucleico que codifican derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad anti angiogénica, o derivados, análogos, fragmentos o variantes de las proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad anti angiogénica se pueden administrar a un individuo con un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenésia aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de tubulina) de acuerdo con los métodos de la invención. Preferentemente, estos derivados, análogos, variantes y fragmentos conservan la actividad anti angiogénica de la proteina, polipéptido o péptido tipo nativo, de longitud completa .

Las proteínas, polipéptidos o péptidos que pueden utilizarse como agentes anti angiogénicos pueden ser producidos por cualquier técnica bien conocida o descrita en la presente. Las proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad anti angiogénico pueden ser manipulados para aumentar la vida media in vivo de estas proteínas, polipéptidos o péptidos utilizando las técnicas bien conocidas en la materia o descritas en la presente. Preferentemente, los agentes anti angiogénicos que están disponibles en el comercio se utilizan en las composiciones y los métodos- de la invención. La actividad anti angiogénica de un agente se puede determinar in vitro y/o in vivo por cualquier técnica bien conocida para un experto en la materia y descrito en la presente.

Los agentes anti angiogénicos y sus dosis, vías de administración y uso recomendado son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como en el Physician' s Desk Reference (57a ed. , 2003). 4.2.3. Antagonistas de TNF-a Cualquier antagonista de TNF-a bien conocidos para la un experto en la técnica se puede utilizar en las composiciones y los métodos de la invención. Los ejemplos no limitativos de los antagonistas de TNF-a pueden ser proteínas, polipéptidos, peptidos, proteínas de fusión, anticuerpos (por ejemplo humano, humanizado, quimérico, monoclonal, policlonal, Fvs, ScFvs, los fragmentos Fab, los fragmentos F(ab)2 y fragmentos de unión al antígeno de estos) como pueden ser anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a °TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo moléculas antisentido o hélices triples) , moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y moléculas pequeñas que bloqueen, reduzcan, inhiban o neutralicen una función, una actividad y/o la expresión de TNF-a. En algunas modalidades, un antagonistas de TNF-a reduce la función, actividad y/o expresión de TNF-a por al menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 99% en relación con un control, 'como puede ser salina amortiguada con fosfato (PBS) .

Los ejemplos de anticuerpos que se unen immunoespecificamente a TNF-oc incluyen, pero no se limitan a, infliximab (REMICADE®; Centacor) , D2E7 (Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, NJ. ) , CDP571 que también se conoce como HUMI'CADE™ y CDP-870 (ambos de Celltech/Pharmacia, Slough, R. U.), y TN3-19.12 (Williams y col., 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 91: 2762-2766; Thorbecke et al, 1992, Proc. Nati. Acad'. Sci. USA 89:7375-7379). La presente invención ¦ también comprende el uso de los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a TNF-oc descrito en las siguientes Patentes U. S. en las composiciones y métodos de la invención: Patentes U. S. Nos. 5,136,021; 5,147,638; 5,223,395; 5,231,024; 5,334,380; 5,360,716; 5,426,181; 5,436,154; 5,610,279; 5,644,034; 5,656,272; 5,658,746; 5,698,195; 5,736,138; 5,741,488; 5,808,029; 5,919,452; 5,958,412; 5, 959, 087; " 5, 968, 741; 5,994,510; 6,036,978; 6,114,517; y 6,171,787; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su entereza.

Los ejemplos de los receptores TNF-a solubles Incluyen, pero no se limitan a, sTNF-Rl (Amgen)*, etanercept (ENBREL™; Immunex) y su homólogo de rata RENBREL™, inhibidores solubles de TNF-a derivados de TNFrI, TNFrII ( ohno y col., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:8331-8335) y TNF-a Inh (Seckinger y col., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:5188-5192) .

En una modalidad, un antagonista de TNF-a que se utiliza en las composiciones y los métodos de la invención es un receptor de TNF-a soluble. En una modalidad especifica, un antagonista de TNF-a que se utiliza en las composiciones y los métodos de la invención' es etanercept (ENBREL™/ Immunex) o un fragmento, derivado o análogo de este. En otra modalidad, un antagonista de TNF-a que se utiliza en las composiciones y los métodos de la invención es un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente al TNF-a. En una modalidad especifica, un antagonista de TNF-a que se utiliza en las composiciones y los métodos de la invención es infliximab (REMICADE®; Centacor) un derivado, análogo o fragmento de unión al antigeno de -este.

Otros agonistas de TNF-a comprendidos por la invención incluyen, pero no se limitan a, IL-10, que se conoce para bloquear la producción de TNF-a a través de los macrofagos activados por interferon ? (Oswald y col. 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:8676-8680), TNFR-IgG (Ashkenazi y col., 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:10535-10539), el producto murino TBP-I ( Serono/Yeda) , la vacuna CytoTAb (Protherics) , molécula antisentido 104838 (ISIS), el péptido RDP-58 (SangStat) , talidomida (Celgene), CDC-801 (Celgene) , DPC-333 (Dupont) , VX-745 (Vértex), AGIX-4207 (AtheroGenics) , ITF-2357 (Italfarmaco) , NPI-13021-31 (Nereus) , SCIO-469 (Scios) , TACE targeter (Immunix/AHP) , CLX-120500 (Calyx) , Tiazolopirim (Dynavax) , auranofin (Ridaura) (SmithKline Beecham Pharmaceuticals) , quinacrina " (mépacrina diclorhidrato) , tenidap (Enablex) , Melaniri (Large Scale Biological) y los agentes anti-p38 MAPK dé Uriach.

Los antagonistas de TNF-cc y sus dosis, vias de administración y uso sugerido soñ conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como el Physician's Desk Reference (57a edición, 2003) . 4.2.4 Agentes anti-inflamatorios Los agentes antiinflamatorios han mostrado éxito en el tratamiento de trastorno proliferativos y trastornos inflamatorios y ahora son un tratamiento común y normal para estos trastornos asi como otros. Cualquier tratamiento antiinflamatorio (por ejemplo un agente antiinflamatorio) bien conocido para un experto en la técnica puede utilizarse en las composiciones y los métodos de la invención. Los ejemplos no limitativos de los agentes antiinflamatorios pueden ser los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) , medicamentos antiinflamatorios esteroides, ß-agonistas, agentes anticolinérgicos, antihistaminas (p. ej . , etanolaminas, etilendiaminas, piperazinas y fenotiazina) y metil xantinas . Los ejemplos de los NSAIDs incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, salicilatos, acetomiñofen, celecoxib (CELEBREX™) , diclofenaco (VOL ARE ™) , etodolac (LODINE™) , fenoprofeno (NALFON™) , indometacina (INDOCIN™) , ketoralaco (TORADOL™) , oxaprozin (D YPRO™) , nabumentone (RELAFEN™) , sulindaco (CLINORIL™) , tolmentin (TOLECTIN™) , rofecoxib (VIOXX™) , naproxeno (ALEVE™, NAPROSYN™) , ketoprofeno (ACTRON™) y nabumetone (RELAFEN™) . Estos NSAIDs funcionan inhibiendo una enzima ciclooxigenasa (p. ej . , COX-1 y/o COX-2) . Los ejemplos de los fármacos anti-inflamatorios esteroides incluyen, pero no se limitan a, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON (TM) ) , cortisona, hidrocortisona, prednisona (DELTASONE (TM) ) , prednisolona, triamcinolona, azulfidina, y eicosanoides como las prostaglandinas, tromboxanos, y leucotrienos .

Los agentes anti-inflamatorios y sus dosificaciones, vías de administración y uso propuesto se conocen en la técnica y han sido descritos en la literatura como en el Physician's Desk Reference (57a ed., 2003). 4.2.5 Agentes anti-cáncer Cualquier tratamiento (por ejemplo cualquier agente profiláctico o terapéutico) que sea conocido como útil, que haya sido utilizado o este actualmente siendo utilizado para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de uno o más síntomas asociados con un trastorno proliferativo, como puede ser cáncer, se puede utilizar en las composiciones y el método de la invención. Los agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser, pero no se limitan a, péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequeñas, agentes miméticos, fármaco sintéticos, moléculas inorgánicas y moléculas orgánicas. Los ejemplos no limitativos de los tratamientos contra cáncer incluyen quimioterapias, terapias de radiación, terapias hormonales y/o terapias biológicas/inmunoterapia.

En algunas modalidades, el agente anticáncer es un agente inmunomodulador, como puede ser un agente quimioterapéutico. En otrás modalidades, el agente contra cáncer . no es un agente inmunomodulador . En modalidades especificas, el agente anticáncer es un agente anti angiogénico. En otras modalidades, el agente anti cáncer no es un agente anti angiogénico.

Los ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina ; acodazol clorhidrato; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; ametantrona acetato; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; bisnafido dimesilato; bisfosfonatos (p. ej . , pamidronato (Aredria) , clondronato sódico (Bonefos), ácido zoledrónico (Zometa), alendronato (Fosamax) , etidronato, ibandronato, cimadronato, risedromato y tiludromato) ; bizelesina; bleomicina sulfato; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino ; carmustina; carubicina clorhidrato; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; daunorubicina clorhidrato; decitabina; dexormaplatino ; dezaguanina; dezaguanina mesilato; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina clorhidrato; droloxifeno; droloxifeno citrato; propionato de dromostanolona/ duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina ; estramustina fosfato sodio; etanidazol; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecin sodio; gemcitabina; gemcitabina clorhidrato; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina-2 (incluida interleucina 2 ó rIL2 recombinante) , interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gamma-Ib; iproplatino; irinotecan clorhidrato; lanreotido acetato; letrozol; leuprolido acetato; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; losoxantrona clorhidrato; masoprocol; maitansina; mecloretamina clorhidrato; anticuerpos anti-CD2; megestrol acetato; melengestrol acetato; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; mitoxantrona clorhidrato; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; piroxantrona clorhidrato; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina ; procarbazina clorhidrato; puromicina; puromicina clorhidrato; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; safingol clorhidrato; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; espirogermanio clorhidrato; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; tegafur; teloxantrona clorhidrato; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; toremifeno citrato; trestolona acetato; triciribina fosfato; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; tubulozol clorhidrato; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotido; verteporfina; vinblastina sulfato; vincristina sulfato; vindesina; vindesina sulfato; vinepidina sulfato; vinglicinato sulfato; vinleurosina sulfato; vinorelbina tartrato; vinrosidina sulfato; vinzolidina sulfato; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y zorubicina clorhidrato.

Otros medicamentos anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-lf25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrélido; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogenesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; afidicolin glicinato; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestan; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de becatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafido; bistrateno A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelíx; chlorlns [sic] ; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil ; diaziquone; didemnina B; didox; dietiInorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; efiornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epotilona A; epotilona B; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina [sic] ; forfenimex; formestane; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores glutation; inhibidores HMG CoA reductasa (p. ej . , atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lescol, lupitor, lovastatina, rosuvastatina y simvastatina) ; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibitor receptor factor de crecimiento -1 tipo insulina; interferones ; interleucinas; iobenguane; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; lamellarin-N triacetato; lanreotido; leinamicina; lenograstim; lentinan sulfato; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocito; leuprólido+estrogeno+progesterona; leuprorelin; levamisol; LFA-3TIP (Biogen, Cambridge, MA; Patente ü. S. No. 6,162,432); liarozol; análogo poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos lipofilicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA bicatenario mal apareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafido; factor de crecimiento de fibroblastos-saporina mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina humana coriónica; monofosforil lipido A + pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistancia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor 1 de tumor múltiple, agent mostaza anticáncer; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatino; - nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicin; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulin; 06-bencilguanina; octreotido; okicenone; oligonucleótidos; onapristone; ondansetron; ondansetron; oracin; inductor citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazelliptine; pegaspargase; peldesina; pentosan polisulfato sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perillil; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; pilocarpina clorhidrato; pirarubicina; piritrexim; placetin A;- placetin B; inhibidor del activador del plasminogen; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfimero sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmuno modulator a base de proteina A; inhibidor de proteina cinasa C; inhibidores de proteina cinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado hemoglobina piridoxilada polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores ras farnesil proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP;-retelliptina desmetilada; renio Re 186 etidronate; rhizoxin; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginone Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; senescence derived inhibidor 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señal; moduladores de la transducción de señal; proteina de unión al antigeno monocatenaria; sizofiran; sobuzoxane; borocaptato sodio; fenilacetato sodio; solverol; proteina . de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inhibidor de las células primordiales; inhibidores de la división de las células primordiales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfmosina; antagonista del peptide intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; tallimustina; 5-fluorouracilo; leucovorina; tamoxifeno metyoduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; tellurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfin; temozolomide; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimético; timalfasina; agonista de los receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona stimuladora de la tiroides; etiopurpurina etil estaño; tirapazamine; titanoceno bicloruro; topsentin; toremifeno; factor de células primordiales totipotentes ; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de ÜBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de urokinasa; vapreotido; variolin B; sistema vector, terapia génica de eritrocito; talidomida; velaresol; veramina; verdins; verteporf ina; vinorelbina; vinxaltina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero .

TABLA 2 Agente terapéutico Dosis/Administración/Formulación Gemcitabina HC1 Intravenoso (Gemzar®) En las modalidades especificas, el tratamiento de radiación que consiste en 1 uso de rayos X, rayos gama y otras fuentes de radiación para destruir las células cancerosas, se utiliza en combinación con los anticuerpos de la invención. En las modalidades preferidas, el tratamiento de radiación se administra como radiación de ases externas o teleterapia, en donde la radiación se dirige desde una fuente alejada. En otras modalidades preferidas, el tratamiento de radiación se administra como tratamiento interno' o braquiterapia, en donde una fuente radiactiva se coloca dentro del cuerpo 'cerca de las células cancerosas o una masa de tumor.

Los tratamientos contra cáncer y sus dosificaciones, vias de administración y uso sugerido son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como el Physician's Desk Referente (57a ed. , 2003). 4.2.6 Antibióticos Los antibióticos bien conocidos para los expertos en la técnica se pueden utilizar en las composiciones y los métodos de la invención. Los ejemplos no limitativos de los antibióticos pueden ser penicilina, cefalosporina, inepenem, axtrenoma, vancomicina, cicloserina, bacitratina, cloranfenicol , eritromicina, clindamicina, tetraciclina, estreptomicina, tobramicina, gentamicina, amikacina, canamicina, neomicina, espectinomicina, trimetroprim, norfloxacino, rafampin, polimixina, amfotericina B, nistatina, quetoconazol, isoniazid, metronidazol y pentamidina.

Los antibióticos y sus dosis, vías de administración y sugerido son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como el Physician's Desk Reference (57a ed., 2003). 4.2.7 Agentes antivirales Cualquier agente antiviral bien conocido para un experto en la técnica se puede utilizar en las composiciones y los métodos de la invención. Los ejemplos no limitativos de los agentes antivirales incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, anticuerpos de proteínas de fusión, moléculas de ácido nucleico, moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y moléculas pequeñas que inhiban o reduzcan la unión de un virus a su receptor, la internalización de un virus en una célula, la replicación de un virus o ' la liberación del virus desde una célula. En particular, los agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleósidos (por ejemplo zidovudine, aciclovir, ganciclovir, vidarabine, idoxuridine, trifluridine y ribavirin) , foscarnet, amantadita, rimantadina, saquinavir, indinavir, ritonavir, alfa-interferones y otros interferones y AZT.

Los agentes antivirales y sus dosis, vias de administración y uso sugerido son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como el Physician's Desk Reference (56a ed. , 2002). 4.2.8 Agentes que se dirigen a la estructura vascular Cualquier agente que se dirija a la estructura vascular bien conocido para un experto en la técnica se puede utilizar en las composiciones y los métodos de la invención (ver por ejemplo Thorpe, P. E., Clin. Can. Res. 10: 415-427 (2004), que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) .

Los ejemplos no limitativos de los agentes que se dirigen a la estructura vascular incluyen agentes que se dirigen a la estructura vascular moléculas pequeñas (por ejemplo, medicamentos desestabilizadores de microtubulina, combrestatina A- fosfato de disodio, ZD6126 AVE8062, Oxi 4503, TZT 1027 y DMXA A) 'y agentes que se dirigen a la estructura vascular a base de ligandos que incluyen, pero no se limitan .a, proteínas de fusión (por ejemplo el factor de crecimiento endotelial vascular ligado a la toxina vegetal gelonina) , inmunotoxinas (por ejemplo anticuerpos monoclonales para endoglin conjugado a ricin A) , anticuerpos ligados a citocinas y fármacos encapsulados en liposomas.

En una modalidad, un agente que se dirige a la estructura vascular, a base de ligando esta compuesto de cualquier ligando que se una selectivamente a un componente ' del vaso sanguíneo del tumor, el cual esta ligado (por ejemplo un reticulador químico o enlace peptídico) a un agente capaz de ocluir un vaso sanguíneo de tumor. Los ejemplos de los ligandos que se unen selectivamente a un componente de un vaso sanguíneo de tumor incluyen, pero no " se limitan a, un anticuerpo o péptido dirigido contra un marcador que este selectivamente regulador hacia arriba en las células endoteliales del tejido de tumor en comparación con las células endoteliales de tejido normal.' Los ejemplos de los marcadores que están selectivamente' regulados hacia arriba en las células . endoteliales ' de tejido de tumor en comparación con l'as células endoteliales de tejido., normal incluyen, pero no se limitan a, moléculas de adhesión a la célula inducidas por mediadores inflamatorios (por ejemplo interleucin (IL-1) y moléculas asociadas con cambios protrombóticos que se presentan en el endotelio vascular del tumor. Los ejemplos de los agentes con capacidad de ocluir un vaso sanguíneo de tumor incluyen, ' pero no se limitan a, - proteínas que inducen la coagulación (por ejemplo el factor de tejido), toxinas (por ejemplo toxina diftérica, ricina, gelonina) , agentes citotóxicos (por ejemplo doxorubicina, neocarcinostatina) , citocinas, por ejemplo interleucina-2 interleucina-12, el factor de necrosis tumoral-a) , agentes de inducción de la apoptosis (por ejemplo el gen RAF-1, el péptido que rompe la membrana mitocondrial) , radio isótopos (por ejemplo el yodo 131, actinio-225, bismuto 213) y efectores encapsulados en liposomas (por ejemplo derivados de arabinofuranosil citocina) .

Los agentes de orientación vascular y sus dosis, vías de administración y uso recomendado son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como el Physician' s Desk Reference (57a ed., 2003). 4.3 Usos de los compuestos de la invención La presente invención se dirige a los tratamientos que consisten en administrar uno o más compuestos de la invención, o las composiciones que contienen estos compuestos a un individuo, de preferencia un individuo humano, para la prevención, tratamiento, manejo o mejoria de una enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de estos. En una modalidad, la invención proporciona un método de prevención, tratamiento, manejo o mejoría de una enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de estos, el método consiste en administrar a un individuo en necesidad de este una dosis de una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de uno o más compuestos de la invención.

La invención también proporciona los métodos de prevención, tratamiento, manejo o mejoría de una enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de éstos, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este, uno o más compuestos de la invención y uno o más tratamientos (por ejemplo uno ' o más agentes profilácticos o terapéuticos) que estén siendo usados actualmente, que hayan sido utilizados o se sepa que son útiles en la prevención, tratamiento o mejoría de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Los agentes profilácticos o terapéuticos de los tratamientos en combinación de la invención se pueden administrar en secuencia o en forma concurrente. En una modalidad específica, los tratamientos en combinación de la invención contienen uno o más compuestos y por lo menos otro tratamiento (por ejemplo otro agente profiláctico o terapéutico) que tenga el mismo mecanismo de acción que los compuestos. En otra modalidad específica, los tratamientos combinados de la invención comprenden uno o más compuesto de la invención y por lo menos otro tratamiento (por ejemplo, otro agente profiláctico o terapéutico) que tenga un mecanismo de acción diferente a los compuestos. En ciertas modalidades, los tratamientos combinados de la presente invención mejoran el efecto profiláctico o terapéutico de uno o más compuestos de la invención funcionando junto con los compuestos para que tengan un efecto aditivo o sinérgico. En algunas modalidades, los tratamientos combinados de la presente invención reducen los efectos colaterales asociados con los tratamientos (por ejemplo los agentes profilácticos o terapéuticos) .

