LT3373B - Azole derivatives, process for preparing and using thereof - Google Patents

Azole derivatives, process for preparing and using thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3373B
LT3373B LTIP716A LTIP716A LT3373B LT 3373 B LT3373 B LT 3373B LT IP716 A LTIP716 A LT IP716A LT IP716 A LTIP716 A LT IP716A LT 3373 B LT3373 B LT 3373B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
aryl
group
alkenyl
Prior art date
Application number
LTIP716A
Other languages
English (en)
Inventor
Adalbert Wagner
Heinrich Englert
Heinz-Werner Kleemann
Hermann Gerhards
Bernward Schoelkens
Reinhard Becker
Wolfgang Linz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP716A publication Critical patent/LTIP716A/xx
Publication of LT3373B publication Critical patent/LT3373B/lt

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

kurioje A, Z, O, R1, X, Y, Z ir q turi nurodytas reikšmes, jų gavimo būdas, farmaciniai preparatai ir šių junginių, kaip vaistinės medžiagos, taikymas. Azolo dariniai, kurių formulė (I), kurioje simboliai turi, pavyzdžiui, tokias reikšmes:
R1 - (C2-Cio)-alkilas,
Z - azotas,
X, Y - nepriklausomai vienas nuo kito, CR2,
Z--CH2-, q - O arba 1,
A - bifenilo liekana, kurioje yra pakaitas, pavyzdžiui, R15,
R2 - halogenas arba vandenilis,
R15 - SO2-NH-CO-R6 ir
R6 - fenilas yra labai efektyvūs angiotenzin-ll-receptorių antagonistai.
i
Išradimas priskiriamas azolo dariniams ir naujų angiotenzin -II-receptorių antagonistų, kurių reikšmė vis didėja, gavimui.
Iš Europos patento Nr. A-28834 žinomi 1-benzil-pakeisti imidazolo dariniai, iš Europos patentų Nr. A-353310 ir Nr. A-0401030 žinomi imidazolo dariniai, turintys dialkilkarboksilinės rūgšties liekaną, iš Europos patento Nr. A-323841 žinomi pirazolo ir triazolo dariniai, iš Europos patento Nr. A-0409332 žinomi triazolo dariniai, turintys diarilkarboksilinės rūgšties liekaną, ir iš Europos patento Nr. A-324377 žinomi imidazolo dariniai, turintys diaril-tetrazolilo grupę, ir aprašomas šių junginių, kaip angiotenzin-IIreceptorių antagonistų, panaudojimas.
Be to, Vokietijos patente Nr. A 4010797 (atitinkančiame paraišką JAV patentui Nr. 07/679233) aprašomi pakeisti azolai, turintys sulfinilkarbamido grupę.
Buvo rasti nauji azolo dariniai, kurie turi sulfonilkarbamido, sulfoniluretano arba sulfonilsulfonamido struktūrą, kurie yra labai efektyvūs angiotenzin-II-receptorių antagonistai tiek in vitro, tiek ir in vivo.
Išradimas priskiriamas junginiams, kurių formulė (I) (I) kurioje radikalai turi tokias reikšmes:
a) X, Y ir Z yra vienodi arba skirtingi ir yra N arba
CR
b) R1 yra
1. (C2-C10)-alkilas,
2. (C2-C10)-alkenilas,
3. (C3-C10) -alkinilas,
4. -OR3,
5. (C3-C8)-cikloalkilas,
6. (C4-C10)-cikloalkilalkilas,
7. (C5-C10)-cikloalkilalkenilas, θ · (C5-C10) -c ikloalkilalkinilas, >
9. - (CH2) m-B-(CH2) n-R4,
10. benzilas,
11. punkto b) 1., 2., 3.arba 9 dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra viena CO2R3 grupė,
12. punkto b) 1., 2., 3. arba 9. dalyje aprašyti pakaitai, kuriame vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, arba
13. punkto b) 10. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo žiede yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai ir yra halogenai, (CL-C4)alkoksi- ir nitrogrupė, r>2
R yra
1. vandenilis,
c)
2. halogenas,
3. nitrogrupė,
4. CvF2v+x ,
5. pentafluorfenilas,
6. cianogrupė
7. -O-R6
8. fenilas,
9. fenil-(Cr-C3)-alkilas,
10. (Cj-Cio) -alkilas,
11. (C3-C10)-alkenilas,
12. fenil-(C2-C6)-alkenilas,
13. 1-imidazolil-(CH2) m14. 1, 2, 3-triazolil-(CH2) n15. tetrazolil-(CH2) m16. -(CH2)o_1-CHR7-0R5,
17. - (CH2)o-0-C0-R3,
18. - (CH2) o-S-R6,
19. -S(O)r-R19,
20. -CH=CH- (CH2)m-CHR3-OR6,
21. -CH=CH-(CH2) m-CO-R8,
22. -CO-R8,
23. -CH=CH-(CH2) m-O-CO-R7,
24. - (CH2) m-CH (CH3)-CO-R8,
25. - (CH2)o-C0-R8,
26. -(CH2)o-0-C-NH-R9,
II
W
27. -(CH2)o-NR7-C-0R9,
II
W
28. - (CH2)o-NR7-CONHR9,
29. -(CH2)o-NR7-S02R9,
30. -(CH2)O-NR7-C-R9,
II
W
31. -(CH2)nF,
32. - (CH2) n-O-NO2,
33. -CH2-N3,
34. -(CH2)n-NO2,
35. -CH=N-NR5R7,
36. ftalimido-(CH2) nLT 3373 B
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
.
.
t
- (CH2) n-SO2NR7-CS-NR6R9,
- (CH2) n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
- (CH2) oS02R9, punkto c) 8. arba 9. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo grupėje yra 1 arba 2 vieskirtingi pakaitai, kurie yra hidroksilas, metoksigrupė, trinodi arba halogenai, fluormetilas, CO2R3 ir fenilas, punkto c) 10., 11. arba 19. dalyje aprašyti pakaitai, kuriuose vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, punkto c) 14. dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra 1 arba 2 vienodos arba skirtingos liekanos, tokios kaip metoksikarbonilas ir (Cj-C4) -alkilas,
d)
e)
f)
49. - (CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
50. - (CH2)n-SO2-NR7-CS-R6,
R3 yra
1. vandenilis,
2. (C1—C8) -alkilas,
3. (C3-C8) cikloalkilas,
4. fenilas,
5. benzilas arba
6. punkto d) 2. dalyje aprašytas kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, fluoru;
R yra
1. vandenilis,
2. (C^-CJ -alkilas,
3. (C3-C6)-cikloalkilas,
4. (C2-C4)-alkenilas arba
5. (C2—C4) -alkinilas;
R yra
1. vandenilis,
2. (Cį-Cg)-alkilas, pakaitas, pakeisti
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
4. fenilas arba
5. benzilas;
g) R6, R9 - vienodi arba skirtingi
1. vandenilis,
2. (Cx-C6)-alkilas, kuris gali būti pakeistas
1-3 liekanomis iš (Cx-C6) -alkoksilo eilės, kuriame, savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (C^-Cg) -alkoksilas, aminogrupė, mono-(C1-C6)-alkilaminogrupė, di(Ci-Cg)-alkilaminogrupė, (C2-C10)-alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, mono- (C^-CJ -alkilaminogrupė, di-(C1-C6)-alkilaminogrupė, (Cx-C6)-alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C12) -aril- (Cx-C4) alkoksikarbonilaminogrupė; (C6-C10) -arilas, (C6-C10) -aril- (C1-C3) -alkilas, (CL-C9) -heteroarilas, karboksilas ir (Cx-C4)-alkoksikarbonilas;
3. (C3-C6)-cikloalkilas, kurio cikloalkilo dalyje gali būti dar ir 1-3 liekanos, tokios kaip (Cx-C4) alkilas ir (C2-C4)-alkenilas;
. (C3-C8) -cikloalkil- (C^-CP -alkilas,
5. (C6-C12)-arilas, geriausia fenilas,
6. (C6-C10) aril-(Cx-C4)-alkilas,
7. (C x — C 9) — he t e r o a r i 1 a s, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
8.
punkto g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19.,
20. arba 21 dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra vienas arba du vienodi arba skirtingi pakaitai iš halogeno, hidroksilo, (Cx-C4)-alkilo, metoksigrupės, nitrogrupės, cianogrupės, CO2R3, trif lųormetilo, -NR11R12 ir
-IT
-(CHž)q
D,
9.
(Cx-C9)-heteroaril-(Cx-C3)-alkilas, kurio heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta, (Cx-C6)-alkilas, kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, (C2-C10) -alkenilas, (C2-CX0)-alkenoilas arba (C2-CX0) -alkadienilas, (C3-C8) -cikloalkenilas, (C3-C8) -cikloalkenil- (Cx-C3) -alkilas, bi- ir triciklinis (C4-Cxo)-cikloalkenil(Cx-C4)-alkilas, kuriame gali būti ir 1-3 (Cx-C4)-alkilo liekanos, (C6-C10) -aril- (Cx-C4) -alkilas, (C6-CX0) -aril- (C3-C6) -alkenilas, (Cx-C9) -heteroaril- (C3-C6) -alkenilas, (C3-C6) -alkinilas, (C6-C10) -aril- (C3-C6) -alkinilas, . (C1-C9) -heteroaril- (C3-C6) -alkinilas,
21. R6, R9, kartu su juose esančiu N-atomu, sudaro heteroarilą, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas;
h) R7 yra
1. vandenilis,
2. (C^-Cg) -alkilas,
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
4. (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkilas, geriausia benzilas,
5. fenilas arba
6. (C^-Cg)-heteroarilas;
i) R yra
1. vandenilis,
2. (C1-C6)-alkilas,
3. (C3-C6)-cikloalkilas,
4. fenil-(CH2)q-,
5. OR6,
6. NRnR12 arba /—
7. -N D, \_/ io
j) R10 yra cianogrupė, nitrogrupė arba CO2R7;
k) R11 ir R12 yra vienodi arba skirtingi ir yra
1. vandenilis,
2. (C1-C4)-alkilas,
3. fenilas,
4. benzilas arba
5. a-metilbenzilas;
l) D yra R13, O arba CH2;
m) R13 yra vandenilis, (CL-C4)-alkilas arba fenilas;
n) A yra bifenilo liekana, kuri gali būti pakeista 4, geriau 2 vienodomis arba skirtingomis R14 arba R15 liekanomis, kur A gali būti būtinai pakeistas mažiausiai punkte p) 44. arba 45. dalyje aprašyta liekana;
\ r.14
o) R yra
1. halogenas,
2. nitrozogrupė,
3. nitrogrupė,
4. aminogrupė,
5. cianogrupė,
P)
6. hidroksilas,
7. (Cų-Cg)-alkilas,
8. (C1-C4) -alkonoilas,
9. (Cx-C4)-alkanoiloksigrupė,
10. CO2R3,
11. metansulfonilaminogrupė,
12. trifluormetansulfonilaminogrupė,
13. -CO-NH-OR9,
14. -SO2-NR6R7,
15. -CH2-OR7,
16. (C3-C9)-heteroaril-(CH2) q-, geriausia 1-tetrazolilas,
17. (C7-C13)-aroilas, /“λ
18. -CH2-U_
19. -(CH2C)0—JĮ Q arba n v_/ o
20. (C6-C12)-arilas;
R15 yra
1. vandenilis
2. (C1-C6) -alkilas,
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
4. (C6-C12)-arilas,
5. (C7-C13)-aroilas,
6. (C1-C4) -alkoksilas,
7. (C1-C4) -alkanoiloksigrupė,
8. (Cj^-Cg) -heteroarilas,
9. CO2R3,
10. halogenas,
11. cianogrupė,
12. nitrogrupė,
13. NR6R7,
14. hidroksilas,
15. -CO-NH-CHR5-CO2R3,
16. sulfogrupė,
17. -SO3R3,
18. -SO2-NR7-CO-NR6R9 arba -SO2-NR7-CS-NR6R7,
19. -nr7-co-nr6-so2-ch2-r\
20. -C(CF3)2OH,
21. fosfonoksigrupė,
22. -PO3H2,
23. -NH-PO(OH)2,
24. -S(O)rR6,
25. -CO-R8,
26. -CONR6R9,
27. -CR20 (OH) -PO (OH)2,
28. punkto c) 20. dalyje aprašyta liekana,
-SO2-NH to© ,8
30.
-NH-CO
5-tetrazolil-NH-CO33
-CO-NH-NH-SO2CF3, .
C02H
HO,
35.
A/— N
40. -CONH-SO2R19,
41. -SO2-NH-CO-R6 arba
42. punkto p) 4. dalyje aprašyta liekana, kurioje yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai iš grupės: halogenas, cianogrupė, nitrogrupė, NReR7 ir hidroksilas,
43. R15 kartu su R14 reiškia -CO-NH-SO2-,
44. -SO2-NH-CO-O-R6,
45. -SO2-NH-SO2-NR6R9,
46. -SO2-NH-SO2-R6;
q) B yra 0, NR7 arba S;
r) W yra 0 arba S;
s) z yra (C,-C3) -alkandiilas;
t) R16 yra CO2R3 arba CH2CO2R3;
u) R17 yra vandenilis, halogenas, (C1-C4) -alkilas arba (C1-C4) -alkoksilas;
v) R yra vandenilis, (C^-C,,)-alkilas arba fenilas;
w) R19 yra
1. (Cj^-Cg) -alkilas,
2. (C3-C8)-cikloakilas,
3. fenilas,
4. benzilas arba
5. punkte w) 1. aprašyta liekana, kurioje vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru;
x) T yra
1. vienguba jungtis,
2. -CO-,
3. -CH2-,
4. -0-,
5. -S-,
6. -NR21-,
7. -CO-NR21-,
8. -NR21-CO-,
9. -OCH2-,
10. -ch2-o-,
11. -s-ch2-,
12. -CH2-S-,
13. -NH-CR2°R22-,
14. -NR21-SO2-,
15. -SO2-NR21-,
16. -CR20R22-NH-,
17. -CH=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF-,
20. -CF=CH-,
21. -CH2-CH2-,
22. -CF2-CF2-,
23. -CH (OR3)-,
24. -CH(OCOR5)-,
25. -C- arba
II
NR23
26. R24 -Cxoa25
22
y) R ir R yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, (Cx—C5) -alkilas, fenilas, alilas arba benzilas;
z) R21 yra vandenilis, (C^-Cg)-alkilas, benzilas arba alilas;
R23 yra
1. nr20r21,
2. karbamido grupė,
3. tiokarbamido grupė,
4. toluol-4-sulfonilo arba
5. benzolsulfonilamino grupė;
b') R24 ir R25 yra vienodi arba skirtingi ir yra (CxC4)-alkilas arba abu kartu yra -(CH2)q-;
c') Q yra CH2, NH, O arba S;
d') m yra sveikas skaičius nuo O iki 5;
e') n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5;
f') o yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10;
g') q yra O arba 1;
h') r yra 1 arba 2, arba i') v yra sveikas skaičius nuo 1 iki 6, o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamoms druskoms, išskyrus junginius, kurių formulė L
V'
Alkilas, alkenilas ir alkinilas gali turėti linijinę arba šakotą grandinę. Tas pats tinka ir liekanoms, į kurias įeina alkilai, tokioms kaip alkonoilo arba alkoksilo.
