JP4571817B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Description
一方、ビスマス製剤、特に次硝酸ビスマスがピロリ菌の治療に用いられており、ビスマス製剤の抗菌力は抗生物質と比較するとやや劣るが、古典的三剤併用療法の際の重要な薬剤として位置付けられている(例えば、非特許文献1)。また、ニトロイミダゾール系薬剤及びプロトンポンプ阻害剤(PPI)も、ピロリ菌に対しても比較的良好な抗菌力を有している。
抗生物質に代わる抗菌剤としては、クエン酸鉄とアンモニア水を有効成分とするもの及び天然成分を含む抗菌剤など(例えば、特許文献1及び2)が挙げられるが、除菌効果が充分とはいえない。
しかしながら、MRSAはグラム陽性菌であるのに対してピロリ菌はグラム陰性菌であり、同様に効果があるとは限らない。
また上記抗菌剤は、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌活性を有することを特徴としている。
特に、本発明の抗菌剤は、[(SbW 9 O 33 ) 2 V 3 O 3 ] 12− 、[PTi 2 W 10 O 38 (O 2 ) 2 ] 7− 、[WZn 3 (H 2 O) 2 (ZnW 9 O 44 ) 2 ] 12− 、[SiW 12 O 40 ] 4− 、[KSb 9 W 21 O 86 ] 18− 、[NaSb 9 W 21 O 86 ] 18− 、[PTi 2 W 10 O 40 ] 7− 、[H 2 Co 2 W 11 O 40 ] 8− 、[SiV V W 11 O 40 ] 5− 、[PTi 3 W 9 O 40 ] 9− 、[BV IV W 11 O 40 ] 7− 、[PV IV W 11 O 40 、] 5− 、[BiW 9 O 33 ] 9− 、[As 6 W 65 O 217 ] 26− 、及び[KAs 4 W 44 O 140 ] 27− から選択されたヘテロポリ酸イオンと、アルカリ金属イオン、有機及び無機のアンモニウムイオン、並びに、水素イオンからからなる群より選択された少なくとも1種の陽イオンと、により構成された金属酸化物クラスター化合物を有効成分とし、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤である。
特にアンチモンを含むヘテロポリ酸イオンとしては、[SbW9O33]9-を含むもの及び[XSb9W21O86]-(式中Xは、K+、Na+又はNH4 +である)が活性が高いため好ましい。
本発明においてケギン構造を有するヘテロポリ酸イオンとしては、一置換混合金属ケギン構造を採る骨格であって[XYW11O40]-(14-X-y)(式中X=Si4+、P5+、B3+、Al3+などのヘテロ原子、Y=V4+、V5+などのW以外の金属、x及びyは、X及びYのイオン電荷)で示されるものが該当する。この中でも、[SiVW11O40]、[BVIVW11O40]及び[PVIVW11O40]が好ましい。
本金属酸化物クラスター化合物は、当業者において周知の合成方法により合成することができる。例えば、J. Goord. Chem., 9, 234, (1979)、Inorg. Chem., 2, 685, (1973) 及びBull. Chem. Soc. Jpn., 65, 1453 (1992)などに記載されている方法を適用することができる。また金属酸化物クラスター化合物自体は既に公知であるので、当業者であれば個々の金属酸化物クラスター化合物を容易に合成することができる。
以下に、金属酸化物クラスター化合物の合成の一例を説明する。
(1)K18[KSb9W21O86]の合成
文献(J. Inorg. Nucl. Chem., 42, p1583-1586 (1980))に記載されている方法に従って合成した。簡単に説明すると、以下のとおりである。
沸騰させた1リットルの2Mアンモニア水に、81gのWO3を溶解させて、溶液Aとした。21.8gのSb2O3を6MのHCl液150mlに溶解させたものを、高温の溶液Aに徐々に加え、その後、アンモニア水によってpH7.5に調整した。すぐに生成する沈殿を、すばやく濾過して取り除き、その後、濾液の温度を徐々に下げることによって結晶として、(NH4)18[NH4Sb9W21O86]を得た。
次いで、34gの(NH4)18[NH4Sb9W21O86]を、0.05MのKCl水溶液200mlに溶解させ、これに、20gのKClを加えて攪拌し、沈殿物としてK18[KSb9W21O86]を得た。
文献(Inorg. Chem., 12(3), p685 (1973))に記載されている方法に従って合成した。簡単に説明すると、以下のとおりである。
