LU93331B1 - Nucleoside triphosphate and nucleoside triphosphate analogue prodrugs - Google Patents

Nucleoside triphosphate and nucleoside triphosphate analogue prodrugs Download PDF

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LU93331B1
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LU
Luxembourg
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substituted
unsubstituted
nucleoside triphosphate
electron acceptor
acyclic
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LU93331A
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Chris Meier
Tobias Nack
De Oliveira Thiago Dinis
Chenglong Zhao
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Univ Hamburg
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Claims (11)

1. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das kovalent an seine terminale Phosphat- oder dazu analoge Gruppe gebunden einen lipopbilen Rest A und einen lipopbilen Rest B aufweist, wobei die lipopbilen Reste A und B voneinander verschieden sind, und wobei A ein intrazellulär stabiler lipopbiler Rest und Rest B ein intrazellulär labiler lipophiler Rest ist.
2. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon mit der allgemeinen Formel I
(I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei A und B voneinander verschiedene lipophile Reste sind, wobei A ein intrazellulär stabiler lipophiler Rest ist, und B ein intrazellulär labiler lipophiler Rest ist, U, unabhängig voneinander, O, S, Se oder BH3, bevorzugt O, ist V, unabhängig voneinander, O, CH2, NH, CHF, CHC1, CHBr, CF2, CC12, CBr2 oder CFC1, bevorzngt O, ist, und wobei R1 Nukleosid oder Nukleosidanalogon ist.
3. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon. nach Anspruch 1, wobei a) A ein Rest gemäß Formel II
(II) ist, wobei RA1, R^ und RA4 jeweils unabhängig voneinander H, ein substitnierter oder unsubstituierter cycliscber, acycliscber, linearer oder verzweigter alipbatiscber oder beteroalipbatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstitnierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, Z fur Y oder CRA6RA7Y steht, wobei Y = O, S NH oder CRA9RA1° ist, und wobei RA6, RA7, RA9 und RA1° jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstitnierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsub stituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, RA3 und RA5 jeweils unabhängig voneinander H oder C(X)RA8, nicht aber beide H sind, wobei X = O, S oder NH ist, und RA8 = ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist, oder b) A ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist.
4. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach Anspruch 3, wobei a) RA1, R^ und RA4 i. jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_2o-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, oder
ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatemest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder ii. jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsub stituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_io-Aliphatrest oder Ci_io-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aromatenrest oder C3_i2-Heteroaromatenrest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder iii. jeweils unabhängig voneinander ausgewâhlt sind aus der Grappe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem CWo-Alkyl, substituiertera oder unsubstituiertem C2_ 20-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Alkerunyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_2o-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_2o-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem CWo-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_20-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢5-24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder iv. jeweils unabhängig voneinander ausgewâhlt sind aus der Grappe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem CWo-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_ 10-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_io-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs-io-Cycloalkinyl, substituiertem oder 'unsubstituiertem C5_io-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_io-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_io-HeteroaLkmyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_1o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs-n-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_i2-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder v. alle H, sind, b) RA8 i. ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_20-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatenrest ist, oder ii. ein substituierter oder unsubstituierter cycliscber, acycliscber, linearer oder verzweigter Ci_io-Alipbatrest oder Ci_io-Heteroalipbatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aromaterirest oder C3_i2-Heteroaromatemest ist, oder iii. ausgewahlt ist aus der Gruppe bestedend aus substituiertem oder unsubstituiertem Ci_ 20-Alkyl, substituiertem oder uusubstituiertem C2~20-Alkenyl, substituiertem oder uusubstituiertem C2-20-AUdnyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Cycloalkiuyl, substituiertem oder uusubstituiertem C^o-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, vorzugsweise Ci_2o-Alkyl oder Ci_2o-Alkenyl, c) Ra6, Ra?, RA9 und RA1° i. jeweils unabhangig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acycliscber, linearer oder verzweigter Ci_2o-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroalipbatrest, ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromateurest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder ii. jeweils unabhangig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_io-Aliphatrest oder Ci_io-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aromatemest oder C3_i2-Heteroaromatenrest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder iii. jeweils unabhangig voneinander ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-2o-Alkmyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C>uo-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs_2o-Cyclo alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-2o-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder iv. jeweils unabhängig voneinander ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_io-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_io-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs-io-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_i0- Cyclo alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_i ο-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-10-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_io-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^-n-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_i2-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder v. alle H, sind, oder vi. ein Elektronenakzeptor oder H sind, mit der Maßgabe, dass Reste am selben Kohlenstoffatom nicht beide Elektronenakzeptoren sind, oder d) A i. ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_2o-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatenrest ist, oder ii. ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_io-Aliphatrest oder Ci_io-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aromatenrest oder C3_i2-Heteroaromatenrest ist, oder iii. ausgewahlt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Cj_ 20-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-2o-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢5-20-Cycloalkmyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5-2o-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢2-20-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-2o-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5-24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢3-24-Heteroaryl, vorzugsweise Ci_2o-Alkyl oder Ci_2o-Alkenyl.
