LU84007A1 - PROCESS FOR PRODUCING SODIUM SALT OF AMOXICILLIN - Google Patents
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Description
1.1.
la présente invention concerne la production du sel de sodium d'amoxicilline solide par le procédé de séchage par pulvérisation d'une solution du sel de sodium de l'amoxicilline dans un mélange d'eau et de tertiobutanol.the present invention relates to the production of the solid amoxicillin sodium salt by the spray drying process of a solution of the sodium salt of amoxicillin in a mixture of water and tert-butanol.
5 Le sel solide de sodium de l'amoxicilline a été préparé par précipitation (comme décrit dans les brevets britanniques n° 1 241 844 et n° 1 286 199) mais, du point de vue commercial, on considère que le produit n'est pas satisfaisant à cause de la contamination due à des résidus de 10 réactifs tels que la triéthylamine ou le 2-éthylhexanoate de sodium ou à des quantités excessives de solvant résiduel. Le sel solide de sodium de l'ampicilline a aussi été préparé par lyophilisation (comme décrit dans les brevets britanniques n° 1 527 557 et n° 1 543 317), mais la production de la 15 quantité nécessaire aux fins commerciales exige un appareillage extrêmement coûteux ; en outre, les températures extrêmement basses qui sont nécessaires ont pour effet que le procédé nécessite de très longues périodes, ce qui réduit le rendement de toute partie donnée de l'appareillage.5 The solid sodium salt of amoxicillin was prepared by precipitation (as described in British Patent Nos. 1,241,844 and 1,286,199) but, from the commercial point of view, it is considered that the product is not unsatisfactory due to contamination due to residues of reagents such as triethylamine or sodium 2-ethylhexanoate or to excessive amounts of residual solvent. The solid sodium salt of ampicillin has also been prepared by freeze-drying (as described in British Patent Nos. 1,527,557 and 1,543,317), but the production of the quantity necessary for commercial purposes requires extremely high equipment. expensive; moreover, the extremely low temperatures which are necessary have the effect that the process requires very long periods, which reduces the yield of any given part of the apparatus.
20 Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on utilise un dispositif de séchage par pulvérisation fonctionnant en circuit fermé ? les composants principaux de cet appareil sont la chambre de séchage, le cyclone à produit, le ventilateur d'évacuation, un 25 condenseur/épurateur (plateau de contact refroidi au glycol), un ventilateur à azote, un échangeur de chaleur (Dowtherm) et une pompe d'alimentation. L'appareil est réglé de manière à fonctionner conjointement avec la décharge du produit du cyclone. L'installation est tout d'abord purgée à l'azote en 30.' vue de réduire le niveau d'oxygène à une valeur sans danger, de manière que le mélange de solvants puisse être chargé dans le condenseur (ce qui permet d'atteindre rapidement des conditions de séchage en régime constant). L'appareil est ensuite équilibré aux paramètres désirés tels que la tempé-35 rature d'admission de l'azote, le débit de gaz, la température du condenseur, etc. La charge (sel de sodium de l'amoxicilline dans du tertiobutanol aqueux) est ensuite introduite par pompage au moyen d'une buse de pulvérisation à la partie 3.In carrying out the process of the present invention, is used a spray drying device operating in a closed circuit? the main components of this apparatus are the drying chamber, the product cyclone, the exhaust fan, a condenser / purifier (contact tray cooled with glycol), a nitrogen fan, a heat exchanger (Dowtherm) and a feed pump. The apparatus is adjusted to operate in conjunction with the discharge of product from the cyclone. The installation is first purged with nitrogen in 30 minutes. ' to reduce the oxygen level to a safe value, so that the mixture of solvents can be loaded into the condenser (which makes it possible to quickly reach drying conditions under constant conditions). The apparatus is then balanced with the desired parameters such as the nitrogen intake temperature, the gas flow rate, the condenser temperature, etc. The filler (sodium salt of amoxicillin in aqueous tert-butanol) is then introduced by pumping using a spray nozzle in part 3.
