MD4069231T2 - Combinații de masupirdină cu donepezil sau memantină pentru tratarea simptomelor comportamentale și psihologice la pacienți cu demență - Google Patents
Combinații de masupirdină cu donepezil sau memantină pentru tratarea simptomelor comportamentale și psihologice la pacienți cu demențăInfo
- Publication number
- MD4069231T2 MD4069231T2 MDE20221112T MDE20221112T MD4069231T2 MD 4069231 T2 MD4069231 T2 MD 4069231T2 MD E20221112 T MDE20221112 T MD E20221112T MD E20221112 T MDE20221112 T MD E20221112T MD 4069231 T2 MD4069231 T2 MD 4069231T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- masupirdine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- dementia
- donepezil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie prevede o metodă de tratare a simptomelor comportamentale şi psihologice la pacienţii cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de antagonist al receptorului 5-HT6 pur şi inhibitor al acetilcolinesterazei sau antagonist al receptorului NMDA. Prezenta invenţie se referă de asemenea la o combinaţie farmaceutică ce cuprinde un antagonist al receptorului 5-HT6 pur şi un inhibitor al acetilcolinesterazei sau antagonist al receptorului NMDA, în special pentru tratarea simptomelor comportamentale şi psihologice la pacienţi cu demenţă. Prezenta invenţie prevede de asemenea utilizarea compuşilor respectivi în fabricarea unui medicament şi a unei compoziţii farmaceutice cuprinzând compuşii respectivi pentru tratamentului tulburărilor descrise în prezenta.
Description
DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie prevede masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
BAZA INVENŢIEI
Deteriorarea gândirii, memoriei, comportamentului şi a capacităţii de a desfăşura activităţi cotidiene se încadrează în domeniul mai larg al demenţei. Demenţa asociată cu boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventă formă de demenţă. Alte forme majore includ demenţa cu corpi Lewy (LBD), demenţa vasculară (VD), demenţa asociată cu boala Parkinson (PD), demenţa asociată cu schizofrenia şi demenţa frontotemporală (FTD). Deşi sunt diferite din punct de vedere patologic, au simptome comune şi adesea co-există forme mixte. Simptomele comportamentale şi psihologice sunt printre simptomele comune observate între formele de demenţă, reprezentând un grup eterogen de simptome şi comportamente necognitive. Simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei (BPSD) sunt cunoscute şi ca simptome neuropsihiatrice. BPSD constituie o componentă majoră a sindromului demenţei, indiferent de subtipul său. Se estimează că BPSD afectează până la 90% dintre toţi subiecţii cu demenţă pe parcursul bolii lor şi sunt asociate în mod independent cu rezultate slabe, inclusiv disconfort în rândul pacienţilor şi îngrijitorilor, instituţionalizare timpurie şi pe termen lung, utilizare greşită a medicamentaţiei şi creşterea costurilor asistenţei medicale. Sunt din punct de vedere clinic la fel de relevante ca simptomele cognitive, deoarece se corelează puternic cu gradul de deteriorare funcţională şi cognitivă. BPSD includ agitaţie/agresivitate, comportament motor aberant, vocalizări aberante, anxietate, euforie, disforie, iritabilitate, depresie, apatie, dezinhibiţie, delir, halucinaţii şi modificări ale somnului sau apetitului. Dovezile clinice sugerează că există o suprapunere amplă între circuitele şi reţelele relevante din punct de vedere comportamental asociate cu aceste simptome. Inventarul Neuropsihiatric (NPI) este o scală larg utilizată pentru evaluarea simptomelor neuropsihologice la pacienţii cu demenţă.
Simptomele psihozei sunt frecvente în toate tipurile de demenţă, cu o prevalenţă de 20% până la 70%. Pe lângă faptul că apare la pacienţii cu AD, psihoza apare şi la pacienţi cu alte demenţe având o gamă largă de etiologii (J Cell Mol Med 2012; 16:995-1012). În rândul pacienţilor cu psihoză AD, se raportează că o incidenţă crescută a psihozei severe este asociată cu o prezenţă crescută a delirului şi halucinaţiilor, precum şi a simptomelor de agitaţie/agresivitate. În prezent, nu există nici un tratament farmacologic aprobat pentru pacienţii cu psihoză AD, în special pentru pacienţii care manifestă simptome psihotice severe.
Agitaţia/agresivitatea este foarte prevalentă la pacienţii cu demenţă, ceea ce implică suferinţă emoţională pentru pacienţi şi îngrijitori, risc de instituţionalizare şi o rată mai rapidă de progresie a bolii. Elementele individuale de agitaţie/agresivitate, comportament motor aberant, vocalizări aberante, iritabilitate/labilitate, anxietate şi dezinhibiţie din NPI pot reprezenta agitaţie/agresivitate. În prezent, nu este aprobat nici un tratament farmacologic pentru tratamentul agitaţiei/agresivităţii la pacienţi cu demenţă. Se observă frecvent şi apatie în demenţă şi aceasta este o cauză principală a suferinţei îngrijitorului. Apatia este caracterizată prin lipsa motivaţiei, iniţiativă redusă, akinezie şi indiferenţă emoţională. În prezent, nu este aprobat nici un tratament farmacologic pentru tratamentul apatiei la pacienţi cu demenţă. Depresia este de asemenea frecventă în populaţia cu demenţă. Deşi se utilizează antidepresive pentru tratament, dovezile privind utilitatea sunt mixte. La pacienţii cu demenţă se observă şi o prevalenţă ridicată
a tulburărilor de somn.
Combinarea intervenţiilor non-farmacologice cu utilizarea atentă a intervenţiilor farmacologice este strategia terapeutică recomandată pentru gestionarea BPSD. Literatura de specialitate publicată indică faptul că tratamentul pe termen scurt al pacienţilor cu BPSD folosind agenţi antipsihotici atipici precum risperidona, olanzapina şi aripiprazol este asociat cu un beneficiu simptomatic modest. Totuşi, beneficiile tratamentului pe termen lung sunt mai puţin clare (N Engl J Med. 2006; 355(15):1525-1538). În plus, beneficiile modeste trebuie echilibrate cu preocupările semnificative legate de siguranţă asociate cu aceste medicamente, inclusiv riscurile de declin cognitiv accelerat, accident vascular cerebral şi deces, în special în cazul utilizării pe termen lung. Antipsihoticele atipice au fost asociate cu o accelerare semnificativă statistic a deteriorării cognitive la pacienţii cu AD. Pimavanserin, un antagonist al receptorilor 5-HT2A, recent aprobat pentru psihoza PD, a demonstrat un efect semnificativ statistic pe scala de psihoză Inventarul Neuropsihiatric versiunea azil (NPI-NH) în săptămâna 6, însă nu s-a observat nici un efect asupra agitaţiei în studiul AD (The lancet neurology, 2018, 17, 213-222; NCT02992132). Citalopram (doză zilnică de 30 mg) utilizat pentru agitaţie în studiul AD a arătat o scădere semnificativă a agitaţiei la 186 de pacienţi cu AD (JAMA 2014; 311:682-91). În grupul de tratament cu citalopram s-au observat agravarea cogniţiei şi prelungirea intervalului QT.
