LU83327A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,4-THIAZINE DERIVATIVES, THEIR USE AND COMPOSITIONS CONTAINING SUCH DERIVATIVES - Google Patents
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Description
I » ! 1.I "! 1.
' La présente invention a pour objet des dérives de i 1,4-thiazane ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation.The subject of the present invention is derivatives of 1,4-thiazane as well as the salts of these compounds, their methods of preparation as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these derivatives and their method of use.
Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale I : (0)The derivatives of the invention correspond to the general formula I: (0)
» n R»N R
R7 /S \/Kl 7 T ^2R7 / S \ / Kl 7 T ^ 2
! J R_ I! J R_ I
i 5 R5 r 0 4 dans laquelle: i Rj et R2j qui peuvent être identiques ou différents, représentent j de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, C^ou ou un noyau phényle, R^ et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un cycle de 3 à 8 chaînons éventuellement interrompu par un atome de soufre, d'oxygène ou par un groupe SO, SO2 ou NRg dans lequel Rg représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3 ou ; _ , un noyau phényle ou un groupe benzyle/ I ^ Rg représente : I - un groupe hydroxyle - un groupe ORg dans lequel RQ représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj, C21 Cg, , Cg, Cg, Cy, Cg, Cg , C^q, C^j, C^» j ou un groupe Q-CH-COÛRjj dans lequel R^q représente de * Ko j ej 1‘hydrogéné ou un radical méthyle et représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, Cg, , Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, C C C L10’ Lll’ 12 /R12 î- - un groupe N dans lequel R,9 et Rn, qui peuvent êtrei 5 R5 r 0 4 in which: i Rj and R2j which may be the same or different, represent j of hydrogen, a linear or branched alkyl radical C ^, C2, C ^ or or a phenyl ring, R ^ and R2 may form with the neighboring carbon atom a 3 to 8-membered ring optionally interrupted by a sulfur or oxygen atom or by an SO, SO2 or NRg group in which Rg represents hydrogen, a linear alkyl radical or branched Cj, C2, C3 or; _, a phenyl ring or a benzyl group / I ^ Rg represents: I - a hydroxyl group - an ORg group in which RQ represents a linear or branched alkyl group Cj, C21 Cg,, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, C ^ q, C ^ j, C ^ »j or a group Q-CH-COÛRjj in which R ^ q represents * Ko j ej the hydrogenated or a methyl radical and represents a linear or branched alkyl radical Cj, C2, Cg,, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, CCC L10 'Lll' 12 / R12 î- - an N group in which R, 9 and Rn, which may be
\n i - IO\ n i - IO
K13 // identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un jjj } radical alkyle linéaire ou ramifié C., Zr C^ ou C. /$ J- C ô J .K13 // identical or different, represent hydrogen, a jjj} linear or branched alkyl radical C., Zr C ^ or C. / $ J- C ô J.
2.2.
* · représente un atonie d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ! ou ramifié C2> C3, C^ , Cg, Cg, Cy, Cg ou un groupe CONHg ; j Rg et R^ peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne, Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C^, C^, C^, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, Clg,* · Represents an atony of hydrogen, a linear alkyl radical! or branched C2> C3, C ^, Cg, Cg, Cy, Cg or a group CONHg; j Rg and R ^ can form with the neighboring carbon and nitrogen atoms a hydantoin ring, Rg and Rg, which can be identical or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl radical Cj, C ^, C ^, C ^, Cg, Cg, Cy, Cg, Cg, Clg,
Ci j, Cj2» un noyau phënyle, un groupe Cl^COQRj^ dans lequel R^ I représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C^, Cg ou C^.Ci j, Cj2 "a phenyl ring, a group C1 ^ COQRj ^ in which R ^ I represents a linear or branched alkyl radical Cj, C ^, Cg or C ^.
j Ry représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ] ramifié Cj, C^, Cg ou C^.j Ry represents hydrogen, a linear or branched alkyl radical Cj, C ^, Cg or C ^.
| n peut avoir les valeurs 0, 1 ou 2.| n can have the values 0, 1 or 2.
! Si Rj, R2. R4 et Ry représentent de l'hydrogène et si Rg représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^,! If Rj, R2. R4 and Ry represent hydrogen and if Rg represents a hydroxyl group or a linear or branched C ^ -C ^ alkyl radical,
Rg et Rg ne représentent pas de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^ ou un noyau phényle.Rg and Rg do not represent hydrogen, a linear or branched C ^ -C ^ alkyl radical or a phenyl ring.
i ; Suivant une forme particulière de l'invention, celle-ci a pour objet les I composés de formule I dans laquelle :i; According to a particular form of the invention, this relates to the I compounds of formula I in which:
Rj et R2<qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^.Rj and R2 <which may be the same or different, represent hydrogen, a linear or branched C ^ -C ^ alkyl radical.
' Rg représente un groupe hydroxyle R^j représente de l'hydrogène, un groupe CONH25 R3 et R^ peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle j hydantoîne.'Rg represents a hydroxyl group R ^ j represents hydrogen, a group CONH25 R3 and R ^ can form with the neighboring carbon and nitrogen atoms a ring j hydantoin.
Rg représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ! . C1"C4 \ Rfi et R? qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène \ ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C.-C.Rg represents hydrogen, a linear or branched alkyl group! . C1 "C4 \ Rfi and R? Which may be the same or different, represent hydrogen \ or a linear or branched alkyl radical C.-C.
! n peut avoir les valeurs 0 ou 1.! n can have the values 0 or 1.
I Une classe préférée des composés de formule I est celle dans laquelle I Rj et R2 représentent un groupe méthyleI A preferred class of the compounds of formula I is that in which I Rj and R2 represent a methyl group
Rg représente un groupe hydroxyle R^ ' représente de l'hydrogène ou forme avec Rg et les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne Rg représente de l'hydrogène, ou un groupe méthyleRg represents a hydroxyl group R ^ 'represents hydrogen or forms with Rg and the neighboring carbon and nitrogen atoms a hydantoin ring Rg represents hydrogen, or a methyl group
Rg et R7 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ; ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C^. 1Rg and R7 which may be the same or different, represent hydrogen; or a linear or branched C ^ -C ^ alkyl radical. 1
' n peut avoir les valeurs 0 ou 1. J'n can have the values 0 or 1. J
, Des exemples de composés suivant l'invention sont : IExamples of compounds according to the invention are: I
f * ifl -l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde // m -1 ' hydantoîne de l'acide 5-méthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique // m 1 [f m i i. 1 3.f * ifl-2,2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, 1-oxide // m -1 'hydantoin of 5-methyl-1,4-thiazane-3 acid -carboxylic // m 1 [fmi i. 1 3.
ί i -l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxyl ique -1 ‘acide 2,2-diméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique,l-oxyde -l'acide 2,2,5-trimêthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.ί i-2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid -1 '2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, l-oxide-acid 2 , 2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic.
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer i selon des procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.If the derivatives according to formula I are in the form of addition salts with acids, they can be transformed i according to usual methods, into their free base or into salts with other acids.
i ’ " - I Les sels les plus cou»amment utilisés sont des sels d'addition j d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non ! toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconïque, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, ' maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoT- que, anthranilique, hydroxybenzoTque , salicylique, phénylacétique , mandélique, embonique, méthanesulfonique , éthanesulfonique, pan-thoténique, toiuènesulfonique, sulfani1ique, cyclohexylaminosul-? fonique, stéarique, al g i ni que ,' ß-hydroxypropioni que , ß-hydro-xybutyrique, oxalique, malonique, gaiactarique, gaiacturonique . i Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou i! non comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'as paragine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc...The most commonly used salts are addition salts of acids, in particular addition salts of non-toxic acids, pharmaceutically usable, formed with suitable inorganic acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or with suitable organic acids, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic, carboxylic or sulfonic acids, for example formic, acetic, propionic, succinic acids, glycolic, gluconic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, 'maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, hydroxybenzoic, salicylic, phenylacetic, mandelic, embonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, pan-thotene , sulfonic, sulfonic, cyclohexylaminosulfonic, stearic, al gi ni que, 'ß-hydroxypropioni que, ß-hydro-xybutyric, oxalic, malonic, gaiactarique, gaiacturonique. i These salts can also be derived from natural amino acids or i! not like lysine, glycine, arginine, ornithine, as paragine, glutamine, alanine, valine, threonine, serine, leucine, cysteine, etc ...
i -, Lorsque R3 représente un groupe OH, la présente invention couvre également les sels formés entre cette fonction acide carboxy-lique et des bases telles que l'hydroxyde de sodium, de potassium de lithium, d'ammonium, de magnésium, de calcium de même que les sels internes (zwitterions).i -, When R3 represents an OH group, the present invention also covers the salts formed between this carboxylic acid function and bases such as sodium hydroxide, potassium potassium, lithium, ammonium, magnesium, calcium as well as internal salts (zwitterions).
