KR970004914B1 - 소염제인 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,3,4-티아디아졸 및 옥사디아졸과 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,2,4-티아디아졸, 옥사디아졸 및 트리아졸 - Google Patents

소염제인 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,3,4-티아디아졸 및 옥사디아졸과 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,2,4-티아디아졸, 옥사디아졸 및 트리아졸 Download PDF

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리 플라인 다니엘
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Abstract

내용 없음.

Description

소염제인 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,3,4-티아디아졸 및 옥사디아졸과 3,5-디-t.-부틸-4-히드록시페닐-1,2,4-티아디아졸, 옥사디아졸 및 트리아졸
본 발명은 신규 화합물(3,5-디-t-부틸-4-히드록시 페닐 치환 1,2,4- 및 1,3,4-티아졸 및 옥사디아졸 및 1,2,4-트리아졸) 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염, 및 그의 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 5-리폭시게나제 및(또는) 시클로옥시게나제의 억제제로서의 활성을 갖고, 염증, 관절염, 통증, 피리아(Pyrrhia)등을 포함하여 이러한 억제제에 의해 유리하게 영향을 받는 질병의 치료를 제공한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 제약 조성물 또는 사용 방법도 포함한다.
미합중국 특허 제4,618,617호는 3,5-디-t-부틸-4-히드록시 페닐 치환체를 함유하는 1,2,4-옥사디아졸 유도체 군에 대한 일반적인 설명을 포함하고 있다. 그러나, 이 명세서의 어느 부분에서도 본 발명의 옥사디아졸 및 3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐기의 결합 고리계의 예기치 못했던 활성을 구체적으로 설명하고 있지 않다.
유사하게, 더웬(Derwent) 특허 요약집 제86-051943/08호의 J61005-072-A는 본 발명의 고리 결합의 장점을 인정하고 있지 않다.
또한, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐 치환체는 더웬(Derwent)특허 요약집 제 88-15622/423호에 요약된 유럽 특허 출원 제269,981호의 피롤 고리-함유 화합물에서 진통제, 해열제, 소염제 및 건선치료제 및 뼈 질병 치료용으로 유용한 것으로 기재되어 있다.
더웬 알러팅 불레틴(The Derwent Alerting Bulletin) J8-B, 제88권, 제21호의 가네가후찌 가가꾸(Kanegafuchi Kagaku)에 의한 일본 특허 출원 제88024498호의 요약서에는
Figure kpo00001
고리상의 3,5-디-t-부틸-4-치환 벤질리덴의 소염제, 진통제, 해열제 및 항혈소판응집제로서의 용도가 기재되어 있다.
소염제, 진통제 및 해열제인 2-피롤리돈 유도체에 대한 3,5-디-t-부틸-히드록실벤질 치환체는 더웬(Derwent) 요약집 제88-180570/26호 및 제88-178973/26호의 에이사이(Eisai) KK에 의한 일본 특허 출원 제J63119-461호 및 J63115-859호에 개시되어 있다.
기타 구체적으로 또는 일반적으로 3,5-디-t-부틸-히드록시치환체를 개시하고 있는 다른 화합물에는, 예를들면 더웬 요약집 제88-147234/21호의 미합중국 특허 제4,743,606호의 3-에테닐피리딘 및 더웬 요약집 제87-140934/20호의 일본 특허 출원 제J62,081,343호에 기재되어 있는 다음식
Figure kpo00002
(상기 식에서, L은 저급 알킬렌, 황 또는 술피닐이고, Y는 알콕시아미노 또는 옥소이고, 4-B는 CH2-CH2- 또는 C=CH-이고, Z는 저급 알킬렌 또는 황임)이 포함된다.
또한, 티아졸리디논 유도체는 더웬 요약집 제87-O51809/08호의 알라이 딜리 앤드 코포레이션(Eli Lillyand Co.)에 의한 유럽 특허 출원 제211670호에 기재되어 있고, 티아졸 유도체는 더웬 요약집 제87-203585/29호에 기재된 야마노우찌 파마슈티칼 가부시끼가이샤(Yamanouchi Pharm KK)에 의한 일본 특허 출원 제62132871호에 기재되어 있다. 릴리사의 출원 명세서에서는 고리계가 포화 탄소기에 의해 연결되어 있다.
따라서, 본 발명과 참고 문헌과의 차이는 쉽게 식별된다.
본 발명은 하기 일반식 ( I )의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염 및 수화물에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식 중, n은 0 또는 1이고, W는
Figure kpo00004
[상기 식에서, X는 N, NR1(여기서, R1은 수소 또는 저급 알킬임), O, 또는 S이고,Z는 O, S, NR1또는 N(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)이되, 단 Z가 NR1또는 N인 동시에 X가 N 또는 NR1인 경우, Z가 NR1일 경우 X는 N이어야 하고 Z가 N일 경우 X는 NR1이어야 하며, 또한 X가 S 또는 O인 경우 Z는 N이어야 하고, Z가 S 또는 O인 경우 X는 N이어야 하며, 즉 X 또는 Z 중 어느 하나는 N이어야 하며, Y는 (1) C-SR1여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음), (2)
Figure kpo00005
(여기서, R2는 저급 알킬임) (3)
Figure kpo00006
(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같음), (4) C-NR1R3(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, R3은 수소 또는 저급 알킬임), (5) COR1(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한바와 같음), (6) CR4(여기서, R4는 할로겐, CF3, CO2R1또는
Figure kpo00007
Figure kpo00008
페닐,
Figure kpo00009
NR1OR3,S(CH2)mCO2H, CN, H, 알킬, NH(CH2)mOH, CCl3, CONR1R3, CSNR1R3, CH2X10, CH2NR11R13, NHCSNHCO2R2, CH2SR2, CH2SO2R2eHSMS NHNH2(여기서, m은 1,2 또는 3이고, R11및 R13은 수소, 저급알킬 또는 N과 함께 탄소 원자수 4 내지 6의 포화 고리를 형성하고, X10은 할로겐 또는 NO2이고, R5는 H, 저급알킬 또는 OR1이고, R1, R2및 R3는 독립적으로 상기 정의한 바와 같음), 또는(7)
Figure kpo00010
임]이다.
또한 본 발명은 일반식( 1 )의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염 또는 염기 부가염과 제약상 허용되는 담체의 질병 치료적 유효량으로 이루어지고 5-리폭시게나제 및(또는) 시클로옥시게나제를 억제시킴으로써 질병 치료에 유리하게 영향을 미치는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 질병은 예를 들면, 관절염 또는 기타 염증성 질병, 알레르기성 질병, 통증, 성홍열 및 건선이 포함되나, 바람직하게는 염증성 질병이 포함된다.
또한, 본 발명은 상기한 질병으로 고통 받고 있는 인간을 포함한 포유동물에 단위 투여량 형태로 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 사용하여 상기 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의학적 치료제의 제조에 있어서 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용 방법을 제공한다.
일반식(I)의 화합물 또는 염의 제약 조성물 또는 그의 사용 방법은 상기 명명된 질병에 대한 적절한 예방으로 이해되는 치료를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)의 바람직한 화합물로는 하기 화합물들이 포함된다.
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐1-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온,
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3딘)-온,
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온,
5-2[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
2,4-디히드로-5-[2-[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에테닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,
5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,
5-[2-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테틸]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온,
4- (5-아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀,
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]구아닌 및 그의 일염화수소염 , 및
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]시안아미드, 및 그의 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아미늄염.
이들 중 가장 바람직한 것은 다음과 같다 :
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온,
4-(5-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀,
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]구아니딘 및 그의 일염화수소 염 및
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]시안아미드 및 그의 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 염.
일반식(I)의 화합물에서, 저급 알킬이란 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그의 이성체를 포함한다. 할로겐은 클로로, 브로모 또는 플루오로이다.
본 발명의 화합물(I)은 당 기술분야에 공지된 호변이성으로부터 용이하게 결정되는 호변이성체로 존재한다. 이러한 호변이성체는 예를 들어 하기 일반식 I와 Ⅱ로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00011
(상기 식 중, A는 O, NH 또는 S임)
Figure kpo00012
(상기 식 중, A는 OH, NH2또는 SH임)
Figure kpo00013
(상기 식 중, A는 OH, NH2또는 SH임)
Figure kpo00014
(상기 식 중, A는 O, NH 또는 S임).
일반식 (I)의 적당한 화합물은 유리 염기 형태 및 가능한 경우 염기 염의 형태, 그리고 산 부가염의 형태가 유용하다. 이들 세가지 형태는 본 발명의 범위내에 있다. 실제로, 염 형태로 사용하는 것은 염기 형태로 사용하는 것과 동등하다. 본 발명의 범위내에 있는 제약상 허용되는 염은 무기산, 예를들면 염산, 황산 및 유기산, 예를들면 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등으로 부터 유도된 것(염산염, 술팜산염, 에탄술산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등을 얻음) 또는 염기, 예를들면 적당한 유기 및 무기 염기로부터 유도된 것이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물과의 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 비독성이고 상기 같은 염형성에 충분히 강한 유기 염기 포함된다. 이들 유기 염기는 그 한계가 당업자들에게 의해 용이하게 이해되는 일정 군을 형성한다.
단지 예시용으로 볼 때 이 군은 일-, 이- 및 삼일킬아민류(예, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민(예, 모노-, 디-, 또는 트리에탄올아민), 아미노산류(예, 아르기닌 및 라이신), 구아니딘, 콜린, N-메틸글루코사민, N-메틸글루카민, L-글루타민, N-메틸피페라진, 모르폴린, 에틸렌디아민, N-벤질펜에틸아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 등으로 분류될 수 있다[Pharmaceutical Slat, J. Pharm. Sci. 66(1): 1-19(1977) 참고]. 무기 염기의 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 염이 포함된다.
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 수용액 또는 알코올 수용액 또는 기타 적당한 산 또는 염기를 함유하는 다른 적당한 용매에 화합물(I)의 유리 염기 또는 산을 용해시키고, 이 용액을 증발시켜 염을 단리시키거나, 또는 화합물 (I)의 유리 염기를 유기 용매 중에서 산과 반응시키고 또한 산기를 함유하는 화합물(I)을 유기 용매중에서 염기와 반응시켜 제조한다(이 경우 염은 직접 분리되거나 용액을 농축시켜 얻을 수 있음). 또한, 상기 염은 또다른 염의 알코올 수용액에 염기를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기하 이성체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에는 개개 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 개개 이성체는 당 업계에 공지외 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 또는 리폭시게나제/시클로옥시게나제 이중 억제제의 사용을 지적하는 징후의 결정에 있어서는, 물론, 특히 문제시 되는 질병 및 그 질병의 심도 뿐만 아니라 치료대상의 나이, 성별, 및 체중 등이 고려되어야 하고, 이 결정은 담당 의사의 재량내에서 이루어진다.
의약용으로 사용될 때, 치료 효과를 얻기 위한 일반석 (I)의 화합물 또는 그의 약리학적 허용염의 필요량은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 중인 포유 동물, 특정 질병 또는 관련 질병에 따라 달라질 것이다. 상기한 임의의 질병으로 부터 고통받거나 고통을 받는 듯한 포유 동물에 대한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 염의 적당한 투여량은 체중 1kg당 이 화합물 0.1㎛-500mg이다.
전신 투여의 경우에 투여량은 체중 1kg당 화합물 0.5 내지 500mg의 범위가 될 수 있고, 가장 바람직한 투여량은 매일 2 내지 3회씩 0.5 내지 50mg/kg(포유동물의 체중)이다. 국소 투여(예, 피부 또는 눈)의 경우에, 적당한 투여량은 화합물 0.1-100/㎍/kg의 범위, 통상적으로는 약 0.1㎍/kg이 될 수 있다.
일반적으로 관절염 또는 염증의 치료 또는 예방을 위한 경구 투여의 경우에, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적 허용염의 적당한 투여량은 앞 단락에 명시한 바와 같으나, 가장 바람직하게는 1kg당 화합물 1mg 내지 10mg이고, 가장 바람직한 투여량은 1mg 내지 5mg/kg(포유동물의 체중), 예를들면 1 내지 2mg/kg이다.
통상 숙련된 의사 또는 수의사가 치료 질병의 진행을 예방 또는 저지하기 위한 화합물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 것이라는 것은 말할 나위도 없다 이와 같이 질병이 진행될 때 의사 또는 수의사는 처음에는 비교적 낮은 투여량을 사용하고 계속해서 최상의 반응을 얻을 때까지 투여량을 증가시킬 수 있다.
유효 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염 및 약리학상 허용되는 담체로 이루어진 제약 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 제형은 본 발명의 추가 일면을 이룬다.
본 발명의 수의용 또는 의약용 제형은 유효 성분과 그의 제약상 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료 성분의 혼합으로 구성되어 있다. 담체는 제형의 기타 성분과 병용성이 있어야 한다는 면에서 허용 가능해야 하며 수용자에게 유독해서는 않된다.
제형에는, 경구, 폐, 눈, 직장, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내를 포함함), 관절내, 국소, 비강 또는 구강투여에 적당한 형태의 것이 포함된다. 상기 제형에는 당 업계에 공지된 장기-작용 제형이 포함되는 것은 물론이다.
제형은 단위 제형으로 편리하게 존재할 수도 있고, 당 제약업계의 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 모든 방법에는 유효 성분을 1 또는 그 이상의 보조 성분으로 되어 있는 담체에 혼합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로 제형은 균일하고, 밀접하게 유효 성분을 액상 답체 또는 미분 고체 담체 또는 양쪽 모두와 혼합시키고, 필요할 경우 생성물을 목적 제형으로 형성시켜 제조한다.
경구 투여용으로 적당한 본 발명의 제형은 별개의 단위 형태, 예를들면 캡슐제, 사케트제(Cachets), 정제 또는 당정제(lozenges)(각기 소정 양의 유효 성분을 함유함), 분제 또는 과립제 형태, 액제 또는 수용액 또는 비수용액 중의 현택제 형태, 물 중의 오일 에멀젼제 또는 오일 중의 물 에멀젼제 형태가 있다. 또한 유효 성분은 거환제, 연약 또는 연고제의 형태로 될 수도 있다.
5-리폭시게나제 효소 또는 시클로옥시게나제의 억제제로서, 또는 관련 질병 또는 증상의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 유용성은 다양한 표준 시험 방법에 따라 효능을 입증할 수 있다. 각 방법의 상세한 설명은 다음과 같다.
ARBL/ARBC 전체 세포의 5-리폭시게나제 및 시클로옥시게나제 분석
재료
쥐의 친염기성 백혈병 세포주 (RBL-1)을 아메리칸 타입 컬처콜렉션(ATTC, 매릴랜드주 로크빌 소재)로 부터 구입하였다
LTB4및 PGF2의 방사 면역 분석(RIA) 도구를 아머샴사(Amersham)(일리노이즈주 알링톤 하이츠 소재) 및 세라겐사(Seragen)(매사추세츠주 보스톤 소재)으로 부터 각각 구입하였다.
모든 조직 배양 배지는 지브코사(GIBCO, 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입하였다.