Având în vedere eficienţa modestă a terapiilor actuale, există o nevoie urgentă de a identifica noi mecanisme farmacologice prin care să se poată soluţiona limitările actuale, cum ar fi efectele secundare şi agravarea cognitivă, în timpul tratamentului BPSD.
WO2015083179 divulgă un proces de producţie pe scară largă a 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h-indol dimesilat monohidrat.
WO2017199071 divulgă o combinaţie de antagonişti ai receptorilor 5-HT6 puri (5-HT6R) şi inhibitori de acetilcolinesterază pentru tratamentul tulburărilor cognitive.
WO2017199072 divulgă o combinaţie de antagonişti 5-HT6R puri şi antagonist NMDA pentru tratamentul tulburărilor cognitive.
WO2017/199070 divulgă o combinaţie de antagonişti 5-HT6R puri, inhibitori de acetilcolinesterază şi antagonist NMDA pentru tratamentul tulburărilor cognitive.
Documentaţiile de brevete menţionate mai sus nu divulgă masupirdina, în combinaţie cu un inhibitor de acetilcolinesterază sau un antagonist NMDA, pentru utilizare într-o metodă de tratare a simptomelor comportamentale şi psihologice la un pacient cu demenţă.
WO2019008484 divulgă utilizări ale unui antagonist 5-HT6R pur, în mod specific 1-[(2-Bromofenil) sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.Totuşi, această cerere de brevet nu a divulgat combinaţia de antagonişti 5-HT6R şi inhibitori de acetilcolinesterază pentru tratamentul simptomelor comportamentale şi psihologice la pacienţi cu demenţă.
Co-tratamentul cu antagonist 5HT6R, SUVN-502, cu donepezil şi memantină a potenţat semnificativ efectele procognitive în comparaţie cu o combinaţie de memantină şi donepezil în testul de recunoaştere a obiectelor (Alzheimer's Dement. 2015, 11(7suppl.), P472). Co-tratamentul SUVN-502 cu donepezil şi memantină a potenţat semnificativ efectele procognitive în comparaţie cu tratamentul cu memantină şi donepezil individual în testul labirintului cu apă Morris (Alzheimer's Dement. 2019, 15(7suppl.), P269). SUVN-502 este în curs de dezvoltare ca o metodă nouă în tratamentul simptomatic al demenţei AD ca terapie triplă, SUVN-502 fiind adăugat la tratamentul de bază cu donepezil şi memantină (Alzheimer's Dement. 2019, 15(7suppl.), P1584; şi J. Prev. Alzheimer's Dis. 2018, 5(1), S194). Publicaţiile de mai sus nu divulgă masupirdina în combinaţie cu donepezil sau memantină pentru utilizare într-o metodă de tratare a simptomelor comportamentale şi psihologice la un pacient cu demenţă.
Antagoniştii 5-HT6R au demonstrat activitate asupra unuia dintre domeniile NPI, şi anume apatia (WO2017/194496). Nu există informaţii despre utilitatea potenţială asupra altor domenii importante ale NPI în acest brevet WO2017/194496. Domeniile NPI sunt grupate într-o singură scală, dar motivele biologice cauzatoare pentru fiecare dintre aceste simptome sunt diferite. Un specialist în domeniu nu s-ar aştepta ca, dacă un antagonist 5-HT6R este activ într-un domeniu, acesta să prezinte activitate şi în alte domenii. Efectul donepezilului este observat în principal în domeniul NPI apatia (Int J Geriatr Psychiatry. 2011 Feb;26(2):150-7). În plus, donepezilul a fost evaluat pentru tratamentul agitaţiei/agresivităţii la pacienţii cu boala Alzheimer, însă donepezilul nu a demonstrat un efect semnificativ în comparaţie cu placebo (N Engl J Med. 2007 Oct 4;357(14):1382-92).
Este de aşteptat ca antagonistul receptorilor NMDA, memantina, să acţioneze prin blocarea glutamatului în creier (Neurotox Res (2013) 24:358-369), în timp ce antagoniştii 5-HT6R acţionează prin creşterea nivelurilor de glutamat în creier, pe lângă alte mecanisme, inclusiv creşterea nivelurilor de acetilcolină (Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(12):1515-28). Prin urmare, având în vedere aceste mecanisme contrastante, nu se anticipează ca o combinaţie între un antagonist 5-HT6R pur şi un antagonist al receptorilor NMDA să prezinte coerenţă sau efecte pozitive în activitatea lor farmacologică în domeniile BPSD.
Masupirdina (1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol) este un antagonist 5-HT6R pur cu selectivitate ridicată faţă de subtipuri serotoninice strâns înrudite.
Prezenta invenţie prevede masupirdină sau săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă. Prezenta invenţie se bazează pe descoperirea neaşteptată şi surprinzătoare că o combinaţie între antagonistul 5-HT6R pur, masupirdină, şi compuşii care acţionează ca inhibitori ai acetilcolinesterazei, cum ar fi donepezil, sau antagonistul receptorilor NMDA, memantina, abordează la pacienţii cu demenţă o serie de simptome comportamentale şi psihologice, cum ar fi agitaţie/agresivitate, delir, halucinaţii sau delir şi halucinaţii. Pe baza acestor rezultate, se poate deduce că o astfel de administrare combinată şi/sau co-tratament al masupirdinei cu donepezil sau memantină are ca rezultat o eficienţă terapeutică îmbunătăţită la om. În plus, antagonistul 5-HT6R pur, masupirdina sau sărurile sale acceptabile farmaceutic, din prezenta invenţie este mai eficient în combinaţie cu donepezil sau memantină în tratamentul agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau al delirului şi halucinaţiilor.
REZUMATUL INVENŢIEI
Invenţia este definită de revendicări. Orice obiect care nu intră în domeniul de aplicare al revendicărilor este prezentat doar în scop informativ. Orice referinţe în descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a corpului uman sau animal prin terapie.
Prezenta invenţie prevede masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Într-un aspect, prezenta invenţie se referă la masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau mementină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, demenţă asociată cu schizofrenie, demenţă asociată cu boala Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, demenţă vasculară şi demenţă frontotemporală, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau mementină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Într-o aplicare, prezenta invenţie se referă la masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresiunii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o aplicare, prezenta invenţie se referă la masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresiunii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR ÎNSOŢITOARE
Figura 1: Efectul masupirdinei şi donepezilului în combinaţie asupra nivelurilor de agresivitate comparativ cu masupirdina sau donepezil individual.