Los agentes profilácticos o terapéuticos de los tratamientos combinados se pueden administrar a un individuo, de preferencia un individuo humano, en la misma composición farmacéutica. En modalidades alternativas, los agentes profilácticos o terapéuticos de los tratamientos combinados se pueden administrar al mismo tiempo a un individuo en composiciones farmacéuticas diferentes. Los agentes profilácticos o terapéuticos se pueden administrar a un individuo por la misma o diferentes vías de administración.

En una modalidad especifica, la composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la invención se administra a un individuo, de preferencia un humano, para prevenir, tratar, mane ar o mejorar uno o más de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno. De acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener uno o más agentes profilácticos o terapéuticos que estén sido actualmente utilizados, que hayan sido utilizados o se sepa que son útiles en la prevención, tratamiento o mejoría de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o trastorno.

Las enfermedades y trastornos que se pueden prevenir, tratar o manejar o mejorar administrando una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos caracterizados por o asociados con angiogenesis aberrante, trastornos del sistema nervioso central, trastorno proliferativos, trastornos inflamatorios, trastorno autoinmunitarios, trastornos que se pueden prevenir, manejar tratar o mejorar por inhibición vascular (por ejemplo bloqueando la angiogenesis mediante inhibición vascular) y trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo y/o reduciendo la expresión y/o actividad de PDE4, o inhibiendo o reduciendo la polimerización o estabilidad de la tubulina. Los ejemplos de los trastornos caracterizados ' asociados con angiogenesis pueden ser, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, como cáncer. Los ejemplos de los trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar por la inhibición o reducción en la expresión y/o actividad de PDE4 pueden ser, pero no se limitan a, trastornos inflamatorios como asma, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o aguda, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechet, HSP, colitis e inflamación debida a reperfusión. Los ejemplos de los trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar por la inhibición o reducción de la polimerización o estabilidad de la tubulina pueden ser, pero no se limitan a, trastornos proliferativos como cáncer y trastornos no cancerosos como soriasis y fibrosis.

En una modalidad especifica, la invención proporciona los métodos para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar por la inhibición vascular (por ejemplo bloqueando la angiogenesis a través de la inhibición vascular) , trastornos que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo y/o reduciendo la expresión y/o actividad de PDE4, o por la inhibición o reducción de la polimerización o estabilidad de la tubulina, cánceres refractarios al tratamiento actual o cánceres que son o se han vuelto resistentes a múltiples fármacos, que consiste en administrar a un paciente que necesite de este, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I, o las sales, solvatos o hidratos aceptados para uso farmacéutico de estos.

En una modalidad, el cáncer es refractario al tratamiento con colchicina, un taxano o un alcaloide vinca.

En una modalidad, los compuestos 3, 4-disustituidos de la invención son inhibidores preferidos de PDE4. En otra modalidad, los compuestos 2,4-dialcoxi sustituidos de la invención son inhibidores preferidos de PDE4. En otra modalidad, los compuestos 3, 4-dimetoxi sustituido de la invención son inhibidores preferidos de PDE4. 4.3.1. Trastornos proliferati os Los compuestos de la invención y las composiciones que contienen estos compuestos pueden utilizarse para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno proliferativo (por ejemplo cáncer) o uno o más síntomas de este. Sin apegarse a la teoría, en una modalidad, un compuesto de la invención se une a una subunidad de a- o ß-tubulina en una célula cancerosa o tumoral e inhibe la polimerización o estabilidad de la tubulina, rompiendo con ello la capacidad de la célula cancerosa o tumoral para replicarse. En una modalidad alternativa, un compuesto de la invención se une a una subunidad de a- o ß-tubulina en células ehdoteliales de un tumor vascularizado y provoca un cambio en la configuración de estas células . El cambio en la configuración de estas células endoteliales da como resultado la constricción de los vasos sanguíneos que suministran sangre y oxígeno al tumor, provocando con ello que el tumor se encoja o muera .

En 'una modalidad, un compuesto de la invención se une a una sub unidad de a- ó ß-tub'ulina en una célula tumoral o célula cancerosa. En otra modalidad, un compuesto de la invención se une a una subunidad de a- o ß-tubulina en una célula endotelial de un tumor vascularizado . En una modalidad específica, un compuesto de la invención es útil para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de cánceres que sean sensibles a los agentes que se unen a tubulina. En otra modalidad, un compuesto de la invención es útil para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de cánceres que sean resistentes a los agentes que se unen a tubulina.

En otra modalidad, la presente invención propone los métodos para inhibir la proliferación de una célula cancerosa o célula tumoral que consisten en poner en contacto la célula cancerosa o célula tumoral con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la ' célula cancerosa o célula'' tumoral es resistente al tratamiento contra cáncer tradicional. En otra modalidad, la célula cancerosa o célula tumoral es una célula cancerosa o célula tumoral resistente a múltiples fármacos.

La presente invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno no canceroso asociado con hiperproliferación celular, particularmente de células endoteliales (por ejemplo como un asma, COPD, fibrosis pulmonar, * hipersensibilidad bronquial, soriasis, trastorno linfoproliferativo y dermatitis seborreica) , y células endoteliales (por ejemplo como en restenosis, la enfermedad vascular hiperproliferativa, el síndrome de Bechet, aterosclerosis y degeneración macular) , los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este uno o más de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona los métodos para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno no canceroso asociado con hiperproliferación celular, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de esté' uno o más compuestos de la invención y uno o ' más de otros tratamientos (por ejemplo uno o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) útiles para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría del trastorno.

En una modalidad específica, la invención proporciona los métodos para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno no canceroso asociado con hiperproliferación celular (por ejemplo el síndrome de Behcet, sarcoidosis, queloides, fibrosis pulmonar, degeneración macular y fibrosis renal) o uno o más síntomas de estos, los métodos consisten administrar a un individuo que necesite de este una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona los métodos para prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno- no canceroso asociado con hiperproliferación celular ¦ (por ejemplo el síndrome de Behcet, sarcoídosis, . queloides, fibrosis pulmonar y fibrosis renal) o uno o más síntomas de estos, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más de otras terapias (por ejemplo uno o más" agentes profilácticos o' terapéuticos) .

La invención comprende los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de uno o más síntomas de un trastorno asociado con hiperproliferación celular en un individuo refractario a los tratamientos tradicionales para estos trastornos, los métodos consisten en administrar a un individuo o una' dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. La presente invención también proporciona los métodos para la prevención, manejo, tratamiento o mejoría de un trastorno no canceroso asociado con hiperproliferación celular en un individuo refractario a los tratamientos tradicionales para tal trastorno, los métodos consiste en administrar a un individuo que necesite de este uno o más compuestos de la invención y uno o más de otros tratamientos (por ejemplo uno o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) útiles para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría del trastorno.

La presente invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o uno o más síntomas de este, los métodos consisten en administrar uno o más compuestos de la invención a un individuo que necesite de estos. La invención también proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer en los cuales uno o más compuestos de la invención se administran" 'en combinación con uno o más de otros tratamientos (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) útiles para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o un estado secundario .

En una modalidad específica, la invención propone un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar cáncer o uno o más síntomas de este, el método consiste en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. ' En otra modalidad, la invención propone un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o uno o más síntomas de este, el método consiste en administrar a un individuo que necesite d este una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más terapias (por ejemplo uno o más agentes profilácticos o terapéuticos) útiles" para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer, o un estado secundario (por ejemplo una infección viral, bacteriana o micótica) .

Los compuestos de la invención son particularmente útiles como agentes de orientación vascular." Sin apegarse a la teoría, se piensa que los compuestos de la invención son agentes antitumorales eficaces por su capacidad para ocluir los vasos sanguíneos (por ejemplo los vasos sanguíneos preexistentes) de tumores dando como resultado la muerte de la célula tumoral a partir de isquemia y necrosis hemorrágica. Así pues, los compuestos de la invención son útiles para destruir o romper el sistema vascular de un tumor.

Los compuestos de la invención son particularmente eficaces como agentes que se dirigen a la estructura vascular contra vasos en el interior del tumor y, por consiguiente, se pueden utilizar sinérgicamente en combinación con agentes antitumorales que sean eficaces contra células tumorales periféricas (por ejemplo agentes antiangiogénico) . También sin apegarse a la teoría, por su capacidad para elegir la vasculatura de células de tumor, los compuestos de la invención son particularmente eficaces contra células tumorales en lugares distantes de los vasos sanguíneos donde es deficiente la penetración del fármaco.

Células tumorales como estas muy probablemente se convierten en resistentes a la radiación y tratamiento de fármacos. Así pues, los compuestos de la invención son particularmente eficaces contra tumores y células tumorales que son o se han vuelto resistes a los tratamientos contra cáncer tradicionales.

En una modalidad, la presente" invención proporciona un método para elegir, bloquear o destruir la función de la vasculatura del tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para elegir, bloquear o destruir el endotelio de los vasos tumores, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para ocluir los vasos sanguíneos ya existentes de un tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para matar una célula de tumor, el método consiste en poner en contacto una célula de tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para provocar el colapso vascular agudo en una célula tumoral, el método consiste en poner en contacto una célula tumoral con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para bloquear la angiogenesis a través de la inhibición vascular, el método consiste en poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral a través de la inhibición vascular, el método consiste en administrar a un individuo que necesite de este una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.

Sin limitarse por la teoría, se piensa que debido a que los compuestos de la invención tienen actividad de orientación vascular, lo cual es particularmente eficaz contra células de tumor central, y actividad antiangiogénica, que es particularmente eficaz contra células tumorales periféricas, los compuestos' de la invención son particularmente útiles para erradicar la mayor parte de un tumor "y, en una modalidad, erradicar completamente un tumor. Por consiguiente, los compuestos de la invención son particularmente activos contra tumores por el efecto sinérgico de su actividad doble como agentes de orientación vascular y agentes antiangiogénicos .

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en un modo in vitro o ex vivo para el manejo, tratamiento o mejoría de ciertos cánceres, que incluye, pero no se limita a, leucemias y linfomas, tal tratamiento involucrando trasplantes de células primordiales hematopoyéticas autólogas del individuo se cosechan y purgan de todas las células cancerosas, la población de células de médula ósea restantes del paciente entonces se erradican a través de la administración de una dosis elevada de un compuesto de la invención con o sin terapia de radiación de alta dosis acompañante, y el injerto de células primordiales se infunde de nuevo en el individuo. Entonces se proporciona atención de apoyo mientras se reestablece la función de la médula ósea y el individuo se recupera .

Uno o más de los compuestos de la invención pueden ser utilizados como una primera, segunda, tercera, cuarta o quinta línea de tratamiento contra cáncer.' La invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o uno o más síntomas de este en un individuo que no responde a un tratamiento convencional para tal cáncer, los métodos consisten en administrar a un individuó una ' dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. Un cáncer puede ser determinado resistente a un tratamiento cuando por lo menos alguna parte significativa de las células cancerosas no se muere o su división celular . se interrumpe en respuesta al tratamiento. Una determinación como esta puede hacerse in vivo o in vitro por cualquier método conocido en la técnica para ensayar la eficacia del tratamiento sobre las células cancerosas, utilizando los significados aceptados en la técnica de "refractario o resistente" en tal contexto. En una modalidad especifica, un cáncer es resistente cuando el número de células cancerosas no ha sido significativamente reducido o ha aumentado después del tratamiento.

La invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o uno o más síntomas de este en un individuo resistente a las terapias de agentes individuales existentes para tal cáncer. Los métodos consisten en administrar al individuo una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más terapias (por ejemplo uno o más agentes profiláctico o terapéuticos) útiles para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer o un estado secundario. La invención también proporciona los métodos para prevenir, tratar, manejar el cáncer o un estado secundario administrando uno o más compuestos de la invención en combinación con cualquier otra terapia o terapias (por ejemplo terapia de radiación, quimioterapia o cirugía) a pacientes quienes han demostrado resistencia a otros tratamientos pero ya no se encuentran en estos tratamientos .

En una modalidad específica, la invención propone los métodos para la prevención, manejo tratamiento o mejoría de cáncer resistente al colchicina, placitaxel, docitaxel y/o vinblastina y/u otros alcaloides del vinca, y uno o más síntomas de este, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de uno o más compuestos de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona los métodos para prevenir, tratar o manejar cáncer resistente a colchicina, placlitaxel, docetaxel y/o vinblastina o uno o más síntomas' de este, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más tratamientos. De acuerdo con esta modalidad, los otros tratamientos pueden ser un agente quimioterapéutico, un agente inmunomodúlador, un agente antiagiogénico, tratamiento con radiación o cirugía .

La invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un paciente que tenga cáncer e inmunosuprimido por el motivo de haber sufrido previamente otros tratamientos contra cáncer. La invención también propone métodos alternativos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de cáncer donde la quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal y/o terapia biológica/inmunoterapia han demostrado o pueden demostrar ser demasiado tóxicos, es decir, dan como resultado efectos colaterales inaceptables o intolerables para el individuo que esta siendo tratado. Además, la invención proporciona los métodos para la prevención de la recurrencia de cáncer en pacientes que han sido tratados y no tienen actividad de la enfermedad administrando uno o más compuestos de la invención.

Los cánceres que pueden ser prevenidos, manejados, tratados o mejorados de acuerdo con los métodos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, neoplasmas, tumores (malignos y benignos) y metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por crecimiento celular incontrolado. El cáncer puede ser un cáncer primario o metastásico. Los ejemplos específicos de los cánceres qué pueden ser prevenidos, manejados tratados o mejorados de acuerdo con los métodos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, cáncer de la .cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, pecho, hueso, pulmón, colón, recto, estómago, próstata, mama, ovario, riñon, hígado, páncreas y cerebro. Los cánceres adicionales incluyen, pero no se limitan a los siguientes: leucemias como pueden ser, pero no se limitan a, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas como leucemias mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia y síndrome miélodisplásico, leucemias crónicas como pueden ser, pero no se limitan a, leucemia mielocítica crónica (granulociticas) , leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, polisipemia vera; linfomas como pueden ser, pero no se limitan a, la enfermedad de Hodking, la enfermedad no de Hodkin, mielomas múltiples como pueden s r, pero no se limitan a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretorio, mieloma osteoesclerótico, leucemia plasmocítico, plasmacitoma solitario, y plasmacitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom/ gamopatía monoclonal de importancia no determinada; gamopatía monoclonal benigna; enfermedad de cadenas pesadas; sarcomas de tejido óseo y conectivo como puede ser, pero no se limita a, sarcoma de hueso, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Swing, tumor maligno gigantocelular, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteo, sarcomas- de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de caposi, leiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, neurilemoma, rabdosarcoma, sarcoma sinovial; tumores de cerebro como puede ser, pero no se limita a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco del encéfalo, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, cráneo faringioma, meduloblastoma, meningioma, pineositoma, pineoblastoma, linfoma primario del' cerebro; cáncer de mama, incluido, pero no sé limita a, adenocarcinoma, carcinoma tubular (célula pequeña) , carcinoma intraductal, cáncer medular de mama, cáncer de mama musinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget, y cáncer inflamatorio de mama; cáncer adrenal como puede ser, pero no se limita a, feocromositoma, y carcinoma adreno cortical; cáncer de tiroides como puede ser, pero no se limita a, cáncer papilar o folicular de tiroides, cáncer medular de tiroides y cáncer anaplásico de tiroides"; cáncer pancreático como puede ser, pero no se limita a, insulinota, gastrónoma, glucanogoma, bipoma, tumor secretor de somastotatina, y tumor carcinoide o de células del islote; canceres de la pituitaria, como puede ser, pero no se limita a, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; canceres de ojos como puede ser, pero no se limita a, melanoma ocular como puede ser melanoma del iris, melanoma coroidal y melanoma de los cuerpos siliares y retinoblastoma; cánceres vaginales como carcinoma de células escamosas, - adenocarcinoma y melanoma; cáncer vulvar como puede ser carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma y enfermedad de Paget; cánceres cervicales como puede ser, pero no se limita a, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; canceres uterinos como puede ser, pero no se limitan a, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; canceres ováricos como puede ser, pero no se limita a carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; canceres de esófago como puede ser, pero no ' se limita a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso, y carcinoma de células de avena (células pequeñas) ; canceres de estómago como pueden' ser, pero no se limitan a, adenocarcinoma, fungoso (polipoide) , ulcerante, diseminación superficial, diseminación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, y carcinosarcoma; canceres de colon; canceres rectales; canceres hepáticos como pueden ser, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, canceres de la vesicular biliar como adenocarcinoma; colangiocarcinomas como puede ser, pero no se limita a, papilar, nodular y difuso; canceres pulmonares como pueden ser los canceres de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón de células pequeñas; canceres testiculares como pueden ser, pero no se limitan a, tumor germinal, seminoma, carcinoma anaplásico, plásico (típico) , espérmatosítico, no seminoma, embrional, carcinomá teratoma, oriocarcinoma (tumor del saco vitelino) , canceres de próstata' como puede ser, pero no se limita a, adenocarcinoma, leineosarcoma y rabdomiosarcoma; canceres penales [sic]; canceres orales como pueden ser, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas; canceres básales; canceres de la glándula salival como puede ser, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoidquístico; canceres de faringe como puede ser, pero.no se limita a, cáncer de células escamosas y verrugoso; canceres de piel como puede ser, pero no se limita a, carcinoma de células básales-, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de léntigo maligno, melanoma lentiginoso acral; canceres renales como pueden ser, . pero no se limitan a, canceres de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o uréter) ; tumor de Wilms; canceres de la vejiga como puede ser, pero no se limita a, carcinoma de células transicionales, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma . Además, los cánceres incluyen ' nixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio endotelio sarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma pilar y adenocarcinomas papilares (para una revisión de" estos trastornos, ver Fishman y col., 1985, Medicine, 2a ed., J. B. Lippincott Co., Filadelfia y Murphy y col, 1997, Informed Decisions; The Complete Book Of Cáncer Diagnosis, treatment and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books USA Inc., United States of America) . También se contempla que los cánceres causados por aberraciones en la poptosis también pueden ser tratados por los métodos y composiciones de la invención. Estos cánceres pueden incluir, pero no se limitan a, linfornas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores dependientes de hormonas de la mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas ' como pueden ser poliposis adenomatosa familiar y síndromes mielodisplásicos .

En una modalidad especifica, el cáncer que esta siendo prevenido, manejado, tratado o mejorado de acuerdo con el método de la invención es cáncer prostético, cáncer mamario, cáncer de hueso, melanoma, cáncer pulmonar y cáncer ovárico. En otra modalidad, el cáncer que esta siendo prevenido, manejado tratado o mejorado de acuerdo con los métodos de la invención son tumores metastáticos que incluyen, pero no se limitan a, tumores que han o pueden sufrir metástasis al hueso (los ejemplos no limitativos son cánceres de próstata, mama y pulmón que han sufrido metástasis o tienen el potencial de sufrir metástasis al hueso) , tumores que han o pueden metastatizar al pulmón, tumores que han o pueden metastatizar al cerebro y tumores que han o pueden *metastatizar a otros órganos o tejidos de un individuo. En otra modalidad, el cáncer que esta siendo prevenido, manejado, tratado o mejorado de acuerdo con el método de la invención no esta asociado con la expresión y/o actividad de TNF-oc. 4.3.2. Trastornos in lamatorios Uno o más compuestos de la invención . y las composiciones que tienen estos compuestos pueden ser utilizados para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de este. Los compuestos de la invención o las composiciones que contienen estos compuestos también se pueden administrar en combinación con una o más de otras terapias, por ejemplo uno o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) útiles para la prevención,, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de .este. En una modalidad específica, la invención proporciona un método de prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio o uno ó más síntomas de este, el método consiste en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de una cantidad profiláctica ' o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un método de prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de este, el método consiste en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de una o más de otras terapias (por ejemplo uno o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) .

