KR980010425A - 뇨중 백혈구 및 단백질 분해 효소 검출을 위한 조성물 및 측정기구 - Google Patents
뇨중 백혈구 및 단백질 분해 효소 검출을 위한 조성물 및 측정기구Info
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Abstract
티아졸 유도체가 에스테라제에 의해 에스테르가 분해되면 헤태로사이클내의 풍부한 전자 밀도에 의해 강한 친핵성을 나타낸다는 점에 착안하면 티아졸 유도체를 포함하는, 뇨중 백혈구 및 단백질 분해효소 검출을 위한 조성물을 개발하였다. 본 발명에 사용되는 티아졸 유도체는 공지물질인 티아졸론 유도체와 아미노산 유도체를 출발물질로 하여 에스테르형으로 결합시켜 합성되는데, 제조공정이 단순하고 일반적이므로 짧은 시간내에 대량생산이 가능하다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 측정기구는 사용법이 간단하면서도 진단성능이 우수하였다.
Description
본 발명은 비뇨기내에서 발생되는 염증으로 인해 생성되는 백혈구의 검출이나 소의 유방염에 의한 우유속의 백혈구 에스테라제 및 기타 일부의 단백질 분해 효소의 존재 여부를 신속하고 민감하게 검출하기 위한 새로운 조성물 및 측정기구에 관한 것이다.
일반적으로 환자의 소변속에서 백혈구가 존재한다는 것을 콩팥이나 비뇨기 통로상의 감염 또는 기능 이상이 초래된 것이므로, 이를 정확히 검출해 낸다는 것은 생리적 치료 목적 또는 의사의 진단기능으로서 매우 중요한 의미를 지니고 있다.
이를 위하여 오래전부터 사용되어온 기초적인 방법으로서는 소변의 침전물 또는 원심분리한 화합물을 이용하여 현미경으로 백혈구 수를 측정해 왔으나, 이는 진단 결과의 정확성에는 신뢰성이 있으나, 장비를 설치하는데 많은 경비와 시간이 요구되며, 백혈구의 반감기가 60분인 관계로 일정시간이 경과한 사람의 소변에서는 음성으로 오판되거나 실제보다 낮게 판독되는 등 큰 불편이 있었다.
이러한 이유로 쉽고 간편하며 비교적 높은 정확성으로 백혈구를 진단하기 위한 방법들이 연구되어 왔는데, 근본적인 연구의 방향은 특정화학물질을 기질로 하여 백혈구내에 함유된 각종 효소가 그 기질을 분해시키면 이를 지시약으로 색깔 변화를 일으키게 하거나 분해된 화합물이 제2차 반응을 일으키고, 그 발색으로 백혈구의 존재여부와 그 양의 정도를 식별하는 방법이다. 이러한 방법은 영국특허(No.1,128,371)와 미국특허(No.3,087,763; No.4,278,763; No.4,704,406) 그리고 다양한 간행물(F.Schmalzl, H.Braunsteiner, Klin.Wscher., 46,642(1968).; Janoffet.al.Proc.soc.Exper.Biol.Med., 136, 1045-1049(1971)등에 기재되어 있다.
먼저 미국특허 NO.3,087,794에서는 과립형 백혈구에 함유되어 있는 과산화 효소가 과산화수소와 오르도톨리딘(o-toluidin)이 묻혀진 여과시 상에서 착색된 산화생성물이 나타나면 백혈구가 존재함을 진단할 수 있게 했지만, 소변내에 존재하는 환원성 물질로 인해 심각한 영향을 받을 뿐만 아니라 과산화효소 자체의 안정성문제등으로 인하여 실용화 되지 못했다.
그 후 수년간에 거쳐 백혈구내의 에스테라제를 이용하는 측정법이 시도되었는데, 이는 무색이나 연한색을 나타내는 에스테르 화합물에 에스테라제효소가 작용하여 무색의 산성물질(acid moiety)과 무색의 알콜성 물질(alcoholic moiety)로 분해시키게 한후, 디아조늄 또는 산화반응으로 알콜성 물질을 짙은 색의 제2차 생성물로 전환시킴으로써 백혈구의 존재유무는 물론 그 양의 정도를 육안으로 식별가능하게 했다.