Figura 2: Efectul masupirdinei şi memantinei în combinaţie asupra nivelurilor de agresivitate comparativ cu masupirdina sau memantina individual.
Figura 3: Efectul masupirdinei şi donepezilului în combinaţie asupra halucinaţiei comparativ cu masupirdina sau donepezil individual.
Figura 4: Efectul masupirdinei şi donepezilului în combinaţie asupra nivelurilor de dopamină şi norepinefrină comparativ cu donepezil în cortexul prefrontal al şobolanilor Wistar masculi.
Figura 5: Efectul masupirdinei şi memantinei în combinaţie asupra nivelurilor de dopamină şi norepinefrină comparativ cu memantina în cortexul prefrontal al şobolanilor Wistar masculi
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Dacă nu se indică altceva, următorii termeni folosiţi în specificaţie şi în revendicări au înţelesurile indicate mai jos:
Termenul "antagonist al receptorului 5-HT6", în sensul folosit în prezenta, se referă la un ligand sau medicament având afinitate faţă de receptorul 5-HT6, care blochează sau inhibă funcţia/legarea agonistului la receptorul 5-HT6.
Termenul "antagonist al receptorului 5-HT6 pur", în sensul folosit în prezenta, se referă la un antagonist al receptorului 5-HT6 având selectivitate foarte mare (>250 de ori) faţă de subtipurile de serotonină strâns înrudite precum 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A şi 5-HT7.
Un exemplu de antagonist al receptorului 5-HT6 pur este (1-[(2-Bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol).
Denumirea internaţională nebrevetată (INN) pentru (1-[(2-Bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol) este masupirdina.
Un exemplu de sare acceptabilă farmaceutic a antagonistului receptorului 5-HT6 pur de mai sus, masupirdina, este dimesilat monohidrat.
Dimesilat monohidrat al masupirdinei este cunoscut şi ca SUVN-502, având structura chimică indicată mai jos.
Masupirdina se administrează de obicei ca masupirdină dimesilat monohidrat. Compusul
masupirdină dimesilat monohidrat şi prepararea sa au fost descrise în brevetele US US7875605, US9540321 şi în articolul J. Med. Chem. 2017, 60, 5, 1843-1859.
Termenul "ingredient activ" sau "compus activ" sau "compus(şi)" în sensul folosit în prezenta se referă la un antagonist al receptorului 5-HT6 sau un inhibitor al acetilcolinesterazeisau un antagonist al receptorului NMDA. De preferinţă antagonistul receptorului 5-HT6 este (1-[(2-Bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol) sau o sare acceptabilă farmaceutic, inhibitorul acetilcolinesterazei este donepezil sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia, iar antagonistul receptorului NMDA este memantina sau săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia.
Termenul "inhibitor al acetilcolinesterazei", în sensul folosit în prezenta, înseamnă un compus chimic sau un medicament care inhibă descompunerea de către enzima acetilcolinesteraza a acetilcolinei, crescând nivelurile de neurotransmiţător acetilcolina. Un exempu de inhibitor al acetilcolinesterazei este donepezil. De preferinţă, inhibitorul acetilcolinesterazei este donepezil sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia.
Donepezil este un medicament aprobat pentru tratarea demenţei uşoare, moderate şi severe a AD. Donepezil este un inhibitor reversibil al enzimei acetilcolinesteraza şi este comercializat sub marca Aricept® ca sare clorhidrat.
Termenul "antagonist al receptorului NMDA", în sensul folosit în prezenta, se referă la clasa de compuşi care acţionează asupra sistemului glutamatergic prin inhibarea receptorului NMDA. Un exemplu de antagonist al receptorului NMDA este memantina. Memantina este un medicament aprobat pentru tratarea demenţei moderate până la severe a AD. Memantina este comercializată sub marca Namenda® şi Namenda XR® ca sare clorhidrat.
Termenul "o cantitate eficientă" sau " o doză eficientă" este definit ca o cantitate a unui compus din prezenta invenţie care (i) tratează boala, afecţiunea sau tulburarea specifică, (ii) elimină unul sau mai multe simptome ale bolii, afecţiunii sau tulburării specifice şi (iii) întârzie declanşarea unuia sau mai multor simptome ale bolii, afecţiunii sau tulburării specifice descrise în prezenta.
Termenul "sare acceptabilă farmaceutic", în sensul folosit în prezenta, se referă la săruri ale compusului activ, care se prepară prin reacţie cu acizi organici sau anorganici sau derivaţi ai acizilor corespunzători, în funcţie de substituenţii specifici care se găsesc pe compuşii descrişi în prezenta. Sărurile acceptabile farmaceutic includ, nelimitativ, dimesilat, diclorhidrat, oxalat, succinat şi tartrat etc.. De preferinţă, sărurile acceptabile farmaceutic sunt diclorhidraţi şi dimesilaţi. Mai preferabil, sarea acceptabilă farmaceutic este dimesilat sau clorhidrat.
Termenul "pacient", în sensul folosit în prezenta, se referă la un animal. De preferinţă termenul "pacient" se referă la un mamifer. Termenul mamifer include animale cum ar fi şoareci, şobolani, câini, iepuri, porci, maimuţe, elefanţi, cămile, cai şi oameni. Mai preferabil termenul "pacient" se referă la om.
Termenul "simptome comportamentale şi psihologice", cunoscute şi ca simptome neuropsihiatrice, se referă la un grup eterogen de simptome şi comportamente necognitive care apar la pacienţi cu demenţă. BPSD constituie o componentă majoră a sindromului demenţei, indiferent de subtipul său. Simptomele comportamentale şi psihologice includ domenii precum agitaţie/agresivitate, delir şi/sau halucinaţii, comportament motor aberant, vocalizări aberante, anxietate, euforie/exaltare, iritabilitate, depresie/disforie, apatie, dezinhibiţie, modificarea somnului şi a comportamentului nocturn sau a apetitului şi alimentaţiei. De asemenea, se referă la orice comportament fizic sau verbal al pacienţilor cu demenţă care are efectul de a răni sau respinge pe ceilalţi şi include comportamente agresive, cum ar fi bătaia, lovirea cu piciorul, muşcatul şi ţipatul.
Termenul "demenţă", în sensul folosit în prezenta, include demenţa asociată cu boala Alzheimer (AD), demenţa asociată cu schizofrenia, demenţa asociată cu boala Parkinson (PD), demenţa cu corpi Lewy (LBD), demenţa vasculară şi demenţa frontotemporală (FTD).