La invención proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio o uno o más síntomas de este en un individuo resistente a los tratamientos tradicionales (por ejemplo metotrexato y un antagonista de TNF-a (por ejemplo REMICADE™ o ENBREL™) ) para tal trastorno inflamatorio, los métodos consisten en administrar al individuo una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención. La invención también proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio o uno más síntomas de este en un individuo resistente a los tratamientos con agentes individuales existentes para un trastorno inflamatorio como este, los métodos consisten en administrar al individuo una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de una o más de otras terapias, (por ejemplo uno ' o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) . La invención también proporciona los métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio administrando uno o más compuestos de la invención en combinación con alguna otra terapia o terapias a pacientes que han demostrado ser resistentes a otros tratamientos pero que ya no están en estas terapias. La invención también proporciona los métodos alternativos para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno inflamatorio donde otro tratamiento ha demostrado o puede demostrar ser demasiado tóxico, es decir, da como resultado efectos colaterales inaceptables o intolerables, para el individuo que esta siendo tratado. Además', la invención proporciona los métodos para la prevención de la recurrenci'a de un trastorno inflamatorio en pacientes que han sido tratados y no tienen actividad de la enfermedad administrando uno o más compuestos de la invención. ' Los ejemplos de los trastornos inflamatorios que se pueden prevenir, manejar, tratar o mejorar de acuerdo con los métodos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, asma, trastorno alérgicos, trastornos inflamatorios caracterizados por inflamación con mediación tipo 1, trastornos inflamatorios caracterizados por inflamación con mediación tipo 2 , enfermedad fibrótica (por ejemplo fibrosis pulmonar),' soriasis, esclerosis múltiple, lupus ' heritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPO) , encefalitis, enfermedad de intestino inflamado (por ejemplo la enfermedad de Crohn) y colitis ulcerosa), lesión isquémica por reperfusión, enfermedad de Behcet, gota, choque séptico, espóndilo artropatia no diferenciada, artropatia no diferenciada, artritis, artritis reumatoide (juvenil y adulto) , osteoartritis, artritis soriática, osteolisis inflamatoria, sépsis, meningitis e inflamación crónica resultante de infecciones virales o bacterianas crónicas. En una modalidad especifica, el trastorno inflamatorio que se previene, trata, maneja o mejora de acuerdo con los métodos de la invención es un trastorno inflamatorio caracterizado como inflamación con mediación tipo 2. La inflamación con mediación tipo 2 se caracteriza por infiltración eosinofilica y basofilica del tejido y/o de granulación extensa de mastocitos, un proceso dependiente de la reticulación de la IgE de unión a la superficie. En otra modalidad, el trastorno inflamatorio que se previene, trata, maneja o mejora de acuerdo con los métodos de la invención es asma, enfermedad de Behcet, artritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar, fibrosis renal, gota o trastornos alérgicos .

En una modalidad especifica, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención se administra a un individuo en combinación con una cantidad eficaz de una o más terapias (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) útiles en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de asma o uno o más síntomas de esta. Los ejemplos no limitativos de estas terapias incluyen, pero no se limitan a, estimulantes adrenérgicos (por ejemplo Catecolaminas, (por ejemplo epinefrina, isoproterenol e isoetarina) , resorcinoles (por ejemplo metaproterenol/ terbutalina, y ' fenoterol)., 'saligeninas (por ejemplo salbütámol) ) , anticolinérgicos (por ejemplo sulfato de atropina, metilnitrato de atropina y bromuro de ipratropío (Atrovent™) ) , beta 2-agonistas (por ejemplo abuterol (VENTOLIN™ y PROVENTIL™) bitolterol (TORNALATE™) levalbuterol (XOPONEX™) , metaproterenol ¦ (ALUPENT™) , Pirbuterol (MAXAIR™) , terbutlaina (BRETHAIRE™ y BRETHINE™) , albuterol (PROVENTIL™, REPETABS™, y VOLMAX™) , formoterol (FORADIL AEROLIZER™) , y salmeterol (SEREVENT™ y SEREVENT DISKUS™) ) , carticosteroide (por ejemplo metilprednisolona (MEDROL™) , prednisona (PREDNISONE™ y DELTASONE™) , y ¦ prednisolona (PRELONE™, PEDIAPRED™) ) , glucocorticoides (por ejemplo esteroides orales u otros esteroides sistémicos u orales y glucocorticoides inhalados) , otros esteroides, agentes inmunosuprésores (por ejemplo metotrexato y sales de oro) , modificadores de leucotrieno (por ejemplo montelucas (SINGULAIR™) , zarfirlukast (ACCOLATE™) , y zileuton (ZYFLO™) ) , estabilizadores de los mastocitos (por ejemplo cromolin sodio (INTAL™) y nedocromil sodio (TILADE™) ) , metilxantinas (por ejemplo teofilina ' (UNIPHYL™, THEO-DUR™, SLO-BID™, AND TEHO-42™) ) , y agentes mucoliticos (por ejemplo acetilcisteina) .' En una modalidad especifica, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención se administra a un individuo en combinación con una cantidad eficaz dé uno o más tratamientos (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) útiles en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de alergias o uno o más síntomas de estas. Los ejemplos no limitativos de los tratamientos incluyen medicamentos antimediador (por ejemplo antihistamina, ver Tabla 3) , corticosteroides , descongestionantes, medicamentos simpaticomiméticos (por ejemplo fármacos a-adrenérgicos y ß-adrenérgicos) , teofilina y sus derivados, glucocorticoides e inmunoterapia (por ejemplo la inyección de largo ' plazo, repetida de alérgeno, de sensibilización de cursó corto e inmunoterapia de veneno) .

Tabla 3 - Antihistaminas ?? Clase química y fármacos Dosis diaria anormal representativos Etanolamina 25-50 mg cada 4.6 horas Difenhidramina 0.34-2.68 mg cada 12 horas Clemastina Etilendiamina 25-50 mg cada 4-6 horas Tripelenamina Alquilamina 4 mg cada 4-6 horas; u 8-12 mg de la LS Bronfeniramina cada 8-12 horas Clorfeniramina 4 mg cada 4-6 horas; u 8-12 mg de la LS Triprolidina (1.25 mg/5 cada 8-12 horas mL) 2.55 mg cada 1-6 horas Fenotiazina 25 mg a bedtime Prometazina Piperazina 25 mg cada 6-8 horas Hidroxizina Piperidinas 10 mg/d Astemisol (no sedante) 1-2 mg cada 12 horas Azatadina 10 mg/d Cetirzina 4 mg cada 6-8 horas Ciproeptadina 60 mg cada 12 horas Fexofenadina (no 10 mg cada 24 horas sedante) Loratadina (no sedante) En una modalidad específica, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención se enlista a un individuo en combinación con una cantidad eficaz de una o más terapias (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) útiles en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de COPD o uno o más síntomas de este. Los ejemplos no limitativos de estos tratamientos pueden ser, pero no se limitan a, broncodilatadores (por ejemplo agonista de P2-adrenérgico de acción corta (por ejemplo albuterol, pirbuterol, terbutalina, y metaproterenol) , agonistas 2-adrenérgicos de acción prolongada (por ejemplo albuterol de liberación sostenida, oral y salmeterol inhalado) , anticolinérgicos (por ejemplo bromuro de hipatropio) y teofilina y sus derivados (intervalo terapéutico para teofilina es preferentemente 10-20 µg/mL) , glucocorticoides , a??? exógeno (por ejemplo (???? derivado de plasma humano combinado administrado por vía intravenosa en una dosis semanal de 60 mg/kg) , oxígeno, trasplante de pulmón, cirugía de reducción del volumen del pulmón, intubación endotraqueal, soporte de ventilación, vacuna de influenza anual y vacunación neumocósica con polisacárido 23-valente, ejercicio y abandono del tabaquismo.

En una modalidad específica, una cantidad "eficaz de uno o más compuestos de la invención se administra a un individuo en combinación con una cantidad eficaz de uno o más terapias (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) útiles en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de fibrosos pulmonar o uno o más síntomas de ésta. Los ejemplos no limitativos de estos tratamientos incluyen oxígeno, corticosteroides (por ejemplo la administrar diaria de predinosa comenzando en 1-1.5 mg/kg/d (hasta 100 mg/d) durante 6 semanas y reduciendo lentamente durante 3-6 meses a una dosis mínima de mantenimiento de 0.25 mg/kg/d), fármacos citotóxicos (por ejemplo ciclofosfamida a 100-120 mg por vía oral una vez al día y azatriopina a 2"mg7kg hasta 200 mg por vía oral una vez al día), broncodilatadores (por ejemplo agonistas p2~adrenérgicos " de acción corta y prolongada, anticolinérgicos y teofilina y sus derivados), y antihistaminas (por ejemplo difenhidramina y doxilamina) .

Terapias antiinflamatorias y sus dosis, vías de administración y uso recomendados son conocidos en la técnica y han sido descritos en la literatura como puede ser el Physician' s Desk Referente (57a ed.,'2003). 4.3.3. Trastornos del sistema nervioso central Uno o más compuestos de la invención y composiciones que contienen estos compuestos pueden utilizarse para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno del sistema nervioso central o uno o más síntomas de este. Los ' compuestos de la invención o las composiciones que contienen estos compuestos también pueden administrarse en combinación con uno o más de otros tratamientos (por ejemplo uno o más de otros agentes profilácticos o terapéuticos) útiles para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno del sistema nervioso central o uno o más síntomas de éste.

Los trastornos del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson; Bradicinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; bloqueo motor; depresión; memoria defectuosa de largo plazo, síndrome de de Rubinstein-Taybi (RST) ; demencia; trastornos del sueñe-inestabilidad postural; trastornos " hipocinéticos ; inflamación; trastornos de sinucleíná; artrofias múltiples del sistema; degeneración estriatonigal; atrofia olivopontocereberal; síndrome de · Shy-Drager; enfermedad de neuromas motoras con características parkinsonianas; demencia ' del cuerpo de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; trastornos genéticos que pueden tener característica parkinsonianas ; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz ; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo distonia ligado al cromosoma X; enfermedad de Huntintong; enfermedad de priones; trastornos hipercinéticos ; corea; galismo; temblores de distonia; esclerosis amiotrófica lateral (ALS) ; trauma del SNC y mioclono.

En las modalidades particulares de la invención, un compuesto de la invención se usa, administra' ó formula con uno o más segundos ingredientes activos para tratar, prevenir o manejar trastornos del sistema nervioso central. Los ejemplos de los segundos ingredientes activos pueden ser, pero no se limitan a, agonistas de dopamina, levodopa, compuestos que se 'utilizan para aumentar el tratamiento de levodopa como puede ser los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO) e inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) , amantadita, anticolinérgicos, antihemáticos y otros tratamientos normales para trastornos del sistema -nervioso central. En otro ejemplo, los segundos ingredientes activos son agentes antiinflamatorios que incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiinflamatorios no esferoides (los NSAID) , metotrexato, leflunomide, fármacos antimalaria y sulfazalasina, sales de oro, glucocorticoides, agentes inmunosupresores y otros tratamientos normalizados para trastornos del sistema nervioso central. 4.4. Composiciones y métodos para administrar terapias La presente invención propone las composiciones para el tratamiento, profilaxis y mejoría de trastornos caracterizados por o asociados con angiogenesis aberrante, trastornos proliferativos, trastornos inflamatorios y trastornos que se puede prevenir, tratar, manejar o mejorar mediante la inhibición o reducción en la expresión y/o actividad de PDE4 o la inhibición o reducción de la polimerización o estabilidad de tubulina. En una modalidad específica, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos . En otra modalidad, una composición de la invención contiene uno o más agentes profilácticos o terapéuticos además de un compuesto de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éste, los agentes profilácticos o terapéuticos conocidos por ser útiles para, o que han sido o actualmente se están utilizando en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar, o mejorar inhibiendo PDE4, o mediante la reducción o inhibición de la polimerización o estabilidad de tubulina) o uno o más síntomas de estos. En otra modalidad, una composición de la invención contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de estos, y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos, los agentes profilácticos o terapéuticos conocidos por ser útiles, o que han sido o actualmente se están utilizando en la prevención, tratamiento o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar por la inhibición de PDE4, o por la reducción o inhibición de la polimerización o estabilidad de tubulina) o uno o más síntomas de estos.

En una modalidad específica, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos y uno o más agentes inmunomoduladores. En otra modalidad, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos y uno o más agentes antiangiogénicos , en donde los agentes antiangiogénicos no son compuestos de la invención. En otra modalidad, una composición contiene uno o más . compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos, y uno o más agentes antiinflamatorios, en donde los agentes antiinflamatorios no son compuestos de la invención. En otra modalidad, una composición '" que contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos, y uno o más' agentes contra cáncer, en donde los agentes contra cáncer' no son compuestos de la invención. De acuerdo con esta modalidad, el agente anticáncer puede o no ser un agente inmuríomodulador o un agente antiangiogénico . En otra modalidad, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos, y uno o más agentes antivirales. En otra modalidad, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos yo uno o más antibióticos. En todavía otra modalidad, una composición contiene uno o más compuestos de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éstos y cualquier combinación de 1, 2, 3 o más de cada uno de los siguientes agentes profilácticos o terapéuticos: un agente inmunomodulador, un agente angiogénico, un agente anticáncer que no sea un agente inmunomodulador o agente antiangiogénico, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral o un agente antibacteriano (por ejemplo un antibiótico) .

En una modalidad preferida, una composición de la invención es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria individual. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria individuales de la invención contienen una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (por ejemplo un compuesto de la invención, u otro agente profiláctico o terapéutico) y normalmente uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico. En una modalidad especifica y en este contexto, el término "aceptado para uso farmacéutico" significa aprobado por una dependencia reglamentaria del gobierno federal o estatal o' enlistado en la farmacopea de EUA u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en un humanos. El término "portador" sé refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , excipiente o vehículo con el cual se administra el terapéutico. Estos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles como agua y aceites, incluidos los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, como puede ser el aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol también pueden emplearse como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los ejemplos de los portadores farmacéuticos apropiados están descritos en "Remíngtons Pharmaceuticals Sciences", por E. W. Martin.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comunes contienen uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, y los ejemplos no limitativos de los excipientes apropiados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gel de sílice, estearato de sodio, monoestarato de glicerilo, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Si un excipiente particular es apropiado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de diversos factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la forma en la que se administrará la' forma de dosificación a un paciente y los ingredientes activos específicos de la fórmula de dosificación. La composición o forma de dosificación unitaria individual, si se desea, también puede contener cantidades menores de ¦ agentes humectantes o emulsificadores , o agentes amortiguadores de pH.

Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden contener excipientes que son bien conocidos en la técnica y están enlistados, por ejemplo, en la farmacopea de Estados Unidos (SUP) (XXI) /NF (XVI) . En general, las composiciones libres de lactosa contienen un ingrediente activo, un aglutinante/diluyente y un ' lubricante en cantidades compatibles y aceptables para uso farmacéutico. Las formas de dosificación, libres de lactosa, preferidas, ' contienen un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Esta invención además comprende, las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que contienen ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) se acepta extensamente en las técnicas farmacéuticas como medio de simulación del almacenamiento a largo plazo para determinar las características como vida en almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp . 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así pues, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen lactosa y por lo menos un ingrediente activo que contiene una amina primaria o secundaria preferentemente son anhidros si se espera contacto considerable con la humedad -durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando. materiales conocidos para prevenir y la exposición al agua de modo que estas puedan estar incluidas en equipos de formulación apropiadas. Los ejemplos del envasado apropiado puede ser, pero ño es limita a, foils de sellado hermético, plásticos, envases o dosis unitaria (por ejemplo viales), envases blister y envases en tiras.

La invención además comprende las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen una o más compuestos que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el ingrediente activo. Estos compuestos, que se conocen en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria individuales pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada y similares. La formulación oral puede incluir portadores normales como los grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio y otros. Estas composiciones y las formas de dosificación contendrán una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un agente profiláctico o terapéutico preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de portador para proporcionar la forma para administración apropiada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitaria individuales són estériles y en forma apropiada para administración a un individuo, preferentemente un individuo animal, preferentemente un individuo mamífero y más preferentemente individuo humano.

Una composición farmacéutica de la ' invención se formula para que sea compatible con su vía de administración sugerida. Los ejemplos de las vías de administración pueden ser, pero no se limitan a, parenteral, por ejemplo intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo inhalación)", intranasal, transdérmica (tópica) , transmucosa, intratumoral, intrasinovial y administración rectal. En una modalidad específica, la composición se formula de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica se formula de acuerdo con los procedimientos habituales para la administrar subcutánea a seres humanos. Por lo regular, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en soluciones amortiguadoras acuosas, isotónicas, estériles. Cuando es necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local como lignocaina para aliviar el dolor en el lugar de la" inyección. Los ejemplos de las formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a: tabletas; caplets; cápsulas, como pueden ser las cápsulas de gelatina elástica blandas; cápsulas; trociscos; pastillas; dispersiones, ' supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos) ; pastas", polvos, vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo roclos nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación liquida apropiadas para administración oral o mucosa a un paciente; incluidas las suspensiones (por ejemplo suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones liquidas agua en aceite) , soluciones y elixiris; formas de dosificación liquida apropiadas para administración parénteral a un paciente y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que puedan ser reconstituidos para proporcionar las formas de dosificación liquida apropiadas para administración parenteral a un paciente.

La composición, configuración y tipo de formas de dosificación de la invención por lo regular variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento agudo de inflamación o un trastorno relacionado puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que contiene en comparación con una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento · crónico de la misma enfermedad. Asimismo, la forma de dosificación terapéutica eficaz puede variar entre diferentes tipos de cáncer. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más ingredientes activos que contiene en comparación con una forma de dosificación oral que se utilice para tratar la misma enfermedad o padecimiento. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación especificas comprendidas por esta invención variarán de una a otra serán fácilmente evidentes para ' los expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Eastoñ PA (1990).

En general, los ingredientes de las composiciones de la invención se suministran por separado o mezclados entre si en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un envase sellado herméticamente como puede ser una ampolleta o sechet indicando la cantidad del agente activo. Cuando la composición va a ser administra por infusión, esta puede ser dispensada con una botella para infusión que contenga agua o solución salina grado farmacéutico, estéril. Cuando la composición se administrar por inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o salina se puede proporcionar para que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración, las formas de dosificación comunes de la invención contienen un compuesto de la invención, o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éste dentro del intervalo desde cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia, dado como una sola dosis una vez al dia en la mañana pero preferentemente * como dosis divididas a lo largo del dia tomado con los alimentos. 4.4.1 Formas de dosificación oral Las composiciones farmacéuticas de la'' invención que son apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación pequeñas, como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo tabletas masticables) , caplets, cápsulas y líquidos (por ejemplo jarabes con sabor) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Ver, en general, Remíngton's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PÁ (1990).

Las formas de dosificación oral comunes de la invención se preparan combinando el o los ingredientes 'activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de la composición farmacéutica convencionales . Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas de dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación líquida oral o aerosol incluyen, pero o se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas y caplets) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladotes, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores.

Por su facilidad de administración, las -tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por las técnicas acuosas o no acuosas normalizadas. Estas formas de dosificación sé pueden preparar por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos b ambos, y luego configurando el producto en la presentación deseada, si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por compresión o moldeado . Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en una forma 'de flujo libre como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una maquina apropiada a una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte .

Los ejemplos de los excipientes que se pueden utilizar en las formas de dosificación' oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina,- gomas natural y sintética como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivini'l pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelusa (por ejemplo los números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de estas.

Los ejemplos de los diluyentes apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo gránulos o en polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. El aglutinante o diluyente en las composiciones farmacéuticas de la invención por lo regular estará presente en una cantidad desde cerca de 50 a cerca de 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación .

Las formas apropiadas de celulosa " microcristalina pueden ser, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializado como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad · apropiados incluyen AVICEL PH-103™ y Starch 1500 LM.

Los desintegrantes se utilizán en las composiciones de la invención para proporcionar tablétas que se desintegren cuando se expongan a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintégrante se pueden desintegrar en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Asi pues, una cantidad suficiente de desintegrante qüe no sea demasiado ni muy poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante que se utilizce varia con base en el tipo de formulación, y la puede determinar fácilmente el experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso de desintegrante, específicamente desde cerca de 1 a cerca de 5% en peso de desintegrante.

Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones y formas de dosificación farmacéutica de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa- de sodio, crospovidone, polacrilinpotasio, glicolato almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de estos.

Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a, esterato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo o ajonjolí, aceite- de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de estos. Los lubricantes adicionales pueden ser, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un dióxido de silicio pirogénico producto comercializado por Cabot Co. de Bostón; MA) , y mezclas de estos. Si se utiliza, los lubricantes normalmente se utilizan en una cantidad de menos ' de cerca de 1% en peso de las composiciones o formas de dosificación farmacéuticas en las que se incorporan. 4.4.2 Formas de dosificación de liberación retardada Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes US Nos. 3, 845, 110;' 3,916,899/ 3,536,809; 3,598,123 y 4,008,719; , 674,533; 5,059, 595; 5, 591, 767; 5,120, 548; -5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden ser utilizadas para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroporpil metilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micro partículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para obtener el perfil de liberación deseado en ' diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidos para los expertos en la técnica, incluidas las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención así comprende las formas de dosificación unitaria individuales apropiadas para administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos' de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento medicinal sobre el logrado por las contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en una forma óptima en el tratamiento medico se caracteriza por un mínimo de sustancia activa empleada para curar o controlar el estado en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del medicamento, reducir la frecuencia de la dosificación y aumento en el cumplimiento u observancia del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden ser utilizados para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, como puede ser las concentraciones en sangre del medicamento 'y de este modo pueden afectar la presencia de efectos colaterales (por ejemplo los adversos).

La mayor parte de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para inicialmente' liberar una cantidad ' de fármaco (ingrediente activo) que pronto produzca el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente libere las demás cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante el lapso de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de medicamento en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de fármaco que se esta naetabolizando y excretando del' cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diferentes condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otros estados fisiológicos o compuestos. 4.4.3 Formas de dosificación parenteral Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a los pacientes por diferentes vias que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo) , intramuscular e intraarterial . Por su administración normalmente deriva las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de ' dosificación parenteral son preferentemente estériles o pueden ser esterilizadas antes de la administración al paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral pueden ser, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos" para ser disueltos o suspendidos en un vehículo aceptado para uso farmacéutico para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos apropiados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de benzilo; los compuestos qué aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se' pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. 4.4.4 Formas de dosificación transdérmica , tópica y mucosa las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa de la invención incluyen, pero i no sé limitan a, soluciones oftálmicas, rocíos, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para un experto en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1980 & 1990) ; Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed. , Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral pueden ser formuladas como enjuagues bucales o colutorios o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que pueden ser aplicados a la piel y usarse durante un tiempo especifico para permitir la penetración de una cantidad deseada de los ingredientes activos.

Los excipientes apropiados (por ejemplo portadores y diluyeñtes) y otros materiales que pueden ser utilizados para proporcionar las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa comprendidas 'por esta invención son bien conocidos para los expertos en las técnicas farmacéuticas, y depende del tejido especifico al cual se aplicará una composición o forma de dosificación farmacéutica determinada. Con esto en mente, los excipientes comunes incluyen, pero no se limitan a, agua acetona, etanol, etilenglicol, propileglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de estos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que sean no tóxicos y aceptados para uso farmacéutico. También es posible adicionar humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1980 & 1990) .

Dependiendo del tejido especifico que va a ser tratado, es posible utilizar otros componentes antes, junto con o después del tratamiento con los ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar mejoradotes de la penetración para ayudar al suministro de los ingredientes activos al tejido. Los mejoradotes de la penetración apropiados pueden ser, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes como étanol, oleilo y tetrahidrofurilo; alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido; dimetilacetamina; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas " como polivinilpirrolidona; los grados colidon (Povidone, polivindone) , urea; y algunos ésteres de azúcar solubles en agua o insolubles como ;1 Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan) .

El pH de una composición farmacéutica" o forma de dosificación o del tejido al cual se aplica la composición o forma de dosificación farmacéutica también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. Del mismo modo, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se pueden ajustar para mejorar el suministro. Los compuestos como estearatos también pueden ser adicionados a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar venta osamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden contribuir como un vehículo lipídico para la formulación, como agente emulsificador o surfactante, y como un agente mejorador del suministro o penetración.' Diferentes, sales, hidratos o solvatos, de los ingredientes activos pueden ser utilizados para ajustar más las propiedades de la composición que se obtenga. 4.4.5 Posología y frecuencia de la administración La cantidad del compuesto o composición de la invención que será eficaz en la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por, o asociado con, angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo o reduciendo PDE4 o inhibiendo o reduciendo la polimerización o estabilidad de tubulina, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de tubulina [sic]) , o uno o más síntomas de estos variará con el tipo y gravedad de la enfermedad o estado, y la vía por la que se administra el ingrediente activo. La frecuencia y dosis también variará de acuerdo con factores específicos de cada paciente dependiendo del tratamiento específico (por ejemplo agentes terapéuticos o profilácticos) administrado, la gravedad del trastorno, enfermedad o estado, la vía de administración así como la edad, peso corporal, respuesta y los antecedentes médicos del paciente. Las dosis eficaces pueden ser extrapoladas a partir de curvas de dosis-respuesta obtenidas de sistemas de prueba en modelos in vitro ó animales. Los esquemas apropiados pueden ser seleccionados por un experto en la técnica considerando estos factores o siguiendo, por ejemplo, las dosis documentadas en la literatura y recomendadas en el Physiciañs Desk Reference (5a ed. , 2003) .

Las dosis ejemplares de una molécula pequeña incluye cantidades en miligramo o microgramo de la molécula pequeña por kilogramo del ingrediente individuó " ó peso de la muestra (por 'ejemplo alrededor de 1 microgramo por kilogramo a cerca de '500 miligramo por kilogramo, cerca de 100 microgramos por kilogramo a cerca de 5 miligramos por kilogramo, o alrededor de 1 microgramo por kilogramo a cerca de 50 microgramos por kilogramo) .

En general, el intervalo de la dosis diaria sugerido de un compuesto de la invención para los estados descritos en la presente se encuentra dentro del intervalo desde cerca de 0.01 mg a cerca de 100 mg por dia, dado como una sola dosis una vez al dia, preferentemente como dosis divididas a lo largo de un dia. En una modalidad, la dosis diaria se administra dos veces al dia " en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debe ser desde cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por día, más específicamente entre cerca de 10 mg y cerca de 200 mg por día. Durante el manejo del paciente, el tratamiento debe ser iniciado a una menor dosis, tal vez cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, y aumentarse si es necesario hasta cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg por día, como una sola dosis o dosis dividida, dependiendo de la' ' respuesta general del paciente. Puede ser necesario utilizar dosis del ingrediente activo fuera de los intervalos descritos en la presente en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se debe señalar que el personal clínico o medico tratante sabrá como y cuando interrumpir, a ustar o terminar el tratamiento junto con la respuesta individual del paciente.

Diferentes cantidades terapéuticas eficaces pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y estados, • como sabrán los expertos en la técnica. Del mismo modo, cantidades suficientes para prevenir, manejar, tratar o mejorar estos trastornos, pero insuficientes para provocar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con los compuestos de la invención también estarán comprendidos por las "' cantidades de dosificación antes descritas y los programas de frecuencia de la dosis. Además, cuando a un paciente se le administran dosis múltiples de un compuesto de la invención, no todas las dosis necesitan ser' la misma. Por ejemplo, la dosis que se 'administre al paciente puede aumentarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico del compuesto o puede ser disminuida para reducir uno o más efectos colaterales que un paciente particular este experimentando.

En una modalidad especifica, la dosis de la composición de la invención o' un compuesto de la invención que se administre para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno un trastorno inflamatorio o un trastorno que se pueda prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de tubulina) , o uno o más síntomas de estos en un paciente es 150 g/kg, de preferencia 250 µg/kg, 500 µg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg o 200 mg/kg o más de un peso corporal del paciente. En otra modalidad, la dosis de la composición de la invención o un compuesto de la invención administrado para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se pueda prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de tubulina) o uno o más síntomas de estos en un paciente es una dosis unitaria de 0.1 mg a 20 mg, 0.1 mg a 15 mg, 0.1 mg a 12 mg, 0.1 mg a 10 mg, 0.1 mg a 8 mg, 0.1 mg a 7 mg, 0.1 mg a 5 mg, 0.1 mg a 2.5 mg, 0.25 mg a 20 mg, 0.25 mg a 15 mg, 0.25 mg a 12 mg, 0.25 mg a 10 mg, 0.25 mg a 8 mg, 0.25 mg a 7 mg, 0.25 mg a 5 mg, 0.25 mg a 2.5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 8 mg, 1 mg a 7 mg, 1 mg a 5 mg, 1 mg a 2.5 mg.

Las dosis de los agentes profilácticos o terapéuticos además de los compuestos de la invención, que han sido o están actualmente utilizándose para prevenir, prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) , o uno o más síntomas de estos puede utilizarse en los tratamientos combinados de la invención. Preferentemente, las dosis menores que aquellas que han sido o están siendo actualmente utilizadas para prevenir, tratar, manejar o mejorar un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, tratar, manejar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de tubulina) , o uno o más síntomas de estos se utilizan en los tratamientos combinados de la invención. Las dosis recomendadas de los agentes actualmente utilizados para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) o uno o más síntomas de estos puede obtenerse a partir de cualquier de referencia en la técnica que incluye, pero no se limita a, Hardman y Col., eds., Goodman y Gillman THe Pharmacological Basis Of Basis of Therapeutics 9a eds., Mc-Graw-Hill, New York; Physicians Desk Reference (PDR) 57a ed., 2003, Mescal Economics Co., Inc., Montéale, NJ, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su entereza.

En algunas modalidades, los tratamientos (por ejemplo los agentes profilácticos o terapéuticos) se administran a menos de 5 minutos de diferencia, menos de 30 minutos de diferencia, 1 hora de diferencia, aproximadamente 1 hora de diferencia, a alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas de diferencia, a cerca de 2 horas a cerca de 3 horas de diferencia, a cerca de 3 horas a cerca de 4 horas de diferencia, a cerca de 4 horas a cerca de 5 horas de diferencia, a cerca de 5 horas a cerca de 6 horas de diferencia, a alrededor de 6 a alrededor de 7 horas de diferencia, a alrededor de 7 a alrededor de 7 horas de diferencia, a alrededor de 8 a a aproximadamente 9 horas de diferencia, a alrededor de 9 a aproximadamente 10 horas de diferencia, a cerca de 10 horas a cerca de 11 horas de diferencia, a alrededor de 11 a alrededor 12 horas de diferencia, a alrededor de 12 a alrededor 18 horas de diferencia, a 18 a 24 horas de diferencia, a 24 a 36 horas de diferencia, a 36 a 48 horas de diferencia, a 48 a 52 horas de diferencia, 52 a 60 horas de diferencia,' 60 a 72 horas de diferencia, 72 a 84 horas de diferencia, 84 a 96 horas de diferencia, o 96 a 120 horas de diferencia. En las modalidades preferidas, dos o más tratamientos (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) se administran dentro de la misma visita del paciente.

En ciertas modalidades, uno o más compuestos de la invención y uno o más de otros tratamientos (por ejemplo agentes profilácticos o terapéuticos) se administran en forma cíclica. El tratamiento cíclico "consiste en la administración de un primer tratamiento (por ejemplo un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un tiempo, seguido por la administración de un segundo tratamiento (por ejemplo un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un tiempo, seguido por la administración de un tercer tratamiento (por ejemplo un tercer agente profiláctico o terapéutico) , durante un tiempo y asi sucesivamente, y repitiendo esta administracicón sucesiva, es decir, el ciclo para reducir el desarrollo de resistencia a uno de los agentes, para evitar o reducir los efectos colaterales de uno de los agentes y/o para mejorar la eficacia del tratamiento.

En algunas modalidades, las administración del mismo compuesto de la invención se puede repetir y las administraciones pueden ser separadas por al menos un día, dos días, tres días, cinco días, diez días, quince días, treinta días, cuarenta cinco días, dos meses, 75 días tres meses o seis meses. En otras modalidades, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico se puede repetir y la administración puede ser separada por al menos un día, dos días, tres días, cinco días, diez días, quince días, treinta días, cuarenta cinco días, dos meses, setenta y cinco días tres meses o seis meses.

En una modalidad específica, la invención proporciona un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) , o uno o más sintonías de estos, los métodos consisten en administrar a un individuo que necesite de este una dosis de por lo menos 150 µg/kg, de preferencia por lo menos 250 g/kg, por lo menos 500 µg/kg, por lo menos 1 mg/kg al menos 5 mg/kg, al menos 10 mg/kg, al menos 25 mg/kg, al menos 50 mg/kg, al menos 75 mg/kg, al menos 100 mg/kg, al menos 125 mg/kg, al menos 150 mg/kg o al menos 200 mg/kg o más de uno o más compuestos de la invención una vez cada tres días, de preferencia una vez cada 4 días, una vez cada 5 dias, una vez cada 6 días, una vez cada 7 dias, una vez cada 8 dias, una vez cada 10 dias, una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, o una vez al mes .

La presente invención proporciona los métodos de prevención, tratamiento, manejo o prevención de un trastorno [sic] (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) o uno o más síntomas de estos, el método consiste en: (a) administrar a un individuo que necesite de este uno o más dosis de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención; y (b) monitorizar el recuento medio de linfocitos absolutos en el individuo después de la administración de una cierta cantidad de dosis de los compuestos de la invención. Más aún, preferentemente, cierto número de dosis es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 12 de una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de uno o más compuestos de la invención.

En una modalidad específica, la invención proporciona un método de prevención, tratamiento, manejo o mejoría de un trastorno (por ejemplo un trastorno caracterizado por o asociado con angiogenesis aberrante, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno que se puede prevenir, manejar, tratar o mejorar inhibiendo PDE4, o reduciendo o inhibiendo la polimerización o estabilidad de la tubulina) , o uno o más síntomas de estos, el método consiste en: (a) administrar a un individuo que necesite de esta una dosis de por lo menos 150 µg/kg, de preferencia por lo menos 250 g/kg, por lo menos 500 µg/kg, por lo menos 1 µg/kg, por lo menos 5 µ /]^, por lo menos 10 µg/kg, por lo menos 25 µg/kg, por lo menos 50 µg/kg, por lo menos 75 µg/kg, por lo menos 100 µg/kg, por lo menos 125 µg/kg, por lo menos 150 µg/kg, o por lo menos 200 µg/kg o más- de uno o más compuestos de la invención; y (b) administrar 'una o más dosis subsiguientes al individuo cuando el recuento medio absoluto de linfocitos en el individuo sea por lo menos aproximadamente 500 células/mm , de preferencia por lo menos aproximadamente 500 células/mm , por lo menos aproximadamente 700 ' células/mm , por' lo menos 3 aproximadamente 750 células/mm , por lo menos aproximadamente 800 células/mm , por lo menos 3 aproximadamente 850 células/mm o por lo menos aproximadamente 900 células/mm . 4.5. Ensayos biológicos La actividad anticáncer de las composiciones farmacéuticas y los compuestos de la invención se puede determinar utilizando cualquier modelo animal apropiado, que incluye, pero no se limita a, ratones SCID con un tumor o inyectados con célula malignas, ' los ejemplos de los modelos animales para cáncer de pulmón incluyen, pero no se limitan a, modelos animales de cáncer de pulmón descritos por Zhang & Roth (1994, In vivo 8 (5) : 755-69) y modelo de ratón transgénico con la función p53 rota (ver, por ejemplo, Morris y col., 1998, J La State Med Soc 150 (4) : 179-85) . ün ejemplo de un modelo animal para cáncer de mama puede ser, pero no se limita a, un ratón transgénico que sobre exprese ciclina DI (ver por ejemplo Hosokawa y col., 2001, Transgenic Res 10(5): 471-8). Un ejemplo de un modelo animal para cáncer de colon puede ser, pero no se limita a, ratón knockaut doble que TCR b y p53 (ver por ejemplo Kado y col., 2001, Cáncer Res 61 (6) : 2395-8) . Los ejemplos de los modelos animales para cáncer pancreático pueden ser, pero no se limitan a, un modelo metastásico de adenocarcinoma pancreático de murino Panc02 (ver por ejemplo Wang y col., 2001, Int J Pancreatol 29 (1) : 37-46) y ratones nu-nu generados en tumores pancreáticos subcutáneos (ver por ejemplo, Ghaneh y col., 2001, Gene Ther 8 (3): 199-208). Los ejemplos de los modelos animales para linfoma no Hodking incluye, pero no se limitan a, ratones de inmunodeficiencia combinada grave ("SCID", por sus siglas en inglés) (ver por ejemplo Bryant y col., 2000, Lab Invest 80 (4): 553-73) y un ratón transgénico (gHmu-HOXll (ver por ejemplo Hough y col., 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (23): 13853-8). Un ejemplo de un modelo animal para cáncer de esófago puede ser, pero no se limita a, un ratón transgénico para el oncongen tipo 16 E7 de papilbmavirus humano. (ver por ejemplo Herber y col., 1996, J Virol 70 (3) : 1873-81) . Los ejemplos de los modelos animales para carcinomas colorectales pueden ser, pero no se limitan a, modelos de ratones Apc (ver por ejemplo Fodde & Smiths, 2001, Trends Mol Med 7 (8): 369-73 y Kuraguchi y col., 2000, Oncogene 19 (50) : .5755-63) .

La actividad antiinflamatoria de las composiciones farmacéuticas y los compuestos de la invención puede determinarse utilizando diferentes modelos animales experimentales de artritis inflamatoria conocida en la técnica y descrita por Crofford L. J. y Wilder R. L., "Arthritis and Autoinmmunity in animáis" in arthritis and Allied Conditions: A Texbook of Rheumatológy, McCarty y col., (eds)., Capitulo 30 (Lee y Febige'r, 1993). Los modelos animales experimentales y espontáneos de artritis inflamatoria y enfermedades reumáticas autoinmunitarias también se pueden utilizar para evaluar la actividad arítiinflamatoria de las composiciones farmacéuticas y compuestos de la invención. Los siguientes son ensayos ilustrativos que se proporcionan como ejemplos y no como limitación.

Los modelos animales principales para artritis o enfermedad inflamatoria conocidos en la técnica y ampliamente utilizados incluyen: modelos de rata con artritis inducida por adyuvante, rata con artritis inducida por colágeno, y modelos de ratón y rata con artritis inducida por antigeno, modelos de conejo y h mster todos descritos en Crofford L. J. y Wilder R. L. "Arthritis and Autoinmmunity in animáis" in arthritis and Allied Conditions: A Texbook of Rheumatology, McCarty y col., (eds)., Capitulo 30 (Lee y Febiger, 1993). Incorporada en la presente para referencia en su totalidad.