/ // /
Les composés de formule I possèdent au moins un atome de ri carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères fl// 4.The compounds of formula I have at least one asymmetric carbon atom and therefore exist in the form of fl // 4 isomers.
optiques ou de racémiques; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus par résolution des racémiques selon des procédés classiques par exemple par formation de sels diastéréoisomères par l’action d'acide optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique , tartrani1ique, dibenzoyltartrique , ditoiuoyltartrique et séparation du mélange de diastéréoisomères ! par exemple par cristallisation ou chromatographie, puis libé- ! ration des bases optiquement actives au départ de ces sels. Les h composés optiquement actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs.optical or racemic; all these forms are part of the present invention. The optical isomers can be obtained by resolution of the racemates according to conventional methods, for example by formation of diastereoisomeric salts by the action of optically active acids, such as tartaric, diacetyltartaric, tartranic, dibenzoyltartaric, ditoiuoyltartric acid and separation of the mixture of diastereoisomers! for example by crystallization or chromatography, then released! ration of optically active bases from these salts. The optically active compounds of formula I can also be obtained using optically active starting materials.
: i: i
Les affections thrombotiques, artériel 1 es et veineuses, constituent actuellement une cause de mortalité et surtout de morbidité très importante dans les pays occidentaux.Thrombotic, arterial and venous disorders are currently a cause of mortality and especially of very significant morbidity in Western countries.
Les produits de l'invention permettent une nouvelle approche thérapeutique, différente de celle des substances agissant sur les fonctions des plaquettes sanguines d'une part et de celle des enzymes fibrinolytiques, d'autre part. L'augmentation de l'activité fibrinolytique du sang, consécutive à une augmentation de synthèse et/ou de libération des activateurs naturels de la fibrinolyse résultant de l'administration par voie orale ou parentérale des produits de l.'invention permet d'envisager des ; utilisations thérapeutiques importantes dans de plus grandes conditions de sécurité. Ainsi, la prévention des thromboses j: J veineuses profondes et de leurs conséquences souvent mortelles que sont les embolies pulmonaires pourrait être obtenue par i. un traitement oral administré avant et dans les semaines j: suivant les interventions chirurgicales à risques, u i; " ! La prévention dés thromboses compliquant les phlébites des veines, superficielles, primaires ou secondaires à des périodes d'immobilisation prolongée des patients, peut également être envisagée.The products of the invention allow a new therapeutic approach, different from that of substances acting on the functions of blood platelets on the one hand and that of fibrinolytic enzymes, on the other hand. The increase in the fibrinolytic activity of the blood, following an increase in synthesis and / or release of the natural activators of fibrinolysis resulting from the oral or parenteral administration of the products of the invention makes it possible to envisage ; important therapeutic uses in greater safety conditions. Thus, the prevention of deep vein thrombosis j: J and their often fatal consequences of pulmonary embolism could be obtained by i. oral treatment administered before and in weeks j: following risky surgical procedures, u i; "! The prevention of thromboses complicating phlebitis of the veins, superficial, primary or secondary to periods of prolonged immobilization of the patients, can also be considered.
Enfin, seuls ou en association avec des substances inhibant / l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sanguines, les produit.ij/ de l'intervention sont indiqués pour la prévention des ! $ i// .. 4 5 .Finally, alone or in combination with substances inhibiting / adhesion and aggregation of blood platelets, the products.ij / of the intervention are indicated for the prevention of! $ i // .. 4 5.
! j, ; accidents thrombotiques artériels ou veineux récidivants.! j,; Recurrent arterial or venous thrombotic accidents.
I On sait, en effet, que chez des patients ayant souffert jj I d'une thrombose cérébrale ou coronarienne (infarctus du myocarde),I We know, in fact, that in patients who have suffered dj I from a cerebral or coronary thrombosis (myocardial infarction),
Il le risque de rechute justifie l'application d'une thérapeutique préventive.The risk of relapse justifies the application of preventive therapy.
Les produits de l'invention sont actifs par voie orale, ce qui permet une utilisation aisée, et peuvent être administrés pendant de longues périodes, au contraire des substances fibrinolytiques actuelles, puisqu'ils sont dépourvus d'activité | enzymatique, ne sont pas immunogènes et agissent par 11intermédiai- 1 re des activateurs normalement présents dans l'organisme, il - Leur utilisation, seuls ou en association avec des substances ir! inhibitrices des plaquettes sanguines, permet une nouvelle ,The products of the invention are active orally, which allows easy use, and can be administered for long periods, unlike current fibrinolytic substances, since they are devoid of activity. enzymatic, are not immunogenic and act by the intermediary of activators normally present in the organism, it - Their use, alone or in association with substances ir! platelet inhibitors, allows a new,
Il approche du traitement et de la prévention des thromboses / |j artérielles et veineuses.It approaches the treatment and prevention of arterial and venous thrombosis.
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u * 1 i • -j ;·}!u * 1 i • -j; ·}!
SS
! ,ίι ;î i .if} » il - if •ï i !.. . 6.! , ίι; î i .if} "il - if • ï i! ... 6.
La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un ’ composé de la formule générale I et/ou un de ses sels et un de i ses esters avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions i ï sont présentées de façon a pouvoir être administrées par voie i fi orale, rectale ou parentérale.The present invention also claims pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one ’compound of general formula I and / or one of its salts and one of i its esters with a pharmaceutical excipient. These compositions are presented so that they can be administered orally, rectally or parenterally.
5 ; Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par ! -voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops ou sus-' pensions; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc...5; Thus, for example, the compositions for administration by! - oral route can be liquid or solid and presented in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups or suspensions; such compositions include the additives and excipients generally used in galenic pharmacy, inert diluents, disintegrating agents, binding agents and lubricating agents, such as lactose, starch, talc, gelatin, stearic acid, silicic acid, magnesium stearate , polyvinylpyrrolidone, calcium phosphate, calcium carbonate, etc ...
De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.Such formulations can be made so as to prolong the disintegration and, consequently, the duration of action of the active ingredient.
Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence' d'agents adoucissants, comme I dextrose ou glycërol , d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, fj des agents mouillants, des agents de préservation.The aqueous suspensions, the emulsions and the oily solutions are made in the presence of softening agents, such as dextrose or glycerol, perfuming agents, such as vanillin, for example, and may also contain thickening agents, wetting agents. , preservatives.
( | Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile | d'origine végétale ou animale, et peuvent contenir des agents émulsifiants parfumants, dispersants, adoucissants et anti-l oxydants.(| Emulsions and oily solutions are made in an oil | of vegetable or animal origin, and may contain emulsifying perfuming, dispersing, softening and anti-oxidant agents.
i -5 fi % ï | Pour l'administration parentérale, on utilise, comme véhicule,i -5 fi% ï | For parenteral administration, the vehicle used is
SiYes
Si de l'eau stérile, une solution aqueuse de pol yvi nyl pyrrol idone , de l'huie d'arßchide , de l'oléate d'éthyle, etc... Ces f solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir / |j des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants^/ Ιί. t 7.If sterile water, an aqueous solution of pol yvi nyl pyrrol idone, archid oil, ethyl oleate, etc ... These f aqueous or oily injectable solutions may contain / | j thickening, wetting, dispersing and gelling agents ^ / Ιί. t 7.