방법
RBL-1 세포를 37℃에서 공기-5% 이산화탄소로 충전한 인큐베이터내에서 12% 태아 송아지 혈청을 보충한 이글(Eagle) 최소필수 배지의 현탁 배양액에서 성장시켰다. 세포를 원심분리시킴으로써 분리해 냈다. 이를 pH 7.4의 냉 인산염 완충 염수(PBS; NaCl, 7.1g; Na2HPO4, 1.15g; KH2PO4, 0.2g; 및 KCI,0.2g/ℓ)로 세척하였다. 최종적으로 세포를 2×106세포/ml의 밀도에서 1.OmM 칼슘을 함유하는 PBS에 현탁시켰다. 세포를 실온에서 10분간 시험약제(DMSO중에 용해시킴, 1% DMSO는 아라키돈산 데이타사에 영향을 미치지 않음)를 사용하거나 사용없이 배양시켰다. 칼슘 이오노포어(ionophore) A23187(5μM)을 첨가하고 세포를 37℃에서 7분간 배양시켰다. 관(tube)을 얼음상에서 10분간 냉각시켜 반응을 정지시켰다. 세포를 원심분리시켜 분리하고 상징액을 -20°에서 보관하였다. 분취량(100㎕)을 상기한 공급업자에 의해 공급된 방사면역 분석 키트를 사용하여 LTB4및 PGF2α에 대해 분석하였다.
표 1에서 전체 세포 분석으로 부터 얻은 생화학적 데이타를 LTB4또는 PGF2α형성의 50% 억제를 일으키는 시험 화합물의 양으로 계산한 IC50으로서 나타내었다.
Figure kpo00015
b c
IC: LTB억제 IC: PGFα억제
카라기난(Carrageenan)-유발 쥐 발의 부종(Edema)-2
(CFE-2)분석 : 프로토콜(Protocol)
0.9% 무균 염수 용액(Travenol) 10ml에 카라기난 100mg[뉴저어지주 스피링필드 소재 마린 콜로이덜 디브.(Marine Colloidal Div.)]을 용해시켜 카라기난(Carrageenan) 용액(1% w/v)을 제조하였다. 이 용액을 30 내지 45분간 와동시켰다. 카라기난 침투 1시간 전에 화합물을 쥐에게 복용시켰다. 가벼운 마취하에 각 쥐의 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부위 피하에 1% 카라기난 0.10ml를 주사하여 발 부종을 유발시켰다. 초기 발의 부피를 측정한 후 즉시, 수은 플레티스모그래피(Plethysmography)[부스코 일렉트로닉스사(Buxco Electronics)제품]를 사용하여 카라기난을 침투시켰다. 카라기난 침투 5시간 후 부종을 측정하였다. 5시간 후와 초기의 발의 부피의 차이를 델라 부종으로 나타내었다. 각 시험 동물군에 대한 델라 부종은 시험 투여량의 화합물에 의해 얻은 부종의 억제 백분율을 부형제를 투여한 대조표준군과 비교하여 계산하는데 이용된다. ID(종기가 40%까지 억제되는 투여량)은 40퍼센트의 억제가 일어난 투여량에 대한 프로비트(probit) 분석에 의해 계산된다.
미코박테륨속-유발 쥐 발바닥 부종 측정
(MFE) : 프로토콜
미코박테륨 부티리쿰(5mg/ml)을 빙조에서 10분간의 초음파 처리에 의해 파라핀 오일 중에 현탁시켰다. 가볍게 마취시킨 쥐의 좌측 뒷발에 미코박테륨속 혼합물 0.1ml를 주사함으로써 당일에 발바닥 부종을 유발시켰다. 주사 후 72시간 뒤 수은 플레티스모그래피에 의해 주사된 뒷발의 부기를 측정하였다. 일군의 쥐를 미코박테륨 주사 1시간 전과 주사후 제1일 및 제2일에 시험 화합물(0.2% 트윈-80을 함유한 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중에 현탁시킴) 또는 부형제로 처리하였다. 부기의 억제는 화합물 및 부형제 처리한 쥐 뒷발의 부피 변화를 비교하여 결정하였다. ID(부기가 405까지 억제된 투여량)을 프로비트 분석에 의해 계산하였다.
위궤양 유발(UD) : 프로토콜
이종교재 위스타르(Wistar) 수컷 쥐(100-25Og)를 24시간 동안 절식시켰다. 절식 후 시험 화합물을 경구로(0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2ml/kg) 투여하고, 이 쥐를 6시간 동안 음식과 물을 주지 않았다. 이어서, 이 쥐를 위를 분리할 수 있도록 CO를 희생시키고 큰 만곡부를 따라 절개하고 위궤양의 존재를 조사하였다 그 결과를 주어진 투여량에서 위궤양을 가진 쥐의 백분율 또는 UD(쥐 50%에 위궤양을 유발하는 투여량)으로 표시하였다.
상기 각 화합물에 대한 CFE-2, MFE 및 UD 측정의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00016
a : 경구 경로의 ID(mg/kg)
b : 경구 경로의 ID(mg/kg)
c : 쥐에서 50%의 궤양 발생을 유발하는 경구 경로의 투여량(mg/kg).
N은 200mg에서 궤양을 갖는 쥐 0%이다.
d : 나트륨염으로서 시험된 화합물
일반식 (I)의 화합물 이외에, 제약 조성 물에는 기타 유효 성분, 예를들면 시클로옥시게나제 억제제, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 말초 진통제(예, 조메피락(Zomepirac), 디플루니살(diflunisal)등이 포함될 수 있다. 제2의 유효 성분에 대한 일반식(I)의 화합물의 중량비는 가변적일 수 있고, 각 성분의 유효 투여량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 투여량이 사용될 것이다 따라서, 예를들면 일반식(I)의 화합물이 NSAID와 혼합될 경우, NSAID에 대한 일반식 (I)의 화합물의 중량비는 일반적으로, 약 1000 : 1 내지 약 1 : 1000, 바람직하기로는 약 200 : 1 내지 약 1 : 200의 범위가 될 것이다. 일반적으로, 일반식 (I)의 화합물과 기타 유효 성분의 배합은 상기 비율의 범위 내에서 이루어지겠으나, 각 경우에 각 유효 성분의 투여량을 사용해야 한다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물과 기타 유효 성분의 배합은 상기 비율내에서 이루어질 것이다.
NSAID는 다음 5종의 군, 즉
(1) 프로피온산 유도체류 :
(2) 아세트산 유도체류 :
(3) 페남산 유도체류 :
(4) 비페닐카르복실산 유도체류; 및
(5) 옥시캄류
또는 그의 제약상 허용되는 염으로 대별할 수 있다.
사용할 수 있는 프로피온산 유도체는 이브프로펜, 이브프루펜 알루미늄, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜, 플루프로펜, 부클록산이 있다. 유사한 진통 및 소염 작용을 갖고 구조적으로 관련이 있는 프로피온산 유도체 역시 상기 군에서 포함되는 경향이 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 프로피온산 유도체는 통상적으로 직접 또는 카르보닐 관능기를 통해 고리계, 바람직하게는 방향족 고리계에 결합된 유리-CH(CH)COOH 또는 -CHCHCOOH기(임의로는 제약상 허용되는 염의 기, 예를들면 -CH(CH)COO-NA 또는 -CHCHCOO-NA 형태로 될 수 있음)를 갖는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
사용될 수 있는 아세트산 유도체에는 바람직한 NASID인 인도메타신, 술인닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이브페낙, 이속세팍, 프로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 및 펜클로진산이 있다.
또한 유사한 진통 및 소염 작용을 갖고 구조적으로 동족인 아세트산 유도체도 이 군에 포함되는 경향이 있다.
따라서, 본 명세서에 정의된 아세트산 유도체는 통상적으로 직접 고리계, 바람직하기로는 방향족 또는 헤테로 방향족 고리계에 부착된 유리 -CHCOOH기(임의로 제약상 허용되는 염의 기, 예컨대 -CHCOO-Na 의 형태일 수 있음)를 갖는 비마취성 진통제/비스페로이드성 소염제이다.
사용될 수 있는 페남산 유도체에는 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산이 있다.
또한 유사한 진통 및 소염 작용을 갖고 구조적으로 동족인 페남산 유도체도 이 군에 포함되는 경향이 있다.
따라서, 본 명세서에 정의된 페남산 유도체는 다양한 치환체를 지니고 유리 -COOH기가 제약상 허용되는 염의 기, 예컨대 -COO-Na 의 형태일 수 있는, 하기의 염기 구조를 포함하는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
Figure kpo00017
사용될 수 있는 비페닐카르복실산에는 디플루니살 및 플루페니살이 있다. 또한, 구조적으로 동족이고 유사한 진통 및 소염 작용을 갖는 비페닐카르복실산 유도체도 이 군에 포함되는 경향이 있다.
따라서, 본 명세서에 정의된 비페닐카르복실산 유도체는 다양한 치환체를 지닐 수 있고 유리 -COOH기가 제약상 허용되는 염의 기, 예컨대 -COO-Na+의 형태일 수 있는, 하기 염기 구조를 포함하는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
Figure kpo00018
본 발명에서 사용될 수 있는 옥시캄에는 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 4-히드록실-1,2-벤조티아진, 1,1-디옥시드, 4-(N-페닐)-카르복사미드가 있다. 구조적으로 동족이고 유사한 진통 및 소염 작용을 갖는 옥시캄도 이 군에 포함될 수 있다.
따라서, 본 명세서에 정의된 옥시캄은 하기 일반식을 갖는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제이다.
Figure kpo00019
상기 식에서, R은 아릴 또는 헤테로아릴 고리계이다.
또한 하기 NSAIDs도 사용될 수 있다 : 아세메타신, 알미노프로펜, 암페나크 나트륨, 아미노프로펜, 아니트라자펜, 안트라페닌, 아우라노핀, 벤다자크, 라이시네이트, 벤지다민, 베프로진, 브로페라몰, 부페졸라크, 카르프로펜, 신메타신, 시프로쿠아존, 클리다나크, 클록시메이트, 다지다민, 데복사메트, 델마타신, 데토미딘, 덱신도프로펜, 디아세레인, 디-피살라민, 디펜피라미드, 에모르파존, 엔페남산, 에놀리캄, 에피리졸, 에테르살레이트, 에토돌라크, 에토펜나메이트, 파네티졸 메실레이트, 펜클로페나크, 펜클로라크, 펜도살, 펜플루미졸, 펜티아자크, 페프라존, 플록타페닌, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로쿠아존, 포피르톨린, 포스포살, 푸르클로프로펜, 푸로페나크, 글루카메타신, 과이메살, 이브프록삼, 이소페졸라크, 이소닉심, 이소프로펜 이속세파크, 이속시캄, 레페타민 HCl, 레플루노미드, 로페미졸, 로나졸라크 칼슘, 로티파졸, 록소프로펜, 라이신, 클로닉시네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메세클라존, 미크로프로펜, 나브메톤, 니크틴돌, 니메술리드, 오르파녹신, 옥사메타신, 옥사파돌, 옥사프로진, 페리속살 시트레이트, 피메프로펜, 피메타신, 피프록센, 피라졸라크, 피르페니돈, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로글루메타신 말레에이트, 프로쿠아존, 피리독시프로펜, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 테녹시캄, 티아졸리노부타존, 티엘라빈 B, 티아프로페닉산, 티아라미드 HCl, 티플라미졸, 티메가딘, 티옥사프로펜, 톨페남산, 톨파돌, 트립타미드, 우페나메이트 및 지도메타신.
최종적으로, 사용될 수 있는 NSAIDs에는 살리실레이트, 구체적으로는 아스피린 및 페닐부타존, 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
일반식 (I)의 화합물로 된 제약 조성물은 또한 제2의 유효 성분으로서 항히스타민제, 예컨대 베나드릴, 드라마민, 히스타딜, 페네르간 등을 포함할 수 있다. 이와 달리, 이들은 프로스타글란딘 길항제(예, 유럽 특허출원 제11,067호에 기재된 길항제) 또는 트롬복산 길항제(예, 미합중국 특허 제4,237,160호에 기재된 길항제)를 포함할 수 있다. 또한, 이들은 히스티딘 데카르복실라제 억제제(예, 미합중국 특허 제4,325,961호에 기재된 α-플루오로메틸히스티딘)를 포함할 수 있다. 또한, 일반식 (I)의 화합물은 H1또는 H2-수용체 길항제, 예컨대, 시메티딘, 라니티딘, 테르페나딘, 파모티딘, 테멜라스틴, 아크리바스틴, 로라타딘, 세트리진, 타지필린, 아젤라스틴, 유럽 특허 제81102976.8호에 기재된 아미노티아디아졸 및 미합중국 특허 제4,283,408호, 동 제4,362,736호, 동 제4,394,508호 및 유럽 특허 출원 제40,696호에 기재된 유사 화합물과도 유리하게 혼합된다. 또한 제약 조성물은 K+/H+ATP아제 억제제, 예컨대 미합중국 특허 제4,255,431호에 기재된 오메프라졸 등을 포함할 수 있다. 이 단락에서 언급된 각 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용된다.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염은 일반적으로 하기 방법에 의해 제조되며 본 발명의 추가 일면을 이룬다.
하기 방법에서 Ar은
Figure kpo00020
(상기 식에서 n은 0 또는 1임)이다.
하기한 바와 같은 특정 환경하에서는 다양한 중간체에서 Ar의 페놀성 OH를 보호시켜 다음 식
Figure kpo00021
의 QAr(상기 식에서 Q는 적당한 산 보호기, 바람직하게는 메톡시에톡시메틸(MEM)이고 n은 0 또는 1임)을 얻는 것이 필요하다.
상기 MEM기는 1) 0 내지 60℃에서 할로겐화 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄)중의 루이스산(예, ZnBr2)를 사용하거나, 2) 0 내지 60℃에서 용매(예, 물, 알카놀, 테트라히드로푸란, 디알킬에테르, 디옥산, 글라임, 디글라임)중의 무기산(예, HCl, HBr 또는 HNO3)를 사용하거나, 또는 3) 0 내지 60℃에서 상기 1) 및 2)의 용매 중의 유기산(예, 아세트산)을 사용하여 제거한다.
상기 적당한 산 보호기의 도입 및 제거는 당 유기 화학 기술분야에 공지되어 있다[예를들어 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie, ed. 뉴욕 소재(1973) P. 43ff, 95ff, J.F.W.McOmie, Advaces in Organic Chemistry, 제3권, 159-190페이지(1963년); J.F.W, McOmie, Chem. Ind., 603(1979) 및 T.W.Greene, Protetive Groups in Organic Synthesis, Wiley(New York) 1981년, 2, 3 및 7장 참조].
적당한 산 보호기의 예에는 벤질, 트리알킬실릴, 에톡시에틸, 메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸, 트리알킬실릴 에틸 등이 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위해 본 명세서에 기재한 방법에 있어서, 보호기에 대한 요건은 유기 화학기술 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지되어 있으며, 따라서 적당한 보호기의 사용은 비록 보호기가 명확히 설명되어 있지 않다 하더라도 반드시 본 발명의 반응식 속에 포함되어 있다.
하기 반응식 1의 n=0인 화합물 1을 출발 물질로 하여 화합물 7, 8 및 9를 제조하는 방법을 이하 설명한다. 공지 니트릴 1의 페놀성 OH를 -10 내지 200℃에서 최대 5일간 에테르 용매(예, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 그라임 또는 디글라임), 또는 염소화 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 사염화탄소), 또는 방향족 용매(예, 벤젠, 툴루엔, 크실렌, 메시틸렌 또는 염소화벤젠)중의 염기(예, 트리알킬아민 및 알칼리하이드라이드)의 존재하에 Q 할로겐, 바람직하기로는 MEMC1을 사용하여 보호시켜 화합물 2를 얻는다. 이 화합물 2를 0 내지 60℃에서 에테르용매중에서 NaNHNH2, LiNHNH2또는 KNHNH2로 처리하여 아미드라존 3을 얻는다. 이 아미드라존 3을 0℃ 내지 200℃에서 최대 5일간 에테르 용매 또는 염소화 용매 중에서 트리알킬아민 존재하에 1,1-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 트리아졸론 4를 얻는다. 동일한 방법으로, 화합물 3으로부터 1,1-티오카르보닐디이미다졸 또는 티오포스겐을 반응제로 사용하여 화합물 5를 제조한다. 이 화합물 5를 출발 물질로 하여 0°내지 200℃에서 최대 5일간 염소화 또는 방향족 또는 에테르 용매 또는 알카놀 중의 이황화탄소를 사용하여 화합물 6을 제조한다. 화합물 4, 5 및 6을 상기한 바와 같이 탈보호시켜 화합물 7, 8 및 9를 얻는다.