La actividad antiinflamatoria de las composiciones farmacéuticas y compuestos de la invención se pueden evaluar utilizando un modelo de rata con artritis inducida por carragenina. La artritis inducida por carragenina también ha sido utilizado en conejo, perro y cerdo en estudios de artritis crónica ó inflamación. La evaluación histomorfométrica cuantitativa se utiliza para determinar la eficacia terapéutica. Los métodos para utilizar un modelo de artritis inducido por carragenina como este se describe en Hansra P. y col., "Carrageenan-Induced Arthritis in the Rat", Inflmmation, 24(2) : 141-155, (2000) . También comúnmente se utilizan modelos animales de inflamación inducida por zymosan como se sabe y describe en la técnica.

La actividad antiinflamatoria de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención también se pueden evaluar midiendo la inhibición del edema de la pata inducido por carragenina, utilizando una modificación del método descrito en Winter C.A. y col., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962) . Este ensayo ha sido utilizado como un cribado in vivo primario para la actividad antiinflamatoria en la mayoría de los NSAID, y se considera predictivo de la eficacia en humanos. La actividad antiinflamatoria de la composición o compuesto farmacéutico de prueba de la invención se expresa como el porcentaje de inhibición del aumento en el peso de la pata trasera del grupo de prueba en relación con un grupo control dosificado con vehículo." En una modalidad específica de la invención donde el modelo animal experimental utilizado es el modelo de rata con artritis inducida por adyuvante, el peso corporal se puede medir en relación a un grupo control para determinar la actividad antiinflamatoria de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención. En otra versión, la eficacia de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención se puede evaluar utilizando los ensayos que determinan la pérdida de hueso. Los modelos animales como los modelos de ratón, rata y conejo con resorción ósea inducido por ovariectomia son conocidos en la técnica para obtener parámetros dinámicos de la formación ósea. Al utilizar métodos como aquellos descritos por Yositake y col., Yamamoto y col., el volumen óseo se mide in vivo por análisis de tomografia microcomputarizada y análisis de histomoformetria ósea. Yoshitake y col., "Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy- Induced Bone Resorption", Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 8156-8160 (1999); Yamamoto y col., "The Intégrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Micé and Rats," Endocrinology 139 (3): 1411-1419, (1998), ambas incorporadas en la presente para referencia en su totalidad.

Además, los modelos animales para enfermedad ' de intestino inflamado también se pueden utilizar para evaluar la eficacia de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención (Kim y col., 1992, Scand. J. Gastroentrol. 27: 529-537; Strober, 1985, Dig. Dis Sci. 30 (12 Suppl) : 3S-10S) . La colitis ulcerosa y la enfermedad de Cronh son enfermedades humanas de intestino inflamado que se puede inducir en animales. Los polisacaridos sulfatados que incluyen, pero no se limitan a, amilopectina, carragenina, sulfato de amilopectina y sulfato de dextrano o irritantes químicos que incluyen, pero no se limitan a, ácido trinitrobencensulfónico (TNBS) y ácido acético se pueden administrar a animales por vía oral para inducir las enfermedades de intestino inflamado .

Los modelos animales para asma también pueden utilizarse para evaluar la eficacia de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención. Un ejemplo de un modelo como este es el modelo de transferencia adoptivo murino en el que la provocación del aeroalergeno de ratones receptores de TH1 o TH2 da como resultado migración de células efectoras TH a las vías aéreas y se asocia con una respuesta inflamatoria neutrofílica (TH1) y eosinofílica (TH2) intensa de la mucosa del pulmón (Cohn y col., 1997, J. Exp . Med. 1861737-1747).

Los modelos "animales para soriasis también se pueden utilizar para evaluar la eficacia de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención. Los modelos animales para soriasis han sido desarrollados (ver por ejemplo Schon, 1999, J. Invest. Dermatol. 112:405-410).

Además, cualquier ensayo conocido para los expertos en la técnica puede ser utilizado para evaluar la utilidad profiláctica y/o terapéutica de las composiciones y compuestos de farmacéuticos de la invención para los trastornos descritos en la presente.

El efecto de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención sobre los recuentos de linfocitos de sangre periférica pueden ser monitorizados/evaluados utilizando las. técnicas normalizadas conocidas para un experto en la técnica. Las cuentas de linfocitos de sangre periférica en un individuo se pueden determinar por, "por ejemplo, obteniendo una muestra de sangre periférica del individuo, separando los linfocitos 'de los demás componentes de la sangre periférica, como puede ser el plasma utilizando, por ejemplo, la centrifugación en gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) y contando los linfocitos utilizando azul de tripano. Las cuentas de células T de sangre periférica en individuos puede determinarse, por ejemplo, separando los linfocitos de los demás componentes de la sangre periférica como el plasma utilizando, por ejemplo, una centrifugación en gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) , etiquetando las células T con un anticuerpo dirigido a un antigeno de células , como puede ser CD3, CD4 y CD8 que se conjugan a FITC o ficoeritrina, inhibiendo el número de células T por FACS.

La toxicidad y/o eficacia de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención se puede determinar por los procedimientos farmacéuticos normalizados en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para 50% de la población) y la DE5Q (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población) . La relación de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación DL5o/DE50. Las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención que exhiben índices terapéuticos grandes son preferidos. Si bien las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención que presentan efectos colaterales tóxicos pueden ser utilizados, debe tenerse cuidado para diseñar un sistema de suministro que dirija tales composiciones y compuestos al lugar de tejido afectado para llevar el mínimo el daño potencial a las células no infectadas y, con ello, reducir los efectos colaterales .

Los datos obtenidos de los ensayos en cultivo de células y estudios en animales pueden ser utilizados para formular un intervalo de dosificación de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención para uso en humanos. La dosificación de estos agentes se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación que se emplee y la via de administración que se utilice. Para cualquier agente que se utilice en el método de la invención, la dosis terapéutica eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos en cultivo de células. Una dosis puede ser formulada en modelos animales para obtener un intervalo de concentraciones en plasma circulante que incluye a la CI5Q (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semimáxima de los síntomas) como se determina en el cultivo de células. Esta información puede ser utilizada para determinar más exactamente las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma' pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y radio inmunoensayo (RIA) . La farmacocinética de un profiláctico o terapéutico se puede determinar, por ejemplo, midiendo los parámetros como el nivel de plasma pico (Cm¾x) , el área bajo la curva (AUC, la cual se mide graficand la concentración en plasma del agente contra el tiempo y refleja la biodisponibilidad) , la vida media del compuesto (¾/2) y el tiempo a la concentración máxima.

La eficacia de la prevención o tratamiento de un trastorno proliferativo como cáncer se puede demostrar, por ejemplo, detectando la habilidad de las composiciones y compuestos farmacéuticos . de la invención para reducir uno o más síntomas del trastorno proliferativo, para reducir la proliferación de las células cancerosas, para reducir la diseminación de las células cancerosas o para reducir el tamaño de un tumor. La eficacia en la prevención o tratamiento de un trastorno inflamatorio se puede demostrar, por ejemplo, detectando la habilidad de las composiciones y compuestos farmacéuticos de la invención para reducir uno o más síntomas del trastorno inflamatorio, para disminuir la activación de las células T, para reducir la proliferación de las células T, para modular una o más perfiles de citocinas, .para reducir la producción de citocina, para reducir la inflamación de una articulación, órgano o tejido o para mejorar la calidad de vida. Los cambios en la actividad de una enfermedad inflamatoria pueden evaluarse mediante recuento de articulaciones sensibles e inchadas, registros globales de paciente y médico para el dolor y la actividad de la enfermedad, y la relación ESR/CRP. El progreso del daño estructural de la articulación se puede evaluar por clasificación cuantitativa de rayos X de manos, muñecas y pies (método Sharp) . Los cambios en estado funcional en humanos con trastornos inflamatorios se puede evaluar utilizando el Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ, por sus siglas en inglés) , y los cambios en la calidad de vida se evalúan con el SF-36. 4.6 Ejemplos 4.6.1. Ensayos biológicos Los compuestos de la invención pueden ser' evaluados utilizando los ejemplos que se establecen a continuación. Las sustancias químicas generales, así como los inhibidores de tubulina taxol, vinblastina y " colchicina pueden ser adquiridos de sigma (St. Lous, MO) . Todos los compuestos' se disuelven en DMSO al 10?% antes de otra dilución en los medios de cultivo de células. Las concentraciones finales de DMSO se mantienen a una constante de 0.1% para todas las muestras, incluidos los controles, a menos que se indique de otro modo. Las perlas SPA de itrio recubiertas con estreptavidina se obtienen de Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ) .

[ Hjcolchicina esta disponible de New England Nuclear (Boston, MA) , y [ 3Hjtaxol y [3Hjvinblastina fueron de Morevek Biochemicals (Brea, CA) . La tubulina purificada y tubulina de cerebro vobino libre de proteína asociada con microtúbulos biotinilados están disponibles de Cytoskeleton, Inc., (Denver, CO) .

Las líneas de células de tumor humano HY29 (adenocarcinoma de colon, HTB-38), HTB-144 (melanoma, HTB-63), HCT-116 (carcinoma colorectal, CCL-247)_, A549 (NSCLC, CCL185), NIH:OVCAR-3 (adenocarcinma ovario, HTB-161), PC-3 (adenocarcinoma prostético, CRL-1435), HCT-15 (adenocarcinoma colorectal, CCL-225) , MCF-7 (adenocarcinoma mamario, HTB-22), MES-SA '(sarcoma uterino, CRL-1976) , MES-SA/MX2 (CRL-2274) , MES-SA/Dx5 (CRL-1977)', están disponibles de American - Type Culture Collection (Manassas, VA) . MCF-7/ADR se proporcionan por signal Research División de Celgene Corporation. Toda la línea de células están cultivadas a 37 °C, 5% de C02 en medio como se publica o como se menciona en "las hojas de información del ATCC. Las características detalladas de las líneas de células MCF-7/MES-SA parentales humanas así como las líneas de células MCF-7/ADR, MES-SA/MX2, MES-SA/Dx5, HCT-15 que sobre expresan P-gp 170, resistentes a múltiples fármacos, han sido documentadas (ver Shan, J. , Masson, J. M. , Yuan, L., Barcia, M . , Porti, D . , Calabro, A. , Budman, D . , Vinciguerra, V., y Xu, H. Rab6c, "A new member of the rab gene family, is envolved in drug resistance in MCF7 /AdrR Cells" Gene 257: 67-75 (2000)). HÜVEC es proporcionado por la célula terapeutic División o Celgene Corporation. Las PBMC de donadores normales se obtienen por centrifugación por densidad Ficoll-Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ) . 4.6.1.1. Ensayo de proliferación, de las células La proliferación celular se evalúa" en lineas de células cancerosas, HUVEC y PMBC humanas "por ensayo de incorporación de [ Hjtimidina. En resumen; las células se siembran en placas de micrótitulación de 96 pozos 24 horas antes de la adición de un compuesto para permitirles adherirse a las placas. Cada compuesto se prueba en diluciones en series por triplicado. Luego del tratamiento del compuesto, las células se incuban a 37 °C durante otras 72 horas. Se adiciona [ H]tímida (1 µ?? en 20 µL de medio) a cada pozo durante por lo menos 6 horas de tiempo de incubación. Luego las células se cosechan para detección de la incorporación de tritio con un contador de centelleo TopCount® Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company, Meriden, CT) . Se calcula la CI50 a partir del análisis de regresión no lineal utilizando el programa GraphPad Prims® (San Diego CA) . 4.6.1.2. Análisis por citometría de flujo Para el análisis del ciclo celular, las células se cosechan luego del tratamiento con los agentes de prueba durante 24 h, y se tiñen con yoduro de propidio (PI) , según la instrucción de los kits Cycle Test Plus DNA Reagent Kits de Becton Dikinson, San José, CA) . Se examinan la muestras utilizando el instrumento FACS Calibru instrument (Becton Dikinson, San' José, CA) . Se analiza la distribución del ciclo celular con el software de adquisición CellQuest™ v3.1 y el programa ModFit™ v2.0.

Para el análisis de la apoptosis, ' las células se tratan con los agentes de prueba durante 48 h y luego se cosechan. Se hace una doble tinsión para la unión FITC-anexin V y para el DNA utilizando PI como se describe antes (ver Zhang, L. H. y Longley, R. E., "Introduction of Apoptosis in mouse thymocytes by microcolin A and is synthetic analog", Life Sic, 64: 1013-1028 (1999)). 4.6.1.3 Ensayo de polimerización o estabilidad de tubulina La polimerización o estabilidad de la tubulina purificada se monitoriza utilizando CitoDYNAMIX™ Screen (Cytoskeleton, Denver, CO) . Este ensayo utiliza un formato de placa de ensayo de 96 pozos con 200 g de tubulina purificada, liofilizada en cada pozo. La tubulina se reconstituye con 180 µ? ' de búfer para polimerización o estabilidad enfriado en hielo (PIPES 80 mM, gCl2 1 mM EGTA 1 mM) que contiene los compuestos de prueba, o el control vehículo DMSO. El ensayo se- realiza a 37 °C en un lector de placas- de microtitulación con control de temperatura. La polimerización o estabilidad de la tubulina se monitoriza espectrofotométricamente por el cambio en la absorbancia a 340 nm. La absorbancia se mide en intervalos de 1 minuto durante 60 minutos, utilizando un lector de mxcroplacas PowerWave™ HT (BioTek Instruments, Higland Park, VT) . 4.6.1.4 Microscopía de inmunofluorescencia La detección de a-tubulina en células A549 por inmunoflurescencia se hace como se describe antes (ver Isbrucker, R. A., Gunasekera, S. P., y Longley, R. E., "Structure activity rlationship studies of discodermaolide and its semisynthetic acetylated analogs on microtubule function and cytotoxiciy", Cáncer Chemoter. Pharmacol, 48: 29-36 (2001)). En resumen, las células se tratan con los compuestos de prueba durante 24 h, se lavan con PBS. Luego las células se fijan y permeabilizan con búfer PBS caliente que contienen 3.7% de formaldehído y 1% de triton-X durante 30 min. Después del lavado de células dos veces con PBS y la saturación con suero bloqueador de ratón al 1% en PBS durnate 30 min, la tinción se hace con un anticuerpo anti-a-tubulina-FITC (Sigma) solo o en presencia de 100 g/mL de yoduro de propidio. Se observan las células bajo un microscopio de epifluorescencia (Kikon Instruments, Mellvile, NY) y se toma la imagen con una cámara CCD utilizando Image-Pro™ (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) . " "¦' 4.6.1.5 Ensayo SPA de unión por competición a tubulina El ensayo de unión a tubulina se hace como ya se describió (ver Thair, S. K. Kovar, P., Rosenberg, S. H. y Ng, S. C, "Rapad colchicine comp tition-binding scintillation proximity assay using biótin-labeled tubilin", Biotechniques, 29: 156-160 (2000)); utilizando tubulina etiquetada con biotina, perlas SPA de itrio recubiertas con estreptavidina y ligando etiquetados con 3 3 3 3 [ H] ([ Hjcolchina, [ Hjtaxol o [ Hjvinblastina) . En resumen, la mezcla de unión incluye el ligando etiquetado con [3H] 0.08 uM, GTP 1 mM y 0.5 g de tubulina biotinilada en 100 µ]_? del búfer para ensayo que contiene PIPES 80 mM pH 6.9, ' MgCl2 1 mM, EGTA 1 mM y 5% de glicerol. El compuesto de prueba y el ligando etiquetado con [ H] se adicionan antes de la tubulina. Después de la incubación a 37 °C durante 2 h, se adicionan las perlas SPA (80 µ? en el búfer para el ensayo) . Después de otra incubación durnate 30 min, con agitación a temperatura ambiente, las perlas SPA se dejan en reposo durante 45 min y se hace -el conteo del centelleo en el TopCount™ Microplate Scintillation Counter. 4.6.1.6 Ensayó de caspasa La actividad de la caspasa se determina según las instrucciones del proveedor del kit del ensayo (R & D Sytems, Minneapolis, MN) . En resumen, se recoletan las células y se centrifugan a 250 por g durante 10 minutos, luego del tratamiento con el fármaco. Los sedimentos de células se lisan utilizando el búfer para lisis. Los lisados de células se incuban en hielo durante 10 minutos y luego se centrifugan a 10,000 x g durante 1 minuto. La reacción enzimática para la actividad de la caspasa se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos. Se mezclan 50 µ?, del lisado que contiene 200 µg de la proteina total, 50 uL del 2 x búfer de reacción y 5 L de los sustratos péptidos específicos de capasa (DEVD, IETD o LEHD conjugados a p-nitroanilina para caspasa-3, -8, -9, respectivamente) . Las mezclas se incuban a 37°C durante 2 horas - antes de -leer la ?4?5??p?;,' utilizando el lector de microplacas. Los resultados se expresan como el cambio de pliegue [sic] en la actividad de la caspasa de las células tratadas con el fármaco sobre las células control con vehículo. 4.6.1.7 Análisis de iñmunoabsorción de las proteínas réguladoras del ciclo celular Las' células cancerosas se tratan con un compuesto de la invención o 0.1% de DMSCr durante 24 Las células se tripsinizan y sedimentan durante 6 segundos en una microcentrifuga e inmediatamente se lisan en 0.1 mL de búfer para lisis que contiene' tris-HCl 10 mM, pH 8.0, EDTA 10 mM, NaCl 150 mM, 1% de Np-40, 0.5% de SDS, DTT lmM, a3V04 1 mM, cóctel inhibidor de proteasa plus Complete (Roche Applied Scrence, Indianápolis, IN) , "luego se centrifugan a- través de un Qiashrédder^' (-Qiagen, Valencia, CA) durante 1 ' minuto y se congelan en hielo seco. Las muestras se diluyen con 3 x búfer para muestra SD (New England Biolabs, Berverly, MA) y se hierven 5 minutos. Aproximadamente 30 µ??, de esta mezcla se carga por franja en los geles de poliacrilamida tris-glicina (Invotrogen, Carlsbad, CA) , se somenten a electroforesis y se transfieren a membranas de PVDF (Invotrogen) . Las membranas de PVDF se bloquean durante una hora a temperatura ambiente en PBS que contenga 0.05% de Tween-20 y 5% de polvo de leche sin grasa, luego se absorben durante la noche a 4°C con anticuerpos contra MPM-2 (üpstate Biotechnology, Lake Placid, Y) , Bcl-2, Cdc2, p53, p21 o Cdc25C (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) . Las membranas se lavan e incuban con IgG anticonejo o antiratón conjugados con HRPO " (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) . (Dilución 1:10,00 [sic]) durante 60" minutos a temperatura ambiente, se lavan 3 veces, luego se revelan utilizando el sistema de detección quimioluminiscente ECL Plus (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) . 4.6.1.8 Cultivo de PBMC y ELISA para TNF-g Las PBMC se preparan por centrifugación por densidad en Ficoll-Hypaque . Las PBMC, résuspendidas a G x 106/mL en medio RPMI-1640 completo/10% suero bovino fetal, se estimulan con LPS (1 serotipó 0.127:B8 de Escherichia coli; Sigma) en' placas de' 24 pozos por incubación a 37 °C en 5% de CO2 durante 24 horas ± compuestos (0.1-100 µ?) . Los sobrenandantes libres de células se recolectan y almacenan en alícuotas a -70°C hasta que se ensayan por ELISA. Los sobrenadantes se ensayan para TNF-a utilzando un procedimiento de ensayo y reactivos proporcionados por R & D Systems (Minneapolis, MN) . 4.6.1.9 Ensayo de la PDE4 La purificación de PDE a partir de células U937 se hace como' se describe anteriormente (ver Marrito, J. B., Westby, M. Cookson, S . , ' Guckian, M. , Goodboun, S. , Muller, G., Shiere, M. G. Stirling, D., and Dalgleish, A. G., "CC-3052: A water-soluble analog of thalidomide and potent, inhibitor of activation-induced TNF-alpha production", J. Immunol, 161: 4236-4243 (1998)). En resumen, las células (1 x 109) se lavan en PBS y se lisan en búfer para homogeneización frío (tris-HCl 20 mM, pH 7.1, 2-mercaptoetanol 3 mM y MgCl2 1 mM, ¦ EGTA 0.1 mM, PMSF, 1 uM 1 µg/mL de leupeptina) . Luego de la homogeneización, el sobrenadante se recolecta por centrifugación y se carga sobre una columna Sephacryl S-200 equilibrada en búfer para homogeneización. El PDE se eluye en el búfer para homogeneización y las fracciones sensibles a rolipram se combinan y se almacenan en alícuotas. Se ensaya la actividad de la PDE por un procedimiento descrito por Di Santo y Healip (Disanto, M. E. y Heaslip, R. J. , ("Identification and stabilization of large molecular wieht PDE IVs de U937 Cells" Biochem, Biophys. Res. Común, 197: 1126-1131 (1993)) y en presencia de diferentes concentraciones de compuestos, tris-HCl 50 m , pH 7.5, MgCl2 5 mM y CAMP 1 µ? (de cual 1% fue [3H] cAMP) . La cantidad de extracto utilizada se predetermina para garantizar que las reacciones estén dentro del intervalo lineal y se haya consumido -15% del sustrato total. Las reacciones se hacen a 30°C durante 30 min y se terminan por ebullición durante 2 min. Luego las muestras se enfrian y se tratan con veneno de vibora (1 mg/mL) a 30°C durante 15 min. El sustrato no utilizado se elimina por adición de 200 mL de resina AG1-X8 (Bio-Rad, Richmond, CA) durante 15 min. Luego las muestras se centrifugan a 3000 rpm durante 5 min y para el conteo se toman 50 µL de la fase acuosa. Cada punto de dato se hace por duplicado con la actividad expresada como porcentaje del control . Se determina la CI50 a partir de las curvas de dosis-respuesta obtenidas de tres experimentos independientes . 4.6.1.10 Modelo de xenoinjerto de tumor humano Ratones CB17 SCID (de 6-8 semanas de ' nacidos, hembras) se mantienen en jaulas microaisladoras en condiciones estériles. Célula HC1T-116 (cáncer de colon) en PBS estéril se inyectan por via subcutánea en los ratones (2 x 106 células/ratón) . Durante el dia 6, los tumores de todos los ratones se miden con un calibrador digital y se calculan los volúmenes con una fórmula de 2xL/2 [W= ancho (eje corto); L= longitud (eje long)]. Los ratones portadores de tumor que abarquen en tamaño entre 75-125 · mm3 se mezclan entre si y se distribuyen aleatoriamente en jaulas. Luego los ratones se etiquetan en la oreja y se asigna al azar las jaulas para los grupos de tratamiento.- Durante el dia 7, se miden los tumores y se consideran como volúmenes dé inicio, luego se administra a los ratones i.p. con el control, "vehículo (N-metil-2-pirrolidona; PEG400: salina en lá proporción 1:9:10), CC-5079 (5 '' y 25 mg/kg) o control positivo Camptosar™ (10 mg/kg). Se determinan los tamaños del tumor en los intervalos indicados. 4.6.1.11 Ensayo de adhesión de las células Las HUVEC se siembran en placas de cultivo de 24 pozos y se incuban durante 2 días para permitir la formación de uná monocapa confluente. Las células cancerosas o una línea de células cancerosas, como puede ser células de adenocarcinoma de colon humano "LS-180 se etiquetan con calceina-AM 5 µ? durante 30 min. Las células LS-180 etiquetadas con calceina-AM se adicionan en cada pozo del cultivo de HÜVEC y se incuban durante 10 minutos a 37°C. Luego se adiciona TNF-a (80 mg/mL) y el cultivo se incuba durante otros 110 min. Las células no adherentes se retiran lavando con PBS . La intensidad de la florescencia de las células LS-180 adherentes en cada pozo individual se mide por un lector de placas de fluorescencia establecida en una excitación de 485/20 nm y emisión a 530/25 nm. 4.6.1.12 Migración de las células y ensayo de invasión La migración e invasión de las células se determina utilizando un ensayo basado en el sistema BD BioCoast Angiogénesis (BD Bioscences, Bedford, MA) . La membrana bloqueadora de fluorescencia del inserto es un filtro PET con tamaño de poro de 3 micrones que ha sido recubierto con la matriz BD Matrigrel Basement para el ensayo de invasión) o sin la matriz (para el ensayo de migración) . Las HUVEC (250 en medio de cultivo sin suero se adicionan a la cámara superior y un compuesto de la invención se adiciona a los pozos inferiores que contienen medio (750 µ?/????) con VEGF como un factor quimio táctico. Las células entonces se incuban durante 22 h a 37°C. Después de la incubación, las células se tiñen ¦ con Calcein AM para la medición' de la fluorescencia. 4.6.1.13 Ensayo de la angiogénesis El efecto de una compuesto de la invención sobre la angiogénesis se evalúa utilizando cordones umbilicales humanos frescos recolectados por personal médico capacitado. Los cordones se transportan directamente al laboratorio en el transcurso de aproximadamente 3 horas y los cordones umbilicales y las luces de los vasos se enjuagan con medio nutriente basal enfriado. La arteria se retira del cordón utilizando medios mecánicos, pinzas y tijeras quirúrgicas pequeñas en un campo aséptico. El vaso se limpia de tejido" conectivo y los "anillos de los vasos se cortan tranversáles en una longitud de 1 mm. Los anillos se "colocan en medio EGM-2 (Clonéctics Corp), en un tubo de fondo cónico de 50 mL y se transportan a 4°C a Celgene Corporation. Las placas de cultivo protegido de 6 pozos se cubren con 250 µL de Matrigel' y sé dejan gelificar durante 30-45 min a 37 °C, 5% de CO2. Los anillos de los vasos' se enjuagan con medio EGM-w y se colocan en los pozos recubiertos con Matrigel, cubiertos con otros 250 µ?, de Matrigel y se dejan gelificar durante 30-45 min a 37 °C. Los vasos se cultivan durante 24 horas en 4 mL de EGM-2 para permitir que el tejido se adapte a su nuevo entorno. Después de 24 horas de incubación, los anillos se tratan con 0.1% de DMSO como control, o diferentes concentraciones de un compuesto de la invención. El medio de cultivo se cambia dos veces por semana durante un total de 2 semanas. Los efectos del compuesto de la invención se comparan con los anillos de los pasos tratados con DMSO. Los resultados se analizan utilizando un software imagé-proplus. 4.6.2 Síntesis de los compuestos ilustrativos de la invención ; 4.6.2.1 (E/Z) 3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) - A una solución de 5-bromo-2, 3-dihidrobenzofurano (1.0 g, 50 mmol) en THF (10 mL) se adiciona una solución de n-butil litio en hexano (1.8 mL, 2.5 N, 4.5 mmol) a -78°C y se mantuvo durante "20 minutos. A la mezcla se adicionó una solución de 3-etoxi-4 , -dimetoxi-N- metilbenzamida (1.1 g, 4.6 mmol) ' en THF (10 mL) a -78°C. Después de 30 min, isopropanol (1 mL) y agua (10 mL) se adicionó a la mezcla y se retiró el baño frió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HC1 (1 N, 50 mL) , agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre MgS0 . La eliminación del disolvente dio 2,3-dihidro-benzofuran-5-il ) 3-etoxi-4-metoxifenil) ' metanona como un' aceite (1.23 q¡ 92% de rendimiento) . El aceite se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