Termenul "agitaţie/agresivitate", în sensul folosit în prezenta, se referă la "agitaţie şi/sau agresivitate".
Termenul "delir şi/sau halucinaţii", în sensul folosit în prezenta, se referă la "delir sau halucinaţii sau delir şi halucinaţii".
Termenul "boala Alzheimer", în sensul folosit în prezenta, se referă la o demenţă care cauzează probleme de memorie, gândire şi comportament. Boala Alzheimer poate fi uşoară, moderată sau severă.
Termenul "tratament" sau "tratare", în sensul folosit în prezenta, se referă la orice tratament al unei boli la un mamifer, inclusiv: (a) încetinirea sau oprirea dezvoltării simptomelor clinice; şi/sau (b) determinarea regresiei simptomelor clinice.
Aplicări
Prezenta invenţie este definită de revendicări.
Într-o aplicare, prezenta invenţie se referă la masupirdină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la masupirdină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu memantina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
În unele aplicări, demenţa este selectată dintre demenţa asociată cu boala Alzheimer, demenţa asociată cu schizofrenia, demenţa asociată cu boala Parkinson, demenţa cu corpi Lewy, demenţa vasculară, şi demenţa frontotemporală.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu schizofrenia, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Parkinson, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă cu corpi Lewy, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă vasculară, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă frontotemporală, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la oacienţi cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu schizofrenia, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Parkinson, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă cu corpi Lewy, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă vasculară, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă frontotemporală, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia în combinaţie cu memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
În unele aplicări, sarea acceptabilă farmaceutic a masupirdinei este selectată dintre mesilat, clorhidrat, oxalat, succinat şi tartrat.
În anumite aplicări, sarea acceptabilă farmaceutic a masupirdinei este dimesilat monohidrat.
În unele aplicări, sarea acceptabilă farmaceutic a donepezilului este donepezil clorhidrat.
În unele aplicări, sarea acceptabilă farmaceutic a memantinei este memantină clorhidrat.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii la un pacient cu demenţă.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a delirului şi/sau halucinaţiilor la un pacient cu demenţă.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a delirului la un pacient cu demenţă.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a halucinaţiilor la un pacient cu demenţă.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o
metodă de tratare a delirului şi/sau halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a delirului la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Într-o aplicare preferată, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat sau memantină clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a delirului şi/sau halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat sau memantină clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a delirului la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat sau memantină clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat sau memantină clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie farmaceutică cuprinzând masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la o combinaţie farmaceutică cuprinzând masupirdină dimesilat monohidrat şi memantină clorhidrat.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la combinaţia farmaceutică respectivă pentru utilizare în tratamentul agitaţiei/agresivităţii la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Într-o altă aplicare, prezenta invenţie se referă la combinaţia farmaceutică respectivă pentru utilizare în tratamentul delirului şi/sau halucinaţiilor la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
Ingredientele active din prezenta invenţie se pot administra pe toate căile de administrare posibile.
Ingredientele active din prezenta invenţie se pot administra pe cale orală, nazală, locală sau parenterală.
Ingredientele active din prezenta invenţie se pot administra pe aceeaşi cale de administrare sau una diferită. De exemplu, masupirdina din prezenta invenţie se poate administra oral şi donepezil sau memantina se poate administra transdermic.
Ingredientele active din prezenta invenţie se administrează în mod normal prin prepararea ingredientelor active într-o compoziţie farmaceutică în conformitate cu practica farmaceutică standard.
Compoziţiile farmaceutice pot fi preparate într-un mod convenţional folosind unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. Excipienţii acceptabili farmaceutic sunt diluanţi, agenţi de descompunere, lianţi, lubrifianţi, agenţi de îmbunătăţire a curgerii, polimeri, agenţi de acoperire, solvenţi, co-solvenţi, conservanţi, umectanţi, agenţi de îngroşare, agenţi antispumanţi, îndulcitori, aromatizanţi, antioxidanţi, coloranţi, solubilizatori, plastifianţi, dispersanţi etc.. Excipienţii sunt selectaţi dintre celuloză microcristalină, manitol, lactoză, amidon pre-gelatinizat, amidonglicolat de sodiu, amidon de porumb sau derivaţi ai acestuia, povidonă, crospovidonă, stearat de calciu, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, talc, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu, sodiu lauril sulfat, sodiu stearil fumarat, stearat de zinc, acid stearic sau ulei vegetal hidrogenat, gumă arabică, magnezie, glucoză, grăsimi, ceruri, uleiuri naturale sau întărite, apă, soluţie de clorură de sodiu fiziologică sau alcooli, de exemplu, etanol, propanol sau glicerol, soluţii de zahăr, cum ar fi soluţii de glucoză sau soluţii de manitol etc. sau un amestec al diferiţilor excipienţi.
Ingredientele active din invenţie pot fi preparate sub formă de pilule, tablete, tablete cu înveliş, capsule, pulbere, granule, pelete, plasturi, implanturi, pelicule, semi-solide, lichide, geluri, aerosoli, emulsii, elixire etc.. Aceste compoziţii farmaceutice şi procesele de preparare a acestora sunt bine cunoscute în domeniu.
Compoziţia farmaceutică poate conţine 1 până la 90%, 5 până la 75% şi 10 până la 60% din greutate compuşii activi din prezenta invenţie sau sărurile lor acceptabile farmaceutic. Cantitatea de compus activ sau sarea acceptabilă farmaceutic în compoziţia farmaceutică poate varia de la 1 mg la 500 mg sau de la 5 mg la 400 mg sau de la 5 mg la 250 mg sau de la 7 mg la 150 mg sau în orice interval mai larg cuprins între 1 mg şi 500 mg.
Compoziţia farmaceutică poate fi o formă convenţională, cum ar fi forme cu eliberare imediată, forme cu eliberare modificată, cum ar fi forme cu eliberare prelungită, forme cu eliberare întârziată şi forme cu eliberare de durată, sau sisteme de administrare noi, cum ar fi forme cu descompunere orală şi plasturi transdermici.
Doza compuşilor activi poate varia în funcţie de factori cum ar fi vârsta şi greutatea pacientului, natura, calea de administrare şi gravitatea bolii tratate, precum şi alţi factori.
Într-un alt aspect, antagonistul receptorului 5-HT6, masupirdina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, se poate administra cu donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la o doză zilnică de 25 mg până la 125 mg; cum ar fi 25, 30, 50, 75, 100 sau 125, de preferinţă la o doză zilnică de 25, 30, 50, 75, 100 sau 125 mg şi cel mai preferabil la o doză zilnică de 10, 25, 50, 75, 100 sau 125 mg.
