MD4383C1 - Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană - Google Patents
Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană Download PDFInfo
- Publication number
- MD4383C1 MD4383C1 MDA20150025A MD20150025A MD4383C1 MD 4383 C1 MD4383 C1 MD 4383C1 MD A20150025 A MDA20150025 A MD A20150025A MD 20150025 A MD20150025 A MD 20150025A MD 4383 C1 MD4383 C1 MD 4383C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- copper
- compound
- acetato
- antibacterial activity
- formylquinolinethiosemicarbazono
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- -1 copper(II) compound Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims abstract description 8
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims abstract description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims abstract description 7
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims abstract description 7
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 8
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLGCVICZLQXPMM-UHFFFAOYSA-N (quinolin-8-ylmethylideneamino)thiourea Chemical compound C1=CN=C2C(C=NNC(=S)N)=CC=CC2=C1 BLGCVICZLQXPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la chimie şi medicină, şi anume la sinteza unui compus coordinativ nou al cuprului, biologic activ, din clasa tiosemicarbazonaţilor heterociclici, care poate găsi aplicare în medicină în calitate de preparat antimicrobian.Esenţa invenţiei constă în sinteza compusului acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazo-no)cupru(II) cu formula:,care manifestă activitate antibacteriană faţă de bacteriile Staphylococcus aureus (tulpina 209-P), Enterococcus faecalis şi Proteus vulgaris.
Description
Invenţia se referă la chimie şi medicină, şi anume la sinteza unui compus coordinativ nou al cuprului, biologic activ, din clasa tiosemicarbazonaţilor heterociclici, care poate găsi aplicare în medicină în calitate de preparat antimicrobian.
Este cunoscută furacilina în calitate de substanţă cu proprietăţi antimicrobiene [1].
Dezavantajul furacilinei constă în faptul că întrebuinţarea sa este limitată, deoarece manifestă o activitate antibacteriană insuficientă.
În calitate de cea mai apropiată soluţie servesc compuşii coordinativi ai cuprului(II) tiosemicarbazona 8-formilchinolinei cu formula generală CuHLX, unde X este ionul de clorură, nitrat sau perclorat [2].
Dezavantajul compuşilor sus-menţionaţi este toxicitatea lor sporită.
Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie constă în obţinerea unui compus nou, care ar poseda o activitate antibacteriană înaltă faţă de bacteriile gram-pozitive şi gram-negative şi nu ar fi toxic.
Esenţa invenţiei constă în sinteza compusului acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) cu formula:
,
care manifestă activitate antibacteriană faţă de bacteriile Staphylococcus aureus (tulpina 209-P), Enterococcus faecalis şi Proteus vulgaris.
Compusul coordinativ dat, proprietăţile lui şi metoda de sinteză nu sunt descrise în literatură.
Rezultatul tehnic al invenţiei constă în aceea că noul compus coordinativ sintetizat manifestă o activitate antibacteriană de 2…8 ori mai înaltă faţă de bacteriile Staphylococcus aureus (tulpina 209-P), Enterococcus faecalis şi Proteus vulgaris comparativ cu furacilina şi nitrato-(8-formil-chinolintiosemicarbazono)cupru(II). În plus, compusul sintetizat nu este toxic.
Rezultatul tehnic al invenţiei este condiţionat de faptul că acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) se deosebeşte de nitrato-(8-formil- chinolintiosemicarbazono)cupru(II) prin aceea că a fost înlocuit anionul nitrat din sfera externă a compusului coordinativ cu anionul acetat. Datorită particularităţilor caracteristice ale compusului coordinativ revendicat se obţine un rezultat net superior în comparaţie cu cea mai apropiată soluţie.
Invenţia se explică cu ajutorul desenelor din fig. 1-2, care reprezintă:
- fig.1, structura moleculară a compusului revendicat. Parametrii elipsoidelor termice sunt reprezentaţi la un nivel de 50% probabilitate,
- fig.2, formarea benzilor supramoleculare în structura cristalină.