A una solución en agitación del éster dietilico del ácido cianometilfosfónico (1.3 mL, 8.2 mmol) en:"THF (15 mL) en un baño de hielo se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 8.3 mL) , 8.3 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura' ambiente durante 40 - min. A la mezcla se adicionó una solución de 2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) - (3-etoxi-4-metoxifenil) metanona (1.23 g, 4.1 mmol) en THF anhidro (15 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La solución se vació en agua de hielo (20 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de' etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) , bicarbonato de sodio (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía (gel de sílice) dio una mezcla de (E/Z) 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) acetonitrilo como un sólido (1.1 g, rendimiento 83%); pf, 49-51°C; ½ NMR (DMSO-d6) d 1.40-1.47 (2t, 6H, 2CH3), 3.16-3.27 (m, 4H, 2CH2) , 3.89-3.92 (2s, - 6H, 2CH3), 3.98-4.12 (2q, 4H, 2CH2) , 4.58-4.66 (m, 4H, 2CH2), 5.49-5.50 (2s, 2H, 2CH) , 6.73-7.33 (m, 12H, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.68, 29.30, 29.39, 55.96, 56.02, 64.50, 71.78, 71.89, 91.11, 91.31, 109.16, 109.27, 110.96, 112.95, 114.18, 122.14, 123.04, 125.45, 126.62, 127.37, 127.72, 129.48, 129.53, 129.87, 130.57, 131.77, 132.22, 147.88, 148.08, 150.77, 151.32, G61."82, 162.51, 162.84, " 162.93; Anal, calculado para C20H19NO3: C, 74.75; H, 5.95; N, 4.36. Encontrado: C, 74.40; H,"5.95; N, 4.22. 4.6.2.2 3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- (4-metil 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7- acrilonitrilo A una solución de 7-bromo-4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina (0.9 g, 3.9 mmol) en THF (10 mL) se adiciomó n-butillitio (1.3 mL, 2.5 N, 3.3 mmol) a -78°C. Luego de 10 min, la solución fue adicionada a una solución de cloruro de 3, 5-dimetoxi-benzoilo (650 mg, 3.2 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. Después de una hora se retiró el baño frió y se dejó calentar la mezcla a temperatrura ambiente. A la mezcla se adicionó iso-propanol (2 mL) , agua (30 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía (Gel de sílice) dio (3, 5-dimetoxi-fenil) - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il) -metanona como sólido amarillo (320 mg, rendimiento 30%) : ½ NMR (CDC13) d 2.86 (s, 3H, CH3) , 3.42 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 6H, 2CH3) , 4.27 (t, J = 4 Hz, 2H, CH2) , 6.60-6.64 (m, 2H, Ar) , 6.85 (d, J = 2 Hz, ~2H, Ar) , 7.36 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.43 (dd, J = 2, 9 Hz, IH, Ar) .

A una solución en agitación del éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (0.64 mL, 4.0 mmol) en THF (10 mL) en un baño de hielo se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 4.1 mL, 4.1 itimol) gota a gota. La mezcla se ' agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla se adicionó una solution de (3, 5-dimetoxi-fenil) - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-il) -metanona (640 mg, 2.0 mmol) en THF anhidro (8 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La solución se vertió en agua de hielo (20 mL) . Se extrajo -la capa acuosa con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50 mL) , bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la •cromatografía (Gel de sílice) dio una mezcla' de (E/Z) 3- (3, 5-dimemoxi-fenil) -3- (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-il ) -acrilonitrilo como sólido ' amarillo (370 mg, rendimiento 55%) : pf, 119-121°C; ½ NMR (DMS0-d6) d 2.88 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, '3?, CH3) , 3.20-3.36 (m, 4H, 2CH2) , 3.74 (s, 6H, 2CH3), 4.17-4.25 (m, 4H, 2CR2)¿, 5.92 (s, IH, CH) , 6.09(s, IH, CH) , 6.41-6.45 (m, 4H, Ar) , '6.60-6.66 (m, 3H, Ar) , 6.72-6.77 (m, 4H, Ar) , 6.83-6.87 (m, IH, Ar) ; 13C NMR (DMSOd6) d 37.76, 37.85, 47.97, 55.35, 55.38, 63.99, 64.14, 90.83, 92.74, 100.64, 101'.60, 106.98, 107.12, 111.22, 111.27, 114.29, 116.09, 118.'82, 122.54, 123.38, 124.85 , 125.32, '138.33, 138.93, 139.56, 141.15, 142.74, 143.11, 160.26", 160.28, 161.13, 161.33/ Anal. cale, para C20H20 2O3: C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33. Encontrado: C, 71.37; H, 5.84; N, 8.30. 4.6.2.3 (E/Z) 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3- (4- metil-3,4-dihidro-2H- benzo [1 , 4] oxazin-7-il) -acrilonitrilo A una solución de 7-bromo-4-metil-3 , -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina (1.8 g, 7.9 iranol') en THF (15 mL) se adicionó una solución de n-butillitio en hexano (2.6 mL, 2.5 N, 6.5 mmol) a -780C y se mantuvo durante 10 min. ? la mezcla se adicionó una .. solución de 3-etoxi-4,N-dimetoxi-N-metil-benzamida (1.4 g,- 6.0 mmol) en THF (10 mL) a -78°C. Después de .30 min se adicionó a la mezcla isopropanol (2 mL) y agua (30 mL) y se retiró el baño frió. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas " combinadas se lavaron con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y sé" secaron sobre MgS04. La eliminación del disolvente y la cromatografía (Gel de sílice) dio (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-il) -metanona como un aceite (1.7 g, rendimiento 87%): 1H NMR (CDC13) d 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, CH3) , 3.41 (t, J = 4 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3) , 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2) , 4.28 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2) , 6.64 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 6.88 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.31-7.41 (m, 4H, Ar) .

A una solución en agitación del éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (1.7 mL, 10.8 mmol) en THF (20 mL) en un baño de hielo ' se adicionó bis (trimetilsilil) amida- de litio (solutioñ 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol) gota a gota. La m se agitó a temperatura ambiente durnate 40 min. A la mezcla se adicionó una solución de (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (4-met"il-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-il) -metanona (1.7 g, 5.2 mmol) en' THF anhidro (10 mL) mixture. 'La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La solución fue vaciada en agua de hielo (20 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron ' con agua (50 mL) , bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía (gel de sílice) dio una mezcla de (E/Z) 3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il) -acrilonitrilo como un sólido (1.2 g, rendimiento 66%): pf 99-101 °C; ½ NMR (DMSO-d6) 1.31 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3) , 2.88 (s, 3H, CH3) , 2.92 (s, 3H, CH3) , 3.30-3.35 (m, 4H, 2CH2) , 3.79 (s, 3H, CH3) , 3.82 (s, 3H, CH3) , 3.96-4.04 (2q, 4H, 2CH2) , 4.18-4.26 (m, 4H, 2CH2) , 5.86 (s, IH, CH) 9 5.94 (s, IH, CH) , 6.63-7.07 (m, 12H, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.60, 14.63, 37.79, 37.88, 47.99, 55.48, 55.54, 63.81, 64.02, 64.18, 89.99, 90.67, 111.24, 111.32, 111.48, 112.71, 113.92, 114.76, 116.28, 119.26,' 119.33, 122.23, 122.33, 122.74, ¦ 123.38, 125.33, 126.29, 129.63, '131.25, 138.17, 138.82, 142.79, 143.11, 147.31, 147'.68, 149.91, 150.84 ,161.40; Anal, calculado para C21H22N203: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Encontrado: C, 71.67; H, 6.15; N, 7.88. 4.6.2.4 (E/Z) (3-Etoxi-4-metoxi-fenil) (l-metil-lH-benzotriazol-5-il- acrilonitrilo A una solución de 4-bromo-2-etoxi-l-metoxi-benceno (1.5 g, 6.5 mmol) en THF (15 mL) se adicionó una solución de n-butillitio en hexano (2.5 mL, 2.5 N, 6.3 mmol) a -78°C y se mantuvo durante 20 min. A la mezcla se adicionó una lechada de l-metil-lH-benzotriazol-5-carbaldehído (1.0 g, 6.0 mmol) en THF (5 mL) a -78°C. Luego de 18 h, isopropanol (2 mL) y agua (10 mL) se adicionó a la mezcla, y se retiró el baño frió. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla fue extaida con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (50 mL) . La capas otrgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre MgS0 . La eliminación del disolvente dio (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (l-metil-lH-benzotriazol-5-il) -metanol como un aceite (2 g) . El aceite fue utilizado en el siguiente paso sin purificación. Una mezcla de ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (l-metil-lH-benzotriazol-5-il) -metanol de lo anterior y MnC>2 (2.5 g, 29 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. Se adicionó más MnC>2 (1.5 g) y se guardó durante la noche. Se filtró la suspensión a través de un cojincillo de Celite. La eliminación del disolvente dio (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - ( l-metil-lH-benzotriazol-5-il) -metanona como un sólido blanquizco (1.12 g, rendimiento 58% paso 2): ½ NMR (CDCI3) d 1.49 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) , 3.97 (s, 3H, CH3) , 4.17 (q, J = 7 Hz,2H, CH2) , 4.36 (s, 3H, CH3) , 6.91 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.40 (dd, J = 2, 8 ,??, IH, Ar) , 7.50 (d, J =· 2 Hz, IH, Ar) , 7.62 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 8.04 (dd, J = 2, 9 Hz, IH, Ar) , 8.44- 8.45 (m, IH, Ar) . ' A una solución en agitación del éster dietilico del ácido cianometilfosfónico (1.2 mL, 7.6 mmol) en THF (12 mL) en un baño de hielo se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0 M en THF, 7.6 mL, 7.6' mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla se adicionó (3-etoxi-4-metoxi-fenil)'- ( 1-metil-lH-benzotriazol-5-il) -metanona (1.12 g, 3.6 mmol) . La mezcla fue sometida a reflujo durante la noche. Se vació la solución en agua de hielo (20 mL) . La mezclase agitó con éter (20 mL) para obtener uña suspensión." La filtración dio una mezcla de (E/Z) " 3- ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (1-metil-lH-benzotriazol-5-il) -acrilonitrilo como sólido blanquizco (1.16 g, rendimiento 96%) (proporción entre isómeros 1:0.7): pf: 180-182 °C; [isómero menor] 1H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3) , 3.78 (s, 3H, CH3), [3.84 (s, CH3)], 3.92-4.02 (m, 2H3 CH2) , [4.32 (s, CH3)], 4.37 (s, 3H, CH3) , [6.29 (s, CH) ] , 6.39 (s, IH, CH) , 6.71 (dd, J = 2, 8 Hz, IH, Ar) , 6.92-6.99 (m, 2.3 H, Ar) , 7.08-7.11 (m, 1.6 H, Ar) , 7.43 (dd, J = 2, 9 Hz, IH, Ar) , [7.51 (dd, Ar) ] , [7.88 (d, Ar) ] , 7.96 (d, J = 9 Hz, IH, Ar) , [8.04 (s, Ar) ] , 8.11 (s, IH, Ar) ; 13C NMR (DMSOd6) d 14.59, 34.55, 55.56, 63.82, 63.87, 94.63, 95.16, 110.88, 111.04, 111.41, 111.65, 111.93, 113.79, 118.54, 119.51, 119.99, 122.37, 122.47, 127.55, 128.24, 129.30, 130.19, 133.17, 133.73, 134.18, 134.61, 144.88, 145.11, 147.52, 147.95, 150.37, 151.24, 161.03, 151.29; Anal, calculado para C19H18N402 + 0.4 H20: C, 66.81; H, 5.55; N, 16.40. Encontrado: C, 66.79; H, 5.32; ? ?6.28. 4.6.2.5 (E/Z) 3- (3-Etoxi-4-metoxi-fenil) -3- A una solución de 4-bromo-2-etoxi—1-metoxi-benceno (1.74 g, 7.5 mmol) 'en THF (15 mL) se adicionó una solución, de n-butillitio en hexano (3.0 mL, 2.5 N, 7.5 mmol) a -78°C y se guardó durante 20 min. A la mezcla se adicionó una solución de metoxi-metil-amida del ácido quinolin-6-carboxilico (1.55 g, 1.2 mmol) en THF (10 mL) a -78°C. Luego de 2 h, isopropanol (2 mL) y agua (50 mL) se adicionó a la mezcla, y se retiró el baño frío. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durnate 20 min. Se eliminó el disolvente y se agitó el residuo con éter (20 mL) . La filtración dio ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) -quinolin-ß-il-metanona como sólido amarillo (1.5 g) . El sólido fue utilizado en el siguiente paso sin purificación.