5 Conditions d’essai et résultats obtenus dans le cas de l'utilisation du tertiobutanol aqueux5 Test conditions and results obtained in the case of the use of aqueous tert-butanol
Essai A B C DTest A B C D
10 Dissolution10 Dissolution
Trihydrate d'amoxicilline, kg 6,0 5,0 6,0 5,0Amoxicillin trihydrate, kg 6.0 5.0 6.0 5.0
NaOHNaOH
(rapport molaire) 1,02 1,02 1,02 1,02 15 Température approximative, °C 25 25 25 25(molar ratio) 1.02 1.02 1.02 1.02 15 Approximate temperature, ° C 25 25 25 25
Temps, minutes 10 11 9 5 pH final 9,2 9,31 9,15 9,2Time, minutes 10 11 9 5 final pH 9.2 9.31 9.15 9.2
Volume de charge, 1 32 27 33 26 20 - - - - -Load volume, 1 32 27 33 26 20 - - - - -
Opération de séchageDrying operation
Type de buse à à Rotative Rotative pression pressionNozzle type to Rotary Rotary pressure pressure
Pression manométrique 2g (MPa) ou vitesse 20 000 20 000 de rotation /v1,12 aj1,22 tr/min tr/minPressure gauge 2g (MPa) or speed 20,000 20,000 of rotation / v1.12 aj1.22 rpm rpm
Températures j °CTemperatures j ° C
Entrée de l'azote 200 180 180 180Nitrogen inlet 200 180 180 180
Sortie de l'azote 117 116 117 125 30 Condenseur 230 1-2 Débit de charge (1/h) 40,2 32,3 38,5 28Nitrogen outlet 117 116 117 125 30 Condenser 230 1-2 Charge flow (1 / h) 40.2 32.3 38.5 28
Durée totale du séchage (minutes) 56 46 56 48 35 Caractéristiques du produit H90, % (Karl Fischer) 1,8,-1,4 2,5,-2,7 1,5,-1,4 1,2,-1,3 ^ Densité apparente (g/cm3) 0,43 0,53 0,26 0,26Total drying time (minutes) 56 46 56 48 35 Product characteristics H90,% (Karl Fischer) 1.8, -1.4 2.5, -2.7 1.5, -1.4 1.2, -1.3 ^ Bulk density (g / cm3) 0.43 0.53 0.26 0.26
Puissance chimique 830 786 894 858Chemical power 830 786 894 858
Titre biologique (tel quel) 768 732 844 816Biological title (as is) 768 732 844 816
Substances absorbant l'iode (1) 6,9 9,7 4,2 4,4 pH (3 % dans l'eau) 8,7 8,7 8,7 8,7Iodine absorbing substances (1) 6.9 9.7 4.2 4.4 pH (3% in water) 8.7 8.7 8.7 8.7 8.7
Tertiobutanol, % 0,8 0,8 0,9 0,9Tertiobutanol,% 0.8 0.8 0.9 0.9
Klett (10 %, filtre bleu) 72 59 65 80 2.Klett (10%, blue filter) 72 59 65 80 2.
% supérieure de la chambre de séchage. Le produit sec et le gaz sont déchargés par la base en vue de leur séparation dans un cyclone.% upper of the drying chamber. The dry product and the gas are discharged from the base for separation in a cyclone.
*» * w » 4.* "* W" 4.
(1) Déterminé sur base anhydre sans solvant, en utilisant la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour mesurer la contamination par l'acide pénicilloïque ou ses dimères ou des substances similaires.(1) Determined on an anhydrous basis without solvent, using the method described in the British Pharmacopoeia to measure contamination by penicilloic acid or its dimers or similar substances.
5 La pureté et les propriétés physiques des quatre lots résultants de sel solide de sodium d'amoxicilline séché par pulvérisation conviennent à l'usage commercial après stérilisation, par exemple par l'oxyde d'éthylène.The purity and physical properties of the resulting four batches of solid, spray-dried amoxicillin sodium salt are suitable for commercial use after sterilization, for example with ethylene oxide.