이 방법의 출발은 슈말쯔(F.Schmalzl, H.Braunsteiner, Klin.Wscher., 46,642(1968)).등에 의해 나프톨-AS-D 클로로아세테이트를 기질로 하고 효소에 의해 클로로아세테이트가 분리되면 디아조늄염이 유색의 아조 화합물을 형상하는 방법을 도입하는 시점에서 비롯되었다. 그러나 이 방법 또한 소변속에 함유되어 있는 우로빌리노겐이나 빌리루빈등이 디아조늄염과 직적 반응할 수 있는 가능성이 있고,이상의 백혈구가 존재할 경우에만 육안식별이 가능했으므로 임상에서의 적용이 어려웠다.
마찬가지로 영국특허 1,128,371에서는 무색의 인독실 또는 티오인독실에스테르에 에스테라제효소가 작용하여 인독실 또는 티오인독실로 분해시키게 하고 공기중의 산소나 산화제에 의하여 진한 색의 인디고 또는 티오인디고를 생성시키는 방법을 고안했으나, 이 방법 역시이하의 백혈구를 2분내에 검출하기 어려웠다. 그러나 이 특허에서 기질로 이용되는 에스테르 화합물에서 산성물질을 다양하게 선정함에 따라 효과적인 효소작용을 유도할 수 있음이 시사되었고, 산성물질에 대한 집중된 연구는 자노프등(Janoff et.al)에 의해 밝혀진 바 있으며, 이 연구결과 알라닌 유도체가 에스테라제에 의하여 가장 효과적으로 분해되는 산성물질임이 지적되었다.
이러한 이론들을 결부시켜 미국특허 NO.4,278,768에서는 인독실 또는 티오인독실 아미노산 에스테르를 기질로 이용하는 방법이 개시되었으며, 미국특허 NO.4,704,460에서는 피롤유도체의 아미노산에스테르를 기질로 하고 효소에 의해 분해된 피롤유도체에 디아조늄염이 결합되어 진한 보라색으로 변할 수 있게 하였고 디카놀(decanol)과 같은 친핵성을 가진 알콜류를 첨가시켜 반응속도를 크게 촉진시켜 1분 30초 이내에까지 진단할 수 있는 방법이 개시되었다. 상기 2건의 특허제법에 의해 각각 생산된 제품은 세계 백혈구 진단시약 시장에 있어 양대 주력제품을 형성하고 있다. 그러나 상기 특허품에 각각 사용되는 두가지 기질은 합성이 매우 까다로운 단점을 가지로 있는데, 인독실 에스테르의 경우 합성중간체인 3-히드록시 인돌의 반응성이 매우 큰 관계로 용매 또는 공기중의 산소에 의한 민감한 산화반응으로 인해 짙은 청색의 인디고를 만들거나 고분자 물질을 형성시키기 때문에, 사용하는 모든 용매를 탈산소화하고 불활성 기체를 통과시키면서 반응을 시켜도 최종 수득율은 매우 낮다. 피롤 역시 이와 유사한 부반응을 일으켜 많은 시간을 소비하여 얻은 최종생성물은 미량에 지나지 않을 뿐만 아니라 더욱이 합성의 전과정이 매우 복잡하고 고도의 숙달이 요구되는 어려운 합성과정이다. 또한 요중에 함유된 백혈구가당 10개 정도인 경우 변색되는 범위가 극히 미세하여 뇨자체의 색깔에 의해 혼동을 가져올 수도 있다.