30gのNa3PW12O40を、25mlの0.1M酢酸緩衝溶液(pH4.5)に溶解させた後、Na3PW12O40と等モル(約1M)となるようにVOSO4を加えた。次いで、溶液を沸騰直前まで加熱してから、酢酸カリウムを、白い沈殿(パラタングステン酸のカリウム塩と思われる)が増加しなくなるまで添加した。この溶液をすばやく濾過した後に、濾液にさらに1gの酢酸カリウムを加え、一晩、冷蔵庫に静置する。得られた結晶を、沸騰した酢酸カリウム緩衝溶液(pH4.5)で再結晶させて、K5[PVW11O40]・6H2Oを得た。
文献(Nouvea J. Chim., 2, p233-237, (1978))に記載されている方法に従って合成した。簡単に説明すると以下のとおりである。
沸騰させた300mlの水に、1モルのタングステン酸ナトリウム(330g)と0.1モルの亜ヒ酸ナトリウム(13g)を溶解させた。6MのHCl約250mlによってpH4に調整した。この溶液を加熱し、pH4で全体積が500mlになるまで蒸発させた。この溶液を5℃まで冷却することによって、Na27[NaAs4W40O140]を得た。
次いで、60gのNa27[NaAs4W40O140]を、300mlの水に溶解させ、これに、20gのKClを加えた。Na陽イオンを含まないカリウム塩とするために、生成した沈殿を再び水に溶解させた後、KClを加えて沈殿させることを2回繰り返した。最終的に生成した沈殿をpH5−6の水で再結晶して、K27[KAs4W40O140]を得た。
本発明の金属酸化物クラスター化合物を生理食塩水に懸濁して、メスのBalb/cマウス(5週齢)に経口投与したところ、250mg/kg/日を9日間連続投与しても、マウスの体重減少は認められなかった。
本抗菌剤の抗菌活性を調べるために、臨床分離株ヘリコバクター・ピロリ007(Hp007)に対するMIC(最小生育阻止濃度)を測定した。MICは寒天平板法で測定した。
ピロリ菌は、菌株によって薬剤に対する感受性が大きく変化することが知られている。そこで、種々の臨床分離株に対する各種抗菌剤の抗菌活性を、MIC50、MIC90及びMICレンジに基づいて比較した。MIC50とは、試験した全菌株の半分が示すMIC値であり、MIC90は、同様に試験した全菌株の9割の菌株が示すMIC値である。MICは(C)の項目で示したものと同様に行った。抗菌剤は、Hp007に対して特に抗菌活性が高かった(MIC値が低かった)8つを用いた。試験した化合物種及び結果を表2に示す。
また実施例5及び9の抗菌剤については、それぞれ各種のピロリ菌に対する抗菌活性の時間的な変化について調べた。各種金属酸化物クラスター化合物を含まないものをコントロールとして使用した。結果を図2〜4に示す。
なお、試験に用いた種々のピロリ菌には、多剤耐性菌株も含まれているが、これらの耐性菌と感受性菌との間で実施例に係る抗菌剤のMICには有意な差がなかった(データ示さず)。これにより、抗生物質とは異なる作用機序でピロリ菌に作用して、MIC値を減少させていることが示唆された。
抗生物質は比較的分子量の小さい化合物であるのに対して、金属酸化物クラスター化合物の分子量は、抗生物質の分子量の少なくとも4〜6倍大きい。このため、1分子がもつ抗菌力を比較するために、モル濃度換算したMIC値で比較した。実施例5、9及び15に係る抗菌剤及び比較例1〜3の抗生物質のモル濃度に換算したときのMIC50(μM)値を表3に示す。またピロリ菌に対して高い抗菌活性を有する次亜硝酸ビスマス(比較例13)及びプロトンポンプ阻害剤(PPI)であるオメプラゾール(比較例14)のMIC50(μM)も併せて表3に示した。
次に、本抗菌剤のヒトに対する影響を調べるために、ヒト細胞毒性試験を行った。
ヒト細胞毒性試験における精細胞数の測定法としては、非触法であるMTS[3−(4,5−ジメチルシアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内部塩]法を用いた。MTSテトラゾリウム化合物は、細胞によって生物学的に還元されて、組織培養液に可溶な発色性のホルマザン産物へと変換される。ホルマザン産物の量は、490nmの吸光度として即得治されて、その値は、培養液に含まれる生細胞数と直接的に比例する。
培養後、4×104個/mlとなるように培地で希釈して、96穴プレート(Nunc社製)の各ウェルに90μl(3.6×105個/ml)ずつ分注した。
24時間、更に培養し後、10倍の段階希釈した抗菌剤及び5−フルオロウラシル(5−FU;Sigma社製)を10μlずつ各ウェルに加えて、37℃及び5%CO2の条件下で72時間培養した。
