KR970005319B1 - 프레그네노-옥사졸린의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

프레그네노-옥사졸린의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 프레그네노-옥사졸린의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식 중 R1은 수소 원자, (C1-C3)알킬 또는 페닐기이고, R은 수소 원자 또는 히드록시기이다.
상기 일반식을 갖는 프레그네노-옥사졸린 및 특히 그의 21-아실 또는 히드록시 아실 유도체가 GB-B-1077393호에 기재되어 있다. 이 화합물들은 소염 작용, 글루코코르티코이드 및 호르몬 유사 약리학적 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.
이 화합물들 중에서, 11-β-히드록시 -2'-메틸-3,20-디옥소-5'-β-H-1,4-프레그나디에노[17,16-d]옥사졸릴-21-아세테이트, Deflazacort(INN)은 최근에 칼슘 보류 글루코코르티코이드제로서 치료에 도입되었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 21-헤미숙시네이트 유도체가 GB-A-2075511호에 기재되어 있다.
GB-B-1077393호에는 상기 화합물의 화학적 반합성 제조 방법이 기재되어 있는 반면, GB-B-1205026호에는 불안전균류(Fungiimperfecti) 및 조균류(phychomycetes)에서 선택한 균류 존재 하에서 Δ-4,5-스테로이드-옥사졸린에서 Δ-4,5-11-β-히드록시-스테로이드-옥사졸린을 제조하는 미생물적 방법이 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 균주 중에는 커불래리아 루나타(Curvularia lunata), NRRL 2380이 있다.
EP-B-55832호에는, 배양액 1ℓ당 코발트(Ⅱ) 이온이 0.04 내지 0.12 존재하는 아트로박터 심플렉스(Arthrobacter simplex)의 생존배약액 중에서 11-
Figure kpo00002
-21-디히드록시-2'-메틸-5'-β-H-1,4-프레그나 2'-메틸-5'-β-H-1,4-프레그나디에노(16,17,-d)-옥사졸릴-3,20-디올을 제조하는 내용이 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의하여, 하기 일반식(Ⅱ)의 2'-치환-4-프레그넨-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온을 커불래리아 균주와 아트로박터 균주의 연속 생장 환합 배양액과 접촉시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00003
상기 식 중, R2는 수소 원자 또는 아실옥시기이고, R1은 상기 정의한 바와 같다.
아실옥시기는 (C2-C4)아실옥시기가 바람직하고, 아세틸옥시기 (CH3CHC00가 가장 바람직하다.
중간체를 단리하지 않고 편리하게 연속 2단계로 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생물학적으로 전환시킨다.
커불래리아 균주는 커불래리아 루나타 NRRL 2380이 바람직하고, 한편 아트로박터 균주는 아트로박터 심플렉스 ATCC 6946이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 태양에 따르면, 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체는 생성된 후 결코 단리되지 않지만, 반응기 자체내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다.
Figure kpo00004
(식 중, R1및 (C1은 상기 정의한 바와 같다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 공지된 21-히드록시, 21-아실, 히드록시아실 또는 카르복시 아실 유도체로 다시 전환될 수 있다(예, GB-B-1077393호 또는 GB-A-2075511호 참조).
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 그의 생물학적 작용 이외에, 주로 상기한 유도체 제조에서의 중간체, 예를 들면 데플라자코르트(Deflazacort)또는 데플라자코르트 헤미숙시네이트로서 유용하다.
보다 특히, 일반식(Ⅱ)의 화합물, 및 바람직하기로는 R이 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 및 바람직하기로는 R이 수소원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 탄소, 질소 동화원 및 무기염이 함유된 적합한 배지 중에 커불래리아 루나타(바람직하기로는 커불래리아 루나타 NRRL 2380)를 접종한지 12 내지 24시간 지난 생장배지에 첨가하고, 커불래리아 루나타 배양액을 접종한지 36-96시간후, 바람직하기로는 접종한지 48-72시간후에, 아트로박터 심플렉스(바람직하기로는 아트로박터 심플렉스 ATCC 6946)를 접종한지 12-36시간, 바람직하기로는 18-36시간 지난 생장 배지를 이 혼합물에 첨가하고 추가 배양시킨다.