Compusul revendicat se obţine la interacţiunea soluţiilor etanolice acidulate fierbinţi (50...60°C) ale acetatului de cupru(II) monohidrat cu tiosemicarbazona 8-formilchinolinei, luate în raport molar de 1:1. Reacţia decurge conform următoarei scheme:
Mecanismul reacţiei de formare constă în deprotonarea grupei tiolice a tiosemicarbazonei 8-formilchinolinei în mediul de reacţie. Astfel obţinut, monoanionul (tiosemicarbazona 8-formilchinolinei (1-)) coordinează la ionul de cupru(2+) cu setul de atomi donori N,N,S - tridentat. Poziţia a patra este asigurată de ionul acetat(1-) prezent în mediul de reacţie.
Procedeul de obţinere a compusului revendicat este simplu în executare, substanţele iniţiale sunt accesibile, randamentul reacţiei de formare constituie 84…90%. Tiosemicarbazona 8-formilchinolinei se obţine uşor după metoda descrisă în literatură (Revenko M., Bourosh P., Stratulat E., Gdaniec M., Lipkowski Ya., Korzha I., Simonov Yu. Synthesis and structure of copper(II) coordination compounds with 8-quinolinecarboxaldehyde thio- and 4-phenylthiosemicarbazones. Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2010, vol. 55, nr. 9, p. 1387-1397). Produsul sintetizat are culoare verde, este stabil în aer, solubil în apă, puţin solubil în etanol, bine solubil în dimetilformamidă, practic insolubil în eter dietilic.
Exemplu de obţinere a acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II)
Cantităţi echimolare de Cu(CH3COO)2·H2O (0,200 g) şi tiosemicarbazonă a 8-formilchinolinei (0,230 g) se dizolvă separat în amestecul format din 8 ml soluţie de CH3COOH cu concentraţia molară 0,1 mol/l şi 10 ml etanol. Compusul coordinativ se obţine prin amestecarea soluţiilor fierbinţi (50...60°C). Cristalele formate după 12 ore de culoare verde aciforme se filtrează, se spală cu apă acidulată cu CH3COOH , cu cantităţi mici de etanol şi eter dietilic.
Pentru C13H12CuN4O2S s-a calculat, %: Cu 18,06; C 44,37; H 3,44; N 15,92; S 9,11.
S-a determinat, %: Cu 18,02; C 44,25; H 3,22; N 15,75; S 9,02.
În scopul determinării modului de coordinare a ligandului la ionul de cupru a fost efectuată analiza cu raze X a compusului revendicat.
Monocristale de culoare verde aciforme pentru studii de difracţie cu raze X au fost obţinute prin evaporarea lentă a soluţiei etanolice. Masurătorile de difracţie pe monocristal au fost efectuate utilizând un difractometru de tip XCALIBUR CCD echipat cu o sursă de raze X Mo-Kα. Monocristalul a fost fixat la o distanţă de 40 mm faţă de detector, colectând 388 de cadre fiecare, având timpul de expoziţie 5 s, iar incrementul ω = 1°. Procedeele de determinare a parametrilor celulei elementare, precum şi integrarea datelor experimentale s-au efectuat cu ajutorul pachetului de programe CrysAlis de la Oxford Diffraction (CrysAlis RED, Oxford Diffraction Ltd., Version 1.171.36.32, 2003). Modelul structurii cristaline a fost stabilit prin metoda directă, folosind pachetul de programe Olex 2 (Dolomanov O., Bourhis L., Gildea R., Howard J., Puschmann H. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program. Journal of Applied Crystallography, 2009, 42, p. 339-341), metoda SHELXS fitată prin SHELXL-91 (Sheldrick G. M. A short history of SHELX. Acta Crystallographica, A64, 2008, p. 112-122) în varianta “full-matrix” pe bază de Fo2. Deplasările termice ale tuturor atomilor, cu excepţia atomilor de hidrogen, au fost fitate în baza modelului anizotropic. Atomii de hidrogen au fost aranjaţi în poziţii fixe, formând o geometrie rigidă cu atomii de carbon, faţă de care sunt legaţi prin legături chimice. Atomii de hidrogen aparţinând atomilor de azot au fost poziţionaţi ca rezultat al analizei Fourier în concordanţă cu tipul de hibridizare şi parametrii legăturilor de hidrogen corespunzătoare. Parametrii cristalografici de bază, precum şi detaliile de fitare a structurii sunt prezentate în tabelul 1.