Într-un alt aspect, donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se poate co-administra cu masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la o doză zilnică de 5 mg până la 30 mg; 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 15, 16, 23, 24, 25 sau 30 mg, de preferinţă la o doză zilnică de 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13, 13.3, 16, 23, 24 sau 25 mg şi cel mai preferabil la o doză zilnică de 5, 6, 8, 9.5, 10, 12, 13.3, 16, 23 sau 24 mg.
Într-un alt aspect, donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se poate co-administra cu masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la o doză zilnică de 5 mg până la 30 mg; cum ar fi 5, 10, 15, 23, 25 sau 30 mg, de preferinţă la o doză zilnică de 5, 10, 23 sau 25 mg şi cel mai preferabil la o doză zilnică de 5, 10 sau 23 mg.
Într-un alt aspect, memantina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia se poate co-administra cu masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia la o doză zilnică de 5 mg până la 40 mg; cum ar fi 5, 7, 10, 14, 20, 21, 28 sau 40 mg, de preferinţă la o doză zilnică de 5, 7, 10, 14, 21 sau 28 mg.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 25 mg până la 125 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 50 mg până la 100 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 25 mg până la 50 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 75 mg până la 100 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 25 mg până la 75 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 75 mg până la 125 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg până la 25 mg de donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg, 10 mg sau 23 mg de donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg până la 30 mg de memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg până la 25 mg de memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg, 7 mg, 14 mg, 10 mg, 21 mg, 25 mg, 28 mg sau 30 mg de memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Într-un alt aspect, tratamentul cuprinde administrarea antagonistului receptorului 5-HT6, masupirdina sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, şi a donepezilului sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia sau a memantinei sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acesteia la pacient o dată până la de trei ori pe zi, o dată până la de trei ori pe săptămână sau o dată până la de trei ori pe lună. De preferinţă, tratamentul cuprinde administrarea compusului la un pacient o dată pe zi, de două ori pe zi sau de trei ori pe zi. Mai preferabil, tratamentul cuprinde administrarea compusului la un pacient o dată pe zi sau de două ori pe zi.
EXEMPLE
Abrevieri:
5-HT1A: receptor 1A al 5-hidroxitriptaminei 5-HT1B: receptor 1B al 5-hidroxitriptaminei 5-HT1D: receptor 1D al 5-hidroxitriptaminei 5-HT2A: receptor 2A al 5-hidroxitriptaminei 5-HT2C: receptor 2C al 5-hidroxitriptaminei 5-HT4: receptor 4 al 5-hidroxitriptaminei 5-HT5A: receptor 5A al 5-hidroxitriptaminei 5-HT6: receptor 6 al 5-hidroxitriptaminei 5-HT7: receptor 7 al 5-hidroxitriptaminei cAMP: adenozin monofosfat ciclic CaCl2: clorură de calciu DOI: 2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamină EC50: concentraţie medie efectivă EDTA: acid etilendiaminotetraacetic GPCR: receptor cuplat cu proteina G g: grame HCl: acid clorhidric h: oră(e) i.p.: intraperitoneal Kb: constantă de legare Ki: constantă inhibitorie kg: kilogram KCl: clorură de potasiu LC-MS/MS: cromatografie lichidă/spectrometrie de masă tandem MgCl2: clorură de magneziu mg: miligram min: minute MgCl2: clorură de magneziu nM: nanomolar p.o.: per oral µM: micromolar µL: microlitru
mmol sau mM: milimolar
NaCl: clorură de sodiu s.c.: subcutanat
Exemplul 1:
Determinarea valorilor Kb la receptor 5-HT6:
S-a folosit o linie celulară CHO stabilă care exprimă receptor 5-HT6 uman recombinant şi sistem reporter pCRE-Luc pentru testul pe bază de celule. Testul oferă o metodă non-radioactivă de determinare a legării unui compus de GPCR. În acest test specific, se măsoară nivelul cAMP intracelular modulat de activarea sau inhibarea receptorului. Celulele recombinante cuprind gena reporter luciferaza sub controlul elementului de răspuns cAMP.
Celulele de mai sus au fost crescute în plăci albe, cu fund transparent, cu 96 de godeuri în mediu Hams F12 conţinând 10% ser bovin fetal (FBS). Înaintea adăugării compusului sau agonistului standard, celulele au fost private de ser peste noapte. În celule s-au adăugat concentraţii în creştere ale compusului testat împreună cu 10 µM serotonină în mediu OptiMEM. Incubarea a continuat la 37°C în incubator CO2 timp de 4 h. Mediul s-a îndepărtat şi celulele s-au spălat cu ser fiziologic tamponat cu fosfat. Celulele au fost lizate şi s-a măsurat activitatea luciferazei într-un luminometru. Luminescenţa a fost reprezentată în raport cu concentraţiile compusului folosind software Graphpad. Valoarea EC50 a compusului a fost definită ca acea concentraţie necesară pentru reducerea activităţii luciferazei cu 50%. Valoarea Kb s-a calculat prin introducerea concentraţiei de agonist folosite în test şi valoarea sa EC50 în acelaşi software.
Referinţe: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 şi British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
Masupirdina prezintă activitate antagonistă în testul cu gene reporter pe bază de CRE-Luc pe receptorul 5-HT6 uman recombinant fără activitate agonistă detectabilă. Valoarea Kb a masupirdinei este 4.2 ± 0.9 nM.
Exemplul 2:
Determinarea valorii Ki la receptor 5-HT6
Compusul a fost testat la MDS pharma services şi Novascreen conform următoarelor proceduri.
Materiale şi metode:
Sursă receptor: receptor 5-HT6 uman recombinant exprimat în celule HeLa
Radioligand: [3H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentraţie finală ligand - [1.5 nM]
Ligand nespecific: 5 µM serotonină (5-HT)
Compus de referinţă: metiotepin mesilat
Control pozitiv: metiotepin mesilat
Condiţii de incubare: reacţiile s-au efectuat în 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) conţinând 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA timp de 60 min la 37°C. Reacţia s-a încheiat prin filtrare rapidă în vid pe filtre din fibră de sticlă. S-a determinat radioactivitatea captată pe filtre şi s-a comparat cu valorile de control pentru a determina orice interacţiuni ale compusului testat cu situsul de legare a 5-HT6 serotoninic clonat.
Referinţă: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
Masupirdina se leagă selectiv de receptorul 5-HT6 la testare prin tehnica de legare a radioligandului in-vitro pe receptorul 5-HT6 uman recombinant. Valoarea Ki a masupirdinei este 2.04 nM.
Exemplul 3:
Determinarea valorii Ki la receptor 5-HT2A
Compusul a fost testat conform următoarelor proceduri.