A una solución del éster dietilico del ácido cianometilfosfónico (1.5 mL, 9.5 mmol) en THF (15 mL) en un baño de hielo se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0M en THF, 9.5 mL, 9.5 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla se adicionó (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -quinolin-6-il-metanona (1.46 g, 4.8 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante la noche. La solución fue vaciada en agua de hielo (50 mL) . La capa acuosa fue extraída en acetato de etilo (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50 mL) , bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía (gel de sólice) dio una mezcla de (E/Z) 3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-quinolin-6-il-acrilonitrilo como sólido blanquizco (1:25 g, rendimiento 79%): pf: 114-116 C; ½ NMR (DMSOd6) d l.*30 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3) , 3.79 (s, 3H, CH3) , 3.85 (.s, CH3), 3.93-4.00 (2q, 4H, 2CH2) , 6.33 (s, IH, CH) , 6.45 (s, IH, CH), 6.74 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 6.95-7.13 (m, 5H, Ar) , 7.54-7.67 (m, 3H, Ar) , 7.78 (d, J = 9 Hz, IH, Ar) , 7.95 (s, IH, Ar) , 8.03-8.14 (m, 3H, Ar) , 8.40 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 8.48 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 8.94-9.00 (m, 2H, Ar) ; 13C NMR (DMSOdg) d 14.55, 14.58, 55.54, 55.59, 63.82, 63.89, 94.74, 95.84, 111.49, 111.69, 111.93, 113.83, 118.44, 118.47, 122.19 ,122.23, 122.45, 122.54, 127.45, 127.54, 128.91, 128.99, 129.12, 129.19, 129.27, 129.93, 130.08, 135.39, 136.38, 136.53, 136.88, 147.56, 147.74, 148.02, 148.20, 150.43, 151.31, 151.67, 151.83, 160.84, 160.96; Anal, calculado para C2iH18 202 + 0.1 H20: C, 75.93; H, 5.52; N, 8.43. Encontrado: C, 75.92; H, 5.48; N, 8.41. 4.6.2.6 (E/Z) 3- (3,5-Dimetoxi-fenil) -3- A una solución de l-bromo-3, 5-dimetoxi-benceno (2.7 g, 12 mmol) en THF (20 mL) se adicionó una solución de n-butillitio en hexano (4.5 mL, 2.5 N, 11 mmol) a -78°C y se guardó durante 20 min. A la mezcla se adicionó metoxi- metil-amida del ácido quinolin-6-carboxilico (2.2 g, 10 mmol) a -78°C. Luego de 2 h, se adicionó agua (30 mL) a la mezcla, y se retiró el baño frió. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla fue extraída don acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la lechada en éter dio (3, 5-dimetoxi-fenil) -quinolin-6-il-metanona como sólido blanco (1.48 g,- rendimiento 50% crudo). Se utilizó la muestra en le siguiente paso sin purufucación. ¾ NMR (CDC13) d3.84 (s, 6H, 2CH3)', 6. 0-6/73 (m, IH, Ar) , 6.97 (d, J = 2 Hz, IH, Ar) , 7.49 (dd, J = 4, '·8 Hz, IH5 Ar) , 8.17-8.28 (m, 4H, Ar) , 9:02-9.04 (m/ G?, Ar) .

A una solución en agitación del éster dietilico del ácido cianometilfosfónico (1.6 mL, 10 mmol) en THF (10 mL) en un baño de hielo se adicionó bis (trimetilsiliT) amida de litio (solución 1.0M en THF, 10 mL, 10 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A la mezcla se adicionó una solución de (3, 5-dimetoxi-fenil) -quinolin-6-il-metanona (1.48 g, 5 mmol) en THF (10 mL) . Se sometió a" reflujo la mezcla durante 2h.' La solución fue vaciada en agua de hielo (30 mL) .La capa .acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua . (50 mL) , bicarbonato de sodio (50 mL, sat) , salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente y la cromatografía (gel de sílice) dio una mezcla de (E/Z) 3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -3-quinolin-6-il-acrilonitrilo como sólido blanquizco (1.46 g, rendimiento 92%) (la proporción entre isómeros es 1:1 por HNMR) : pf: 142-144°C; 1H NMR (DMSOd6) d 3.72 (s, 6H, 2CH3) , 3.77 (s, 6H, 2CH3) , 6.50-6.65 (m, 6H, Ar, 2CH) , 6.64-6.70 (m, 2H, Ar) , 7.53-7.69 (m, 3H, Ar) , 7.81-7.85 (m, 1H, Ar), 7.92 (d, J = 1 Hz, IH, Ar) , 8.03-8.14 (m, 3H, Ar) , 8.38-8.50 (m, 2H, Ar) , 8.93-9.01 (m, 2H, Ar) ; 13C NMR (DMSOd6) d 97.49, 97.65, 101.33, 102.17, 106.66, 107.27, 117.85, 117.98', 122.26, 127.44, 127.49, 128.35, -128.92, 129.18, 129.26, 129.89, 134.96, 135.44, 136.59, 136.95, 138.79, ~ 139.63, 147.75, 148.21, 151.79, 151.92, 160.53, 160.74,' 160.87; Anal, calculado para C20H16N2O2 + 0.1 H20: C, 75.50; H, 5.13; N, 8.80. Encontrado: C, 75.33; H, 5.34; N, 8.77. 4.6.2.7 (E/Z) -3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- (1- metil-lH-indol-6-il-acrilon trilo A una suspensión en agitación de ácido lH-indol-6-carboxilico (5.65 g, 35.1 mmol) en 55 mL de THF se adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (6.25 g, 38.6 mmol). Se agitó la suspensión durante 2 h a temperatura ambiente seguido por la adición de 0, -dimetil-hidroxilamina ácido clorhídrico (4.10 g, 42.1 mmol) en un baño de hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue extraída con EtOAc (2 x 50 mL) . Loa extractos combinados de EtOAc fueron lavados con salmuera (50 mL) , se secaron sobre MgS04, fueron filtrados y se concentraron hasta un aceite, el cual se purificó por cromatografía instantánea en columna (EtOAc/Hexano) para obtener la metoxi-metil-amida del ácido lH-indol-6-carboxílico como un aceite (5.54 g, rendimiento 77%): 1H NMR (CDC13) d 3.39 (s 3H5 NCH3) , 3.58 (s, 3H, 0CH3) , 6.55-6.57 (m, IH, Ar) , 7.29-7.84 (m, 4H, Ar) , 8.85 (brs, IH, NH) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin otra purificación.

Una solución de l-bromo-3, 5-dimetoxibenceno (12.86 g, 59.3 mmol) en THF (60 mL) se enfrió a -78°C, se vació y volvió a llenar con nitrógeno durante 10 ciclos. A esta solución clara se adicionó lentamente n-butillitio (23.7 mL, 59.3 mmol) y se agitó durante 30 min. Luego se adicionó una mezcla de metoxi-metil-amida de ácido IH- indole-6-carboxílico (5.50 g, 26.9 mmol) en THF (40 mL) y se agitó durante 3h a -78 °C. La mezcla fue extinguida con isopropanol (12.5 mL, 162 mmol) y se adicionó agua (40 mL) . Se extrajo con éter (3 x 50 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) , se secó y concentró hasta un aceite, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (EtOAc/Hexano) para obtener (3, 5-dimetoxi-fenil) - (1H-indol-6-il) -metanona como un aceite (3.70 g, rendimiento 49%) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin otra purificación.

Hidróxido de potasio (0.21 g, 3.7 mmol) se adicionó a una mezcla de (3, 5-dimetoxi-fenil) - ( lH-indol-6-il) -metanona (0.69 g, 2.5 mmol) en DMF (7 mL) a 0°C seguido por la adición de yodometano (0.2 mL, 2.7 mmol) y se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla fue diluida con éter (15 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL) . La fase orgánico se secó sobre MgS04, se concentró y purificó por cromatografía instantánea en columna (EtOAc/Hexano) para obtener ( 3 , 5-dimetoxi-fenil )- (l-metil-lH-indol-6-il ) -metanona como solido blanquizco (0.54 g, rendimiento 75%): ¾ N R (DMSOd6) d 3.80 (s, 6H, 20CH3) , 3.85 (s, 3H, NCH3) , 6.55 (d, J = 3 Hz, IH, Ar) , 6.78 (t, J = 2 Hz, IH, Ar) , 6.83 (d, J = 2 Hz, 2H, Ar) , 7.47 (d, J = 2 Hz, IH, Ar) , 7.61 (d, J = 3 Hz, IH, Ar) , 7.68 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.90 (brs, IH, Ar) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin otra purificación. ? una solución del éster dietilico del ácido cianometilfosfónico (0.55 mL, 3.5 mmol) en THF anhidro (8 mL) enfriado en baño. de hielo se adicionó bis (trimetilsilil ) amida de litio (solución 1.0M en THF, 3.5 mL, 3^.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min seguido por la adición de una solución de (3, 5-dimetoxi-fenil) - (l-metil-lH-indol-6-il) -metanona (0.52 g, 1.8 mmol) en THF (10 mL) y se sometió" a reflujo durante la noche. La solución fue vaciada en en agua de hielo (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (2 x 50- mL) , se lavó con agua (30 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en vacio hasta un aceite, el cual fue purificado "por cromatografía instantánea' en columna (EtOAc/Hexano) para' dar (E/Z) -3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -3- (l-metil-lH-indol-6-il) -acrilonitrilo como sólido amarillo claro (0.53 g, rendimiento 94%)": pf, 117-119°C; ½ NMR (DMSO-d6) · d 3.72-3.80 (ms, 9H5 20CH3. y NCH3) , 6.27 y 6.32 (2s, IH, CH) , 6.46-6.51 (m, 3H, Ar) , 6.62-6.67 ' (m, IH, Ar), 6.95-6.99 (m, IH, Ar) , 7.47-7.65 ~(m,' 3H, Ar) ; 13C NMR ' (CDCI3 ) d 32.5, 55.3, 93.7, 95.3, 100.6, 101.0, 101.9, 106.8, 107.3, 109.9, 110.8, 118.5, 118.6, 119.4, 120.2, 129.1, 129.6, 129.8, 130.4, 131.8, 132.5, 135.7, 136.1, 139.7, 141.0, 160.3, 163.0. Anal, calculado para C2oHi8 202: C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80. Encontrado: C, 75.31; H, 5.77; N, 8.66. 4.6.2.8 (E/Z) -3- (3-Etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (lH-indol-6-il-acrilonitrilo A una solución café en agitación de ácido lH-indol-6-carboxílico (2.68 g, 16.6 mmol) en THF (25 mL) se adicionó CDI (2.97 g, 18.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió a 0°C y se adicionó clorhidrato, de O, N-dimetil-hidroxilamina (1.95 g, 20.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua (50 mL) a la reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) .Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL) , se secaron sobre gS04 y se concentraron en vacio para dar metoxi-metil-amida del ácido lH-indol-6-carboxilico como un aceite (3.87 g, rendimiento 114% crudo): " MR (CDC13) d 3.40 (s, 3H, NCH3) , 3.59 (s, 3H, OCH3)', 6.57-6.59 (m, IH, Ar) , 7.31-7.33 (m, IH, Ar) , 7.46-7.50 (m, IH, Ar) , 7.64 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.84 (s, IH, Ar) , 8.60 (brs, IH, NH) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin otra purificación.

Una mezcla en agitación de 4-bromo-2-etoxi-l-metoxi-benceno (6.52 g, 23.7 mmol) y THF anhidro (20 mL) se enfrió a -78 °C, se vació y volvió a llenar con nitrógeno durante 10 ciclos. A esta solución clara se adicionó lentamente n-butillitio (9.5 mL, 23.7 mmol) y se agitó durante 20 min. Luego se adicionó una mezcla de metoxi-metil-amida del ácido. lH-indol-6-carboxilico (2.20 g5 10.8 mmol) en THF anhidro (25 mL) y se agitó durante 1 hora a -78°C. Se extinguió la mezcla con isopropanol (4.9 mL, 65 mmol) y agua (15 mL) . La mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (EtOAc, Hexano) para dar (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (lH-indol-6-il) -metanona como un aceite (2.30 g) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin otra purificación.

A una solución del éster dietílico del ácido cianometilfosfónico (3.6 mL, 23 mmol) en THF anhidro (28 mL) se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0M en THF, 23 mL, 23 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente seguido por la adición de ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (lH-indol-6-il) -metanona (2.27 g, purezaHPLC 70%, 7.68 mmol) en THF (15 mL) y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se vación en agua (80 mL) , se extrajo con CH2C12 (2 x 80 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL) , se secaron sobre MgS04, y se purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc, Hexano) para dar (E/.Z ) -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (lH-indol-6-il) -acrilonitrilo como sólido amarillo claro (0.72 g, rendimiento 30%): pf, 132-134°C; NMR (DMSO-d6) d 1.27-1.33"" (2t, 3H, CH2CH3) , 3.70 (s, 1.9H, OCH3 de un isómero), 3.79 (s, 1.25H, OCH3 del otro isómero), 3.94-4.04 (2q, 2H, CH2CH3) , 6.11 y 6.12 (2s, IH, CH de" ambos isómeros), 6.48-7.64 (m, 8H', Ar) , 11.26 y II.33 (2brs, IH, -NH de ambos isómeros); 13C NMR (DMSO-d6) d 14.58 !, 55 .54, 63 .80, 92. 17,. 92.32, 101. ,34/ 101. 39 111.32, 111. 50, 112. 54, 112. 66, 112.83, 114 .02, 118. 96 119.06, 119. 15, 119. 79, 120. 06, 120.30, 122 .40, 127. 42 128.04, 128. 72, 129. 35, 129. 75, 130.08, 131 .00, 131. 40 135.25, 135. 50, 147. 36, 147. 69, 150.03, 150 .90, 163. 02 163.10; Anal . Calculado para C20H18N2O2 + 0. 09 EtOAc: C 74.73; H, 5.87; N, 8.21. Encontrado: C, 74.94; H, 5.78; N, 8.58. 4.6.2.9 (E/Z) -3- (3-Etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (l-metil-lH-indol-6-il) -acrilonitrilo A una solución café de ácido lH-indol-6-carboxílico (2.68 g, 16.6 mmol) en THF (25 mL) se adicionó CDI (2.97 g, 18.3 mmol) y se agitó a temperatura ambienté" durante 2 horas. Luego se enfrió la mezcla a 0oC--y--se adicionó clorhidrato de O, N-dimetil-hidroxilamina (1.95 g, 20.0 mmol) y se agitó a temperatura, ambiente durante la noche.

Se adicionó agua (50 'mL) a la reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacio para dar metoxi-metil-amida del ácido lH-indol-6-carboxílico como un aceite (3.87 g, rendimiento 114% crudo): 1E NMR (CDCI3)" d 3.40' (s, 3H, NCH3), 3.59 (s, 3H, OCH3), 6.57-6.59 (m, IH 'Ar), 7.31-7.33 (m, 'iH, Ar) , 7.4"6-7.50 (m, ' IH, Ar) 5'" .64 (d, J = 8 Hz, IH, Ar) , 7.84 (s, IH, Ar) , 8.60 (brs, IH, NH) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación . üna mezcla en agitación de 4-bromo-2-etoxi-l-metoxi-benceno (6.52 g, 23.7 mmol) y THF anhidro (20 mL) se enfrió a -78 °C, se vació y volvió a llenar con nitrógeno durnate 10 ciclos. A esta solución clara se adicionó lentamente n-butillitio (9.5. mL, 23.7 mmol) y se agitó durante 20 min. Luego se adicionó una mezcla de metoxi-metil-amida del ácido lH-indol-6-carboxílico (2.20 g, 10.8 mmol) en THF anhidro (25 mL) se adicionó y se agitó durnate una hora a -78 °C. La mezcla fue extinguida con isopropanol (4.9 mL, 65 mmol) y agua (15 mL) . Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar' un aceite, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (EtOAc, Hexano) para dar (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - ( lH-indol-6-il) -metanona como un aceite (2.30 g) . El pruducto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación A una solución del éster ' dietílico del ácido cianometilfosfonico (3.6 mL, 23 mmol) en THF anhidro (28 mL) se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0M en THF, 23 mL, 23 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente seguido por la adición de (3-etoxi-4-metoxi-fenil) - (lH-indol-6-il) -metanona (2.27 g, pureza HPLC 70%, 7.68 mmol) en THF (15 mL) y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue vaciada en agua (80 mL) , se extrajo con CH2C12 (2 x 80 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (80 mL) , se secaron sobre MgS04, y se purificaron por cromatografía instantánea en columna (EtOAc, Hexano) para dar (E/Z) -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3- (lH-indol-6-il) -acrilonitrilo como sólido amarillo claro (0.72 g, rendimiento 30%): pf, 132-134°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.27-1.33 (2t, 3H, CH2CH3), 3.70 (s, 1.9H, OCH3 de un isómero), 3.79 (s, 1.25H, OCH3 del otro isómero), 3.94-4.04 (2q, 2H, CH2CH3), 6.11 y 6.12 (2s, IH, CH de ambos isómeros), 6.48-7.64 (m, 8H, Ar) , 11.26 y 11.33 (2brs, IH, -NH de ambos isómeros); 13C NMR (DMSO-d6) d 14.58, 55.54, 63.80, 92.17, 92.32, 101.34, 101.39, 111.32, 111.50, 112.54, 112.66, 112.83, 114.02, 118.96, 119.06, 119.15, 119.79, 120.06, 120.30, 122.40, 127.42, 128.04, 128.72, 129.35, 129.75, 130.08, 131.00, 131.40, 135.25, 135.50, 147.36, 147.69, 150.03, 150.90, 163.02, 163.10; Anal. calculado para C20H18N2O2 + 0.09 EtOAc: C, 74.73; H, 5.87; N, 8.21. Encontrado: C, 74.94; H, 5.78; N, 8.58.

A una solución de (E/Z) -3- ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil ) -3- (lH-indol-6-il) -acrilonitrilo (0.15 g, 0.49 mmol) en DMF (2 mL) a 0°C se adicionó hidróxido de potasio (0.04 g, 0.73 mmol) y se agitó durante 8 min seguido por la adición de yodometano (0.03 mL, 0.53 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durnate 3 h y luego fue diluida con éter (10 mL) , se lavó con salmuera (2 x 15 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró hasta un aceite, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna (EtOAc/Hexano) para dar E/Z-3- ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3- ( ll-metil-lH-indol-6-il ) -acrilonitrilo " como sólido espumoso (0.15 g, rendimiento 93%) : mp, 130-132°C; 1HNMR (DMSO-d6) 5 1.27-1.33 (2t, 3H, CH2CH3) , "3.78-3.84 (ms, 6H, OCH3 y NCH3), 3.93-4.03 (2q, 2H, CH2CH3) , 6.14 y 6.19 (2s, IH, CH) , 6:46-7.65 (m, 8H, Ar) ; 13NMR (DMSO-d6) d 14.6, 14.6, 32.5, 55.5, 55.5, 63.7, 63.8, 92.4, 92.8, 100.6, 110.3, 110.9, 111.3, 111.5,, ' 112.4 , 114.0, 119.0, 119'.1, 119.8, 120.2, 120.4, 122.'4, 122.6, 129.0, 129.7, 129.9, 130.0, 131.'2, 131.3, 131.6, 132.3, 135.8, 136.1, 147.3, 147.7, 150.2, 151.0, 163.0, 163.2; Anal. Calculado para C21H20N2O2: C, 75.88; H, 6.06; N, 8.43. Encontrado: C, 75.53; H, 6.09; N, 8.33. 4.6.2.10 (E/Z) -3-Benzof ran-5-il-3- (3-etoxi-4- metoxi-fenil-acrilonitrilo Una mezcla en agitación de 4—bromo-2-etoxi-l-metoxi-benceno (1.74 g, 7.5 mmol) y THF seco (l:¾_¡niL) se enfrió a -78 °C, se evacuó y volvió a llenar connitrógeno durante 10 ciclos. A esta solución clara se adicionó lentamente n-butillitio (3.0 mL, 7.5 mmol) y se agitó durante 20 min. Luego se adicionó una mezcla de benzofuran-5-carbaldehido (1.0 g, 6.8 mmol) en THF seco (10 mL) y se agitó durante 1 hora a -78-°C. La mezcla fue extinguida con isopropanol (3.1 mL, 41 mmol) y adición de agua (10 mL) . La mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas-" con agua (2 x 50 mL) , se secaron sobre :MgS0; y sé concentraron para dar benzdeuran-5-il- (3-etoxi-4~metoxi-fénil) -metanol como un aceite (2.36 g," rendimiento 115%). El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación.