Dans la préparation de la charge introduite dans 10 l'appareil de séchage (étape de dissolution ci-dessus), du trihydrate d'amoxicilline pulvérisé en particules microscopiques (puissance 845 ug/mg) est mis en suspension dans du tertiobutanol aqueux au moyen de 2,4 litres d'eau et de 1,5 litre de tertiobutanol par kilogramme de trihydrate 15 d'amoxicilline et la suspension est maintenue à 25°C. On ajoute continuellement à cette suspension de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,97 N en utilisant un excès d'environ 2 % (1,23 litre/kg).In the preparation of the feed introduced into the drying apparatus (dissolution step above), amoxicillin trihydrate sprayed into microscopic particles (power 845 μg / mg) is suspended in aqueous tert-butanol by means of 2.4 liters of water and 1.5 liters of tert-butanol per kilogram of amoxicillin trihydrate and the suspension is kept at 25 ° C. Sodium hydroxide in aqueous solution 1.97 N is continuously added to this suspension using an excess of about 2% (1.23 liters / kg).
LL
ç * 5.ç * 5.
20 ._____.......20 ._____.......
Essai E F G HTest E F G H
DissolutionDissolution
Trihydrate 25 d'amoxicilline, kg 6,0 6,0 6,0 6,0Amoxicillin trihydrate, kg 6.0 6.0 6.0 6.0
Etape de séchageDrying step
Type de buse à à à à pression pression pression pression 30 Pression manométrique, MPa 5,95 10,19/10,5 13,3 10,5Nozzle type at to at at pressure pressure pressure pressure 30 Manometric pressure, MPa 5.95 10.19 / 10.5 13.3 10.5
Températures, °CTemperatures, ° C
Entrée d'azote 183/184 181/183 190/191 180Nitrogen inlet 183/184 181/183 190/191 180
Sortie d'azote 82/115 115/117 115 115 35 - - - - --Nitrogen outlet 82/115 115/117 115 115 35 - - - - -
Caractéristiques du produitProduct Features
Densité apparente, g/cm3 0,299 0,271 0,257 0,274Bulk density, g / cm3 0.299 0.271 0.257 0.274
Diamètre maximal des particules en micromètres 90 % 65,8 43,8 39,1 45,3 50 % 28,1 20,5 18,0 42,7 10 % 7,67 6,73 6,27 34,7Maximum particle diameter in micrometers 90% 65.8 43.8 39.1 45.3 50% 28.1 20.5 18.0 42.7 10% 7.67 6.73 6.27 34.7
Klett (10 %, filtre bleu) 74 68 62 62 H00, % (Karr Fischer) 2,9 2,5 2,4 1,9Klett (10%, blue filter) 74 68 62 62 H00,% (Karr Fischer) 2.9 2.5 2.4 1.9
Tertiobutanol, % 1,2+1,4 1,0 1,2 1,2Tertiobutanol,% 1.2 + 1.4 1.0 1.2 1.2
Puissance chimique (tel quel) 817 839 831 846 » (anhydre) 865 869 862 873Chemical potency (as is) 817 839 831 846 "(anhydrous) 865 869 862 873
Titre biologique e (tel quel) 784 824 829 824 (anhydre) 830 854 860 850Biological title e (as is) 784 824 829 824 (anhydrous) 830 854 860 850
Substances absorbant l'iode (telles quelles) (1) - (anhydre) - (1) Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour la mesure de la contamination par l’acide pénicilloïque ou des dimères ou des substances similaires.Iodine absorbing substances (as such) (1) - (anhydrous) - (1) Determined on an anhydrous basis without solvent according to the method described in the British Pharmacopoeia for the measurement of contamination by penicilloic acid or dimers or the like.
VV
6.6.
