LU85105A1 - Derives benzylideniques soufres,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
.
¥
La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques soufrés, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
: ‘iOC
x' C = N-(CH2)n-S02R (I) : "À ! 10 dans laquelle ^ P n est un nombre entier allant de là 4, ) ii R est soit un radical NH2, NH(C^_^alkyl) ou N (C^_^alkyl) 2 I ou ύΓ (feH0) dans lequel m est égal à 4 ou 5 à condition i 2 m que n soit différent de 1, soit un groupe OM (M=mëtal alcalm 15 ou alcalinoterreux), | Xl' ^2' ^3 ^4 rePr^sen'tent chacun, indépendamment l'un de ] l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un | radical (C^__g)alkyle droit ou ramifié.
Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent 1 20 a la formule üc
Λ1 Ç=îï- (CH>) -SO,, R
! 2 n 2 I 25 dans laquelle les radicaux ont les significations données ci-dessus et plus particulièrement ceux dans lesquels n est égal à 2 ou 3, / i 2 R est NH2, N(C2H5)z/ ONa ou OCa/2 ou OMg/2, X^ est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C.j_g) alkyle droit ou réunifié, 5 est un atome d'halogène ou le radical méthyle.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de la manière suivante s m
On fait réagir une benzophênone de formule
10 Xri5^ IL
(il) X2 1 I x< il i 15 avec un composé de formule (III)
I H2N- (CH2) n“S02R
|j éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate ; à Îune température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthano1/toluène, en présen-| * 20 ce d'une base.
ILes benzophënones de départ sont décrites dans le brevet français 81 21559 de la demanderesse.
i Les exemples suivants illustrent l'invention.
I Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- 1 25 ture des composés.
! •!i i / I EXEMPLE 1 £[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène] aminoJ-3 propane-suifonamide.
£Xj=5-C1, X2=3-CH3, X3=4-Cl, Χή=Η, n=3, R=NH^|
On chauffe à reflux, en agitant, pendant 10h, un mélange de 7g 5 (0,0249 mole de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone avec 4,35 g (0,0249 mole) de chlorhydrate d'amino-3 propane-suifonamide et 1,38 g (0,0255 mole) de mëthylate de sodium dans 750 ml de méthanol. Puis on évapore à sec, sous pression réduite. Le résidu est 10 traité par 350 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'eau.
- On décante, sèche la phase organique sur MgSO^, filtre et évapore à sec le filtrat. Le résidu obtenu cristallise par trituration dans 100 ml d'éther de pétrole. On filtre sur fritté et lave le précipité avec 50 ml d'éther de pétrole.
H 15 Ensuite, on recristallise dans 25 ml d'acétate d'éthyle, en traitant 5 mn à chaud avec 0,5 g de charbon végétal. On fil-Ij tre, lave avec 25 ml d’éther, essore et sèche au dessicateur H chauffant à 60°.
'i IP = 153-154°C.
20 EXEMPLE 2 £[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mëthylène]aminoj-2 éthane-suifonamide.
j^X1=5-Cl, X2=3-CH3, X'3=4-C1, X4=H, n=2, R=NE2”
On chauffe a la température du reflux pendant 10h, un mélange de 3,65 g (0,0284 mole) de chlorhydrate de taurinamide et 25 1,6 g (0,0289 mole) de MeONa et 8 g de (chloro-5 hydroxy-L
méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone dans 600 ml de ! MeOH et 200 ml de EtOH. Ensuite on évapore à sec. On reprend ! le résidu par 600 ml de CH2Cl2, on lave à l'eau, on decante, on sèche sur MgSO^, on filtre sur fritté. On évapore à sec.
I 30 Le produit précipite et est entraîné sur fritté par de l'éther de pétrole. On essore, et on sèche au dessicateur.
! / F = 185-186eC.
4
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.
| i i i i \ \ i !
Il } j ' 5
TABLEAU
OH
MpC
i2 C=N-(CH2)n-S02R
5_ ^4_ | : Composé η χχ χ2 χ3 χ4 R F(.c) 1 3 H H H H ONa >260(dec ii j 2 2 H H H H ONa 250 (dec 3 2 5-C1 H H H ONa 260 (dec
II
!! 10 4 2 ' 5-F H H H NH 135 ! ^ 5 3 5-F H H H NH2 108 |! ® 2 5-Cl H 2-ΒΓ H ONa 238 (dec I 7 3 5-Cl 3-CH3 4-C1 H NE2 153-154 8 2 5-Cl 3-CH3 4-C1 H NH2 · 185-186 15 9 3 5“cl 3_nC6Ei3 4"cl H ONa 157-160 ; 10 3 5-Cl 3-CH3 4-C1 H ONa >250 9 11 3 5-Cl 3-CE3 4-Cl H OCa >250 _ 2 j 12 3 5-Cl 3_nC6E13 4"CH3 H ONa 125-130 ' 13 3 5-Cl 3-nCgH13 4-Cl H NE2 94,5-55 20 14 3 5-Cl 3-nC6H13 4-CH3 H NE2 101-101,5 ; 15 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OEg/2 > 250 16 2 5-Cl 3-CH^ 4-Cl H ONa > 250 17 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H OCa > 290 ! 2 18 2 5-Cl 3-nC6H12 4-Cl H ONa 115-118 il --«-—---_l-:------ / .
Î \ 16
TABLEAU
Composé n X2 X3 R F(°C) 19 2 5-C1 3-nC^H^3 4-CH3 H ONa 132-135 20 2 5-Cl 3-nC4Hg 4-CH3 H ONa 170-185 5 21 2 5-Cl 3-nC6H13 4-Cl H NH2 68-69 22 2 5-Cl 3-nC4H9 4-Cl H ONa 197-204 23 3 5-Cl 3-nC3H7 4-CH3 H NH2 95-96 24 1 5“cl 3-CH3 4-Cl H ONa 218-220 J 25 3 5“cl 3-nC3H? 4-Cl H NH2 118-119 \ 10 26 3 5-Cl 3-nC4Hg 4-CH3 H ONa 219-221 l 27 2 5-CH3 3"C2H5 4_CH3 H nh2 138-139 ! 28 2 3-Cl 3-nC4Hg 4-Cl H NH2 119-120 i 29 3 5-Cl 3-nC4Hg 4-Cl H ONa 220-228 jj 30 1 5-Cl 3-nC4Hg 4-Cl H ONa 175-180 ! 15 31 2 5-Cl 3-nC4Hg 4-CH3 H NH 138,5- 139,5 J 32 3 5"C1 3-nC4H9 4"CH3 H NH2 77-78 î 33 3 5-C1 3"nC4H9 4-Cl H NH 106,5- 107,5 34 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H NtC^) 142-143 Ï1 35 3 5-Cl 3-CH 4-Cl H N(C,H_) 122-123 ij ^ D 2 20 36 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H 0Mg/2 > 230 fi 37 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H N j 130-131 38 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl H îQ 165-166 39 2 5-Cl 3-CH3 4-Cl K O 155-156 t\ \ ; I.
j 7 1 / ------- 7
Les composés do l'invention ont été soumis 0 des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie 5 intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50¾) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 a y 1000 ng/kç.
L’activité antidépressive des composés à été montrée par l’antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements· de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.
10 Les souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après -! cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" I 15 (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- I dant une minute. * -
S
! ‘ Pour chaaue traitement, JLa moyenne des "head-twitches", ainsi j crue le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont ï ! calculés.
! fp 20 A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose gui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Teinter I * (1944).
La DA 50 des composés de l’invention varie de 40 à 60 mg/kç ! 25 par voieiintrapéritonéale.
k !l ü t| ! L’activité anticonvulsivante des composés a été montrée par ü S 1’anteaonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- !! j; lline chez la souris.
ï tr ! / i 18
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con-vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de gaba cérébral ou-possédant une activité GABA-mimétique.
On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg | par voie intrapéritonéale.
»r
Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés ; anxiolytiques, analgésiques, antiinflammatoires, antiulcéreu- t j ses, antisécrétoires, gastriques et antihypertensives. Ils ί j sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la ! spasticité, la diskynésie, et pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux.
: Les composés de l'invention sont également actifs dans le j domaine cardiovasculaire et peuvent donc être utilisés pour l ; le traitement de diverses maladies dans ce domaine.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions « pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes - actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration,en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions ; buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.
i ' ( .7 4
Claims (8)
1. Dérivés benzylidëniques soufrés répondant à la formule oc 5 ^>:=N-(CH2)n-S02:R (I) A i | , dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, j . R estgoit un radical NH.,, NH (C^_^alkyl) ou N (Cj^alkyl) 2 10 ou ^ans *etïue3- m est égal â 4 ou 5 à condition j que n soit différent de 1, soit un groupe OM (M=métal alcalin j ou alcalinoterreux), I X]_r ^2f ^3 e^· ^4 représentent chacun, indépendamment l'un ce l’autre, un atome d'hydrogêne, un atome d'halogène ou un 15 radical (C^_g)alkyle droit ou ramifié.
, 2. Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule S JÔC X, XC=N-(CH.) -S0oR L i 2 n 2 S 9 20 y | x3 ! dans laquelle les radicaux ont les significations données j; dans la revendication 1. i; il j;
\ 3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels 11. est égal à 2 ou 3, I 25 R est NH2, N(C2H5)2, ONa ou OCa/2 ou OMg/2, î est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X» est un atome d'hydrogène ou un radical (C, t)alkyle droit j 2 I"b 10 . * est un atome d’halogène ou le radical méthyle.
4. £[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phënyl) méthylène]aminoJ-3 propane-suifonamide.
5. £[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) 5 méthylène3aminoJ-2 ëthane-sulfonamide.
1 * 9 ψ
6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophë-none de formule : “ ’fÇ ». -é I \ avec un composé de formule (III) ^ 15 HJJ-tCH-) -SO'R z z n 2 p éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate ; à | une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que le |*j . méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en pré- ! k sence d'une base. ,[ -20
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé $! spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 a 5.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle I * contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendi- f: cations 1 à 5 en association avec tout excipient approprié. I r\ \ I UJJju.
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