A una solución de benzofuran-5-il- ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil) -metanol (2.36 g crudo, 6.8 mmol) en CH2C1 (15 mL) a temperatura ambiente se adicionó polvo de Mn02 activado (6.0 g, 69 mmol) y se mantuvo mientras se adicionaban 2-3 equivalentes de Mn02 cada 3~5 h hasta que la HPLC mostró la desaparición de la materia prima. La suspensión negra fue filtrada a través de un cojincillo de Celite, se concentró en vacio para dar benzofuran-5-il- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -metanona como un sólido blanquizco (2.25 g, rendimiento 111% crudo) . El producto fue utilizado en el siguiente paso sin purificación.

A una solución del éster dietiXico del ácido cianometilfosfonico (2.2 mL, 13.7 mmol) en THF anhidro (30 mL) se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1.0M en THF, 13.7 mL, 13.7 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente seguido por la adición de benzofuran-5-il- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -metanona (2.23 g, 6.8^ mmol) en THF (25 mL) y se sometió a reflujo durante dos horas. La mezcla de -reacción fue vaciada en agua (20 mL) , se extrajo con CH2Ci2. (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mL) , secadas sobre MgS04, y purificadas por cromatografía instantánea en columna (EtOAc/Hexano) para dar (E/Z) -3-benzofeuran-5-il-3- (3-etoxi~4-metoxi-fenil) - acrilonitrilo como sólido amarillo claro (1.79 g, rendimiento 82%): pf, 95-97°C; ½ NMR (DMSOd6) d 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3.79 y 3.84 (2s, 3H, OCH3) , 3.93-4.04 (2q, 2H, CH2CH3) , 6.15 y 6.28 (2s, IH, CH) , 6.71-8.11 (m, 8H, Ar) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.5, 14.6, 55.5, 55.6, 63.8, 93.7, 93.9, 107.0, 107.1, 111.4, 111.4, 111.6, 112.0, 113.8, 118.7, 118.7, 122.0, 122.4, 122.5, 125.0, 125.6, 127.4, 127.4, 129.7, 130.7, 132.2, 133.6, 147.1, 147.3, 147.4, 147.8, 150.3, 151.1, 154.6, 155.3, 161.8, 162.1. Anal, calculado para C20H17NO3: C, 75.22; H, 5.37; N, 4.39. Encontrado: C, 75.20; H, 5.30; N, 4.41. 4.6.2.11 3- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -3- (1,2- dimetil-lH-benzoimidazoi-5-il) - Se preparó reactivo de Grignard en un matraz de tres cuellos, secado en horno, adaptado con condensador de reflujo, embudo se separación, y agitador magnético. 3,5-dimetoxi-bromobenceno - (2.0 g, 9.0 mmol) en THF (10 mL) se adicionó a una mezcla de virutas de magnesio (0.2 g, 9.0 mmol} en THF (5 mL) con un pequeño pedazo de yodo. La mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente durante alrededor de 30 min. El bromuro de (3, 5-dimetoxifenil ) magnesio fue entonces adicionado lentamente a una solución en agitación de 1, 2-dimetoxi-lH-benzoimidazol-5-carbaldehido (1.3 g, 7.5 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. Después de la adición completa, se dejó la solución en agitación a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. Se enfrió la mezcla a 0°C y se extinguió con solución saturada de NH4C1 (40 mL) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (3X20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 30 mL) , salmuera (30 mL) y se secaron sobre (MgS04). Se eliminó el disolvente y el producto crudo se preparó en lechada en hexano para producir (3, 5-dimetoxifenil) - (1, 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -metanol (2.1 g, 91%) como sólido blanquizco: 1HNMR (CDC13) d 7.66 (s, IH) , 7.24-7.20 (dd, J = 1, 8 Hz, IH) , 7.17 (d, J = 8 Hz, IH) , 6.56 (d, J = 2 Hz, 2H) , 6.31 (t, J = 2 Hz, IH) , 5.84 (s, IH) , 3.72 (s, 6H) , 3.63 (s, 3H) , 3.55 (b, IH) , 2.52 (s, 3H) .

Una suspensión de ( 3 , 5-dimetoxi-fenil) - (1 , 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -metanol (2.1 g, 6.7 mmol) y Mn02 (2.9 g, 33.6 mmol) en . CH2C12 (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla fue filtrada a través de Celite y se eliminó el disolvente. El producto crudo fue preparado en lechada con éter para producir (3, 5-dimetoxi-fenil) - (1, 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -metanona (2.0 g, 99%) como sólido blanquizco: ½ NMR (DMSOd6) d 7.90 (s, IH) , 7.71-7.62 (m, 2H) , 6.80 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSOd6) d 195.28, 160.17, 154.83, 141.54, 140.27, 139.15, 130.15, 123.50, 120.73, 109.70, 107.19, 103.62, 55.47, 29.96, 13.52. 3- (3, 5-Dimetóxi-fenil) -3- (1, 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -acrilonitrilo (isómeros E y Z) se prepararon de la misma forma que 3- ( 3-amino-4-metoxi-fenil) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -acrilonitrilo (isómeros E y Z) usando (3, 5-dimetoxi-fenil) - (1, 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -metanona (2.0 g, 6.4 mmol), bis (trimetilsilil) amida de litio (7.7 mL, 7.7 mmol) y cianometilfosfato de dietilo (1.4 g, 7.7 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, CH2C12 : CH3OH 95: 5) para producir una mezcla de isómeros de 3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -3- (1, 2-dimetil-lH-benzoimidazol-5-il) -acrilonitrilo (1.1 g, 50%) como un sólido blanco: pf 199- 201°C; 1HNMR (CDC13) d 7.69 (m, 3H) , 6.56-6.42 (m, 3H) , 5.70 (5.74) (s, IH), 3.77 (s, 3H) , 3.73 (3.74) (s, 6H) , 2.61 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) d 163.76 160.63 (160.60), 153.22 (153.54), 142.35 (142.57), 141.69 (139.43), 137.04 (137.38), 130.69 (132.54), 123.74 (122.64), 120.81 (119.54), 118.23 (118.09), 108.84 (108.80), 107.02 (107.72), 102.08 (102.02), 94.32 (93.47), 55.42 (55.41), 30.05 (30.00), 13.88; Anal, calculado para C2oHi9 302 + 0.2 H20: C, 71.28; H, 5.80; N, 12.47. Encontrado: C, 71.18; H, 5.86; N, 12.42.

Equivalentes : La presente invención no ha de limitarse en su alcance por las modalidades especificas descritas en la presente. En realidad, diversas modificaciones de la invención además de las descritas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción antes mencionada. Tales modificaciones están destinadas para entrar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Diversas publicaciones se mencionan en la presente, las descripciones de las cuales se incorporan para referencia en su totalidad.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éste, en donde: X es imidazol sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, tiofeno sustituido o no sustituido, indol sustituido o no sustituido, 2, 3-dihidrobenzofurano sustituido o no sustituido, 3 , 4-dihidro-2H-benzo (b) (l,4)oxazina sustituida o no sustituida, 1H-benzo(d) (1, 2, 3) triazol sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzofurano sustituido o no sustituido, benzo (d) oxazol-2 ( 3H) ona sustituida o no sustituida ó pirimidina sustituida o no sustituida; cada vez que aparece Ri y R2 es, independientemente -H, -CN, halógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -NHC(0)Rg, -NHC(0)OR9, -COOH, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) - (R9) 2, arilo sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Ra y R¾ son, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -R10-N (R10) 2, -C(0)N(Rio)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-Rio, -S(O)2-Ri0, -S(0)2-NH2, -S(O)2-N(R10)2, -NHC(O)NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-Rio, -NHC (0) -Ri0-N (Rio) 2, -NHC (0) CH (Rio) (N (R9) 2) o -NHC (0) -R10-NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -0C(0)- io-N(Rio)2, -OC(0)-Rio-NH2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS(0)2-Rio, -S(0)2-Rio, -OS(0)2-Rio, -S(0)2-NH2, -S(0)2-N(Rio)2, -0S(0)2-NH2, -OS (0) 2~N (Ri0) 2, -NHC (0) O-R10, -NHC (O)NH-Rio, -NHC (O) N (R10) 2, -NHC (O) NHS02-Rio, -NHC(O)-Rio-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (O) -Rao-NH2/ o R3 con cualquiera de Ra o con R4, juntos forman -0-C(R16R17)0-, -0-(C(R16R17) )2-0- ó -0- (C (R16R17) ) 3-0-; R4 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0, -0C (OJRio-N(Rio)2, -OC(0)-Rio-NH2, -C (0) N (R10) 2, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-Rio, -S(0)2-Rio, -OS(O)2-R10, -S(0)2-NH2, -S(0)2-N(Rio)2, -OS (0)2-NH2,! -OS (0)2-N(Rio)2, -NHC (0) O-R10, -NHC(0)NH-R10, -NHC(0)N{R10)2/ -NHC (0) NHS02-Rio, -NHC(O)-Rio-N(Rio)2, -NHC(0)CH(Rio) (N{R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; r ' R5 es -H, alquilo ' inferior' sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o "no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -0C (0) -R10," -0C(0)-Rio-N(Rio) 2, -OC(O)-R10-NH2, ' -C (0) N (R10) ¿, -NHC(O)-R10, -NHS(0)2-Rio, -S(0)2-Rio, -OS'(O)2-R10, -S(0)2-NH2f -S(0)2-N(Rio)2, -OS(0)2-NH2, ' -OS(O)2-N(R10)2, -NHC (0) O-R10, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (Rio) 2 , ' -NHC (0) NHS02-Rio/ -NHC(O)-Rio-N(Rio)2, -NHC (0) CH (Rio) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; cada vez que aparece Rg es, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Rio es, independientemente, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo inferior sustituido o no sustituido, ó Rio y un nitrógeno al cual está unido forma un heterociclo sustituido o no sustituido, o Rio es -H cuando sea adecuado; y cada vez que aparece Ri6 y R17 es, independientemente, -H o halógeno; y en donde cuando: (1) X es piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (2) Ra y Rb son H; y (3) (3) R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o hale- si uno de R3 ó R5 es H, entonces el otro no es -0- alquilo de Ci_i0, -O-monocicloalquilo de Ci_i0, -O-policicloalquilo de C1-10, -0-alquilo benzociclico de Ci-io, alquilo de C0-3-C1-10, monocicloalquilo de C0-3-C1- 10, policicloalquilo de C0-3-Ci_i0, alquilo benzociclico de Co-3-Ci_io, -CH=alquilo de Ci_i0, -CH=monocicloalquilo de Ca-10 ó -CH=bicicloalquilo de Ci-io-
2. 2. Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal, solvato o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éste, en donde: X es imidazol sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, tiofeno sustituido o no sustituido, indol sustituido o no sustituido, 2, 3-dihidrobenzofurano sustituido o no sustituido, 3 , -dihidro-2H-benzo(b) (l,4)oxazina sustituida o no sustituida, 1H-benzo(d) (1, 2, 3) triazol sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzofurano sustituido o no sustituido, benzo (d) oxazol-2 (3H) ona sustituida o no sustituida ó pirimidina sustituida o no sustituida; cada vez que aparece Ri y R2 es, independientemente -H, -CN, halógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -NHC(0)R9, -NHC(0)OR9, -COOH, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (0) - (R9) 2, arilo sustituido o no sustituido, o heterociclo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Ra y b son, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -NO2, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R10, -0C'(0) -R10-N (Rio) 2, -C(0)N(Rio)2, -NHC(0)-Rio, -NHS (0) 2-R10, -S(0)2- iO/ -S(0)2-NH2, -S (0)2-N(Rio)2, -NHC (0) NH-R10, -NHC (0) N (R10) 2, -NHC(0)NHS02-R10, -NHC (0) -R10-N (Rio) 2 , -NHC (0) CH (R10) (N (R9)2) o -NHC (0) -Ri0-NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido "o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02/ -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-Rio, -0C (0) -R10-N (Rio) 2, -OC(O)-R10-NH2, -C(0)N(Rio)2', -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-Ri0, -S(0)2-R10, -OS(0)2-Rio, -S(0)2-NH2, -S (0) 2-N (Rio) 2 , -0S(0)2-NH2, -OS (0) 2- (Rio) 2 , -NHC(O)O-Ri0, -NHC (0) NH-Ri0, -NHC (0) N (Rio) 2 , -NHC(0)NHS02-Rio, -NHC (O) -R10-N (Rio) 2, -NHC (O) CH (R10) (N (R9) 2) o -NHC (O) -R10-NH2 , o R3 con cualquiera de Ra o con R4, juntos forman -0-C (R16R17) 0-, -0- (C (R16Ri7) ) 2-0- ó -0- (C (R16R17) ) 3-0-; R4 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -NO2 , -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C(0)-R10-N(Rio)2, , -OC(O)-R10-NH2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS (O) 2-R10 , -S(0)2-Rio, -OS(O)2-R10, -S (0) 2~NH2, -S (0) 2-N(Rio)2, -OS(0)2-NH2, -OS'(O)2-N(R10)2, -NHC (0) O-R10, -NHC (0) NH-R10 , -NHC (0) N (R10) 2, -NHC (0) NHS02-R10, -NHC (0) -Rio-N(Rio)2,' -NHC(0)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; R5 "es -H, alquilo inferior sustituido b no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-Ri0f -0C (0) -Ri0-N (R10) 2 , -OC(0)-Rio-NH2, -C (0) N (R10) 2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R10, -S(0)2-R10, -OS(0)2-Ri"o, -S(0)2-N¾, -S (0) 2-N (R10) 2, -0S(0)2-NH2, -OS (0) 2-N (Rio) 2, ' -NHC(0)0-Rio, '-NHC (0) NH-R10 , -NHC (0) N (Rio) 2 -NHC (0) NHS02-Rio, -NHC (0) -R10-N (Rio) 2 , -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R10-NH2; cada vez que aparece Rg es, independientemente, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Rio es, independientemente, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo inferior sustituido o no sustituido, ó Rio y un nitrógeno al cual está unido forma un heterociclo sustituido o no sustituido, o Rio es -H cuando sea adecuado; y cada vez que aparece R16 y R17 es, independientemente, -H o halógeno.
3. 3. ün compuesto o una sal, hidrato o solvato aceptado para uso farmacéutico de' éste, que tiene la estructura : ??
4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el compuesto es el isómero E.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el compuesto es el isómero ?.?
6. 6. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y un portador aceptado para uso farmacéutico.
7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, caracterizada porque la composición es apropiada para administración parenteral, transdérmica, mucosa, nasal, bucal, rectal, sublingual u oral a un individuo.
8. 8. Un método para inhibir la angiogénesis, el método consiste en administrar a un individuo que lo necesite, una dosis de una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
9. 9. Un método para inhibir o reducir la polimerización de tubulina o la estabilidad de la tubulina en una célula, el método consiste en poner en contacto una célula con un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
10. 10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la célula es una célula cancerosa.
11. 11. Un método para inhibir la actividad Pdea en una célula, el método consiste en poner en contacto una célula con el compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
12. 12. Un método para inhibir o reducir la polimerización de tubulina o la estabilidad de tubulina en una célula e inhibir la actividad PDE4 en una célula, el método consiste en poner en contacto una célula con el compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
13. 13. Un método para inhibir o reducir la polimerización de tubulina o la estabilidad de tubulina en una célula e inhibir la actividad del factor de necrosis tumoral a (TNF- ) en una célula, el método consiste en poner en contacto una célula con un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
14. 14. Un método para el tratamiento o mejoría de un trastorno inflamatorio, que consiste en administrar a un individuo que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
15. 15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno inflamatorio es asma, un trastorno alérgico, un trastorno inflamatorio caracterizado por inflamación con mediación tipo 1, un trastorno alérgico, un trastorno inflamatorio caracterizado por inflamación con mediación tipo 2, una enfermedad fibrótica, fibrosis pulmonar, psoriasis, esclerosis múltiple, lupu eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , encefalitis, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lesión isquémica por reperfución, Gota, enmfermedad de Behcet, choque séptico, espondiloartropatía no diferenciada, artropatia no diferenciada, artritis, artritis reumatoide (juvenil y adulta) , osteoartritis, artritis psoriática, osteolisis inflamatoria, sepsis, meningitis o inflamación crónica resultante de infección viral o bacteriana crónica.
16. 16. ün método para tratar o mejorar cáncer, que consiste en administrar a un individuo que necesite de éste, una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
17. 17. Un método para inhibir la proliferación de células cancerosas, que consiste en poner en contacto una célua cancerosa con una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
18. 18. Un método para inhibir la proliferación de una célula cancerosa resistente a múltiples fármacos, que consiste en poner en contacto una célula cancerosa resistente a múltiples fármacos con una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
19. 19. Un método para elegir, bloquear o destruir la función de la vasculatura de tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
20. 20. Un método para elegir, bloquear o destruir el endotelio de los vasos de tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 6 2.
21. 21. Un método para elegir, bloquear o destruir la función de la vasculatura del tumor e inhibir la angiogenesis en un tumor, el método consiste en poner en contacto un tumor con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
22. 22. Un método para el tratamiento o mejoría de un trastorno de sistema nervioso central, que consiste en administrar a un individuo que necesite de éste una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
23. 23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson; Bradicinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; bloqueo motor; depresión; memoria defectuosa de largo plazo, síndrome de de Rubinstein-Taybi (RST) ; demencia; trastornos del sueño; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos ; inflamación; trastornos de sinucleína; artrofias múltiples del sistema; degeneración estriatonigal ; atrofia olivopontocereberal ; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de neuromas motoras con características parkinsonianas; demencia del cuerpo de Lewy; trastornos de patología Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; trastornos genéticos que pueden tener característica parkinsonianas; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo distonia ligado al cromosoma X; enfermedad de Huntintong; enfermedad de priones; trastornos hipercinéticos ; corea; galismo; temblores de distonia; esclerosis amiotrófica lateral (ALS) ; trauma del SNC y mioclono.
24. 24. Un método para tratar o mejorar un cáncer resistente, que consiste en administrar a un individuo que necesite de éste una cantida eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
25. 25. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque él compuesto es el isómero E.
26. 26. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto es el isómero Z.
27. 27. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer es resistente a colchicina, un taxano o un alcaloide vinca.
28. 28. El método de la reivindicación 16 ó 24 además consiste en administrar al individuo una cantidad eficaz de uno o más agentes anticáncer adicionales.
29. 29. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos uno de los agentes anticáncer es taxol, taxotere, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, doxorubicina, gemcitabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, topotecan ó irinotecan.
30. 30. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos uno de los agentes anticáncer es un agente antiangiogénico, un agente que se dirige a la estructura vascular, un agente inmunomodulador o un agente anti-inflamatorio .