LU501750B1 - Molekulare Sonde für eine Tumorzelle - Google Patents

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LU501750B1
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Tobias STEMLER
Stephan Maus
Ina HIERLMEIER
Mark Bartholomä
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine molekulare Sonde für eine Tumorzelle, die eine spezifisch an die Tumorzelle bindende Erkennungsstruktur sowie eine Sondenbasis umfasst, wobei die Sondenbasis eine an die Tumorzelle anzubringende Substanz sowie eine Komplexbildungsstruktur, die mit der Substanz einen Chelatkomplex bildet, aufweist. Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator und einen sich vom ersten Chelator in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten Chelator aufweist, und die an die Tumorzelle anzubringende Substanz eine erste Substanz ist, mit der der erste Chelator einen ersten Chelatkomplex bildet, und die Sondenbasis eine sich von der ersten Substanz in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende zweite Substanz, die mit dem zweiten Chelator einen zweiten Chelatkomplex bildet, aufweist. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine molekulare Sonde zur Anwendung in einem in vivo Verfahren, auf eine molekulare Sonde zur Verwendung als Medikament sowie eine molekulare Sonde zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Krebs. Die Erfindung betrifft zudem ein Kit, eine chemische Komplexverbindung, eine chemische Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung, ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung sowie ein Verfahren zur Herstellung einer molekularen Sonde.

Description

Titel
Molekulare Sonde für eine Tumorzelle
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine molekulare Sonde für eine
Tumorzelle, die eine spezifisch an die Tumorzelle bindende
Erkennungsstruktur sowie eine Sondenbasis umfasst, wobei die Sondenbasis eine an die Tumorzelle anzubringende
Substanz sowie eine Komplexbildungsstruktur, die mit der
Substanz einen Chelatkomplex bildet, aufweist.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine molekulare Sonde zur Anwendung in einem in vivo Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen Körpers und/oder zur Anwendung in einem am menschlichen und/oder tierischen Körper vorgenommenen in vivo
Diagnostizierverfahren.
Die Erfindung betrifft außerdem eine molekulare Sonde zur
Verwendung als Medikament, insbesondere als Radiopharmakon.
Die Erfindung betrifft zudem eine molekulare Sonde zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Krebs.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine chemische
Komplexverbindung zur Herstellung einer molekularen Sonde sowie eine chemische Verbindung zur Herstellung einer molekularen
Sonde.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Kit, ein Verfahren zur
Herstellung einer chemischen Komplexverbindung, ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung sowie ein Verfahren zur Herstellung einer molekularen Sonde.
Stand der Technik
Der Einsatz von molekularen Sonden mit spezifisch an eine
Tumorzelle bindenden Erkennungsstrukturen ist, z.B. in der
Nuklearmedizin, grundsätzlich bekannt. Mit den molekularen
Sonden sollen dabei häufig Substanzen an die Tumorzelle angebracht werden, mit denen die Tumorzelle beispielsweise markiert oder vernichtet werden soll. Geeignete Substanzen hierfür sind z.B. radioaktive Substanzen, deren abgegebene
Strahlung zu Detektionszwecken, z.B. im Rahmen der Positronen-
Emissions-Tomographie (PET), ausgewertet werden kann. Je nach gewählter radioaktiver Substanz kann die emittierte radioaktive
Strahlung aber auch unmittelbar zur Vernichtung der Tumorzelle genutzt werden.
Die spezifisch an die Tumorzelle bindenden Erkennungsstrukturen, bei denen es sich z.B. um ein Peptid oder einen Antikörper handeln kann, sind in der Regel selbst nicht in der Lage die an die Tumorzelle anzubringende Substanz stabil zu binden. Die bekannten molekularen Sonden weisen daher neben der
Erkennungsstruktur eine mit dieser verbundene Sondenbasis auf, die die an die Tumorzelle anzubringende Substanz bindet. Die
Bindung der Substanz ist dabei bei vielen der bekannten Sonden über eine Komplexbildungsstruktur der Sondenbasis realisiert, die mit der Substanz einen Chelatkomplex bildet. Die
Komplexbildungsstruktur wird bei den bekannten Sonden dabei häufig auch als sogenannter bifunktioneller Chelator (BFC) bezeichnet.
In Abhängigkeit der an die Tumorzelle anzubringenden Substanz dienen die bekannten Sonden unterschiedlichen Zwecken.
Beispielsweise wird im Rahmen der Krebstherapie zunächst mittels einer ersten molekularen Sonde eine Substanz an die Tumorzelle angebracht, um diese zu vernichten. Im Anschluss daran wird unter Einsatz einer zweiten molekularen Sonde, z.B. im Rahmen
Positronen-Emissions-Tomographie, überprüft, ob die Vernichtung der Tumorzelle mittels der ersten Sonde erfolgreich war oder die
Krebstherapie gegebenenfalls fortgesetzt werden muss. Hierzu wird in der Regel eine zweite Sonde eingesetzt, die die gleiche
Erkennungsstruktur, wie die erste Sonde aufweist, aber die eine andere - z.B. nicht der Therapie, sondern lediglich der
Diagnostik dienenden - Substanz an die Tumorzelle anbringt.
Hierbei besteht die Gefahr, dass die erste Sonde die Tumorzelle nicht vernichtet hat, die Anbringung der zweiten Substanz durch die zweite Sonde aber durch die noch an der Tumorzelle gebundene erste Sonde blockiert wird. Die unter Anwendung der zweiten
Sonde durchgeführte Diagnose würde somit zu einem falsch negativen Ergebnis führen.
Aufgabenstellung
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte molekulare Sonde für eine Tumorzelle, insbesondere eine molekulare Sonde, die eine sichere Anbringung einer weiteren Substanz an die Tumorzelle ermöglicht, zur Verfügung zu stellen.
Darlegung der Erfindung
Diese Aufgabe wird in Verbindung mit den Merkmalen des
Oberbegriffs von Anspruch 1 dadurch gelöst, dass die
Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator und einen sich vom ersten Chelator in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten Chelator aufweist, und die an die Tumorzelle anzubringende Substanz eine erste Substanz ist, mit der der erste Chelator einen ersten Chelatkomplex bildet, und die Sondenbasis eine sich von der ersten Substanz in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende zweite Substanz, die mit dem zweiten Chelator einen zweiten Chelatkomplex bildet, aufweist.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der abhängigen
Ansprüche.
Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist auf eine erfindungsgemäße molekulare Sonde zur Anwendung in einem in vivo Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen Körpers und/oder zur Anwendung in einem am menschlichen und/oder tierischen
Körper vorgenommenen in vivo Diagnostizierverfahren gerichtet.
Weitere unabhängige Ansprüche sind auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen molekulare Sonde als Medikament, insbesondere als Radiopharmakon, sowie auf eine erfindungsgemäße molekulare
Sonde zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von
Krebs gerichtet.
Eine chemische Komplexverbindung zur Herstellung einer molekularen Sonde, eine chemische Verbindung zur Herstellung einer molekularen Sonde, ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung, ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung, ein Verfahren zur Herstellung einer molekularen Sonde sowie ein Kit sind Gegenstände von weiteren unabhängigen Ansprüchen.
Die erfindungsgemäße molekulare Sonde erlaubt es, an eine
Tumorzelle gleichzeitig zwei unterschiedliche, sich in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende Substanzen anzubringen. Ein derartiger Ansatz ist bisher nicht verfolgt worden. Die bekannten molekularen Sonden sind jeweils nur für die Anbringung einer einzigen, bestimmten Substanz an die Tumorzelle ausgelegt.