Rezultatul analizei cu raze X pe monocristal pentru compusul revendicat este reprezentat în fig.1, iar valorile lungimilor de legătură şi ale unghiurilor de valenţă - în tabelul 2. Conform acestui studiu compusul are o structură cristalină moleculară formată din unităţi coordinative neutre [CuLAc], unde L- reprezintă forma anionică a tiosemicarbazonei 8-formilchinolinei. Atomul de cupru are o coordinare plan-pătrată N2OS uşor distorsionată. Suma unghiurilor de valenţă pe lângă atomul de Cu este egală cu 333.81°. Tiosemicarbazona 8-formilchinolinei se manifestă ca un ligand tridentat în stare monodeprotonată. Sfera de coordinare a atomului de cupru se completează prin coordinarea anionului acetat. Având în vedere distanţa interatomică Cu1-O1 egală cu 1.970(2) Å şi separarea atomului O2 la o distanţă de 2.602(2) Å faţă de atomul de cupru, se poate concluziona că anionul de acetat acţionează ca un ligand monodentat. Totodată, atomul O2 participă în calitate de acceptor la formarea unei legături de hidrogen intermoleculare, în care gruparea NH2 îndeplineşte funcţia de donor. Această interacţiune, cumulată cu o altă legătură intermoleculară de hidrogen N-H···N conduce la asocierea moleculelor [CuLAc] în reţeaua cristalină cu formarea unor benzi supramoleculare orientate paralel cu direcţia cristalografică (001), după cum este prezentat în fig. 2. Parametrii legăturilor de hidrogen: N4-H···N3 [N4-H 0.88 Å, H···N3 2.16 Å, N4···N3(1 - x, 1 -y, 2 - z) 3.024(3) Å, N4-H···N3 166.7°]; N4-H···O2 [N4-H 0.88 Å, H···O2 2.19 Å, N4···O2(-1 + x,y, z) 2.934(3) Å, N4-H···O2 142.0°].
Astfel, în baza rezultatelor analizei elementelor şi analizei cu raze X a fost stabilită compoziţia şi structura compusului revendicat.
Esenţa invenţiei poate fi confirmată prin următoarele date experimentale.
Pentru experimentele in vitro au fost folosite microorganismele gram-pozitive şi gram-negative. Din grupa microbilor gram-pozitivi au fost incluşi Staphylococcus aureus tulpina (209-P) şi Enterococcus faecalis. Grupa microbilor gram-negativi folosiţi este alcătuită din tulpinile Escherichia coli (t. АТСС 25922), Proteus vulgaris (t. НХ 19222) şi Pseudomonas aeruginosa (t. АТСС 27853). Pentru însămânţare a fost folosită cultura microorganismelor indicate crescută pe geloză peptonată în timp de 18 ore, spălată cu soluţie izotonică de clorură de sodiu. Doza de însămânţare a constituit 500000 de corpi microbieni la 1 ml de mediu nutritiv [conform standardului optic de turbiditate(10)]. După amestecarea inoculatelor de culturi bacteriene cu soluţiile substanţei cercetate, tuburile au fost termostatate timp de 24 şi 48 ore la temperatura de 37°C. Pentru control au fost folosite mediile nutritive însămânţate cu aceleaşi tulpini fără substanţa studiată. Evaluarea s-a efectuat vizual conform metodei descrise în literatură (Методические рекомендации по определению чувствительности стрептококков к антибиотикам. Москва, 1985, p. 6-8).