본 발명자들은 티아졸 유도체가 에스테라제에 의해 에스테르가 분해되면 헤테로사이클내의 풍부한 전자 밀도에 의해 강한 친핵성을 나타낸다는 점에 착안하여 티아졸 유도체를 포함하는, 뇨중 백혈구 및 단백질 분해효소 검출을 위한 조성물을 개발하였다. 본 발명에 사용되는 티아졸 유도체는 공지물질인 티아졸론 유도체와 아미노산 유도체를 출발물질로 하여 에스테르형으로 결합시켜 합성되는데, 제조공정이 단순하고 일반적이므로 짧은 시간내에 대량생산이 가능하다. 또한 본 발명에 의해 제조되는 측정기구는 사용법이 간단하면서도 진단성능이 우수하였다.
본 발명을 상세히 설명하면 사음과 같다.
본 발명의 티아졸 유도체는 하기의 구조식을 갖는 화합물이다.
식중, A는 N말단 보호된 아미노산 잔기이며, R1은 치환 및 비치환된 벤젠고리이다.
상기의 화합물을 제조하기 위해서 티아졸론유도체를 출발물질로 사용하게 되는바, 티아졸론은 얀센(Jensen. K.A.; Crossland, I.; Acta Chem. Scand. 17.144-162(1963))등에 의해 그 제조방법이 잘 알려져 있는데, 카르복시메틸 티오벤지미데이트 하이드로브로마이드와 피라딘을 혼합, 반응시켜 얻을 수 있다.
하기도식 (1)과 같이 상기의 방법에 의해 얻어진 일반식(2)의 티아졸론유도체와 일반식(3)의 아미노산 유도체의 염화물을 출발물질로 하여, 각각을 용매에 녹이고 냉각을 시켜서 서서히 혼합한다.
이 혼합용액을 교반시키면서 상온에서 여러 시간 방치하고 세척한 후, 건조시키고 여과하여 감압농축한다.
이렇게 생성된 고체물질을 아세톤에 용해시키고 핵산을 가하여 저온에서 1시간정도 방치한 후 생성된 무정형 불순물을 제거한다.
여액에 핵산을 다시 첨가하고 냉장고에 10시간정도 방치시켜 생성된 침상의 결정을 여과하여 목적화합물을 얻는다.
한편, 일반식(2)의 티아졸론 유도체는 반응성이 매우 커서 그의 재결정에 의한 정제과정중에서도 이량체와 또는 다량체화가 일어나므로 수율에 문제점이 있을 수 있지만, 생성된 일반식(2)의 티아졸론을 정제할 필요없이 일반식(3)의 화합물인 에스테르 합성을 시도한 후 최종생성물에서 순수한 물질을 분리해 냄으로써 수득율을 크게 높일 수 있었다. 앞에서 언급한 인돌이나 피롤 유도체는 그 중간체 제조공정에서 많은 부반응이 일어나므로 반응공정이 까다롭고 수율도 낮은 문제점이 있으므로 본 발명의 기질인 티아졸 유도체는 합성의 전과정이 매우 단순하여 일반적인 방법으로 짧은 시간내에 대량의 생성물을 얻을 수 있다. 또한 발색에 의한 백혈구의 유무가 현저히 나타나므로 소량의 백혈구 진단에 큰 이점이 있다.
이와같이 합성된 티아졸 유도체는 기존의 인돌이나 피롤 유도체와 매우 유사한 반응성을 지녔으며, 가속제인 옥탄디올과 디아조늄염을 혼합건조시킨 간이 시험 시험지를 만들어 새로운 진단방법에 이용할 수 있다.