Materiale şi metode:
Sursă receptor: celule de mamifer recombinante
Radioligand: [3H]-Ketanserina (47.3 Ci/mmol)
Concentraţie finală ligand - [1.75 nM]
Ligand nespecific: 0.1 mM 1-Naftilpiperazina (1-NP)
Compus de referinţă: 1-Naftilpiperazina (1-NP)
Control pozitiv: 1-Naftilpiperazina (1-NP)
Condiţii de incubare: reacţiile s-au efectuat în 67 mM Tris-HCl (pH 7.4) 1 h la 37°C. Reacţia s-a încheiat prin filtrare rapidă în vid pe filtre din fibră de sticlă. S-a determinat radioactivitatea captată pe filtre şi s-a comparat cu valorile de control pentru a determina orice interacţiuni ale compusului testat cu situsul de legare a 5-HT2A serotoninic clonat.
Referinţă: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31 - 49
Masupirdina se leagă slab de receptori 5-HT2A la testare prin tehnica de legare a radioligandului in-vitrope receptor 5-HT2A uman recombinant. Valoarea Ki a masupirdinei este 2514 ± 377 nM.
Exemplul 4:
Masupirdina a fost evaluată şi cu privire la selectivitatea sa pentru receptorul 5-HT6 faţă de subtipurile serotoninice strâns înrudite precum 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A şi 5-HT7 în testul de la Novascreen.
Masupirdina a prezentat selectivitate de peste 250 de ori mai mare faţă de aceste subtipuri de receptori.
Exemplul 5: Testul rezident-intrus
Procedura experimentală:
S-au folosit şoareci albinoşi Swiss masculi cu greutatea cuprinsă între 30-40 g (rezident) şi 15-25 g (intrus). Şoarecii rezidenţi au fost acomodaţi în mod individual cu o femelă care a suferit ovariectomie în fiecare cuşcă timp de cel puţin 2 săptămâni, iar intruşii au fost acomodaţi social timp de cel puţin 5 zile. În timpul acomodării femelele care au suferit ovariectomie au primit β-estradiol în doză de 0.2 mg/kg, s.c.. După o acomodare de 3 săptămâni, intrusul a fost expus la şoareci rezidenţi timp de 10 min în cuşca animalului rezident şi durata atacului a fost înregistrată timp de două zile (ziua 1 şi 2). În timpul acestei perioade de expunere de 10 min, femelele care au suferit ovariectomie au fost scoase din cuşca animalului rezident, iar animalele rezidente au fost randomizate în funcţie de durata atacului. În ziua 4 (de la expunerea iniţială), animalelor rezidente li s-au administrat tratamentele respective. Masupirdina (0.30 mg/kg, p.o.) a fost administrată cu 60 min înainte de studiu şi donepezil (0.30 mg/kg, i.p.) sau memantina (0.30 mg/kg, i.p.) s-a administrat cu 30 min înainte de studiu. După intervalul post-doză, şoarecii rezidenti au fost expuşi aceluiaşi intrus 10 min şi s-a înregistrat durata atacului. Datele au fost analizate folosind software GraphPad Prism.
Observaţii:
Grupul tratat cu vehicul a prezentat o durată egală a atacului în comparaţie cu referinţa. Grupul tratat doar cu masupirdină (0.30 mg/kg, p.o.) a prezentat o durată egală a atacului în comparaţie cu referinţa. Grupul tratat doar cu donepezil (0.30 mg/kg, i.p.) sau memantină (0.30 mg/kg, i.p.) a prezentat o scădere a duratei atacului în comparaţie cu referinţa; aceasta nu a fost însă semnificativă statistic. Grupul tratat cu combinaţia de masupirdină şi donepezil sau memantină a prezentat o scădere semnificativă a duratei atacului în comparaţie cu referinţa (p<0.01), demonstrând un efect sinergic la administrare în combinaţie (Figura 1 şi Figura 2).
Concluzie:
Activitatea combinată de tip antiagresiv a masupirdinei şi donepezilului sau memantinei a fost mai bună decât oricare dintre tratamentele individuale în testul rezident-intrus pe şoareci albinoşi Swiss.
Exemplul 6: Răspunsul de mişcare bruscă a capului
Procedura experimentală:
Răspunsul de mişcare bruscă a capului indus de DOI este considerat un model comportamental de halucinaţie (Pharmacol Rep. 2012;64(6):1567-72). Şobolanii Wistar masculi cu greutatea de 200-290 g au fost cântăriţi şi randomizaţi în funcţie de greutatea corporală. În ziua 1, şobolanii au fost mai întâi acomodaţi cu arena 15 min. În ziua 2, s-a administrat masupirdină cu 1 h înainte de studiu. Donepezil a fost administrat cu 30 min înainte de studiu. Cu 15 min înainte de studiu, şobolanii au fost acomodaţi şi, imediat după acomodare, s-a administrat DOI, 5 mg/kg s.c.. Şobolanii au fost apoi plasaţi în arenă şi s-au înregistrat mişcările capului 10 min. Datele au fost analizate folosind software GraphPad Prism.
Observaţii:
Şobolanii trataţi cu DOI (5 mg/kg, s.c.) au prezentat o creştere a mişcărilor bruşte ale capului în comparaţie cu şobolanii trataţi cu vehicul. Masupirdina a redus semnificativ numărul mişcărilor bruşte ale capului la o doză de 1 mg/kg, p.o.. Masupirdina în combinaţie cu donepezil a redus semnificativ numărul mişcărilor bruşte ale capului în comparaţie cu tratamentul standard (donepezil) (Figura 3).
Concluzie: Masupirdina în combinaţie cu donepezil poate atenua halucinaţiile vizuale.
Exemplul 7: Modularea nivelurilor de norepinefrină şi dopamină în cortex
Procedura experimentală:
Şobolanii Wistar masculi (greutate corporală de 240 - 300 g) au primit stereotaxic un implant cu o canulă de microdializă în cortexul prefrontal (PFC; AP: +3.2 mm, ML: -0.5 mm, DV: -1.0 mm) sub anestezie cu izofluran. S-au luat coordonatele conform atlasului pentru creierul şobolanilor (Paxinos & Watson 2004) cu puncte de referinţă luate de la bregmă şi vertical de la craniu. Şobolanii au fost lăsaţi să se recupereze individual patru zile într-un
recipient din plexiglas cu fund rotund, cu acces liber la hrană şi apă.