Bei der Chelatkomplexbildung erfolgt nämlich grundsätzlich keine selektive Komplexierung eines bestimmten Chelators mit einer bestimmten Substanz. Vielmehr kann ein Chelator mit verschiedenen Substanzen unterschiedliche Chelatkomplexe ausbilden. In der Folge war es bisher nicht möglich bei mehreren kovalent miteinander verbundene Chelatoren diese jeweils unter
Ausbildung unterschiedlicher Chelatkomplexe gezielt mit unterschiedlichen Substanzen zu komplexieren.
Den Erfindern ist es nunmehr erstmals gelungen, eine molekulare
Sonde zu entwickeln, bei der zwei sich in ihrem chemischen
Aufbau unterscheidende Substanzen unter Ausbildung von unterschiedlichen Chelatkomplexen an die Komplexbildungsstruktur der Sondenbasis gekoppelt sind. Dies ermöglicht es, zwei unterschiedliche Substanzen an eine Tumorzelle mittels einer einzigen Sonde anzubringen.
Beispielsweise könnte die erste Substanz dabei eine die
Tumorzelle vernichtende und die zweite Substanz eine der
Diagnostik dienende Substanz sein. Da die beiden Substanzen gleichzeitig mittels einer einzigen erfindungsgemäßen Sonde an der Tumorzelle angebracht werden, ermöglicht die erfindungsgemäße Sonde nicht nur eine sichere Anbringung der ersten, sondern auch der zweiten Substanz. Es besteht daher beispielsweise im Rahmen der Krebstherapie, keinerlei Gefahr mehr, dass eine unzureichende Vernichtung der Tumorzelle durch ein falsch negatives Signal im Rahmen einer auf Basis der zweiten Substanz erfolgenden Diagnostik übersehen wird.
Die spezifisch an die Tumorzelle bindenden Erkennungsstruktur der erfindungsgemäßen molekularen Sonde kann z.B. ein
Biomolekül, ein Protein, ein Peptid, einen Antikörper, ein Lipid und/oder ein Saccharid umfassen und/oder sein. Zusätzlich oder alternativ kann bei der erfindungsgemäßen Sonde die
Erkennungsstruktur z.B. kovalent, beispielsweise unter
Ausbildung eines Amids, mit der Sondenbasis, z.B. mit dem ersten und/oder dem zweiten Chelator und/oder der
Komplexbildungsstruktur, verbunden sein.
Die erste Substanz und die zweite Substanz können bei der vorliegenden Erfindung z.B. unterschiedliche chemische Elemente sein oder umfassen. Zusätzlich oder alternativ hierzu können die erste Substanz und/oder die zweite Substanz z.B. ein Metall und/ oder ein Übergangsmetall und/oder ein Lanthanoid und/oder ein
Actinoid sein und/oder umfassen. Zusätzlich oder alternativ hierzu können die erste Substanz und/oder die zweite Substanz z.B. Gallium, Yttrium, Actinium, Kupfer, Terbium, Lutetium,
Gadolonium, Niob, Bismut, Iridium, Titan, Thorium und/oder
Holmium sein und/oder umfassen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die erste Substanz und/oder die zweite Substanz radioaktiv ist. Insbesondere kann bei der vorliegenden Erfindung die erste und/oder die zweite Substanz z.B. ein Radioisotop, insbesondere ein Gallium-, Yttrium-, Actinium-, Kupfer-,
Terbium-, Lutetium-, Gadolonium-, Niob-, Bismut-, Iridium-,
Titan-, Thorium- und/oder Holmiumradioisotop, sein und/oder umfassen. Die erste und/oder die zweite Substanz kann bei der vorliegenden Erfindung z.B. “Ga, °°Y, %5Ac, “Cu, ®Cu, ‘°*Tb, ‘Lu,
Nb, 2?Bi, #3Bi, ‘Ir, °Ti, Th und/oder !°Ho umfassen und/oder sein. Hierbei ist vorteilhaft, dass die abgegebene radioaktive
Strahlung zur Visualisierung der molekularen Sonde und damit der
Tumorzelle genutzt werden kann. Die Strahlung kann aber natürlich z.B. auch vorteilhaft dazu eingesetzt werden, die
Tumorzelle zu vernichten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die erste Substanz ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Gallium, Yttrium, Actinium, und allen
Lanthanoiden. Hierbei ist vorteilhaft, dass z.B. mit
Lanthanoiden gebildete Chelatkomplexe lumineszierende
Eigenschaften aufweisen. Die mit dieser Ausführungsform markierten Tumorzellen fluoreszieren somit nach entsprechender
Anregung durch Licht geeigneter Wellenlänge bzw. phosphoreszieren. Beides ist vorteilhaft, um die Zellen z.B. bei der Durchführung von in vitro Experimenten im Rahmen der wissenschaftlichen Forschung und/oder z.B. bei chirurgischen
Eingriffen, beispielsweise im Rahmen von in vivo
Krebsbehandlungen, optisch gut von anderen Zellen unterscheiden zu können. Ganz allgemein ist es bei der vorliegenden Erfindung z.B. auch vorteilhaft, wenn die erste Substanz ein Radioisotop ist oder umfasst, wobei das Radioisotop ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Gallium, Yttrium, Actinium und allen
Lanthanoiden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sieht z.B. vor, dass die erste Substanz ein
Radioisotop ist, wobei das Radioisotop ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus “Ga, °°Y, 2?°Ac, Tb und "Lu. Hierbei ist vorteilhaft, dass sich diese Radioisotope durch die von ihnen abgegebene radioaktive Strahlung hervorragend für die
Vernichtung von Tumorzellen eignen.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist vorgesehen, dass die zweite Substanz Kupfer ist.
Die Anbringung von Kupfer an Tumorzellen mittels molekularer
Sonden ist problematisch. Grundsätzlich ist die Komplexierung von Kupfer, insbesondere z.B. des Kupfer-Ions Cu?, durch eine relativ hohe Ligandenaustauschgeschwindigkeit charakterisiert.
In der Folge ist die Komplexierung von Kupfer grundsätzlich nicht sehr stabil, was für die Anbringung an einer Tumorzelle mittels molekularer Sonden, insbesondere bei in vivo
Anwendungen, aber unerlässlich ist. Den Erfindern ist es jedoch gelungen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine molekulare
Sonde zu entwickeln, bei der der vom zweiten Chelator mit Kupfer als zweiter Substanz gebildete Chelatkomplex sich durch eine äußerst hohe Stabilität auszeichnet. Besonders vorteilhaft ist es bei der vorliegenden Erfindung dabei, wenn die zweite
Substanz ein Kupfer-Radioisotop ist oder umfasst.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist daher vorgesehen, dass die zweite Substanz ein
Radioisotop ist, wobei das Radioisotop ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus “Cu und “Cu. “Cu besitzt äußerst vorteilhafte Zerfallseigenschaften z.B. für die Positronen-
Emissions-Tomographie. Seine Positronenenergie ist beispielsweise mit dem ansonsten im Rahmen der Positronen-
Emissions-Tomographie eingesetzten Radioisotop ®F vergleichbar.
Allerdings ist die Halbwertszeit von “Cu gegenüber *F um das 7- fache länger, sodass z.B. diagnostische Untersuchungen über einen deutlich längeren Zeitraum erfolgen können. ®Cu kann als
Betaemitter hervorragend zur Vernichtung von Tumorzellen eingesetzt werden.
Bei der vorliegenden Erfindung ergeben sich besonders vorteilhafte Effekte, sofern bei der erfindungsgemäßen molekularen Sonde bestimmte Kombinationen von ersten und zweiten
Substanzen zum Einsatz kommen. Diese werden im Folgenden erläutert, wobei bei den angegebenen Substanzkombinationen diese stets so zu verstehen sind, dass die erste Substanz an erster und die zweite Substanz an zweiter Stelle genannt sind. Die
Angabe 2*®Ac/®*Cu bedeutet somit, dass das das Radioisotop *®Ac die erste Substanz und das Radioisotop “Cu die zweite Substanz im
Sinne der vorliegenden Erfindung ist.
Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination *®Ac/“Cu ist äußerst vorteilhaft, da sie in diesem Fall eine effektive Vernichtung von Tumorzellen über den alpha-Strahler *®Ac in Kombination mit der Möglichkeit der
Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie über das “Cu ermöglicht. Hierdurch kann vorteilhaft nicht nur der Erfolg der
Vernichtung der Tumorzelle, sondern gleichzeitig auch die hiermit verbundene Dosimetrie bzw. Strahlenbelastung bestimmt werden.
Auch eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination !”’Lu/®“Cu ist äußerst vorteilhaft, da sie in diesem Fall eine effektive Vernichtung von Tumorzellen über den
Betaemitter !”Lu in Kombination mit der Möglichkeit der
Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie über das “Cu ermöglicht. Hierdurch kann ebenfalls vorteilhaft nicht nur der
Erfolg der Vernichtung der Tumorzelle, sondern gleichzeitig auch die hiermit verbundene Dosimetrie bzw. Strahlenbelastung bestimmt werden.
Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination *®Ac/°”Cu kombiniert einen alpha-Strahler mit einem Betaemitter, wodurch eine besonders effektive Vernichtung der Tumorzelle, insbesondere einer Prostatatumorzelle, erzielt werden kann. Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination ?*®Ac/%’Cu ist dabei bevorzugt zur Anwendung bei in einem Verfahren fir die Behandlung von Prostatakrebs bestimmt.
Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination !”Lu/®’Cu, der Substanzkombination °Y/°Cu oder der Substanzkombination !“Tb/”Cu kombiniert zwei Betaemitter mit unterschiedlichen Betaenergien. Auch hierdurch kann eine besonders effektive Vernichtung der Tumorzelle realisiert werden. Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination °°Y/%Cu ist dabei bevorzugt zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Leberkrebs und/oder zur
Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Krebs, bei dem der Primärtumor größer als 2 cm ist, bestimmt. Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der Substanzkombination 161Tp/°’Cu ist bevorzugt zur Anwendung in einem Verfahren für die
Behandlung von Krebs, bei dem der Primärtumor kleiner als 2cm ist, bestimmt.
Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination eines der Lanthanoide/®Cu ist ebenfalls vorteilhaft, da es eine Fluoreszenz- und/oder Phosphoreszenz-
Bildgebung über den Lanthanoide-Chelatkomplex in Kombination mit der Môglichkeit der Durchführung einer Positronen-Emissions-
Tomographie über das “Cu ermöglicht. Hierdurch können z.B.
Tumorzellen mittels Positronen-Emissions-Tomographie identifiziert und anschließend durch Fluoreszenz- und/oder
Phosphoreszenz-Bildgebung zum Beispiel im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs äußerst exakt entfernt werden.
Eine erfindungsgemäße molekulare Sonde mit der
Substanzkombination Gd/“Cu ermöglicht es vorteilhaft eine MRT-
Bildgebung über den Gd-Chelatkomplex mit der Durchführung einer
Positronen-Emissions-Tomographie über das “Cu zu kombinieren.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die erste Substanz und/oder die zweite Substanz ein Ion, insbesondere ein Kation, ist. Bei dieser
Ausführungsform der Erfindung ist vorteilhaft, dass die erste und/oder zweite Substanz einen besonders stabilen Chelatkomplex mit dem jeweiligen Chelator bilden. Das Risiko einer unerwünschten Freisetzung der ersten bzw. zweiten Substanz wird damit noch weiter reduziert. Bevorzugt sind die erste und/oder zweite Substanz bei der vorliegenden Erfindung zweiwertige und/oder dreiwertige Kationen.
Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung ist daher vorgesehen, dass die erste Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ga®*, Y**, Ac“ und allen dreiwertigen Kationen der Lanthanoide bzw. dass die zweite
Substanz Cu?" ist. In Kombination mit weiteren bereits beschriebenen Ausführungsformen kann die erste Substanz somit z.B. “Gas, °°Y3*, 25AC$H, 161Th° oder *’Lu* und/oder die zweite
Substanz z.B. %Cu? oder °Cu* sein.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass der erste Chelator - die Verbindung DOTA ist, die unter Ausbildung eines ersten
Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz dieser Verbindung ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist.
Die Verbindung DOTA ist auch als 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1,4,7,10-tetraessigsäure bekannt. Bei dieser Ausführungsform der
Erfindung ist vorteilhaft, dass DOTA mit zahlreichen Substanzen
Chelatkomplexe ausbilden kann. Hierdurch kann die erfindungsgemäße molekulare Sonde besonders flexibel zur
Anbringung unterschiedlichster Substanzen an die Tumorzelle genutzt werden. Darüber hinaus sind Chelatkomplexe, die DOTA mit den Lanthanoiden, insbesondere mit dreiwertigen Kationen der
Lanthanoide, ausbildet, lumineszierend. Hierdurch kann die molekulare Sonde und damit nach entsprechender Anbringung der
Sonde auch die Tumorzelle vorteilhaft durch Fluoreszenz bzw.
Phosphoreszenz sichtbar gemacht werden.
Es wurde bereits erläutert, dass es den Erfindern im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelungen ist, eine molekulare Sonde zu entwickeln, bei der der vom zweiten Chelator z.B. mit Kupfer, insbesondere einem Kupfer-Ion und/oder einem Kupferradioisotop, als zweiter Substanz gebildete Chelatkomplex sich durch eine äußerst hohe Stabilität auszeichnet. Dies ist insbesondere durch einen speziellen chemischen Aufbau des zweiten Chelators gelungen.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist daher vorgesehen, dass der zweite Chelator eine 1,4,7-
Triazacyclononan-Grundstruktur aufweist.
Die Erfinder haben erkannt, dass die Stabilität des vom zweiten
Chelators z.B. mit Kupfer als zweiter Substanz gebildeten
Chelatkomplex noch weiter verbessert werden kann. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist daher vorgesehen, dass der zweite Chelator wenigstens einen Fünfring-Azaheterozyklus aufweist. Der zweite Chelator kann z.B. wenigstens und/oder genau einen, zwei oder drei Fünfring-Azaheterozyklen aufweisen.
Der Fünfring-Azaheterozyklus bzw. die Fünfring-Azaheterozyklen kann bzw. können dabei neben dem jeweils namensgebenden
Stickstoffatom auch noch weitere, beispielsweise wenigstens oder genau ein weiteres Heteroatom aufweisen. Das weitere Heteroatom kann dabei z.B. ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom sein.
Zusätzlich oder alternativ hierzu können der Fünfring-
Azaheterozyklus und/oder die Fünfring-Azaheterozyklen dabei z.B. auch aromatisch sein. Es kann sich mit anderen Worten also auch um Heteroaromaten handeln. Bei dem Fünfring-Azaheterozyklus bzw. den Fünfring-Azaheterozyklen kann es sich z.B. um Imidazol und/oder Thiazol und/oder ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer,
Hydrat, Anhydrid oder Salz dieser Verbindung bzw. Verbindungen handeln. In Kombination mit der vorherigen Ausführung kann bzw. können bei der vorliegenden Erfindung der Fünfring-
Azaheterozyklus bzw. die Fünfring-Azaheterozyklen z.B. auch mit der 1,4,7-Triazacyclononan-Grundstruktur, z.B. jeweils über wenigstens oder genau ein Atom, bei dem es sich z.B. um ein
Kohlenstoffatom handeln kann, kovalent miteinander verbunden sein.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist z.B. vorgesehen, dass der zweite Chelator - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz dieser Verbindung ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist.