72時間後に各ウェルの培地を除去し、RPMI1640培地100μlとMTS溶液(CellTiter96(登録商標)Aqueous One Solution;Promega社、PBS中にMTS試薬1.90mg/ml及びPES[フェナジンエトスルフェート]300μmol/lを含む)20μlを各ウェルに添加して、37℃及び5%CO2の条件下で2時間インキュベートした2時間後に、96穴プレートリーダ(IMMUNO-MINI NJ-2300;Nunc社製)により、波長490nmにおける吸光度(A490)を各ウェルに対して測定した。バックグランドとしてRPMI1640培地100μl及びMTS溶液20μlの混合液を用いた。得られた急高度から生細胞数を比色定量し、50%成育阻止濃度(IC50:50% Inhibition Concentration)を求めた。各薬剤に対して3検体解析を3回行い、その平均値を求めた。
IC50値は、発光物質の発光が50%抑制される濃度であり、ここでは各抗菌剤の非存在下の吸光度(A490)に対して吸光度がが半分になる薬剤の濃度(Xμg/ml)とし、薬剤の濃度(Xμg/ml)の吸光度(A490)を薬剤非存在下の吸光度(A490)を割った値に100をかけて、算出した。結果を表4に示す。なお、化合物濃度1000μg/mlで細胞生育阻止率がほぼ100%となってことから、IC50>100μg/mlであれば、毒性が低いものと評価した。
Claims (4)
- [(SbW 9 O 33 ) 2 V 3 O 3 ] 12− 、[PTi 2 W 10 O 38 (O 2 ) 2 ] 7− 、[WZn 3 (H 2 O) 2 (ZnW 9 O 44 ) 2 ] 12− 、[SiW 12 O 40 ] 4− 、[KSb 9 W 21 O 86 ] 18− 、[NaSb 9 W 21 O 86 ] 18− 、[PTi 2 W 10 O 40 ] 7− 、[H 2 Co 2 W 11 O 40 ] 8− 、[SiV V W 11 O 40 ] 5− 、[PTi 3 W 9 O 40 ] 9− 、[BV IV W 11 O 40 ] 7− 、[PV IV W 11 O 40 、] 5− 、[BiW 9 O 33 ] 9− 、[As 6 W 65 O 217 ] 26− 、及び[KAs 4 W 44 O 140 ] 27− から選択されたヘテロポリ酸イオンと、
アルカリ金属イオン、有機及び無機のアンモニウムイオン、並びに、水素イオンからなる群より選択された少なくとも1種の陽イオンと、
により構成された金属酸化物クラスター化合物を有効成分とし、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤。 - 前記陽イオンとして、カリウムイオン、ナトリウムイオン、アンモニウムイオン及び水素イオンからなる群より選択された少なくとも1種の陽イオンを含むことを特徴とする請求項1記載の抗菌剤。
- 前記金属酸化物クラスター化合物が、K18(KSb9W21O86)・nH2O、K5[SiVW11O40]・nH2O、K7[BVIVW11O40]・7H2O及びK5[PVIVW11O40]・6H2Oから選択された少なくとも1つであることを特徴とする請求項1又は請求項2記載の抗菌剤。
- 前記金属酸化物クラスター化合物が、
K 12 [(SbW 9 O 33 ) 2 V 3 O 3 ]、
(iso−PrNH 3 ) 6 H[PTi 2 W 10 O 38 (O 2 ) 2 ]・H 2 O、
Na 12 [WZn 3 (H 2 O) 2 (ZnW 9 O 44 ) 2 ]、
H 4 [SiW 12 O 40 ]・nH 2 O、
K 18 (KSb 9 W 21 O 86 )・nH 2 O、
(NH 4 ) 17 Na[NaSb 9 W 21 O 86 ]・116H 2 O、
K 7 [PTi 2 W 10 O 40 ]・6H 2 O、
[NH 4 ] 8 [H 2 Co 2 W 11 O 40 ]・20H 2 O、
K 5 [SiV V W 11 O 40 ]・nH 2 O、
K 9 [PTi 3 W 9 O 40 ]・nH 2 O、
K 7 [BV IV W 11 O 40 ]・7H 2 O、
K 5 [PV IV W 11 O 40 ]・6H 2 O、
Na 9 (BiW 9 O 33 )・16H 2 O、
K 26 [As 6 W 65 O 217 ]・76H 2 O、及び
K 27 (KAs 4 W 44 O 140 )・nH 2 O
から選択された少なくとも1つである請求項1記載の抗菌剤。
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