Figure kpo00022
n=0 또는 1인 반응식 2의 화합물 1을 출발 물질로 하여 화합물 2 내지 4를 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 이하 설명한다.
반응식 2에서 구조식 4의 함침은 옥심 1을 0 내지 60℃에서 최대 5일간 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 염소화 또는 방향족 또는 에테르 용매 중의 N-클로로숙신이미드로 처리하여 화합물 2를 얻고, 이 화합물 2를 0°내지 60℃에서 최대 5일간 에테르 용매 또는 알카놀 중의 히드라진 및 트리알킬아민(단, 1당량의 히드라진이 사용됨)을 사용하여 처리함으로써 화합물 3을 제조하고, 이 화합물 3을 0°내지 60℃에서 최대 5일간 DMF 또는 DMSO 또는 염소화 또는 방향족 또는 에테르 용매 또는 알카놀 또는 니트(neat)중의 CS2를 사용하여 처리함으로써 4를 얻는다.
n이 0 또는 1인 반응식 3의 구조식 4 및 5의 화합물의 제조 방법을 이하에 설명한다.
화합물 3은 화합물 1을 출발 물질로 함침여 0°내지 60℃에서 최대 5일간 DMF 또는 DMSO 또는 염소화 또는 에테르 용매 중의 화합물 2를 사용하여 제조한다. 또한, R2가 K+또는 Na+또는 Na+또는 Li+인 화합물 2를 산을 사용하여 처리하여 R2가 H로 변형된 화합물 4를 얻는다. 0°내지 150℃에서 최대 5일간 염소화 용매 또는 에테르 용매에서 산(예, 아릴 술폰산 또는 알킬 술폰산 또는 무기산)을 사용하여 화합물3을 처리하여 화합물 4를 얻는다. 화합물 5는 4를 출발 물질로 하여 0°내지 150℃에서 최대 5일간 나트륨 또는 리튬 또는 나트륨 알킬티올레이트 또는 KCN, DMF 중의 NaCN을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
n=0 또는 1인 하기 반응식 4의 함침 1을 출발 물질로 하여 화합물 6 내지 11을 제조하는 방법을 이하에 설명한다. 화합물 1은 0°내지 100℃에서 최대 5일간 염소화 용매 또는 에테르 용매중의 염화티오닐 또는 염화옥살릴 및 촉매량의 DMF를 사용하여 화합물 2로 전환시킨다. 이 화합물 2를 출발 물질로 하여 0 내지 120℃에서 최대 5일간 염소화 용매, 방향족 용매 또는 에테르 용매 중에서 화합물 3을 사용하여 화합물 4를 제조한다. 이 화합물 4를 물 및 에테르 용매 또는 알카놀 중의 무기산으로 처리하여 히드라지드 5를 얻는다. 이 히드라지드 5를 출발물질로 하여 0°내지 100℃에서 최대 5일간 에테르 용매 또는 알카놀중의 알킬이소티오시아네이트에 이어 NaOH 수용액으로 처리하고 반응 혼합물을 환류시켜 화합물 6을 제조한다.
화합물 7은 화합물 6의 제조에서 설명한 바와 같이 화합물 5를 알킬이소시아네이트와 반응시켜 제조한다. 이 화합물 5를 0°내지 100℃에서 최대 5일간 트리알킬아민 존재하에 염소화 용매 또는 에테르 용매중의 1,1-카르보닐디이미다졸 또는 포스겐 또는 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 화합물 8을 얻는다. 또한 화합물 5를 0°내지 150℃에서 알카놀 중의 1 당량의 KOH 존재하에 CS2로 처리하여 옥사디아졸에티온 9를 얻었다.
화합물 9를 0°내지 150℃에서 최대 5일간 물 및 알카놀 중의 히드라진으로 처리하여 화합물 11을 얻는다. 화합물 10은 화합물 5로부터 0°내지 100℃에서 최대 5일간 알카놀 중의 1당량의 무기산을 사용하여 중화시킨 이소시안나트륨을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00025
하기한 바와 같이 반응식 5의 화합물 1을 출발 물질로 하여 화합물 4 및 5를 제조한다. 산 염화물 1을 0°내지 100℃에서 최대 5일간 에테르 용매 중의 티오세미카르바지드 2를 사용하여 화합물 3으로 전환시킨다. 이 화합물 3을 80°내지 150℃에서 최대 5일간 방향족 또는 에테르 용매 중의 알킬술폰산 또는 아릴술폰산으로 처리하여 화합물 4를 얻는다. 화합물 5는 화합물 3을 출발 물질로 하여 60°내지 150℃에서 최대 5일간 알카놀 중의 알콕시화나트륨, 알콕시화리튬, 또는 알콕시화칼륨과 같은 염기를 사용하여 제조한다.
Figure kpo00026
하기 반응식 6의 화합물 6-13(식중 X1은 O,S 또는 NR1이고, R6은 H, 저급 알킬, 페닐, CH2Br, CH2Cl 또는 CH2NO2이고, R7은 저급 알킬, 페닐 또는 CF3이고, R8은 SO2R2, CN 또는 SO2아릴이고, R9은 Cl, SR2, SOR2, SO2R2, OR2또는 0 아릴임)의 제조 방법을 이하에 설명한다. n=0 또는 1인 화합물 1을 0℃ 내지 150℃에서, 최대 5일간 용매(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO) 중의 화합물 3, 4 및 5를 각각 사용하여 8, 10 및 13으로 전환시킨다. 화합물 1을 방향족 또는 에테르 용매 중의 트리알킬아민 존재하에 1,1-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 화합물 6을 얻는다. 화합물 10(X1이 0, S 또는 NR2이고 n=0임)을 출발 물질로 하고 에테르 용매 중의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 아미드 14를 사용하여 화합물 11을 제조한다. 화합물 8과 11을 20°내지 150℃에서 최대 5일간 에테르 용매 중의 P2S5또는 라웨손(Lawesson) 시약을 사용하여 화합물 9와 12로 전환시킨다.
화합물 7은 촉매량의 산(예, 아릴술폰산 또는 알킬술폰산 또는 무기산)의 존재하에 1을 출발물질로 하고 트리알킬오르토에스테르 2를 그 자체로 또는 알카놀, 방향족 또는 에테르 용매 중에서 사용하여 제조한다.
Figure kpo00027
반응식 7의 화합물 3(n이 0임)의 제조 방법을 이하 설명한다.
아미노구아니딘 HCl, H2SO4또는 HNO3염을 알카놀 또는 에테르 용매중의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 알콕시드를 사용하여 중화시키고 이어서 화합물 1로 처리한다. 이 반응을 20°내지 150℃에서 최대 5일간 진행하여 화합물 2를 얻는다. 상기 조건을 사용하여 화합물 2를 탈보호시켜 화합물 3을 얻는다.
Figure kpo00028
치환된 1,2,4-옥사디아졸의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다[예를들면, L. B. Clapp, Advances in Heterocyclic Chem., 20, 65(1976) 참고].
n이 0이고 W가
Figure kpo00029
(여기서 X 는 0이고, Z는 N이며, Y는 C-NH2임)인 일반식(I)의 화합물의 경우, 적당한 아미노 에스테르를 출발 물질로 하는 케이. 알. 후프만(K.R.Huffman) 및 에프.씨.쉐퍼(F.C.Schasefer의 문헌)[J. Org. Chem.,28, 1812(1963)]의 방법을 사용할 수 있다. 기타 아미노기를 대신하는 관능기는 하기 인용된 문헌의 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00030
상기 식에서 R2는 상기 정의한 바와 같다.
n이 0이고 w가
Figure kpo00031
(여기서, X는 N이고, Z는 0이며, Y는 C-NH2임)인 일반식(I)의 화합물의 경우, 구아니딘과 적당한 할로겐화 카르복실이미도일과의 반응을 포함하는 에프.엘로이(F.Eloy) 및 알.리내어스(R.Lenaers)의 문헌[Helv.Chim.Acta, 49, 1430(1966)]의 방법이 사용될 수 있다. 아미노기를 대신하는 기타 관능기는 하기에 인용한 문헌의 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00032
n이 0이고 W가
Figure kpo00033
(여기서, X는 N이고 Z는 S이며 Y는 C-할로겐임)인 일반식(I)의 화합물의 경우, 적당한 아미딘을 사용하여 과염소 메틸메르캅탄을 응축시키는 것으로 되어 있는 J.Goerdeler, H.Groschopp 및 U.Sommerlad의 문헌[Chem. Ber., 90, 182(1957)]의 방법이 사용될 수 있다. 이어서 생성된 5-할로겐-치환 티아디아졸을 공지된 다양한 시약으로 처리하여 Y가 C-OH, C-SR1또는 C-NHR1(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)인 동족체를 제조한다.
Y가 C-NH2인 화합물에 대한 관련 합성 방법에는 J. Goerdeler, K. Wember, 및 G. Worsch의 문헌[Chem. Ber., 87, 57(1954)]의 방법이 있다.
n이 0이고 W가
Figure kpo00034
(여기서, X는 S이고, Z는 N이며 Y는 C-NH2임)인 일반식 (I)의 화합물의 경우, 출력회로 물질로서 치환 티오아미드를 사용하는 C. G. Newton, W. D. Ollis 및 D. E. Wright의 문헌 [J. Chem. Soc. Perk. Trans.I, 75(19
84)] 또는 B. Junge의 독일연방공화국 특허 제2,402,228(1974)의 방법이 사용될 수 있다.
Y가 C-OH인 경우에는 앞서 인용한 O. Tsuge 등의 방법 또는 J. Perronnet, L. Taliani 및 A. Teche의 미합중국 특허 제4,067,720호(1987)의 방법이 유리하게 사용될 수 있다.
또다른 티아디아졸 동족체는 아민의 디아조화 및 기타 표준 변형법에 의해 제조된다.
반응식 8-13은 일반식 ( I )의 화합물에서 Y상에 행해질 수 있는 대략적인 관능기의 변형을 나타내고 있다.
Figure kpo00035
상기 식에서 n, Y, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
후술될 특정 환경하에서, 화합물 1의 페놀성 OH는 상기한 바와 같이 보호시켜 식
Figure kpo00036
(상기 식에서, Q는 상기한 보호기이고 n, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
반응식 8은 염기(예, NaH, NaOH, KOH, KH, LiOH, t-BuOH 또는 트리에틸아민)의 존재하에 화합물 1을 할로겐화 알킬로 처리하여 Y가 C-OH인 타입 I의 화합물 (1)을 Y가 C-O알킬인 타입 I의 화합물 (2)로 전환시키는 방법을 나타낸다.
1을 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 또는 염화메틸렌 중의 PCl5, PCl3또는 POCl3를 사용하여 처리함으로써 타입 3의 화합물을 얻는다.
또한 샌드메이어(Sandmeyer) 반응 조건하에서 4를 처리하여 또한 3을 얻는다.
Figure kpo00037
반응식 9는 Y가 C-SH(-)(1)인 타임 I의 화합물을 화합물 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 전환하는 방법을 나타내고 있다.
비양자성 용매(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드)중에서 오메가-할로카르복실 저급 알킬에스테르의 존재하에 화합물 1을 염기(예, KH, NaH, 또는 t-BuOK)로 처리하여 화합물 2를 얻는다. 표준 염기성 조건하에서 화합물 2를 가수분해시켜 대응하는 산 2를 얻는다.
화합물 1을 상기 조건하에서 알킬할라이드로 처리하여 화합물 3을 얻는다.
화합물 3을 아세트산 중의 KMnO4, H2O2또는 클로로포름 또는 염화메틸렌중의 m-클로로과벤조산(MCPBA)과 같은 과량의 산화제로 처리하여 술폰 5를 얻는다. 화합물 3을 상기 산화제 1 당량을 사용하여 처리하여 술폭시드 6을 얻는다.
화합물 1을 아세트산 또는 과염소산 나트륨 중에서 염소와 같은 산화제로 처리하여 타입 7의 술폰아미드를 얻는다.
Figure kpo00038
반응식 10은 반응식 10에 기재한 친핵체로 처리시 Y가 C-SO2R2(1), C-Cl(2) 또는 C-CCl3(3)인 타입 I의 화합물을 화합물 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14로 전환시키는 것을 나타내고 있다.
화합물 7, 12, 13 및 14는 화합물 1, 2, 또는 3을 DMF와 같은 용매 중에서 각 음이온의 나트륨 또는 칼륨염으로 처리하여 제조한다.
화합물 4, 5, 6, 8, 9, 10 및 11은 화합물 1, 2 또는 3을 용매(예, 에탄올, 이소프로판올, 삼차부탄을 또는 DMF/물) 중에서 각각의 친핵체로 처리하여 제조한다. 트리에틸아민 또는 삼차부톡시화 나트륨은 산의 중화를 필 요로하는 경우에 첨가한다.
Figure kpo00039
R5이 OR2, R1또는 아릴이고 R10이 Cl, OR2, SR2인 반응식 11에서는 타입 I의 화합물 (Y가 C-NH2임)을 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 11에서는 타입 I의 화합물(Y가 C-NH2임)을 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 중의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리하여 화합물 2, 3, 4 및 5를 얻는다. 화합물 1을 황산 중의 질산나트륨으로 처리한 후 디아조늄염을 가수분해시켜 화합물 7을 얻는다. 화합물 1을 다양한 친전자체로 알킬화, 아실화 또는 술포닐화하여 화합물 6, 8, 12 및 18을 얻는다. 또한, 아민 8을 다른 친전자체로 처리하여 9, 10 및 11을 얻는다. 아미드 9 및 12는 P2S5또는 라웨슨 시약으로 처리하여 대응하는 티오아미드 10 및 13으로 전환시킨다.
Figure kpo00040
반응 도표 12에서는, Y가 C-CH2CL인 타입 I의 화합물을 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드중에서 다양한 친핵체로 처리하여 화합물 2, 3 및 4를 얻는다. 이 화합물 4를 아세트산 중의 과량의 산화제(예, KMnO4, H2O2) 또는 클로로포름 또는 염화메틸렌 중의 M-클로로벤조산(MCPBA)으로 처리하여 술폰 5를 얻는다.
Figure kpo00041
반응식 13의 화합물 5, 6, 및 7의 제조 방법을 아래에 설명한다.
0° 내지 200℃에서, 화합물 1은 방향족, 염호화 에테르 용매중에서 화합물 2, 3, 또는 4를 각각 사용하여 화합물 5, 6 또는 7로 전환시킬 수 있다. 이 반응을 촉매화하고 생성된 산을 중화시키는데 염기(예, 메톡시화나트륨, 부톡시화 칼륨 또는 트리에틸아민)가 필요할 수 있다. 이 단계에 이어서 이 반응을 HNR1R3로 처리하여 각 화합물 5, 6 또는 7을 얻는다.
0°내지 150℃에서, 반응식 13의 화합물 8을 염기(예, 메톡시화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 트리에틸아민) 존재 하에서 에테르 용매 중의 R2할로겐으로 처리하여 화합물 9를 얻는다. 이 화합물 9를 출발물질로 하여 0° 내지 150℃에서, 방향족 또는 에테르 용매 중의 10, 11 또는 12를 각각 사용하여 화합물 5, 6 또는 7을 제조할 수 있다. 화합물 10의 음이온은 염기(예, 트리에틸아민, t-부톡시화칼륨 또는 수소화나트륨)을 사용하여 생성될 수 있다.