또한 본 발명에서는 디아조늄이 사용될 수 있는데, 이 디아조늄염은 알코올과 결합하여 아조염료를 만들어낸다는 것이 알려져 있으므로, 본 발명의 티아졸에스테르가 에스테라제에 의해 가수분해되어 티아졸이 생성되고, 생성된 티아졸이 디아조늄염과 결합하여 아조염료를 만들어 발색이 되는 기술에 이용된다. 이러한 디아조늄염은 친전자성이 비교적 약하며, 약알칼리성 용액에서는 우로빌리노겐이나 빌리루빈 등의 물질과 간섭이 일어나지 않아야 되고, 티아졸에스테르가 분해된 후에 생성된 티아졸의 강한 친핵성에 영향을 받아 디아조커플링이 일어나는 물질이다. 본 발명에 사용될 수 있는 우수한 디아조늄염으로서는 1-디아조-8-나프톨-3,6-디설폰산, 염소, 염화아연 이중염과 6-디아조-1-나프톨-3-설폰산, 염소 이중염이 있다. 본 발명의 조성물은 통상적으로 여과지에 침적시켜 사용하는데 먼저 1차 용액으로 NaCl, 보론산, 폴리비닐피롤리돈 등의 혼합용액을 침적시키고 건조시키는 일반적인 방법을 거친 여과지를 본 발명의 조성물의 용액에 침적시켜 제조한다.
다음 실시예들은 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
1) N-토실-L-알라닌
5℃ 이하로 냉각시킨 1N-수산화나트륨, 1ℓ에 L-알라닌 50g(0.505mole)을 용해시킨후 톨루엔 200㎖에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 100g을 용해시킨 혼합액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반시킨 다음 물층을 5℃ 이하로 냉각시키고 진한 염산을 서서히 가하여 pH1.5로 조정하였다. 냉장고에 3~4시간 방치하고, 생성된 흰색 고체를 여과하여 물로 충분히 씻은 후에 건조시켰다.
수득율 :72%, mp=135℃
IR(㎝-1)1726, 1340, 1164, 1095
1H NMR(DMSO D6ppm) 7.75(d, 2H),7.41(d, 2H),6.4(d, 1H),3.85(m, 1H),2.40(s,3H),1.20(d, 2H)
2) N-토실-L-알라닐 클로라이드
N-토실-L-알라닌 10g(42m㏖)과 DMF 6-7방울을 디염화매탄 100㎖에 용해시키고, 질소가스하에서 옥살릴클로라이드 3㎖를 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응혼랍물을 감압농축하고, 생성된 고체물질을 소량의 클로로포름에 녹이고 정제한 헥산을 가하여 흰색 고체 생성물을 얻었다.
수득율 = 94%, mp=100℃
IR(㎝-1)3360, 3260, 3025, 1775, 1605, 1350, 1170, 909
1H NMR(CDCl3, ppm)7.76(d, 2H), 7.31(d, 2H), 5.93(d, 1H), 4.33(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.48(d, 3H)
3) 2-페닐-4(5H)-티아졸론
티오벤즈아미드(15g)과 브로모아세트산(15g)을 출발물질로 하여 공지방법 Jensen,K.A., Crossland, 1., Ac ta Chem.Scand., 17, 144-162(1963)을 이용하여 합성하였다. 수득율 8.14g(42%)
4) 2-페닐-4(N-토실-L-알라닐옥시)-티아졸
2-페닐-4(5H)-티아졸론 4.43g(0.025mole)을 150㎖의 디염화메탄과 6㎖의 피리딘혼합용매에 녹이고 5℃로 냉각시켰으며 역시 5℃ 이하로 냉각시킨 디염화메탄에 N-토실-L-알라닐 클로라이드 10g을 녹인 용액을 서서히 첨가했다. 교반시키면서 실온에서 3시간 방치하고 1N 구염산, 물, 5% 탄산수소나트륨, 염화나트륨 포화용액으로 차례로 세척한 후 마그네슘설포네이트로 건조시키고 여과하여 감압농축했다. 생성된 황색고체물질을 아세톤 50㎖에 용해시킨 후에 50㎖의 헥산을 가하여 저온에서 한시간정도 방치시킨후 생성된 짙은 황색의 무정형 고체물질을 제거하였다. 여액에 200㎖의 헥산을 다시 첨가하고 냉장고에 10시간정도 방치시켜 생성된 침삼의 연한 황색결정을 여과하여 최종생성물을 얻었다. 수득율 4.78g(42%) mp : 110~112℃
IR(㎝-1)3290, 3120, 1760, 1500, 1340, 1188, 1160, 770
1H NMR(CDCl3, ppm) 7.89(s, 2H), 7.80(d, 2H), 7.46(s, 3H), 7.27(m, 2H), 6.92(s, 1H), 5.41(d, 1H), 4.31(m, 1H), 2,37(s, 3H), 1.59(d, 3H)
5) 1-디아조-8-나프톨-3,6-디술폰산, 염소, 염화아연 이중염
4-아미노-5-히드록시-2,7-나프탈렌 디술폰산, 디소듐염 25,5g을 -5℃에서 100㎖, 6N-염산수용액에서 현탁시키고 6g의 아질산나트륨을 12㎖의 물에 용해시킨 용액을 30분간 적가하였다. 생성된 디아조늄염 용액에 ZnCl2를 가하여 21.4g(62.5%)의 황색결정을 얻었다.