Cea mai înaltă activitate antibacteriană a substanţei revendicate se manifestă faţă de Enterococcus faecalis. Acţiunea ei bacteriostatică şi bactericidă prevalează acţiunea furacilinei de 8 ori (CMI constituie 4,68 µg/ml; CMB - 9,37 µg/ml) (tab.3). Faţă de Staphylococcus aureus (tulpina 209-P) activitatea bacteriostatică a substanţei prevalează acţiunea furacilinei de 2 ori şi constituie 9,37 µg/ml, iar activitatea bactericidă - de 4 ori (CMB - 9,37 µg/ml). Concentraţia minimă de inhibare şi concentraţia minimă bactericidă faţă de Proteus vulgaris constituie 75 µg/ml, ceea ce demonstrează că acţiunea bacteriostatică a substanţei prevalează acţiunea furacilinei de 2 ori, iar acţiunea bactericidă - de 4 ori. Activitatea bacteriostatică şi bactericidă a substanţei faţă de Pseudomonas aeruginosa este la nivelul activităţii furacilinei (tab.3).
Pentru comparaţie, în tabelul 3 sunt prezentate rezultatele activităţii antibacteriene caracteristice ale nitrato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II), descrise în literatură. Datele experimentale obţinute demonstrează că acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) manifestă activitate selectivă antibacteriană înaltă faţă de bacteriile din specia Enterococcus faecalis (concentraţia minimă bactericidă depăşeşte de 16 ori) şi Proteus vulgaris (de 4 ori) caracteristicile analoage ale nitrato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II). Analogul structural nitrato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) are o toxicitate sporită faţă de compusul revendicat.
Determinarea toxicităţii acute (DL50) a fost efectuată conform metodei descrise în literatură (Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии. Москва, Медицина, 1971, p. 100-106, 318-320, 509). Pentru experiment au fost selectaţi şobolani albi cu masa corporală ~200 g (5 masculi şi 5 femele). Suspensia obţinută ca rezultat al amestecării substanţei date cu apă distilată s-a administrat şobolanilor per os, cu ajutorul seringii de 5 ml, câte 3 ml, în doză totală de 1000 mg/kg. Animalele s-au aflat sub observaţie pe parcurs de 14 zile. A fost notată starea generală a animalelor, particularităţile de comportament, intensitatea şi caracterul activităţii motorii, frecvenţa şi intensitatea respiraţiei, starea învelişului pielos, culoarea mucoaselor vizibile, caracterul alimentaţiei şi alţi indicatori. Pe parcursul perioadei de observaţie atât în grupul animalelor supuse experimentului, cât şi în grupul de control decese nu au fost observate. Lipsa deceselor demonstrează lipsa toxicităţii substanţei cercetate pentru şobolani la o administrare unică de 1000 mg/kg (tab. 4). Ca rezultat al supravegherii semne de intoxicaţie n-au fost observate. Doza medie a letalităţii (DL50) la administrarea perorală a substanţei cercetate pe şobolani albi este mai mare de 1000 mg/kg. Astfel substanţa cercetată se referă la substanţe cu toxicitate joasă (ГОСТ 12.1.007-76).
Tabelul 1
Parametrii cristalografici şi detaliile de fitare a structurii compusului revendicat
Formula empirică C13H12CuN4O2S Mr 351.87 Temperatura/K 173.00(10) Sistemul cristalin triclinic Grupul spaţial P-1 a/Å 8.2633(6) b/Å 10.0489(6) c/Å 10.2125(6) α/° 93.816(5) β/° 111.929(6) Γ/° 113.831(6) V/Å3 695.57(8) Z 2 Dcalc/mg/mm3 1.680 µ/mm-1 1.729 Dimensiunea cristalului/mm3 0.10 × 0.20 × 0.40 Θmin, Θ max(°) 4.44...52.74 Reflexe colectate 5741 Reflexe asimetrice 2839 [Rint = 0.0323] Date/restricţii/parametri 2839/0/191 R1 a(I >2σ(I) 0.0349 wR2 b(toate datele) 0.0777 GOFc 1.035 δρ(max)/δρ(min), e/Å3 0.40/ -0.39
aR1 = Σ||Fo| - |Fc||/Σ|Fo|, bwR2 = {Σ[w (Fo 2 - Fc 2)2]/Σ[w(Fo 2)2 ]}1/2. c GOF = {Σ[w(Fo 2 - Fc 2)2]/(n - p)}1/2, unde n este numărul de reflexe şi p - numărul total de parametri fitaţi.