화합물 11 및 12를 사용하는 반응에서는 염기(예, 칼륨, 나트륨, t-부톡시드, 트리에틸아민)가 사용될 수 있다. 화합물 1, 8 또는 9의 페놀성 OH는 상기한 바와 같이 Q로 보호시킬 수 있다.
Figure kpo00042
또한, n이 1인 일반식 (I)의 화합물은 반응식 14의 알데히드 1 또는 2 및 타입 3의 포스포란 시약 또는 타입 4의 포스포네이트를 사용하여 -78°내지 60℃에서 DMSO 또는 THF와 같은 용매 중의 알콕시화칼륨 또는 알콕시화나트륨과 같은 적당한 염기를 사용하여 비티그(Wittig) 반응시켜 제조한다. 또한, -78℃에서 환류하에 있는 용매(예, THF) 중의 NaH 또는 알킬 리튬과 같은 염기가 사용될 수도 있다.
별법으로, 반응식 14의 타입 5의 알데히드(적절히 보호될 경우)를 상기한 조건 하에서 타입 6의 포스포란 시약 또는 타입 7의 포스포네이트와 반응시킬 수도 있다. 타입 3, 4, 6 및 7의 시약은 대응하는 할로메틸 유도체 8 도는 9로부터 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00043
상기 식에서, Ar 및 QAr는 상기 정의된 바와 같고, n은 0이고, Hal은 할로겐이고, R2및 W는 상기 정의된 바와 같다.
별법으로는, 촉매(예, 피페리딘, 피페리딘/아세트산, 염화암모늄 또는 아세트산 암모늄)을 사용하여 환류하에 반응식 15의 알데히드 1과 용매(예, 톨루엔 또는 피리딘) 중의 타입 2 또는 그의 에스테르 3의 산 유도체를 반응시키는 뇌베나겔형(Knoevenagel-type) 반응이 있다. 에스테르 3에 있어서, 적당한 방법에 의해 비누화시킨 후 중간체 4를 단리할 수 있으며, 이어서, 100-25O℃에서 용매(예, 환류 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 글라임 또는 디글라임)중의 구리퀴놀린 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 탈카르복실화시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
타입 2 및 3의 시약은 적당한 방법, 예를 들면 대응하는 할로메틸 혜테로고리 5를 시아나이드와 반응시키고, 이어서 니트릴을 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00044
상기 식에서, Ar는 상기 정의된 바와 같고, n은 0이고, Hal은 할로겐이고, R2및 W는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 16의 알데히드 1 및 뇌베나겔형 반응을 사용하여, 톨루엔/피리딘(2 : 1) 중의 2-(5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산[문헌(Aust. J. Chem, 1979, 32, 161-5, N. W. Jacobsen, B.L.McCarthy 및 S. Smith)에 기재된 방법에 의해 제조됨]을 피페리딘으로 처리한다. 생성 혼합물을 환류시켜 스티릴트리아졸에티온을 얻는다.
유사하게, 2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산[N.W.Jacobsen, B.L.Mc Carthy 및 S. Smith의 문헌(Aust. J. Chem., 1979, 32, 161-5)의 방법에 의해 제조됨]을 사용하여 반응식 16의 알데히드 1을 스티릴 트리아졸론으로 전환시킨다.
Figure kpo00045
Ar은 상기 정의된 바와 같고, 여기서 n은 0이다.
별법으로서, 반응식 17의 알데히드 1을 반응도표 17의 적당히 보호된 메틸헤테로고리 2로 처리(예를 들면, 알킬 리튬 시약을 사용하여 2의 음이온을 생성시키고 이어서, 메탄올성 HCl 또는 환류 톨루엔 중의 톨루엔술폰산을 사용하여 탈수시킴)하여 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00046
당 업자들은 본 명세서에 기재되어 있는 일반식(I)의 화합물의 상기 제조 방법으로 적절히 사용될 수 있는 기재되거나 공지된 유사한 반응으로부터 순서의 변화 및 적당한 반응 조건에 있어서의 변화를 잘 파악할 수 있을 것이다 또한, 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응 생성물은 통상적인 방법(예, 추출, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해 단리된다.
또한, 본 발명은 하기의 대표적인 실시예에 의해 상세히 설명된다. 이 실시예들은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]벤조니트릴
O℃에서 염화 2-메톡시에톡시메틸(4.1g, 0.032몰)을 염화메틸렌 50ml 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조니트릴(Louis A. Cohen, Journal of Organic Chemistry 22, 1333, 1957)(5.0g, 0.022몰) 및 디이소프로필아미노메탄(4.2g, 0.032몰)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 교반하였다. 용액을 염화메틸렌(25ml)을 사용하여 희석하고 물(2ml), 2M 냉염산(20ml), 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공 중에서 농축하여 황색 오일로서 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴 6.7g(이론치 6.9g의 97%)을 얻었다.
[실시예 2]
3,5- 비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-벤젠 카르복시미드산 히드라지드
97% 무수 히드라진(4.8g, 0.151몰)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 70ml 중의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액 2.8g, 0.071몰)의 O℃에서 교반된 현탁액에 적가하였다. 90분 후, 테트라히드로푸란(15ml) 중의 3,5- 비스(1,1- 디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴(6.7g, 0.021몰) 용액을 적가하였다. 이를 O℃에서 2시간 동안 교반한 후 물(2.4ml)를 적가하였다. 이 혼합물을 냉각된 포화 중탄산나트륨 수용액(20ml)에 혼입시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1:1) 혼합물(60ml)을 사용하여 추출시켰다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다 여과 및 농축하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 고상물을 재결정화하여 융점 133℃인 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠 카르복시미드산 히드라지드 4.9g(이론치 7.3g의 67%)을 얻었다.
[실시예 3]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온
이황화탄소(1.6g, 0.021몰)을 무수 에탄올(36ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠 카르복시미드산 히드라지드(3.0g, 0.085몰)의 O℃ 교반 용액에 적가하였다. 혼합액을 방치하여 실온까지 가온시키고 3시간 교반하였다. 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 이소프로필 에테르에 용해시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 134-135℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온 2.8g(이론치 3.5g의 80%)을 얻었다.
이론치 : C;58.50, H;7.36, N;6.82
실측치 : C;58.65, H;7.51, N;6.81
[실시예 4]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온
무수 브롬화아연(7.3g, 0.033몰)을 염화메틸렌(10ml) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(2.7g, 0.007몰)의 현탁액에 첨가하였다. 18시간 후, 혼합액을 염화메틸렌(50ml)로 희석하고 물(20ml), NaHCO3포화 수용액(20ml), NaCl 포화 수용액(20ml)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 259.5-260℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온 1.1g(이론치 2.1g의 52%)을 얻었다.
이론치 : C;59.59, H;6.88, N;8.69
실측치 : C;59.65, H;7.00, N;8.65
[실시예 5]
1,1-디메틸에틸 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]히드라진 카르복실산
염화 옥살릴(11.4g, 0.089몰)을 염화메틸렌(200ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산(15.0g, 0.059몰) 및 디메틸포름아미드 2방울의 0℃ 교반 용액에 적가하였다. 30분 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물 테트라히드로푸란(120ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란(200ml) 중의 1,1-디메틸에틸히드라진 카르복실산의 0℃ 교반 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 이 용액을 방치시켜 실온까지 가온시키고 18시간 교반하였다. 혼합액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 용출제로 석유 에테르를 사용하여 플래쉬실리카겔 충전물을 통하여 여과시켰다. 이를 농축시키고 이소프로필 에테르/헥산(1 : 2)으로 처리하여 융점 196.5℃의 1,1-디메틸에틸-2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]히드라진 카르복실산 12.2g(이론치 14.5g의 84%)을 얻었다.
이론치 : C;65.91, H;8.85, N;7.69
실측치 : C;66.05, H;8.98, N;7.60
[실시예 6]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라지드
테트라히드로푸란(100ml) 중의 1,1- 디메틸에틸 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]히드라진 카르복실산(4.0g, 0.011몰)을 물(12ml) 및 진한 염산(30ml)의 혼합물로 처리하였다. 생성 혼합물을 증기 욕조에서 가열하였다. 20분 후, 이를 감압하에 스트립핑하여 이 혼합물에서 휘발성 물질을 제거해냈다. 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 이 용액이 약염기성이 될 때까지 1N NaOH로 처리하였다. 생성물을 에테르(600ml) 속으로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 이소프로필 에테르/핵산으로부터 고상물을 재결정화시켜 융점이 187-l88℃인 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라지드 1.9g(이론치 2.9g의 66%)를 얻었다.
이론치 : C;68.15, H;9.15, N;10.59
실측치 : C;68.33, H;9.28, N;10.35
[실시예 7]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
1,1'-카르보닐 디이미다졸(0.8g, 0.005몰)을 테트라히드로푸란(12ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라지드(1.0g, 0.004몰) 및 트리에틸아민(0.6ml, 0.004몰)의 0℃ 교반 용액에 일부 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 진공중에 농축시키고 잔류물을 에테르에서 용해시켰다. 용액을 2M HCl 수용액, NaHCO3포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 용출제로 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 246℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 0.6g(이론치 1.1g의 55%)을 얻었다.
이론치 : C;66.19, H;7.64, N;9.65
실측치 : C;66.24, H;7.64, N;9.63
[실시예 8]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온
수산화칼륨(1.1g, 0.019몰)을 무수 에탄올(60ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라지드(5.0g, 0.019몰) 및 이황화탄소(3.4g, 0.044몰)의 0℃ 교반액에 소량씩 첨가하였다. 생성 혼합액을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온까지 가온시키고 1시간 교반하였다. 이어서, 용액을 2.5시간 환류 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 수용액층을 2M HCl을 사용하여 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1) 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 고상물을 얻고 이를 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 253.5℃인 목적하는 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온 2.2g(이론치 5.8g의 38%)을 얻었다.
이론치 : C;62.72, H;7.24, N;9.14
실측치 : C;62.81, H;7.29, N;9.01
[실시예 9]
2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-히드라진 카르보티오아미드
염화 옥살릴(11.5g, 0.091몰)을 염화메틸렌(120ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산(15.0g, 0.059몰)의 O℃ 교반액에 적가하였다. 1시간 후, 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(70ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란(300ml) 중의 티오세미카르바지드(10.9g, 0.120몰)의 0℃ 교반 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합액을 방치하여 실온까지 가온시키고 18시간 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 용출제로 에틸 아세테이트/헵탄(1 : 1) 혼합물을 사용한 플래쉬 실리카겔 충전물을 통해 여과시켰다. 이를 농축 및 이소프로필 에테르/헥산(1 : 1)의 혼합물로 처리하여 융점 210-211℃인 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]히드라진카르보티오아미드 17.6g(이론치 19.4g와 91%)을 얻었다.
이론치 : C;59.41, H;7.79, N;12.99
실측치 : C;59.47, H;8.08, N;13.21
[실시예 10]
4-(5-아미노 -1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
메탄술폰산(0.94g, 0.010몰)을 톨루엔(19.5ml) 중의 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸-4-히드록시벤조일]히드라진 카르보티오아미드의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 현탁액을 4시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각하고 여과하였다. 이 여액을 냉톨루엔으로 세척하였다. 고상물을 물(20ml) 중에 현탁시키고 진한 NH4OH로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 냉수(30ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 융점 261℃인 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀 0.4g(이론치 1.9g의 20%)을 얻었다.
이론치(0.1 수화물) : C;62.55, H;7.61, N;13.68
실측치 : C;62.32, H;7.39, N;13.40
[실시예 11]
1,1-디메틸에틸 2-[3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐]히드라진카르복실산
염화옥살릴(2.9g, 0.023몰)을 염화메틸렌(30ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산(4.3g, 0.016몰)의 0℃ 교반액에 적가하였다. 1시간 후, 진공 중에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(30ml)에 용해시키고 1,1-디메틸에틸 히드라진카르복실산(4.5g, 0.034몰)의 0℃ 교반 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합액을 방치하여 실온까지 가온시키고 18시간 교반하였다. 혼합액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌(50ml)에 용해신키고, 2M HCl 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점 184℃인 1,1-디메틸에틸 2-[3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐]히드라진카르복실산 4.6g(이론치 6.1g의 76%
)을 얻었다.
[실시예 12]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산 히드라지드
무수 에탄올(20ml)중의 1,1-디메틸에틸 2-[3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1-옥소-2-프로페닐]히드라진 카르복실산(4.3g, 0.011몰)을 2M HCl 수용액(11.Oml, 0.022몰)로 처리하였다. 생성혼합물을 증기 욕조에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 스트립핑하여 휘발성 물질을 제거해냈다. 층들을 분리시키고 수용액 층을 염기성이 될 때까지 NaHCO3포화 수용액으로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고 이를 뜨거운 헥산 중에서 처리하고 여과하여 융점 166℃인 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산 히드라지드 3.0g(이론치 3.2g의 94%)을 얻었다.
[실시예 13]
5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-에테닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
카르보닐 디이미다졸(0.7g, 0.004몰)을 테트라히드로푸란(12ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시 -신남산 히드라지드(1.0g, 0.003몰) 및 트리에틸아민(0.4g, 0.004몰)의 0℃ 교반액에 소량씩 첨가하였다. 혼합액을 0℃에서 15분간 교반한 후 방치시켜 실온까지 가온시키고, 45분간 교반하였다. 이 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르(50ml)에 용해시키고, 2M HCI 수용액으로 세척하였다. 생성물을 1M NaOH(20ml)로 처리함으로써 유기층으로부터 추출시켰다. 추출 수용액을 2M HCI 냉수용액으로 처리함으로써 산성화시키고 생성물을 에테르로 추출시켰다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 농축시킨 후 고상물을 얻고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 260℃ 보다 큰 5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 1.0g(이론치 1.1g의 94%)을 얻었다.
이론치 : C;68.33, H;7.65, N;8.85
실측치 : C;68.32, H;7.71, N;8.89
[실시예 14]
(E)-2,4-디히드로-5-[2-[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에테닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
톨루엔/피리딘(2 : 1)의 혼합물(300ml) 중의 2-(5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산(Aust. J. Chem., 1979, 32, 161-5, Nowel W. Jacobsen, Bruce L. McCarthy, Stephanie Smith에 기재된 방법에 의해 제조됨)(3.3g, 0.021몰) 및 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드(4.9g, 0.021몰)의 용액을 피페리딘(0.021몰)로 처리하였다. 생성 혼합물을 48시간 환류 교반하였다. 이 혼합액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 1M NaOH를 사용하여 유기상으로부터 생성물을 추출해냈다. 합한 수용액 층을 2M HCl 수용액으로 처리하여 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고, 이를 고온 이소프로필 에테르 중에서 처리하고 여과시켜 융점이 243℃인 목적하는 (E)-2,4-디히드로-5-[2-[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에테닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 2.3g(이론치 6.9g의 33%)을 얻었다.
이론치 : C;65.22, H;7.60, N;12.68
실측치 : C;65.26, H;7.83, N;12.40
[실시예 15]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
에탄올(140ml) 및 물(50ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라진(2.8g,10.6mol)용액에 IN HCl(16ml) 및 시안화나트륨(1.03g, 16mmo1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간, 35℃에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시키고 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 1N NaOH(2-3당량) 중에서 용액을 2시간 동안 환류시킴으로써 조 생성물을 고리화하였다. 이를 1N HCl로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, EtOAc)에 의해 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조산으로부터 융점이 276-280℃인 순수한 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.32g, 10%)을 얻었다.