mp = 107~109℃
6) 6-디아조-1-나프톨-3-술폰산, 염소, 이중염
7-아미노-4-히드록시-2-나프탈렌술폰산을 이용하여 실시예 5와 같은 방법으로 합성하였다.
수율 : 63%
mp = 117~119℃
검사지 제조방법
소변속에 함유된 백혈구 존재를 확인하기 위해 최적 조건을 검토하여 폴리스티렌의 스트립을 만들고 그 한쪽 끝에 소형의 정사각형 여과지를 부착시켜 다음과 같은 2종의 혼합용액속에 차례로 침적시켜 건조하였다.
1차용액(수용액 100㎖)
3%(w/v) 염화나트륨
5%(w/v) 붕산(pH7.7)
2%(w/v) 폴리비닐피롤리돈(K-10)
침적시킨 여과지를 60℃열풍에서 10분간 건조시켰다.
2차용액(아세톤 100㎖)
0.06%(w/v) 2-페닐-4-(N-토실-L-알라닐옥시)-타아졸
0.05%(w/v) 2-메톡시-4-몰포리노벤젠 디아조늄클로라이드 염화아연 이중염
1.0%(w/v) 1.8옥탄디올
2차 침적된 여과지는 50℃열풍에서 5분간 건조시켰다.
이렇게 해서 만든 시험용 여과지에 백혈구가 함유된 소변을 묻혔을 때, 약 10초후부터 서서히 보라색을 나타내기 시작하여 1분정도 경과한 후에 백혈구의 양에 따라 단계별로 색깔의 정도가 완전히 구분되었으며, 최소 10cells/hpf까지 식별되었을뿐 아니라 분광기기에서 %반사치가 기존의 제품에 비하여 30%이상의 간격을 보여 기기 판독시 오차의 한계를 크게 줄일 수 있었다. 임상실험결과 소변에 함축된 각종 화학물질에 전혀 영향을 받지 않았다.
Claims (5)
- 하기 일반식(1)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 염, 염의 용매화물을 포함하는 뇨중 백혈구 및 단백질 분해효소 검출용 조성물.상기식에서, A는 N말단 보호된 아미노산 잔기이며, R1은 치환 및 비치환된 벤젠고리이다.
- 제1항에 있어서, 디아조늄염을 발색제로서 사용함을 특징으로 하는 뇨중 백혈구 및 단백질 분해 효소 검출용 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 디아조늄염이 1-디아조-8-나프톨-3,6-디설폰산, 염소, 염화아연 이중염인 것을 특징으로 하는 뇨중 백혈구 및 단백질 분해 효소 검출용 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 디아조늄염이 6-디아조-1-나프톨-3-설폰산, 염소 이중염인 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 뇨중 백혈구 및 단백질 분해 효소 검출용 조성물.
- 일반식(1)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 염. 염의 용매화물을 포함하는 용애긍 침적시킨 여과지를 부착시킨 뇨중 백혈구 및 단백질 분해효소 검출용 측정기구.상기식에서, A는 N말단 보호된 아미노산 잔기이며, R1은 치환 및 비치환된 벤젠고리이다.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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