5. Nucleosidtriphosphat- oder Nncleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei Z für CRA6RA7Y steht, und wobei Y = O, S oder NH, vorzugsweise 0, ist, die Reste RA1, R42, RA4, R45, RA6 und RA7 jeweils H sind, und RA3 = C(X)RA8 ist, wobei X = O, S oder NH, vorzugsweise 0, ist, und wobei RA8 wie oben definiert ist.
6. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B ein Rest gemäß der Formel III (III) ist, wobei RB1, R32 und R34 jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind,
po "RA R2 R und R jeweils unabhdngig voneinander H oder WC(X)R , nicht aber heide H sind, wobei W und X jeweils unabhdngig voneinander, O, S oder ΝΉ sind, vorzugsweise beide O sind, und R = ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter aliphatischer oder heteroaliphatischer Rest, oder ein substituierter oder unsubstituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist.
7. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach Anspruch 6, wobei fjRSi^undR®4 i. jeweils unabhdngig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_2o-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatenrest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder ii. jeweils unabhdngig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_io-Aliphatrest oder Ci_io-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter Cs-n-Aromatenrest oder C3_i2-Heteroaromatemest und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder iii. jeweils unabhdngig voneinander ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_ 2o-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_2o-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs^o-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o- Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cx_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_2o-Heteroalken.yl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-20-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder iv. jeweils unabhdngig voneinander ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-io-AJkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_ lo-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ch_io-Alkmyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^io-Alkeninyl, substituiertem oder uusubstituiertem C3_io-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkenyl, substituiertem oder uusubstituiertem C5_io-Cycloalkinyl, substituiertem oder uusubstituiertem Cs_io-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_io-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ch-io-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-10-Heteroalkmyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^io-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs-^-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_i2-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor, oder V. aile H, sind, g) RB8 i. ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_20-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatenrest ist, oder ii. ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_io-Aliphatrest oder Ci_io-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aromatenrest oder C3_i2-Heteroaromatenrest ist, oder iii. ausgewahlt ist aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Ci_ 20-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_20-Alkenyl, substituiertem oder uusubstituiertem C2_20-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C^o-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_20-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2~20-Heteroa!kinyl, substituiertem oder uusubstituiertem C^o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, vorzugsweise Ci_2o-Alkyl oder Ci_2o-Alken.yl, h) RB6undRB7 i. jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_20-Aliphatrest oder Ci_2o-Heteroaliphatrest, ein substituierter oder unsubstituierter G5-2o-Aromatenrest oder C3_2o-Heteroaromatenrest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder ii. jeweils unabhängig voneinander H, ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer, acyclischer, linearer oder verzweigter Ci_10-Aliphatrest oder Ci_i0-Heteroaliphatrest, oder ein substituierter oder unsubstituierter C5_i2-Aroruatenrest oder C3_i2-Heteroaromatenrest, und/oder ein Elektronenakzeptor sind, oder iii. jeweils unabhängig voneinander ausgewâhlt sind aus der Grappe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-20-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_ 2o-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_2o-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_2o-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_2o-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢5-20-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_2o-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_2o-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_20-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_2o-Heteroalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_24-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_24-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor oder iv. jeweils unabhängig voneinander ausgewâhlt sind aus der Grappe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Guo-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_ 10-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2_io-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_io-Alkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_io-Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cs-io-Cycloalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C5_jo-Cycloalkeninyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci_io-Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-io-Heteroalkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C4_io-Heteroalkemnyl, substituiertem oder unsubstituiertem ¢5-12-Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3_i2-Heteroaryl, und Elektronenakzeptor oder v. alle H, sind, oder •DZ- 07 vi. ein Elektronenakzeptor oder H sind, mit der Maßgabe, dass R H und R ein Elektronenakzeptor ist, oder RB7 H und R56 ein Elektronenakzeptor ist.
8. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach Anspruch 7, wobei das Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon eine Verbindung gemäß der folgenden Formel If
(If) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei Z fär Y oder CRA6RA7Y, vorzugsweise CH2Y steht, und wobei Y = O, S oder NH, vorzugsweise O ist, und X = O, S oder NH, vorzugsweise O ist, und W = O, S oder NH, vorzugsweise 0 ist.
9. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach einem der Ansprüche 1 his 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach einem der Ansprüche 1 his 8 zur Verwendung als antivirales Arzneimittel, vorzugsweise als antirétrovirales Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, Hepatitis-hxfektion, von Influenza oder hämorrhagischem Fieber.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Darreichungsform, umfassend ein Nucleosidtriphosphat- oder Nucleosidtriphosphatanalogon-Propharmakon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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