Les composés suivant l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation, font également partie de la présente invention.The compounds according to the invention are prepared according to methods which form part of the present invention and defined below. In cases where these processes give rise to the production of new intermediate compounds, these new compounds, as well as the processes which serve for their preparation, also form part of the present invention.
Selon une première façon de procéder, un vinylthioéther de formule II obtenu selon la méthode décrite par A.I. Virtanen et al. dans Acta Chem. Scand. 1966, 20, 1163-1185, est cyclisé en dérivé III selon le schéma : d R1 CORi (OVi Ri r2~t/—-—( 3 S-C-CH-COR, / \ I K2NH-R4 -» f>>» - 5According to a first way of proceeding, a vinylthioether of formula II obtained according to the method described by A.I. Virtanen et al. in Acta Chem. Scand. 1966, 20, 1163-1185, is cyclized to derivative III according to the scheme: d R1 CORi (OVi Ri r2 ~ t / —-— (3 SC-CH-COR, / \ I K2NH-R4 - "f >>" - 5
C / / "*DC / / "* D
r/\-R5 «7.R6 5 7 i R6 l· I „ ni ! I R2» R3> R4> R5> R5 » Ry et n ont été définis précédemment.r / \ - R5 "7.R6 5 7 i R6 l · I„ ni! I R2 "R3> R4> R5> R5" Ry and n have been defined previously.
ï La cyclisation s'accomplit de préférence en milieu 1 basique. La base peut être organique comme la triéthy1 ami ne, la pyridine, la Η,Ν-diméthylaniline ou minérale comme par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou encore de l'hydroxyde d'ammonium.ï Cyclization is preferably carried out in basic medium 1. The base can be organic, such as triethylamine, pyridine, Η, Ν-dimethylaniline or mineral, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or ammonium hydroxide. .
j Lorsque la base utilisée est une base organique, le solvant sera : de préférence un solvant organique inerte comme les solvants := chlorés tels que le chloroforme ou de dichlorométhane, des hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou les diverses fractions de l'éther de pétrole ou encore des solvants tels que 1'acétonitrile, la N,N-diméthyl- < formamide ou le diméthylsulfoxyde. Lorsque la base est I minérale, le solvant utilisé sera de préférence de l'eau f I et la concentration de la solution basique est de 0,01 N à/y 10 h et aibntcgeusesent de 0,2 S à 2 K. /// v/' Ö .j When the base used is an organic base, the solvent will be: preferably an inert organic solvent such as solvents: = chlorinated such as chloroform or dichloromethane, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene or the various fractions of petroleum ether or also solvents such as acetonitrile, N, N-dimethyl- <formamide or dimethylsulfoxide. When the base is mineral I, the solvent used will preferably be water f I and the concentration of the basic solution is 0.01 N at / y 10 h and aibntcgeuseent from 0.2 S to 2 K. // / v / 'Ö.
La réaction se déroule à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Cependant, il peut être très avantageux de travailler à une température proche de la température ambiante surtout lorsque les réactifs ou les produits contiennent un stéréoisomëre prépondérant qui risque de s'isomèriser si les conditions utilisées sont trop drastiques.The reaction takes place at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent. However, it can be very advantageous to work at a temperature close to ambient temperature, especially when the reactants or the products contain a preponderant stereoisomer which risks being isomerized if the conditions used are too harsh.
Une autre façon de procéder consiste à réaliser une cyclisation au départ d'un dérivé de cystéine IVfobtenu d'après la méthode décrite par J.F. Carson et al. dans J,. Org. Chem. 2£, 2203 (1964), selon le ! schéma.Another way of proceeding consists in carrying out a cyclization starting from a derivative of IV cysteine obtained according to the method described by J.F. Carson et al. in J ,. Org. Chem. 2 £, 2203 (1964), according to! diagram.
R, R, COR, n Y_i_ c,r r / ' 5or3 / \ 27~\ (O)n-S v NHR/, _ / \ ! ' \ I 4 -^ ( 0 ) n - S n-R4 CH-C-Rr \ / R R " >— R7 R6 . R7 R6 K5R, R, COR, n Y_i_ c, r r / '5or3 / \ 27 ~ \ (O) n-S v NHR /, _ / \! '\ I 4 - ^ (0) n - S n-R4 CH-C-Rr \ / R R "> - R7 R6. R7 R6 K5
IV IIIIV III
Dans ce schéma, Rj, R2, R3 » R'^, Rg, Rg, R7 et n ont été définis précédemment et X représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydroxyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.In this scheme, Rj, R2, R3 »R '^, Rg, Rg, R7 and n have been defined above and X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or a group easily removable such as, for example, a tosyle or mesyl group.
; Si la cyclisation s'effectue en milieu basique, les conditions décrite j‘ pour le premier procédé peuvent être appliquées dans le cas présent.; If the cyclization takes place in a basic medium, the conditions described j ‘for the first process can be applied in the present case.
Si la cyclisation s'effectue en milieu acide, on utilise alors un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide 1' " bromhydrique, l'acide iodhydrique , l'acide phosphorique , l'acide ! sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique.If the cyclization is carried out in an acid medium, then a mineral or organic acid is used such as hydrochloric acid, 1 'hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid.
I - 7 j i On peut également utiliser des agents déshydratants comme, par exemple, t .I - 7 j i Dehydrating agents such as, for example, t can also be used.
! 1'hémipentoxyde de phosphore , l'acide sulfurique concentré, une carbo- ; diimide comme la dicyclohexylcarbodiimide.! Phosphorus hemipentoxide, concentrated sulfuric acid, a carbon; diimide such as dicyclohexylcarbodiimide.
Ces réactions s'effectuent généralement dans des solvants organiques / ! inertes commes les solvants chlorés tels que le chloroforme, le dichlof i romêthane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le j/ y · l'éther de pétrole ou encore dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde ou la N ,Ν-diméthylformamide.These reactions are generally carried out in organic solvents /! inert as chlorinated solvents such as chloroform, dichlof i romethane, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as j / y · petroleum ether or in solvents such as dimethylsulfoxide or N, Ν-dimethylformamide.
La réaction se déroule a une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.The reaction takes place at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the chosen solvent.
! I! I
;i Selon une autre façon de procéder, un dérivé de cystéine V est , cyclisé avec une α-halogénocétone VI, il se forme ainsi j.i un composé cyclique insaturë VII qui est ensuite réduit en π P - dérivé III selon le schéma : : ^ ; HS-C - CH - C0R3 + Y-CH-C0-R5 R2 R2 nh2 r7 r^n^cor3 I: v vi vu il ! i ! : i : Ù réduction i ; -t; i According to another way of proceeding, a cysteine derivative V is, cyclized with an α-halogen ketone VI, there thus forms ji an unsaturated cyclic compound VII which is then reduced to π P - derivative III according to the scheme: ; HS-C - CH - C0R3 + Y-CH-C0-R5 R2 R2 nh2 r7 r ^ n ^ cor3 I: v vi seen it! i! : i: Ù reduction i; -t
VV
i :i:
F , VVF, VV
i*; R2 i rX n^cor^ I 5 H 3 imi *; R2 i rX n ^ cor ^ I 5 H 3 im
Rj, R2» R3, Rg et Ry ont été définis précédemment et Y représente ù un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode.Rj, R2 "R3, Rg and Ry have been previously defined and Y represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine.