분석 : C16H23N3O2
이론치 : C;66.41, H;8.01, N;14.52
실측치 : C;66.31, H;8.10, N;14.36
[실시예 16]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
무수 에탄올(100ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산 히드라지드(2.35g, 8.9mmol) 용액에 메틸 이소시아네이트(1.02g, 18mmo1)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 농축하고, 빙수에 혼입시켰다. 침전물(1.2g)을 여과하여 수집하고, 1N NaOH 2당량에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3일간 환류시키고 이어서 냉각하고 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 상으로 추출시켰다. 이를 메탄올로 재결정화함으로써 융점 308-312℃인 순수한 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.8g,30%)을 얻었다.
분석물 : C17H25N3O2
이론치 : C;67.30, H;8.31, N;13.85
실측치 : C;67.04, H;8.30, N;13.67
[실시예 17]
5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
피리딘(15ml) 및 톨루엔(45ml) 중의 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드(3.5g, 15mmol), 2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산[N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy 및 S. Smith, Aust. J. Chem., 32, 161-5(1979)](2.15g, 15mmo1) 및 피페리딘(1.3g, 15mmo1)을 40시간 동안 환류(물을 제거하면서) 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)와 1N HCl(400ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 1N HCl(400ml
)로 2회 세척하고, 이어서 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 고온 디클로로메탄을 첨가하여 결정화하였다. 이를 이소프로필 에테르/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 280-284℃의 5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온40%)을 얻었다.
분석물 : C18H25N3O2
이론치 : C;68.54, H;7.79, N;13.32
실측치 : C;68.50, H;8.04, N;13.30
[실시예 18]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.64g, 0.0036몰)을 테트라히드로푸란(5.Oml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠 카르복시미드산 히드라지드(1.0g, 0.0028몰) 및 트리에틸아민(0.43ml, 0.003몰)의 0℃ 교반액에 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열시켰다. 이 용액을 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르(20ml)에 용해시키고 용액을 2M HCl 수용액, NaHCO3포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공중에서 농축하고 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화 후, 융점 187℃의 생성물 0.94g(이론치 1.1g의 86%)을 얻었다.
[실시예 19]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
무수 브롬화아연(6.6g, 0.O292몰)을 염화메틸렌(6.0ml) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온(2.4g, 0.0058몰)의 현탁액에 첨가하였다. 18시간 후, 이 혼합물을 염화메틸렌(30ml)으로 희석하고, 물(15ml), NaHCO3포화 수용액(15ml), NaCl 포화 수용액(10ml)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 융점이 250℃ 보다 높은 생성물 0.8g(이론치 1.8g의 44%)을 얻었다.
[실시예 20]
5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-에테닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온
수산화칼륨(0.5g, 0.0096몰)을 무수 에탄올(15.0ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산히드라지드(2.8g, 0.0096몰) 및 이황화탄소(1.7g, 0.0
22몰)의 0℃ 교반액에 소량씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1.5시간 교반하고 4시간 동안 환류 가열시켰다. 용액을 냉각하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물(50ml) 중에 용해하고 에테르(20ml)로 세척하였다. 이 수용액 층을 2M HCl 수용액으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 고상물을 얻고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점 209.5℃인 목적 생성물 1.4g(이론치 3.2g의 44%)을 얻었다.
이론치 : C;65.33, H;7.28, N;8.43
실측치 : C;65.37, H;7.66, N;8.24
[실시예 21]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐1-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온
단계 1
0℃까지 냉각된 DMF(5.0ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤즈알데히드 옥심(Louis A. Cohen, J. Org. Chem. 1957. 22, 1333)(0.5g, 2.0mmole) 용액에 N-클로로숙신이미드(0.35g, 2.6mmole)을 소량씩 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 철야 교반하였다.
이 혼합물을 물(5ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출시켰다. 합한 유기층을 헥산(10ml)으로 희석하고 물(2×10ml), 염수(2×10ml)로 세척하고 건조시켰다. 이를 농축후 융점 138℃인 목적하는 클로로히드록사메이트 0.3g(55%)을 얻었다.
단계 2
테트라히드로푸란 5ml 중의 상기 클로로히드록사메이트(0.3g, 1.1mmole) 용액을 40분간에 걸쳐서 테트라히드로푸란(5ml) 중의 무수 히드라진(0.25g, 7.7mmole
)의 0℃ 현탁액에 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 NaHCO3빙냉 포화용액(5ml)에 혼입시켰다. 수용액 층을 EtOAc/
Et2O(1 : 1)의 혼합물(10ml×2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 진공 중에서 농축하고 재결정(EtOAc/이소프로필 에테르)한 후, 융점 172-175.5℃(분해)인 목적하는 히드라지노-히드록사메이트 0.15g(49%)을 얻었다.
단계 3
0℃까지 냉각된 무수 에탄올(5ml) 중의 히드라지노-히드록사메이트(1.2g, 4.3mmole)의 용액에 이황화탄소(0.71g, 9.3mmole)을 적가하였다. 이 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 에테르(20ml)에 용해시켰다. 생성물을 냉각된 2M NaOH(2회×10ml)로 추출하였다. 합한 수용액 층을 냉각된 2M HCl로 산성화하였다. 이 생성물을 EtOAc/Et2O(1 : 1)(2회×15ml)로 추출시켰다. 유기 추출물을 염수(10ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 60℃에서 진공 중에서 건조한 후 농축 및 재결정(EtOH/H2O)하여 융점 259-26O℃인 목적 생성물 0.8g(55%)을 얻었다.
[실시예 22]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 이온(1-), 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아뮴(1 : 1) 염
중탄산염소(46.6% 수용액, 0.0763몰)을 메탄올(100ml) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(25.0g, 0.0775몰)의 가온 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시킨 후 냉각하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 가열된 t-부틸-메틸 에테르로부터 결정화하고, 여과 및 진공 중에서 건조시켜 융점 190-191℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 이온(1-), 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄아뮴(1 : 1) 염 23.9g(이론치 32.9g의 73%)을 얻었다.
이론치 : C;59.26, H;8.29, N;9.87
실측치 : C;59.27, H;8.38, N;9.81
[실시예 23]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 일나트륨 염 , 삼수화물
실온에서 메탄올(500ml) 및 물(500ml) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(52g, 0.161몰)의 슬러리에 1N NaOH(161ml, 0.161몰) 수용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고 생성된 혼합 수용액을 동결 건조시켰다. 생성 고상물을 20℃에서 질소 분위기하에 48시간 동안 밀폐 오븐에서 수화시켰다. 이 결과 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 일 나트륨염, 삼수화물 63.9%(이론치 64.2g의 99.5%)을 얻었다.
이론치 : C;48.22, H;6.83, N;7.03
실측치 : C:48.48, H;6.87, N;6.97
[실시예 24]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 일나트륨 염 , 오수화물
메탄올(50ml) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(5.16g, 0.0159몰)의 0℃ 용액에 1.00M NaOH 수용액(15.9ml, 0.0159몰)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 현탁시키고 농축시켰다. 생성물을 플라스크로부터 결정화 접시로 옮기고, 80℃에서 48시간 진공 중에서 건조시켜 5-[3,4-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 일나트륨염 5.5g(이론치 5.5g의 100%)를 얻었다.
이론치 : C;55.79, H;6.14, N;8.13
실측치 : C;55.44, H;6.18, N;7.96
이 물질을 결정화 접시 상에 펴놓고 48시간 동안 축축한 공기중에 방치하였다. 이로부터 57-[3,5-비스(1, 1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-(3H)-티온, 일나트륨염, 오수화물(넓은 온도 범위에 걸쳐서 용융되는 물질) 6.2g(이론치 6.9g의 90%)을 얻었다.
이론치 : C;44.23, H;7.19, N;6.45
실측치 : C;44.18, H;7.25, N;6.37
[실시예 25]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
메톡시화나트륨(2.2g, 0.041몰)을 메탄올(50ml) 중의 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-히드록시벤조일]-히드라진 카르보티오아미드(4.0g, 0.0124몰)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소 분위기하에 24시간 환류 교반시켰다. 용액을 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물(25ml)에 용해시키고 에테르(20m1×2회)로 세척하였다. 수용액 충을 2M HCl(25ml) 냉수용액으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1)의 혼합물(30ml×2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산 용출제 사용)에 의해 정제시켰다. 고상 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 271℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 2.3g(이론치 3.8g의 61%)을 얻었다.
이론치 : C;62.92, H;7.59, N;13.76
실측치 : C;62.80, H;7.68, N;13.65
[실시예 26]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온
테트라히드로푸란(10ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-벤젠 카르보티오산히드라지드(2.0g, 0.0072몰)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(0.39g, 0.0039몰)에 이어 카르보닐 디이미다졸(0.8g, 0.0048몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 에테르로 희석하고 생성물을 1M NaOH로(×2회) 추출하였다 합한 수용액 층을 합하고 6M HCl 수용액으로 산성화하였다. 생성물을 에테르/에틸아세테이트(1 : 1)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 진공 중에서 농축시킨 후에 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨 후 융점이 229℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온 1.4g(이론치 2.2g의 64%)을 얻었다.
이론치 : C;62.72, H;7.24, N;9.14
실측치 : C;62.81, H;7.23, N;9.15
[실시예 27]
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]우레아
에테르(5ml) 중의 4-(5-아미노-l,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀(1.0g, 0.0032몰)을 에테르(5ml)중의 염화 N-카르보닐술파밀(0.46g, 0.0032몰)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 15분간 교반한 후 물(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르로 희석하고 2M HCl 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 이를 1M NaOH 수용액으로(×3회) 추출시켰다. 합한 수용액 층을 2M HCl 수용액으로 산성화하였다. 생성 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 중에서 건조시킨 후 융점이 270℃보다 높은 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-우레아 0.6g(이론치 1.2g의 53%)을 얻었다.
이론치 : C;58.59, H;6.94, N;16.08
실측치 : C;58.25, H;6.93, N;15.75
[실시예 28]
4-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
브롬화시아노겐(0.9g, 0.0083몰)을 디옥산(10ml)/물(10m1)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산, 히드라지드(2,2g, 0.0083몰) 및 중탄산나트름(0.7g, 0.0083몰) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 부피가 반이 될 때까지 농축시키고 잔류물을 물로 희석하였다, 생성 고상물을 여과하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키고 실온에서 진공 중에서 건조시킨 후, 융점 244-245℃인 4-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀1.5g(이론치 2.4g의 58%)을 얻었다.
이론치 : C;66.41, H;8.01, N;14.52
실측치 : C;66.31, H;7.99, N;14.39
[실시예 29]
(E)-4-[2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에테닐]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
브롬화시아노겐(0.7g, 0.0067몰)을 디옥산(10ml)/물(10ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산, 히드라지드(1.9g, 0.067몰) 및 중탄산나트릅(0.56g, 0.0067몰)의 용액에 첨가하엿다 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 절반 부피까지 농축시키고 잔류물을 물로 희석시켰다. 생성 고상물을 여과하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키고 실온에서 진공 중에서 건조시킨 후, 융점 이 221℃인 (E)-4-[2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에테닐]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 1.1g(이론치 2.1g의 52%)을 얻었다.
이론치 : C;68.54, H;7.99, N;13.32
실측치 : C;68.92, H;7.97, N;13.28
[실시예 30]
(E)-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-프로페논산, 2-[(메틸티오)티옥소메틸]히드라지드
염화옥살릴(10.3g, 0.0815몰)을 테트라히드로푸란(50ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시신남산(15.0g, 0.05
43몰)의 0℃ 교반 용액에 적가하였다. 1시간 후 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(75ml) 중에 용해시키고 메틸 히드라진카르보디티오에이트(7.9g, 0.0652몰)의 0℃ 교반액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 방치하여 실온까지 가온시키고 18시간 교반하였다. 혼합액을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 에테르(100ml)에 용해시키고 0.5M HCl 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 용출제로 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)함으로써 정제시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 200.5℃인 (E)-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-프로페논산, 2-[(메틸티오)티옥소메틸]히드라지드 8.2g(이론치 20.7g의 41%)을 얻었다.
이론치 : C;59.96, H;7.42, N;7.36
실측치 : C;59.94, H;7.45, N;7.09
[실시예 31]
(E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]페놀
p-톨루엔술폰산(1.6g, 0.0087몰)을 톨루엔 중의 (E)-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-[(메틸티오)티옥소메틸]프로페논산 히드라지드(3.3g, 0.0087물) 용액에 첨가하였다. 이를 1시간 동안 환류 가열한 후, 용액을 냉각 및 농축시켰다. 생성 고상물을 에틸 아세테이트/t-부틸-메틸에테르로부터 재결정화시켜 융점 이 194℃인 (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-[2-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]페놀 2.1g(이론치 3.2g의 66%)을 얻었다.
이론치 : C;62.95, H:7.23, N;7.73
실측치 : C;63.24, H;7.42, N;7.66
[실시예 32]
(E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-(5-메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]-페놀
모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염 6수화물(80% 순도 고상물 1.4g, 0.0056몰)을 메탄올(15m1) 및 물(7ml) 중의 (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-(5-메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]-페놀(10g, 0.0028몰)의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 방치시켜 실온까지 가온한 후 2시간 교반하였다. 이어서 이 혼합액을 증기 욕조 상에서 45분간 가온시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 NaHCO3포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과시키고 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 용출제로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)함으로써 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 235℃의 (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-(5-메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]-페놀 22%)를 얻었다.
이론치 : C;57.84, H;6.64, N;7.09
실측치 : C;57.88, H;6.77, N;7.00
[실시예 33]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
테트라히드로푸란(15m1) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(3.0g, 0.0093몰)을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란(15m1) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물 0.37g, 0.0093몰)의 0℃ 교반 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 테트라히드로푸란(5ml) 중의 요오도메탄(1.5g, 0.0102몰) 용액을 적가하였다. 이를 0℃에서 2시간 교반시킨 후, 에테르(20m1)를 첨가하고 생성 혼합물을 2M HCl 수용액(10m1), NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공 중에서 농축시키고, 이어서, 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 122-122.5℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀 2.6g(이론치 3.1g의 83%)을 얻었다.
이론치 : C;60.68, H;7.19, N;8.32
실측치 : C;60.73, H;7,19, N;8.18
[실시예 34]
[[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-1-일]티오]아세트산
1M Na0H(12.4ml, 0.0124몰) 수용액을 메탄올(20m1) 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(2.0g, 0.0062물)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 여기에 2-브로모아세트산(0.95g, 0.0068몰)을 소량씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 주기적으로 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다 층들을 분리하고 수용액층을 6M HCl 수용액으로 산성화하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트/에테르(1:1)의 혼합물로(2회) 추출시켰다. 합한 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 187.5℃인 [[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산 1.6g(이론치 2.4g의 68%)을 얻었다.
이론치 : C;56.82, H;6.36, N;7.36
실측치 : C;56.64, H;6.23, N;7.13
[실시예 35]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술피닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
30% 과산화수소 수용액(1.7g, 0.015몰)을 빙초산(20ml) 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[4-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀(5.0g, 0.015몰)에 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열시켰다. 혼합물을 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용출제로 25% 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 사용)에 의해 정제하여 고상물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 141.2℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술피닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀 1.4g(이론치 5.3g의 26%)를 얻었다.
이론치 : C;57.92, H;6.87, N;7.95
실측치 : C;58.16, H;6.97, N;7.95
[실시예 36]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
m-클로로퍼벤조산(80-85% 순도의 고체 3.5g, 0.016-0.017몰)을 디클로로메탄(15ml) 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀(2.0g, 0.0059몰)의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 용액을 0℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 생성 용액을 NaHCO3(20ml) 포화 수용액, NaCl(10m1) 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키고 진공 중에서 건조시킨 후 융점이 156.5℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀 1.6g을 얻었다.
이론치 : C;55.41, H;6.56, N;7.60
실측치 : C;55.23, H;6.53, N;7.56
[실시예 37]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-히드라지노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀
이소프로필 알코올(30ml) 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀(4.1g, 0.0111몰) 용액에 히드라진(5,0g, 0.10몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르(1 : 1)의 혼합물에 용해시키고, NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과 및 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻고 에탄올/물로부터 재결정화시키고 진공 중에서 건조시켜 융점이 109-122℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-히드라지노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀 2.6g(이론치 3.6g의 73%)을 얻었다.
이론치 : C;59.97, H;7.55, N;17.48
실측치 : C;59.99, H;7.69, N;17.45
[실시예 38]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
에탄올(10ml) 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-5-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀(2.0g, 0.0054몰) 용액에 25% 에탄올성 메틸아민 용액(15ml)에 이어 트리에틸아민(0.6g, 0.006몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시켰다. 추가로 25% 에탄올성 메틸아민(15ml) 용액을 첨가하고 혼합물을 철야 환류 교반시켰다. 이 용액을 냉각하고 감압하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 용출제로 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켰다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 207.5-208℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸아미노)1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀 0.8g(이론치 1.7g의 48%)을 얻었다.
이론치 : C;68.92, H;7.89, N;13.15
실측치 : C;63.67, H;7.96, N;13.00
[실시예 39]
N-5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]구아니딘, 일염산염
tert-부탄올(10m1) 중의 tert-부톡시화 나트륨(0.8g, 0.0082몰)의 혼합물을 구아니딘 염산염(0.9g, 0.0092몰)로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이어서, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀(1.0g, 0.0027몰)을 첨가하였다. 생성물을 환류 가열시키고 철야 교반하고, 이어서 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물로부터 침전시키고 고상물을 여과하고 물로 세척하였다. 이 고상물을 에테르에 용해시키고 포화 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 침전물을 에탄올/에테르로부터 재결정화시키고 진공 중에서 건조시켜 융점이 275.5℃인 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 -1,3,5-티아디아졸-2-일]구아니딘, 일염산염 0.8g(이론치 1.09g의 74%)을 얻었다.
이론치 : C;53.18, H;6.83, N;18.24
실측치 : C;52.83, H;6.84, N;18.07
[실시예 40]
[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐1-1,3,4-티아디아졸-2-일]시안아미드
DMF(20m1) 및 물(5ml)의 혼합물 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀(5.0g, 0.0136몰) 용액에 시안아미드(5.Og, 0.119몰) 및 트리에틸아민(1.4g, 0.0136몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고 철야 교반하였다. 시안아미드(2.5g, 0.059몰)의 추가분을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 6시간 교반시켰다. 반응물을 냉각하고 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 6M HCl(40m1)로 산성화하였다. 생성 침전물을 여과하고 아세토니트릴/물로부터 재결정화시키고 70℃ 진공 중에서 건조시킨 후 융점이 250℃보다 높은 [5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]시안아미드 3.4g(이론치 4.5g의 76%)을 얻었다.
이론치 : C;61.79, H;6.71, N;16.96
실측치 : C;61.93, H;6.82, N;16.94
[실시예 41]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-[(2-히드록시에틸)-아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
이소프로필 알코올(15m1) 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀(4.0g, 0.0109몰) 용액에 에탄올아민(1.9g, 0.0326몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 18시간 환류 가열시켰다. 반응물을 냉각하고 진공 중에서 농축시켰다. 생성 고상물을 메탄올/물로부터 재결정화시키고 65℃ 진공 중에서 건조시켜, 융점이 212-213.5℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-[(2-히드록시에틸)-아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀 3.2g(이론치 3.8g의 83%)을 얻었다.
이론치 : C;61.86, H;7.79, N;12.02
실측치 : C;61.74, H;7.64, N;11.62
[실시예 42]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
메틸 이소시아네이트(4.2g, 57.1mmol)를 무수 에탄올 300ml 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시 벤조산, 히드라지드(7.6g, 28.6mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고 빙수에 혼입시켰다. 침전물을 여과시켜 수집하고 1N NaOH 60ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 냉각하고, 3N HCl로 산성화하였다. 합한 수용액을 에틸 아세테이트(×3회)로 추출시켰다. 합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물을 얻었다. 이를 2-메톡시에탄올(100ml)로부터 재결정화시켜 융점이 300℃보다 높는 트리아졸에티온 6.34g(이론치 9.1g의 70%)을 백색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;63.91, H;7.89, N;13.15
실측치 : C;63.94, H;7.86, N;13.13
[실시예 43]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀
무수 에탄올 50ml 중의 트리아졸에티온(실시예 19) 6.00g(19.64mmol) 및 요오도메탄 9.1g(60.0mmol)의 용액을 50 내지 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 이 반응물을 0.7N NaOH 수용액 300ml로 처리하고 30분간 교반시키고 여과하였다. 생성 고상물을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 융점이 271-272℃인 S-메틸화 생성물 5.26g(이론치 6.27g의 84%)을 솜털모양의 백색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;63.91, H;7.89, N;13.15, S;10.04
실측치 : C;63.61, H;7.89, N;12.96. S;9.86
[실시예 44]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술피닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀
95% 에탄올 50ml 중의 메틸티오트리아졸(실시예 43) 1.0g(3.13mmol)의 50℃ 용액을 물 4.5ml 중의 80% 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염(MMPP) 0.92g(2.98m
mol) 용액으로 적가처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 2시간 동안 교반하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3포화 수용액(3회), 물 및 염수로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 5% 메탄올-클로로포름, 6.5cm×26)에 이어 아세톤-물로부터 재결정화시켜 융점 135-145℃인 술폭시드 0.30g(이론치 1.05의 29%)을 백색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;60.87, H;7.51, N;12.53
실측치 : C;60.51, H;7.41, N;12.28
[실시예 45]
2,6-(비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-(메틸술포닐)-lH-1,2,4-트리아졸-5-일]페놀
무수 에탄올 20ml 중의 메틸티오트리아졸(실시예 43) 2.05g(6.42mmol)의 50℃ 슬러리를 물 16ml 중의 80% 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염(MMPP) 3.9g(6.3 mmol, 1.96당량)으로 처리하였다. 이 반응물을 50℃에서 6시간 가온시키고 실온까지 냉각하였다. 반응물을 NaHCO3냉포화 수용액 상에 혼입시키고, 여과하고, NaHCO3용액 및 물로 세척하였다. 이를 에탄올-물의 혼합물로 재결정화시켜 융점 286-287℃인 술폰 1.41g(이론치 2.26g의 62%)을 백색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;58.10, H;7.17, N;11.96
실측치 : C;57.95, H;7.38, N;11.99
[실시예 46]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴
디메틸포름아미드 4ml 중의 메틸술폰(실시예 36) 0.52g(1.41mmol) 및 NaCN 0.15g(3.06mmol, 2.17당량)용액을 65℃에서 25시간 동안 가온시켰다. 여기에 NaCN 추가분을 첨가하고 반응물을 75℃에서 16시간, 85℃에서 1시간 가온시켰다. 이 반응물을 3N HCl 수용액 상에 혼입시키고 에틸 아세테이트로(3회) 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 230-400메쉬, 15×4.5cm, 15% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 니트릴 0.20g을 얻었다. 시클로헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 140-140.5℃인 순수 니트릴 0.14g(이론치 0.44g의 31%)을 얻었다.
이론치 : C;64.73, H;6.71, N;13.32
실측치 : C;64.99, H;6.54, N;13.32
[실시예 47]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-페놀
무수 에탄올 30ml 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르보티오산, 히드라지드 2.00g(7.13mmol)[이것의 제법은 문헌(Gompper, R., Kutter, E., Schmidt, RR., Liebigs Ann. Chem. 1965, 684, 1374)에 기재되어 있음], 트리에틸오르토포르메이트 1.57g(10.61mmol) 및 p-톨루엔술폰산 0.07g(0.37mmol)의 용액을 환류하에 6시간 동안 가온시키고, 빙수 200ml상에 혼입시키고 여과시켰다. 이를 t-부틸메틸에테르헥산으로부터 재결정화시켜 융점 150-15°의 티아디아졸 1.56g(이론치 2.07g의 75%)을 얻었다.
이론치 : C;66.17, H;7.64, N;9.65, 5;11.04
실측치 : C;66.39, H;7.64, N;9.53, 5;10.89
[실시예 48]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀
p-톨루엔술폰산 촉매량을 함유하는 트리에틸오르토아세테이트(10ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르보티오산, 히드라지드 용액을 l00℃에서 20시간 동안 가온시키고, 냉각하고, 진공 중에서 농축시켰다. 이를 크로마토그래피(SiO2, 70-230메쉬, 10×3.5cm, 50% 에틸 아세테이트-헥산)하고 이어서 시클로헥산으로부터 재결정화시켜 융점 177-178℃인 5-메틸티아디아졸 0.70g(이론치 1.09g의 64%)을 베이지색 고상물로서 얻었다.
이론치 : C;67.07, H;7.95, N;9.20
실측치 : C;67.33, H;7.96, N;8.87
[실시예 49]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페놀
테트라히드로푸란 15ml 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르보티오산, 히드라지드 2.0g(7.1mmol) 용액을 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 20ml 중의 트리플루오로아세트산 무수물 2.1g(18.4mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 실온까지 3시간에 걸쳐 교반하고 실온에서 19시간 교반한 후 1시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 t-부틸메틸에테르 100ml 및 물 150ml 사이에 분배시켰다. 수용액층을 t-부틸메틸에테르(50ml×2회)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 5% NaHCO3수용액(30ml×2회), 3N HCl 수용액(30ml×2회), 및 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공중 농축시켜 포말체를 얻었다. 이를 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 70-230메쉬, 25% 에틸 아세테이트-헥산, 13×3.5cm)하고, 이어서 이소프로파놀-물로부터 재결정화시켜 융점 96-97℃의 표제 화합물 1.03g(이론치 2.54g의 41%)을 얻었다.
이론치 : C;56.97, H;5.91, N;7.82
실측치 : C;57.29, H;6.31, N;7.74
[실시예 50]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 매틸 에스테르
테트라히드로푸란 40ml 중의 메틸클로로옥살레이트 2.8g의 0℃ 용액을 테트라히드로푸란 40ml 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르보티오산, 히드라지드 5.8g(20.7mmol)[문헌(Gomper, R. Kutter, D. Schmidt, RR., Liebigs. Ann. Chem. 1965, 684, 1374)에 기재된 방법으로 제조] 용액으로 10분간에 걸쳐 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 48시간 교반하고 진공 중에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트-시클로헥산에 이어 시클로헥산으로부터(2회) 재결정화시켜 황색 고체로서 융점 154-155℃의 카르보메톡시티아디아졸 2.98g(이론치 7.21g의 41%)을 얻었다.
이론치 : C;62.04, H;6.94, N;8.04, S;9.20
실측치 : C;61.74, H;6.91, N;7.86, S;8.81
[실시예 51]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드
-78℃에서 질소 분위기하에 핵산중의 1.6M n-부틸리튬 2.0ml(3.20mmol) 용액을 암모니아액(3-5ml)에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 테트라히드로푸란 10ml를 사용하여 서서히 처리하고 생성된 리튬아미드 혼합물을 -78℃에서 테트라히드로푸란 3ml 중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 메틸 에스테르 1.08g(3.10mmol) 용액으로 적가처리하였다. 이 반응물을 방치하여 실온이 되게 서서히 가온하고 총 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 100ml로 급냉시키고 t-부틸메틸에테르로(3×) 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 황색 고상물을 얻었다. 이를 크로마토그래피(플래쉬, SiO2,70-230메쉬, 30% 에틸 아세테이트-헥산)하고 이어서 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점 200-20l℃의 목적생성물 0.68g(이론치 1.03g의 66%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
이론치 : C;61.23, H;6.95, N;12.60
실측치 : C;61.39, H;6.93, N;12.40
[실시예 52]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸 에틸)-4-히 드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르보티오아미드
디옥산 20ml중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 1.5g(4.5mmol) 및 P2S51.0g(2.2mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 1시간 동안 가온시켰다. 이 반응물은 SiO2충전물을 통해서 혼입시키고 t-부틸메틸에테르를 사용하여 세척하였다. 이를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점이 215-216℃인 티오아미드 0.45g(이론치 1.6g의 28%)을 황색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;58.42, H;6.63, N;12.02.
실측치 : C;58.76, H;6.80, N:11.73,
[실시예 53]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]벤조산, 메틸 에스테르
염화 2-메톡시 에톡시메틸(24.0g, 192.7mmol)을 질소 분위기하에서 CH2Cl250ml중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조산, 메틸 에스테르 25.0g(94.
6mmol) 및 디이소프로필에틸아민 27.5g(212.4mmol)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl 포화 수용액 상에 혼입시키고 층들을 분리시켰다. 수용액 층을 t-부틸메틸에테르(150ml×2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NH4Cl 포화 수용액, 물 및 염수(2X)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일로서 목적 생성물 32.2g을 얻었다. 이 생성물은 연속 반응에 사용하기에 층분히 순수하였다. 이 시료는 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 230=-400메쉬, 29×6.5cm, 15% t-부틸메털에테르-헥산)에 이어 쿠겔로르(kugelrohr)증류법으로 정제할 수 있다.
이론치 : C;68.15, H;9.15
실측치 : C;67.78, H;9.09
[실시예 54]
5-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민
메탄올 30ml중의 아미노구아닌딘 염산염 7.00g(63.32mmol)의 0℃ 슬러리를 메톡시화나트륨 3.42g(63.31mmol)으로 처리하였다.
이 혼합물을 질소 분위기하에서, 30분에 걸쳐 메탄을 20ml중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조산, 메틸 에스테르 5.60g(15.89m mol)으로 적가 처리하였다. 반응물을 환류하에 40시간 가온시키고 빙수 400ml 상에 혼입시켰다. 수용액을 3N HCl을 사용하여 pH7까지 중화시켰다. 침전물을 수집하고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점 233-235℃와 생성물 2.79g(이론치 5.98g의 47%)을 백색 고상물로 얻었다.
[실시예 55]
4-(3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,6-비스(1,1,-디메틸에틸)페놀
염화 수소(g)를 빙조에 넣은 메탄올 45ml중의 5-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 2.50g(6.66
mmol)의 슬러리를 통해서 버블링시켰다. 이 반응은 발열반응이었고 균질하게 되었다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공 중에서 농축시켜 포말체를 얻었다. 잔류물을 t-부틸메틸에테르 50ml로 보호 처리하고 방치하여 냉각시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 1N NaOH 수용액에 용해시키고 t-부틸메틸에테르(2X)로 추출시키고 수용액 층을 3N HCl 수용액으로 pH7까지 중화시켰다. 생성 고상물을 여과에 의해 단리시키고 아세토니트릴-물로부터 재결정화시켜 융점이 250℃보다 높은 아미노트리아졸 0.30g(이론치 1.92g의 16%)을 백색 고상물로 얻었다.
이론치 : C;66.64, H;8.39, N;19.43
실측치 : C;66.41, H;8.32, N;19.17
[실시예 56]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]
옥심벤즈아미드
무수 에탄올(600ml)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴 19.0g(0.06몰) 및 히드록실아민 3.0g(0.09몰)의 혼합물을 80-90℃에서 18시간 동안 교반 및 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 에탄올을 증발시켜 고상 잔류물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 부터 재결정화시켜 융점이 134-l35℃이고 분석적으로 순수한 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]옥심벤즈아미드 27.4g(62%)을 얻었다.
분석 대상 : C19H32N2O4:
이론치 : C;64.74, H;9.15, N;7.95
실측치 : C;64.73, H;9.09, N;7.83
[실시예 57]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-N-[(에톡시카르보닐)옥시]-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠카르복시미드아미드
클로로폴름(15ml)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]옥심벤즈아미드 2.5G(0.007몰) 및 트리에틸아민 1.0G(0.009몰) 용액을 에틸 클로로포름 메이트 0.8G(0.007몰)로 10분간에 걸쳐서 처리하였다. 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고 이어서, 물로(20ml×2회) 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 백색 고상물을 얻었다. 이를 클로로포름 및 석유에테르로부터 재결정화시켜 융점이 115-117℃이고 분석적으로 순수한 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-N-[(에록시카르보닐)옥시]-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠카르복시미드아미드 2.6g(8
5%)을 얻었다.
이론치 : C;62.24, H;8.55, N;6.60.
실측치 : C;62.50, H;8.72, N;6.66.
[실시예 58]
3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
톨루엔(150ml) 중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-N-[(에록시카르보닐)옥시]-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠카르복시미드아미드 5.0g(0.012몰) 용액을 120-130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 증발(진공 중)시키고 잔류 오일을 방치시켜 고형화하였다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 112-114℃이고 분석적으로 순수한 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 3.1g(70%)을 얻었다.
분석 대상 : C20H30N2O5:
이론치 : C;63.46, H;7.99, N;7.40.
실측치 : C;63.82, H;8.05, N;7.33.
[실시예 59]
3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
디클로로메탄(10ml)중의 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 1.9g(0.005몰) 및 염화아연 5.7g(0.025물)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서 디클로로메탄을 주의하여 기울여 따르고, 백색 고상물을 또다시 디클로로메탄 (2회×50ml)으로 세척하였다. 합한 유기층을 10% 중탄산나트륨(50ml×2회), 염화나트륨 포화 수용액(50ml×2회)으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 고상물을 얻고 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 189-191℃ 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 0.7g(48%)을 얻었다.
분석 대상 : Cl6H22N2O3:
이론치 : C;66.18, H;7.64, N;9.65.
실측치 : C;65.84, H;7.58, N;9.34.
[실시예 60]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]-O-아세틸옥심벤즈아미드
실시예 57과 동일한 방법으로, 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)-메톡시]옥심벤즈아미드 6.0g(0.017몰)을 염화아세틸 1.3g(0.017몰)과 반응시켜 융점 134-137℃이고 분석적으로 순수한 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-O-아세틸옥심벤즈아미드 4.5g(68%)을 얻었다.
분석 대상 : C21H34N2O5:
이론치 : C;63.93, H;8.69, N;7.10.
실측치 : C;63.99, H;8.87, N;6.91.
[실시예 61]
3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
크실렌(125ml)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-O-아세틸옥심벤즈아미드 4.0g(0.01몰)용액을 120-l3O℃에서 18시간 교반하였다. 크실렌을 진공 중 증발시키고 잔류 오일을 방치하여 고형화시켰다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 75°-77℃이고 분석적으로 순수한 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 3.0g(81%)을 얻었다.
분석 대상 : C21H32N2O4:
이론치 : C;66.99, H;8.57, N;7.44.
실측치 : C;67.21, H;8.39, N;7.37.
[실시예 62]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
실시예 59와 동일한 방법으로, 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 2.6g(0.007몰)을 브롬화아연 7.7g(0.03몰)과 반응시켜 융점이 126-l27℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페놀 0.94g(48%)을 얻었다.
분석 대상 : C17H24N2O2:
이론치 : C;70.79, H;8.39, N;9.72.
실측치 : C;70.78, H;8.22, N;9.61.
[실시예 63]
4-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
무수 에탄올(100ml)중의 구아니딘 2.6g(0.044몰)용액에 무수 에탄올(60ml)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-N,4-디히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 6.2g(0.002몰) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 이어서 증발시켜 건조(진공)하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(125ml)에 용해시키고 물(125ml)에 혼입시켰다. 교반하면서 용액을 1N 염산으로 산성화(pH 4.0-5.0)하였다 유기층을 분리하고 물(100ml×2회)로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시켰다. 유기층을 증발시켜 조야한 물질 5.0g을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 융점이 202-204℃이고 분석적으로 순수한 4-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸) 페놀1.0g(16%)을 얻었다.
분석 대상 : C16H23N3O2:
이론치 : C;66.41, H;8.01, N;14.52.
실측치 : C;66.56, H;8.20, N;14.56.
[실시예 64]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-3-브로모-1,2,4-옥사디아졸
90℃로 가열된 톨루엔(5.Oml)중의 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴 9.5%(0.030몰) 및 중탄산나트륨 3.9g(0.050몰)의 격렬히 교반된 현탁액에 고상의 디브로모포름알독심(G. R. Humphrey 및 S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem. 26 : 23(1989)] 3.0g(0.015몰)을 소량씩 20분간에 걸쳐서 첨가하였다. 18시간 후, 90℃에서 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트(40ml)로 희석하고, 포화 염화나트륨(40ml×2회)으로 세척하고 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 플래쉬크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 용출제)에 의해 정제시켜 융점이 89-9l℃이고 분석적으로 순수한 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-3-브로모-1,2,4-옥사디아졸 1.6g(25%)을 얻었다.
이론치 : C;54.42, H;6.62, N;6.35.
실측치 : C;54.73, H;6.48, N;6.31.
[실시예 65]
4-(3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
실시예 59와 동일한 방법으로, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐]-3-브로모-1,2,4-옥사디아졸 0.8g(0.002몰)을 브롬화아연 2.0g(0.009몰)과 반응시켜 융점이 113-115℃인 4-(3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.4g(65%)을 얻었다.
분석대상 : C16H21BrN2O2:
이론치 C54.39;, H;5.99, N;7.93.
실측치 : C;54.53, H;6.06, N;7.83.
[실시예 66]
O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]-옥심아세트아미드
DMF(35ml) 중의 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산 1.7g(0.007몰), 아세트아미드옥심[K. P. Flora, B. Van't Riet, 및 G. L. Wampler, Cancer Research 38 : 1291(1978)] 0.5g(0.007몰) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물(1-HBT) 0.9g(0.007몰)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 여기서 N,N'-디시클로로헥실카르보디이미드(1.5g, 0.007몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(60ml)에 혼입시키고 에틸 아세테이트(30ml×2회)로 세척하였다. 층들을 분리하고 수용액상을 10% 중탄산 나트륨으로 염기성화하고, 이어서 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 여과하고 10% 중탄산나트륨(50ml×2회) 및 물(2회×50ml)로 계속해서 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 용출제)에 의해 정제시켜 융점이 175-176℃인 O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]옥심아세트아미드 1.3g(63%)을 얻었다.
분석 대상 : C17H26N2O3:
이론치 : C;66.63, H;8.55, N;9.14.
실측치 : C;66.59, H;8.55, N;9.04.
[실시예 67]
2.6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀
크실렌(125ml) 중의 O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]옥심아세트아미드 4.2g(0.01몰)용액을 120-130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 크실렌을 증발(진공)시키고 잔류 오일을 방치시켜 고상화하였다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 126-l27℃이고 분석적으로 순수한 2,6- 비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 2.4g(62%)을 얻었다.
분석대상 : C17H24N2O2:
이론치 : C;79.79, H;839, N;9.72.
실측치 : C;70.87, H;834, N;9.60.
[실시예 68]
2-클로로-O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]옥심아세트아미드
실시예 66과 동일한 방법으로, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조산 13.2g
(0.05몰)을 1-HBT(7.1g, 0.05몰) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(12.0g, 0.06몰)의 존재하에 2-클로로아세트아미드옥심(Karl P. Flora, Bart Van't Riet 및 Galen L. Wampler, Cancer Research 38 : 1291(1978)) 5.7g(0.05몰)과 반응시켰다. 용매를 증발시켜 고상물을 남겼다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(실라카겔, 에틸 아세테이트/헥산 용출제)에 의해 정제시켜 융점 173-l75℃인 2-클로로-O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]옥심아세트아미드 12,1g(67%)을 얻었다.
분석 대상 : C17H25CIN2O3:
이론치 : C;59.90, H;7.39, N;8.22.
실측치 C;60.00, H;7.46, N;8.18.
[실시예 69]
4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-오사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
톨루엔(100ml) 중의 2-클로로-O-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤조일]옥심아세트아미드 3.7g(0.011몰)의 용액을 120-130℃에서 18시간 교반하였다. 톨루엔 증발(진공)시키고 잔류오일을 방치시켜 고상화하였다. 고상물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수하고 융점이 93-94℃인 4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 2.8g(80%)를 얻었다.
분석대상 : C17H23ClN2O5:
이론치 : C;63.25, H;7.18, N;8.68.
실측치 : C;63.25, H;7.20, N;8.66.
[실시예 70]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀
DMF(10ml)중의 4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.5(0.002물) 및 피롤리딘 0.4g(0.006몰)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(50ml)에 혼입시키고 에틸아세테이트(3×25ml)로 추출시켰다. 유기상을 물로 세척(40ml×3회)히고, 건조(무수 황산마그네슘)시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 리르 플래쉬 크로마토그래피(실라카겔, 에틸아세테이트/헥산용출제)에 의해 정제시켜 분석적으로 순수하고 융점이 100-l02℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀 0.4g(73%)을 얻었다.
분석대상 : C21H31N3O2:
이론치 : C;70.55, H;8.74, N;11.76.
실측치 : C;70.71, H;8.82, N;11.68.
[실시예 71]
4-[3-[(디메틸에틸)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
실시예 70과 동일한 방법으로, 4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.5g(0.002몰)을 과량의 디메틸아민 가스와 반응시켜 분석적으로 순수하고 융점이 129-l30℃인 4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.3g(59%)을 얻었다.
분석대상 : C19H29N3O2:
이론치 : C;59.85, H;8.82, N;12.68.
실측치 : C;68.71, H;9.01, N;12.51.
[실시예 72]
2,6-비스(1,1-)-4-[3-[(메틸아미노)메틸1-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀
실시예 70과 동일한 방법으로, 4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.8g(0.002몰)을 과량의 모노메틸아민 가스와 반응시켜 분석적으로 순수하고 융점이 120-l22℃ 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀 0.2g(1%)을 얻었다.
분석대상 : C19H27N3O2S :
이론치 : C;68.11, H;8.57, N;13.24.
실측치 : C;68.11, H;8.88, H;13.12
[실시예 73]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸티오)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀
메탄올(90ml)중의 4-[3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-4-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 2.3g(0.007몰) 및 티오메톡시화나트륨 0.7g(0.009몰)을 75℃에서 1.5시간 가열하였다. 이 용액을 부피가 3분의 1(약 30ml)이 부피가 될때까지 농축시키고 물(50ml)로 희석하고 1N 염산으로 산성화(pH4)하고 에틸 아세테이트(50ml×2회)로 추출시켰다. 유기상을 포화 염화나트릅(40×2회)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고 증발시켜 고상물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산으로 부터 재결정화시켜 분석적으로 순수하고 융점이 97-98℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸티오)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀 1.3g(55%)을 얻었다.
분석대상 : C18N26N2O2S :
이론치 : C;64.63, H;7.84, N;8.38.
실측치 : C;64.78, H;7.87, N;8.35.
[실시예 74]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀
물(2.0ml)중의 모노퍼옥시프탈산 6수화물 마그네슘이며 1.2g(0.002몰) 용액을 무수 에탄올(4ml)중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸티오)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀 0.4g(0.001몰)에 첨가하고(발열 반응), 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 청정 용액을 농축시키고 잔류물을 디에틸에테르(50ml) 중의 용해시키고 물(30ml), 10% 중탄산나트륨(30ml), 포화 염화나트륨(30ml×2회)으로 계속해서 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)시켰다. 이로부터 에테르를 증발시켜 고상물을 얻었다. 이를 디에틸에테르로 재결정화시켜 분석적으로 순수하고 융점이 153-l55℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸 술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-페놀 0.3g(71%)을 얻었다.
분석대상 : C18H26N2O4S :
이론치 : C;58.99, H;7.15, N;7.64.
실측치 : C;59.16, H;6.98, N;7.56.
[실시예 75]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀
고체 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]옥심벤즈아미드(6.0g, 0.02)몰을 냉트리클로로아세트산 무수물(8ml)에 소량씩 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합액을 120℃에서 20분간 가열하고 이어서 빙수(20ml)에 혼입하였다. 오일상 침전물을 디에틸에테르(10ml×2회)로 추출하고 분리하였다. 유기층을 물(10ml×2회), 10% 중탄산나트륨(10ml×2회) 및 물(20ml×2회)로 계속해서 세척하고, 이어서 건조(무수 황산 마그네슘)시켰다. 이로부터 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 용출제)에 의해 정제시켜 분석적으로 순수하고 융점이 100-1O2℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4(3-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀 2.0g(30%)을 얻었다.
분석대상 : C17H21Cl3N2O2:
이론치 : C;52.12, H;5.40, N;.7.15
실측치 : C;52.21, H;5.37, N;6.96.
[실시예 76]
4-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
무수 에탄을 50ml중의 N'-시아노-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르복시드아미드 3.8g(0.014몰), 히드록실아민 염산염 1.0g(0.014몰) 및 피리딘 4.3ml(4.2g, 0.053몰)의 혼합물을 질소 분위기하에 24시간 환류 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과 및 증발시키고 잔류물을 물 250ml 및 에테르 100ml 사이에 분배하였다. 수용액 층을 신선한 에테르로 여러번 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(무수 황산나트륨)하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수하고 융점이 167-170℃인 옥사디아졸 생성물 2.Og(50% 수율)을 얻었다.
분석대상 : C16H23N3O2:
이론치 : C;66.41, H;8.01, N;14.52.
실측치 : C;66.44, H;8.12, N;14.78.
[실시예 77]
N'-시아노-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르복시미드아미드
질소 분위기하에 메탄올 250ml 중의 3,50비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤젠카르복시미드산, 에틸에스테르[E. Muller,A. Rieker, R. Mayer, 및 K. Scheffler, Ann 645: 36(1961)].17.6g(0.063몰)의 교반 용액에 시안아미드 3.2g(0.076몰)을 첨가하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 증기 욕조상에서 디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트 150ml로 간단히 침지시키고 재여과하였다. 최종 여역을 25ml까지 농축시키고 실시카겔 상에서 용출제로 디클로로메탄중의 15% 에틸 아세테이트에 이어 디크롤로메탄중의 25% 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이로부터 아미딘 생성물 11.3g(65%)를 얻었다. 시료를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수하고 융점이 192°-l94℃인 생성물을 얻었다.
분석대상 : C16H23N2O :
이론치 : C;70.29, H;8.48, N;15.37.
실측치 : C;70.22, H;8.56, N;15.25.
[실시예 78]
4-[3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀
빙초산 45ml중의 4-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 2.0g(0.0069몰) 및 파라모름알데히드 2.0g(0.0067몰)의 교반 혼합물에 붕수소화시아노나트륨 2.0g(0.032몰)을 소량씩 10분간 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고 이어서 얼음으로 냉각하고 빙수 250ml로 주의하여 처리하였다. 여기에 중탄산나트륨 고체를 반응 혼합물이 약염기성이 될때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml×4회)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(200ml×2회)로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄을 수용액으로부터 재결정화시켜 순수하고 융점이 135-138℃인 생성물1.0g(45% 수율)을 얻었다.
분석대상 : C18H27N3O2:
이론치 : C;68.11, H;857, N;13.24.
실측치 : C;67.71, H;8.31, N;13.21.