2Θ - diapazonul datelor colectate de la 4.44 până la 52.74°.
Tabelul 2
Valorile lungimilor legăturilor (Å) şi ale unghiurilor (°) în compusul revendicat
Legături Valoarea (Å) Unghiuri Valoarea (°) Cu1-N1 2.023(2) N1-Cu1-S1 164.17(6) Cu1-N2 1.9639(19) N2-Cu1-N1 92.44(9) Cu1-O1 1.9704(16) N2-Cu1-O1 165.48(8) Cu1-S1 2.2482(8) N2-Cu1-S1 86.03(7) N2-N3 1.381(3) O1-Cu1-N1 92.48(8) C7-C6 1.391(4) O1-Cu1-S1 92.86(6) C7-N1 1.339(3) C7-N1-C8 117.7(2) C6-C5 1.360(4) C7-N1-Cu1 116.12(18) C5-C9 1.416(3) C8-N1-Cu1 125.25(15) C9-C8 1.407(4) C10-N2-Cu1 124.38(17) C9-C4 1.416(4) C10-N2-N3 114.84(19) C8-C1 1.442(3) N3-N2-Cu1 120.27(17) C8-N1 1.382(3) C11-N3-N2 114.29(19) C1-C2 1.390(4) C12-O1-Cu1 104.64(15) C1-C10 1.441(4) C11-S1-Cu1 94.81(10) C2-C3 1.397(4) N1-C7-C6 123.8(3) C3-C4 1.368(3) C5-C6-C7 119.5(2) C10-N2 1.293(3) C6-C5-C9 119.1(3) C11-N3 1.323(3) C5-C9-C4 120.7(3) C11-N4 1.331(3) C8-C9-C5 118.7(2) C11-S1 1.743(2) C8-C9-C4 120.6(2) C12-C13 1.500(3) C9-C8-C1 118.8(2) C12-O1 1.286(3) N1-C8-C9 121.2(2) C12-O2 1.239(3) N1-C8-C1 120.0(2) C2-C1-C8 117.9(2) C2-C1-C10 115.9(2) C10-C1-C8 126.1(2) C1-C2-C3 122.8(2) C4-C3-C2 119.6(3) C3-C4-C9 120.2(3) N2-C10-C1 127.3(2) N3-C11-N4 117.3(2) N3-C11-S1 124.37(19) N4-C11-S1 118.4(2) O1-C12-C13 117.3(2) O2-C12-C13 120.2(2) O2-C12-O1 122.6(2)
Tabelul 3
Concentraţia minimă de inhibare (CMI) şi concentraţia minimă bactericidă (CMB) a compusului coordinativ revendicat faţă de microorganismele gram-pozitive şi
gram-negative (µg/ml)
Compusul Microorganismele gram-pozitive Microorganismele gram-negative Staphylococcus aureus (t. 209-P) Enterococcus faecalis Escherichia coli (t. АТСС 25922) Proteus vulgaris (t. НХ 19222) Pseudomonas aeruginosa (t. АТСС 27853) CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB acetato-(8-formilchinolintio-semicarbazono) cupru(II) 9,37 9,37 4,68 9,37 75 75 75 75 300 300 furacilina 18,7 37,5 37,5 75 18,7 37,5 150 300 >300 >300 nitrato-(8-formilchinolintio-semicarbazono) cupru(II) (cea mai apropiată soluţie) 4,68 4,68 4,68 150 37,5 37,5 300 300 300 300
Tabelul 4
Titrarea DL50
Doza, mg/kg Numărul de animale experimentale Zilele de observaţie Numărul de anima-le deceda-te Letalitatea, % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1000 *5 - - - - - - - - - - - - - - 0 0 1000 **5 - - - - - - - - - - - - - - 0 0
*-femelă; ** - mascul
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Кишинэу, 1990, № 2, p. 264
2. Revenko M., Prisacari V., Dizdari A., Stratulat E., Corja I., Proca L. Synthesis, antibacterial, and antifungal activities of 8-quinolinealdehyde chalcogensemicarbazones and their copper(II) complexes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, vol. 45, nr. 6, p. 351-354 (regăsit în Internet la 2015.06.03 URL:<http://www.researchgate.net/publication/235974189_ synthesis_antibacterial_and_antifungal_activities_of_8-quinolinealdehyde_chalcogensemicarbazones_and_their_copper%28ii%29_complexes>)
Claims (2)
1. Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) cu formula:
2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că manifestă activitate antibacteriană faţă de bacteriile Staphylococcus aureus (tulpina 209-P), Enterococcus faecalis şi Proteus vulgaris.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MDA20150025A MD4383C1 (ro) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MDA20150025A MD4383C1 (ro) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD4383B1 MD4383B1 (ro) | 2015-11-30 |