Cu şaisprezece ore înaintea debutului studiului, s-a introdus o sondă de microdializă pre-echilibrată (membrană de dializă de 4 mm) în CPF prin canula de ghidare. În ziua studiului, s-a efectuat o perfuzie cu lichid cefalorahidian artificial (aCSF; NaCl 150 mmol, KCl 3.0 mmol, MgCl2 0.9 mmol, CaCl2. 2H2O 1.7 mmol, pH 6.2) la un debit de 1.5 µL/min şi s-a menţinut o perioadă de stabilizare de 2 h. S-au colectat patru probe de referinţă la intervale de 30 min înainte de tratamentul cu masupirdină (3 mg/kg, p.o.) sau vehicul. Donepezil (1 mg/kg, s.c.) sau memantina (1 mg/kg, s.c.i) sau vehiculul s-a administrat la 30 min după administrarea masupirdinei. Probele de dializat s-au colectat o perioadă suplimentară de 4 ore post tratament cu masupirdină (3 mg/kg, p.o.). Probele de dializat s-au depozitat la sub -50°C înaintea analizei.
Nivelurile de norepinefrină şi dopamină în dializat s-au cuantificat prin metoda LC-MS/MS.
S-au calculat valorile zonei de sub curbă (AUC) pentru modificarea nivelurilor de neurotransmiţători şi semnificaţia statistică între valoarea AUC medie după tratamentul combinat s-a comparat cu tratamentul cu donepezil folosind testul t student neîmperecheat. Semnificaţia statistică a fost considerată la o valoare p mai mică decât 0.05.
Observaţii:
Tratamentul cu donepezil (1 mg/kg, s.c.) a produs o creştere a nivelurilor de norepinefrină în cortex cu valoarea AUC de 333.77 ± 39.77, în timp ce combinaţia de masupirdină (3 mg/kg, p.o) şi donepezil (1 mg/kg, s.c.) a produs AUC semnificativ mai mare (590.6 ± 53.01) comparativ cu donepezil individual. Aceste rezultate arată că combinaţia a produs o creştere aproximativ cu 77% mai mare a nivelurilor de norepinefrină în cortex (Figura 4).
În mod similar, tratamentul cu donepezil (1 mg/kg, s.c.) a produs o creştere a nivelurilor de dopamină în cortex cu valoarea AUC de 307.79 ± 52.22, în timp ce combinaţia de masupirdină (3 mg/kg, p.o.) şi donepezil (1 mg/kg, s.c.) a produs AUC semnificativ mai mare (732.12 ± 124.42) comparativ cu donepezil individual. Rezultatele din acest studiu arată că combinaţia a produs o creştere aproximativ cu 138% mai mare a nivelurilor de dopamină în cortex (Figura 4).
Tratamentul cu memantină (1 mg/kg, s.c.) a produs o creştere a nivelurilor de norepinefrină în cortex cu valoarea AUC de 371.34 ± 22.45, în timp ce combinaţia de masupirdină (3 mg/kg, p.o.) şi memantină (1 mg/kg, s.c.) a produs valori AUC semnificativ mai mari (539.31 ± 69.12) comparativ cu memantina individuală. Aceste rezultate arată că combinaţia a produs o creştere aproximativ cu 45% mai mare a nivelurilor de norepinefrină în cortex (Figura 5).
În mod similar, tratamentul cu memantină (1 mg/kg, s.c.) a produs o creştere a nivelurilor de dopamină în cortex cu valoarea AUC de 327.75 ± 24.99, în timp ce combinaţia de masupirdină (3 mg/kg, p.o.) şi memantină (1 mg/kg, s.c.) a produs valori AUC semnificativ mai mari (587.31 ± 32.47) comparativ cu memantina individuală. Rezultatele din acest studiu arată că combinaţia a produs o creştere aproximativ cu 79% mai mare a nivelurilor de dopamină în cortex (Figura 5).
Concluzie: Nivelurile de norepinefrină şi dopamină din cortex au un rol important în gestionarea tulburărilor neuropsihiatrice. Masupirdina potenţează efectele donepezilului sau memantinei asupra nivelurilor corticale ale acestor neurotransmiţători, indicând faptul că combinarea masupirdinei cu donepezil sau memantină ar putea avea potenţial în tratamentul tulburărilor comportamentale şi psihiatrice.
Claims (15)
1. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a agitaţiei/agresivităţii, delirului, halucinaţiilor sau a delirului şi halucinaţiilor la un pacient cu demenţă, cuprinzând administrarea unei doze eficiente de masupirdină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în combinaţie cu donepezil sau memantină, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
2. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde sarea acceptabilă farmaceutic a masupirdinei este dimesilat monohidrat.
3. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde sarea acceptabilă farmaceutic a donepezilului este donepezil clorhidrat.
4. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde sarea acceptabilă farmaceutic a memantinei este memantină clorhidrat.
5. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi donepezil clorhidrat.
6. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea unei doze eficiente de masupirdină dimesilat monohidrat şi memantină clorhidrat.
7. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform oricăreia din revendicările de la 1 la 6, unde demenţa este selectată dintre demenţa asociată cu boala Alzheimer, demenţa asociată cu schizofrenia, demenţa asociată cu boala Parkinson, demenţa cu corpi Lewy, demenţa vasculară sau demenţa frontotemporală.
8. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde agitaţia/agresivitatea, delirul, halucinaţiile sau delirul şi halucinaţiile sunt la un pacient cu demenţă asociată cu boala Alzheimer.
9. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde agitaţia/agresivitatea, delirul, halucinaţiile sau delirul şi halucinaţiile sunt la un pacient cu demenţă asociată cu boala Parkinson.
10. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 25 mg până la 125 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
11. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 25 mg până la 75 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
12. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 75 mg până la 125 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
13. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 50 mg sau 100 mg de masupirdină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
14. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg până la 25 mg de donepezil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pe zi.