KK
La première étape du procédé se déroule dans un solvant organi-’J que inerte comme les alcools tels que le mëthanol , l'éthanol, le propanol , les éthers comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ^ ou dans des solvants tels que le diméthylsulfoxyde, la Ν,Κ-diméthyV formamide ou dans des hydrocarbures aromatiques tels que le ben//The first stage of the process takes place in an inert organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, or in solvents such as dimethylsulfoxide, Ν, Κ-dimethyV formamide or in aromatic hydrocarbons such as ben //
‘ zène ou le toluène. f V‘Zene or toluene. f V
« * 10."* 10.
s ί * I Comme bases, on peut utiliser des hydroxydes de métaux alcalins J comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins comme» par exemple, du méthanolate de sodium ou de potassium, de 1 'éthanolate de sodium ou de potassium ou du t.butanolate de sodium ou de potassium.s ί * I As bases, it is possible to use alkali metal hydroxides J such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as, for example, sodium or potassium methanolate, sodium ethanolate or potassium or sodium or potassium t.butanolate.
La réaction se déroule à une température comprise entre -20oC | et la température de reflux du solvant; on travaille avantageu-The reaction takes place at a temperature between -20oC | and the reflux temperature of the solvent; we work advantageously
Isement à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.Isement at a temperature between 0 ° C and room temperature.
On peut, avec profit, ajouter dans le mélange réactionnel un agent déshydratant comme, par exemple, du tamis moléculaire.It is possible, with advantage, to add to the reaction mixture a dehydrating agent such as, for example, molecular sieve.
ΊΊ
Le dérivé VII peut être isolé et purifié ou bien, le mélange brut peut être utilisé directement pour l'étape de réduction.Derivative VII can be isolated and purified, or the crude mixture can be used directly for the reduction step.
I La réduction de l'imine VII se fait en présence d'hydrogène ί I et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde | de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme Γ le méthanol , l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique ! » glacial et cela à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée ou encore par un hydrure de métal alcalin | comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme i " ; l'éther ou le tétrahydrofuranne .I The reduction of imine VII takes place in the presence of hydrogen ί I and a hydrogenation catalyst, such as platinum, oxide | of platinum or palladium on carbon in a solvent such as Γ methanol, ethanol, ethyl acetate or acetic acid! »Glacial and that at ordinary pressure and more advantageously at higher pressure or by an alkali metal hydride | like sodium borohydride in a solvent like methanol or aluminum hydride and lithium in a solvent like i "; ether or tetrahydrofuran.
... En règle générale, cette réduction se déroule à la température si ambiante mais selon la réactivité du système, il peut parfois... As a rule, this reduction takes place at room temperature but depending on the reactivity of the system, it can sometimes
-- être avantageux de chauffer le mélange réactionnel ou de le I- be advantageous to heat the reaction mixture or the I
refroidir.cool.
«"
Un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique peut parfois catalyser la // '* réaction. ! // · i! 6f |An acid such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid can sometimes catalyze the reaction. ! // · i! 6f |
\i /. J\ i /. J
I 11.I 11.
Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut utiliser des agents comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions S acétate ou encore en complexe avec la pyridine, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique ou m-chloro-perbenzoîque , des N-halosuccinimides comme la N-bromosuccini-| mide, des hypochlorites comme 1'hypochlorite de soude.de t.butyle ou d'i.propyle, des periodates comme le periodate de sodium, de l'eau oxygénée en présence d'anhydride acétique ou en présence j '* d'hemipentoxyde de vanadium dans le t.butanol, des nitrates, i comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammonium et de cérium, i | des oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou ! 1 'hemipentoxyde de vanadium en présence d'oxygène ou l'hémi- | pentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l’oxygène ' à l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, i l'acide chromique ou l'acide de Caro ou encore d'autres agents comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotriazole, la chloramine, le N-chloro-nylon 66, 1e'dich 1orure d'iodobenzène, 1 ' iodosobenzène , le diacétate d'iodobenzène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tétrabromocyclohexadienone ou l'acide chloroaurique 1 (HAuCl^). Ces réactions d’oxydation se feront dans des sol- j vants comme, par exemple, l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, i le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, i ! le t.butanol ou l'acétone.For the production of sulfoxides, agents such as iodine and bromine can be used in water or in the presence of acetate S ions or in complex with pyridine, peracids such as peracetic, monoperphthalic or m- chloro-perbenzoic, N-halosuccinimides such as N-bromosuccini- | mide, hypochlorites such as t.butyl or ipropyl soda hypochlorite, periodates such as sodium periodate, hydrogen peroxide in the presence of acetic anhydride or in the presence of hemipentoxide of vanadium in t.butanol, nitrates, i such as acetyl nitrate or ammonium and cerium nitrate, i | oxides such as chromium (VI) oxide in pyridine or! 1 vanadium hemipentoxide in the presence of oxygen or hemi- | nitrogen pentoxide, peroxides, ozone, singlet or triplet oxygen, acids such as nitric acid, chromic acid or Caro acid or others agents such as sulfuryl chloride, 1-chlorobenzotriazole, chloramine, N-chloro-nylon 66, 1eich dichloride iodobenzene, iodosobenzene, diacetate iodobenzene, N-chlorotriazole, 2,4 , 4,6-tetrabromocyclohexadienone or chloroauric acid 1 (HAuCl ^). These oxidation reactions will take place in solvents such as, for example, water, acetic acid, chloroform, i dichloromethane, carbon tetrachloride, methanol, i! t.butanol or acetone.
i Hi h
, Pour 1'obtention des sulfones, on utilisera de préférence des agents comme l'eau oxygénée de préférence en présence de sels | de zirconium, des peracides comme les acides peracétique, mono- perphtalique et m-chloroperbenzoîque (dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition), du permanganate de potassium en milieu acide.ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de 1'hypochlorite de t.butyle, de l'acide nitrique, de l'ozone, de l'oxygène, avantageusement en présence de sels d'iridium ou de rhodium, du dichlorure d'iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation électrochimique. Ces réactions se feront dans des solvants comme l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le/ dichl orométhane , le méthanol, l'éthanol, 1 ' i sopropanol , le t-butanol , le dioxanne ou l'acétone. j^J·' 12.For the production of sulfones, agents such as hydrogen peroxide are preferably used, preferably in the presence of salts. zirconium, peracids such as peracetic, monoperphthalic and m-chloroperbenzoic acids (in the case of peracid oxidation, catalysts based on transition metals will advantageously be used), potassium permanganate in an acid medium. basic, sodium or potassium dichromate, osmium tetroxide, selenium oxide, t.butyl hypochlorite, nitric acid, ozone, oxygen, advantageously in presence of iridium or rhodium salts, iodobenzene dichloride, periodic acid or by electrochemical oxidation. These reactions will be carried out in solvents such as water, acetic acid, chloroform, / dichl oromethane, methanol, ethanol, 1 'sopropanol, t-butanol, dioxane or acetone. j ^ J · '12.
Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés dans )<{ lesquels les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront été protégées.In certain cases, it may be advantageous to carry out the oxidation reactions described above on compounds in) <{which the functions sensitive to the oxidizing agent used have been protected.
Il est à remarquer que la transformation du dérivé I où n = 0 il . . en dérivé Ioù n = 1, 2 peut se réaliser à n'importe quel stade de i l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.Note that the transformation of the derivative I where n = 0 il. . derivative I where n = 1, 2 can be carried out at any stage of the development of the 1,4-thiazane cycle.
i ! * ; L'introduction du substituant R^ lorsqu'il représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj-C^ se fait par alkylation de l'amine selon le schéma :i! *; The introduction of the substituent R ^ when it represents a linear or branched alkyl group Cj-C ^ is done by alkylation of the amine according to the scheme:
Ri yCORo R « R, COR, (0) -S N-H + M -» (0) -S N-R4 w, w, «, 's 5 "i 't 5Ri yCORo R "R, COR, (0) -S N-H + M -" (0) -S N-R4 w, w, ", 's 5" i' t 5
III VIIIIII VIII
1 .1.
Rp R2» Kg, R4, Rç, Rg, R7 .et n ont été définis précédemment.Rp R2 »Kg, R4, Rç, Rg, R7 .and n have been defined previously.