| MD4383C1 true MD4383C1 (ro) | 2016-06-30 |
Family
ID=54753226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20150025A MD4383C1 (ro) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| MD (1) | MD4383C1 (ro) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000955A1 (en) * | 1983-08-22 | 1985-03-14 | A/S Cheminova | A biocidal, particularly fungicidal and/or bactericidal composition and thiosemicarbazones and metal complexes thereof for use in the composition |
| MD195B1 (ro) * | 1994-12-05 | 1995-05-31 | Univ De Stat De Medicina N Tes | Complexurile cuprului cu proprietati antistafilococice |
| MD1650F1 (ro) * | 1999-12-06 | 2001-04-30 | Univ Nicolae Testemitanu | 3,5-Dibromsalicilidentiosemicarbazidopiridincupru care manifesta activitate antistafilococica si antistreptococica |
| MD1812B1 (ro) * | 2000-12-29 | 2001-12-31 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi de cupru ca inhibitori de bacterii si fungi |
| MD2003B1 (ro) * | 2001-01-10 | 2002-09-30 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi interni de cupru(II) cu actiune antimicrobiana si antimicotica |
| MD2258B1 (ro) * | 2001-10-04 | 2003-09-30 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi chelatici ai cuprului (II) activi fata de microorganismele grampozitive |
| MD2942B2 (ro) * | 2004-04-27 | 2005-12-31 | Universitatea De Stat De Medicina Si Farmacie "Nicolae Testemitanu" Din Republica Moldova | Di(µ-O)-bis(3,5-dibromsalicilidentiosemicarbazonatocupru) |
| MD4112B1 (ro) * | 2010-05-17 | 2011-05-31 | Univ De Stat Din Moldova | Compuşi coordinativi ai cuprului cu 4-(dimetilfenil)-tiosemicarbazonele 2-formilpiridinei |
| MD4127B1 (ro) * | 2010-10-06 | 2011-09-30 | Univ De Stat Din Moldova | Utilizare a di(µ-S)-bis{cloro-¢1-(piridin-2-il)etanon-4-metiltiosemicarbazonato(1-)]cupru} în calitate de substanţă cu activitate antimicrobiană faţă de Staphylococcus aureus |
| MD4258B1 (ro) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Univ De Stat Din Moldova | Utilizarea compusilor coordinativi ai cuprului(II) cu 4-(metoxifenil)tiosemicarbazonele 2-benzoilpiridinei în calitate de inhibitori ai Candida albicans |
-
2015
- 2015-03-06 MD MDA20150025A patent/MD4383C1/ro not_active IP Right Cessation
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000955A1 (en) * | 1983-08-22 | 1985-03-14 | A/S Cheminova | A biocidal, particularly fungicidal and/or bactericidal composition and thiosemicarbazones and metal complexes thereof for use in the composition |
| MD195B1 (ro) * | 1994-12-05 | 1995-05-31 | Univ De Stat De Medicina N Tes | Complexurile cuprului cu proprietati antistafilococice |
| MD1650F1 (ro) * | 1999-12-06 | 2001-04-30 | Univ Nicolae Testemitanu | 3,5-Dibromsalicilidentiosemicarbazidopiridincupru care manifesta activitate antistafilococica si antistreptococica |
| MD1812B1 (ro) * | 2000-12-29 | 2001-12-31 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi de cupru ca inhibitori de bacterii si fungi |
| MD2003B1 (ro) * | 2001-01-10 | 2002-09-30 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi interni de cupru(II) cu actiune antimicrobiana si antimicotica |