커블래리아 루나타의 발효 개시 72-144시간 후에 일반적으로 하베스팅(harvesting)을 개시한다.
발효는 호기성 액내 배양 조건 하에서 행하고, 기류, 교반, 기포 형성 등은 당 업계에 공지된 바와 같이 조절할 수 있다.
온도는 일반적으로 27°내지 35℃에서 유지하고, ph는 6.0내지 7.5에서 유지시킨다.
발효배지는 탄소, 질소 동화원 및 무기염을 함유한다. 적합한 발효 배지가 일반적으로 공지되어 있고, 당업계의 숙련된 기술자들이 사용할 수 있고, 예로서 커불래리아 또는 아트로박터 균주의 배양을 위한 통상적인 배지가 포함된다. 이러한 배지를 위한 질소원의 바람직한 예로서 콩가루, 이스트 추출물, 옥수수 함유액(CSL), 카제인과 펩톤이 있고, 바람직한 탄소원의 예로서 텍스트로오스, 디사카라이드(예 사카로오스 또는 말토오스), 당밀, 옥수수 전분, 오일 및 지방이 있고, 무기염의 예로서, 나트륨, 칼륨, 철, 아연, 코발트, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 클로라이드, 카르보네이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트 등이 이온을 생성살 수 있는 통상적인 가용성 염이 있다.
출발 물질의 소멸 및(또는) 최종 생성물의 출현을, 예를 들면 HPLC 또는 TLC함으로써 당업계의 공지된 분석 기술에 의해 반응 경로를 모니터할 수 있다. 일반적으로, 또한 중간체의 출현/소멸도 동일한 기술로 모니터할 수 있다.
발효 매기 변수는 컴퓨터에 의해 조절된 자동 시스템으로 편리하게 모니터할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 프레그네노-옥사졸린은 당업계에서 공지된 여과된 발효 육즙에서 회수한다.(예, 미합중국 제2837464호 및 GB-B-1205026호 잠조).
균사체 및 여과한 발효 육즙은 적합한 유기 용매, 예를 들면 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등으로 각각 추출할 수 있다.
이어서 추출물을 모으고, 일부 농축시키고, 탄소 상에서 임의로 탈색시킨 후, 소량의 용적으로 농축시킨다. 침전제, 예를 들면 에테르로 침전시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
이러한 전환의 총수율은 일반적으로 50 내지 80%이다.
이어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그대로 사용하거나, 또는 당업계의 공지된 방법에 의해 상기한 치료상 유효 화합물로 바람직하게 전환시켜 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이므로 제한 해석 되어서는 안된다.
실시예 1
커플래리아 루나타와 아트로박터 심플렉스의 연속 생장
Ⅰ) 사면 배지(Slant media)
사부로 배지(Sabouraud medium)(커불래리아 루나타에 대하여) 항생제 한천 제1호(아트로박터 심플렉스에 대하여)
Ⅱ) 영양 배지 및 사전 배양 배지
a) 커불래리아 루나타에 대하여
콩가루 13g/l
KH2PO45g/l
덱스트로오스 10g/l
펩톤 5g/l
압열 멸균하기 전에 pH를 6.5-7.5로 조절함.
b) 아트로박터 심플렉스에 대하여
덱스트로오스 1.0g/l
콩가루 5.0g/l
펩톤 5.0g/l
바스민 부쉬(Basamin Busch) 3.0g/l
KH2PO45.0g/l
NaCl 5.0g/l
실리콘 0.1㎖/l
압열 멸균하기 전에 pH를 6.5-7.5로 조절함.
Ⅲ) 발효 배지
커불래리아 루나타에 대한 사전 배양 배지의 동일한 조성물을 갖는 발효 배지를 상기하였다.
Ⅳ) 발효 방법 약 28℃에서 약 12-24시간(커불래리아 루나타) 또는 18-36시간(아트로박터 심플렉스) 동안 상기한 영양 배지 100㎖ 존재 하에서 배양시킨 500㎖용 플라스크를 각각 접종시키기 위하여 사면을 사용하였다.