Essai I J K LEssay I J K L
Dissolution 5 Trihydrate d'amoxicilline, kg 6,0 6,0 6,0 6,0Dissolution 5 Amoxicillin trihydrate, kg 6.0 6.0 6.0 6.0
Etape de séchageDrying step
Type de buse à à à à .jg pression pression pression pressionNozzle type à à à à .jg pressure pressure pressure pressure
Pression manométrique, MPa 10,5 10,5 10,5 11,2Gauge pressure, MPa 10.5 10.5 10.5 11.2
Températures, °CTemperatures, ° C
Entrée d'azote 180 180 180 201 15 Sortie d'azote 115 115 115 128Nitrogen inlet 180 180 180 201 15 Nitrogen outlet 115 115 115 128
Caractéristiques du produitProduct Features
Densité apparente, 20 g/cm3 0,287 0,273 N/A 0,221Bulk density, 20 g / cm3 0.287 0.273 N / A 0.221
Diamètre maximal des particules en micromètres 90 % 34,7 44,8 39,5 50 % 17,4 20,7 21,5 10 % 6,27 6,92 7,4Maximum particle diameter in micrometers 90% 34.7 44.8 39.5 50% 17.4 20.7 21.5 10% 6.27 6.92 7.4
Klett (10 %, filtre bleu) 64 68 62 63 H.O, % 3Q (Karr Fischer) 2,0 1,7 1,6 1,4Klett (10%, blue filter) 64 68 62 63 H.O,% 3Q (Karr Fischer) 2.0 1.7 1.6 1.4
Tertiobutanol, % 1,3 1,3 1,4 1,3Tertiobutanol,% 1.3 1.3 1.4 1.3
Puissance chimique (tel quel) 815 817 818 836 (anhydre) 843 842 843 861 35 Titre biologique - f (tel quel) 800 795 787 832 (anhydre) 827 820 811 855Chemical potency (as is) 815 817 818 836 (anhydrous) 843 842 843 861 35 Biological titer - f (as is) 800 795 787 832 (anhydrous) 827 820 811 855
Substances absorbant 1'iode (telles quelles) (1) 6,8 7,5 7,6 5,4 (anhydre) 7,0 7,7 7,8 5,5 (1) Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour la mesure de la contamination par l'acide pénicilloxque ou des dimères ou des substances similaires.Iodine absorbing substances (as such) (1) 6.8 7.5 7.6 5.4 (anhydrous) 7.0 7.7 7.8 5.5 (1) Determined on an anhydrous basis without solvent d 'after the method described in the British Pharmacopoeia for the measurement of contamination by penicilloxic acid or dimers or similar substances.
7.7.
**
VV
( Dans l'opération de séchage par pulvérisation, on fait varier la pression pour obtenir le diamètre désiré des particules.(In the spray drying operation, the pressure is varied to obtain the desired particle diameter.
Si l'on met en oeuvre l'opération de séchage par 5 pulvérisation dans des conditions stériles en utilisant la buse à pression, on obtient le sel solide de sodium d'amoxicilline stérile que l'on peut introduire directement dans des fioles ou ampoules dans des conditions stériles.If the spray drying operation is carried out under sterile conditions using the pressure nozzle, the solid sodium salt of sterile amoxicillin is obtained which can be introduced directly into vials or ampoules in sterile conditions.
Les propriétés antibactériennes et les méthodes 10 cliniques d'utilisation de l'amoxicilline sont bien connues dans la littérature médicale en ce qui concerne l'usage oral de son trihydrate. Pour l'administration parentérale, il est souvent préférable d'injecter une solution aqueuse qui nécessite la transformation du trihydrate insoluble en le sel 15 de sodium très soluble, comme dans le procédé de la présente invention. Les résultats de l'administration parentérale de solution aqueuse de sel de sodium d'amoxicilline ont été décrits par exemple par D.A. Spyker et collaborateurs dans "Pharmacokinetics of amoxycillin : dose dependence after 20 intravenous, oral and intramuscular administration ?The antibacterial properties and clinical methods of using amoxicillin are well known in the medical literature regarding the oral use of its trihydrate. For parenteral administration, it is often preferable to inject an aqueous solution which requires the transformation of the insoluble trihydrate into the highly soluble sodium salt, as in the process of the present invention. The results of parenteral administration of aqueous sodium salt solution of amoxicillin have been described, for example, by D.A. Spyker et al in "Pharmacokinetics of amoxycillin: dose dependence after 20 intravenous, oral and intramuscular administration?
Antimicrobial Agents and Chemotherapy", ("Pharmacocinétique de l'amoxicilline : dépendance par rapport à la dose après l'administration intraveineuse, orale et intramusculaire ; Agents Antimicrobiens et Chimiothérapie") _1_1, 132 (1977) et 25 par S. A. Hill et collaborateurs, "Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin" (Pharmacocinétique de l'amoxicilline administrée par voie parentérale) , Journal of Infection 2, 320-332 (1980).Antimicrobial Agents and Chemotherapy ", (" Amoxicillin pharmacokinetics: dose dependence after intravenous, oral and intramuscular administration; Antimicrobial Agents and Chemotherapy ") _1_1, 132 (1977) and 25 by SA Hill et al., "Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin" (Parenteral pharmacokinetics of amoxicillin), Journal of Infection 2, 320-332 (1980).
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