Cikloalkilais laikomi taip pat ir alkil-pakeisti žiedai.
(C6-C12) -arilas yra, pavyzdžiui, fenilas, naftilas arba bifenilas, geriausia fenilas. Tai tinka ir liekanoms, į kurias įeina arilas, tokioms kaip aroilas arba arilalkilas.
(C3—C9)-heteroarilas yra ypatingai liekanos, kurios susidaro fenilo arba naftilo grupėse vieną arba keletą CH-grupių pakeitus N, ir/arba kuriose mažiausiai dvi gretimos CH-grupės (susidarant penkianariam aromatiniam žiedui) pakeistos S, NH arba O. Po to vienas arba abu atomai, toje vietoje kur susijungia biciklinės liekanos (kaip indolizinile), taip pat gali būti N-atomai.
Kaip heteroarilas ypač tinkami yra furanilas, tienilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, piridazinilas, izochinolilas, piridilas, indolilas, ftalazinilas pirazinilas, pirimidinilas, indazolilas, chinolilas, , chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas.
Esant būtinybei, atsiradę stereocentrai gali turėti tiek (R)-, tiek ir (S)-konfigūraciją.
A yra prijungiamas per alkandiilo Z tiltelį; geriausia, kai jis yra metileno grupė.
Geriausia, kai metileno grupė yra sujungta tiesiai su bifenilo liekana.
Junginių, kurių formulė (I), fiziologiškai tinkamomis druskomis yra tiek organinės, tiek ir neorganinės druskos, kurios yra aprašytos Renington's Pharmaceutical Science (17 leidimas, 1418 psl. (1985). Išeinant iš fizikinio ir cheminio stabilumo ir tirpumo duomenų, esant junginyje rūgštinėms grupėms, geriausiai tinka, tarp kitko, natrio, kalio, kalcio ir amonio druskos, o esant bazinėms grupėms, tinkamiausios, tarp kitko, yra druskos rūgšties, sieros rūgšties, fosforo rūgšties arba karboksilinės arba sulforūgšties, kaip pvz., acto, citrinos, benzoinės, maleino, fumaro, vyno ir ptoluolsulfo rūgščių druskos.
Tinkamiausi yra I formulės junginiai, kur
a) X yra N, Y yra CR2 ir Z yra CR2;
b) X yra CR2, Y yra CR2 ir Z yra N; arba
c) X, Y ir Z yra atitinkamai N.
Toliau, tinkamiausiais laikomi formulės I junginiai, kuriuose simboliai turi tokias reikšmes:
yra N, Y yra CR2 ir Z yra CR2;
yra CR2, Y yra N ir Z yra CR2;
yra CR2, Y yra CR2 ir Z yra N arba
X, Y ir Z yra atitinkamai N;
a) R1 yra
1. (C2-C10)-alkilas,
2. (C3-C10)-alkenilas,
3. (C3-C10) -alkinilas
4. (C3-C8)-cikloalkilas,
5. benzilas arba
6. benzilas, kuris, kaip aprašyta aukščiau (b 13.) turi pakaitus;
b) R2 yra
1. vandenilis,
2. halogenas,
3. nitrogrupė, . CvF2v_ į ,
5. pentafluorfenilas,
6. cianogrupė,
7. -0-R6,
8. fenilas,
9. fenil-(C1-C3)-alkilas,
10. (C1-C10)-alkilas,
11. (C3-C10)-alkenilas,
12. fenil-(C2-C6)-alkenilas,
13. 1-imidazolil-(CH2) m-,
14. 1, 2, 3-triazolil-(CH2) 0-,
15. tetrazolil-(CH2) m-,
16. -(CH2)o_1-CHR7-OR5,
17. - (CH2)o-0-C0R3,
18. -COR8,
19. - (CH2) o-C0-R8,
20. -S(O)rR19,
21. -CH=CH- (CH2)m-CHR3-OR6,
22. -CH=CH- (CH2) m-COR8,
23. - (CH2)0-NH-CO-OR9,
24. - (CH2)o-NH-S02-R9,
25. -(CH2)nF,
26. -(CH2)o-S03R9,
27. - (CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9,
28. - (CH2)n-SO2-NH-CS-R9 arba punkto b) 8., 9., 10., 11. arba aprašyta liekana, kuri turi aprašytoje punkto c) 46., 47. arba tokiai liekanai nurodytus pakaitus,
14. dalyje aukščiau
48. dalyje
30. - (CH2) n-SO2-NR7-CO-R6,
31. - (CH2)n-SO2-NR7-CS-R6;
c) R8 yra vanldenilis, (C1-C5)-alkilas, OR6, NR71R12 arba morfolino liekana;
d) T yra
1. vienguba jungtis,
2. -CO-,
3. -CONR21-,
4. -CH2-CH2-,
5. -NR21-CO-,
6. -O-CH2-,
7. -CH2-O-,
8. —S—CH2—,
9. -CH2-S-,
10. -nh-ch2-,
11. —CH2—NH— arba
12. -CH=CH-, ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Ypatingai tinkami yra I formulės junginiai, kuriuose:
X yra N, Y yra CR2 ir Z yra CR2;
X yra CR2, Y yra N, ir Z yra CR2;
X yra CR2, Y yra CR2 ir Z yra N arba
X, Y ir Z yra atitinkamai N,
a) R1 yra (C2-C7)-alkilas, (C3-C7)-alkenilas arba (C3-C7) -alkinilas;
b) R2 yra
1. chloras,
2. bromas,
3. CvF2v+1, kur v = 1, 2 arba 3,
4. pentafluorfenilas,
5. O-R6,
6. -S(O)rR19,
7. -(CH2)o_1-CHR7-OR5,
8. - (CH2)o-0-C0-R3,
9. -COR8,
10. -(CH2)o-C0-R8,
11. -ch2-nh-co-r9,
12. - (CH2)o-NHS02-R9,
13. -ch=ch-chr3-or6,
14. tetrazolil-(CH2) m-,
15. - (CH2) n-SO2-NH-CO-NR6R9,
16. -(CH2)o-S03R9 arba esant reikalui, pakeistas hidroksi-(CL-C6) -alkilu, geriausia hidroksimetilu;
c) R3 yra vandenilis, (C^-C,,)-alkilas arba benzilas;
d) R6, R9 yra vienodi arba skirtingi ir yra:
1. vandenilis,
2. (Cj-Cg)-alkilas, kuriame gali būti 1-3 liekanos iš (C1-C6, -^Ikoksilo eilės, kuris, savo ruožtu, gali turėti 1-3 liekanas iš hidroksilo, (C^-Cg) -aIkoksilo, amino, mono(Cį—Cg)— alkilamino, di-(Cj^-Cg)-alkilamino, (C2-C10)-alkenilo, hidroksilo, amino, monoLT 3373 B (Ci-Cg) -alkilamino, di- (Ci-Cg) -alkilamino, (C^-Cg) -alkoksikarbonilamino, (C8-C12) -aril(Cx-C4)-alkoksikarbonilamino eilės; (C6-C10) arilas, (C6-C10) -aril-(Cx-C3) -alkilas, (Cx-C9) heteroarilas, karboksilas ir (C^-Cą)alkoksikarbonilas,
3. (C3-C6) -cikloalkilas, . (C3-C6) -cikloalkil- (Cx-C3) -alkilas,
5. fenilas,
6. fenil-(C1-C3)-alkilas,
7. (Cx-C7) -heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
8. punkto g) 5., 6., 7. arba 9., 14-16. ir
18-20. dalyje aprašyta liekana, kuri turi vieną arba du vienodus arba skirtingus pakaitus iš halogeno, hidroksilo, (Cx-C4)alkilo, metoksilo, nitro, ciano, CO2R3,
12 trifluormetilo, -NR R ir—* ^0 eilės.
9. (C1-C9)-heteroaril-(Cx-C3)-alkilas, kur heteroarilinė dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta,
10. (C^-Cg)-alkilas, kur vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
11. (C2-C4)-alkenilas arba (C3)-alkenoilas,
12. (C3-C6) -cikloalkenilas,
13. (C3-C6) -cikloalkenil- (CL-C3) -alkilas,
14. bi- ir triciklinis (C4-C10)-cikloalkenil- (Οχ-Ο4)-alkilas, kuris gali turėti dar ir 1-3 (Οχ-Ο4)-alkilo pakaitus,
15. C6-aril- (Οχ-Ο3) -alkilas,
16. C6-aril- (C3) -alkenilas,
17. (Οχ-Ο6) -hetaril- (C3) -alkenilas,
18. C3-alkinilas,
19. C6-aril- (C3) -alkinilas,
20. (Οχ-Ο6) -hetaril- (C3) -alkinilas,
21. R6, R9 kartu su prie jų esančiu N-atomu sudaro hetarilą, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas;
e) R7 yra vandenilis, (Οχ-Ο4)-alkilas, (Οχ-Ο9)-hete-
roarilas arba (C6-C12)-aril-(Οχ-Ο4)-alkilas;
6
f) R yra vandenilis, (Οχ-Ο4) -alkilas, OR arba morfolino liekana;
\ n14 g) R yra
1. (Οχ-Ο4) -alkilas,
2 . (Οχ-Ο4) -alkoksilas,
3. cianogrupė,
4 . aminogrupė,
h)
5. nitrozogrupė,
6. nitrogrupė,
7. fluoras,
8. chloras,
9. bromas,
10. (Cy-Cg) -heteroaril-CH211. (C1-C4)-alkanoiloksigrupė,
12. (C1-C4)-alkanoilas,
13. benzoilas,
14. -NH-CO-R7 arba
15. tetrazolilas;
R15 yra
1. (CL-C4)-alkilas,
2. (C6-C12)-arilas,
3. (Cį-C^)-alkanoiloksigrupė,
4. ( Cį —C4) —a1koksigrupė,
5. (Cį-Cg)-heteroarilas, geriausia 5-tetrazolilas,
6. cianogrupė,
7. nitrogrupė,
8. hidroksilas,
9. -S(O)rR6,
10. -SO3R3,
11. chloras,
12. bromas,
13. benzoilas,
14. -CO2R3,
15. -CO-NH-R6,
16. -CO-R0,
17. -SO2-NR6R7,
18. -SO2-NH-CO-NR6R9,
19. -PO3H,
20. -CO-CHR5-CO2H,
21. -nh-co-nh-so2-ch2-r5,
22. 5-tetrazolil-NH-CO-,
HO;
-T
27. -CO-NH-SO2-(CH2)n arba
28. punkto h) 2. dalyje aprašyta liekana, kurios pakaitai yra tokie kaip nurodyta aukščiau (žr. p) 42.),
29. R15 su R14 kartu yra -CO-NH-SO2-,
30. -SO2-NH-COO-R6,
31. -so2-nh-so2-nr6r9,
32. -SO2-NH-SO2-R6;
i) R18 yra vandenilis, metilas arba etilas;
j) T yra vienguba jungtis, -0-, -CO-, -NHCO-, arba k) q = O ir L = metilenas, ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Be to, ypatingai tinkami yra azolo dariniai, kurių formulė (I), kurioje Z yra azoto atomas ir Y ir X, nepriklausomai vienas nuo kito, yra CR , ir kiti simboliai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Toliau ypatingai tinkami yra azolo dariniai, kurių bendra formulė (I), kurioje simboliai turi tokias reikšmes:
Z yra azotas,
X, Y yra, nepriklausomai vienas nuo kito, CR2,
R1 yra (C2-C7)-alkilas, (C3-C7)-alkenilas arba (C3C7) -alkinilas,
R yra vandenilis, perfluoralkilas, (C3-C10) -alkenilas, -O-R6, halogenas, nitrogrupė, (Cx-C3)cianogrupė, (Ci-C10) -alkilas, -CH2OR5, -S(O)r-R19, -CO-R® arba
R5 yra vandenilis arba (Cx-C6)-alkilas,
R6, R9 yra
1. vandenilis,
2. (Cx-C6)-alkilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, tokie kaip (Cx-C6)-alkoksilas, kuris, savo ruožtu, gali turėti 1-3 pakaitus iš hidroksilo, (Cx-C6) -alkoksilo, amino, mono(Cį-Cg) -alkilamino, di- (C1-C6) -alkilamino, (Cx-C6) -alkoksikarbonilamino, (C6-C12) -aril(Cx-C4)-alkoksikarbonilamino eilės; (C6-C10)arilas, (C6-C10)-aril-(Cx-C3)-alkilas, (Οχ-Ο9) heteroarilas, karboksilas ir (Cx-C4)alkoksikarbonilas;
3. (C3-C8) -cikloalkilas, . (C3-C6) -cikloalkil- (C;-C3) -alkilas,
5.
6.
7.
8.