Z représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou j: ' l'iode ou un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un j, groupe tosyle ou mësyle.Z represents a halogen atom such as chlorine, bromine or j: iodine or an easily removable group such as, for example, a j, tosyl or mesyl group.
j La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique j inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ouïe di chlor'ométhane, les hydrocarbures aromatiques aliphatiques • comme le benzène, le toluène ou i'éther de pétrole, les alcools h comme le méthanol et l'éthanol ou encore 1 'acétonitri 1e et les ! éthers. La température est comprise entre la température ambianti et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction , peut être effectuée, avec profit, en présence de base organiqu^/ 13.j The reaction advantageously takes place in an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or chloromethane, aliphatic aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or petroleum ether, h alcohols such as methanol and ethanol or even acetonitrile and them! ethers. The temperature is between ambient temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction can be carried out, with profit, in the presence of organic base.
telle que la pyridine, la tri êt hy 1 ami ne ou la fi ,Ν-diméthylani 1 i ne ou de base“ minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcali no-terreux ou de chaux finement pulvérisée.such as pyridine, tri êt hy 1 ami ne or fi, Ν-dimethylani 1 i ne or inorganic base such as hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali metals or no-earth alkali or finely pulverized lime .
L'introduction du substituant = CONl·^ s'effectue classiquement | par réaction du dérivé III avec un isocyanate d'un métal alcalin ou d'ammonium, selon le schéma! • R, COR. R, COR.The introduction of the substituent = CONl · ^ takes place conventionally | by reaction of derivative III with an isocyanate of an alkali metal or ammonium, according to the scheme! • R, COR. R, COR.
(°)n“s^ + MNC0 -> (Q)n-^ I R7 R6 R5 R7 R6 R&(°) n “s ^ + MNC0 -> (Q) n- ^ I R7 R6 R5 R7 R6 R &
III IXIII IX
Dans ce schéma, Rj, R2* R3, Rg, Rg, Ay et n ont été définis précédemment, M représente un cation monovalent tel que les ions sodium, potassium, lithium ou ammonium.In this scheme, Rj, R2 * R3, Rg, Rg, Ay and n have been defined previously, M represents a monovalent cation such as sodium, potassium, lithium or ammonium ions.
La réaction s'effectue classiquement dans l'eau à une température I comprise entre la température normale et la température de reflux.The reaction is conventionally carried out in water at a temperature I comprised between the normal temperature and the reflux temperature.
L ’ hydantoïne X est obtenue en chauffant le dérivé IX où R3 repré-I sente un groupement hydroxyle dans une solution aqueuse d'acide.Hydantoin X is obtained by heating the derivative IX where R3 represents I a hydroxyl group in an aqueous acid solution.
! · - ' ?_/ 1 R. s./1 /0R3 /1 / > 9\ r2/\ (0) -S N-CONH, -S-> (0) -S N ^ ; W, W “ j R7 R6 5 Ry rê R5 IX x j· || Dans ce schéma, Rj, R^, R^, Rg, Rg, Ry et n ont été définis précé- j| demment.! · - '? _ / 1 R. s./1 / 0R3 / 1 /> 9 \ r2 / \ (0) -S N-CONH, -S-> (0) -S N ^; W, W “j R7 R6 5 Ry dream R5 IX x j · || In this scheme, Rj, R ^, R ^, Rg, Rg, Ry and n have been defined above j | demment.
! L'acide utilisé est un acide minéral comme les hydracides halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy-|j drique, ou l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou encore l'acide phosphorique. , j \ ' / .! The acid used is a mineral acid such as halogenated hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, or nitric acid, sulfuric acid or even phosphoric acid. , i \ /.
!!/ * ·: 14 .!! / * ·: 14.
ii !ί j Tous les procédés décrits ci-dessus permettent un accès aisé I aux dérivés de 1,4-thiazane de l'invention. Cependant, la composition du mélange de diastéréoisomères obtenu varie selon le procédé utilisé. Le fractionnement de ces mélanges de diastéréoisomères se réalise de façon classique en chimieii! ί j All the methods described above allow easy access I to the 1,4-thiazane derivatives of the invention. However, the composition of the mixture of diastereoisomers obtained varies according to the process used. The fractionation of these mixtures of diastereoisomers is carried out conventionally in chemistry
Il . organique.He . organic.
Ci-après, sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de l'invention. Ces exemples ont surtout I pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières ! des procédés suivant l'invention. .Below are given detailed examples of the preparation of some derivatives of the invention. The main purpose of these examples is to further illustrate the particular characteristics! methods according to the invention. .
//
JJ
î k -i i g ! & 15 .î k -i i g! & 15.
JJ
Exemple n° I : Acide 2,2-dimëthyl-1 ,4-thiazane-3-carboxylique.Example No. I: 2,2-Dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
1°) S-(2-Hydroxyéthyl)-pénici11 amine.1) S- (2-Hydroxyethyl) -penici11 amine.
A une solution de 14,9 g (0,10 mole) de pénici 11 ami ne dans 75 ml de soude aqueuse 2 N, maintenue sous atmosphère inerte (N^), on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation/ une solution de 17,5 g (0,14 mole) de 2-bromoéthanol dans 100 ml d'éthanol. Au terme de l'addition, on ajoute encore suffisamment d'éthanol pour obtenir un milieu homogène puis on agite à température ambiante durant 24 heures après avoir neutralisé au moyen d'acide chlorhydrique concentré" on évapore la majorité de l'alcool sous pression réduite et on porte le volume à 300 ml avec de l'eau. La solution résultante est fixée sur une colonne de résine du type Dowex 50, conditionnée sous forme acide. La résine est lavée avec de l'eau puis éluée avec 3 litres d'ammoniaque 3 N. On évapore l'éluat à sec.To a solution of 14.9 g (0.10 mole) of penici 11 ami ne in 75 ml of 2N aqueous sodium hydroxide, maintained under an inert atmosphere (N ^), is added, drop by drop and with good stirring / a solution 17.5 g (0.14 mole) of 2-bromoethanol in 100 ml of ethanol. After the addition, add enough ethanol to obtain a homogeneous medium and then stir at room temperature for 24 hours after neutralization using concentrated hydrochloric acid "evaporate most of the alcohol under reduced pressure and the volume is brought to 300 ml with water. The resulting solution is fixed on a column of resin of the Dowex 50 type, conditioned in acid form. The resin is washed with water and then eluted with 3 liters of ammonia 3 N. The eluate is evaporated to dryness.
Le résidu est additionné de 50 ml'd'eau et 500 ml d'éthanol.50 ml of water and 500 ml of ethanol are added to the residue.
Le solide est alors filtré et recristal1isë dans de l'isopro-panol . On obtient ainsi 9,0 g (47 %) de solide blanc.The solid is then filtered and recrystallized from isopropanol. 9.0 g (47%) of white solid are thus obtained.
F. 148- 150°C.Mp 148-150 ° C.
2e) S-(2-chloroéthyl)-pénicillamine (chlorhydrate).2e) S- (2-chloroethyl) -penicillamine (hydrochloride).
Ilhe
Un mélange constitué de 9,0 g (47 mmoles) du produit précédent 1 et de 350 ml d'acide chlorhydrique à 38% est chauffé durant 7 h au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore à sec sous pression réduite et recristallise le résidu dans de l'isopro-panol. On obtient 8,9 g (78 %) de produit homogène en chromatographie sur couche mince de silice (éluant : BuOH/ Ac0H/H20 13:3:5) Rf 0.59.A mixture consisting of 9.0 g (47 mmol) of the preceding product 1 and 350 ml of 38% hydrochloric acid is heated for 7 h using a bath maintained at 95 ° C. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopro-panol. 8.9 g (78%) of homogeneous product are obtained by chromatography on a thin layer of silica (eluent: BuOH / AcOH / H2O 13: 3: 5) Rf 0.59.