| MD2258B1 (ro) * | 2001-10-04 | 2003-09-30 | Univ Nicolae Testemitanu | Complecsi chelatici ai cuprului (II) activi fata de microorganismele grampozitive |
| MD2942B2 (ro) * | 2004-04-27 | 2005-12-31 | Universitatea De Stat De Medicina Si Farmacie "Nicolae Testemitanu" Din Republica Moldova | Di(µ-O)-bis(3,5-dibromsalicilidentiosemicarbazonatocupru) |
| MD4112B1 (ro) * | 2010-05-17 | 2011-05-31 | Univ De Stat Din Moldova | Compuşi coordinativi ai cuprului cu 4-(dimetilfenil)-tiosemicarbazonele 2-formilpiridinei |
| MD4127B1 (ro) * | 2010-10-06 | 2011-09-30 | Univ De Stat Din Moldova | Utilizare a di(µ-S)-bis{cloro-¢1-(piridin-2-il)etanon-4-metiltiosemicarbazonato(1-)]cupru} în calitate de substanţă cu activitate antimicrobiană faţă de Staphylococcus aureus |
| MD4258B1 (ro) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Univ De Stat Din Moldova | Utilizarea compusilor coordinativi ai cuprului(II) cu 4-(metoxifenil)tiosemicarbazonele 2-benzoilpiridinei în calitate de inhibitori ai Candida albicans |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Bourosh P., Revenco M., Stratulat E., Wicher B., Gdaniec M., Korzha I. Synthesis and structure of new copper(II) coordination compounds with 8-quinoline aldehyde semicarbazones and thiosemicarbazones. Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2014, vol. 59 (6), p. 545-557 (regăsit în Internet la 2015.06.01 URL:<http://www.researchgate.net/publication/272013567_Synthesis_and_structure_of_new_copper%28II%29_coordination_compounds_with_8-quinoline_aldehyde_semicarbazones_and_thiosemicarbazones>) * |
| Revenco M., Bourosh P., Stratulat E., Gdaniec M., Lipkowski Ya., Korzha I. Synthesis and structure of copper(II) coordination compounds with 8-quinolinecarboxaldehyde thio- and 4-phenylthiosemicarbazones. Russian Journal of Inorganic Chemistry, 2010, vol. 55, nr. 9, p. 1387-1397 (regăsit în Internet la 2015.06.01 URL:<http://www.researchgate.net/publication/226036392_Synthesis_and_Structure_of_Copper%28II%29_Coordination_Compounds_with_8-Quinolinecarboxaldehyde_Thio-_and_4-Phenylthiosemicarbazones>) * |
| Revenko M., Prisacari V., Dizdari A., Stratulat E., Corja I., Proca L. Synthesis, antibacterial, and antifungal activities of 8-quinolinealdehyde chalcogensemicarbazones and their copper(II) complexes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, vol. 45, nr. 6, p. 351-354 (regăsit în Internet la 2015.06.03 URL:<http://www.researchgate.net/publication/235974189_ synthesis_antibacterial_and_antifungal_activities_of_8-quinolinealdehyde_chalcogensemicarbazones_and_their_copper%28ii%29_complexes>) * |
| Машковский М. Д. Лекарственные средства. Кишинэу, 1990, № 2, p. 264 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD4383B1 (ro) | 2015-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12097215B2 (en) | Antibacterial composition and its use in treating bacterial infections | |
| Kasuga et al. | Syntheses, structures, and antimicrobial activities of remarkably light-stable and water-soluble silver complexes with amino acid derivatives, silver (I) N-acetylmethioninates | |
| Bharty et al. | Mn (II), Ni (II), Cu (II), Zn (II), Cd (II), Hg (II) and Co (II) complexes of 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol: Synthesis, spectral, structural characterization and thermal studies | |