(C6-C12)-arilas, geriausia fenilas, (C6-C10) -aril- (C1-C4) -alkilas, (C1-C9)-heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas, (C1-C9) -heteroaril- (C^-Cg) -alkilas, kuriame heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta,
9.
aukščiau 5., 6., 7. ir 8. punkto dalyje aprašyta liekana, kuri gali turėti 1 arba 2 vienodus arba skirtingus pakaitus, tokius kaip halogenas, hidroksilas, (C1-C4)-alkilas, metoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, CO2R3, trifluormetilas, NR11R12 ir (CĄ-Cg) -alkilas, kur vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru, (C2-C6)-alkenilas arba (C3-C6)-alkenilas, (C3-C6) -cikloalkenilas, (C3-C6) -cikloalkenil- (Cį-Cį) -alkilas, (C6-C10) -aril- (Cx-C4) -alkilas, (C6-C10) -aril- (C3-C6) -alkenilas, (Cį-Cg) -hetaril- (C3-C6) -alkenilas, (C3-C6) -alkinilas, . (C6-C10) -aril- (C3-C6) -alkinilas, . (C1-C9) -hetaril- (C3-C6) -alkinilas,
20. R6, R9 kartu su prie jų esančiu N-atomu yra heteroarilas, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
R7 yra vandenilis,
6
R yra vandenilis arba -OR ,
R11, R12 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, vandenilis arba (Cx—C4)-alkilas,
D yra NR13, -O arba -CH2,
R13 yra vandenilis arba (C1-C4) -alkilas
A yra bifenilo liekana, kuri yra pakeista R15,
R15 yra -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NH-COO-R6, -SO2-NHso2-nr6r9,
-SO2-NH-CO-R6 arba -SO2-NH-SO2-R6; arba
R14 ir R15 kartu gali sudaryti -CO-NH-SO2-,
Z yra -CH2-, q yra O ir r yra O, 1 arba 2;
o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamos druskos.
Išradimas taip pat priskiriamas junginių, kurių formulė (I), o taip pat ir jų fiziologiškai tinkamų druskų gavimo būdui, besiskiriančiam tuo, kad junginiai, kurių formulė (II),
kurioje R1, X, Y ir Z turi aukščiau aprašytas reikšmes, alkilinami junginiais, kurių formulė (III),
U-Z-(O)q-A (III) kur Z, A ir q turi aukščiau aprašytas reikšmes, ir U yra atskylanti grupė, po to, esant reikalui, atskeliamos laikinai įvestos apsauginės grupės, ir gauti sulfonamidai, kurių formulė (I), gauti uretanai, kurių formulė (I), esant reikalui, paverčiami sulfonilkarbamidais, kurių formulė (I) , ir gauti (I) formulės junginiai, esant reikalui, paverčiami jų fiziologiškai tinkamomis druskomis.
Tinkamomis atskylančiomis grupėmis geriausiai yra nukleof ilinės grupės (žr. Angew. Chem. 72, 71 (1960), tokios kaip halogenas, o-toluolsulfonatas, mezilatas arba triflatas.
Junginio (II) gavimo preliminarinės stadijos, tarp kitko, yra žinomos iš JAV patento Nr. 4 356 044, Europos patento Nr. A-324 377 ir Europos patento Nr. A-323 841.
Kiti gavimo būdai yra aprašyti G. Z’abbe (Chem. Rev., 69, 345 (1969)), T. Srodsky (The Chemistry of the
Azido Group, Wiley, New-York, 1971, p. 331), H. Wanehoff (Comprehensive Heterocyclic Chemistry), o taip pat ir S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New-York (1984)).
Kitas II formulės junginių gavimo būdas yra toks: pradine medžiaga naudojami 2-oksim-l-cianoglioksilo rūgšties darinai, kuriuose, suredukavus oksimą žinomais literatūroje reduktoriais ir prie nitrido grupės prijungus merkaptojunginius, preliminarinėse stadijose panaudojant tinkamas apsaugines grupes, vandenį atskeliančiose sąlygose jie gali būti ciklinami iki imidazolų. Ciklizacijos stadijoje, tarp kitko, galima naudoti PC15 ir dimetiaminipiridino (DMAP) mišinį, POC13 ir SOC12 ir jų mišinius su DMAP.
I formulės tiojunginių, turinčių R = S(O)rR , kur r = O arba 1, oksidinimas iki atitinkamų sulfonų ir sulfoksidų atliekamas, panaudojant perrūgštis tinkamuose tirpikliuose, tokiuose kaip, pvz., dichlormetanas.
II formulės azolų alkilinimui naudojami, pavyzdžiui, atitinkami benzilhalogenidai, -tozilatai, -mezilatai arba triflatai, arba atitinkami alkilhalogenidai, tozilatai, mezilatai arba -triflatai.
Alkilinama iš principo žinomais budais pagal analogiškas metodikas.
Metalo įvedimas į II formulės azolo darinius atliekamas, pvz., dalyvaujant bazei. Tinkamiausi yra metalų hidridai, kurių formulė MH, tokie kaip, pavyzdžiui, ličio hidridas, natrio hidridas arba kalio hidridas, tirpikliais naudojant, pavyzdžiui, dimetilformamidą, arba dimetilsulfoksidą, arba metalų alkoksidai, kurių formulė MOP, kur P yra metilas, etilas, tret.-butilas, ir reakcija atliekama atitinkamame alkoholyje, dimetilformamide arba dimetilsulfokside. Taip gautos azolų druskos tirpinamos aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas arba dimetilsulfoksidas, ir sumaišomos su reikiamu alkilinančio reagento kiekiu.
Alternatyvi azolo darinių deprotonavimo galimybė yra, pavyzdžiui, kalio karbonato dimetilformamide arba dimetilsulfokside panaudojimas.
Reakcija atliekama, esant temperatūroms nuo žemesnės už kambario iki reakcijos mišinio virimo temperatūros, geriausia tarp 20°C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros; reakcija vykdoma nuo 1 iki 10 valandų.
Bifenilo darinius galima susintetinti, pvz., išeinant iš arilboronio rūgšties, veikiant ją pakeistais arilhalogenidais, ir panaudojant pereinamųjų metalų, ypač paladžio, katalizatorius. Atitinkamos reakcijos yra aprašytos R.B. Miller ir kt. (Organometallics, 1984, 3 1961) arba A. Zuzuki ir kt. (Synthetic Commun. 11 (7), 513 (1981) .
I formulės sulfoniluretanai gali būti gaunami iš atitinkamų I formulės sulfonamidų, veikiant chloranglies rūgšties esteriais inertiniuose, aukštai verdančiuose tirpikliuose, tokiuose kaip, pvz., toluenas, apie 100°C temperatūroje, naudojant tokią virimo temperatūrą turinčius tirpiklius.
Analogiškai galima gauti sulfonil-sulfonamidus iš atitinkamų sulfonamidų, veikiant juos sulforūgšties chloranhidridais arba sulfamoilchloridais.
Sulfonamido liekaną, jeigu reikia, galima gauti, išeinant iš aminogrupės, pasinaudojant Mejerveino reakcija. Tam tikslui amino hidrochloridas iš pradžių diazotinamas, o po to, esant vario katalizatoriui, paveikiamas sieros dioksidu ledinėje acto rūgštyje. Po to, veikiant amoniaku, gaunama sulfonamido grupė.
Alternatyvus variantas yra atitinkamo tiofenolio oksidinimas chloru ir po to, veikiant amoniaku, susidaro sulfonamidas.
Junginiai, kurių formulė (I), pasižymi antagonistiniu veikimu į angiotenzin-II-receptorius ir todėl gali būti panaudojami, gydant priklausomą nuo angiotenzino-II hipertenziją. Kitos panaudojimo galimybės yra: širdies veiklos nepakankamumas, kardioapsauga, miokardo infarktas, širdies hipertrofija, aterosklerozė, nefropatija, inkstų nepakankamumas, o taip pat ir galvos smegenų kraujagyslių ligos, tokios kaip tranzitiniai išeminiai priepuoliai ir kraujo išsiliejimas i, smegenis.
Reninas yra proteolitinis fermentas iš aspartilproteazių klasės, kuris mišrių aglomeruotų inkstų ląstelių įvairių stimulų atveju (tūrio sumažėjimas, natrio trūkumas, β-receptorių stimuliacija) patenka į kraujo apykaitą. Ten jis atskelia iš kepenų išskirto angiotenzino dekapeptidą - angiotenziną-I. Pastarasis, veikiant angiotenziną konvertuojančiu fermentu (ACE), virsta angiotenzinu-II. Angiotenzinas-II vaidina esminį vaidmenį kraujo spaudimo reguliavime; jis tiesiogiai didina kraujo spaudimą, nes susidaro angiospazma. Be to, jis stimuliuoja aldosterono sekreciją iš antinksčių ir tokiu būdu, stabdydamas natrio išsiskyrimą, padidina neląstelinio skysčio tūrį, kuris, savo ruožtu, skatina kraujo spaudimo padidėjimą.
Postreceptoriniai poveikiai, tarp kitko, yra fosfoinozito pakitimų stimuliacija (Ca2+ išsiskyrimas), proteinkinazės C aktyvavimas ir pagalba nuo c-AMP priklausantiems receptoriams.
Junginių, kurių formulė (I), giminingumas angiotenzinII-receptoriams gali būti nustatytas, matuojant 125Jangiotenzino arba 3H-angiotenzino išstūmimą receptoriais stambiųjų raguočių antinksčių glomeruliozės zonos membranose. Tam tikslui preparuotos membranos suspenduojamos buferyje, kurio pH 7,4.
Radioligando degradacijos inkubavimo metu sustabdymui pridedama aprotinino Papildomai pridedama indikatoriaus, kurio (peptidazės inhibitoriaus) . apie 14 000 cpm izotopinio santykinis aktyvumas yra
TBq/mmol (firmos Amerscham Buchler Braunschweig, Vokietija) ir toks receptorinio baltymo kiekis, kuris suriša 50 % izotopinio indikatoriaus. Reakcija pradedama, pridedant 50 μΐ membranų suspensijos į 100 μΐ buferio ir aprotinino mišinio; 50 μΐ buferio su angiotenzinu-II arba receptoriaus antagonistu, arba be angiotenzino-II arba receptoriaus antagonisto ir 50 μΐ izotopinio indikatoriaus. Praėjus 60 min. inkubaciniam periodui 25°C temperatūroje, atskiriamas surištas ir laisvas radioligandas, filtruojant per Whatman® GF1C filtrus, panaudojant ląstelių surinkėją Skatron®.
Nespecifinio surišimo išvengiama, apdorojant filtrus 0,3 % polietilenimino (Sigma, Nr. 3143) tirpalu, kurio pH = 10. Radioaktyvumas matuojamas gama-scinciliaciniu skaitikliu; nustatomas radioligando išstūmimo receptoriumi intensyvumas. IC50-dydžiai, kurie reiškia inhibitoriaus koncentraciją, reikalingą, kad būtų išstumiama 50 % ligando, nustatomi pagal J. Inor. Biol., 59, 253 (1970). Junginiams, kurių formulė (I), jie yra 1.104 - 1.10'9 M ribose.
Alternatyvinis I formulės junginių giminingumo angio. . · 125 tenzin-II-receptonams nustatymo variantas yra Jangiotenzino-II arba 3H-angiotenzino-II išstūmimo receptoriniais preparatais iš įvairių organų (kepenų, plaučių, antinksčių, galvos smegenų ir t.t) matavimas.
Tam tikslui preparatyvinės membranos suspenduojamos inkubaciniame buferyje turinčiame 135 mmol NaCl, 5 mmol gliukozės, albumino, 0,3 mmol
7,4,
0,2 % (20 mmol Tris, pH 10 mmol KCi, 10 mmol MgCl2, stambiųjų raguočių serumo proteazės inhibitoriaus FMSF ir 0,1 mmol bacitracijos) ir inkubuojamas su radioaktyvią žymę turinčių angiotenzinu-II, esant įvairioms tiriamų junginių koncentracijoms, 90 min. 25°C temperatūroje. Po to, surištas ir laisvas radioligandas atskiriamas, filtruojant per filtrą su mikrostiklopluoštu (CF51, Schleicher-Schull) panaudojant ląstelių surinkėją (Skatron).
radioligando receptoriumi
Matuojant surišto receptoriaus ant filtro radioaktyvumą beta- ir gama-spektrometrais, nustatomas dėl tiriamų junginių poveikio receptoriaus išstumto laipsnis. Radioligando išstūmimo intensyvumas, atsiradęs dėl tiriamų junginių poveikio, aprašomas dydžiu IC50, t.y.koncentracij a inhibitoriaus, kuri išstumia 50 % radioligando surišto receptoriaus. IC50 išskaičiuojama, panaudojant PC-matematinį aprūpinimą (LIGAND, C.A. McPhersen, 1985, Elsivier-BIOSOFT, 68 Hills Road. Cambridge CB 2 LLA, UK) . IC50-dydžiai, išmatuoti I formulės junginiams, yra 1.10 5 - 1.10 11
M(žr. žemiau duodamą lentelę, kurioje duota išradimo aprašomų junginių IC50-dydžiai) ribose.
lentelė
Pavyzdys IC50,
1 5000
2 8000
3 1100
4 1100
5 16000
22 2000
24 800
25 1400
29 1,1
30 2030,0
31 153, 0
32 3, 5
33 34,0
34 1,0
35 50, 0
36 16, 0
37 1,1
38 8,8
56 4, 6
57 1100
58 3, 0
Pavyzdys IC50, nM
59 1,3
60 2,2
61 1,1
62 3, 6
63 1,3
64 0,5
65 1,8
66 6,9
67 0, 91
68 12, 0
69 3,2
70 4,4
71 2,2
73 2,5
76 9,5
79 5,8
80 0, 69
81 0,79
83 0, 96
84 4,3
85 3,9
89 1,1
90 0, 69
Pavyzdys IC50/
92 280, 0
93 3, 3
95 CD V. «“H
98 1,4
99 26, 6
100 68,5
101 2,4
102 2,3
105 3, 0
107 2,5
108 0, 95
109 0, 6
110 0,5
111 2,9
112 1,5
113 0,3
115 0,9
116 2,4
117 1,2
124 1,8
125 2,8
127 3,0
128 5, 6
Pavyzdys IC50, nM
129 1,5
134 180, 0
135 5, 6
138 1,7
139 2,8
140 8,2
141 4,4
144 5,3
146 40, 0
151 0,4
152 1,5
153 0, 88
154 1,8
155 6, 0
156 4,7
157 1,4
159 8,7
160 0, 73
161 57,0
162 3,9
163 3,7
164 0, 86
165 2, 3
Pavyzdys IC50, nM
166 1,2
167 4,0
168 7,0
169 2,9
170 2,7
171 0,7
172 0, 48
174 5,1
179 2,6
181 1,0
183 1,7
185 5,9
186 6,5
187 1,2
190 22, 0
191 21, 4
194 21,7
195 3, 0
Junginių, kurių formulė (I), antagonistinio efekto nustatymui galima matuoti jų poveikį į angiotenzino-II indukuotą kraujo spaudimo padidėjimą, panaudojant narkotizuotas Speague-Dawley žiurkes. Narkotine medžiaga naudojamas Na-tiobarbitalis (Trapanal®, Buck Gulden, Vokietija, prekinis ženklas), kurio 100 mg/kg dozė įvedama į pilvą. Intraveninio panaudojimo atveju įleidžiama į jungo veną. Kraujo spaudimas matuojamas miego arterijoje. Iš pradžių gyvuliukai paveikiami pentolino tartratu (10 mg/kg į raumenis) ir taip pasiekiamas žemesnis kraujo spaudimas (ganglijų blokada). Kas 10 minučių į veną Įleidžiama 0,1 ml/100 g ANG-II (CIBA hipertenzinas). Dozė yra 0,5 mg/kg. I formulės junginiai tirpinami distiliuotame vandenyje ir nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg dozėmis įleidžiami į veną, arba nuo 10 iki 100 mg/kg dozėmis - į dvylikapirštę žarną.
I formulės junginiai yra ypatingai efektyvūs 0,1 100 mg/kg dozių srityje, geriausia 0,1 - 3 mg/kg srityje.
Išradimas taip pat priskiriamas farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina I formulės junginiai ir kitos veikliosios medžiagos, tokios kaip, pavyzdžiui, šlapimą varančios medžiagos arba nesteroidinės priešuždegiminės veikliosios medžiagos. I formulės junginiai taip pat gali būti panaudojami kaip diagnostinės priemonės renino-angiotenzino sistemai.
Farmaciniuose preparatuose yra aktyvus I formulės veikliosios medžiagos kiekis ir, esant reikalui, kitos veikliosios medžiagos kartu su neorganine arba organine farmaciškai tinkama medžiaga-nešėju. Vaistinė medžiaga gali būti įvedama per nosį, į veną, po oda arba per burną. Veikliosios medžiagos dozė priklauso nuo šiltakraujų rūšies, kūno svorio, amžiaus ir panaudojimo būdo.
Šio išradimo farmaciniai preparatai gaunami žinomais tirpinimo, sumaišymo, granuliavimo arba dražė gaminimo būdais.
Oraliniam panaudojimui skirtai vaistinei formai gauti veiklieji junginiai sumaišomi su tam tikslui skirtais įprastais priedais, tokiais kaip medžiagos-nešikliai, stabilizatoriai arba inertiniai tirpikliai, ir įprastais metodais pagaminamos tinkamos vaistinės formos, tokios kaip tabletės, dražė, kapsulės, vandeninės, spiritinės arba aliejinės suspensijos arba vandeniniai, spiritiniai arba aliejiniai tirpalai. Inertiniais nešikliais galima naudoti, pavyzdžiui, gumiarabiką, magneziją, magnio karbonatą, kalio fosfatą, pieno cukrų, gliukozę, magnio stearilfumaratą arba krakmolą, ypač kukurūzų krakmolą. Vaistinę formą galima gaminti iš sauso arba drėgno granuliato. Aliejaus tipo medžiagos-nešikliai arba tirpikliai yra, pavyzdžiui, augaliniai arba gyvuliniai aliejai, tokie kaip saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.
Poodiniam arba intraveniniam panaudojimui, veiklioji medžiaga arba jos fiziologiškai tinkama druska, esant reikalui, sumaišoma su šiam tikslui tinkamomis medžiagomis, tokiomis kaip tirpikliai, emulgatoriai arba kitos pagalbinės medžiagos ir pagaminami tirpalai, suspensijos arba emulsijos. Tirpikliais naudojama vanduo, fiziologinis natrio chlorido tirpalas arba alkoholiai, tokie kaip etanolis, propandiolis arba glicerinas, o taip pat ir cukrų tirpalai, tokie kaip gliukozės arba manito tirpalai, arba minėtų tirpiklių mišiniai.
Sutrumpinimų sąrašas:
DMF N,N-dimetilformamidas
NBS N-bromsukcinimidas
AIBN a,a-azobis-izobutironitrilas
EI smūgio elektronas
DCI desorbcija - cheminė jonizacija
RT kambario temperatūra
EE etilacetatas (EtCOAc)
DIP diizopropilo alkoholis
MTB metiltret.-butilo eteris
L.t. lydymosi temperatūra
HEP n-heptanas
DME dimetoksietanas
FAB bombardavimas stabiliais
CH2C12 dichlormetanas
Išradimas paaiškinamas toliau duodamais pavyzdžiais pavyzdys
1-/(2-fenilaminokarbonilaminosulfonil-bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlor-imidazol-5-karboksaldehido sintezė
a) 4-metilbifenil-2-amino gavimas
I 23,9 g (0,112 mol) 4’-metil-2-nitrobifenilo (R.B. Muller, S. Dugar, Organometallics, 1984, 3, 1261) tirpalą 50 ml metanolio pridedama 3 g Renėjaus nikelio ir hidrinama normaliame slėgyje kambario temperatūroje kol absorbuojamas teorinis H2 kiekis. Katalizatorius atskiriamas, filtruojant tirpalą, o filtratas nugarinamas. Chromatografuojama per SiO2 (500 g), tirpikliu naudojant EE/HEP (1/6) mišinį. Gaunama 19 g (92,5 %) alyvos pavidalo norimos medžiagos.
Rf (EE/HEP 1/4) = 0,3, MS (EI) = 183 (M+) .
b) 4'-metil-bifenil-2-amonio hidrochlorido gavimas g la junginio ištirpinama 50 ml 6 N HC1 ir 100 ml dioksano. Nudistiliavus tirpiklį, gaunamas norimas junginys, kuris naudojamas be papildomo valymo.
c) 4’-metilfenil-2-sulfonamido gavimas
Į 31 g (140 mmol) junginio lb suspensiją 200 ml 6 N HC1 -10°C temperatūroje pridedama 7,9 g (114 mmol) natrio nitrito; tirpalas tampa skaidrus. Sis tirpalas OC temperatūroje pridedamas į tirpalą, kuriame yra 200 ml ledinės acto rūgšties, prisotintos SO2, 17 g CuCl2.H2O ir 25 ml H2O. Po to, tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 valandas. Pridedama 250 ml EE, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu. Nugarinus tirpiklį, gaunama alyva, kuri tirpinama 300 ml acetono, pridedama 150 ml 25 %-nio amoniako ir maišoma 2 valandas. Nugarinama, pridedama 500 ml EE, EE sluoksnis plaunamas vieną kartą vandeniu, džiovinamas MgSO4 ir nugarinamas tirpiklis. Chromatografuojant per SiO2, eliuentu naudojant EE/HEP (1/1), gaunamas norimas junginys (4,6 g).
Rf (EE/HEP) = 0,25; MS (DCI) = 248 (M++H). L.t: 122°C.
d) 4'-metilbifenil-2-Ν, N-dimetilaminoformilsulfonamido gavimas
4,6 g (18,6 mmol) junginio lc ir 2,5 g (19,3 mmol) N, N-dimetilformamiddimetilacetalio 30-je ml DMF maišoma 2 valandas kambario temperatūroje, pridedama 100 ml H2O, susidariusios nuosėdos nusiurbiamos, džiovinamos ore ir taip gaunama 4,2 g norimo junginio.
Rf (EE/HEP 1/1) = 0,2; MS (DCI) = 303 (M*+H).
e) 4'-brommetilbifenil-2-Ν, N-dimetilamino-formilsulfonamido gavimas
Į 3,76 g (13,5 mmol) junginio ld ir 2,4 g (13,5 mmol) NBS 50 ml chlorbenzeno pridedama 150 mg benzoilo peroksido. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, nugarinamas ir pridedama 50 ml EE. EE sluoksnis plaunamas vieną kartą 10 %-niu Na2SO3 tirpalu ir vieną kartą H2O, džiovinamas Na2SO4 ir chromą- tografuoj amas per SiO2. Gaunama 1,2 g norimo junginio.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,23; MS (DCI) = 381, 383 (M++H).
f) 2-n-butil-4-chlor-5-formil-imidazolo gavimas
Į 20 g (0,106 mol) 2-n-butil-4-chlor-5-hidroksimetilimidazolo (gauto pagal Europos patentą Nr. A 253 310) tirpalą 350 ml ledinės acto rūgšties 10-15°C temperatūroje lėtai pridedama 305 ml 1 M (NH4) 2Ce (NO3) 6 tirpalo H2O. Kambario temperatūroje palaikoma 2,5 valandos ir nustatomas pH = 4, pridedant 2 N KOH (temperatūra, pridedant šarmą, yra 20°C). Po to, mišinys ekstrahuojamas 4 x 500 ml CH2C12, sujungti organiniai ekstraktai plaunami 3 x 300 ml sotaus vandeninio NaHCO3 tirpalo, džiovinami Na2SO4 ir nugarinamas tirpiklis. Gaunamas norimas junginys bespalvės kietos medžiagos pavidalu (18 g, 92 %).
L.t.: 90°C; Rf (DIP/MTB 1/1) =0,5.
g) l-(2'-N, N-dimetilaminoformilsulfonamidobifenil-4il)metil/-2-n-butil-4-chlor-imidazol-5-karboksaldehido gavimas
690 mg (1,98 mmol) junginio le, 370 mg (1,98 mmol) junginio lf ir 270 mg (1,98 mmol) kalio karbonato 10 ml DMF maišoma kambario temperatūroje 2 valandas. Po to pridedama 50 ml EE ir perplaunama 2 kartus H2O. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Chromatografuojant per SiO2, eliuentu naudojant EE/HEP (2/1), gaunamas norimas junginys (380 mg, 40 %).
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15; MS (DCI) = 487 (M++H) .
h) 1-/(2’-sulfonamidobifenil-4-il)metil-2-n-butil-4chlorimidazol-5-karboksaldehido gavimas
280 mg (0,58 mmol) junginio lg 7 ml metanolio ir 14 ml H2O sumaišoma su 110 mg (2,88 mmol) natrio šarmo ir šildoma 4 valandas iki virimo. Atšaldoma iki kambario temperatūros, 4 N HC1 nustatomas pH = 6 ir ekstrahuojama 3 x 30 ml EE. EE ekstraktai džiovinami (NaSO4) , nugarinamas tirpiklis ir gaunama 190 mg norimo junginio.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,45; MS (DCI) = 432 (M++H) .
i) 1-/2’-fenilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2’-butil-4-chlor-imidazol-5-karboksaldehido gavimas
730 mg (1,69 mmol) junginio lh šildoma 10 ml fenilizocianato iki 80°C temperatūros. Po 4 valandų nugarinama ir chromatografuojama per SiO2 (eliuentas EE/HEP (2/1)). Gaunama 400 mg norimo junginio.
Rf(EE/HEP 2/1) = 0,15; MS (DCI) = 551 (M++H).
Kitas junginio ld gavimo būdas (4’-metil-2-Ν, N-dimetilaminoformilsulfonamidas)
Į 11 g (37,9 mmol) 2-N, N-dimetilaminoformilsulfonamido-brombenzolo (gauto iš 2-bromanilino pagal lb-ld aprašytą metodiką) , 1 g trifenilfosfino, 8 g Na2CO3
150 ml toluolo ir 40 ml H2O argono atmosferoje pridedama iš pradžių 420 mg Pd(OAc)2, po to 5,66 g (41,9 mmol) 4-tuolilboroninės rūgšties 100 ml etanolio, ir šildoma 4 valandas iki virimo. Po to nugarinama ir pridedama 500 ml etilacetato ir 500 ml vandens. Išsiskyrusios nuosėdos yra norimas junginys. Etilacetato sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinamas. Chromatografuoj ant per SiO2 (eliuentas etilacetatas) gaunamas papildomas norimo junginio kiekis (iš viso 7,6 g (66 %) . Kitas 2-brombenzolsulfonamido gavimo būdas (analogiškas lc tarpinei stadijai)
Į 4,7 g 2-bromtiofenolio 60 ml H2O 0-10°C temperatūrų intervale 30 minučių leidžiamas dujinis Cl2. Maišoma 30 minučių 0°C temperatūroje, po to nebešaldant 30 minučių per tirpalą pučiamas oras. Pridedama 60 ml acetono, vėl atšaldoma iki 0°C ir lėtai lašinama 10 ml sotaus NH4OH tirpalo. Palaikoma dar 30 minučių ir 4 N HC1 tirpalu nustatomas pH = 3. Iškritęs i nuosėdas norimas produktas nufiltruojamas.
Išeiga 4,5 g (77 %); L.t.: 190-191°C.
pavyzdys
1-/(2'-n-propilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido sintezė
Junginys gaunamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Rf(EE) = 0,6; MS (FAB) = 517 (M++H).
3 pavyzdys
1-/(2'-piridil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4il)-metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido sintezė
a) 1-/(2'-etoksikarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido gavimas
Į 1,1 g (2,5 mmol) junginio lh ir 0,78 g (5,6 mmol) kalio karbonato 20-je ml sauso DME pridedama 0,48 ml (5,1 mmol) chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio. Po 1 valandos tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir sumaišomas su 50 ml 10 % KH2PO4 tirpalo. Mišinys ekstrahuojamas EE, džiovinama Na2SO4 ir nugarinamas tirpiklis. Chromatografuoj ant per SiO2 (eliuentas EE/HEP 2/1), gaunama 840 mg norimo junginio.
Rf(EE/HEP 2/1) = 0,32; MS (DCI) = 504 (M++H) .
b) 1-/(2'-piridil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4il)-metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido gavimas
150 mg (0,3 mmol) junginio 3a ir 28,5 mg (0,3 mmol) 2aminopiridino šildoma 8-se ml sauso toluolo 2 valandas iki virimo, nugarinama ir chromatografuojama per SiO2 (eliuentas EE). Gaunama 34 mg norimo junginio.
Rf (EE/metanolis 10/1) = 0,4; MS (FAB) = 552 (M++l) .
- 39 pavyzdžių junginius galima sintetinti pagal pavyzdyje aprašytą metodiką.
Šių junginių bendra formulė yra (A):
lentelė
Pavyzdys MS Pakaito vieta (FAB, M++H) (16) 553
3’ (2') (17) 543
3' (2') (18) 558
3' (2’) (19) 559
3' (2')
(20) 597
3' (2')
-u (21) 541
3' (2') (22) 596
3’ (2 ' ) \O / '“z.
(23) 596
3' (2') (24) 569
3' (2')
F lentelės tęsinys
2 lentelės tęsinys 55
Pavyzdys MS (EAB, M++H) Pakaito vieta R
34 595 2'
35 565 2’
36 565 2’
37 579 2’
38 583 2' “
39 589 2 ' ' (s> CH\ -- CO2CHj
pavyzdys
1-/ (2 ' -fenilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlor-5-hidroksimetilimidazolo sintezė
100 mg (0,18 mmol) junginio 1 ištirpinama 5 ml etanolio ir kambario temperatūroje sumaišoma su 10 mg (0,27 mmol) natrio borhidrido. Po 20 valandų pridedama 10 ml 5 % natrio bisulfato ir ekstrahuojama 3 kartus
EE. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas. Chromatografuoj ant per SiO2 (eliuentas EE/HEP 3/1) gaunama 55 mg norimo junginio.
Rf (EE/HEP 3/1) = 0,25; MS (DCI) = 553 (M*+H).
- 54 pavyzdžių junginiai sintetinami pagal 40 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2, 3 ir 16 - 27 pavyzdžiuose aprašytų junginių. Gaunami (B) formulės junginiai (3 lentelė).
lentelė
Pavyzdys MS (FAB, M*+H)
519
554
555
545 propilas
57
3 lentelės tęsinys
Pavyzdys MS (FAB, M++H) R
45 560
46 561
47 599
48 543 -n- %
49 598
50 598 NO,
51 571 -fe
52 571
53 633 ~@HCF3
54 633
pavyzdys —/(2'-alilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido
730 mg (1,69 mmol) junginio lh šildoma 10 ml alilizocianato iki 80°C temperatūroje. Po 4 valandų nugarinama ir chromatografuojama per SiO2 (eliuentas EE/HEP 2/1). Gaunama 400 mg norimo junginio.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15; MS (FAB) = 515 (M++H) .
pavyzdys
1-/(2'-alilaminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboninės rūgšties sintezė
a) 2-amino-2-cianacto rūgšties etilo esterio gavimas
Į 35 g (0,246 mol) 2-cianoglioksilo rūgšties etilo esterio 2-oksimo 350-je ml H2O ir 280 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo kambario temperatūroje (per 15 minučių) pridedama dalimis 119 g natrio ditionato. Po to šildoma 1 valandą iki 35°C temperatūroje, tirpalas prisotinamas NaCl ir ekstrahuojamas 5 kartus dichlormetanu. Tirpalas džiovinamas kalcio chloridu ir nugarinamas. Gaunama 11,8 g alyvos pavidalo norimo junginio.
Rf (CH2C12/CH3OH 9/1) =0,6.
b) 2-cian-2-n-butilkarbonilaminoacto rūgšties etilo esterio gavimas
Į 3,6 g (28,09 mmol) junginio 56a 50 ml sauso CH2C12 ir 2,3 ml (28,09 mmol) piridino intervale sulašinama 3,39 ml chlorido 5-se ml CH2C12. Po maišomas 1 valandą
-5 - 0°C temperatūrų (28,09 mmol) valeroilo to reakcijos mišinys kambario temperatūroje, organinis sluoksnis plaunamas 3 kartus H2O ir vieną kartą sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas kalcio chloridu ir nugarinamas. Perkristalinus iš DIP, gaunama 1,7 g norimo junginio.
Rf (CH2C12/CH3OH 9/1) = 0,35; L.t.: 87°C.
c) 3-amino-2-n-butilkarbonilamino-metiltioakrilo rūgšties etilo esterio gavimas
Į mišinį iš 2,9 g (13,67 mmol) junginio 56b, 0,19 ml (1,36 mmol) trietilamino ir 60 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 2 ml (27,26 mmol) sukondensuoto metilmerkaptano. Po 3-jų dienų pridedama dar 0,5 ml metilmerkaptano. Dar po 24 valandų kambario temperatūroje įpurškiama dar 0,5 ml metilmerkaptano ir
0,19 ml trietilamino ir reakcijos mišinys maišomas dar 24 valandas kambario temperatūroje. Nugarinus tirpiklį, liekana kristalinama iš DIP. Gaunama 2,4 g norimo junginio.
Rf(CH2Cl2/EE 4/1) = 0,3; L.t.: 120°C.
d) 2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio gavimas
4,17 g (20,0 mmol) fosforo pentachlorido 20-je ml CH2C12-78°C temperatūroje sulašinama 2,44 g (20,0 mmol) 4-dimetil-aminopiridino 12-je ml CH2C12. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama 30 ml CH2C12. Po 2-jų valandų, šaldant ledu, pridedama 300 ml 1 N natrio bikarbonato tirpalo ir maišoma 1 valandą. Sluoksniai atskiriami, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 kartus EE, ekstraktas ir organinis sluoksnis sujungiami ir džiovinami kalcio chloridu. Chromatografuojama per SiO2 (eliuentas
CH2C12/EE 9/L).
Rf(CH2Cl2/EE 9/1) = 0,6; MS (DCI) = 243 (M++H)
e) 1-/(2’-sulfonamidobifenil-4-)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio gavimas
Į 1,35 g (2,5 mmol) 1-/(2'-dimetilaminoformilsulfonamido-bifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio (gauto iš 56d ir le pagal lg aprašytą metodiką) 30-je ml metanolio pridedama 15 ml kone. HC1. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių, atšaldomas iki kambario temperatūros ir 2 N NaOH tirpalu nustatomas pH = 5-6. Po to ekstrahuojama 3 x 100 ml EE, organiniai ekstraktai džiovinami Na7SO4, ir nugarinamas tirpiklis.
Gaunamas putų pavidalo norimas junginys, kuris naudojamas tolesnėje stadijoje be papildomo valymo.
Rf (EE/HEP)1/1) = 0,2; MS (FAB) = 488 (M++H) .
f) 56 pavyzdžio pavadinime nurodytas junginys gaunamas taip:
120 mg 1-/(2’-alilaminokarbonilaminosulfonil-bifenil-4il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio (gauto pagal 55 pavyzdyje aprašytą metodiką) 10-je ml etanolio ir 1 ml 2 NaOH tirpalo mišinys maišomas 4 dienas kambario temperatūroje, po to nugarinamas, pridedama H2O ir 1 N HCl nustatomas pH = 4. Iškritęs i, nuosėdas norimas junginys nufiltruojamas.
Rf (EE/MeOH 101) = 0,1; MS (FAB) = 543 (M++H) .
pavyzdys
1-/ (21-piridiletil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil4-ii)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-4karboksilinės rūgšties sintezė
a) 1-/(2’-etoksikarbonilaminosulfonilbifenil-4-ii)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilines rūgšties etilo esterio gavimas
1,21 g (2,5 mmol) junginio 56e ir 0,78 g (5,6 mmol) kalio karbonato 20-je ml sauso DME šildoma iki virimo temperatūros, pridedama 0,48 ml (5,1 mmol) chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio ir šildoma 1 valandą. Po to atšaldoma iki kambario temperatūros ir pridedama 50 ml 10 % KH2PO4 tirpalo. Mišinys ekstrahuojamas EE, džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas. Chromatografuojama per SiO2 (eliuentas EE/HEP 2/1) ir gaunama 840 mg norimo junginio.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,5; MS (DCI) = 559 (M++H) .
b) 1-/(2’-piridiletil-2-aminokarbonilaminosulfonilbifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5karboksilinės rūgšties etilo esterio gavimas
168 mg (0,3 mmol) junginio 57a ir 37 mg (0,3 mmol) 2(2-aminoetil)piridino virimo temperatūroje, grafuojama per SiO2 norimo junginio.
ml tolueno šildoma 2 valandas
Po to nugarinama ir chromato(eliuentas EE); gaunama 34 mg
Rf(EE) = 0,15; MS (FAB) = 636 (M++H) .
c) 57 pavyzdžio pavadinime nurodytas junginys gaunamas pagal 56 f aprašytą metodiką.
Rf(EE/MeOH 5/1) = 0,1; MS (FAB) = 608 (M++H).
pavyzdyje aprašytu metodu galima sintetinti junginius, kurių formulė (C), duotus 4-je lentelėje
(O (C) lentelė
Pavyz- MS R dys (EAB, M*+H)
R'
571
C2H5
-ch259
585
599
583
CH2
611
668 (CH2)
lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (EAB, M++H)
R'
541 H -CH,-s-H
636 C2H5 -(CH2)2
Λ/-7
635 C2H5 -(CH2)2
607 H -(CH2)2
659 C,H
2n5
Cn i
(S,
H-ę'C02CH3
645 C,H
2“5 K’c'ciiCH\4) » IS) H'Ci^CO2CH5
657 C,H
2n5 h-c-co,Ch,
I 1 v (5)
603 C2H5 -CH2-CO2-CH3
693 C,H
2n5 tfC-COjCHj lentelės tęsinys
Pavyz- MS R R' R* ' dys (FAB, Μ»+Η)
lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (FAB, M++H)
R'
635
-(CH2)
623
651
651
H
C2H c2h
627 c2h
-ch2-©
611 c2h —ch2—
-CH2—
635 c2h CH2-<0>-ocw,
653
623
H
-CH,
H lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (EAB, M++H)
R'
639
681
623
611
635
625
561
H -CH2-CO2H
651
607
C,H lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (FAB, M++H)
100 625 C,H
2“5
101 597 H
102 579 H
103 677 C,H
2n5
104 649 H
105 573 C2H5 -(CH2)2-CH3
106 545 H -(CH2)2-CH3
107 616
H -(CH2)2-W O V_/
108 614 H
-(CH2)2
L lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (FRB, M++H)
R'
109 557 H -CH,
110 585 C2H5 -CH2
111 642
H -(CH2)2
HA
-O
112 594 H —CH2
113 594 H -CH2
114 638 C2H5 -(CH2)2_^===^
115 594 H
116 628
H -(CH2)3-A<J
117 628 C2H5 -CH2
Oh lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (FAB, M*+H)
R’
118 628 C2H5 -(CH2)2
-d
119 644
C2H5 -(CH2)2_/7 q H k-/
120 600 H -(CH2)
Oh
121 642 C2H5 -(CH2)2
122 614 H
123 651 C,H
2n5
124 623 H
125 623 H
126 661 C2H 2n5
A/
CH>
(ch2)2 -ΖΛ fru ch^oh h
C$) TT
CMZCH^OW
k0H
CH.iO CH = CHZ H XCHZ i
lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (EftB, M++H)
R'
127 633
CHZ i
128 665
C,H
2n5 ci<VCHzOH
129 637
CH i
130 600
-(CH2)2
-*o
131 642
C,H
2n5
-(CH2)2 -W
132 665
C,H
2n5
-(CH2)2 KO Λ Orte
133 637
-(ch2)2
134 667
C2H5
135 639
-ch2
-ch2 -Gi1 lentelės tęsinys
Pavyz- MS R dys (FAB, M++H)
R'
136 664 C2H5 -CH2 H
137 636 H -CH2 H
Junginius, duotus 5 lentelėje, galima sintetinti pagal 5 57 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Šių junginių formulė yra (D)
lentelė
Pavyzdys MS, FAB, M++H R R
138 581 c2h5 -G
139 553 H CI
140 601 c2h5 -Λ/ 0 v?
141 585 c2h5 -O
142 557 H -»□
143 573 H -N 0
144 617 C2H5 /—\ -N S v_y
145 603 c2h5 /X -/V S
146 714 c2h5 /—\,h -H -N-C-0 \—t U 0
147 589 H
148 689 H -/v~y«-c-o ϋ
149 575 H V/
150 pavyzdys l-{ /(2'-benzoiloksikarbonilaminosulfonil)-bifenil-4il/-metil} -2-n-butil-4-chlorimidazol-5-karbaldehido
Šis junginys gaunamas, mišinį, susidedantį 71,3 μΐ (0,5 mmol) esterio ir 70 mg (bevandenio), 1,5 valandos, tirpiklis, pridedama 100 ml EE, tirpalo ir 40 ml NaCl tirpalo, virinant su grįžtamu šaldytuvu 215 mg (0,5 mmol) junginio lh, chlorskruzdžių rūgšties benzilo (0,5 mmol) K2CO3 10-je ml DMF Po to nugarinamas plaunama 40 ml NaHSO4 organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas tirpiklis rotoriniu garintuvu. Chromatografuoj ant (eliuentas MTB), gaunama 120 mg (42 %) norimo junginio.
L.t.: 56°C; Rf(MTC) = 0,20; MS (FAB) = 566 (M++H) .
lentelėje duodamus junginius galima sintetinti pagal 150 arba 57a pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
Šių junginių formulė (E):
lentelė
Pavyz- dys MS FAB, M++H R R' R' '
151 674 -OC2H5 -CH2-CH-Ph -SMe
152 646 -OH -CH2-CH2-Ph -SMe
153 558 -OH -CH2-CH2-CH=CH2 -SMe
154 556 -OH -CH2-CH2-C=CH -SMe
155 558 -OH -ch2 -<] -SMe
156 618 -OC2H5 -CH2-CH2-O-i-Pr -SMe
157 590 -OH -CH2-CH2-O-i-Pr -SMe
158 666 -OC2H5 -CH2-CH2-O-CH2-Ph -SMe
159 628 -oc2h5 -ch2 -SMe
160 600 -O H -ch2 -</ -SMe
161 648 -OC2H5 -CH2-CH=CH-Ph -SMe
162 620 -OH -CH2-CH=CH-Ph -SMe
163 628 -OC2H5 -ch2 -z y. -SMe
lentelės tęsinys
Pavyz- dys MS EAB, M*+H R R' R' '
164 600 -OH CH2<> -SMe
165 572 -OH -CH2-CH=C (CH3)2 -SMe
166 558 -OH -ch2-c (CH3) =ch2 -SMe
167 572 -OH -ch2-ch2-ch2-ch=ch2 -SMe
168 598 -OH -ch*XD -SMe
169 556 -OH -ch2-c=c-ch3 -SMe
170 560 -OC2H5 -ch2-ch3 -SMe
171 532 -O H -ch2-ch3 -SMe
172 638 -OH -CH2-CH2-O-CH2-Ph -SMe
173 600 -OH -ch2-0 -SMe
174 584 -OC2H5 -ch3 -SMe
175 556 -OH -ch3 -SMe
176 611 -H CH2^ —C1
177 612 -H -CK2 -©-„o* -C1
178 pavyzdys —/(21-dimetilsulfamoilaminosulfonil-bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metiltio-imidazo1-5-karboksilines rūgšties etilo esterio sintezė
Šis junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu
244 mg (0,5 mmol) junginio 56e, 108 μΐ (1,0 mmol) sulfamoilo chlorido ir 140 mg (1,0 mmol) K2CO3 10-je ml DMF (bevandenio) 5 dienas. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml EE, plaunamas 50 ml KHSO4/H2SO4 (pH = 1,0), organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir rotoriniu garintuvu nugarinamas tirpiklis.
Chromatografuojant (eliuentas EE), gaunama 69 mg (23 %) bespalvės, alyvos pavidalo medžiagos.
Rf(EE) = 0,15; MS (FAB) = 617 (M++H).
179 pavyzdys
1-/1-(2'-dimetilsulfamoilaminosulfonil-bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties sintezė
mg (84 μΜ) 178 pavyzdyje aprašyto junginio ir 0,84 ml 1 N NaOH ištirpinama 3 ml etanolio ir maišoma 2 dienas kambario temperatūroje. Etanolis nugarinamas ir su HC1 nustatomas pH = 2. Nuosėdos perplaunamos
2 x 1 ml vandens ir džiovinamos vakuume. Gaunama 33 mg (70 %) bespalvių miltelių.
Rf (EE/metanolis 5/1) = 0,11; MS (FAB) = 567 (M++H) .
180 pavyzdys
1-/(2'-aliloksikarbonilaminosulfonil-bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
244 mg (0,5 mmol) junginio 56e, 106 μΐ (1,0 mmol) chlorskruzdžių rūgšties aūlo (1,0 mmol) K2CO3 virinama su esterio ir 140 mg grįžtamu šaldytuvu valandą. Po to pridedama 50 ml 10 % KHSO4 tirpalo ir ekstrahuoj ama džiovinamas x 50 ml Na2SO4 ir
EE. Organinis sluoksnis nugarinamas tirpiklis.
Chromatografuoj ant (eliuentas MTB/DIP 1/1), gaunama 115 mg (40 %) bespalvės alyvos pavidalo medžiagos.
Rf(MTB/DIP 1/1) = 0,15; MS (FAB) = 572 (M +H).
181 pavyzdys
1-/(2'-aliloksikarbonilaminosulfonil-bifenil-4il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties sintezė mg (0,17 mmol) junginio 180 muilinama pagal 179 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 30 mg (33 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.
Rf (EE/MeOH 10/1) = 0,1; MS (FAB) = 544 (M++) .
182 pavyzdys
1-/ (2'-benziloksikarbonilaminosulfonil-bifenil-4il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
Šis junginys gaunamas pagal 180 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Rf (MTB/DIP 1/1) = 0,15; MS (FAB) = 622 (M++H) .
183 pavyzdys
1-/ (2'-benziloksikarbonilaminosulfonil-bifenil-4il)metil/-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties sintezė
Šis junginys gaunamas pagal 181 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Rf(EE/MeOH 10/1) = 0,1; MS (FAB) = 594 (M++H) .
184 pavyzdys
1-(2 *-alilaminokarbonilaminosulfonil)-bifenil-4il/metil-2-n-butil-4-metoksiimidazol-5-karbaldehido sintezė
a) 1-/(2'sulfonamidobifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4metoksiimidazol-5-karbaldehido gavimas
215 mg (0,5 mmol) junginio lh ir 1,5 ml IN NaOH 15 virinama su grįžtamu šaldytuvu 19 valandų. Po to metanolis nugarinamas su rotoriniu garintuvu, NaHSO4 tirpalu nustatomas pH = 2 ir ekstrahuojama 3 x 50 ml
EE. Organinis sluoksnis džiovinamas Na?SO4 ir rotoriniu garintuvu nugarinamas tirpiklis. Chromatografuojama (eliuentas MTB/DIP 1/1) ir gaunama 170 mg (80 %) norimo junginio.
L.t.: 189°C; Rf (MTB/DIP 1/1) = 0,19; MS (DCI) =
426 (M++H)
b) 184 pavyzdyje nurodytas junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu 150 mg (0,33 mmol) junginio 184a ir 3 ml alilizocianato 5 valandas. Po to nugarinama rotoriniu garintuvu ir chromatografuojama (eliuentas EE). Gaunama 60 mg (34 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.
Rf(EE) = 0,34; MS (FAB) = 511 (M++H).
185 pavyzdys
1-/(2-etoksikarbonilaminosulfonil)-bifenil-4-il/metil-2-n-butil-4-metoksiimidazol-5-karbaldehido sintezė
lt
1,0 g (2,34 mmol) junginio 184a ištirpinama 50 ml bevandenio acetono, pridedama 650 mg K2CO3, pašildoma iki virimo ir šioje temperatūroje lėtai įpurškiama 0,45 ml chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 valandas, po to rotoriniu garintuvu nugarinama. NaHSO4 tirpalu parūgštinama iki pH = 2, ekstrahuojama 3 x 100 ml EE, džiovinama Na2SO4, nugarinamas tirpiklis rotoriniu garintuvu ir chromatografuojama (eliuentas MTB/DIP/HOAc 15/83/2). Perkristalinus gautą alyvą iš etilo eterio, gaunama 550 mg bespalvių kristalų.
L.t.: 134°C; Rf (MTB) = 0,24; MS (FAB) = 500 (M++H) .
186 pavyzdys
1-/(2-benziloksikarbonilaminosulfoni1)-bifenil-4-il/metil-2-n-butil-4-metoksiimidazol-5-karbaldehido sintezė
Šis junginys sintetinamas pagal 185 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Rf(MTB) = 0,16; MS (FAB) = 562 (M++H).
187 pavyzdys
0 1—{ /(2'-benzilaminokarbonilaminosulfonil)-bifenil-4il/-metil} -2-n-butil-imidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
Į 150 mg (0,24 mmol) junginio 73, ištirpinto 50-je ml MeOH ir 5 ml HOAs, pridedamas katalitinis kiekis PD/C ir H2-atmosferoj e maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Po to nugarinama rotoriniu garintuvu ir chromatografuojama (eliuentas EE). Gaunama 30 mg (22 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.
Rf(EE) = 0,42; MS (FAB) = 575 (M++H).
188 pavyzdys l-{ /(21-etoksikarbonilaminosulfonil)-bifenil-4-il/metil} -2-n-butil-imidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
0£t
Į 300 mg (0,5 mmol) junginio 57a, ištirpinto 10-je ml etanolio, pridedama apie 200 mg Renėjaus nikelio, virinama su grįžtamu šaldytuvu 10 valandų, pridedama dar 200 mg Renėjaus nikelio ir vėl virinama 5 valandas.
Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpiklis nugarinamas rotoriniu garintuvu. Liekana chromatografuojama (eliuentas MTB) ir gaunama 50 mg (18 %) bespalvės, putų pavidalo medžiagos.
Rf(EE) = 0,27; MS (FAB) = 514 (M++H).
189 pavyzdys l-{ /(21 -(2-tienilsulfonilaminosulfonil)-bifenil-4-il)metil}-2-n-butil-4-metiltioimidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
244 mg (0,5 mmol) sulfonamido 56a ištirpinama 10-je ml dietilenglikoldimetilo eterio (bevandenio), pridedama
345 mg (2,5 mmol) K2CO3 ir 81 mg (0,5 mmol) 2-tienilsulfonilchlorido ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Reakcijos mišinys atšaldomas, išpilamas į 50 ml 5 % NaHSO4 tirpalo ir ekstrahuojamas 3 x 50 ml EE. Ekstraktas džiovinamas Na2SO4, rotoriniu garintuvu nugarinamas tirpiklis ir chromatografuojama (eliuentas EE). Gaunama 310mg silpnai gelsvų kristalų.
L. t . : 120-122°C; Rf(EE) = 0,24; MS (FAB) = 634 (M++H) .
190 pavyzdys
1—{ /2'-(2-tienilsulfonilaminosulfonil)-bifenil-4-il/metil}-2-n-buti1-4-metiltio-imidazo1-5-karboksilines rūgšties sintezė
Muilinant 189 junginį pagal 56f pavyzdyje aprašytą metodiką, gaunamas šis junginys.
Rf(EE/MeOH 5/1) = 0,13; MS (FAB) = 606 (M++H).
lentelėje duodami junginiai gali būti sintetinami pagal 189 arba 190 (arba 56f) pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
O
(F) lentelė
Pavyzdys MS FAB, M++H R R'
191 673 C2H5 4-nitrofenilas
192 645 H 4-nitrofenilas
193 579 c2h5 C2H5
194 634 c?h5 2-tienilas
195 pavyzdys
1-/ (21-metilaminokarbonilaminosulfonil-bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-karboksilinės rūgšties etilo esterio sintezė
Į autoklavą, kurioje yra 1 g sulfonilkarbamato 57a 50-je ml toluolo, 80°C temperatūroje 5 minutes leidžiamas metilaminas, po to šildoma 80°C temperatūroje 8 valandas. Reakcijos mišinys nugarinamas vakuume, o liekana chromatografuojama per silikageli, (eliuentas EE/HEP 2/1) . Gaunamas norimas junginys amorfinių miltelių pavidalu.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,1; MS (FAB) = 545 (M++H) .
8 lentelėje duodami junginiai gali būti sintetinami pagal 195 arba 56f pavyzdžiuose aprašytą metodiką (duotas taip pat ir 195 pavyzdyje aprašytas junginys).
Šie junginiai turi formulę (C):
lentelė
Pavyzdys MS FAB, M++H R R'
195 545 -c2h5 -ch3
196 517 H -ch3
197 559 -C2H5 -c2h5
198 531 H -c2h5
199x 619 -c2h5 -ch2-ch2-o-ch2-ch2-oh
200x 591 H -ch2-ch2-o-ch2-ch2-oh
xJunginiai sintetinami pagal 57 pavyzdyje aprašytą
metodiką.

Claims (11)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. vandenilis,
1. (Cx-C4) -alkilas, 2. (Cg-C12) -arilas, 3. (Cr-C3)-alkanoiloksigrupė, 4 . (C^C^) -alkoksigrupė. 5. (C1-C9)-heteroarilas, geriausia 5-tetrazolilas, 6. cianogrupė, 7. nitrogrupė, 8. hidroksilas, 9. -S(O)rR6, 10. -so3r3, 11. chloras, 12. bromas, 13. benzoilas, 14. -COR3, 15. -CO-NH-R6, 16. -CO-R8, 17 . -so?-nr6r7,
114
18. -so2-nh-co-nr6r\
19. -PO3H,
20. -CO-CHR5-CO2H,
21. -NH-CO-NH-SO-CH2R5,
22. 5-tetrazolil-NH-CO-,
-S02-NH-bO%
28. punkto h) 2.dalyje aprašyta liekana, turinti aukščiau aprašytą pakaitą,
29. R15 kartu su R14 yra -CO-NH-SO2-,
30. -SO2-NH-COO-R ,
31. -SO2-NH-SO2-NR6R9'
32. -SO2-NH-SO2-R6;
115 i 18
i) R yra vandenilis, metilas arba etilas;
j) T yra vienguba jungtis, -0-, -CO-, -NHCO- arba -OCH2-;
k) q = O ir Z yra metilenas ir kitos liekanos ir kintami dydžiai yra tokie patys kaip ir 1 p., o taip pat ir šių junginių fiziologiškai tinkamos druskos.
1. vandenilis,
1. chloras, 2. bromas, 3. cvF2v+i, kur v=l, 2 arba 3, 4. pentafluorfenilas, 5. O-R6, 6. -S(O)rR19, 7. -(CHJ^-CHR'-OR5, 8. - (CH2) o-0-C0-R3, 9. -COR8, 10 . - (CH2) o-co-r®, 11. -ch2-nh-co-r8, 12 . - (CH2)o-NH-SO2-R9, 13. -ch=ch-chr3-or6, 14 . tetrazolil-(CH?) m-, 15. - (CH2)n-S02-NH-C0-NR6R9, 16. - (CH2)o-S03R9 arba
110 esant reikalui, pakeistas hidroksi-(Cx-C6)-alkilu, geriausia hidroksimetilu;
c) R3 yra vandenilis, (Cx-C4) -alkilas arba benzilas;
d) R6, R8 9 yra vienodi arba skirtingi ir yra
1 .
vienguba jungtis,
108
1. vandenilis,
1. (C2-C10)-alkilas,
1. NR2°R21, yra arba arba karbamido grupė
104
1. vienguba jungtis,
1. (Cy-C6)-alkilas,
1. halogenas, 2. nitrozogrupė, 3. nitrogrupė 4 . aminogrupė, 5. cianogrupė, 6. hidroksilas, 7. (Cx-C6) -alkilas, 8. (Cx-C4) -alkanoilas, 9. (C1-C4) -alkanoiloksigrupė, 10. • co2r3, 11. metansulfoniiaminogrupė, 12. trifluormetansulfoniiaminogrupė, 13. -CO-NH-OR9, 14 . -so2-nr6r7, 15. -ch2-or7,
16. (CĄ-Cg) -heteroaril- (CH2) qzolilas, 17. (C?-C13) -aroilas, 18. /-\ -CH2~Ą_,Q, 19. - (CH2C) o~N^ arba 20. (C6-C12) -arilas; R15 yra 1. vandenilis 2. (Ci-Cg) -alkilas, 3. (C3-C8) -cikloalkilas, 4 . (C6-C12) -arilas, 5. (C7-C13) -aroilas, 6. (Cx—C4) -alkoksilas, 7 . (Cy-Cą) -alkanoiloksigrupė 8 . (C3—Cg) -heteroarilas, 9. co2r3, 10 . halogenas,
geriausia 1-tetraLT 3373 B
11. cianogrupė, 12. nitrogrupė, 13. NR6R7, 14. hidroksilas, 15. -CO-NH-CHR5-CO2R3, 16. sulfogrupė, 17. -so3r\ 18. -SO2-NR7-CO-NR6R9 arba -SO2-NH7 -cs-nr6r 19. -nr7-co-nr6-so2-ch2-r5, 20. -C (CF3) 2oh, 21. fosfonoksigrupė, 22. -PO3H2, 23. -NH-PO (OH)2, 24. -S(O)rR6, 25. -CO-R8, 26. -conr6r9, 27. -CR20 (OH) -PO (OH) 2, 28 . punkto c) 20. dalyje aprašyta liekana
100
29. -SO2-NH-®5® , XE8
32. 5-tetrazolil-NH-CO-,
33. -CO-NH-NH-SO2CF3,
N—N
40. -CO-NH-SO2R19,
101
41. -SO2-NH-CO-R6 arba
42. punkto p) 4. dalyje aprašyta liekana, kurioje yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai iš grupės: halogenas, cianogrupė, nitrogrupė, NR6R7 ir hidroksilas,
43. R15 kartu su R14 yra -CO-NH-SO2-,
44. -SO2-NH-CO-O-R6,
45. -SO2-NH-SO2-NR6R9,
46. -SO2-NH-SO2-R6;
q) B yra O, NR7 arba S;
r) W yra O arba S;
s) Z yra (C^-C^)-alkandiilas;
t) R16 yra CO2R3 arba CH2CO2R3;
u) R17 yra vandenilis, halogenas, (Cx-C4)-alkilas arba (CL-C4) -alkoksilas;
1Θ
v) R yra vandenilis, (Cį-C,)-alkilas arba fenilas;
w) R yra
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1. vandenilis,
1., 2., 3.
kuriuose visų, pakeisti fluoru arba 9. dalyje aprašyti vandeniliai, nuo 1 iki , arba
13. punkto b) 10. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo žiede yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai ir jie yra halogenai, (Cį-C^)-alkoksi- arba nitrogrupė,
c) R2 yra
1., 2., 3. arba 9. dalyje aprašytas kuriame yra viena COZR3 grupė, punkto b) pakaitai,
1. (C2-C10)-alkilas,
1. Azolo dariniai, kurių formulė (I) (o)<f A kurioje simboliai turi tokias reikšmes:
a) X, Y ir Z yra vienodi arba skirtingi ir yra N arba CR2,
b) R1 yra
2. (Cy-C6)-alkilas, kuris gali turėti 1-3 liekanas, tokias kaip (Cy-C6) -alkoksilas, kuriame, savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (Cy-C6)-alkoksigrupė, aminogrupė, mono- (Cy-C6) -alkilaminogrupė, di(C1-C6) -alkilaminogrupė, (C2-C10) -alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, mono- (Cy-C6) -alkilaminogrupė, di-(Cy-C6)-alkil-aminogrupė, (Cy-C6) alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C12) -aril- (Cx—C4) alkoksikarbonilaminogrupė; (C6-C10)-arilas, (C6-C10) -aril- (Cy-C3) -alkilas, (Cy-C9) -heteroarilas, karboksilas ir (Cy-C4) -alkoksikarbonilas,
2. (C1-C6)-alkilas, kuris gali turėti 1-3 pakaitus iš (Cx-C6)-alkoksilo eilės, kuriame, savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (Cx-C6)-alkoksilas, aminogrupė, mono-(Cx-C6)-alkilaminogrupė, di(Cx-C6) -alkilaminogrupė, (C2-C10) -alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, mono- (Cx-C6) -alkilaminogrupė, di-(C1-C6)-alkilaminogrupė, (Cx-C6) alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C12) -aril- (Cx-C4) alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C10)-arilas, (C6-CX0) -aril- (Cx-C3) -alkilas, (Cx-C9) -heteroarilas, karboksilas ir (Cx-C4)-alkoksikarbonilas;
2. -CO-,
2. halogenas,
2. (C3-C1Q) -alkenilas,
2. Azolo dariniai, kurių formulė (I), pagal 1 punktą kurioje
105
a) X yra N, Y yra CR2 ir Z yra CR2, b) X yra CR2, Y yra N ir Z yra CR2, c) X yra CR2, Y yra CR2 ir Z yra N arba d) X, Y : ir Z yra N
ir jų fiziologiškai tinkamos druskos.
2. -CO-,
2. (C3-Ce)-cikloalkilas, fenilas,
102
2. (C1-C6) -alkilas, 3. (C3-C8) -cikloalkilas, 4. fenil-(CH2) q-, 5. OR6, 6. NR1XR12, arba 7. /CH2>q\ -N D; \_/ j) R10 yra cianogrupė, nitrogrupė arba CO2R7; k) R11 ir R12 yra vienodi arba skirtingi ir yra 1. vandenilis, 2. (C^-Cį) -alkilas, 3. fenilas, 4. benzilas arba 5. α-metilbenzilas;
l) D yra NR13, O arba CH2;
m) R13 yra vandenilis, (C!—C4) -alkilas arba fenilas;
n) A yra bifenilo liekana, kuri gali būti pakeista iki 4, geriau iki 2 vienodų arba skirtingų R14 arba R15 liekanų, kur A turi būti būtinai pakeistas mažiausiai punkto p) 44. arba 45. dalyje aprašyta liekana;
o) R14 yra
2. (Cx-C6)-alkilas,
2. (Ci-Cg)-alkilas, kuris gali būti pakeistas 1-3 liekanomis iš (C^-Cg) -alkoksilo eilės, kuriame savo ruožtu, gali būti 1-3 liekanos, tokios kaip hidroksilas, (C^-Cg)-alkoksilas, aminogrupė, mono-(C^-Cg)-alkilaminogrupė, di(C1-C6) -alkilaminogrupė; (C2-C10) -alkenilas, hidroksilas, aminogrupė, (C^-Cg)-alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C12) -aril- (C1-C4) -alkoksikarbonilaminogrupė, (C6-C10)-arilas, (C6-C10) LT 3373 B aril- (Cx-C3) -alkilas, (Cr-C9) -heteroarilas, karboksilas ir (Cx-C4)-alkoksikarbonilas;
2. (Ci-Cg)-alkilas,
2. (C1-C6)-alkilas,
2. (C^-Cg) -alkilas,
2. halogenas,
2. (C3-C10) - alkenilas,
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
3. (C3-C6)-cikloalkilas,
3. -CONR21-,
3. nitrogrupė,
3. (C3-C10) -alkinilas,
3. Azolo dariniai, kurių formulė (I), pagal 1 punktą, kur simboliai turi tokias reikšmes:
X - N, Y - CR2, Z - CR2;
X - CR2, Y - N, Z - CR2;
X - CR2, Y - CR, Z - N arba
X, Y ir Z yra N;
a) R1 yra
3. tiokarbamido grupė,
3. -CH2-,
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
3. (C3-C6)-cikloalkilas, kurio cikloalkilo dalyje gali būti dar ir 1-3 liekanos, tokios kaip (Cx-C4)-alkilas ir (C2-C4)-alkenilas;
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
3. (C3-C8)-cikloalkilas,
3. (C 3—Cg) — c i k 1 o a 1 k i 1 a s,
3. nitrogrupė,
3. (C3-C10)-alkinilas,
4 . (C3-C6) -cikloalkil- (Cy-C3) -alkilas,
4 . (C3-C6) -cikloalkil- (Cx-C3) -alkilas,
4. Azolo dariniai, kurių bendra formulė (I), pagal 1 punktą, kurioje simboliai turi tokias reikšmes:
X - N, Y - CR2 ir Z - CR2,
X - CR2, Y - N ir Z - CR2,
X - CR2, Y - CR2 ir Z N arba
X, Y ir Z yra n;
109
a) R1 yra (C2-C7) -alkilas, (C3-C7)-alkenilas arba (C3-C7) -alkinilas;
b) R2 yra
4. -CH2-CH2-,
4. CvF2v+3,
4. (C3-C8)-cikloalkilas,
4. toluol-4-sulfonilo grupė arba
4. -0-,
4. benzilas arba
4. (C6-CX2)-aril-(Cx-C6)-alkilas, geriausia benzilas,
4 . (C3-C8) -cikloalkil- (C1-C3) -alkilas,
4. fenilas arba
4. (C2-C4)-alkenilas arba
4. fenilas,
4 . CvF2v+i ,
4. -OR3,
5. (Cg—Cy2) -arilas, geriausia fenilas,
5. Azolo dariniai, kurių bendra formulė (I), pagal 1 punktą kurioje Z yra azotas ir Y ir X nepriklausomai vienas nuo kito yra CR2, o likę simboliai turi 1 punkte aprašytas reikšmes, bei šių junginių fiziologiškai tinkamos druskos.
5. fenilas,
5. -NR21-CO-,
5. pentafluorfenilas,
5. benzilas arba
5;
5;
5. benzolsulfonilamino grupė;
b') R24 ir R25 yra vienodi arba skirtingi ir yra (Ci-CJ -alkilas arba abu kartu yra -(CH2)q-;
C') Q yra CH2, NH, d') m yra sveikas e') n yra sveikas f') o yra sveikas g’) q yra 0 arba ' h’) r yra 1 arba : i') v yra sveikas
ir jų fiziologiška kurio formulė L
O arba S;
skaičius nuo O iki skaičius nuo 1 iki skaičius nuo 1 iki r
ir skaičius nuo 1 iki . tinkamos druskos,
5. -S-,
5. punkto w) 1. dalyje aprašyta vandeniliai, nuo 1 iki visų,
x) T yra
5. fenilas arba
5. (C6-CX2)-arilas, geriausia fenilas,
5. benzilas;
g) R6, R9 - vienodi arba skirtingi ir yra
5. (C2-C4)-alkinilas;
f) R5 yra
5. benzilas arba
5. pentafluorfenilas,
5. (C3-C8)-cikloalkilas,
6. (C6-C10) -aril- (Cy-C4) -alkilas,
6. Junginiai, kurių bendra formulė (I) pagal 1 punktą, kurioje simboliai turi tokias reikšmes:
Z yra azotas,
X, Y nepriklausomai vienas nuo kito yra CR2 *,
R1 yra (C2-C7)-alkilas, (C3-C7)-alkenilas arba (C3C7) -alkinilas,
R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupė, (C1-C3)perfluoralkilas, cianogrupė, (Cx-C10) -alkilas, (C3C10) -alkenilas,
-CH2OR5, -S(O)r-R19, -CO-R8 arba -O-R6 *,
R5 yra vandenilis arba (0:-06) -alkilas,
116
R6, R9 yra
6. fenil-(Cx-C3)-alkilas,
6. -O-CH2-,
6. cianogrupė,
6. benzilas, pakaitą;
kuris turi 1 punkte, aprašytą
106
b) R2 yra
6, išskyrus junginį, (L)
6. -NR21-,
6. (Cx-C9)-heteroarilas;
» n8
i) R yra
6. (C6-CX0) -aril- (Cx-C4) -alkilas,
6. punkto d) 2. dalyje aprašytas pakaitas, kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
e) R4 yra
6. cianogrupė,
6. (C4-C10)-cikloalkilalkilas,
7. Azolo darinių, kurių bendra formulė (I) pagal vieną iš 1-6 punktų, bei jo fiziologiškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių formulė (II) (ii) kurioje R1, X, Y ir Z turi 1 punkte aprašytas reikšmes, alkilina junginiais, kurių formulė (III)
U-Z-(O)q-A, (III) kurioje Z, A ir q turi I punkte aprašytas reikšmes, o U yra atskylanti grupė, po to, esant reikalui, atskelia laikinai įvestas apsaugines grupes, ir gautus
119 sulfonamidai, kurių formulė (I) , esant reikalui, paverčia į uretanus, kurių formulė (I), ir esant reikalui, gautus sulfonamidus, kurių formulė (I), ir gautus uretanus, kurių formulė (I), paverčia į sulfonilkarbamidus, kurių formulė (I), bei, esant reikalui, gautus (I) formulės junginius paverčia į jų fiziologiškai tinkamas druskas.
7. (C y—C g) — he t θ r o a r i 1 a s, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
7. (Cx-C7)-heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
7. -CH2-O-,
7. -O-R6,
7. -CO-NR21-,
7. (Cx-C9)-heteroarilas, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
7. -O-R6,
7. (C5-C10)-cikloalkilalkenilas,
8. Junginiai pagal vieną iš 1-6 punktų, skirti gydymui.
8. (Cy-Cg)-heteroaril-(Cy-C3)-alkilas, kurio heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta,
8. punkto g) 5., 6., 7. arba 9., 14.-16 ir 18. 20. dalyje aprašyta liekana, turinti 1 arba 2 vienodus arba skirtingus pakaitus, tokius
111 kaip halogenas, hidroksilas, (CL-C4) -alkilas, metoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, CO2R , trifluormetilas,-NR^R12 ir \>, \chX
8. -S-CH2-,
8. fenilas,
8. -NR21-CO-,
8.
punkto g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. arba 21. dalyje aprašytas pakaitas, kuriame vienas arba du vienodi arba skirtingi pakaitai yra halogenas, hidroksilas, (Cx-C4)alkilas, metoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, CO2R3, trif luormetilas, -NRriR12 ir
-N
o.
8. fenilas,
8. (C5-C10)-cikloalkilalkinilas,
9. Junginiai pagal vieną iš 1-6 punktų, skirti naudoti kaip vaistinės medžiagos, gydant aukštą kraujo spaudimą.
9. aukščiau punktuose 5., 6., 7. ir 8. aprašyta liekana, turinti vieną arba du vienodus arba skirtingus pakaitus, tokius kaip halogenas, (Cy-C4)-alkilas, hidroksilas, metoksigrupė,
117 nitrogrupė, cianogrupė, CO2R3, trifluormetilas, NRnR12 ir
Sch2)^ ’
9. (Cj-Cg)-heteroaril-(C1-C3)-alkilas, kurio heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta,
9. -CH2-S-,
9. fenil-(C1-C3)-alkilas,
9. -O-CH2-,
9 . (Cx—C9) -heteroaril- -alkilas, kurio heteroarilo dalis gali būti dalinai arba pilnai hidrinta,
9. fenil-(Οχ-Ο3) -alkilas,
9. - (CH2) m-B- (CH2) n-R4,
10. Farmacinė vaistinė forma, paremta veikliąja medžiaga ir priedais, besiskirianti tuo, kad veikliąja medžiaga naudoja junginį pagal vieną iš 1-6 punktų.
10. (C^-Cg)-alkilas, kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
11. (C2-C6)-alkenilas arba (C3-C6)-alkenoilas,
12. (C3-C8)-cikloalkenilas,
13 . (C3-C8) -cikloalkenil- (C1-C3) -alkilas,
14 . (C6-C10) -aril- (CL—C4) -alkilas,
15 . (C6-C10) -aril- (C3-C6) -alkenilas,
16 . (C!-C9) -hetaril - (C3-C6) -alkenilas,
17. (C3-C6)-alkinilas,
18 . (C6-C10) -aril- (C3-C6) -alkinilas,
19 . (C^-Cg) -heteril- (C3-C6) -alkinilas,
20. R6 ir R9, kartu su juose esančiu N-atomu sudaro heteroarilą, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas,
R7 yra vandenilis,
0 6 R yra vandenilis arba -OR ,
11 12
R , R nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba (Cx-C4)-alkilas;
D yra -NR13, -O- arba -CH2-;
118
R13 yra vandenilis arba (Cį-CJ-alkilas;
A yra bifenilo liekana, kurioje yra R15 pakaitas arba R14 ir R15 kartu, kaip pakaitas;
R15 yra -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NH-COO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6R9, -SO2-NH-CO-R6 arba -SO2-NH-SO2-R6; arba R14 ir R15 kartu yra
-CO-NH-SO2-;
Z yra -CH2-;
q yra O ir r yra O, arba 2 bei šių junginių fiziologiškai tinkamos druskos.
10. (Ci-Cg)-alkilas, kuriame vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
11. (C2-C4)~ alkenilas arba (C3)-alkenoilas,
12. (C3-C6)-cikloalkenilas,
13 . (C3-C5) -cikloalkenil- (Ο3-Ο3) -alkilas,
14. bi- arba triciklinis (C4-C10) -cikloalkenil(Ci-C,,) -alkilas, kuriame gali būti 1-3 (¢^C4)-alkilo pakaitai,
15. Cg-aril-(C1-C-j) -alkilas,
16. Cg-aril- (C3) -alkenilas,
17 . (Cj-Cg) -heteril- (C3) -alkenilas,
18. C3-alkinilas,
19. Cg-aril-(C3)-alkinilas,
20 . (C;-Cg) -hetaril- (C3) -alkinilas,
21. R6, R9 kartu su juose esančiu N-atomu sudaro heteroarilą, kuris gali būti dalinai arba pilnai hidrintas;
112
e) R7 yra vandenilis, (Cx~C4)-alkilas, (Cx~C9) heteroarilas arba (C6-C12) -aril-(Cx-C4) -alkilas;
f) R8 yra vandenilis, (Cx~C4)-alkilas, OR6 arba morfolino liekana;
g) R14 yra 1. (Ci~C4) -alkilas, 2. (Cx~C4) -alkoksilas, 3. cianogrupė, 4. aminogrupė, 5. nitrozogrupė, 6. nitrogrupė, 7. fluoras, 8 . chloras 9. bromas, 10. (C χ—C 9) —he t e r o a r i 1 — CH2 —, 11. (Cx~C4)-alkanoiloksigrupė, 12. (Cx~C4)-alkanoilas, 13. benzoilas, 14 . . NH-CO-R7 arba
113
15. tetrazolilas;
h) R15 yra
10. -NH-CH2-,
11. -CH2-NH- arba
12. -CH=CHir kitos liekanos ir aprašyta 1 punkte, o fiziologiškai tinkamos kintami taip druskos.
dydžiai yra tokie kaip pat ir Šių junginių
10. (Οχ-Ο10)-alkilas,
11 · (C3-C10) -alkenilas,
12. fenil-(C2-C6)-alkenilas,
13. 1-imidazolil-(CH2) m-,
14. 1, 2, 3-triazolil-(CH2) o-,
15. tetrazolil-(CH2) m-,
16. - (CH2)o_1-CHR7-0R5,
17. - (CH2)o-0-C0R3,
18. -COR8,
107
19. - (CH2) o-C0-R8,
20. -S(O)rR19,
21. -CH-CH-(CH2)m-CHR3-OR5,
22. -CH=CH- (CH2) m-CO-R8,
23. - (CH2)o-NH-C0-0R9,
24. -(CH2)o-NH-SO2-R9,
25. -(CH2)nF,
26. -(CH2)o-SO3R9,
27. - (CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9,
28. - (CH2)n-SO2-NH-CS-NR6R9 arba
29. punkto b) 8., 9., 10., 11.arba 14. dalyje aprašyta liekana, kuri kaip aprašyta aukščiau punkto b) 8., 9., 10., 11. arba 14. dalyje ir punkto c) 46., 47. arba 48 dalyje turi tokiai liekanai nurodytus pakaitus,
30. - (CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
31. - (CH2)n-SO2-NR7-CS-R6;
c) R8 yra vandenilis, (Οχ-Ο5)-alkilas, OR6, NR11R12 arba morfolino liekana;
d) T yra
10;
10. -ch2-o-,
11. -s-ch2-,
12. -CH2-S-,
13. -NH-CR2°R22-,
14. -NR21-SO2-,
15. -SO2-NR21-, liekana, kurioje pakeisti fluoru;
103
16. -CR2°R22-NH~,
17. -CH=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF-,
20. -CF=CH-,
21. -CH2-CH2-,
22. -CF2-CF2-,
23. -CH(OR3)-,
24. -CH(OCOR5)-,
25. -C- arba
II 23
NR
26. —C— / \
R24O OR25
y) R ir R yra vienodi arba skirtingi ir vandenilis, (C1-C5)-alkilas, fenilas, aūlas benzilas;
z) R yra vandenilis, (C^-CJ-alkilas, benzilas alilas;
a ' ) R23 yra
10. (Cx-C6)-alkilas, kurio vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
11. (C2-C10)-alkenilas, (C2-C10)-alkenoilas arba (C2-C10) -alkadienilas,
12. (C3-Cs) -cikloalkenilas,
13 . (C3-Cg) -cikloalkenil- (Cx-C3) -alkilas,
14. bi- ir triciklinis (C4-Cx0)-cikloalkenil-(CxC4)-alkilas, kuriame gali būti ir 1-3 (Cx-C4)alkilo liekanos,
15 . (C6-CX0) -aril- (Cx-C4) -alkilas,
16. (C6-CX0) -aril - (C3-C6) -alkenilas,
17 . (Cx-C9) -heteroaril- (C3-C6) -alkenilas,
18. (C3-C6)-alkinilas,
19 . (C6-Cx0) -aril - (C3—C6) -alkinilas,
20 . (Cx-C9) -heteroaril- (C3-C6) -alkinilas,
21. R6, R9, kartu su juose esančiu N-atomu, sudaro heteroarilą, kuris taip pat gali būti dalinai arba pilnai hidrintas;
h) R7 yra
10. (Ci-C^)-alkilas,
11. (C3-C10)-alkenilas,
12. fenil-(C2-C6)-alkenilas,
13. 1-imidazolil-(CH2) m-,
14. tetrazolil-(CHZ) m~,
15. 1,2,3-triazolil-(CH2) n-,
16. - (CH2)o_1-CHR7-OR5,
17. - (CH2)o-0-C0-R3,
18. - (CH2) o-S-R6,
19. -S(O)r-R19,
20. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6,
21. -CH=CH- (CH2) m-CO-R8,
22. -CO-R8,
23. -CH=CH-(CH2)m-0-CO-R7,
24. - (CH2) m-CH (CH3)-CO-R8,
25. - (CH2)o-CO-R8,
26. - (CH2)o-O-C-NH-R9,
II
W
27. - (CH2)o-NR7-C-OR9
II
W
28. - (CH2)o-NR7-C0NHR9,
29. - (CH2),-NR7-SO2R9,
30. - (CH2) o-NR7-C-R9,
II w
31. -(CH2)nF,
32. - (CH2) n-O-NO2,
33. -CH2-N3/
34. -(CH2)n-NO2,
35. -CH=N-N-R5R7,
36. ftalimido-(CH2) n-,
H—H
37. (CH2)nį/O //i-N
38. -<CH2)n~^n^CFS ’
M
OCH;
41. fenil-SO2-NH-N=CH-,
H
43. - (CH2) r-SO2-NR7-CS-NRftR9,
44. - (CH?) n-SO2-NR7-CO-NRf’R9,
45. -(CH2)o-S02R9,
46. punkto c) 8. arba 9. dalyje aprašytas pakaitas, kurio fenilo grupėje yra 1 arba 2 vienodi arba skirtingi pakaitai, kurie yra halogenai, hidroksilas, metoksigrupė, trifluormetilas, CO2R3 ir fenilas,
47. punkto c) 10., 11. arba 19. dalyje aprašyti pakaitai, kuriuose vandeniliai, nuo 1 iki visų, pakeisti fluoru,
48. punkto c) 14. dalyje aprašytas pakaitas, kuriame yra 1 arba 2 vienodos arba skirtingos liekanos, tokios kaip metoksikarbonilas ir (C1-C4) -alkilas,
49. - (CH2)n-SO2-NR7-CO-R6,
50. - (CH2)n-SO2-NR7-CS-R6,
R3 yra
10. benzilas, punkto b) pakaitas,
11. Vaistinės formos pagal 10 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad tinkama įvedimo į organizmą forma paruošiama iš junginio, kurio formulė (I), pagal 1 punktą kartu su fiziologiškai nekenksmingu nešikliu ir, esant reikalui, kitais priedais arba pagalbinėmis medžiagomis.
LTIP716A 1991-01-04 1993-06-25 Azole derivatives, process for preparing and using thereof LT3373B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4100109 1991-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP716A LTIP716A (en) 1995-01-31
LT3373B true LT3373B (en) 1995-08-25

Family

ID=6422549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP716A LT3373B (en) 1991-01-04 1993-06-25 Azole derivatives, process for preparing and using thereof

Country Status (3)

Country Link
LT (1) LT3373B (lt)
TW (1) TW197428B (lt)
ZA (1) ZA9236B (lt)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028834A1 (en) 1979-11-12 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
US4356044A (en) 1981-03-23 1982-10-26 Ireco Chemicals Emulsion explosives containing high concentrations of calcium nitrate
EP0323841A2 (en) 1988-01-07 1989-07-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole, pyrazole and triazole angiotensin II antagonists
EP0324377A2 (en) 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids
EP0353310A1 (en) 1988-01-29 1990-02-07 Kabushiki Kaisha Komatsu Seisakusho Automatic transmission for vehicles
EP0401030A2 (en) 1989-06-01 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists
EP0409332A2 (en) 1989-07-19 1991-01-23 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin II antagonists
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US7679233B2 (en) 2003-06-12 2010-03-16 Robert Bosch Gmbh Decoupling device and method for the production of an electric motor

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028834A1 (en) 1979-11-12 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
US4356044A (en) 1981-03-23 1982-10-26 Ireco Chemicals Emulsion explosives containing high concentrations of calcium nitrate
EP0323841A2 (en) 1988-01-07 1989-07-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole, pyrazole and triazole angiotensin II antagonists
EP0324377A2 (en) 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids
EP0353310A1 (en) 1988-01-29 1990-02-07 Kabushiki Kaisha Komatsu Seisakusho Automatic transmission for vehicles
EP0401030A2 (en) 1989-06-01 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists
EP0409332A2 (en) 1989-07-19 1991-01-23 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin II antagonists
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US7679233B2 (en) 2003-06-12 2010-03-16 Robert Bosch Gmbh Decoupling device and method for the production of an electric motor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9236B (en) 1993-10-04
TW197428B (lt) 1993-01-01
LTIP716A (en) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
HRP940767A2 (en) Azole derivatives, process for their preparation and their application
AU648323B2 (en) Substituted azoles, a process for their preparation, and their use
NZ244303A (en) (hetero)cyclic fused imidazole derivatives
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
EP0430300A2 (en) Xanthine derivatives, their production and use
IE67790B1 (en) Substituted azoles processes for the preparation thereof agents containing these and the use thereof
BR112019024509A2 (pt) Glicuronídeo de pró-fármacos dos inibidores da janus quinase
IE913991A1 (en) Substituted azoles, process for their preparation, agents¹containing them and their use
KR920007557B1 (ko) 생물학적으로 활성인 질소 함유 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
IE904454A1 (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotension ii¹antagonists for control of hypertension
LT3373B (en) Azole derivatives, process for preparing and using thereof
RU2104272C1 (ru) Производные имидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
IL296631A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
AU2021240044A1 (en) PHD inhibitor compounds, compositions, and use
US5714508A (en) Bicycle Derivatives of imidazole
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
EP1150972A1 (fr) Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique
HK1171756B (zh) 咪唑-氨基酸衍生物和相关化合物的合成方法
DD298922A5 (de) Stickstoffverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990625