3°) Acide 2,2-diméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.3) 2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
On dissout 5,7 g (27 mmoles) du chlorure précédent dans 450 ml de N,N-diméthylformamide puis on ajoute 50 ml de triéthylamine avant de chauffer le mélange, durant 2,5 h, au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore ensuite à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 75 ml d'eau et la solution I est percolëe sur 250 ml de résine du type Dowex 50. On lave à / l'eau puis on élue avec 1,5 1 d'ammoniaque 1,5 N. L'éluat est'/ concentré sous pression réduite jusau'â un volume de 400 ml, !tf 16.5.7 g (27 mmol) of the above chloride are dissolved in 450 ml of N, N-dimethylformamide and then 50 ml of triethylamine are added before heating the mixture, for 2.5 h, by means of a bath maintained at 95 ° C. It is then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 75 ml of water and solution I is percolated on 250 ml of resin of the Dowex 50 type. The mixture is washed with water and then eluted with 1.5 l of 1.5 N ammonia. 'eluate is' / concentrated under reduced pressure to a volume of 400 ml,! tf 16.
1 la solution résultante étant alors traitée durant une nuit * par 100 ml de résine du type Amberlite IRC 50 conditionnée sous1 the resulting solution then being treated overnight * with 100 ml of resin of the Amberlite IRC 50 type conditioned under
Jf ] forme acide. Après filtration de la résine, on concentre la ij solution jusqu'à un volume de 30 ml. On filtre les cristaux | apparus et les redissout dans 10 ml d'eau. L'addition progrès- | siv.e de 40 ml d'acétone provoque la reprécipitation du produit | final. Poids : 3,1 g (66 %). F. 320°C (déc).Jf] acid form. After filtration of the resin, the solution is concentrated to a volume of 30 ml. We filter the crystals | appeared and redissolved them in 10 ml of water. The addition of progress- | 40 ml acetone siv.reprecipitation of the product | final. Weight: 3.1 g (66%). Mp 320 ° C (dec).
<. Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la j structure attendue.<. The IR, NMR and mass spectra are in agreement with the expected structure.
I Analyse élémentaire : C H NI Elementary analysis: C H N
1 C,H,,N09S % calculés 48.0 7.5 8.0 I i 16 c % trouvés 47.9 7.4 7.9 i1 C, H ,, N09S% calculated 48.0 7.5 8.0 I i 16 c% found 47.9 7.4 7.9 i
Exemple n°2 : Acide 2,2,5-triméthy1-1,4-thiazane-3-carboxylique.Example 2: 2,2,5-Trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
î | 1°) S-A1lylpénicillami ne .î | 1 °) S-A1lylpénicillami ne.
•i i!• i i!
AAT
! A une suspension de 7,5 g (50 mmoles) de pénicillamine dans 50 ml i d'éthanol, on ajoute lentement et simultanément une solution de I 6,6 g (4,1 ml; 55 mmoles) de bromure d'allyle dans 50 ml d'étha- ï * nol et 35 ml de soude aqueuse 2 N, en maintenant la température du milieu inférieure à 20°C. Au terme de l'addition, on agite ] encore durant 2 heures environ, en vérifiant la disparition du j thiol de départ (couche mince de silice; éluant BuOH, AcOH, 1^0 i 12:3:5; révélation à la ninhydrine).! To a suspension of 7.5 g (50 mmol) of penicillamine in 50 ml of ethanol is added slowly and simultaneously a solution of 6.6 g (4.1 ml; 55 mmol) of allyl bromide in 50 ml of ethanol and 35 ml of 2N aqueous sodium hydroxide, keeping the temperature of the medium below 20 ° C. At the end of the addition, the mixture is stirred again for approximately 2 hours, checking the disappearance of the starting thiol (thin layer of silica; eluent BuOH, AcOH, 1 ^ 0 i 12: 3: 5; revelation with ninhydrin ).
s On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré I r puis on concentre celle-ci jusqu'à apparition d'un solide. On porte le volume à 300 ml avec de l'eau et la solution obtenue ,c est percolée sur une colonne de résine du type sulfonique | (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide. On lave la j résine avec de l'eau puis on élue avec 1 1 d'ammoniaque 1 N.s The solution is neutralized by means of concentrated hydrochloric acid I r and then it is concentrated until a solid appears. The volume is brought to 300 ml with water and the solution obtained, it is percolated on a column of resin of the sulfonic type | (Amberlite IR 120) packaged in acid form. The resin is washed with water and then eluted with 1 1 of 1N ammonia.
, On évapore l'éluat à sec et recristallise le solide résiduel / dans de 1'isopropanol . r i, The eluate is evaporated to dryness and the residual solid is recrystallized from isopropanol. r i
On obtient ainsi 7,8 g (82%) de produit. F 182-184°C.7.8 g (82%) of product are thus obtained. Mp 182-184 ° C.
17.17.
2Û) S-(2-Bromopropyl)pénicillamine - Bromhydrate.2Û) S- (2-Bromopropyl) penicillamine - Hydrobromide.
Le produit de l'étape précédente (7,8 g; 41 mmoles) est ajouté i avec agitation, à 300 ml d'une solution à 40% d'acide bromhydrique 1 dans de l'acide acétique. Après 3 jours d'agitation, on évapore !| le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu !' est alors agité dans de l'éther et filtré. Le solide résultant j est utilisé tel quel dans l'étape suivante.The product from the previous step (7.8 g; 41 mmol) is added, with stirring, to 300 ml of a 40% solution of hydrobromic acid 1 in acetic acid. After 3 days of agitation, we evaporate! the dry reaction medium under reduced pressure. The residue! ' is then stirred in ether and filtered. The resulting solid j is used as it is in the next step.
j Poids : 14,2 (99%). F 106-108°C.j Weight: 14.2 (99%). M 106-108 ° C.
:i : ] i 3°) Acide 2,2,5-triméthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique.: i:] i 3 °) 2,2,5-Trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
i Le produit précédent (14,2 g; 40 mmoles) est ajouté à 500 ml ; de DMF contenant 50 ml de triéthy1 ami ne.i The preceding product (14.2 g; 40 mmol) is added to 500 ml; of DMF containing 50 ml of triethy1 ami ne.
I Le mélange est chauffé durant 2,5 heures au bain d'eau maintenu à 90°C; puis est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est percolée sur j 500 g de résine sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée I sous forme acide. On lave la résine avec 2 1 d'eau ; puis on i· i ni \\ élue avec 2 1 d'ammoniaque 1 N. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu, dissous dans 500 ml d'eau i; est agité avec 50 ml de résine .carboxyl ique (Amberl iteIRC 50) * conditionnée sous forme acide. On filtre, puis évapore la ; ’ phase aqueuse à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'un mélange 2 : 1 d’acétone et d'eau et lÿ '£ la solution est placée au frigo. Après 3 jours, on filtre ii iii les cristaux qui sont apparus. Après lavage avec de l'acétone I et séchage, on obtient ainsi 2,8 g (34 %) de produit. F.290eC (dec).I The mixture is heated for 2.5 hours in a water bath maintained at 90 ° C; then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 400 ml of water and the solution is percolated over 500 g of sulfonic resin (Amberlite IR 120) conditioned I in acid form. The resin is washed with 2 liters of water; then i · i ni \\ eluted with 2 1 ammonia 1 N. The eluate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue, dissolved in 500 ml of water i; is stirred with 50 ml of .carboxylic resin (Amberl iteIRC 50) * packaged in acid form. We filter, then evaporate it; ’Dry aqueous phase under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 ml of a 2: 1 mixture of acetone and water and the solution is placed in the fridge. After 3 days, the crystals which have appeared are filtered ii iii. After washing with acetone I and drying, 2.8 g (34%) of product are thus obtained. F.290eC (dec).
î! -= Le composé est homogène lorsqu'il est examiné en CCM (éluant: • Ίî! - = The compound is homogeneous when examined by TLC (eluent: • Ί
BuOH/AcOH/HrjO 12:3:5). Les spectres IR, de RMN et de masse confirment la structure du produit cyclisé.BuOH / AcOH / HrjO 12: 3: 5). The IR, NMR and mass spectra confirm the structure of the cyclized product.
i Analyse élémentaire : C H Ni Elementary analysis: C H N
K i C8H15N02S -H2° % calculés 46.4 8·3 6.8 / r % trouvés 46.1 8.5 6.4 i/ ' / i .K i C8H15N02S -H2 °% calculated 46.4 8 · 3 6.8 / r% found 46.1 8.5 6.4 i / '/ i.
P i .P i.
i 38.i 38.
f [xemple n° 3 : 1-oxyde de l'acide 2,2,5-triméthyl-l,4-thiazane- 3-carboxyligue.f [Example # 3: 1, 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid-oxide.
•n A la solution de 7,2 g (35 mmoles) du produit précédent dans 80 ml i| J d'acide acétique, on a joute/à 1/2 heure d'intervalle, 6 fractions ; de 0,5 ml d'eau oxygénée à 30%. Au terme de l'addition, on main- | tient l'agitation durant une nuit. On évapore à sec sous pression | réduite puis on chromatographie le résidu sur 400 g de silice, en ëluant avec un mélange BuOH/AcOH/H^O 5:2:3. On écarte le pre- )mier produit d'élution et dissout le second dans un mélange 3,5:1 d'acétone et d'eau. La solution, conservée au frigo, j cristallise lentement. On filtre 4,5 g de solide que l'on | dissout dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N. La solution îi .fi est concentrée sous pression réduite jusqu'à consistance siru peuse puis est additionnée d'acétone. Les cristaux de chlorhy-'1 drate qui sont apparus sont filtrés, lavés avec de l'acétone et séchés. Poids : 4,4 g (51%). F 190-194°C (déc).• n To the solution of 7.2 g (35 mmol) of the previous product in 80 ml i | J acetic acid, joust / 1/2 hour apart, 6 fractions; 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide. At the end of the addition, we main- | is restless overnight. Evaporate to dryness under pressure | reduced then the residue is chromatographed on 400 g of silica, eluting with a BuOH / AcOH / H ^ O 5: 2: 3 mixture. The first elution product is discarded and the second is dissolved in a 3.5: 1 mixture of acetone and water. The solution, kept in the fridge, j crystallizes slowly. 4.5 g of solid are filtered and then | dissolved in 200 ml of 2N hydrochloric acid. The solution is concentrated under reduced pressure until it has a slight consistency and then acetone is added. The crystals of chlorhy-1 drate which appeared are filtered, washed with acetone and dried. Weight: 4.4 g (51%). F 190-194 ° C (dec).
I*I *
Il Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse corroborent la structu- re du sulfoxyde cyclique. Le produit est homogène lorsqu'il est | examiné en CCM (éluant : BuOH/AcOH/I^O 5:2:3). Rf 0.34.The Spectra I.R., from R.M.N. and mass corroborate the structure of the cyclic sulfoxide. The product is homogeneous when it is | examined in TLC (eluent: BuOH / AcOH / I ^ O 5: 2: 3). Rf 0.34.
Analyse élémentaire C H NElementary analysis C H N
C8H15N03S· HC1· 3/2 H2° % calculés 38*3 6·8 5·6 | * % trouvé 38.5 6.4 5.5 1 Exemple n° 4 : 2 ,2,5-Triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de I méthyle.C8H15N03S · HC1 · 3/2 H2 °% calculated 38 * 3 6 · 8 5 · 6 | *% found 38.5 6.4 5.5 1 Example n ° 4: 2, 2,5-Trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylate of I methyl.
1 Une solution de 32,2 g de potasse dans 640 ml de méthanol est I refroidie à 0-5&C. On ajoute 47,9g (0,24 mole) de chlorhydrate I de l'ester méthylique de la pénici1 lamine,puis, goutte à goutte, I 25,0 g de chloroacétone. On agite durant 1 h à la température I initiale puis on amène le milieu à pH 6.5 au moyen d'acide | chlorhydrique êthanolique. On ajoute alors 6,2 g de borohydrure de sodium, par petites portions. Au terme de l'addition, on agite durant 1 h supplémentaire, toujours à la même température. /1 A solution of 32.2 g of potassium hydroxide in 640 ml of methanol is cooled to 0-5 & C. 47.9 g (0.24 mole) of hydrochloride I of the methyl ester of penicamine are added, then, dropwise, I 25.0 g of chloroacetone. The mixture is stirred for 1 h at the initial temperature I and then the medium is brought to pH 6.5 using acid | hydrochloric ethanolic. 6.2 g of sodium borohydride are then added in small portions. At the end of the addition, the mixture is stirred for an additional 1 h, always at the same temperature. /
On détruit l'excès d'hydrure par addition d'acide chlorhydrioue // ' -//The excess hydride is destroyed by adding hydrochloric acid // '- //
-, concentré puis on neutralise la solution avec de 1 'hydrogênocarboV-, concentrated and then the solution is neutralized with 1 hydrogen carbon
19.19.
chloroforme. Les extraits sont séchés puis évaporés à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange constitué de 50 ml de méthanol et de 350 ml d'éther. L'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans do l'éther provoque la précipitation d'un chlorhydrate solide.chloroform. The extracts are dried and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residual oil is dissolved in a mixture consisting of 50 ml of methanol and 350 ml of ether. The addition of hydrochloric acid in saturated solution in ether causes the precipitation of a solid hydrochloride.
Celui-ci est filtré et reprécipité à deux reprises de sa solution méthanolique par addition d'éther.This is filtered and reprecipitated twice from its methanolic solution by addition of ether.
Poids : 17,2 g (30 %). F. 204aC (déc.)Weight: 17.2 g (30%). F. 204aC (dec.)
Les spectres IR, de RMN et de masse sont en accord avec la v' structure attendue.The IR, NMR and mass spectra are in agreement with the expected structure.
Analyse élémentaire : C H NElementary analysis: C H N
CgH17 N02S .HCl % calculés 45.1 7.6 5.8 % trouvés 45.1 7.7 5.8CgH17 N02S .HCl% calculated 45.1 7.6 5.8% found 45.1 7.7 5.8
Le tableau I donné ci-après groupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés ci-dessus.Table I given below groups the derivatives of the above examples as well as other derivatives of the invention prepared according to the above methods.
TABLEAU I.TABLE I.
00
*n R* n R
-R2-R2
Kff'L JLKff'L JL
d ^ COR..d ^ COR ..
Kr » 3 .Kr "3.
N° Ri Ro Ro Ρλ Rl Rc Rt n F(°C) Solvant de recristallisation (1) 1 CH^ CH^ OH H H H H 0 320(déc) acétone/eau 2 CH3 CH3 OH H H H H 1 242(dëc)(2) isopropanol/eau 3 CH3 CH3 OH H CH3 H H 0 290(dècJ2^ acétone/eau 4 CH3 CH3 OH H CH3 H H 1 190(déc)™ acétone/eau 5 H H -NH-C0- CH3 H H 0 189-191 eau 6 CH3 CH3 QQi3 H CH3 H H 0 204 (déc méthanol-éther / ^ -l—- -- ' -f' --'* * " ' ........... / / / (1) tous les produits mentionnés donnent une analyse élémentaire C,H,N / f/ correcte. (If (2) hydrate.N ° Ri Ro Ro Ρλ Rl Rc Rt n F (° C) Recrystallization solvent (1) 1 CH ^ CH ^ OH HHHH 0 320 (dec) acetone / water 2 CH3 CH3 OH HHHH 1 242 (dëc) (2) isopropanol / water 3 CH3 CH3 OH H CH3 HH 0 290 (dècJ2 ^ acetone / water 4 CH3 CH3 OH H CH3 HH 1 190 (dec) ™ acetone / water 5 HH -NH-C0- CH3 HH 0 189-191 water 6 CH3 CH3 QQi3 H CH3 HH 0 204 (dec methanol-ether / ^ -l—- - '-f' - '* * "' ........... / / / / (1) all products mentioned give an elementary analysis C, H, N / f / correct. (If (2) hydrate.
Les composés de l'invention ont été soumis à une série de tests d'évaluation biochimique et pharmacologique.The compounds of the invention were subjected to a series of biochemical and pharmacological evaluation tests.
cO.co.
Les DLçq sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol . Exp. Ther. 915,95, 1949) et exprimées en mg/kg. Les I produits sont administrés par voie orale à des souris.The DLçq are calculated according to the method of Lichtfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 915.95, 1949) and expressed in mg / kg. The I products are administered orally to mice.
( L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles (souches CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).(The effect on behavior is studied using a method derived from that of S. Irwin (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 133, 1959). The substances, suspended in a mucilage containing 1% of tragacanth, are administered orally using an intragastric probe to groups of 5 male mice (CD1, Charles River strains, fasting for 18 hours).
Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000 et 300 mg/kg. Dans le cas oü cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30, 10 et, éventuellement, 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2,4,6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités I sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.If the quantity of substance available allows, the doses are 3000, 1000 and 300 mg / kg. In the case where this last dose is active, the effect of the drug is examined at 100, 30, 10 and, possibly, 3 mg / kg. The behavior is studied 2,4,6 and 24 hours after treatment. Observation is extended if symptoms persist at this time. Mortalities I are recorded during the 14 days following treatment.
Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal ^ chez la souris ni ne s'est révélé toxique; les produits 1 à 6 ont ainsi des DL^-g supérieures à 3.000 mg/kg.None of the products tested induced abnormal behavior in the mouse or proved to be toxic; products 1 to 6 thus have LD ^ -g greater than 3,000 mg / kg.
1 , Détermination de l'activité fibrinolytique.1, Determination of fibrinolytic activity.
I La substance à étudier est administrée par voie intraveineuse ou Λ I ' orale à des lapins anesthésiés. Du sang est prélevé au temps t0,puis l 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60 et 120 minutes après injection intra- ! veineuse de la drogue ou aux temps 30, 60, 90, 120, 135, 150, 1165, 180 et 240 minutes après administration orale.I The test substance is administered intravenously or orale I 'orally to anesthetized rabbits. Blood is taken at time t0, then l 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60 and 120 minutes after intra-injection! venous drug or at times 30, 60, 90, 120, 135, 150, 1165, 180 and 240 minutes after oral administration.
Le plasma est séparé par centrifugation et les euglobulines sont | précipitées.The plasma is separated by centrifugation and the euglobulins are | precipitated.
*;*;
TT
| L'activité fibrinolytique est déterminée selon la méthode de a ! Astrup et Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, p. 346).| The fibrinolytic activity is determined according to the method of a! Astrup and Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, p. 346).
1 50 ul d'une solution d ‘euglobulinés dans un tampon véronal contenant 0,25 % de gélatine sont déposés sur des plaques de150 μl of a solution of euglobulins in a veronal buffer containing 0.25% of gelatin are placed on plates of
fibrine â 0,08%. Après une incubation de 18 heures à 37°C, le/Y0.08% fibrin. After an incubation of 18 hours at 37 ° C, the / Y
/ // I diamètre de la zone de lyse est mesuré. / // i / k/ // The diameter of the lysis zone is measured. / // i / k
Les résultats sont exprimés sous forme de coefficient d’augmen tation de l'activité par rapport au temps tO, au moment du pic.The results are expressed in the form of an increase coefficient of the activity compared to the time tO, at the time of the peak.
Dans ce test, le produit 4 s'est révélé particulièrement actif.In this test, product 4 was found to be particularly active.
21.21.
i j i ! ! · Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la j· dose journalière sera de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 mg fl - ~ j à 500 mg par perfusion intraveineuse.i j i! ! · For the administration of the new compounds of the invention, the j · daily dose will be 50 mg to 2 g orally and 10 mg fl - ~ d to 500 mg by intravenous infusion.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limita-1 tifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif de l'invention désigné par la lettre A et qui peut ! être, par exemple : -i ü - l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique ,1-oxyde .The products of the invention can be used in various dosage forms. The examples which follow are not limita-1 tives and relate to the galenical formulations containing an active product of the invention designated by the letter A and which can! be, for example: -i ü - 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, 1-oxide.
HH
i - l'hydantoine de l'acide 5,méthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.i - hydantoin of 5, methyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
| - l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.| - 2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
| - l'acide 2,2-diméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde.| - 2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, 1-oxide.
I- l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.I- 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid.
* jj Gélules.* dd Capsules.
I , i A 50 mg I Amidon Sta RX 100 mg ! Cellulose microcristalline 60 mg I Lactose extra fin, cristaux 132 mg 1^ ( Silicecolloïdale 2 mgI, i A 50 mg I Starch Sta RX 100 mg! Microcrystalline cellulose 60 mg I Extra fine lactose, crystals 132 mg 1 ^ (Colloidal silica 2 mg
Huile de ricin hydrogénée 6 mg I A 100 mg j; Phosphate bicalcique 95 mg ! Amidon glycolate sodique 32,5 mgHydrogenated castor oil 6 mg I A 100 mg d; Dicalcium phosphate 95 mg! Starch glycolate sodium 32.5 mg
Silice colloïdale 2 mg ,f , Stéarate de magnésie 0,5 mg /f/ ; // if 22.Colloidal silica 2 mg, f, Magnesia stearate 0.5 mg / f /; // if 22.
Comprimés .Tablets.
|i A 500 mg | Mannitol 95 mg f| Polyvinylpyrrol idone 27 mg 1 Polyéthylèneglycol 6000, en poudre 8 mg | ...| i At 500 mg | Mannitol 95 mg f | Polyvinylpyrrol idone 27 mg 1 Polyethylene glycol 6000, powder 8 mg | ...
! A 300 mg : Amidon 60 mg ! Lactose 130 mg § „ Ethylcel1ulose basse viscosité 20 mg | Talc 5 mg I „ Aérosil 5 mg * Solutions injectables.! At 300 mg: Starch 60 mg! Lactose 130 mg § „Ethylcel1ulose low viscosity 20 mg | Talc 5 mg I „Aerosil 5 mg * Solutions for injection.
i - _ — - A 20 mg ? |i Chlorure sodique 2,5 mg tampon acide ci trique/citrate sodique ·· ad pH 4,8 eau pour injectables ad 1 ml .i - _ - - At 20 mg? | i Sodium chloride 2.5 mg citric acid / sodium citrate buffer ·· ad pH 4.8 water for injectables ad 1 ml.
" -i * § A 50 mg if Propyleneglycol 300 mg I Alcool éthylique 50 mg i eau pour injectables ad 1 ml."-i * § A 50 mg if Propyleneglycol 300 mg I Ethyl alcohol 50 mg i water for injectables ad 1 ml.
i Gelule dosée à 100 mg du composé A et 300 mg d'acide acétylsalicy lique.i Capsule dosed at 100 mg of compound A and 300 mg of acetylsalicyic acid.
A 100 mg (acide acétylsalicylique 300 mg ethylcel1ulose 60 mg |u lactose 40 mg r / I aerosil 8 ma I stéarate de magnésie 8 mg fj^f 23.At 100 mg (acetylsalicylic acid 300 mg ethylcellulose 60 mg | u lactose 40 mg r / I aerosil 8 ma I magnesia stearate 8 mg fj ^ f 23.
i i I . Comprimé dosé à 300 mg du composé A et 50 mg de dipyridamol.i i I. Tablet containing 300 mg of compound A and 50 mg of dipyridamol.
A 300 mg dipyridamol 50 mg hypromellon 25 mg amidon 100 mg stéarate calcique 8 mg iA 300 mg dipyridamol 50 mg hypromellon 25 mg starch 100 mg calcium stearate 8 mg i
Comprimé dosé à 200 mg du composé A et 10Q mg de suloctidil .Tablet containing 200 mg of compound A and 10Q mg of suloctidil.
A 200 mg suloctidil 100 mg tween 80 8 mg I éthylce!1ulose 22 mg / ; / i lactose . 4 0 m g . j amidon 71 mg / / / / stéarate de magnésie 9 mg j s iA 200 mg suloctidil 100 mg tween 80 8 mg I ethyl! 1ulose 22 mg /; / i lactose. 40 m. j starch 71 mg / / / / magnesia stearate 9 mg j s i
/ V/ V
t * i i't * i i '
Claims (20)
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---|---|---|---|
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