15. Masupirdina, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare conform revendicării 1, unde tratamentul cuprinde administrarea la pacient a 5 mg până la 30 mg de memantină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pe zi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201941049515 | 2019-12-02 | ||
| IN201941049513 | 2019-12-02 | ||
| PCT/IB2020/061367 WO2021111320A1 (en) | 2019-12-02 | 2020-12-02 | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD4069231T2 true MD4069231T2 (ro) | 2025-10-31 |
Family
ID=73857227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20221112T MD4069231T2 (ro) | 2019-12-02 | 2020-12-02 | Combinații de masupirdină cu donepezil sau memantină pentru tratarea simptomelor comportamentale și psihologice la pacienți cu demență |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230000859A1 (ro) |
| EP (1) | EP4069231B1 (ro) |
| JP (2) | JP2023510082A (ro) |
| KR (1) | KR20220110518A (ro) |
| CN (1) | CN114761008B (ro) |
| AU (1) | AU2020396396A1 (ro) |
| BR (1) | BR112022010540A2 (ro) |
| CA (1) | CA3162938A1 (ro) |
| DK (1) | DK4069231T3 (ro) |
| ES (1) | ES3036880T3 (ro) |
| FI (1) | FI4069231T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20250882T1 (ro) |
| IL (1) | IL293373A (ro) |
| LT (1) | LT4069231T (ro) |
| MA (1) | MA57828B1 (ro) |
| MD (1) | MD4069231T2 (ro) |
| MX (1) | MX2022006537A (ro) |
| PL (1) | PL4069231T3 (ro) |
| PT (1) | PT4069231T (ro) |
| RS (1) | RS67022B1 (ro) |
| SI (1) | SI4069231T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202500286T1 (ro) |
| WO (1) | WO2021111320A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA202205914B (ro) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7875605B2 (en) | 2002-11-28 | 2011-01-25 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
| EP1902733A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-26 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity |
| CA2837926A1 (en) * | 2011-06-03 | 2012-12-20 | Susan ABUSHAKRA | Scyllo - inositol for the treatment of behavioral and psychiatric disorders |
| AU2014358682B2 (en) | 2013-12-02 | 2016-10-20 | Suven Life Sciences Limited | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate |
| US10864191B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-12-15 | H. Lundbeck A/S | 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity |
| SMT202000292T1 (it) * | 2016-05-18 | 2020-07-08 | Suven Life Sciences Ltd | Combinazione di antagonisti del recettore di 5-ht6 puri con inibitori delle acetilcolinesterasi |
| CN109069449A (zh) | 2016-05-18 | 2018-12-21 | 苏文生命科学有限公司 | 纯5-ht6受体拮抗剂与nmda受体拮抗剂的组合 |
| US11253514B2 (en) * | 2016-05-18 | 2022-02-22 | Suven Life Sciences Limited | Triple combination of pure 5-HT6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonist |
| BR112019027707A2 (pt) | 2017-07-03 | 2020-08-11 | Suven Life Sciences Limited | método para o tratamento de demência, uso de um antagonista de receptor 5-ht6 puro para o tratamento de demência e composição farmacêutica |
-
2020
- 2020-12-02 PL PL20828674.0T patent/PL4069231T3/pl unknown
- 2020-12-02 CN CN202080083764.5A patent/CN114761008B/zh active Active
- 2020-12-02 RS RS20250718A patent/RS67022B1/sr unknown
- 2020-12-02 KR KR1020227022170A patent/KR20220110518A/ko active Pending
- 2020-12-02 CA CA3162938A patent/CA3162938A1/en active Pending
- 2020-12-02 BR BR112022010540A patent/BR112022010540A2/pt unknown
- 2020-12-02 SM SM20250286T patent/SMT202500286T1/it unknown
- 2020-12-02 PT PT208286740T patent/PT4069231T/pt unknown
- 2020-12-02 EP EP20828674.0A patent/EP4069231B1/en active Active
- 2020-12-02 ES ES20828674T patent/ES3036880T3/es active Active
- 2020-12-02 DK DK20828674.0T patent/DK4069231T3/da active
- 2020-12-02 JP JP2022532837A patent/JP2023510082A/ja active Pending
- 2020-12-02 MA MA57828A patent/MA57828B1/fr unknown
- 2020-12-02 AU AU2020396396A patent/AU2020396396A1/en active Pending
- 2020-12-02 IL IL293373A patent/IL293373A/en unknown
- 2020-12-02 SI SI202030644T patent/SI4069231T1/sl unknown
- 2020-12-02 MD MDE20221112T patent/MD4069231T2/ro unknown
- 2020-12-02 MX MX2022006537A patent/MX2022006537A/es unknown
- 2020-12-02 FI FIEP20828674.0T patent/FI4069231T3/fi active
- 2020-12-02 HR HRP20250882TT patent/HRP20250882T1/hr unknown
- 2020-12-02 LT LTEPPCT/IB2020/061367T patent/LT4069231T/lt unknown
- 2020-12-02 WO PCT/IB2020/061367 patent/WO2021111320A1/en not_active Ceased
- 2020-12-02 US US17/780,456 patent/US20230000859A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-27 ZA ZA2022/05914A patent/ZA202205914B/en unknown
-
2024
- 2024-08-08 JP JP2024132793A patent/JP2024156953A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020396396A1 (en) | 2022-06-16 |
| US20230000859A1 (en) | 2023-01-05 |
| CN114761008B (zh) | 2024-07-19 |
| JP2024156953A (ja) | 2024-11-06 |
| KR20220110518A (ko) | 2022-08-08 |
| JP2023510082A (ja) | 2023-03-13 |
| BR112022010540A2 (pt) | 2022-08-16 |
| MX2022006537A (es) | 2022-12-13 |
| SI4069231T1 (sl) | 2025-10-30 |
| ZA202205914B (en) | 2024-10-30 |
| IL293373A (en) | 2022-07-01 |
| CA3162938A1 (en) | 2021-06-10 |
| RS67022B1 (sr) | 2025-08-29 |
| MA57828B1 (fr) | 2025-09-30 |
| PL4069231T3 (pl) | 2025-09-08 |
| EP4069231A1 (en) | 2022-10-12 |
| SMT202500286T1 (it) | 2025-09-12 |
| HRP20250882T1 (hr) | 2025-09-26 |
| LT4069231T (lt) | 2025-09-10 |
| FI4069231T3 (fi) | 2025-08-15 |
| PT4069231T (pt) | 2025-08-01 |
| DK4069231T3 (da) | 2025-08-18 |
| EP4069231B1 (en) | 2025-07-09 |
| NZ788970A (en) | 2025-05-02 |
| CN114761008A (zh) | 2022-07-15 |
| ES3036880T3 (en) | 2025-09-25 |
| WO2021111320A1 (en) | 2021-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10842796B2 (en) | Treatment of dementia | |
| TWI226829B (en) | Pharmaceutical compositions for treatment of partial responders or refractory depression | |
| JP6959371B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用 | |
| RS60422B1 (sr) | Kombinacija čistih antagonista 5-ht6 receptora sa inhibitorima acetilholinesteraze | |
| KR102023748B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제 및 nmda 수용체 길항제의 조합물 | |
| EP3458039B1 (en) | Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| MD4069231T2 (ro) | Combinații de masupirdină cu donepezil sau memantină pentru tratarea simptomelor comportamentale și psihologice la pacienți cu demență | |
| EA047219B1 (ru) | Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией | |
| JP7556031B2 (ja) | 認知症患者の行動心理学的症状の治療 | |
| EP4069232B1 (en) | Masupirdine for treating behavioral and psychological symptoms in dementia | |
| HK40071167A (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| HK40071167B (zh) | 用於在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 | |
| EA045669B1 (ru) | Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией | |
| HK40071665B (zh) | 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 | |
| WO2014128882A1 (ja) | 不安うつ病の治療薬 |