[실시예 79]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 마그네슘(2:1)(염)
무수 에탄올 100ml중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온 9.90g(24.84mmol)의 0℃ 용액을 MgCl2·6H2O 2.52g(12.40mmol)로 처리하고 5분간 교반하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 교반하고 50ml까지 농축시켰다. 생성용액을 탈이온수 860ml에 혼입처리하고 80℃에서 18시간 건조시킨 후 이수화물로서 마그네슘염 6.8g(이론치 8.74g의 78%)을 얻었다.
이론치 : C;54.65, H;6.59, N;7.97, S;18.89, H2O;5.12.
실측치 : C;54.84, H;6.85, N;7.99, S;19.29, H2O : 5.82.
시료를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점 243℃-246℃인 생성물을 얻었다.
[실시예 80]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 칼슘(2:1)(염)
테트라히드로푸판(80ml)중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(8.11g, 0.0204몰) 용액에 염화카륨 이수화물(1.496g, 0.0102몰)을 소량씩 첨가하였다. 생성혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후 무수 에탄올(80ml)을 첨가하였다 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이를 여과하고 진공중 80℃에서 건조시켜 융점 212-231℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온 칼슘(2;1)(염) 4.7g(이론치 6.8g의 68%)을 얻었다.
이론치 : C;55.37, H;6.28, N;8.07.
실측치 : C;55.56, H;6.26, N;7.95.
[실시예 81]
4-아미노-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-5H-1,2,4-트리아졸-5-티온
에탄올 100ml중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-페놀 4.00g(0.13몰)의 용액에 수화히드라진 20.64g(0.41몰)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류하에 4시간 가온시키고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 이 반응물을 물로 희석하고, 3N 냉각 HCl로 산성화시키고, 침전물을 수집하고, N,N-디메틸포름아미드-물로부터 재결정화시켜 융점이 269-270℃인 4-아미노-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-5H-1,2,4-트리아졸-5-티온 2.10g(이론치 4.17g의 50%)을 백색 고체로 얻었다.
이론치 : C;59.97, H;7.55, N;17.48.
실측치 : C;60.30, H;7.43, N;17.40.
[실시예 82]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀
메탄올(150ml)중의 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온 17.95g(0.059몰)의 0℃ 용액에 1N NaOH 수용액 59몰(0.059몰)을 15분간 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응물을 15분간 교반하고 이어서 요오도메탄 9.1g(0.064몰)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공중에서 농축하고 생성 고체를 메탄을 물로부터 재결정시켜 융점 101-l02℃ 인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 15.0lg(이론치 18.91g의 79%)을 얻었다.
이론치 : C;63.71, H;7.55, N;8.74.
실측치 : C;63.75, H;7.56, N;8.73.
[실시예 83]
2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸술포닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀
질소 분위기하의 실온에서 CH2Cl2600ml 중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-메티티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-페놀 15.00g(0.046몰) 및 NaHCO324.15g(0.23몰)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기서 m-클로로퍼벤조산(80 내지 85% 순도의 고체 23.74g, 0.11 내지 0.12몰)을 0℃ 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 25℃에서 철야 교반하고, 이어서 NaHCO310.00g(0.12몰) 및 m-클로로퍼벤조산 9.6g(0.044-0.047몰)으로 처리하였다. 반응물을 철야 교반하고 이어서 NaHCO3포화 수용액, 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 이를 에틸 아세테이트-헥산(1:1)의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점 162-163℃인 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-메틸술포닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀 7.89g(이론치 16.21g의 48%)을 얻었다.
[실시예 84]
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸 -4-히드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]구아니딘, 일염산염
질소 분위기하에 t-부탄올 40ml에 나트륨(0.68g, 29.7mmol)을 용해시켰다. 구아니딘 염산염(3.31g, 34.65mmol)을 t-부톡시화 나트륨 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 교반하였다. 2.6-비스(1,1-디메틸에틸-4-[5-메틸술포닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-페놀(3.50g, 9.93mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 환류하에 철야가온시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 메탄올-물로 부터 재결정화시켰다. 고상물을 디에틸 에테르로 용해하고, 에테르성 염산으로 처리하고 침전물을 수집하고, 에탄올-에테르로부터 재결정화시켜 융점이 223-224℃인 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]구아니딘, 일염산염 1.53g(이론치 3.29g의 46%)을 백색 고체로 얻었다.
이론치 : C;55.50, H;7.12, N;19.03.
실측치 : C;54.97, H;7.22, N;18.96.
[실시예 85]
[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시안아미드
N,N-디메틸포름아미드 30ml 및 물 5ml중의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-메틸술포닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀 3.00g(8.51mmol)용액에 시안아미드 3.22g(76.59mmol) 및 트리에틸아민 0.9g(8.51mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에 60℃에서 교반시키면서 철야 가온시켰다. 이 반응물을 냉각하고 물 및 에테르 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수용액 층을 6N HCl 수용액으로 산성화하고 생성침전물을 여과시켜 단리하였다. 이를 아세토니트릴-물로부터 재결정화시켜 융점이 230℃보다 높은 [5-[3,5- 비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시안아미드 1.42g(이론치 2.68g의 53%)을 백색 고체로 얻었다.
이론치 : C;64.95, H;7.05, N;17.82.
실측치 : C;64.60, H;6.83, N;17.56.
[실시예 86]
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]메탄술폰아미드
톨루엔 6ml중의 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.52g(1.7mmol) 및 트리에틸아민 0.26g(2.58mmol)의 슬러리를 염화술포닐메탄 0.30g(2.58mmol)로 처리하고, 질소 분위기하에 95-105℃에서 21시간 동안 가온시켰다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고 1N NaOH(100ml) 냉각수용액 상에 흔입하고 t-부틸메틸 에테르로(20ml×3회) 추출시켰다. 수용액층을 1N HCl 수용액으로 산성화하고 여과시켜 황색 고상물을 얻었다. 이들 무수 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 293-294℃인 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]메탄술폰아미드 0.19g(이론치 0.65g의 29%)을 고상무를 얻었다.
이론치 : C;53.24, H;6.57, N;10.96.
실측치 : C;53.18, H;6.65, N;10.71.
[실시예 87]
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-아세트아미드
테트라히드로푸란(30ml)중의 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀(2.4g, 0.0079몰)의 0℃ 현탁액에 트리에틸아민(1.1ml, 0.0079몰)에 이어 아세트산 무수물(1.1g, 0.0108몰)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 방치하여 실온까지 가온시키고 1시간 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 에테르로 현탁시켰다. 생성물을 1M NaOH(2X)로 추출하고 합한 수용액층을 6M HCI로 산성화하였다. 생성물 침전물을 여과하고 물로 세척하고 80℃ 진공 중에서 철야 교반하여 융점이 326-328℃인 N-[5-3,5- 비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아졸-2-일]-아세트아미드 2.0g(이론치 2.7g의 73%
)을 얻었다.
이론치 : C;62.22, H;7.25, N;12.09.
실측치 : C;62.40, H;7.20, N;11.76.
[실시예 88]
(E)-5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-에테닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온
티오메톡시화나트륨(0.5g, 0.007몰)을 디메틸포름아미드(10ml)중의 (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-][2-[5[(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]페놀(1.0g, 0.0028몰) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 75℃까지 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 물(20ml)로 희석하였다. 혼합물을 1M NaOH(6ml)로 처리하고 수용액을 에테르(2X)로 세척하였다. 수용액 층을 냉각된 6M HCl(3ml)을 첨가하여 산성화하고 이어서 생성물을 에틸아세테이트/디에틸 에테르의 1 : 1 혼합물 (2X)로 추출시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 이를 여과하고 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 248-249℃인 (E)-5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온(이론치 0.98g의 57%)을 얻었다.
이론치 : C;62.03, H;6.94, N;8.04.
실측치 : C;61.95, H;6.87, N;7.88.
[실시예 89]
에틸 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-오사디아졸-3-일]메탄이미노에이트
4-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 0.87g(0.003몰) 및 무수 오르토프롬산트리에틸 25ml(22.3g; 0.15몰)의 혼합물을 질소 분위기하에 24시간 동안 환류 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 75ml 및 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 신선한 디클로로메탄으로 여러번 추출시키고, 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(무수 황산나트륨) 및 증발시켰다. 이를 아세토니트릴 수용액으로 부터 잔류물을 재결정화시켜 융점이 159-161℃인 에틸 N-[5[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄이 미도에이트 0.
70g(67% 수율)을 얻었다.
분석대상 : C19H27N3O3:
이론치 : C;66.06, H;7.88, N;12.17.
실측치 : C;65.90, H;7.65, N;12.22.
[실시예 90]
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(2-메톡시에톡시)-메톡시]벤젠카르보티오아미드
3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-벤조니트릴 10.0g(0.03몰), 트리에틸아민 5.7ml(0.04몰) 및 피리딘 14.2ml(0.18몰)을 함유하는 용액에서 아황산수소 가스를 15시간에 걸쳐서 버블링시켰다. 혼합물을 빙수(110ml)에 혼입시키고 O℃에서 15시간 동안 방치한 후 오일상의 침전물을 고상화하였다. 이 고상물을 물로 철저히 세척하고 여과시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 분석상 순수하고 융점이 113℃-115℃인 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-(메톡시에톡시)메톡시]벤젠카르 보티오아미드 7.9g(71%)을 얻었다.
분석대상 : C19H31NO3S :
이론치 : C;64.55, H;8.84, N;3.96.
실측치 : C;64.60, H;8.93, N;3.80.
[실시예 91]
5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-올
무수 아세톤(8ml)중의 3,5-(1,1-디메틸에틸)-4-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤젠카르보티오아미드 3.15g(0.009몰) 용액을 아세톤(4ml)중의 염화 옥살릴 2.4g(0.018물)의 -20℃ 용액에 일부첨가하였다. 이를 -20℃에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 오렌지색 고상물을 얻었다. 크실렌(25ml) 중의 조야한 2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸 )-4-히드록시페닐]-4,5-티아졸레디온(3.0g) 및 아지도트리메틸실란(2,5㎖, 0.019몰)을 120℃에서 3,5시간 가열시켰다. 용매를 증발시킨 후 고상물을 얻고 이를 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 분석상 순수하고 융점이 230°-232℃인 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-올 1.2g(44%)을 얻었다.
분석대상 : C16H22N2O2S :
이론치 : C;62.71, H;7.24, N;9.14.
실측치 : C;62.46, H;7.35, N;8.97.
[실시예 92]
에틸[[[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]티오옥소메틸]카르바메이트
테트라히드로푸란 10ml중의 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀(1.5g, 0.005몰)현탁액에 에톡시카르보닐이소티오시아네이트(0.64g, 0.005몰)을 적가하였다. 생성혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물로부터 재결정화시키고 진공중 50℃에서 건조시킨후 융점이 250℃보다 높은 표제 화합물 1.7g(이론치 2.2g의 78%)을 얻었다.
이론치 : C;55.02, H;6.46, N;12.83.
실측치 : C;54.97, H;6.37, N;12.59.
[실시예 93]
N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오우레아
디에틸에테르(10ml)중의 실시예 92에서 제조된 카르밤산염(0.8g, 0.0018몰) 용액을 4M NaOH(7.3ml, 0.0293몰)로 처리하였다. 생성 혼합물을 1.5시간 환류 가열시켰다. 이 용액을 냉각하고 물(20ml)로 희석하였다. 층들을 분리하고 수용액 층을 6M HCl(6ml)로 산성화하였다. 수용액 층을 EtOAc/Et2O(1 : 1)의 혼합물(2X)로 추출하고 합한 유기층을 NaCl포화 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다.
여과 및 진공중에서 농축시켜 고상물을 얻고, 이를 메탄올/물로부터 재결정화시켜 융점이 280℃보다 높은 표제 화합물 0.3g(이론치 0.66g의 44%)을 얻었다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염 또는 수화물.
    Figure kpo00047
    상기 식중, n은 0 또는 1이고, W는
    Figure kpo00048
    또는
    Figure kpo00049
    (상기 식에서, X는 N, NR1(여기서, R1은 수소 또는 저급 알킬임), O, 또는 S이고,o Z는 O, S, NR1또는 N(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음)이되, 단, Z가 NR1또는 N인 동시에 X가 N 또는 NR1인 경우, Z가 NR1일때우 X는 N이어야 하고, Z가 N일때우 X는 NR1이어야 하며, 또한 X가 S 또는 O인 경우 Z는 N이어야 하고, Z가 S 또는 O인 경우 X는 N이어야 하며, Y는 (1) C-SR1여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같음),
    (2)
    Figure kpo00050
    (여기서, R2는 저급 알킬임)
    (3)
    Figure kpo00051
    (여기서, R2는 상기 정의한 바와 같음),
    (4) C-NR1R3(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, R3은 수소 또는 저급 알킬임),
    (5) COR1(여기서, R1은 독립적으로 상기 정의한바와 같음),
    (6) CR4(여기서, R4는 할로겐, CF3, CO2R1또는
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    (여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R11및 R13은 수소, 저급 알킬 또는 N과 함께 탄소 원자수 4 내지 6의 포화 고리를 형성하고, X10은 할로겐 또는 NO2이고, R5는 H, 저급알킬 또는 OR1이고, R1, R2및 R3는 독립적으로 상기 정의한 바와 같음), 또는
    Figure kpo00054
    임)이다.
  2. 제2항에 있어서, W가
    Figure kpo00055
    (여기서, X,Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같음)인 화합물
  3. 제2항에 있어서, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-온, N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]우레아, 4-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀,[[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]-아세티산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술피닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀, N-[5-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,5-티아디아졸-2-일]-구아니딘, N-[5-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,5-티아디아졸-2-일]-구아디닌, 일염산염, [5-[,3,5-비스-(1,1-디메틸에틸 )-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-시안아미드, 2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-[5-[(2-히드록시페닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히디로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일]-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-(메틸술포닐)-lH-1,2,4-트리아졸-5-일]-페놀, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸 -1,3,4-티아디아졸-2-일)-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-페놀, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산, 메틸 에스테르,5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르보티오아미드, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민, 5-(3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민, 일염산염, 3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀, 4-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페놀, (E)-4-[2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에테닐]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-[5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]페놀, (E)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[2-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]에테닐]페놀, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 5-[3.5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐1-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온, 4-(5-아미노-1,3,4-티 아디아졸-2-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 5-[2-[3,5- 비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테르]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,(E)-2,4-디히드로-5-[2-[4-히드록시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-페닐]에테닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-4-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5-[2-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5-[2-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-[2-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온, 4-아미노-3-[3,5-비스(1,1-(디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2,4-디히드로-5H-1,2,4-트리아졸-5티온, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸티오)-1,3,4-트리아졸-2-일]-페놀,2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[5-(메틸술포닐)-1,3,4-옥시디아졸-2-일]-페놀, N-[5-(3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥시디아졸-2-일]-구아니딘, 일염산염, [5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]시안아미드, N-[5-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]메탄술폰아미드, N-[5-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-아세트아미드, (E)-5-[2-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]에테닐]-1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티온, 에틸 N-[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄이미도에이트,
    에틸[[[5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]티옥소메틸]카르바메이트, 또는 N-[5-[3,5-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오우레아 또는 이들의 콜린염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, W가
    Figure kpo00056
    (여기서, X,Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같음)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 4-(3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-페놀, 4-(3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페놀, 4-(3-[(디메틸아미노)메틸]1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸티오)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[3-[(메틸술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-페놀, 4-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀, 4-(3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀 또는 5-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 -1,2,4-티아디아졸-3-올인 화합물.
  6. 소염 유효량의 제1항의 화합물과 제약상 허용되는 담체로 이루어진 소염제용 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비스테로이드성 염소제, 말초 진통제, 시클로옥시게나제 억제제, 류코트리엔 길항제, 항히스타민제, 프로스타클란딘 길항제 또는 트롬복산 길항제인 제2의 유효 성분 유효량을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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