상기에서 얻은 커불래리아 루나타 배지의 분액(약 1 내지 5%)을 상기한 발효 배지가 함유된 8ℓ용 발효기에 옮기고, 29-32℃에서 약 24시간 동안 배양시켰다.
이어서, 2'-메틸-4-프레그넨-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온 4g을 첨가하고 접종 후 약 36-72시간 동안 계속 발효시켰다.
그후, 아트로박터 심플렉스의 18-36시간 배양액을 첨가하고, 40-55시간 동안 더 발효시켰다.
출발 물질의 소멸 및(또는) 최종 생성물의 출현을 당 업계에 공지된 바와 같이 TLC 또는 바람직하기로는 HPLC하여 반응 경로를 모니터하였다. 추가 대조로서, 중간체의 출현/소멸도 모니터할 수 있었다. HPLC 전환율은 70-75%이었다.
실시예 2
회수
아트로박터 심플렉스를 첨가하고 40-55시간 후 전환은 일반적으로 완전한 것으로 추측할 수 있고 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 단리하기 위하여 발효시킬 수 있었다.
발효 혼합물을 여과하여 분리하고, 균사체를 클로로포름으로 반복 세척하고 여액을 클로로포름으로 추출(1ℓ×3회)하였다. 모은 클로로포름 세척물과 추출물을 감압 하에서 일부 농축시키고, 목탄으로 탈색시켰다. 이어서, 농축시켜 오일상 잔류물을 얻었다. 석유 에테르를 첨가한 후, 침전물을 얻고, 에테르로 3회 세척하고, 여과하여 하기 일반식을 갖는 2'-메틸-1,4-프레그나디엔-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온 3g을 모았다.
Figure kpo00005
상기 방법을 반복하되 2'-메틸-4-프레그넨-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온 대신 2'-메틸-4-프레그넨-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온, 21-아세테이트를 사용하여, 상기 한 2'-메틸-1,4-프레그나디엔-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온을 실질적으로 동일한 수율로 얻었다.
이 화합물을 피리딘 중의 무수 아세트산으로 처리하여 데플라자코르트를 거의 정량적인 수율로 얻는 반면, 건조 피리딘 중의 무수 숙신산으로 처리하여 데플라자코르트 헤미숙시네이트를 얻었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 2'-치환-4-프레그넨-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온을 커불래리아(Curvularia) 균주 및 아트로박터(Arthrobacter) 균주의 연속 생장 혼합 배양액과 접촉시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(Ⅰ)의 프레그네노-옥사졸린의 제조 방법.
    Figure kpo00006
    식 중, R1은 수소 원자, (C1-C8)알킬 또는 페닐기이고, R은 수소 원자 또는 히드록시기이고, R2은 수소 원자 또는 아실옥시기이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아트로 박터 배양액을 첨가하기 전에 커불래리아 배양액에 척가하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 커불래리아 균주의 12-24시간 배양액에 첨가하고, 이어서 커불래리아 배양액을 접종한 지 36-96시간 후에 아트로박터 균주의 12-36시간 배양액을 첨가하는 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 커불래리아 균주가 커불래리아 루나타(Curvularia lunata) NRRL 2380인 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 아트로박터 균주가 아트로박터 심플렉스(Arthrobacter simplex) ATCC 6946인 방법.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 R2가 수소 원자 또는 아세틸옥시기인 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 커불래리아의 배양액이 12-24시간 배양액인 방법.
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 아트로박터의 배양액이 12-36시간 배양액인 방법.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 첨가하고 24-72시간 후에 아트로박터 배양액을 커불래리아 배양액에 첨가하는 방법.
  10. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응 온도가 27℃ 내지 35℃인 방법.
  11. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 발효 배지의 ph가 6.0 내지 7.5로 조절된 방법.
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 하기 일반식의 2'-메틸-1,4-프레그나디엔-21-올-[17α,16α-d]-옥사졸리닐-3,20-디온의 제조 방법.
    Figure kpo00007
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