Bei dieser Ausführungsform ergibt sich eine besonders gute
Stabilität des vom zweiten Chelators mit Kupfer als zweiter
Substanz gebildeten Chelatkomplexes.
Die Verbindung NODIA-ME ist auch als (2-(4,7-bis((1-methyl-1H- imidazol-2-yl)methyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)essigsäure bekannt.
Bei der erfindungsgemäßen molekularen Sonde können der erste
Chelator und der zweite Chelator z.B. über einen Linker kovalent miteinander verbunden sein. Bei einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist z.B. vorgesehen, dass der erste Chelator und der zweite Chelator über einen
Linker kovalent miteinander verbunden sind und der Linker ein
Diamin mit zwei Aminogruppen ist, wobei die erste Aminogruppe unter Ausbildung des ersten Amids mit dem ersten Chelator und die zweite Aminogruppe unter Ausbildung des zweiten Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist.
Die räumliche Trennung des ersten und zweiten Chelators mittels eines Linkers ist grundsätzlich vorteilhaft, da hierdurch unerwünschte Wechselwirkungen zwischen der ersten und zweiten
Substanz vermieden werden. Zudem werden unerwünschte
Wechselwirkungen zwischen dem ersten und zweiten Chelatkomplex generell minimiert, wodurch z.B. verhindert wird, dass die
Stabilität der Bindung der jeweils komplexierten Substanz innerhalb des Chelatkomplexes durch Wechselwirkung mit dem jeweils anderen Chelatkomplex nachteilig beeinflusst wird.
Ein hierfür hervorragend geeigneter Linker ist z.B.
Xylylendiamin. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist daher vorgesehen, dass der Linker ein
Xylylendiamin ist. Besonders bevorzugt ist das Xylylendiamin dabei ein p-Xylylendiamin. Die Verwendung von Xylylendiamin, insbesondere von p-Xylylendiamin (Para-Xylylendiamin) ist vorteilhaft. Die Erfinder haben festgestellt, dass der vom
Xylylendiamin bzw. insbesondere vom p-Xylylendiamin zwischen den
Chelatoren hergestellte räumliche Abstand bereits genügt, um unerwünschte Wechselwirkungen zwischen dem ersten und zweiten
Chelatkomplex zu verhindern. Der Einsatz von Xylylendiamin und insbesondere von p-Xylylendiamin stellt somit eine besonders einfache und effektive Môglichkeit zur Vermeidung von derartigen unerwünschten Wechselwirkungen innerhalb der erfindungsgemäBen
Sonde dar.
Ein unabhängiger Anspruch der vorliegenden Anmeldung ist auf eine molekulare Sonde nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Anwendung in einem in vivo Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen Körpers und/oder zur Anwendung in einem am menschlichen und/oder tierischen
Körper vorgenommenen in vivo Diagnostizierverfahren gerichtet.
Die diversen mit der Anwendung der erfindungsgemäßen molekularen
Sonde in einem dieser in vivo Verfahren verbundenen Vorteile durch Anbringung der erfindungsgemäßen ersten und zweiten
Substanzen an eine Tumorzelle wurden bereits zuvor ausführlich erläutert.
Eine bevorzugte Ausführungsform im Hinblick auf eine erfindungsgemäße molekulare Sonde zur Anwendung in diesen in vivo Verfahren sieht daher z.B. vor, dass das
Diagnostizierverfahren ein Diagnostizierverfahren für Krebs ist und/oder das Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen
Körpers ein Verfahren zur Behandlung von Krebs ist.
Diese bereits beschriebenen Vorteile gelten entsprechend auch für die weiteren unabhängigen Ansprüche der vorliegenden
Anmeldung, die auf eine molekulare Sonde nach einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Medikament, insbesondere als Radiopharmakon bzw. auf eine molekulare Sonde nach einem der
Ansprüche 1 bis 15 zur Anwendung in einem Verfahren für die
Behandlung von Krebs gerichtet sind.
Gegenstand eines weiteren unabhängigen Anspruchs ist eine chemische Komplexverbindung zur Herstellung einer molekularen
Sonde für eine Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die chemische Komplexverbindung eine an die Tumorzelle anzubringende Substanz sowie eine Komplexbildungsstruktur, die mit der Substanz einen Chelatkomplex bildet, aufweist, wobei die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator und einen sich vom ersten Chelator in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten
Chelator aufweist, und die an die Tumorzelle anzubringende Substanz eine erste Substanz ist, mit der der erste Chelator einen ersten Chelatkomplex bildet, und die chemische Komplexverbindung eine sich von der ersten
Substanz in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende zweite
Substanz, die mit dem zweiten Chelator einen zweiten
Chelatkomplex bildet, aufweist.
Bei einer bevorzugten Ausührungsform der erfindungsgemäfBen chemischen Komplexverbindung ist dabei vorgesehen, dass der erste Chelator - die Verbindung DOTA ist, die unter Ausbildung eines ersten
Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz der Verbindung DOTA ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist und/oder dass der zweite Chelator - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz der Verbindung NODIA-Me ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen chemischen Komplexverbindung ist vorgesehen, dass der erste Chelator und der zweite Chelator über einen
Linker kovalent miteinander verbunden sind.
Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist auf eine chemische
Verbindung zur Herstellung einer molekularen Sonde für eine
Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die chemische Verbindung eine zur Ausbildung eines
Chelatkomplexes mit einer Substanz geeignete
Komplexbildungsstruktur aufweist,
wobei die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator und einen sich vom ersten Chelator in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten
Chelator aufweist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäfBen chemischen Verbindung ist dabei vorgesehen, dass der erste
Chelator - die Verbindung DOTA ist, die unter Ausbildung eines ersten
Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz der Verbindung DOTA ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids mit dem zweiten Chelator kovalent verbunden ist und/oder dass der zweite Chelator - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder
Salz der Verbindung NODIA-Me ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids mit dem ersten Chelator kovalent verbunden ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäfBen chemische Verbindung sieht vor, dass der erste Chelator und der zweite Chelator über einen Linker kovalent miteinander verbunden sind.
Sowohl die erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung als auch die erfindungsgemäße chemische Verbindung können als
Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen molekularen
Sonde dienen. Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist daher auf ein Verfahren zur Herstellung einer molekularen Sonde fir eine
Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend die
Schritte: a) Bereitstellen und/oder Herstellen einer chemischen
Komplexverbindung nach einem der Anspriche 20 bis 22 und/oder einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25 b) Inkontaktbringen der chemischen Komplexverbindung und/oder der chemischen Verbindung mit einer spezifisch an die Tumorzelle bindenden Erkennungsstruktur, sodass die Erkennungsstruktur mit der chemischen Komplexverbindung und/oder der chemischen
Verbindung kovalent verbunden wird, gerichtet.
Die erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung und/oder die chemische Verbindung weisen daher bevorzugt eine chemische
Kopplungsgruppe auf, mit der die chemische Komplexverbindung bzw. die chemische Verbindung mit einer spezifisch an eine
Tumorzelle bindenden Erkennungsstruktur mittels einer chemischen
Reaktion kovalent verbindbar ist. Derartige chemische
Kopplungsgruppen sind dem Fachmann hinreichend bekannt. Da die chemische Komplexverbindung und/oder die chemische Verbindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen molekularen Sonde verwendet werden können, kann die chemische Komplexverbindung und/oder die chemische Verbindung natürlich z.B. eine
Sondenbasis und/oder eine Komplexbildungsstruktur einer molekularen Sonde nach einem der Ansprüche 1 bis 19 umfassen oder sein.
Ausgehend von der erfindungsgemäßen chemischen Verbindung kann auch anstatt einer erfindungsgemäßen molekularen Sonde zunächst eine erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung herstellt werden. Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist daher auf ein
Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen und/oder Herstellen einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, b) Inkontaktbringen der chemischen Verbindung mit einer ersten
Substanz, sodass die erste Substanz mit dem ersten Chelator der chemischen Verbindung einen ersten Chelatkomplex bildet, c) Inkontaktbringen der chemischen Verbindung mit einer sich von der ersten Substanz in ihrem chemischen Aufbau unterscheidenden zweiten Substanz, sodass die zweite Substanz mit dem zweiten
Chelator der chemischen Verbindung einen zweiten Chelatkomplex bildet, gerichtet.
Bei diesem Verfahren kann z.B. Schritt c) auch zeitlich vor
Schritt b) erfolgen. Zusätzlich oder alternativ hierzu kann z.B.
Schritt c) und/oder Schritt b) bei Raumtemperatur erfolgen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die Verfahrensschritte b) und c) zumindest teilweise zeitgleich erfolgen. Die Verfahrensschritte b) und c) können aber natürlich auch zeitgleich erfolgen. Hierbei ist vorteilhaft, dass das Verfahren im Hinblick auf die Schritte b) und c) einfach und schnell, z.B. im Rahmen einer Ein-Topf-
Synthese durchgeführt werden kann. Die zweite Substanz kann bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren z.B., wie es bei einer bevorzugten Ausführungsform vorgesehen ist, ein
Kupferradioisotop, insbesondere ein Kupferradioisotop-Ion, sein.
Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist auf ein Verfahren zur
Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen und/oder Herstellen der Verbindung NODIA-Me,
b) Herstellen der chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25 mittels Durchführung von wenigstens einem chemischen
Reaktionsschritt, gerichtet. Die Erfinder haben festgestellt, dass ausgehend von der Verbindung NODIA-Me eine besonders effiziente Synthese der erfindungsgemdllen chemischen Verbindung mit hoher Ausbeute möglich ist.
Ein weiterer unabhängiger Anspruch ist auf ein Kit mit mehreren
Bestandteilen, das dazu eingerichtet ist, eine molekulare Sonde nach einem der Ansprüche 1 bis 19 herzustellen, gerichtet. Die erfindungsgemäße chemische Verbindung und/oder die erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung können z.B.
Bestandteil eines solchen erfindungsgemäßen Kits sein. Ein solches Kit ist vorteilhaft, da hierdurch eine erfindungsgemäße molekulare Sonde direkt vor dem jeweiligen Einsatz Vor-Ort hergestellt werden kann und z.B. durch Wahl der entsprechenden erfindungsgemäßen ersten und zweiten Substanz bedarfsgerecht auf den jeweiligen Anwendungsfall hin abgestimmt werden kann.
Die Erläuterungen und Offenbarungen in Bezug auf einen erfindungsgemäßen Gegenstand gelten sinngemäß auch für alle weiteren erfindungsgemäßen Gegenstände, sofern diese nicht im
Widerspruch zu den speziellen Erläuterungen und Offenbarungen der weiteren erfindungsgemäßen Gegenstände stehen.
Beispielsweise gelten die Erläuterungen und Offenbarungen in
Bezug auf die erfindungsgemäße molekulare Sonde sinngemäß auch für die erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung, die erfindungsgemäße chemische Verbindung, das erfindungsgemäße Kit sowie die erfindungsgemäßen Verfahren und umgekehrt, sofern diese nicht im Widerspruch zu den in Bezug auf die jeweiligen erfindungsgemäßen Gegenstände gemachten speziellen Erläuterungen und Offenbarungen stehen. Beispielsweise gelten die im
Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen molekularen Sonde offenbarten speziellen ersten bzw. zweiten Substanzen oder die offenbarten speziellen Ausgestaltungen des ersten bzw. zweiten
Chelators selbstverständlich auch im Hinblick auf die ersten bzw. zweiten Substanzen oder die offenbarten speziellen
Ausgestaltungen des ersten bzw. zweiten Chelators in Bezug auf die erfindungsgemäße chemische Komplexverbindung, die erfindungsgemäße chemische Verbindung, das erfindungsgemäße Kit sowie die erfindungsgemäßen Verfahren, sofern diese
Erläuterungen und Offenbarungen nicht im Widerspruch zu den in
Bezug auf diese erfindungsgemäßen Gegenstände gemachten speziellen Erläuterungen und Offenbarungen stehen.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden speziellen Beschreibung und den Zeichnungen.
Kurze Beschreibung der Figuren
Es zeigen:
Fig. 1: Eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen molekularen Sonde
Fig. 2: Einen ersten Teil eines Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen chemischen Verbindung
Fig. 3: Den zweiten Teil des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen chemischen Verbindung
Fig. 4: Den dritten Teil des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen chemischen Verbindung
Fig. 5: Eine erste Analyse der bei der Erfindung auftretenden selektiven Komplexbildung
Fig. 6: Eine zweite Analyse der bei der Erfindung auftretenden selektiven Komplexbildung
Fig. 7 und 8: Radio-HPLC-Messungen
Fig. 9: Eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen chemischen Komplexverbindung
Fig. 10: Eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen
Erkennungsstruktur
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Figur 1 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäfGen molekularen Sonde 1. Die molekulare Sonde 1 weist dabei eine
Erkennungsstruktur 2 in Form eines spezifisch an eine Tumorzelle bindenden Peptids auf. Zudem weist die molekulare Sonde 1 einen
Sondenbasis 3 mit einem ersten Chelator 31, einem zweiten
Chelator 32, einer ersten Substanz 31a sowie einer zweiten
Substanz 32a auf. Fig. 1 zeigt zudem, dass der erste Chelator 31 mit der ersten Substanz 31a einen ersten Chelatkomplex bildet und der zweite Chelator 32 mit der zweiten Substanz 32a einen zweiten Chelatkomplex bildet. Die erste Substanz 31a ist bei diesem Ausführungsbeispiel dabei ein radioaktives !”Lu*-Ion, die zweite Substanz 32a ein radioaktives “Cu*-Ion.
Bei dem in Fig.1 dargestellten Ausführungsbeispiel ist der erste
Chelator 31 die auch als 1,4, 7,10-Tetraazacyclododecan-1, 4, 7,10- tetraessigsäure bekannte Verbindung DOTA, die unter Ausbildung eines ersten Amids 310 mit dem zweiten Chelator 32 kovalent verbunden. Der zweite Chelator 32, bei dem es sich bei diesem
Ausführungsbeispiel um die Verbindung NODIA-ME handelt, ist unter Ausbildung eines zweiten Amids 320 entsprechend mit dem ersten Chelator 31 kovalent verbunden. Zur kovalenten Verbindung des ersten Chelators 31 und des zweiten Chelators 32 dient bei dieser Ausführungsform ein Linker 33. Der Linker 33 ist in diesem Fall ein para-Xylylendiamin, dessen erste Aminogruppe unter Ausbildung des ersten Amids 310 mit dem ersten Chelator 31 und dessen zweite Aminogruppe unter Ausbildung des zweiten Amids 320 mit dem zweiten Chelator 32 verbunden ist. In Fig. 1 ist ebenfalls zu sehen, dass der N-Terminus des Peptids, dessen weitere chemische Struktur aus Gründen der Übersichtlichkeit abgekürzt mit der Buchstabenfolge PEP dargestellt ist, unter
Ausbildung eines weiteren Amids 330 kovalent mit der Sondenbasis 3, genauer gesagt mit dem ersten Chelator 31, kovalent verbunden ist.
In den Figuren 2 bis 4 ist ein erfindungsgeméf3es Verfahren zur
Herstellung einer erfindungsgemäßen chemischen Verbindung illustriert. Bei diesem Verfahren wird, wie Fig. 2 zeigt, zunächst die Verbindung NODIA-Me 4 bereitgestellt und mit einem kommerziell erhältlichen BOC-geschütztem Xylylendiamin 5 in
Gegenwart von HATU (0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat), DIPEA (Diisopropylethylamin) und DMF (Dimethylformamid) unter
Ausbildung eines Amids gekoppelt. Das hierbei entstehende erste
Zwischenprodukt 6 ist ebenfalls in Fig. 2 zu sehen.
Im nächsten Reaktionsschritt wurde die BOC-Schutzgruppe mittels eines Gemisches aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure (1:1) (v/v) vom ersten Zwischenprodukt 6 entfernt. An das hierbei entstandene zweite Zwischenprodukt 7 wurde dann, wie in Fig. 3 zu sehen ist, ein dreifach geschützter DOTA-tri-t-Bu-ester (1,4, 7,10-Tetraazacyclododecan-1,4, 7,10-tetraessigsäure-tri- tert.-butylester, CAS-Nummer: 137076-54-1) 8 in Gegenwart von
HATU, DIPEA und DMF gekoppelt. Im nächsten Reaktionsschritt wurde dann, wie Fig. 4 zeigt, von dem bei der Kopplung entstandenen dritten Zwischenprodukt 7a die drei t-Bu-Ester
Schutzgruppen mittels eines Gemisches (95:2,5:2,5) (v/v) aus
Trifluoressigsäure (TFA), Wasser und Triisopropylsilan (TIS) entfernt. Die Gesamtausbeute der herstellten erfindungsgemäfBen chemischen Verbindung 9 lag bei 56%.
Bei der erfindungsgemäGen chemischen Verbindung 9 kommt es lediglich mit dem zweiten Chelator 32 zu einer
Chelatkomplexbildung mit Kupfer-Ionen. Diese Selektivität der
Chelatkomplexbildung mit dem zweiten Chelator 32 wird durch die in Fig. 5 illustrierten Analysen verdeutlicht.
Wie in Fig. 5A schematisch dargestellt ist, wurde die erfindungsgemäße chemische Verbindung 9 in wässriger
Ammoniumacetet-Lôsung bei einem pH von 5,4 für 1 Minute bei
Raumtemperatur mit der gleichen Stoffmenge CuCl, inkubiert. Als
Kontrollen wurden unter diesen Bedingungen zudem jeweils die
Verbindung DOTA 10 sowie die Verbindung NODIA-Me-NH-Et (2-(4,7- bis( (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)-N- ethylacetamid) 11 mit jeweils äquimolaren Mengen CuCl, inkubiert.
Die hierbei jeweils gebildeten Kupferkomplexe (Cu(DOTA) 10a,
Cu(NODIA-Me-NH-Et) 11a bzw. Cu(erfindungsgemäße chemische
Verbindung) 9a) wurden mittels UV/vis-Spektroskopie untersucht.
Kupferkomplexe mit Cu?”-Ionen zeigen je nach Koordinationssphäre im Bereich von 550-780nm eine für den d-d Übergang charakteristische Absorption und können somit mittels der
UV/vis-Spektroskopie charakterisiert werden. Fig. 5B zeigt das
Ergebnis der UV-vis-spektroskopischen Untersuchung des von der erfindungsgemäßen chemischen Verbindung gebildeten
Kupferkomplexes 9a im Vergleich zu den Kontrollkupferkomplexen
Cu(DOTA) 10a bzw. Cu(NODIA-Me-NH-Et) 11a. Wie in Fig. 5B deutlich zu erkennen ist, entspricht die Absorption des von der erfindungsgemäßen chemischen Verbindung gebildeten
Kupferkomplexes 9a der Absorption des Kontrollkomplexes
Cu(NODIA-Me-NH-Et) 11a, wohingegen der Kontrollkomplex Cu(DOTA) 10a ein deutlich zu höheren Wellenlängen verschobenes
Absorptionsmaximum aufweist. Diese Ergebnisse zeigen, dass es bei der erfindungsgemäßen chemische Verbindung 9 lediglich mit dem zweiten Chelator 32 zu einer Chelatkomplexbildung mit
Kupfer-Ionen kommt. Diese Selektivität der Chelatkomplexbildung mit dem zweiten Chelator 32 der erfindungsgeméfien chemischen
Verbindung wurde durch weitere Untersuchungen bestätigt. Diese sind in Fig. 6 illustriert.
Die Verbindung DOTA 10 sowie die Verbindung NODIA-Me 4 wurden in einem äquimolaren Verhältnis in wässriger Ammoniumacetat-Ldsung mit einem pH-Wert von 5,4 miteinander gemischt und diese
Mischung mittels Massenspektroskopie analysiert. Das Ergebnis dieser massenspektrometrischen Analyse ist in Fig. 6A zu sehen.
Im Anschluss wurde zu dieser Mischung CuCl, gegeben (Stoffmengenverhältnis DOTA/NODIA-Me/CuCl, bei Zugabe 1:1:1) und nach 1 Minute Inkubation bei Raumtemperatur eine erneute massenspektrometrische Analyse vorgenommen. Das Ergebnis dieser
Analyse zeigt Figur 6B. Fig. 6B verdeutlicht, dass lediglich die
Verbindung NODIA-Me 4 innerhalb der Inkubationszeit einen
Kupferkomplex ausgebildet hat, wohingegen kein Kupferkomplex mit der Verbindung DOTA gebildet worden ist.
Im Folgenden ist ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen chemischen Komplexverbindung 12 sowie einer erfindungsgemäßen molekularen Sonde 1 beschrieben. Hierfür ist zunächst die erfindungsgemäße chemische Verbindung 9, wie bereits oben beschrieben und in den Figuren 2 bis 4 schematisch dargestellt, hergestellt worden. Die chemische Verbindung 9 wurde anschließend in einer wässrigen Ammoniumacetat-Lösung mit einem pH-Wert von 5,4 vorgelegt. Radioaktives “CuCl, und radioaktives ‘’LuCl; wurden in einem äquimolaren Verhältnis miteinander gemischt und dann mit der die chemische Verbindung enthaltenden wässrigen Ammoniumacetat-Lôsung vermischt. Nach
Inkubation bei 95°C wurde die erfolgreiche Herstellung der erfindungsgemäßen chemischen Komplexverbindung mittels Radio-
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, die auch als Radio-
HLPC bekannt ist, verifiziert.
Hierbei wurde die radioaktive Strahlung in drei unterschiedlichen Kanälen, nämlich über den gesamtem
Energiebereich (gesamt keV), dem Bereich von 400 - 600 keV (Kiloelektronenvolt) und dem Bereich von 150 - 250 keV, detektiert. Das Ergebnis dieser Analyse zur Verifikation der
Herstellung der erfindungsgemäfGen chemischen Komplexverbindung mittels radio-HLPC ist in Fig. 7A gezeigt.
In Fig. 7A ist zu sehen, dass der Anstieg der CPS (Counts per second) bei einer Retentionszeit von 10,4 min (Minuten) erfolgt.
Dies zeigt, dass nahezu alle “Cu**- bzw. *Lu®*-Ionen an der chemischen Verbindung 9 komplexiert worden sind, da die
Retentionszeit von ungebundenen ®Cu?- bzw. 1!”Lu®*-Ionen zwischen 2 min und 3 min liegt. Die bei der Radio-HPLC zur Retentionszeit von 10,4 min von der Trennsäule eluierte Fraktion wurde zudem in einem Gammaspektrometer analysiert. Diese Analyse bestätigte, dass diese Fraktion sowohl “Cu- als auch *’Lu**-Ionen enthält.
Zudem wird dies auch durch das Signal im Kanal für 400-600 keV bestätigt, da “Cu in diesem Energiebereich Strahlung emittiert.
Als Kontrolle wurde die chemische Verbindung 9 auch lediglich mit °Cu”*-Ionen bzw. nur mit *‘’Lu**-Ionen in Kontakt gebracht.
Hierzu wurde die chemische Verbindung 9 in einer wässrigen
Ammoniumacetat-Lôsung mit einem pH-Wert von 5,4 vorgelegt und anschließend zu dieser Lösung eine zu der Menge der chemischen
Verbindung 9 äquimolaren Menge radioaktives ®CuCl, gegeben. Diese
Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend ein Teil dieser Lösung ebenfalls mittels Radio-HLPC analysiert. Das Ergebnis dieser Analyse ist in Fig. 7B zu sehen.
Zum anderen Teil der Lösung wurde radioaktives *”LuCl; gegeben, diese Lösung dann für 15 min bei 95°C inkubiert und anschließend diese Lösung ebenfalls mittels Radio-HLPC analysiert. Das
Ergebnis dieser Analyse war mit dem in Fig. 7A dargestellten
Ergebnis identisch. Dies zeigt, dass die chemische Verbindung 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen chemischen
Komplexverbindung auch zunächst mit ®Cu®*-Ionen und anschließend, d.h. in einem zeitlich nachgelagerten weiteren Reaktionsschritt, mit ‘’Lu*-Ionen komplexiert werden kann.
Parallel wurde für einen zweiten Kontrollansatz die chemische
Verbindung 9 in einer wässrigen Ammoniumacetat-Lôsung mit einem pH-Wert von 5,4 vorgelegt und anschließend zu dieser Lösung eine zu der Menge der chemischen Verbindung 9 äquimolaren Menge radioaktives ‘’LuCl; gegeben. Diese Mischung wurde 15 Minuten bei 95°C inkubiert und anschließend ein Teil dieser Lösung ebenfalls mittels Radio-HLPC analysiert. Das Ergebnis dieser Analyse ist in Fig. 7C zu sehen. Zum anderen Teil der Lösung wurde radioaktives “CuCl, gegeben, diese Lösung dann für 15 min bei
Raumtemperatur inkubiert und anschließend diese Lösung ebenfalls mittels Radio-HLPC analysiert. Das Ergebnis dieser Analyse war ebenfalls mit dem in Fig. 7A dargestellten Ergebnis identisch.
Dies zeigt, dass die chemische Verbindung 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen chemischen Komplexverbindung auch zunächst mit 17Lu®-Ionen und anschließend, d.h. in einem zeitlich nachgelagerten weiteren Reaktionsschritt, mit “Cu?*-Ionen komplexiert werden kann.
Die in den Figuren 7B und 7C abgebildeten Analysen zeigen außerdem, dass der Anstieg der CPS bei der Komplexierung der chemischen Verbindung 9 lediglich mit !”Lu*-Ionen bei einer
Retentionszeit von 7,9 min, bei Komplexierung lediglich mit
°‘Cu”*-Ionen bei einer Retentionszeit von 8,9 min liegt. In Fig. 7C ist erwartungsgemäß zudem kein Anstieg der CPS im Kanal für 400-600 keV erkennbar. In Fig. 7B und 7C ist zudem zu sehen, dass auch in diesen Fällen nahezu alle ®Cu®*- bzw. *’Lu*-Ionen an der chemischen Verbindung 9 komplexiert worden sind, da die
Retentionszeit von ungebundenen ®Cu?- bzw. *’Lu*-Ionen, wie bereits erläutert, zwischen 2 min und 3 min liegt. Fig. 8 zeigt zum Vergleich eine entsprechende Radio-HPLC-Analyse von ungebundenem ’Lu®*-Ionen.
Die nach dem beschriebenen erfindungsgemäfBen
Herstellungsverfahren hergestellte chemischen Komplexverbindung 12 ist in Fig. 9 gezeigt. Diese kann z.B. über eine der
Carbonsäuregruppen an eine Erkennungsstruktur gekoppelt werden.
Im Rahmen des erfindungsgemäGen Herstellungsverfahrens für eine erfindungsgemäße molekulare Sonde 1 kann z.B. die Carbonsäure-
Gruppe 330a zur Ausbildung eines Amids mit dem N-Terminus eines
Peptids genutzt werden, wodurch die in Fig. 1 gezeigte molekulare Sonde hergestellt wird. Die entsprechenden für eine solche Kopplung unter Ausbildung eines Amids erforderlichen
Reaktionsbedingungen bzw. Reagenzien sind dem Fachmann hinreichend bekannt.
Fig. 10 zeigt ein Beispiel für eine erfindungsgemäße
Erkennungsstruktur 2. Bei der in Fig. 10 dargestellten
Erkennungsstruktur 2 handelt es sich um ein aus zwei Aminosäuren aufgebautes Harnstoffderivat. Dieses bindet mit hoher Affinität spezifisch an das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) und kann somit spezifisch an Prostatakrebszellen binden. Dem
Fachmann sind aber natürlich noch zahlreiche weitere
Erkennungsstrukturen bekannt, die Tumorzellen spezifisch binden und somit als Erkennungsstrukturen bei der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können.
In Fig. 10 ist ebenfalls dargestellt, dass die
Erkennungsstruktur 2 unter Ausbildung eines Amids 330 mit der in
Fig. 9 gezeigten chemischen Komplexverbindung 12 gekoppelt ist.
Aus Gründen der Übersichtlichkeit ist dabei in Fig. 10 die chemischen Komplexverbindung 12 lediglich abgekürzt mit dem
Buchstaben R dargestellt. Zudem ist aus Gründen der
Übersichtlichkeit auch lediglich die Aminogruppe des Amids 330 zeichnerisch dargestellt.
Gleiche Bezugszeichen in den Figuren deuten auf gleiche oder analoge Elemente hin.
Natürlich stellen die in der speziellen Beschreibung diskutierten und in den Figuren gezeigten Ausführungsformen nur illustrative Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar. Dem Fachmann ist im Lichte der hiesigen Offenbarung ein breites Spektrum von Variationsmöglichkeiten an die Hand gegeben.
Bezugszeichenliste 1 Molekulare Sonde 2 Erkennungsstruktur 3 Sondenbasis 4 NODIA-Me
Xylylendiamin (BOC geschützt) 6 Erstes Zwischenprodukt 7 Zweites Zwischenprodukt 7a Drittes Zwischenprodukt 8 DOTA-tri-t-Bu-ester 9 Chemische Verbindung 9a Cu(Chemische Verbindung)
DOTA
10a Cu(DOTA) 11 NODIA-Me-NH-Et 11a Cu(NODIA-Me-NH-Et) 12 Chemische Komplexverbindung 31 Erster Chelator 31a Erste Substanz 32a Zweite Substanz 32 Zweiter Chelator 33 Linker 310 Erstes Amid 320 Zweites Amid 330 Weiteres Amid

Claims (31)

Patentansprüche
1. Molekulare Sonde (1) für eine Tumorzelle, die eine spezifisch an die Tumorzelle bindende Erkennungsstruktur (2) sowie eine Sondenbasis (3) umfasst, wobei die Sondenbasis (3) eine an die Tumorzelle anzubringende Substanz sowie eine Komplexbildungsstruktur, die mit der Substanz einen Chelatkomplex bildet, aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator (31) und einen sich vom ersten Chelator (31) in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten Chelator (32) aufweist, und die an die Tumorzelle anzubringende Substanz eine erste Substanz (31a) ist, mit der der erste Chelator (31) einen ersten Chelatkomplex bildet, und die Sondenbasis (3) eine sich von der ersten Substanz (31a) in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende zweite Substanz (32a), die mit dem zweiten Chelator (32) einen zweiten Chelatkomplex bildet, aufweist.
2. Molekulare Sonde (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Substanz (31a) und/oder die zweite Substanz (32a) radioaktiv ist.
3. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Substanz (31a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gallium, Yttrium, Actinium, und allen Lanthanoiden.
4. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Substanz (31a) ein Radioisotop ist, wobei das Radioisotop ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus “Ga, °°, 225Ac, 11Tb und "Lu.
5. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Substanz (32a) Kupfer ist.
6. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Substanz (32a) ein Radioisotop ist, wobei das Radioisotop ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus “Cu und
Cu.
7. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Substanz (31a) und/oder die zweite Substanz (32a) ein Ion, insbesondere ein Kation, ist.
8. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Substanz (31a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ga°, Y**, Ac“ und allen dreiwertigen Kationen der Lanthanoide.
9. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Substanz (32a) Cu* ist.
10. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass der erste Chelator (31) - die Verbindung DOTA (10) ist, die unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz dieser Verbindung ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist.
11. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Chelator (32) eine 1,4,7-Triazacyclononan- Grundstruktur aufweist.
12. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Chelator (32) wenigstens einen Fünfring- Azaheterozyklus aufweist.
13. Molekulare Sonde (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Chelator (32) - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz dieser Verbindung ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist.
14. Molekulare Sonde (1) nach Anspruch 13 soweit rückbezogen auf Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Chelator (31) und der zweite Chelator (32) über einen Linker (33) kovalent miteinander verbunden sind und der Linker (33) ein Diamin mit zwei Aminogruppen ist, wobei die erste Aminogruppe unter Ausbildung des ersten Amids (310) mit dem ersten Chelator (31) und die zweite Aminogruppe unter Ausbildung des zweiten Amids (320) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist.
15. Molekulare Sonde (1) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker (33) ein Xylylendiamin ist.
16. Molekulare Sonde (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Anwendung in einem in vivo Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen Körpers und/oder zur Anwendung in einem am menschlichen und/oder tierischen Körper vorgenommenen in vivo Diagnostizierverfahren.
17. Molekulare Sonde (1) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Diagnostizierverfahren ein Diagnostizierverfahren für Krebs ist und/oder das Verfahren zur chirurgischen und/oder therapeutischen Behandlung des menschlichen und/oder tierischen Körpers ein Verfahren zur Behandlung von Krebs ist.
18. Molekulare Sonde (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Medikament, insbesondere als Radiopharmakon.
19. Molekulare Sonde (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Anwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Krebs.
20. Chemische Komplexverbindung (12) zur Herstellung einer molekularen Sonde (1) fir eine Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die chemische Komplexverbindung (12) eine an die Tumorzelle anzubringende Substanz sowie eine Komplexbildungsstruktur, die mit der Substanz einen Chelatkomplex bildet, aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator (31) und einen sich vom ersten Chelator (31) in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten Chelator (32) aufweist, und die an die Tumorzelle anzubringende Substanz eine erste Substanz (31a) ist, mit der der erste Chelator (31) einen ersten Chelatkomplex bildet, und die chemische Komplexverbindung (12) eine sich von der ersten Substanz (31a) in ihrem chemischen Aufbau unterscheidende zweite Substanz (32a), die mit dem zweiten Chelator (32) einen zweiten Chelatkomplex bildet, aufweist.
21. Chemische Komplexverbindung (12) nach Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, dass der erste Chelator (31) - die Verbindung DOTA (10) ist, die unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist, und/oder
- ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz der Verbindung DOTA ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist und/oder dass der zweite Chelator (32) - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz der Verbindung NODIA-Me ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist.
22. Chemische Komplexverbindung (12) nach einem der Ansprüche 20 bis 21 dadurch gekennzeichnet, dass der erste Chelator (31) und der zweite Chelator (32) über einen Linker (33) kovalent miteinander verbunden sind.
23. Chemische Verbindung (9) zur Herstellung einer molekularen Sonde (1) für eine Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die chemische Verbindung (9) eine zur Ausbildung eines Chelatkomplexes mit einer Substanz geeignete Komplexbildungsstruktur aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexbildungsstruktur einen ersten Chelator (31) und einen sich vom ersten Chelator (31) in seinem chemischen Aufbau unterscheidenden und mit diesem kovalent verbundenen zweiten Chelator (32) aufweist.
24. Chemische Verbindung (9) nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass der erste Chelator (31) - die Verbindung DOTA (10) ist, die unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (320) kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz der Verbindung DOTA (10) ist, welches unter Ausbildung eines ersten Amids (310) mit dem zweiten Chelator (32) kovalent verbunden ist und/oder dass der zweite Chelator (32) - die Verbindung NODIA-Me ist, die unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist, und/oder - ein Derivat, Tautomer, Stereoisomer, Hydrat, Anhydrid oder Salz der Verbindung NODIA-Me ist, welches unter Ausbildung eines zweiten Amids (320) mit dem ersten Chelator (31) kovalent verbunden ist.
25. Chemische Verbindung (9) nach einem der Anspriche 23 bis 24 dadurch gekennzeichnet, dass der erste Chelator (31) und der zweite Chelator (32) über einen Linker (33) kovalent miteinander verbunden sind.
26. Verfahren zur Herstellung einer molekularen Sonde (1) für eine Tumorzelle nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen und/oder Herstellen einer chemischen Komplexverbindung (12) nach einem der Ansprüche 20 bis 22 und/oder einer chemischen Verbindung (9) nach einem der Ansprüche 23 bis 25 b) Inkontaktbringen der chemischen Komplexverbindung (12) und/oder der chemischen Verbindung (9) mit einer spezifisch an die Tumorzelle bindenden Erkennungsstruktur (2), sodass die Erkennungsstruktur (2) mit der chemischen Komplexverbindung (12) und/oder der chemischen Verbindung (9) kovalent verbunden wird.
27. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung (12) nach einem der Ansprüche 20 bis 22, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen und/oder Herstellen einer chemischen Verbindung (9) nach einem der Ansprüche 23 bis 25, b) Inkontaktbringen der chemischen Verbindung (9) mit einer ersten Substanz (31a), sodass die erste Substanz (31a) mit dem ersten Chelator (31) der chemischen Verbindung (9) einen ersten Chelatkomplex bildet, c) Inkontaktbringen der chemischen Verbindung (9) mit einer sich von der ersten Substanz (31a) in ihrem chemischen Aufbau unterscheidenden zweiten Substanz (32a), sodass die zweite Substanz (32a) mit dem zweiten Chelator (32) der chemischen Verbindung (9) einen zweiten Chelatkomplex bildet.
28. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung (12) nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensschritte b) und c) zumindest teilweise zeitgleich erfolgen.
29. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Komplexverbindung (12) nach einem der Ansprüche 27 bis 28 dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Substanz (32a) ein Kupferradioisotop, insbesondere ein Kupferradioisotop-Ion ist.
30. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung (9) nach einem der Ansprüche 23 bis 25, umfassend die Schritte:
a) Bereitstellen und/oder Herstellen der Verbindung NODIA-Me, b) Herstellen der chemischen Verbindung (9) nach einem der Ansprüche 23 bis 25 mittels Durchführung von wenigstens einem chemischen Reaktionsschritt.
31. Kit mit mehreren Bestandteilen dadurch gekennzeichnet, dass das Kit dazu eingerichtet ist, eine molekulare Sonde (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 herzustellen.
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