| Wang et al. | Ruthenium (II) complexes targeting membrane as biofilm disruptors and resistance breakers in Staphylococcus aureus bacteria | |
| Gholivand et al. | Two novel Ag (I) complexes of N-nicotinyl phosphoric triamide derivatives: Synthesis, X-ray crystal structure and in vitro antibacterial and cytotoxicity studies | |
| Kasuga et al. | Molecular design, crystal structure, antimicrobial activity and reactivity of light-stable and water-soluble Ag–O bonding silver (I) complexes, dinuclear silver (I) N-acetylglycinate | |
| Shobana et al. | Synthesis, structural elucidation, biological, antioxidant and nuclease activities of some 5-Fluorouracil–amino acid mixed ligand complexes | |
| Warżajtis et al. | Mononuclear gold (iii) complexes with l-histidine-containing dipeptides: tuning the structural and biological properties by variation of the N-terminal amino acid and counter anion | |
| Đurić et al. | Silver (I) complexes with 1, 10-phenanthroline-based ligands: The influence of epoxide function on the complex structure and biological activity | |
| Tian et al. | The manganese (II) and cobalt (II) complexes of enrofloxacin showed comparable antibacterial activity: Synthesis, crystal structure and antibacterial activity | |
| Turganbay et al. | Synthesis, structure characterization, and antimicrobial activity of 2-amino-3-[(2-amino-2-carboxyethyl) disulfanyl] propanoic acid dihydrogen triiodide coordination compound | |
| Kalia et al. | Antimicrobial and toxicological studies of some metal complexes of 4-methylpiperazine-1-carbodithioate and phenanthroline mixed ligands | |
| Soukup et al. | The antibacterial activity and selectivity of bismuth (III) tris (8-hydroxyquinolinates) | |
| MD4383C1 (ro) | Compusul acetato-(8-formilchinolintiosemicarbazono)cupru(II) care manifestă activitate antibacteriană | |
| de Oliveira Amaral et al. | Novel palladium (II) complexes with Schiff bases derived from 4, 5-methylenedioxy-2-nitrobenzaldehyde and 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde as potential antimicrobial agents: Synthesis, characterization and studies in vitro | |
| Qu et al. | A novel paradodecatungstate-B compound decorated by transition metal copper, Na2Cu5 (H2O) 24 (OH) 2 [H2W12O42]· 10H2O: Synthesis, structure and antitumor activities | |
| CN107141255A (zh) | 恩诺沙星‑钙螯合物及其合成方法和应用 | |
| JP4571817B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| Revenko et al. | Synthesis, antibacterial, and antifungal activities of 8-quinolinealdehyde chalcogensemicarbazones and their copper (II) complexes | |
| CN114230454B (zh) | 没食子酸类天然活性成分的钙配合物及其合成方法和应用 | |
| US11866455B2 (en) | Gold(III) complex, a conjugate of the gold(III) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(III) complex and uses and a process for preparing the gold(III) complex | |
| CN102911190B (zh) | 乙醇合2-羟基萘甲醛基缩氨基硫脲·邻菲咯啉合金属配合物及其用途 | |
| Sabounchei et al. | Synthesis, spectroscopic and antibacterial studies of silver (I) complexes with bidentate phosphorus ylides | |
| Patl et al. | NHC-silver (I) acetates as bioorganometallic anticancer and antibacterial drugs | |
| RO127465A2 (ro) | Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |