PT92451B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com efeito anti-inflamatorio contendo como ingrediente activo um 3,5-di-t-butil-4- hidroxifenil-1,3,4-tiadiazol ou oxadiazol ou 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil-1,2,4-tiadiazol, oxadiazol ou triazol - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COM POSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM EFEITO

ANTI-INFLAMATÓRIO CONTENDO COMO IN GREDIENTE ACTIVO UM 3,5-DI-T-BUTIL -4-HIDROXIFENIL-l,3,4-TIADIAZOL OU OXADIAZOL OU 3,5-DI-T-BUTIL-4-HIDROX1FENIL-1,2,4-TIADIAZOL, OXADIAZOL OU TRIAZOL.

DESCRIÇÃO

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos que são 1,2,4-tiadiazóis e 1,3,4-tiadiazóis ou oxadiazóis e 1,2,4-triazõis substituídos por 3,5-di-butilo terciário-4-hidroxifenilo e os seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, ãs composições farmacêuticas que os contêm e aos métodos da sua utilização.

A Requerente descobriu agora que os com- 1 N.

postos de acordo com a presente invenção têm actividade como ini_ bidores de 5-lipoxigenase e/ou de ciclo-oxigenase proporcionando tratamento de condições que são vantajosamente afectadas por ess inibição e que incluem inflamações, artrites, dores, pirria e se melhantes. Assim, a presente invenção abrange também uma composi, ção farmacêutica e o seu método de utilização.

A Patente de Invenção Norte-Americana Nú mero 4 618 617 inclui uma descrição genérica de derivados de 1,

2,4-oxadiazol de grupos que se pode ver que incluem os substituintes de 3,5-di-butilo terciário-4-hidróxi-fenilo. No entanto, não se conhece nenhuma descrição que mostre a actividade inesperada dos sistemas de anel combinados dos presentes grupos de oxa diazol e de 3,5-di-butilo terciãrio-4-hidróxi-fenilo.

Semelhantemente, no pedido de Patente de Invenção Japonesa J-61005-072-A referido no Derwent Abstract N°. 86-051943/08 não se reconheceu as vantagens da presente combinação de anéis.

Os substituintes de 3,5-di-butilo-terciário-4-hidroxi-fenilo são também conhecidos de entre os compostos que contêm um anel de pirrol de acordo com o Pedido de Paten te de Invenção Europeia Número 269 981, resumido em Derwent Abstract Nô. 88-15622/423, que refere a utilidade como agentes anal, gésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios e antipsoriáticos e para o tratamento de perturbações ósseas.

Um 3,5-di-butilo terciário-benzilideno substituído na posição 4 num anel de fórmula

é indicado para utilização como agente anti-inflamatório, analgé sico, antipirético e de anti-agregação de plaquetas, num resumo do Pedido de Patente de Invenção Japonesa 88024498 por Kanegafuchi Kagaku no Boletim de Informações da Derwent J8-B, Vol. 88, NO. 21.

Um substituinte de 3,5-di-butilo terciário-4-hidroxibenzilo para os derivados de 2-pirrolidona como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos é referi do nos Pedidos de Patente de Invenção Japonesa Números J63119-461 e J63115-859 em Derwent-Abstract NQ. 88-180570/26 e 88-178973/26, respectivamente, apresentados por Eisai KK.

Outros compostos que contêm específica ou genericamente substituintes de 3,5-di-butilo terciário-4-hidrõxi incluem compostos que são, por exemplo, 3-etenil-piridinas indicados na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 743 606, resumida em Derwent Abstract Ne. 88-147234/21 e os compostos que contêm grupos de fórmula

B·

Y na qual L é alquileno inferior, enxofre ou sulfinilo; e Y é alcó xi-imino ou oxo; A-B- é CH-CH- ou C=CH-; e Z é alquileno inferior ou enxofre; referidos no Pedido de Patente de Invenção Japone sa Número J62 081 343 em Derwent Abstract NQ. 87-140934/20.

Também derivados de tiazolidinona são re feridos no Pedido de Patente de Invenção Europeia Número 211670 depositado por Eli Lilly and Co. referido em Derwent Abstract NQ. 87-051809/08 e derivados de tiazol no Pedido de Patente Japo nesa Número 62132871, depositado por Yamanouchi Pharm KK e resumido em Derwent Abstract NQ. 87-203585/29. Na memória descritiva da patente de Lilly, os sistemas de anel são ligados por um grupo contendo um átomo de carbono saturado.

Assim, as diferenças entre a presente in venção e as indicações das referências são facilmente evidenciadas .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I)

e a um seu sal de adição de ãcido ou de base farmaceuticamente aceitável e aos seus hidratos, na qual néOouleWé um radical de uma das fórmulas

X' em que X é N, NR^ , 0 ou S e em que R^ é hidrogénio ou alquilo in ferior;

Z é 0, S, NR^ ou N, em que ê, independentemente, como se def_i niu acima, com a condição de que, quando Z for NR^ ou N, ao mesmo tempo que X é N ou NR^, então X tem de ser N quando Z for NR^ e X tem de ser NR^ quando Z for N e também com a condição de que, quando X for S ou 0, então Z tem de ser N e que, quando Z for S ou 0, então X tem de ser N, isto é, um qualquer dos símbolos X ou Z tem de ser N;

Y é um grupo de uma das fórmulas

1) C-SR^, em que R^ é independentemente como se definiu acima,

2) C-SR₂, em que R₂ é alquilo inferior,

II

3) CSR„, em que R„ é como se definiu acima,

II Z Z

4) C-NR^R^ em que R^ é independentemente como se definiu acima e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,

5) COR^, em que R^ ê independentemente como se definiu acima,

NR,

II

6) CR₄, em que é halogénio, CF^, CO₂R₁ ou SNHR^, NHCNR^R^, § fi ? 5 ó h

X co.

nhcnr₁r₃, nhcnr₁r₃, nr_tcr₅, nr₁cr₅, NHCN, HNx*^C0₂R₁,

- 4 CH₂OR₁, ο

NHSR

2'

N-CN

C-NO

N-S0„CH_o JL ^{2 3} fenilo, NH NR.^, NH

NR-_LR₃, NH

NR, R

13'

O

NHSNR,R _χ^₃, NR₁OR₃, S(CH₂)_mCO₂H, CN, H, alquilo,

NH(CH~) OH, CC1-,, CONR.R.,, CSNR,R_o, CH_X, _n 2 m ' 3 ' 13 13' 210

NHCSNHCO₂R₂, CH₂SR₂, CH₂SO₂R₂ ou NHNH₂, ^CH2^NR11^R13'

OR,

7) C-N= C

Rn em que m é 1, 2 ou 3;

^R11 ^{e R}13 ^sã° hidrogénio, alquilo inferior ou considerados em conjunto um com o outro e com N formam um anel saturado tendo quatro a seis átomos de carbono;

Χ^θ θ halogénio ou NO₂;

R

R ₃ é H, alquilo inferior ou OR^; e ₃, R₂ e R₃ sao, independentemente uns dos outros, como se definiu acima.

A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de condições vanta. josamente afectadas pela inibição de 5-lipoxigenase e/ou ciclo-oxigenase, a qual compreende uma quantidade eficaz para o trata mento do respectivo estado dos pacientes de um composto de fórmu la (I) ou de um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuti. camente aceitável conjuntamente com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.

referido estado de doença pretende-se que inclua, por exemplo, artrite ou outras doenças inflamatórias, doenças alérgicas, dor, febre e psoríase, mas, preferivelmente, doenças inflamatórias.

A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento dos estados de doença acima indicados em mamíferos, incluindo seres humanos, que sofram dessas doenças com um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável, sob a forma de dosagem unitária. A presente invenção também se refere ã utilização de qualquer composto de fórmula (I) ou de um seu sal na fabricação de um agente terapêutico para fins medicinais.

A composição farmacêutica ou a utilização do composto ou do sal de fórmula (I) pretende-se que inclua também o tratamento considerado como profiláctico relativamente aos estados anteriormente mencionados.

Os compostos preferidos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção incluem:

5-[3,5-bis(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona,

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-feni1)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-feni1]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona,

5-<^2- [3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -4-hidróxi-fenil] -etenilj·-! ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,

2,4-di-hidro-5--|2- [ 4-hidróxi-3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -fenil] -etenil^-3H-l,2,4-triazol-3-tiona,

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona,

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-2,4-di-hidro-4-me til-3H-l,2,4-triazol-3-ona,

5-^2 - [ 3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -4-hidróxi-fenil] -etenilj- 2,4-d.i -hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona,

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona,

5-^2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-etenilj-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona,

4- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol ,

N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-guanidina e o respectivo monocloridrato, e

5- [3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-cianamida e o seu sal de 2-hidróxi-N,N,N-trimetil-etanamí nio.

Destes compostos, os mais preferidos são

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona,

4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fe6

nol,

Ν- 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il -guanidina e o respectivo monocloridrato, e 5- [ 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il -cianamida e o respectivo sal de 2-hidróxi-N,Ν,N-trimetil-etanamínio.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nos compostos de fórmula (I), a expressão alquilo inferior inclui qualquer grupo alquilo com um até seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes e respectivos isómeros. 0 halogénio é cloro, bromo ou flúor.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem existir sob a forma de tautómeros, que são facilmente determinados pela técnica conhecida como tautomerismo. Estes tautómeros são, por exemplo, representados pela fórmula (I¹) e (II), como se segue:

0, NH ou S na qual A é

Α na qual A é OH,

NH₂ ou SH

na qual A é O, NH ou S.

Os compostos apropriados de fórmula (I) são úteis sob a forma de base livre, sob a forma de sais de bases sempre que possível e sob a forma de sais de adição de ácido. Estas três formas encontram-se dentro do âmbito da presente invenção. Na prática, a quantidade de utilização da forma de sal é a correspondente à quantidade a utilizar sob a forma de base.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis com preendidos dentro do âmbito da presente invenção podem ser os de rivados de ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e de ácidos orgânicos, tais como ácido etano-sulfónico, ãcido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e semelhantes, originando o cloridrato, sulfamato, etano-sulfonato, benzeno-sul fonato, p-tolueno-sulfonato e semelhantes, respectivamente ou os que derivam de bases, tais como bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.

Os exemplos de sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis derivados dos compostos de acordo com a presente invenção incluem as bases orgânicas que são não

,2>

tóxicas e suficientemente fortes para formar esses sais. Essas bases orgânicas formam uma classe cujos limites são facilmente compreendidos pelos peritos no assunto.

Meramente para finalidades de ilustração a classe pode dizer-se que inclui monoalquilaminas, dialquilaminas e trialquilaminas, tais como metilamina, dimetilamina e trietilamina; mono-hidroxialquilaminas, di-hidroxialquilaminas ou tri-hidroxialquilaminas, tais como monoetanolamina, dietanolamina ou trietanolamina; aminoácidos, tais como arginina e lisina; guanidina; colina; N-metil-glucosamina; N-metil-glucamina; L-glu tamina; N-metil-piperazina; morfolina; etilenodiamina; N-benzil-fenetilamina; tris-(hidroximetil)-aminometano; e semelhantes (veja-se, por exemplo, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sei., (1) : 1 - 19 (1977), Os sais de bases inorgânicas incluem os sais de sódio, potássio, cálcio e semelhantes.

Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos preparam-se ou dissolvendo a base livre ou o ácido do composto (I) em solução aquosa ou aquosa-alcoólica ou outros dissolventes apropriados contendo o ácido ou a base apropriados, e isolando o sal por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre do composto de fórmula (I) com um ácido, assim como fazendo reagir o composto (I) que tem um grupo ácido com uma base, de tal maneira que as reacções se realizem no seio de um dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou se pode obter por concentração da solução. Também se po dem preparar sais adicionando uma base a uma solução aquosa-alco õlica de outro sal.

Os compostos de acordo com a presente in venção podem conter isómeros geométricos. Assim, a presente invenção inclui os isómeros individuais e as suas misturas. Os isó meros individuais podem preparar-se ou isolar-se por métodos conhecidos na técnica.

Para determinar quando é indicada a utilização do inibidor de lipoxigenase, de ciclo-oxigenase ou de l_i poxigenase/ciclo-oxigenase duplo, evidentemente, entre outras, interessa a condição particular em questão e a sua severidade, assim como a idade, sexo, peso e parâmetros semelhantes do paciente a ser tratado, que devem ser tomados em consideração e esta

determinação está dentro do conhecimento do médico assistente.

Para utilização para fins médicos a quan tidade necessária de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável para se conseguir um efeito terapêu tico, varia, evidentemente, tanto com o composto particular como com a via de administração, o mamífero sob tratamento e a pertur bação ou a doença particular de que ele sofre.

Uma dose apropriada de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável para um mamífero que sofre de ou provavelmente pode vir a sofrer de qualquer estado de doença como se descreve acima na presente memória descritiva varia entre 0,1 micrograma e 500 miligramas do composto por quilograma de peso corporal. No caso de administração por via sistémica, a dose pode estar compreendida dentro do intervalo de 0,5 a 500 mg do composto por quilograma de peso cor poral, sendo a dosagem mais preferida 0,5 a 50 mg/kg de peso cor poral do mamífero, administrada duas ou três vezes por dia. No caso da administração por via tópica, por exemplo, sobre a pele ou no globo ocular, uma dose apropriada pode estar compreendida dentro do intervalo de 0,1 ng - 100 microgramas do composto por quilograma, tipicamente cerca de 0,1 micrograma/quilograma.

No caso da dose para administração por via oral para o tratamento ou para a profilaxia de artrite ou de inflamações em geral, devidas a qualquer causa, a dose apropriada de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamen te aceitável pode ser como se especificou no parágrafo anterior, mais preferivelmente está compreendida entre 1 e 10 mg do compojs to por quilograma de peso corporal, sendo a dosagem mais preferi^ da compreendida entre 1 e 5 mg/kg de peso corporal do mamífero, por exemplo, de 1 ou 2 mg/kg.

Compreende-se que o médico ou o veteriná. rio de conhecimentos vulgares consegue determinar facilmente e prescreve a quantidade efectiva do composto para evitar ou para interromper o progresso do estado de doença para o qual o tratamento ê feito. Ao proceder assim, o médico ou o veterinário pode empregar primeiramente doses relativamente pequenas, aumentando subsequentemente a dose para obter a resposta máxima.

Muito embora seja possível administrar apenas um ingrediente activo, é preferível apresentá-lo sob a forma de uma formulação farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição de ãcido ou de base farma cologicamente aceitável e um veículo farmacologicamente aceitável para o efeito. Essas formulações constituem um outro aspecto característico da presente invenção.

As formulações, tanto para a utilização veterinária como para a utilização médica humana, de acordo com a presente invenção, compreendem um ingrediente activo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para elas e, opcionalmente, outro ingrediente terapêutico ou outros ingredien tes terapêuticos. 0 veículo ou veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes das formulações e não deletérios para o paciente a tratar.

As formulações incluem as que têm uma forma apropriada para a administração por via oral, pulmonar, o_f tãlmica, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra-articular, tópica, nasal ou bucal. Estas formulações entende-se que incluem as formulações de actuação de longa duração conhecidas na técnica.

As formulações podem ser apresentadas, convenientemente, sob a forma de dosagem unitária e podem preparar-se por qualquer métodos conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos podem incluir a operação de colocar o ingredien te activo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações preparam-se distribuindo uniforme e intimamente o ingrediente activo em asso ciação com um veículo líquido ou com um veículo sólido finamente dividido ou com ambos e, em seguida, caso seja necessário, proporcionar ao produto a forma pretendida para a formulação deseja da.

As formulações de acordo com a presente invenção apropriadas para administração por via oral podem encon trar-se sob a forma de unidades discretas, tais como cápsulas, pastilhas, comprimidos ou contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; sob a forma de pó ou de grânulos; sob a forma de solução ou de suspensão num líquido aquoso

ou num líquido não aquoso; ou sob a forma de emulsão do tipo óleo em ãgua ou emulsão do tipo de água em óleo. 0 ingrediente activo pode também encontrar-se sob a forma de bolus, electuário ou pasta.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como inibidores da enzima 5-lipoxigenase, ci. clo-oxigenase ou no tratamento de doenças ou de condições com elas relacionadas pode ser demonstrada pela sua eficácia em vários ensaios normalizados. Em seguida, faz-se a descrição de cada um destes modos de proceder.

Ensaios de 5-Lipoxigenase e de Ciclo-oxigenase em Células Completas ARBL/ARBC

Materiais

A linha de células basofílicas de leucémia de ratos (RBL-1) foi obtida da American Type Culture Collection (Rockville, MD.).

Os estojos dos ensaios de rãdio-imunidade (RIA) de LTB^ e PGF^ foram obtidos nas firmas Amersham (arlington Heights, IL.) e Seragen (Boston, MA), respectivamente.

Todos os meios de cultura de tecidos foram adquiridos na firma GIBCO (Grand Island, NY).

Método

Células RBL-1 foram desenvolvidas numa cultura em suspensão em meio essencial mínimo de Eagle suplementado com 12% de soro de feto bovino, a 37©C numa incubadora alimentada com ar-5% de dióxido de carbono.

As células são colhidas por centrifugação. São lavadas com solução salina tamponizada com fosfatos, fria, pH 7,4 (PBS; NaCl : 7,1 gramas; Na₂HPO^ : 1,15 gramas; KH₂PO₄ : 0,2 grama; e KC1 : 0,2 grama/litro). As células são finalmente suspensas em PBS contendo 1,0 mM de cálcio a uma densidade de 2 x 10 células/mililitro. As células são incubadas com e sem agente de ensaio (em DMSO) (1% de DMSO não tem qualquer

efeito sobre o metabolismo do ácido araquidónico), durante dez minutos ã temperatura ambiente. Adiciona-se o ionóforo do cálcio A23187 (5 micromolar) e incubam-se as células durante sete minutos a 37õC. A reacção é interrompida arrefecendo os tubos em gelo durante dez minutos. Separam-se as células por centrifugação e armazena-se o sobrenadante a -20Q. Analisam-se partes alíquotas (100 microlitros) relativamente ã presença de LTB^ e de PGF2_0í usando os estojos dos ensaios de rádio-imunidade como são fornecidos pelo fabricante.

A Tabela 1 contém os dados bioquímicos obtidos a partir deste ensaio com células completas sob a forma de CI_5Q que são calculados como a quantidade de composto de ensaio que provoca 50% de inibição de formação de LTB^ e de PGF2pç .

TABELA 1

Exemplo	ARBL IC50 b (pM)	ARBC IC50 C (μΜ)
4	5,7	0,86
8	10	8
7	1,4	2,5
15	4,5	5,5
17	1,6
10	1,4	0,13
b IC50 para	LTB^ inibição.
CIC50 para	PGF2OC inibição.

Ensaio do Edema-2 (CFE-2) da Pata Posterior da Ratazana Provocado por Carraguinano : Maneira de Proceder

Prepara-se solução de carraguinano (1% em peso/volume) dissolvendo 100 mg de carraguinano (Marine Collo idal Div., Springfield, NJ) em 10 ml de solução de cloreto de só dio esterilizada (0,9%) (Travenol). A solução foi agitada durante trinta a quarenta minutos. Os animais são doseados com o compo posto a ensaiar uma hora antes da injecção do carraguinano. Pro- 13 -

voca-se o edema da pata posterior injectando 0,10 ml de solução a 1% de carraguinano subcutaneamente na parte plantar da pata posterior direita da ratazana, sob ligeira anestesia. Mede-se o volume inicial da pata posterior imediatamente a seguir ã injecção do carraguinano usando pletismografia de mercúrio (Buxco Electronics). O edema é medido cinco horas depois da injecção de carraguinano. A diferença entre o volume da pata ao fim de cinco horas e o seu volume inicial é expressa como delta edema. O delta edema para cada grupo de ensaio de animais é utilizado para calcular a inibição percentual do edema conseguida pelo composto com a dose de ensaio comparada com o grupo de controlo que recebeu o veículo. O valor de (a dose ã qual o inchamento é ini bido em 40%) é calculado por análise estatística a partir da dose ã qual ocorre a inibição de 40%.

Ensaio do Edema da Almofada da Pata da Ratazana Provocado por

Mycobacterium (MFE) : Maneira de Proceder

Suspende-se Mycobacterium butyricum (5 mg/ml) em óleo de parafina por tratamento com ultra-sons durante dez minutos em banho de gelo. Provoca-se o edema da almofada da pata no dia 0 injectando 0,1 ml da mistura de Mycobacterium na pata posterior esquerda de ratazanas ligeiramente anestesiadas. Determina-se o inchamento na pata posterior injectada por pletis mografia com mercúrio setenta e duas horas depois da injecção. Grupos de ratazanas são tratados com os compostos a ensaiar (sus pensos em 0,5% de hidroxipropil-metil-celulose com 0,2% de Tween 80) ou com um veículo uma hora antes da injecção com Mycobacterium e nos dias 1 e 2. Determina-se a inibição de inchamento com parando a diferença de volume da pata posterior em ratazanas tra tadas com os compostos e com o veículo. Calcula-se o valor de (a dose ã qual o inchamento é inibido em 40%) por análise de probabilidades.

Ulcerogenicidade Gástrica (UD) : Maneira de Proceder

Mantêm-se em jejum durante vinte e quatro horas ratazanas do sexo masculino da estirpe Wistar (100 a

250 gramas). Depois de se manterem em jejum, os compostos de ensaiar são administrados por via oral (em 2 ml/kg de 0,5% de hidroxipropil-metil-celulose) e às ratazanas nega-se o acesso a alimentação e a ãgua durante mais seis horas. As ratazanas são em seguida sacrificadas com CO₂, de tal maneira que os estômagos possam ser removidos, abertos ao longo da curvatura maior e observados relativamente ã presença de úlceras gástricas. Os resu_l tados são expressos sob a forma de percentagem de ratazanas com úlceras gástricas a uma dada dose ou como ϋΐ^-θ (dose que provoca úlceras em 50% de ratazanas).

Os resultados dos ensaios CFE-2, MFE e UD para cada um dos compostos indicados estão apresentados na Ta bela 2 seguinte.

TABELA 2

Ensaios	Farmacologia Farmacológicos in	in Vivo Vivo
Composto	CFE-23	MFEb	UD50°
rj Exemplo 4a	1,9	3,2	N 200

a)	DI40	em	mg/kg	PO.
b)	DI40	em	mg/kg	PO.
c)	Dose	em	mg/kg	PO que	origina uma ocorrência de	50% de úlce-
	ras	nas	ratazanas. N	é igual a 0% de ratazanas	que têm úlce

ras a 200 mg.

d) Composto ensaiado sob a forma do seu sal de sódio.

Além dos compostos de fórmula (I), as composições farmacêuticas podem também conter outros ingredientes activos, tais como inibidores de ciclo-oxigenase, fármacos anti-inflamatõrios não esterõides (NSAID), agentes analgésicos periféricos, tais como zomepirac, diflunisal e semelhantes.

A proporção em peso do composto de fórmu la (I) para o segundo ingrediente activo pode variar e depende da dose efectiva de cada ingrediente. Geralmente, utiliza-se uma

dose efectiva de cada um deles. Assim, por exemplo, quando se combina um composto de fórmula (I) com um fármaco NSAID, a proporção em peso de composto de fórmula (I) para o NSAID variará geralmente desde cerca de 1000 : 1 até cerca de 1 : 1000, preferivelmente, entre cerca de 200 : 1 até cerca de 1 : 200. As combinações de um composto de fórmula (I) e de outros ingredientes activos estão geralmente também dentro da gama acima mencionada, mas, em cada caso, deve utilizar-se uma dose efectiva de cada in grediente activo.

As combinações de um composto de fórmula (I) e de outros ingredientes activos estão geralmente compreendi das dentro das proporções acima mencionadas.

Os fármacos NSAID podem dividir-se em cinco grupos:

1) derivados do ácido propiónico;

2) derivados do ácido acético;

3) derivados do ácido fenâmico;

4) derivados dos ácidos bifenil-carboxílicos; e

5) oxicames ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os derivados do ácido propiónico que podem ser utilizados compreendem : ibuprofen, ibuprufen aluminum, indoprofen, ketoprofen, naxopren, benoxaprofen, flurbiprofen, fe noprofen, fenbufen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofen, fluprofen e ácido buclóxico. Derivados de ácido propiónico estruturalmente semelhantes que têm propriedades analgésicas e anti-inflamatõrias semelhantes também estão incluídos neste grupo.

Assim, a expressão derivados de ácido propiónico como se define na presente memória descritiva são fármacos anti-inflamatórios não narcóticos, analgésicos/não este róides, que têm um grupo -CH(CH^)COOH livre ou -CI^Cí^COOH (que opcionalmente pode estar sob a forma de um grupo de sal farmaceu ticamente aceitável, por exemplo, -CH (CH.,) COO NA⁺ ou — + ^J

-CH2CH2COO NA ), tipicamente ligado de maneira directa ou por in termédio de uma função carbonilo a um sistema de anel, preferivelmente a um sistema de anel aromático.

Os derivados de ãcido acético que podem ser utilizados compreendem: indometacina, que é o NSAID preferido, sulindac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac e ácido fenclózico. Os derivados de ácido acético estruturalmente relacionados que têm propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes preten de-se também que sejam abrangidos por este grupo.

Assim, os derivados de ácido acético, tal como se define na presente memória descritiva, são fármacos anti-inflamatórios, não narcóticos, analgésicos/não esterõides que têm um grupo -CH^COOH livre (que, opcionalmente, pode estar sob a forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, -CH₂COO Na⁺), tipicamente ligado directamente a um sistema de anel, preferivelmente a um sistema de anel aromático ou hétero-aromãtico.

Os derivados de ácido fenãmico que podem ser utilizados compreendem: ãcido mefanâmico, ãcido meclofenâmico, ãcido flufenâmico, ãcido niflúmico e ãcido tolfenâmico. Os derivados do ãcido fenãmico estruturalmente relacionados que têm propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes são também abrangidos por este grupo.

Assim, os derivados do ãcido fenãmico, tal como se define na presente memória descritiva, são fármacos anti-inflamatórios, não narcóticos, analgésicos/não esterõides que contêm a estrutura básica

que pode possuir uma larga variedade de substituintes em que o grupo -COOH livre pode encontrar-se sob a forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo -COO Na⁺.

Os derivados do ãcido bifenil-carboxílico que podem ser utilizados compreendem diflunisal e flufenisal.

Os derivados do ácido bifenil-carboxílico estruturalmente relacionados que têm propriedades analgésicas e anti-inflamatórias

semelhantes pretende-se também que sejam abrangidos por este gru po.

Assim, os derivados do ácido bifenil-carboxílico, tal como se definem na presente memória descritiva, são fármacos anti-inflamatórios, não narcóticos, analgésicos/não esteróides que contêm a estrutura básica.

COOH que pode possuir uma variedade de substituintes em que o grupo -COOH livre pode encontrar-se sob a forma de um grupo de sal far maceuticamente aceitável, por exemplo, -COO Na⁺.

Os oxicames que podem ser utilizados na presente invenção compreendem: piroxicame, sudoxicam, isoxicam e 4-hidroxi1-1,2-benzotiazine-l,1-dióxido-4-(N-fenil)-carboxamida. Os oxicames estruturalmente relacionados que têm propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes pretende-se também que sejam abrangidos por este grupo.

Assim, os oxicames, tal como se define na presente memória descritiva, são fármacos anti-inflamatórios, não narcóticos, analgésicos/não esteróides que têm a seguinte fórmula geral

na qual R é um sistema de anel de arilo ou de hétero-arilo.

Também podem utilizar-se os seguintes

NSAID:

acemetacin, alminoprofen, anfenac de sódio, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, lisinato de bendazac, benzydamine beprozin, broperamole, bufezolac, carprofen, cinmetacin, ciproquazone, clidanac, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-f isalamine, difenpyram_i

f^r-~ μ·;

de, emorfazone, ácido enfenâmico, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, mesilato de fanetizole, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenflumizole, fentiazac, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fos fosal, furcloprofen, furofenac, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxepac, isoxicam, lefeta mine HC1, leflunomide, lofemizole, lonazolac de cálcio, lotifazo le, loxoprofen, lisina, clonixinate, meclofenamato de sódio, meseclazone, microprofen, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpa noxin, oxametacin, oxapadol, oxaprozin, citrato de perisoxal, p_i meprofen, pimetacin, piproxem, pirazolac, pirfenidone, pirprofen, pranoprofen, maleato de proglumetacin, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, suprofen, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinibutazone, thielavin B, ácido tiaprofénico, tiaramide HC1, tiflamizole, timegadine, tioxaprofen, ácido tolfenâmico, tolpadol, tryptamid, ufenamate e zidometacin.

Finalmente, os NSAID que também podem ser utilizados incluem os salicilatos, especificamente, aspirina e as fenil-butazonas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula (I) podem também conter, como segundo ingrediente activo, agentes anti-histamínicos, tais como benadryl, dramamine, histadyl, phenergan e semelhantes. Como variante, podem incluir também antagonistas de prostaglandina, tais como os referidos no Pedido de Patente de Invenção Europeia 11 067, ou antagonistas de tromboxano, tais como os referidos na Patente de Invenção Norte-Americana 4 237 160. Podem também conter inibidores de histidina descarboxilase, tais como alfa-fluor metil-histidina, descritos na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 325 961.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser vantajosamente combinados com um antagonista receptor de ou H2, tais como, por exemplo, cimetidine, ranitidina, terfenadj. ne, famotidine, temelastine, acrivastine, loratadine, cetrizine, tazifylline, azelastine, amino-tiadiazõis descritos na Patente de Invenção Europeia 81102976.8, e compostos semelhantes, tais • como os referidos nas Patentes de Invenção Norte-Americanas Núme

- ros 4 283 408, 4 362 736 e 4 394 508 e no Pedido de Patente de

Invenção Europeia Número 40 696.

As composições farmacêuticas de acordo ~ - + + com a presente invenção podem também conter um inibidor de K /H ATPase, tal como omoprezole, referido na Patente de Invenção Nor te-Americana Número 4 255 431 e semelhantes. Cada uma das referências acima indicadas são consideradas incorporadas na presente memória descritiva como referência.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais preparam-se geralmente pelos seguintes processos e estes constituem um outro aspecto da presente invenção.

Nos seguintes processos, Ar =

na qual n é 0 ou 1.

mais adiante, é vários produtos

Em certas circunstâncias, como se refere necessário proteger o grupo OH fenõlico de Ar em intermediários para se obter QAr em que Ar é

em que Q é um grupo de protecção de oxigénio apropriado, preferi^ velmente, metõxi-etóxi-metilo (MEM) e em que n = 0 ou 1.

O grupo MEM é removido posteriormente usando

1) ácidos de Lewis, tais como ZnBr₂ no seio de dissolventes halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloro-etano, desde 0 a 60°C,

2) ácidos minerais, tais como HC1, HBr ou HNO^ em dissolventes tais como água, alcanõis, tetra-hidrofurano, éteres dialquílicos, dioxano, glime, diglime, desde 0 a 60õC ou

3) ácidos orgânicos, tais como ácido acético nos dissolventes

^_ descritos em 1) e em 2), desde 0 a 60ec.

A introdução e a remoção desses grupos de protecção de oxigénio apropriados são conhecidas da técnica da química orgânica; veja-se, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie Ed. (Nova Iorque, 1973), páginas 43 e seguintes, 95 e seguintes, J. F. W. McOmie; Advances in Organic Chemistry, Vol. 3, 159 - 190 (1963); J. F. W. Mcomie, Chem. and Ind., 603 (1979) e T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (Nova Iorque) 1981, capítulos 2, 3 e

7.

São exemplos de grupos de protecção de oxigénio apropriados os grupos benzilo, trialquil-sililo, etóxi-etilo, metóxi-etóxi-metilo, metóxi-metilo, trialquil-silil-etilo e semelhantes.

No processo referido na presente memória descritiva para a preparação de compostos de acordo com a presen te invenção, os requisitos para os grupos de protecção são geral, mente bem conhecidos dos peritos em química orgânicas e, por con sequência, a utilização de grupos de protecção apropriados é necessariamente implicada pelos processos abaixo referidos, muito embora esses grupos possam não ser expressamente ilustrados.

método para a preparação dos compostos 7, 8 e 9 no Esquema 1, a partir do composto 1, em que n = o, é ilustrado mais abaixo. O grupo OH fenõlico de nitrilo conhecido

1. ê protegido para originar 2, usando Q-halogéneo, preferivelmen te MEMC1, na presença de bases, tais como trialquilaminas e hidretos de metais alcalinos em dissolventes etéreos, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter t-butil-metílico, tetra-hidrofurano, dioxano, glime ou diglima; ou dissolventes clorados, tais como diolorometano, clorofórmio, dicloro-etano ou t£ tracloreto de carbono; ou dissolventes aromáticos, tais como ben zeno, tolueno, xileno, mesitileno ou benzenos clorados, a -10 até 200QC, durante até cinco dias.

O composto _2 é tratado com NaNHNH₂, LiNHNH^ ou KNHNH₂, para originar amidrazona _3, no seio de disso.1 ventes etéreos, a 0 até 609C. A reacção da amidrazona _3 com 1,1• -carbonil-diimidazol, fosgénio, difosgénio ou trifosgénio na pre • __ _ sença de trialquilaminas no seio de dissolventes etereos ou de

dissolventes clorados, a 0 até 200°C, durante até cinco dias, origina a triazolona 4_.

De maneira semelhante, o composto 5 pre para-se a partir de 2 com 1,1-tio-carbonil-diimidazol ou tiofos génio, como reagentes.

composto jó prepara-se a partir de 3, usando dissulfureto de carbono no seio de dissolventes clorados ou aromáticos ou etéreos ou de alcanois, a 0 até 200°C, durante até cinco dias. Os compostos 4_, _5 e 6_ são desprotegidos como se descreveu acima, para se obter Ί_, _8 e _9.

ESQUEMA 1

ArCN Q-h*logeni_O>r QArCN 1 2

NaNHNH₂

Seguidamente, descrevem-se as maneiras de proceder que podem ser utilizadas para a preparação dos compostos 2 a 4 do Esquema 2, a partir do composto _1, em que n = 0 ou 1.

Preparam-se os compostos com a fórmula de estrutura do Esquema 2 tratando a óxima _1 com N-cloro-succi nimida no seio de dimetil-formamida (DMF) ou de sulfóxido de dimetilo (DMSO) ou de dissolventes clorados ou aromáticos ou etéreos, a 0 até 605C, durante até cinco dias, para se obter _2.

Prepara-se o composto _3 tratando _2 com hidrazina e trialquilamina, se se utilizar apenas 1 equivalente de hidrazina, em dissolventes etéreos ou alcanóis, a 0 até 60QC, durante até cinco dias. O tratamento de .3 com CS₂ no seio de DMF ou de DMSO ou de dissolventes clorados ou aromáticos ou étereos ou de alcanóis ou sem dissolventes a 0 até 60°C durante até cinco dias, origina o composto _4.

Preparam-se os compostos com as fórmulas de estrutura 4 e 5 do Esquema 3, em que n = 0 ou 1, mediante as seguintes maneiras de proceder.

Prepara-se o composto _3 a partir de 1.

usando 2_ em DMF ou DMSO ou de dissolventes clorados ou etéreos, a 0 até 60QC durante até cinco dias. Além disso, R_ no composto - + + + e definido como K ou Na ou Li , para originar 4_, em que R₂ é transformado em H depois de tratamento com ãcido. 0 tratamento de / com um ácido, tal como ácidos aril-sulfónicos ou ácidos alquil-sulfónicos ou ácidos minerais no seio de dissolventes clora dos ou aromáticos ou etéreos, a 0 até 150SC, durante até cinco dias, origina o composto £.

Prepara-se o composto _5 a partir de _4, usando alquiltiolatos de sódio ou de litio ou de potãssio ou KCN ou NaCN, no seio de DMF, a 0 até 150QC, durante até cinco dias.

ESQUEMA 2

ESQUEMA 3

A

Ar NHNH

N-

•N

R₂S θ Na θ •NH

Ar XS SR₂

Descrevem-se seguidamente as maneiras de proceder para a preparação dos compostos _6 a 11 do Esquema 4, a partir do composto 1_ do Esquema 4, em que n = 0 ou 1. A transfor mação de JL em 2_ efectua-se usando cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF, no seio de dissoJL

ventes clorados ou etéreos, a 0 até 100QC, durante até cinco dias.

Prepara-se o composto de fórmula 4_ a par tir de 2, usando 2 ^no seio de dissolventes clorados, aromáticos ou etéreos, a 0 até 120QC, durante até cinco dias. 0 tratamento de com ácidos minerais, no seio de água e de dissolventes etéreos ou de alcanóis, para originar a hidrazida 5.

Prepara-se o composto de fórmula _6 a par tir de _5, usando isotiocianatos de alquilo no seio de dissolventes etéreos ou de alcanóis, a 0 até 100QC, durante até cinco dias, seguido por NaOH aquoso e aquecimento a refluxo da mistura reaccional.

Prepara-se o composto de fórmula 7_ fazer do reagir _5 com isocianato de alquilo, como se descreveu para a preparação de _6. O tratamento de 5 com 1,1-carbonil-di-imidazol ou com fosgénio ou difosfénio ou trifosgénio no seio de dissolventes clorados ou etéreos, na presença de trialquilaminas, a 0 até 100QC, durante até cinco dias, origina o composto _8. 0 trata mento de _5 com CS2 na presença de 1 equivalente de KOH no seio de alcanóis, a 0 até 150SC, origina a oxadiazol-tiona 9_.

tratamento do composto de fórmula _9 com hidrazina no seio de ãgua e de alcanóis a 0 até 150°C, duran te até cinco dias, origina o composto 11. Prepara-se o composto de fórmula 10 a partir de _5, usando isocianato de sódio, neutralizado com 1 equivalente de um ãcido mineral, no seio de alcanóis, a 0 até 100QC, durante até cinco dias.

ArCO₂H

N-NH

AÀ

Ar S

R„

ESQUEMA 4 h₂nnhco₂ArCOCl r₂ncs

Ar NH r₂nco.

O

ArCNHNHCO₂

H

CDI

N-NH N-NH

N-NH

Ar N R nh₂nh₂

Os compostos de fórmulas 4 e 5 do Esque ma 5 preparam-se a partir do composto _1, como se descreve adian te. Transforma-se o cloreto de ácido 1. em 3_, usando a tio-semicarbazida _2 no seio de dissolventes etéreos, a 0 até 100QC, durante até cinco dias.

tratamento de _3 com ácidos alquil-sulfónicos ou aril-sulfónicos no seio de dissolventes aromáticos ou etéreos, a 80 até 150QC, durante até cinco dias, origina o composto _4. Prepara-se o composto _5 a partir de 3_, usando uma base tal como alcóxido de sódio, de lítio ou de potássio no seio de alcanóis, a 60 atê 150SC, durante até cinco dias.

ArCOCl

ESQUEMA 5

S

NHNH

S

à„à

N

H

Os métodos para a preparação dos compostos de fórmulas 6. a 13 do Esquema 6, em que é O, S ou NR^ e

Rg é H, alquilo inferior, fenilo, CH^Br, Cí^Cl ou CH₂NO₂ e R? é alquilo inferior, fenilo ou CF^ e Rg é SO₂R₂, CN ou SO₂ arilo e Rg é Cl, SR₂, SOR₂, SO₂R₂, OR₂ ou Oarilo, são descritos seguidamente .

A transformação do composto de fórmula 1, em que n = 0 ou 1 nos compostos 8^, 10 e 13 efectua-se utilizando 2' Δ ^e respectivamente, no seio de dissolventes tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter t-bu til-metílico, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, DMF ou DMSO, a 0 até 150QC, durante até cinco dias. O tratamento de _1 com 1,1-carbonil-di-imidazol, fosgénio, difosgénio ou trifosgé• nio na presença de trialquilamina no seio de dissolventes aromá. ticos ou etéreos, origina o composto de fórmula

composto de fórmula 11 prepara-se a partir de 10, em que é 0, S ou Nf^ e n = 0, utilizando amida de lítio, de sódio ou de potássio 14 em dissolventes etéreos.

A transformação de 8^ em 9 e de 11 em 12 efectua-se usando ^P2^5 ^{ou rea}9^ente de Lawesson no seio de disso], ventes etéreos, a 20 até 1505C, durante até cinco dias.

Prepara-se o composto de fórmula J_ a par tir de JL, utilizando orto-ésteres de trialquilo 2. sem dissolventes ou no seio de alcanois, dissolventes aromáticos ou etéreos na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal· como ácido aril-sulfónico ou alquil-sulfónico ou de ácidos minerais.

Ar X ι

CDI

Ar X R, ι 6

R_gC(OEt)₃

O

^,'**TVri**₁

Descreve-se seguidamente um método para a preparação do composto de fórmula _3 a partir de _1 no Esquema 7, em que n = 0. Neutraliza-se o sal de HC1, H₂SO₄ ou HNO₃ de aminoguamidina com alcõxido de sõdio, de lítio ou de potássio no seio de um alcanol ou de um dissolvente etéreo e, em seguida, trata-se com _1. A reacção realiza-se a 20 até 150°C, durante até cinco dias, para se obter _2. A desprotecção de _2 usando as condi ções acima descritas origina 3^.

ESQUEMA 7

N-N

NH,

A preparação de 1,2,4-oxadiazõis substituídos é bem conhecida na técnica, (veja-se, por exemplo, L. B. Clapp, Advances in Heterocyclic Chem. 20, 65 (1976)).

Para um composto de fórmula (I), em que N_ ^γ n é zero e W é / ._ I , em que XéO, ZéNeYé C-NH₂,

pode usar-se a maneira de proceder descrita por K. R. Huffman e F. C. Schaefer, J. Org. Chem., 28, 1812 (1963), começando com um éster de imino apropriado. Preparam-se compostos com outros grupos funcionais, em vez de amino, pelos modos operatórios citados em seguida.

Y

C-OH F. Eloy, A. Deryckere e A. van Overstrae ten, Buli. Soc. Chim. Belges, 78, 47 (1969); e O. Tsuge, S. Urano e K. Oe, J.

Org. Chem., 45, 5130 (1980).

C-halogénio

C-SH

C-SR.

F. Eloy, acima citado; e G. R. Humphreys e S. Η. B. Wright, J. Heterocyclic Chem. 26, 23 (1989) .

D. S. Tarbell e D. K. Fukushima, Organic Syntheses, 27, 81 (1947).

B. W. Nash, R. A. Newberry, R. Pickles e W. K. Warburton, J. Chem. Soc. (c), 2794 (1969) .

M. Yamamoto, Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 618 617 (1986), em que R₂ é como se definiu acima.

N_yPara um composto de fórmula (I), em que

C-R, n e zero e W e

_ Z , em que X é N, ZéOeYé C-NH₂, po de usar-se a maneira de proceder descrita por F. Eloy e R. Lenaers, Helv. Chim. Acta, 49, 1430 (1966), que compreende a reacção de guanidina com um halogeneto de carbóxi-imidoílo apropriado. Preparam-se outros grupos funcionais, em vez de amino, mediante as maneiras de proceder abaixo citadas:

Y

C-OH

C-halogénio

C-SH, c-sr₂ c-r₂

A. R. Katritzky, B. Wallis, R. T. C. Brownlee e R. D. Topson, Tetrahedron, 21 1681 (1965) .

T. Fujita, T. Fuji e A. Ide, Yakugaku Zasshi, 8_4, 1061 (1964) .

M. Selim e M. Selim, Buli. Soc. Chim.

Fr. , 823 (1969); R. M. Paton e D. G. Hamilton, Tetrahedron Letters, 24, 5141 (1983) .

S-Chiou e H. J. Shine, J. Heterocyclic Chem., 26, 125 (1989).

As maneiras de proceder para a preparação para os 1,2,4-tiadiazóis substituídos são também bem conheci dos (veja-se, por exemplo, F. Kurzer, Advances in Heterocyclic Chem., 32, 285 (1982)).

Para um composto de fórmula (I), em que

- 31 η e zero e W e

Ν— Υ , em que XeN, ZéSeYé C-haloX_ Z génio, pode usar-se a maneira de proceder descrita por J. Goerdeler, H. Groschopp e U. Sommerlad, Chem. Ber., 90, 182 (1957), que consiste em condensar perclorometil-mercaptano com uma amidi na apropriada. 0 tiadiazol substituído por 5-halogénio resultante é em seguida tratados com uma variedade de reagentes bem conhecidos, para preparar os análogos em que Y é C-OH, C-SR-^ ou C-NHR^, em que é como se definiu acima.

Um processo de síntese relacionado para os compostos em que Y é C-Nt^, é o descrito por J. Goerdeler, K. Wember e G. Worsch, Chem. Ber., 87, 57 (1954).

Para um composto de fórmula (I), em que n e zero e W e

Ν— Y em que XéS, ZeNeYé C-NH

2'

P° x_ z de usar-se a maneira de proceder descrita por C. G. Newton, W.

D. Ollis e D. E. Wright, J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 75 (1984) ou B. Junge, Patente de Invenção Alemã Número 2 402 228 (1974), empregando tioamidas substituídas com materiais de partida.

Quando Y é C-OH, pode empregar-se vantajosamente a maneira de proceder descrita por O. Tsuge e col., previamente citada ou a descrita por J. Perronnet, L. Taliani e A. Teche, na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 067 720 (1978) .

Preparam-se análogos adicionais de tiadiazol por diazotação de aminas e por outras transformações conhecidas .

Os Esquemas 8 a 13 referem-se ã transfor mação do grupo funcional que se pode realizar sobre Y em compostos de fórmula (I)

em que η, Y, Xe Z são como se descreveu acima.

Sob certas circunstâncias descritas mais adiante, o grupo OH fenôlico de 1 pode ser protegido como se des creveu acima, para se obter

em que Q é um grupo de protecção como se descreveu acima e η, X, Y e Z são como se descreveu também acima.

Esquema 8 representa métodos para a transformação de compostos do tipo (I) , em que Y é C-OH (I.) , com obtenção de compostos do tipo (I), em que Y é C-Oalquilo (2J por tratamento de J. com um halogeneto de alquilo na presença de uma base como NaH, NaOH, KOH, KH, LiOH, t-BuOH ou trietilamina.

tratamento do composto de fórmula _1 com PCI5, PClg ou POC1₃ no seio de benzeno, tolueno, clorofórmio ou cloreto de metileno, origina um composto do tipo _3. O tratamento de _4 em condições habituais da reacção de Sandmeyer também origina o composto 2L

ESQUEMA 8

R₂ halogénio

C-OH -> COR₂

2 pci₅

PC1₃ ou

POC1₃

C-Cl

NaNO„ Á

Cu ²

H halogénio _4 CNH₂

O Esquema 9 representa os processos para a transformação de compostos do tipo (I) , em que Y é C-SH (JJ , demaneira a obterem-se os compostos _2, 3, 4_, 5_, 6 e tratamento do composto de fórmula 1. com bases tais como KH, NaH, ou t-BuOK na presença de éster de alquilo inferior de um ácido ómega-halógeno-carboxílico no seio de um dissolvente aprótico, tal como éter dietílico, tetra-hidro furano ou dimetil-formamida, origina o composto de fórmula 2· ^A hidrólise de 2 ^em condições básicas convencionais, origina o cor respondente ácido 4_.

tratamento do composto de fórmula 2 com halogenetos de alquilo nas condições descritas acima, origina 3.

tratamento do composto de fórmula 2 com um excesso de agentes oxidantes, tais como KMnO^, H₂C>₂ no seio de ácido acético ou com ãcido m-cloroperbenzõico (MCPBA) no seio de clorofórmio ou de cloreto de metileno, origina a sulfona 2· 0 tratamento de 2 ^com 1 equivalente do agente oxidante acima referido, origina o sulfóxido tratamento do composto de fórmula 2 com um agente oxidante, tal como cloro no seio de ácido acético ou hipoclorito de sódio, seguido de uma amina, origina uma sulfo namina do tipo T_.

ESQUEMA 9

C-SH halogénio (CH„) CO„R_ _2 τη 2 2

R₂ halogénio υ

CS(CH„) CO„R„ 2 m 2 2

NaOH h₂o

CS(CH„) CO-H 2 m 2 c-sor₂

Esquema 10 representa a transformação de compostos do tipo (I) , em que Y é C-SC^F^ (A.) > C-Cl (_2) ou C-CCl^ (_3) / com obtenção dos compostos _4, _5, 6_, 7_, 8^, 9_, 10, 11, 12, 13 e 14, por tratamento com os nucleõfilos indicados na lista do Esquema 10.

Os compostos de fórmulas Ί_, 12 , 13 e 14 preparam-se por tratamento de _1, 2 ou 3 com o sal de sódio ou de potássio do respectivo anião no seio de um dissolvente tal como DMF.

Os compostos de fórmulas 4_, _5, (5, _8, e 11 preparam-se tratando um composto 1., _2 ou _3 com o respectivo nucleófilo no seio de um dissolvente tal como etanol, isopropanol, butanol terciário ou DMF/ãgua. Adiciona-se trietilamina ou butóxido terciário de sódio nos casos em que é necessário efectuar a neutralização de um ácido.

ESQUEMA 10

(I), em que Y é C-NH^, com isocianatos ou com isotiocianatos no seio de hexano, benzeno ou tolueno, origina os compostos _2, e 5.

tratamento do composto de fórmula 1. com nitrito de sódio no seio de ácido sulfúrico, seguido por hidrólise do sal de diazónio, origina o composto 7_. A alquilação, acilação ou sulfonilação de J. com vãrios electróf ilos, origina os compostos 6^, _8, 12 e 13.

A amina de fórmula 8^ pode depois ser tra tada com outros electróf ilos para se obter 10 e 11. As amidas

e 12 são transformadas nas correspondentes tioamidas 10 e 13 por tratamento com ^2^5 ^{ou com rea}9^ente de Lawesson.

I

No Esquema 12, o tratamento dos compostos do tipo (I), em que Y é C-CI^Cl, com vários nucleõfilos no seio de sulfóxido de dimetilo ou de dimetil-formamida, origina os compostos _2, _3 e 4_. O tratamento de com um excesso de um agente oxidante tal como KMnO^, H₂O₂ no seio de ácido acético ou com ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) no seio de clorofórmio ou de cloreto de metileno, origina a sulfona 5^

ESQUEMA 12

Os métodos para a preparação dos composde fórmulas _5, _6 e Ί_ do Esquema 13 são em seguida descritos. O composto 1. pode ser transformado em 5, 6 ou 7 utilizando _2, J3 ou respectivamente, no seio de dissolventes aromáticos, clorados ou etéreos, a 0 até 200°C. Pode ser necessária uma base, tal como metóxido de sódio, butóxido de potássio ou trietilamina para catalisar a reacção ou neutralizar o ácido que se pode produzir. Esta operação é seguida pelo tratamento da mistura reaccional com HNR^R^, para se obter _5, 6_ ou Ί_, respectivamente.

O tratamento do composto de fórmula J3 no Esquema 13 com R₂halogéneo no seio de dissolventes etéreos na presença de uma base tal como metóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou trietilamina, a 0 até 150SC, origina j). Os compostos _5, 6 ou 7 podem preparar-se a partir de 9_ usando 10 , 11 ou 12, respectivamente, no seio de dissolventes aromáticos ou etéreos, a 0 até 150°C.

O anião do composto de fórmula 10 pode

obter-se utilizando bases, tais como trietilamina, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio. As reacções utilizando 11 e 12 podiam empregar uma base tal como t-butóxido de potássio ou de sódio, trietilamina. 0 grupo OH fenólico de 1_, ou _9 pode ser pro tegido com Q, como se descreveu aciama.

ESQUEMA 13

A

R₂ halogénio

Compostos de fórmula (I), em que n = 1, podem também ser preparados por reacções do tipo da reacção de Wittig, usando o aldeído 1 ou 2 do Esquema 14 e reagentes de fosforano do tipo _3 ou com fosfonatos do tipo _4, usando uma ba se apropriada, tal como alcóxido de potássio ou alcóxido de só dio no seio de um dissolvente, tal como DMSO ou THF, a -78 até 60ec. Pode também usar-se uma base tal como NaH ou um alquil-lítio no seio de um dissolvente tal como THF, a -78QC até à temperatura de refluxo.

Como variante, podem fazer-se reagir al_ deídos do tipo 5_ do Esquema 14 (quando apropriadamente protegi_ dos) com reagentes de fosforano do tipo _6 ou fosfonatos do tipo 7_, sob as condições acima descritas.

Os reagentes dos tipos 3, 4, 6 ε 7 podem preparar-se por métodos correntes a partir dos correspondentes derivados de halogéno-metilo _8 ou j).

ESQUEMA 14

Hal

Ar-CHO ou

QAr-CHO (Ph)₃P W ou ^(R2^O)2^R\ ^W

Η3ΐθ (Ph)®₃P -QAr

W-CHO ou

Ar-CH=CH-W * ou J

QAr-CH=CH-W /

-> QAr-CH=CH-W desprotecção desprotecção

Ar-CH=CH (R₂O)₂P QAr reagentes

Hal W (Ph)₃P ou (R₂0)₃P

Hal (Ph)^₃P W ou (R₂O)₂P W

OAr ou (R₂O) ₂P

QAr

Hal

QAr (Ph)₃P ou (R₂0)₃P (Ph)®₃P_v

Hal em que Ar e QAr são como se definiu acima e n = o,

Hal - halogénio

R₂ e W são como se definiu acima.

Uma variante é uma reacção do tipo da re acção de Knoevenagel, usando o aldeído 3. do Esquema 15 com derivados de ácido do tipo 2 ou os seus ésteres (3) , no seio de um dissolvente tal como tolueno ou piridina, a refluxo, com um cata lisador como piperidina, piperidina/ácido acético, cloreto de amónio ou acetato de amónio. Para os ésteres _3, pode isolar-se o produto intermediário _4, depois do que a saponificação de acordo com métodos operatórios usuais, seguida de descarboxilação usando, por exemplo, sal de cobre de quinolina, a 100 - 250°C ou di-isopropil-etilamina no seio de um dissolvente aquecido a refluxo, tal como tolueno, xileno, mesitileno, glima ou diglima, origina os compostos de fórmula (I).

Os reagentes do tipo 2 e 3 pode preparar -se por métodos usuais, por exemplo, por reacção do corresponden te halógeno-metil-heterociclo 5_ com cianeto, seguida de hidrólise do nitrilo.

reagentes

Hal W ÈF''

ESQUEMA 15

HOOC

Ar-CH=CH-W

Ar-CHO

Ar-CH=C

COOR,

CN

-b- N=C W

R₂OH/HC1 r₂ooc W ou

NaOH ou

HOOC W

2^^ em que:

Ar é como se definiu acima e n = 0,

Hal = halogéneo,

R₂ e W são como se definiu acima.

Usando a reacção do tipo da reacção de Knoevenagel, trata-se o aldeído 1. do Esquema 16 e ácido 2-(5-tio xo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-acético (preparado pelo método descrito em Aust. J. Chem. , 1979, 32 , 161 - 165, N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy e S. Smith) no seio de tolueno/piridina (2 : 1) com piperidina. Aquece-se a mistura resultante a refluxo para se obter a estiril-triazol-tiona.

Procedendo de maneira análoga, o aldeído de fórmula _1 do Esquema 16 é transformado na estiril-triazolona, utilizando ãcido 2-(5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-acético (N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy e S. Smith, Aust. J. Chem., 1979, 32, 161 - 165).

ESQUEMA 16

Ν-NH

em que Ar é como se definiu acima e n = 0.

Como variante, o tratamento do aldeído de fórmula _1 do Esquema 17 com um composto de metil-heterociclo apropriadamente protegido / do Esquema 17 (usando, por exemplo, como reagente, um alquil-lítio para formar o anião de 2^, seguido de desidratação utilizando HCl metanólico ou ácido tolueno-sulfó nico em tolueno aquecido a refluxo), origina os compostos de fõr mula (I).

ESQUEMA 17

H^C-W/butil-lítio

Ar-CHO

MeOH/HCl/Δ

OH

Ar

Ar-CH=CH-W ou pTsOH/tolueno Δ

Qualquer perito no assunto reconhece as possibilidades de variação da sequência de reacções e reconhecerá também variações nas condições reaccionais apropriadas a partir de reacções análogas ãs referidas ou de outra forma conheci- 43

das que possam ser apropriadamente utilizadas nos processos aci ma referidos para preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Além disso, os materiais de partida são conhecidos ou podem preparar-se por processos conhecidos.

Os produtos das reacções acima descritas são isolados por meios convencionais, tais como extracção, destilação, cromatografia e semelhantes.

A invenção é posteriormente descrita me diante os Exemplos representativos que se seguem. Estes Exemplos não são de forma nenhuma considerados como limitativos.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzonitrilo

Adiciona-se cloreto de 2-metõxi-etóxi-metilo (4,1 gramas, 0,032 mole), gota a gota, a uma mistura mantida a OQC de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzonitrilo (Louis A. Cohen, Journal of Organic Chemistry 22, 1333, 1957) (5,0 gramas, 0,022 mole) e di-isopropilamino-metano (4,2 gramas, 0,032 mole) no seio de cloreto de metileno (50 ml).

Deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante dezoito horas. Dilui-se a solução com cloreto de metileno (25 ml) e lava-se com água (25 ml), HCl 2 molar frio (20 ml), solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre MgSO^. Filtra-se e concentra-se em vácuo para se obterem 6,7 gramas (6,9 gramas teóricos, 97%) de 3,5-bis -(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzonitrilo como óleo amarelo.

EXEMPLO 2

Hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etõxi)-metóxi]-benzeno-carboximídico

Adiciona-se gota a gota hidrazina anidra a 97% (4,8 gramas, 0,151 mole) a uma suspensão agitada e a OQC de hidreto de sódio (2,8 gramas de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,071 mole) no seio de tetra-hidrofurano (70 ml) sob uma atmosfera de azoto. Depois de noventa minutos, adiciona-se gota a gota uma solução de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metó xi-etóxi)-metóxi]-benzonitrilo (6,7 gramas, 0,021 mole) no seio de tetra-hidrofurano (15 ml).

Depois de se agitar a OSc durante duas horas, adiciona-se água gota a gota (2,4 ml). Despeja-se a mistu ra em solução aquosa saturada fria de bicarbonato de sódio (20 ml). Extrai-se o produto com uma mistura 1 : 1 de acetato de eti lo/éter (60 ml). Lava-se a fase orgânica com solução aquosa satu rada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração proporcionaram um sólido que se recristalizou em acetato de etilo/hexano para se obter 4,9 gramas (7,3 gramas teó ricas, 67%) de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzeno-carboximídico, ponto de fusão 133QC.

EXEMPLO 3

5-^3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-fenilj-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se gota a gota dissulfureto de carbono (1,6 gramas, 0,021 mole) a uma solução a 0QC, agitada, de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etõxi)-metoxi]-benzeno-carboximídico (3,0 gramas, 0,085 mole) no seio de etanol absoluto (36 ml).

Deixa-se aquecer a mistura até ã tempera tura ambiente e agita-se durante três horas. Eliminam-se os produtos voláteis da mistura reaccional por destilação sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo em éter isopropílico e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristaliza-se o sólido resultante em éter isopropílico/hexano para se obterem 2,8 gramas de 5-^3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -4- [ (2-metóxi-etóxi) -metóxi]-fenil^ -1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (3,5 gramas de acordo com a

teoria, 80%).

Ponto de fusão : 134 - 135SC.

Teores calculados : C 58,50%; H 7,36%; N 6,82%. Teores determinados : C 58,65%; H 7,51%; N 6,81%.

EXEMPLO 4

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)-tiona

Adiciona-se brometo de zinco anidro /7,3 gramas, 0,033 mole) a uma suspensão de 5- 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metoxi-etóxi)-metoxi]-fenil -1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (2,7 gramas, 0,007 mole) em cloreto de metileno (10 ml).

Ao fim de dezoito horas, dilui-se a mistura com cloreto de metileno (50 ml), lava-se com água (20 ml), com solução aquosa saturada de NaHCO^ (20 ml), e com solução aquosa saturada de NaCl (20 ml) e seca-se sobre sulfato de magné sio. A filtração e a concentração originam um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano para fornecer 1,1 gramas (2,1 gramas teóricos, 52%) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona, com o ponto de fusão de 259,5 - 260°C.

Teores calculados : C 59,59%; H 6,88%; N 8,69%.

Teores determinados : C 59,65%; H 7,00%; N 8,65%.

EXEMPLO 5

Ãcido 1,l-dimetil-etil-2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-hidrazino-carboxílico

Adiciona-se cloreto de oxalilo (11,4 gra mas, 0,089 mole), gota a gota, a uma solução agitada, ã temperatura de OSC, de ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzõico (15,0 gramas, 0,059 mole) e duas gotas de dimetil-formamida no seio de cloreto de metileno (200 ml). Depois de trinta minutos, elimina-se o dissolvente in vacuo. Dissolve-se o residuo em tetra-hidrofurano (120 ml) e adiciona-se gota a gota a uma

suspensão ã temperatura de 0°C, agitada, de ácido 1,1-dimetil-etil-hidrazino-carboxílico em tetra-hidrofurano (200 ml).

Depois de trinta minutos, deixa-se aquecer a solução reaccional até ã temperatura ambiente e agita-se durante dezoito horas. Concentra-se a mistura in vacuo e filtra-se o resíduo através de um rolhão de gel de sílica com evaporação usando como eluente éter de petróleo. A concentração e a tri turação com éter isopropílico/hexano na proporção de 1 : 2 origi na 12,2 gramas (14,5 gramas teóricos, 84%) de ãcido 1,1-dimetil-eti1-2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-hidrazino-carboxílico, ponto de fusão 196,5ôC.

Teores calculados : C 65,91%; H 8,85%; N 7,69%.

Teores determinados : C 66,05%; H 8,98%; N 7,60%.

EXEMPLO 6

Hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzôico

Trata-se ácido 1,l-dimetil-etilo-2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-hidrazino-carboxilico (4,0 gramas, 0,011 mole) em tetra-hidrofurano (100 ml) com uma mistura de ãgua (12 ml) e ãcido clorídrico concentrado (30 ml). Aquece-se a mistura resultante em banho de vapor. Depois de vinte minutos, evaporaram-se os produtos voláteis existentes na mis tura reaccional sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em ãgua (100 ml) e trata-se com NaOH 1 molar até a solução ser ligeiramente básica. Extrai-se o produto com éter (600 ml) e lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que se recristaliza em éter isopropílico/hexano para se obterem 1,9 gramas (2,9 gramas de acordo com a teoria, 66%) de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzóico, ponto de fusão 187 - 188QC.

TEores calculados : C 68,15%; H 9,15%; N 10,59%.

Teores determinados : C 68,33%; H 9,28%; N 10,35%.

EXEMPLO 7

5-[3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ona

Adiciona-se de uma só vez 1,1'-carbonil-di-imidazol (0,8 grama, 0,005 mole) a uma solução agitada, ã temperatura de OQC, de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzóico (1,0 grama, 0,004 mole) e trietilamina (0,6 ml, 0,004 mole) em tetrahidrofurano (12 ml).

Ao fim de dezoito horas, concentra-se a mistura até ã secura in vacuo e dissolve-se o resíduo em éter. Lava-se a solução com solução aquosa de HCl 2 molar, com solução aquosa saturada de NaHCO^, e com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e concentra-se em vácuo para se obter um resíduo que é purificado por cromatografia com evaporação, usando um eluente constituído por 10% de ace tato de etilo/hexano. Recristaliza-se em acetato de etilo/hexano para se obter 0,6 grama (1,1 gramas de acordo com a teoria, 55%) de 5- [3,5-bis - (1,1-dimeti 1-etil) -4-hidroxifeni 1 ] -1,3,4-oxadiazol. -2(3H)-ona, ponto de fusão 246°C.

Teores calculados : C 66,19%; H 7,64%; N 9,65%.

Teores determinados : C 66,24%; H 7,64%; N 9,63%.

EXEMPLO 8

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se hidróxido de potãssio (1,1 gramas, 0,019 mole) em uma única porção a uma solução agitada, à temperatura de 0QC, de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzóico (5,0 gramas, 0,019 mole) e dissulfureto de carbono (3,4 gramas, 0,044 mole) em etanol absoluto (60 ml)

Agita-se a mistura resultante durante trinta minutos a 0°C antes de se deixar aquecer até ã temperatura ambiente e depois agita-se durante mais uma hora. Em seguida, aquece-se a solução a refluxo durante duas horas e meia. Elimina -se o dissolvente em vácuo e dissolve-se o resíduo em ãgua (100

ml) e lava-se com éter. Acidula-se a fase aquosa com HC1 2 molar e extrai-se o produto com uma mistura na proporção de 1 : 1 de acetato de etilo/éter. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/éter isopropílico para se obterem 2,2 gramas (5,8 gramas de acordo com a teoria, 38%) da 5-[3,5-bis-(1,1-dime til-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona pretendida ponto de fusão 253,5°C.

Teores calculados : C 62,72%; H 7,24%; N 9,14%.

Teores determinados : C 62,81%; H 7,29%; N 9,01%.

EXEMPLO 9

2-[3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-hidrazino-carbotioamida

Adiciona-se gota a gota cloreto de oxali lo (11,5 gramas, 0,091 mole) a uma solução, ã temperatura de 05 C, agitada, de ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzói co (15,0 gramas, 0,059 mole) em cloreto de metileno (120 ml) e N,N-dimetil-formamida (0,5 ml).

Depois de uma hora, elimina-se o dissolvente in vacuo. Dissolve-se o resíduo em tetra-hidrofurano (70 ml) e adiciona-se gota a gota a uma suspensão agitada, à tempera tura de 0SC, de tio-semicarbazida (10,9 gramas, 0,120 mole) em tetra-hidrofurano (300 ml). Depois de se ter completado a adição, deixa-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante dezoito horas. Concentra-se a mistura in vacuo e filtra-se o resíduo através de uma almofada de gel de sílica usando cq mo eluente uma mistura de acetato de etilo/heptano na proporção de 1 : 1. A concentração e a trituração com acetato de etilo/hep tano na proporção de 1 : 1 originou 17,6 gramas (19,4 gramas de acordo com a teoria, 91%) de 2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil ] -hidrazino-carbotioamida , ponto de fusão 210 - 2119C. Teores calculados : C 59,41%; H 7,79%; N 12,99%.

Teores determinados : C 59,47%; H 8,08%; N 13,21%.

EXEMPLO 10

4-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Adiciona-se gota a gota ácido metano-sul fónico (0,94 grama, 0,010 mole) a uma suspensão, ã temperatura de Oec, de 2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-hidra zino-carbotioamida em tolueno (19,5 ml).

Depois de se completar a adição, aquece-se a suspensão a refluxo durante quatro horas. Arrefece-se a mistura a 10QC e filtra-se. Lava-se o filtrado com tolueno frio. Suspende-se o sólido em água (20 ml) e trata-se com NH^OH concen trada. Filtra-se a mistura, lava-se o sólido com água fria (30 ml) e seca-se in vacuo para se obter 0,4 grama de 4-(5-amino-l,

3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol (1,9 gramas de acordo com a teoria, 20%), ponto de fusão 261QC.

Teores calculados (0,1 hidrato) : C 62,55%; H 7,61%; N 13,68%. Teores determinados : C 62,32%; H 7,39%; N 13,40%.

EXEMPLO 11

Acido 1,1-dimetil-etil-2- 3-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-l-oxo-2-propenil -hidrazino-carboxílico

Adiciona-se gota a gota cloreto de oxali_ lo (2,9 gramas, 0,023 mole) a uma solução agitada, à temperatura de 0°C, de ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinâmico (4,3 gramas, 0,016 mole) em cloreto de metileno (30 ml) e N,N-di metil-formamida (0,5 ml).

Depois de uma hora, elimina-se o dissolvente in vacuo. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno (30 ml) e adiciona-se gota a gota a uma solução agitada, ã temperatu ra de 0QC, de ácido 1,1-dimetil-etil-hidrazino-carboxílico (4,5 gramas, 0,034 mole). Depois de se ter completado a adição, deixa -se aquecer a mistura até ã temperatura ambiente e agita-se durante dezoito horas. Concentra-se a mistura in vacuo e dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml) e lava-se com HCI aquoso 2 molar, com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se so bre sulfato de magnésio. A trituração e a concentração originam

um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/éter isopropílico para proporcionar 4,6 gramas (6,1 gramas de acordo com a teoria, 76%) de ácido 1,l-dimetil-etil-2-^3-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-l-oxo-2-propenil^ -hidrazino-carboxílico, ponto de fusão 184QC.

EXEMPLO 12

Hidrazida do ácido 3,5-bis(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinâmico

Trata-se ácido 1,l-dimetil-etil-2—^3-[3,5-bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-l-oxo-2-propenilJ-hidrazino-carboxílico (4,3 gramas, 0,011 mole) em etanol absolu to (20 ml) com uma solução aquosa 2 molar de HCl (11,0 ml, 0,022 mole). Aquece-se a mistura resultante em banho de vapor durante uma hora. Evaporam-se os produtos voláteis da mistura sob pressão reduzida e reparte-se o resíduo entre éter e água. Separam-se as camadas e trata-se a fase aquosa com solução aquosa saturada de NaHCO^ até ficar básica. Extrai-se o produto com uma mis tura de acetato de etilo/éter na proporção de 1 : 1. Lava-se o extracto orgânico com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que se tritura com hexano quente e se filtra para fornecer 3,0 gramas (3,2 gramas de acordo com a teoria, 94%) de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinâmico, ponto de fusão 166QC.

EXEMPLO 13

5-^2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-etenilj-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona

Adiciona-se carbonil-di-imidazol (0,7 grama, 0,004 mole) numa única porção a uma solução agitada, ã temperatura de 0QC, de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinâmico (1,0 grama, 0,003 mole) e trietilamina (0,4 grama, 0,004 mole) em tetrahidrofurano (12 ml).

Agita-se a mistura a 0OC durante quinze

minutos e depois deixa-se aquecer até ã temperatura ambiente e agita-se durante quarenta e cinco minutos. Concentra-se a solução e dissolve-se o resíduo em éter (50 ml) e lava-se com solução aquosa 2 molar de HCl. Extrai-se o produto da fase orgânica por tratamento em solução aquosa 1 molar de NaOH (20 ml). Acidula-se o extracto aquoso por tratamento com solução aquosa 2 molar de HCl fria e extrai-se o produto com éter. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sul. fato de magnésio. A filtração e a concentração proporcionam um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano para origi^ nar 1,0 grama (1,1 gramas de acordo com a teoria, 94%) de 5-^2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-etenilj-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, ponto de fusão 260QC.

Teores calculados : C 68,33%; H 7,65%; N 8,85%.

Teores determinados : C 68,32%; H 7,71%; N 8,89%.

EXEMPLO 14 (E)-2,4-Di-hidro-5-£2-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenil] -etenilj-3H-l,2,4-triazol-3-tiona

Trata-se uma solução de ãcido 2-(5-tioxo -4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-acético (preparado pelo pro cesso descrito em Aust. J. Chem., 1979, 32, 161 - 165, Nowel W. Jacobsen, Bruce L. McCarthy, Stephanie Smith) (3,3 gramas, 0,021 mole) e 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzaldeído (4,9 gramas, 0,021 mole) numa mistura de tolueno/piridina na proporção de 1 : 1 (300 ml) com piperidina (0,021 mole).

Agita-se a mistura resultante a refluxo durante quarenta e oito horas. Concentra-se a mistura em vácuo e dissolve-se o resíduo em éter e extrai-se o produto da fase or gânica com solução aquosa 1 molar de NaOH. Acidulam-se as camadas aquosas, depois de combinadas, por tratamento com solução aquosa 2 molar de HCl e extrai-se o produto com uma mistura na proporção de 1 : 1 de acetato de etilo/éter. Lava-se a fase orgã. nica com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que se tritura com éter isopropílico quente e se filtra para propor- 52 -

cionar 2,3 gramas (6,9 gramas de acordo com a teoria, 33%) de (E)-2,4-di-hidro-5-^2-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenil] -etenilj -3H-1 , 2 , 4-triazol-3-tiona pretendida, ponto de fusão 243°C.

Teores calculados : C 65,22%; H 7,60%; N 12,68%.

TEores determinados : C 65,26%; H 7,83%; N 12,40%.

EXEMPLO 15

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

A uma solução de hidrazina do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzóico (2,8 gramas, 10,6 milimoles) em etanol (140 ml) e água (50 ml), adiciona-se HCl 1 N (16 ml) e cianato de sódio (1,03 gramas, 16 milimoles).

Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante trinta minutos e a 35QC durante cinco minu tos. Arrefece-se a mistura reaccional, evapora-se e distribui-se entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até ã secura. Ci cliza-se o produto bruto aquecendo a refluxo uma solução em solij ção aquosa 1 N de NaOH (2-3 equivalentes) durante duas horas. Neutraliza-se com HCl 1 N e extrai-se com acetato de etilo. Sepa ra-se 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro -3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,32 grama, 10%) pura do ácido 3,5-di-tércio butil-4-hidróxi-benzóico por cromatografia com evaporação (sílica, EtOAc), ponto de fusão 276 - 280Q.

Análise Elementar : C_irH_nnN_,O„

23 3 2

Teores calculados : C 66,41%; H 8,01%; N 14,52%.

Teores determinados : C 66,31%; H 8,10%; N 14,36%.

EXEMPLO 16

5-[3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-2,4-di-hidro-4-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona

Adiciona-se gota a gota isocianato de me

tilo (1,02 gramas, 18 milimoles) a uma solução de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzóico (2,35 gramas 8,9 milimoles) em etanol absoluto (100 ml).

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, concentra-se e despeja-se em ãgua com gelo. Colec ta-se o precipitado (1,2 gramas) por filtração e dissolve-se em 2 equivalentes de solução 1 N de NaOH. Aquece-se a refluxo a mis tura reaccional durante três horas e depois arrefece-se e neutra liza-se. Extrai-se o produto com acetato de etilo. Obtém-se 5-[3,5-bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-fenil]-2,4-di-hidro-4-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona (0,8 grama, 30%) pura e recristaliza-se a partir de metanol, ponto de fusão 308 - 312QC.

Análise Elementar Valores calculados ^C17^H25^N3°2 : C 67,30%; H 8,31%; N 13,85%.

Valores determinados : C 67,04%; H 8,30%; N 13,67%.

EXEMPLO 17

5-^2-(3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-etenilJ-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona

Aquece-se a refluxo (com separação de ãgua) durante quarenta horas uma solução de 3,5-di-tércio-butil-4-hidrõxi-benzaldeído (3,5 gramas, 15 milimoles), ácido 2—(5— -oxo-4,5-di-hidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-acético (N. W. Jabobsen, B. L. McCarthy e S. Smith, Aust. J. Chem., 32, 161 - 165 (1979) (2,15 gramas, 15 milimoles) e piperidina (1,3 gramas, 15 mM) em piridina (15 ml) e tolueno (45 ml).

Arrefece-se a mistura reaccional, filtra -se e evapora-se. Subdivide-se o resíduo entre acetato de etilo (100 ml) e solução 1 N de HCl (400 ml). Lava-se a fase orgânica por duas vezes adicionais com solução 1 N de HCl (400 ml) e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Cristaliza-se o resíduo após a adição de diolorometano quente. A recristalização em éter isopropílico/acetato de etilo origina 5-^2-[3,5— -bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-etenil^ -2,4-di-hidro-3H• -1,2,4-triazol-3-ona (2,49 gramas, 40%), ponto de fusão 280-284QC

- Análise Elementar : ^ci8^H25^N3°2

Valores calculados : C 68,54%; H 7,99%; N 13,32%. Valores determinados : C 68,50%; H 8,04%; N 13,30%.

EXEMPLO 18

5-^3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metoxi-etóxi)-metoxi]-fenil J-3H-1 , 2 , 4-triazol-3-tiona

Adiciona-se em várias porções 1,1'-tio-carbonil-di-imidazol (0,64 grama, 0,0036 mole) a uma solução ã temperatura de Oec, agitada, de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etõxi)-metoxi]-benzeno-carboximídico (1,0 grama, 0,0028 mole) e trietilamina (0,43 ml, 0,003 mole) eir tetra-hidrofurano (5,0 ml).

Depois de se ter completado a adição, aquece-se a mistura a refluxo durante uma hora e meia. Arrefece-se a solução e concentra-se in vacuo. Dissolve-se o resíduo em éter (20 ml) e lava-se a solução com solução aquosa 2 molar de HCl, solução aquosa saturada de NaHCO^ e solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a con centração in vacuo origina 0,94 grama (1,1 gramas de acordo com a teoria, 86%) de produto depois de recristalização em acetato de etilo/éter isopropílico; ponto de fusão 187SC.

EXEMPLO 19

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-3H-1,2,4-triazol-3-tiona

Adiciona-se brometo de zinco anidro (6,6 gramas, 0,0292 mole) a uma suspensão de 5-·^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metõxi-etóxi)-metóxi]-fenilj -3H-1,2,4-triazol-3-tio na (2,4 gramas. 0,0058 mole) em cloreto de metileno (6,0 ml).

Depois de dezoito horas, a mistura é diluída com cloreto de metileno (30 ml), lavada com água (15 ml), com solução aquosa saturada de NaHCO^ (15 ml) e com solução aquo sa saturada de NaCl (10 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que é recristaliza^

do em acetato de etilo/éter isopropílico para proporcionar 0,8 grama (1,8 gramas de acordo com a teoria, 44%) de produto, ponto de fusão > 250QC.

EXEMPLO 20

5-^2-(3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-etenilj-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se hidróxido de potássio (0,5 grama, 0,0096 mole) em uma só porção a uma solução agitada, ã temperatura de 09C, de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-cinâmico (2,8 gramas, 0,0096 mole) e dissulfure to de carbono (1,7 gramas, 0,022 mole) em etanol absoluto (15 ml).

Agita-se a mistura resultante durante uma hora e meia a 0SC, antes de se aquecer a refluxo durante qua tro horas. Arrefece-se a solução e elimina-se o dissolvente in vacuo. Dissolve-se o resíduo em ãgua (50 ml) e lava-se com éter (20 ml). Acidula-se a fase aquosa com solução aquosa 2 molar de HCl e extrai-se o produto com uma mistura na proporção de 1 : 1 de acetato de etilo/éter. Lavam-se os extractos orgânicos, depois de combinados, com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano para se obter 1,4 gramas (3,2 gramas de acordo com a teoria, 44%) do pro duto pretendido, ponto de fusão 209,5QC.

Teores calculados : C 65,03%; H 7,28%; N 8,43%.

Teores determinados : C 65,37%; H 7,66%; N 8,24%.

EXEMPLO 21

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2 (3H)-tiona

Fase operatória 1

A uma solução da óxima de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzaldeído (Louis A. Cohen, J. Org.

chem. , 1957, 22 , 1333) (0,5 grama, 2,0 mM) em DMF (5,0 ml), arre fecida a OQC, adiciona-se N-cloro-succinimida (0,35 grama, 2,6 milimoles) em pequenas porções, durante cinco minutos. Depois de se completar a adição, agita-se a mistura reaccional â temperatu ra de OQC durante a noite.

Dilui-se a mistura com água (5 ml) e extrai-se com acetato de etilo (2 x 10 ml). Diluem-se as fases orgânicas, depois de combinadas com hexano (10 ml) e lavam-se com água (2 x 10 ml) e com salmoura (2 x 10 ml) e secam-se (MgSO^).

A concentração origina 0,3 grama (55%) do cloro-hidroxamato pretendido, ponto de fusão 138QC.

Fase operatória 2

Adiciona-se gota a gota e lentamente uma solução do cloro-hidroxamato acima obtido (0,3 grama, 1,1 milimo les) em tetra-hidrofurano (5 ml), gota a gota, a uma suspensão à temperatura de OQC de hidrazina anidra (0,25 grama, 7,7 mM) em tetra-hidrofurano (5 ml), durante quarenta minutos.

Depois de se ter completado a adição, agita-se a mistura reaccional durante duas horas a OQC. Despeja-se a solução em solução saturada, fria com gelo, de NaHCO^ (5 ml). Extrai-se a fase aquosa com EtOAc/Et₂O (2 x 10 ml), na proporção de 1 : 1. Lavam-se as fases orgânicas com salmoura (10 ml), depois de combinadas, e secam-se sobre sulfato de magnésio. A concentração in vacuo origina 0,15 grama (49%) do hidrazino-hi droxamato pretendido, depois de recristalização (EtOAc/éter isopropílico), ponto de fusão 172 - 175,5QC (decomposição).

Fase operatória 3

A uma solução do hidrazino-hidroxamato (1,2 gramas, 4,3 milimoles) em etanol absoluto (5 ml), arrefecida a OQC, adiciona-se gota a gota dissulfureto de carbono (0,71 grama, 9,3 milimoles).

Agita-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante três horas. Concentra-se a mistura e dissolve-se o resíduo em éter (20 ml). Extrai-se o produto com solu ção 2 molar de NaOH fria (2 x 10 ml). Acidulam-se as fases aquosas, depois de combinadas, com solução aquosa 2 molar de HCl

fria. Extrai-se o produto com EtOAc/Et₂O na proporção de 1 : 1 (2 x 15 ml). Lavam-se os extractos orgânicos com salmoura (10 ml) e seca-se (MgSO^). A concentração e a recristalização (EtOH/H^O) fornece 0,8 grama (58%) do produto pretendido, depois de se secar in vacuo a 60SC; ponto de fusão 259 - 260ec.

EXEMPLO 22

5- [ 3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona, ião(l-), sai de 2-hidrõxi-N,N,N-trimetil-etanâmio

Adiciona-se bicarbonato de colina (solução aquosa a 46,6%, 0,0763 mole) a uma solução morna de 5-(3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (25,0 gramas, 0,0775 mole) em metanol (100 ml).

Depois de se ter completado a adição, aquece-se a mistura a refluxo durante uma hora, antes de se arre fecer e concentrar em vácuo. Cristaliza-se o resíduo em éter tér cio butil-metílico, filtra-se e seca-se in vacuo para se obterem 23,9 gramas (32,9 gramas de acordo com a teoria, 73%) de 5-(3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-l,3,4-tiadiazol-2(3H-tio na, ião(l-), 2-hidróxi-N,Ν,Ν-trimetil-etanâmio, ponto de fusão 190 - 191QC.

Teores calculados : C 59,26%; H 8,29%; N 9,87%.

Teores determinados : C 59,27%; H 8,38%; N 9,81%.

EXEMPLO 23

Sal de mono-sódio tri-hidratado de 5-[ 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)·

-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

A uma suspensão de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (52 gramas. 0,161 mole) em metanol (500 ml) e água (500 ml), adiciona-se uma solução aquosa 1 N de NaOH (161 ml, 0,161 mole), â temperatura ambiente.

Depois de se ter completado a adição, agita-se a solução reaccional â temperatura ambiente durante 1/2

hora. Elimina-se o metanol in vacuo e liofiliza-se a mistura aquosa resultante. 0 sólido hidratado resultante é evaporado numa estufa fechada, a 20QC, sob atmosfera de azoto, durante quarenta e oito horas. Obtêm-se assim 63,9 gramas (64,2 gramas de acordo com a teoria, 99,5%) de sal de mono-sódio tri-hidratado de 5-[3,5-bis-(l, 1-dimet il-e til) -4-hidroxi fenil] - l,3,4-tiadiazo_l -2(3H)-tiona.

Teores calculados : C 48,22%; H 6,83%; N 7,03%.

Teores determinados : C 48,48%; H 6,87%; N 6,97%.

EXEMPLO 24

Sal de mono-sódio penta-hidratado de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

A uma solução à temperatura de OQC de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (5,16 gramas, 0,0159 mole) em metanol (50 ml), adiciona-se gota a gota uma solução aquosa 1,00 molar de NaOH (15,9 ml, 0,0159 mole).

Depois de se ter completado a adição, agita-se a solução reaccional durante uma hora à temperatura ambiente, antes de se concentrar em vãcuo. Suspende-se o resíduo em tolueno e concentra-se. Transfere-se o produto de um balão pa ra uma cápsula de cristalização e seca-se in vacuo a 80SC, duran te quarenta e oito horas, para se obterem 5,5 gramas (5,5 gramas de acordo com a teoria, 100%) do sal de mono-sódio 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona. Teores calculados : C 55,79%; H 6,14%; N 8,13%.

Teores determinados : C 55,44%; H 6,18%; N 7,96%.

material é espalhado numa cápsula de cristalização e submetido a uma atmosfera de ar húmido durante quarenta e oito horas. Este tratamento fornece 6,2 gramas (6,9 gramas de acordo com a teoria, 90%) de sal de mono-sódio penta-hidratado de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3, 4-tiadiazol-2(3H)-tiona (material fundido ao longo de um largo intervalo de temperaturas).

Teores calculados : C 44,23%; H 7,19%; N 6,45%. Teores determinados : C 44,18%; H 7,25%; N 6,37%.

EXEMPLO 25

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona

Adiciona-se metóxido de sódio (2,2 gramas, 0,041 mole) a uma solução de 2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-hidroxibenzoíl]-hidrazino-carbotioamida (4,0 gramas, 0,0124 mole) em metanol (50 ml).

Agita-se a mistura reaccional resultante a refluxo, sob atmosfera de azoto, durante vinte e quatro horas. Arrefece-se a solução e concentra-se em vãcuo. Dissolve-se o resíduo em ãgua (25 ml) e lava-se com éter (2 x 20 ml). Acidula-se a fase aquosa com solução aquosa fria 2 molar de HC1 (25 ml) e extrai-se o produto com uma mistura na proporção 1 : 1 de acetato de etilo/éter (2 x 30 ml). Lavam-se os extractos orgânicos, depois de combinados, com solução aquosa saturada de NaCl e secam-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração originam o resíduo que se purifica por cromatografia com evapora ção (SiO₂, eluente 30% de acetato de etilo/hexano). Recristaliza -se o produto sólido em acetato de etilo/hexano para se obterem

2,3 gramas de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona (3,8 gramas de acordo com a teoria, 61%); ponto de fusão 271°C.

Teores calculados : C 62,92%; H 7,59%; N 13,76%.

Teores determinados : C 62,80%; H 7,68%; N 13,65%.

EXEMPLO 26

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-ona

A uma solução ã temperatura de 0°C de hi_ drazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzeno-carbotiõico (2,0 gramas, 0,0072 mole) em tetra-hidrofurano (10

ml), adiciona-se trietilamina (0,39 grama, 0,0039 mole), seguida de carbonil-di-imidazol (0,8 grama, 0,0048 mole).

Agita-se a mistura reaccional resultante ã temperatura de 0°C durante uma hora. Dilui-se com éter e extrai-se o produto com solução aquosa 1 molar de NaOH (2 x). Combinam-se as fases aquosas e acidulam-se com solução aquosa 6 molar de HC1. Extrai-se o produto com êter/acetato de etilo na pro porção de 1 : 1. Lavam-se os extractos orgânicos, depois de combinados, com solução aquosa saturada de NaCl e a concentração em vácuo proporciona 1,4 gramas (2,2 gramas de acordo com a teoria, 64%) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-ona, depois de recristalização em acetato de etilo/ /hexano; ponto de fusão 229SC.

TEores calculados : C 62,72%; H 7,24%; N 9,14%.

Teores determinados : C 62,81%; H 7,23%; N 9,15%.

EXEMPLO 27

N-^5- [3,5-Bis- (1,1-dimetil-etil) - 4-hidroxif enil] -1,3,4-tiadiazol-2-ilj-ureia

Adiciona-se uma suspensão de 4-(5-amino/ -1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol (1,0 gra ma, 0,0032 mole) em éter (5 ml) a uma solução, à temperatura de 0QC, de cloreto de N-carbonil-sulfamilo (0,46 grama, 0,0032 mole) em éter (5 ml).

Agita-se a mistura reaccional resultante durante quinze minutos antes de se adicionar água (10 ml) . Dilui_ -se a mistura com éter e lava-se com solução 2 molar de HC1 e com solução aquosa saturada de NaCl. Extrai-se com solução aquosa 1 molar de NaOH (3 x). Acidulam-se as fases aquosas, depois de combinadas, com solução aquosa 2 molar de HC1. Filtra-se o precipitado resultante e lava-se com água para se obter 0,6 grama (1,2 gramas de acordo com a teoria, 53%) de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-ilJ-ureia depois de secar em vácuo a 50QC; ponto de fusão J>270QC.

’ Teores calculados : C 58,59%; H 6,94%; N 16,08%.

• Teores determinados : C 58,25%; H 6,93%; N 15,75%.

EXEMPLO 28

4-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-bis-(l,1-dimetil-etil)-fenol

Adiciona-se brometo de cianogénio (0,9 grama, 0,0083 mole) a uma solução de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzóico (2,2 gramas, 0,0083 mole) e bicarbonato de sódio (0,7 grama, 0,0083 mole) em dioxano (10 ml)/ãgua (10 ml) .

Agita-se a mistura reaccional resultante durante duas horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução até metade do seu volume in vacuo e dilui-se o resíduo com ãgua. Filtra-se o sólido resultante e recristaliza-se em acetato de etilo/hexano, para se obterem 1,5 gramas (2,4 gramas de acordo com a teoria, 58%) de 4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol, depois de se secar em vãcuo ã tem peratura ambiente; ponto de fusão 244 - 245QC.

Teores calculados : C 66,41%; H 8,01%; N 14,52%.

Teores determinados : C 66,31%; H 7,99%; N 14,39%.

EXEMPLO 29 (E)-4-[2-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-etenil]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Adiciona-se brometo de cianogénio (0,7 grama, 0,0067 mole) a uma solução de hidrazida do ãcido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinãmico (1,9 gramas, 0,0067 mole) e bicarbonato de sódio (0,56 grama, 0,0067 mole) em dioxano (10 ml)/ãgua (10 ml).

Agita-se a mistura reaccional resultante durante duas horas ã temperatura ambiente. Concentra-se a solução até metade do seu volume em vácuo e dilui-se o resíduo com ãgua. Filtra-se o sólido resultante e recristaliza-se em acetato de etilo/hexano para se obterem 1,1 gramas (2,1 gramas de acordo com a teoria, 52%) de (E)-4-[2-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-etenil]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol, depois de se secar em vãcuo ã temperatura ambiente; ponto de fusão 221QC.

Teores calculados : C 68,54%; H 7,99%; N 13,32%.

Teores determinados : C 68,92%; H 7,97%; N 13,28%.

EXEMPLO 30

2-[(Metiltio)-tioxometil]-hidrazida do ácido (E)- [3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2-propenóico

Adiciona-se gota a gota cloreto de oxalá, lo (10,3 gramas, 0,0815 mole) a uma solução ã temperatura de 0Q C, agitada, de ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-cinâmi co (15,0 gramas, 0,0543 mole) em tetra-hidrofurano (50 ml) e N,N -dimetil-formamida (0,5 ml).

Depois de uma hora, elimina-se o dissolvente em vácuo. Dissolve-se o resíduo em tetra-hidrofurano (75 ml) e adiciona-se gota a gota a uma solução agitada, ã temperatu ra de OQC, de hidrazino-carbo-ditioato de metilo (7,9 gramas, 0,0652 mole). Depois de se completar a adição, deixa-se aquecer a mistura até ã temperatura ambiente e agita-se durante dezoito horas. Concentra-se a mistura em vácuo e dissolve-se o resíduo em éter (100 ml) e lava-se com solução aquosa 0,5 molar de HCl e com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de maqnésio. A filtração e a concentração em vácuo origina um resíduo que se purifica por cromatografia com evaporação (SiC^) usan do como eluente 20% de acetato de etilo/hexano. Recristaliza-se em acetato de etilo/hexano para se obterem 8,2 gramas (20,7 gramas de acordo com a teoria, 41%) de 2-[ (metiltio)-tioxometil]-h_i drazida do ácido (E)-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2-propenóico, ponto de fusão 200,5QC.

Teores calculados : C 59,96%; H 7,42%; N 7,36%.

Teores determinados : C 59,94%; H 7,45%; N 7,09%.

EXEMPLO 31 (E)-2,6-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-^2-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-etenilj-fenol

Adiciona-se ácido p-tolueno-sulfõnico (1,6 gramas, 0,0087 mole) a uma solução de hidrazida do ãcido

(Ε)-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2-[(metiltio)-tioxometil]-propenóico (3,3 gramas, 0,0087 mole) em tolueno.

Depois de se aquecer a refluxo durante uma hora, arrefece-se a solução e concentra-se. Recristaliza-se o sólido resultante em acetato de etilo/éter t-butil-metílico pa ra se obterem 2,1 gramas (2,2 gramas de valor teórico, 66%) de (E)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-^2-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-etenil^-fenol; ponto de fusão 194°C.

Teores calculados : C 62,95%; H 7,23%; N 7,73%.

Teores determinados : C 63,24%; H 7,42%; N 7,66%.

EXEMPLO 32 (E)-2,6-BIS-(1,1-dimetil-etil)-4-^2-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-etenilj-fenol

Adiciona-se em várias porções sal de maçr nésio hexa-hidratado do ácido monoperõxi-ftálico (1,4 gramas de um sólido 80% puro, 0,0056 mole) a uma solução, ã temperatura de 0QC, de (E) - 2,6-bis- (1,1-dimetil-etil) - 4- -£*2 — [ 5 — (meti ltio) -1,3,4-tiadiazol-2-il]-etenilj-fenol (1,0 grama, 0,0028 mole) em metanol (15 ml) e água (7 ml).

Depois de se ter completado a adição, deixa-se aquecer a solução até à temperatura ambiente e agita-se durante duas horas. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional em banho de vapor, durante quarenta e cinco minutos, antes de se arrefecer e concentrar em vácuo. Dissolve-se o resíduo em éter e lava-se com solução aquosa saturada de NaHCO^ e com solução aquo sa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração em vácuo originam um resíduo que se pur.i fica por cromatografia com evaporação (SiC^) usando um eluente constituído por 15% de acetato de etilo/hexano, seguida por recristalização em acetato de etilo/hexano para se obter 0,22 grama (1,1 gramas de acordo com a teoria, 22%) de (E)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^2-(5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-etenil^-fenol, ponto de fusão 235QC.

TEores calculados : C 57,84%; H 6,64%; N 7,09%.

Teores determinados : C 57,88%; H 6,77%; N 7,00%.

EXEMPLO 33

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol

Adiciona-se gota a gota 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (3,0 gramas, 0,0093 mole) em tetra-hidrofurano (15 ml) a uma suspensão, â temperatura de OQC, agitada, de hidreto de sódio (0,37 grama de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,0093 mole) em te tra-hidrofurano (15 ml), sob atmosfera de azoto. Depois de trinta minutos, adiciona-se uma solução de iodometano (1,5 gramas, 0,0102 mole) em tetra-hidrofurano (5 ml), gota a gota. Depois de se agitar a 0QC durante uma hora, adiciona-se éter (20 ml) e lava-se a mistura resultante com solução aquosa 2 molar de HCl (10 ml) e com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração em vácuo, seguidas por recristalização em éter/hexano, originam 2,6 gramas de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fe nol (3,1 gramas de acordo com a teoria, 83%) , ponto de fusão 122 - 122,5°C.

TEores calculados : C 60,68%; H 7,19%; N 8,32%.

Teores determinados : C 60,73%; H 7,19%; N 8,18%.

EXEMPLO 34

Ãcido[5-[3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-ii]-tio^-acético

Adiciona-se solução aquosa 1 molar de NaOH (12,4 ml, 0,0124 mole) a uma solução a 0OC de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (2,0 gramas, 0,0062 mole) em metanol (20 ml). Esta adição é seguida pela adição de ácido 2-bromo-acético (0,95 grama, 0,0068 mole), em uma só porção.

Agita-se a mistura reaccional resultante durante quatro horas, com aquecimento periódico. Concentra-se a solução em vácuo e reparte-se o resíduo entre éter e água. Separam-se as fases e acidula-se a fase aquosa com solução aquosa 6

molar de HC1. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo/éter na proporção de 1 : 1 (2 x) . Lavam-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração em vácuo fornecem um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano para se obterem 1,6 gramas (2,4 gramas de acordo com a teoria, 68%) de ácido ^[5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]~

-1,3,4-tiadiazol-2-il]-tioj-acético, ponto de fusão 187,59C. Teores calculados : C 58,82%; H 6,36%; N 7,36%.

Teores determinados : C 56,64%; H 6,23%; N 7,13%.

EXEMPLO 35

2,6-Bis- (1,1-dimetil-etil) - 4- [5- (metil-sulf inil) -1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol

Adiciona-se uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (1,7 gramas, 0,015 mole) a uma solução agitada de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metiltio)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (5,0 gramas, 0,015 mole) em ácido acético gla ciai (20 ml).

Aquece-se a mistura resultante a 90°C du rante três horas. Arrefece-se a mistura e concentra-se em vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia com evaporação (SiC^), eluente 25% de acetato de etilo/hexano) para se obter um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano e se obterem 1,4 gramas de 2,6-bis- (1,1-dimetil-etil) - 4-^5- (metil-sulfinil) -1,3,4^ -tiadiazol-2-il^-fenol (5,3 gramas de acordo com a teoria, 26%) ponto de fusão 141,2°C.

Teores calculados : C 57,92%; H 6,87%; N 7,95%.

Teores determinados : C 58,16%; H 6,97%; N 7,95%.

EXEMPLO 36

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfoni1)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol

Adiciona-se em várias porções ácido m- 66 -

-cloroperbenzóico (3,5 gramas de sólido com pureza de 80 - 85%, 0,016 - 0,017 mole) a uma solução, ã temperatura de 0QC, de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fe nol (2,0 gramas, 0,0059 mole) em diclorometano (15 ml).

Depois de se ter completado a adição, agita-se a solução a 0QC durante quatro horas. Dilui-se a mistura com diclorometano (20 ml) e lava-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ (20 ml) e com solução aquo sa saturada de NaCl (10 ml) e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração em vácuo fornece um sólido que se recristaliza em acetato de etilo/hexano para se obterem 1,6 gramas de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol, depois de se secar em vácuo (2,2 gramas de acordo com a teoria, 73%), ponto de fusão 156,5°C.

Teores calculados : C 55,41%; H 6,56%; N 7,60%.

Teores determinados : C 55,23%; H 6,53%; N 7,56%.

EXEMPLO 37

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(5-hidrazino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol

A uma solução de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (4,1 gramas, 0,0111 mole) em álcool isopropílico (30 ml), adiciona-se hidrazina (5,0 gramas, 0,10 mole).

Aquece-se a refluxo a mistura reaccional resultante durante quatro horas. Arrefece-se a mistura e concentra-se em vácuo. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo/éter na proporção de 1 : 1 e lava-se com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concen tração em vácuo fornecem um sólido que se recristaliza em etanol /água, para fornecer 2,6 gramas de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(5-hidrazino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol, depois de se secar em vácuo (3,6 gramas de acordo com a teoria, 73%), ponto de fusão 109 - 122°C.

Teores calculados : C 59,97%; H 7,55%; N 17,48%.

Teores determinados : C 59,99%; H 7,69%; N 17,45%.

EXEMPLO 38

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol

A uma solução de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (2,0 gramas, 0,0054 mole) em etanol (10 ml) adiciona-se uma solução etanólica a 25% de metilamina (15 ml), seguida por trietilamina (0,6 grama. 0,006 mole).

Aguece-se a mistura resultante a refluxc durante três horas. Adiciona-se uma quantidade adicional de solu ção etanólica de metilamina a 25% (15 ml) e agita-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite. Arrefece-se a solução e eliminam-se os produtos volãteis sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia com evaporação (SiC^), usando cc mo eluente 30% de acetato de etilo/hexano. Recristaliza-se em acetato de etilo/hexano para se obter 0,8 grama (1,7 gramas de acordo com a teoria, 48%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(me tilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol, ponto de fusão 207,5 - 208°C.

Teores calculados : C 68,92%; H 7,89%; N 13,15%.

Teores determinados : C 63,67%; H 7,96%; N 13,00%.

EXEMPLO 39

Monocloridrato de Ν-5-·^[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-guanidina

Trata-se com cloridrato de guanidina (0,9 grama, 0,0092 mole) uma mistura de terc.-butóxido de sódio (0,8 grama, 0,0082 mole) em butanol terciário (10 ml). Agita-se a mistura reaccional resultante durante trinta minutos ã tempera tura ambiente. Em seguida, adiciona-se 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (1,0 grama, 0,0027 mole).

Aquece-se a mistura reaccional resultante a refluxo, agita-se durante a noite e depois arrefece-se e concentra-se em vácuo. Precipita-se o resíduo em metanol/água e

filtra-se o sólido e lava-se com água. Dissolve-se o sólido em éter e trata-se com HCl etéreo saturado. Recristaliza-se o preci pitado resultante em etanol/éter para se obter 0,8 grama de mono cloridrato de N-|5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-tiadiazol-2-il^-guanidina, depois de se secar em vácuo (1,0 grama de acordo com a teoria, 74%), ponto de fusão 275,5QC. Teores calculados : C 53,18%; H 6,83%; N 18,24%.

Teores determinados : C 52,83%; H 6,84%; N 18,07%.

EXEMPLO 40 ^*5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-cianamida

A uma solução de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (5,0 gramas, 0,0136 mole) no seio de uma mistura de DMF (20 ml) e ãgua (5 ml), adiciona-se cianamida (5,0 gramas, 0,119 mole) e trietilamina (1,4 gramas, 0,0136 mole). Aquece-se a mistura reac cional a 80QC e agita-se durante a noite. Adiciona-se uma porção adicional de cianamida (2,5 gramas, 0,059 mole) e agita-se a mis tura durante seis horas a 80QC.

Arrefece-se a mistura reaccional e repar te-se entre água e éter. Acidula-se a fase aquosa com solução 6 molar de HCl (40 ml). Filtra-se o precipitado resultante e recristaliza-se em acetonitrilo/água para se obter 3,4 gramas de j 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-cianamida (4,5 gramas de acordo com a teoria, 76%), depois de secar em vácuo a 70QC; ponto de fusão > 250°C.

TEores calculados : C 61,79%; H 6,71%; N 16,96%.

Teores determinados : C 61,93%; H 6,82%; N 16,94%.

EXEMPLO 41

2,6—Bis—(1,1-dimetil-etil)-4-^5-[(2-hidróxi-etil)-amino]-1,3,4-tiadiazol-2-ilJ-fenol

A uma solução de 2,6-bis-(1,1-dimetil- 69 -etil)-4-[5-(metil-sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol (4,0 gramas, 0,0109 mole) em álcool isopropílico (15 ml) adiciona-se etanolamina (1,9 gramas, 0,0326 mole).

Aquece-se a mistura reaccional resultant a refluxo durante dezoito horas. Arrefece-se a mistura reaccional e concentra-se em vácuo. Recristaliza-se o sólido resultante em metanol/água para se obterem 3,2 gramas (3,8 gramas de acorde com a teria, 83%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^5-[(2-hidrõxi -etil)-amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-fenol, depois de se secar em vácuo a 65QC; ponto de fusão 212 - 213,5QC.

Teores calculados : C 61,86%; H 7,79%; N 12,02%.

Teores determinados : C 61,74%; H 7,64%; N 11,62%.

EXEMPLO 42

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-2,4-di-hidro-4-metil-3H-l,2,4-triazol-3-tiona

Adiciona-se gota a gota isotiocianato de metilo (4,2 gramas, 57,1 milimoles) ã solução da hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzóico (7,6 gramas, 28,6 milimoles) em 300 ml de etanol absoluto.

Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante doze horas, concentra-se e despeja-se em água com gelo. Colecta-se o precipitado por filtração e dissolve -se em 60 ml de solução 1 N de NaOH. Aquece-se a mistura reaccio nal a refluxo durante três horas e, em seguida, arrefece-se e acidula-se com solução 3 N de HCI. Extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3 x). Lavam-se os extractos, depois de com binados, com solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na₂SO^ e concentra-se em vácuo para se obter um sólido branco. A recristalização em 2-metóxi-etanol (100 ml) origina 6,34 gramas (9,1 gramas, de acordo com a teoria, 70%) da triazol-tiona sob a forma de sólido branco, ponto de fusão 300SC.

Teores calculados : C 63,91%; H 7,89%; N 13,15%.

Teores determinados : C 63,94%; H 7,80%; N 13,13%.

EXEMPLO 43

2.6- Bis - (1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metiltio)-2H-l,2,4-triazol-3-il]-fenol

Agita-se uma solução de 6,0 gramas (19,64 milimoles) de triazol-tiona (Exemplo 19) e 9,1 gramas (60,0 mili moles) de iodometano em 50 ml de etanol absoluto, a 50 até 60ôC durante 0,5 hora e depois arrefece-se até ã temperatura ambiente, Trata-se a mistura reaccional com 300 ml de solução aquosa 0,7 N de NaOH, agita-se durante trinta minutos e filtra-se. A recrista lização do sólido resultante em etanol/água origina 5,26 gramas (6,27 gramas de acordo com a teoria, 84%) do produto S-metilado sob a forma de sólido branco e leve; ponto de fusão 271 - 272QC. Teores calculados : C 63,91%; H 7,89%; N 13,15%; S 10,04%.

Teores determinados : C 63,61%; H 7,89%; N 12,96%; S 9,86%.

EXEMPLO 44

2.6- Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-sulfinil)-2H-1,2,4-triazol-3-il]-fenol

à temperatura de 50QC, trata-se uma solu ção de 1,0 grama (3,13 milimoles) do metiltio-triazol anterior (Exemplo 43) em 50 ml de etanol a 95%, gota a gota, com uma solu ção de 0,92 grama (2,98 milimoles) de sal de magnésio de ácido monoperõxi-ftálico a 80% em 4,5 ml de água durante vinte minutos,, Agita-se a mistura reaccional resultante a 40 até 50QC durante duas horas e concentra-se em vácuo. Dissolve-se o resíduo em ace tato de etilo, extrai-se com solução aquosa saturada de NaHCO^ (três vezes), com água e com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. A cromatografia com evaporação (SiO^, 5% de metanol-clorofórmio, 26 x 6,5 cm), seguida de recristalização em acetona-água, origina 0,30 grama (1,05 gramas de acordo com a teoria, 29%) do sulfóxido sob a forma de sólido branco, ponto de fusão 135 - 145SC.

Teores calculados : C 60,87%; H 7,51%; N 12,53%.

Teores determinados : C 60,51%; H 7,41%; N 12,28%.

2,6-[Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(3-metil-sulfoni1)-LH-1,2,4-triazol-5-il]-fenol

A temperatura de 50QC, trata-se uma suspensão de 2,05 gramas (6,42 mM) do metiltio-triazol (Exemplo 43) em 20 ml de etanol absoluto com 3,9 gramas (6,3 mM, 1,96 equivalentes) de sal de magnésio do ácido monoperóxi-ftãlico a 80% (MMPP) em 16 ml de H₂O. Aquece-se a mistura reaccional a 50QC durante seis horas e arrefece-se até à temperatura ambiente. Des peja-se a mistura reaccional em solução aquosa saturada fria de NaHCO^ e filtra-se, lavando-se com solução de NaHCO^ e água. A recristalização em etanol/ãgua origina 1,41 gramas (2,26 gramas de acordo com a teoria, 62%) da sulfona sob a forma de sólido branco; ponto de fusão 286 - 287SC.

Teores calculados : C 58,10%; H 7,17%; N 11,96%.

Teores determinados : C 57,95%; H 7,38%; N 11,99%.

EXEMPLO 46

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-tiadiazol-2-carbonitrilo

Aquece-se a 65°C durante vinte e cinco horas uma solução de 0,52 grama (1,41 milimoles) de metil-sulfona (Exemplo 36) e 0,15 grama (3,06 milimoles, 2,17 equivalentes) de NaCN em 4 ml de dimetil-formamida. Junta-se uma porção adicio nal de NaCN e aquece-se a mistura reaccional a 75QC durante dezasseis horas e a 85SC durante uma hora. Despeja-se a mistura re accional em solução aquosa 3 N de HCl e extrai-se com acetato de etilo (três vezes). Lavam-se os extractos, depois de combinados, com salmoura, seca-se sobre Na₂SO^ e concentra-se em vácuo. A cromatografia com evaporação (SiO₂, 230 - 400 malhas, 15 x 4,5 centímetros, 15% de acetato de etilo/hexano) origina 0,20 grama do nitrilo. A recristalização em ciclo-hexano origina 0,14 grama (0,44 grama de acordo com a teoria, 31%) de nitrilo puro, ponto de fusão 140 - 140,5õC.

Teores calculados : C 64,73%; H 6,71%; N 13,32%.

Teores determinados : C 64,99%; H 6,54%; N 13,32%.

EXEMPLO 47

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol

Aquece-se a refluxo durante seis horas uma solução de 2,0 gramas (7,13 milimoles) de hidrazida do ácido

3.5- bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzeno-carbotióico (a preparação é descrita por R. Gompper, E. Kutter, RR. Schmidt, Liebigs Ann. Chem., 1965, 684, 1374), 1,57 gramas (10,61 milimoles) de ortoformiato de trietilo e 0,07 grama (0,37 milimoles) de áci do p-tolueno-sulfónico em 30 ml de etanol absoluto, despeja-se em 200 ml de água com gelo e filtra-se. A recristalização em éter t-butil-metílico/hexano origina 1,56 gramas (2,07 gramas de acordo com a teoria, 75%) do tiadiazol; ponto de fusão 150 - 151QC.

Teores calculados : C 66,17%; H 7,64%; N 9,65%; S 11,04%.

Teores determinados : C 66,39%; H 7,64%; N 9,53%; S 10,89%.

EXEMPLO 48

2.6- Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(5-meti1-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol

Aquece-se a 100QC durante vinte horas uma solução de 1,0 grama (3,51 milimoles) de hidrazida de ãcido

3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzeno-carbotiõico em orto acetato de trietilo (10 ml) contendo uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico, arrefece-se e concentra-se em vácuo. A cromatografia (SiC^, 70 - 230 malhas, 10 x 3,5 centímetros, 50% de acetato de etilo/hexano), seguida de recristalização em ciclo-hexano origina 0,70 grama (1,09 gramas de acordo com a teoria, 64%) do 5-metil-tiadiazol sob a forma de sólido de cor bege; ponto de fusão 177 - 178QC.

Teores calculados : C 67,07%; H 7,95%; N 9,20%.

TEores determinados : C 67,33%; H 7,96%; N 8,87%.

EXEMPLO 49

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol

Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,0 gramas (7,1 milimoles) de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidrõxi-benzeno-carbotióico em 15 ml de tetra-hidrofurano, a uma solução, à temperatura de 0°C, de 2,1 gramas (18,4 milimoles) de anidrido triflúor-acético em 20 ml de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de azoto.

Agita-se a mistura reaccional a 09C até ã temperatura ambiente durante três horas, ã temperatura ambiente durante dezanove horas e a refluxo durante uma hora. Reparte-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, entre 100 ml de éter t-butil-metílico e 150 ml de ãgua. Extrai-se a fase aquosa com éter t-butil-metílico (2 x 50 ml). Lavam-se os extractos orgânicos, depois de combinados, com solução aquosa a 5% de NaHCO^ (2 x 30 ml), com solução aquosa 3 N de HCl (2 x 30 ml) e com sal moura (50 ml), seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo para se obter uma espuma. A cromatografia (com evaporação, SiO₂, 70 - 230 malhas, acetato de etilo a 25%/hexano, 13 x 3,5 centímetros), seguida de recristalização em isopropanol/água, origina 1,03 gramas (2,54 gramas de acordo com a teoria, 41%) do composto indicado em título, ponto de fusão 96 - 979C.

Teores calculados : C 56,97%; H 5,91%; N 7,82%.

Teores determinados : C 57,29%; H 6,31%; N 7,74%.

EXEMPLO 50

5-[3,5-Bis-(l,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de metilo

à temperatura de 09C, trata-se uma solução de 2,8 gramas (22,8 milimoles, 1,10 equivalentes) de cloro-oxalato de metilo em 40 ml de tetra-hidrofurano com uma solução de 5,8 gramas (20,7 milimoles) de hidrazida do ácido 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzeno-carbotióico (preparação descrita em R. Gomper, D. Kutter, RR. Schmidt, Liebigs Ann.

Chem., 1965, 684, 1374) em 40 ml de tetra-hidrofurano durante dez minutos. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante quarenta e oito horas e concentra-se em vácuo. A recristalização em acetato de etilo/ciclo-hexano e, em seguida, en ciclo-hexano (duas vezes) origina 2,98 gramas (7,21 gramas de acordo com a teoria, 41%) do carbometóxi-tiadiazol sob a forma de sólido amarelo; ponto de fusão 154 - 155QC.

Teores calculados : C 62,04%; H 6,94%; N 8,04%; S 9,20%.

Teores determinados : C 61,74%; H 6,91%; N 7,86%; S 8,81%.

EXEMPLO 51

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida

Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,0 ml (3,20 milimoles) de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano a amoníaco líquido (3-5 ml), ã temperatura de -78sc durante dez minutos, sob atmosfera de azoto. Trata-se a suspensão branca resultante, lentamente, com 10 ml de tetra-hidrofurano e trata-se a mistura resultante de amida de lítio, a -78QC, gota a gota, com uma solução de 1,08 gramas (3,10 milimoles) de 5- [3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de metilo em 3 ml de tetra-hidrofurano.

Deixa-se aquecer lentamente a mistura re accional até à temperatura ambiente e agita-se durante um tempo total de dezoito horas. Arrefece-se rapidamente a reacção com 100 ml de solução aquosa saturada de NH^Cl e extrai-se com éter t-butil-metílico (3 x). Lavam-se os extractos orgânicos, depois de combinados, com salmoura, seca-se sobre Na₂SO₄ e concentra-se em vácuo para se obter um sólido amarelo. A cromatografia (com evaporação, SiO₂, 70-230 malhas, 30% de acetato de etilo/hexano) seguida de recristalização em tolueno, origina 0,68 grama (1,03 gramas de acordo com a teoria, 66%) do produto pretendido sob a forma de um sólido amarelo-pálido; ponto de fusão 200 - 2015C. Teores calculados : C 61,23%; H 6,95%; N 12,60%.

Teores determinados : C 61,39%; H 6,93%; N 12,40%.

EXEMPLO 52

5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-carbotioamida

Aquece-se a refluxo durante uma hora uma mistura de 1,5 gramas (4,5 milimoles) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil -etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida e 1,0 grama (2,2 milimoles) de P₂S^ ^em ^0 ml de dioxano, sob atmosfera de azoto. Despeja-se a mistura reaccional através de uma almofada de S1O2z lavando-se com éter t-butil-metílico. A recristalização com tolueno origina 0,45 grama (1,6 gramas de acordo com a teoria, 28%) da tioamida sob a forma de sólido amarelo; ponto de fu são 215 - 216OC.

Teores calculados ; C 58,42%; H 6,63%; N 12,02%.

Teores determinados : C 58,76%; H 6,80%; N 11,73%.

EXEMPLO 53

3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-benzoato de metilo

Adiciona-se gota a gota cloreto de 2-metóxi-etóxi-metilo (24,0 gramas, 192,7 milimoles) a uma mistura, à temperatura de 0°C, de 25,0 gramas (94,6 milimoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzoato de metilo e 27,5 gramas (212,4 milimoles) de di-isopropil-etilamina em 50 ml de Cí^C^, sob uma atmosfera de azoto.

Agita-se a mistura reaccional a 25°C durante vinte e quatro horas e depois despeja-se em solução aquosa saturada de NH^Cl e separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com éter t-butil-metílico (2 x 150 ml). Lavam-se os extractos or gânicos, depois de combinados, com solução aquosa saturada de NH^Cl, com água e com salmoura (2 x), seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo para se obterem 33,2 gramas do pro duto pretendido sob a forma de um óleo cor de laranja. O produto é suficientemente puro para ser utilizado nas reacções subsequen • tes. Pode purificar-se uma amostra por cromatografia (com evapo. ração, SiO₂, 230 - 400 malhas, 29 x 6,5 centímetros, 15% de éter

t-butil-metílico/hexano), seguida por destilação com refrigerante de bolas.

Teores calculados : C 68,15%; H 9,15%.

Teores determinados : C 67,78%; H 9,09%.

EXEMPLO 54 — J^3,5-Bis- (1,1-dimetil-etil) -4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-fenilj

-1H-1,2,4-triazol-3-amina

À temperatura de Osc, trata-se uma suspensão de 7,0 gramas (63,32 milimoles) de cloridrato de amino-guanidina em 30 ml de metanol com 3,42 gramas (63,31 milimoles) de metõxido de sódio. A mistura é tratada gota a gota com 5,60 gramas (15,89 milimoles) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzoato de metilo em 20 ml de metanol duran te trinta minutos, sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistu ra reaccional a refluxo durante quarenta horas e despeja-se em 400 ml de água com gelo. Neutraliza-se a solução aquosa até pH 7, usando solução 3 N de HCl. Colecta-se o precipitado e recristaliza-se em tolueno para se obterem 2,79 gramas (5,98 gramas de acordo com a teoria, 47%) de produto, sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão 233 - 235SC.

EXEMPLO 55

4-(3-Amino-lH-l,2,4-triazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio (gasoso), durante quarenta e cinco minutos, através de uma suspensão de 2,5 gramas (6,66 milimoles) de 5-^*3,5-bis (1,1-dimetil-etil) - 4- [ (2-metóxi-etóxi) -metóxi] -fenil^· -1H-1,2,4-triazol-3-ami. na em 45 ml de metanol mergulhado em banho de gelo.

A reacção é exotérmica e a mistura reaccional fica homogénea. Agita-se a mistura reaccional durante duas horas ã temperatura ambiente e concentra-se em vácuo para se obter uma espuma. Retoma-se o resíduo em 50 ml de éter t-bu- 77 -

til-metílico e deixa-se arrefecer até se obter um sólido branco. Dissolve-se o sólido em solução aquosa 1 N de NaOH e extrai-se com êter t-butil-metílico (2 x) e neutraliza-se a fase aquosa a pH 7 com solução aquosa 3 N de HC1. Isola-se o sólido resultante por filtração e recristaliza-se em acetonitrilo/água para se obter 0,30 grama (1,92 gramas de acordo com a teoria, 16%) do aminotriazol, sob a forma de sólido branco; ponto de fusão ->250QC. Teores calculados : C 66,64%; H 8,39%; N 19,43%.

Teores determinados : C 66,41%; H 8,32%; N 19,17%.

EXEMPLO 56

3.5- Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-óxima-benzamida

Agita-se e aquece-se a 80 - 90SC durante dezoito horas uma mistura de 19,0 gramas (0,06 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etõxi)-metoxi]-benzonitrilo e 3,0 gramas (0,09 mole) de hidroxilamina em etanol absoluto (600 ml) .

Arrefece-se a mistura reaccional e evapo ra-se o etanol, obtendo-se um resíduo sólido. A recristalização em acetato de etilo e hexano proporciona 27,4 gramas (62%) de

3.5- bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-õxima-ben zamida analiticamente pura; ponto de fusão 134 - 135QC.

Análise Elementar para C._nH_n„N„O. :

^r 19 32 2 4

Valores calculados : C 64,74%; H 9,15%; N 7,95%.

Valores determinados : C 64,73%; H 9,09%; N 7,83%.

EXEMPLO 57

3.5- Bis-(1,1-dimetil-etil)-N-[(etôxi-carbonil)-óxi]-4-[ (2-metóxi-etõxi)-metóxi]-benzeno-carboximidamida

Trata-se uma solução de 2,5 gramas (0,007 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-óxima-benzamida e 1,0 grama (0,009 mole) de trietilami• na em clorofórmio (15 ml) com 0,8 grama (0,007 mole) de clorofor

miato de metilo durante dez minutos.

Agita-se a solução reaccional ã temperatura ambiente durante uma hora e depois lava-se com ãgua (2 x 20 ml). Seca-se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e evapora-se para se obter um sólido branco, A recristalização em cio rofórmio e éter de petróleo origina 2,6 gramas (85%) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-N-[(etoxicarbonil)-óxi]-4-[(2-metóxi-etóxi)metoxi]-benzeno-carboximidamida analiticamente pura; ponto de fu são 115 - 117QC.

Anãlise elementar para :

36 2 6

Valores calculados : C 62,24%; H 8,55%; N 6,60%.

Valores determinados : C 62,50%; H 8,72%; N 6,66%.

EXEMPLO 58

3-|3,5-Bis-(l, 1-dimetil-etil) -4- [ (2-metóxi-etóxi) -metoxi] -feni 1^-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Agita-se a 120 - 130QC durante dezoito horas uma solução de 5,0 gramas (0,012 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil) -N-[(etoxicarbonil)-óxi]-[(2-metõxi-etõxi)-metoxi]-benzeno-carboximidamida em tolueno (150 ml). Evapora-se o tolue no (em vãcuo) e o óleo residual solidifica depois de repousar. Recristaliza-se o sólido em acetato de etilo e hexano, obtendo-se 3,1 gramas (70%) de 3-|3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metó xi-etóxi)-metoxi]-fenil^-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona analiticamente pura; ponto de fusão : 112 - 114QC.

Análise elementar para ^C20^30^N2°5 ^:

Valores calculados : C 63,46%; H 7,99%; N 7,40%.

Valores determinados : C 63,82%; H 8,05%; N 7,33%.

EXEMPLO 59

3-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona

Agita-se vigorosamente ã temperatura ambiente durante três horas uma mistura de 1,9 gramas (0,005 mole)

- 79 ,--'·-

de 3-ή3,5-bis-(1,Ι-dimetil-etil)-4-[(2-metõxi-etóxi)-metóxi]-fenil^-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona e 5,7 gramas (0,025 mole) de brometo de zinco em diclorometano (10 ml).

Em seguida, decanta-se cuidadosamente o diclorometano e lava-se o sólido branco com diclorometano adicio nal (2 x 50 ml). Lavam-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com solução a 10% de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml) e com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 50 ml) e seca-se (sulfato de magnésio anidro). A concentração origina um sólido que se recristaliza em acetato de etilo e hexano para se obter 0,7 grama (48%) de 3-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona; ponto de fusão 189 - 191QC.

Análise elementar para ^cqg^H22^N2°3 ^:

Valores calculados : C 66,18%; H 7,64%; N 9,65%.

Valores determinados : C 65,84%; H 7,58%; N 9,34%.

EXEMPLO 60

3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2metóxi-etóxi)-metóxi]-O-acetilóxima-benzamida

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 57, fazem-se reagir 6,0 gramas (0,017 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-óxima-benzamida com 1,3 gramas (0,017 mole) de cloreto de acetilo para se obterem 4,5 gramas (68%) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metõxi-etóxi)-metóxi]-acetilõxima-benzamida analiticamente pura; ponto de fusão 134 - 137QC.

Anãlise elementar para ^C2i^H34^N2°5 ^:

Valores calculados : C 63,93%; H 8,69%; N 7,10%.

Valores determinados : C 63,99%; H 8,87%; N 6,91%.

EXEMPLO 61

3-^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metõxi-etóxi)-metóxi]-fenilj-5-metil-l,2,4-oxadiazol

Agita-se à temperatura de 120 - 130QC du

rante dezoito horas uma solução de 4,0 gramas (0,01 mole) de

3.5- bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-O-acetiló xima-benzamida em xileno (125 ml). Evapora-se o xileno (vácuo) e o óleo residual silidifica depois de repousar. Recristaliza-se o sólido em acetato de etilo e hexano, obtendo-se 3,0 gramas (81%) de 3-^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-fenilj-5-metil-l,2,4-oxadiazol analiticamente puro; ponto de fusão : 75 - 77QC.

Análise elementar para ^21^32^^4 ^:

Valores calculados : C 66,88%; H 8,57%; N 7,44%.

Valores determinados : C 67,21%; H 8,39%; N 7,37%.

EXEMPLO 62

2.6- Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 59, fazem-se reagir 2,6 gramas (0,007 mole) de 3-^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-fenilJ-5-metil-l,2,4-oxadiazol com 7,7 gramas (0,03 mole) de brome to de zinco, para se obter 0,94 grama (48%) de 2,6-bis-(1,1-dime til-etil)-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol; ponto de fusão 126 - 127OC:

Análise elementar para C,^H„.N„O_n :

24 2 2

Valores calculados : C 70,79%; H 8,39%; N 9,72%.

Valores determinados : C 70,78%; H 8,22%; N 9,61%.

EXEMPLO 63

4-(5-Amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

A uma solução de 2,6 gramas (0,044 mole) de guanidina em etanol absoluto (100 ml) adiciona-se gota a gota uma solução de 6,2 gramas (0,022 mole) de cloreto de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-Ν,4-di-hidroxi-benzeno-carboximidoílo em eta nol absoluto (60 ml).

Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante dezoito horas e depois evapora-se à secura (vácuo).

Dissolve-se o óleo assim obtido em acetato de etilo (125 ml) e despeja-se em água (125 ml). Enquanto se agita, acidula-se a solução (pH 4,0 - 5,0) com solução 1 N de ácido clorídrico. Separe -se a fase orgânica, lava-se com água (2 x 100 ml) e seca-se (sulfato de magnésio anidro). A evaporação da fase orgânica proporciona 5,0 gramas de material bruto. A purificação por cromatc grafia com evaporação (gel de sílica, eluição com acetato de eti lo/hexano) origina 1,0 grama (16%) de 4-(5-amino-l,2,4-oxadiazol -3-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol analiticamente puro; por to de fusão : 202 - 204QC.

Análise elementar para ^cqg^H23^N3°2 ^:

Valores calculados : C 66,41%; H 8,01%; N 14,52%.

Valores determinados : C 66,56%; H 8,20%; N 14,56%.

EXEMPLO 64

5-·|3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -4- [ (2-metóxi-etóxi) -metoxi] -fenil

-3-bromo-l,2,4-oxadiazol

A uma suspensão vigorosamente agitada de

9,5 gramas (0,030 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metc xi-etóxi)-metoxi]-benzonitrilo e 3,9 gramas (0,050 mole) de bicarbonato de sódio em tolueno (5,0 ml), aquecida a 90QC, adicionam-se 3,0 gramas (0,015 mole) de dibromo-formaldóxima sólida (G. R. Humphrey e S. Η. B. Wright, J. Heterocyclic Chem, 26 : 23 (1989)), em pequenas porções, durante vinte minutos. Depois de dezoito horas a 90©C, arrefece-se a mistura, dilui-se com acetato de etilo (40 ml), lava-se com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 40 ml) e seca-se (sulfato de magnésio anidro). A evaporação do acetato de etilo origina um óleo castanho. A purifica ção por cromatografia com evaporação (gel de sílica, eluição coit acetato de etilo/hexano) origina 1,6 gramas (25%) de 5-^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-fenilj-3-bromo-1,2,4-oxadiazol analiticamente puro; ponto de fusão 89 - 91QC. Análise elementar para ^2θΗ2^ΒηΝ2θ^ :

Valores calculados : C 54,42%; H 6,62%; N 6,35%.

VAlores determinados : C 54,73%; H 6,48%; N 6,31%.

EXEMPLO 65

4- (3-Bromo-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 59, faz-se reagir 0,8 grama (0,002 mole) de

5- ^3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi] - fenilj-3-bromo-l,2,4-oxadiazol com 2,0 gramas (0,009 mole) de brometo de zinco para se obter 0,4 grama (65%) de 4-(3-bromo-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol; ponto de fusão 113 - 115QC.

Análise elementar para ^cqg^H2l^BrN2°2 :

Valores calculados : C 54,39%; H 5,99%; N 7,93%.

Valores determinados : C 54,53%; H 6,06%; N 7,88%.

EXEMPLO 66

O-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzoí1]-óxima-acetamida

Arrefece-se em banho de gelo uma mistura de 1,7 gramas (0,007 mole) de ácido 3,5-di-terc.-butil-4-hidróxi -benzóico, o,5 grama (0,007 mole) de acetamidóxima (K. P. Flora, B. vant' t Riet e G. L. Wampler, Câncer Research 38 : 1291 (1978)) e 0,9 grama (0,007 mole) de 1-hidrõxi-benzotiazol hidratado (1-HBT) em DMF (35 ml). Adiciona-se Ν,N'-diciclo-hexil-carbodiimida (1,5 gramas, 0,007 mole) e agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante dezoito horas.

Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo (60 ml) e extrai-se com acetato de etilo (2 x 30 ml). Separam-se as fases e alcaliniza-se a fase aquosa com solução a 10% de bicarbonato de sódio e, em seguida, extrai-se com acetato de etilo (50 ml). Combinam-se as fases orgânicas, filtra-se e la va-se sucessivamente com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml) e com água (2 x 50 ml) e, depois, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do dissolvente origina um sólido amarelo. A purificação por cromatografia com evaporação (gel de sílica, eluição com acetato de etilo/hexano) ori gina 1,3 gramas (62%) de 0-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi. -benzoil]-óxima-acetamida; ponto de fusão : 175 - 176SC.

- 83 Análise

Valores

Valores elementar para calculados : C determinados :

66,63%; H 8,65%; N 9,14%.

C 66,59%; H 8,55%; N 9,04%.

EXEMPLO 67

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(-3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol

Agita-se ã temperatura de 120 - 130QC durante dezoito horas uma solução de 4,2 gramas (0,01 mole) de O-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzoi1]-óxima-acetamida em xileno (125 ml). Evapora-se o xileno (vácuo) e o óleo residual solidifica após repouso. Recristaliza-se o sólido em acetato de etilo e hexano para se obter 2,4 gramas (62%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(3metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol analiticamente puro; ponto de fusão : 126 - 1279C.

Análise elementar para *“j_7^H24^N2°2 ^:

Valores calculados : C 70,79%; H 8,39%; N 9,72%.

Valores determinados : C 70,87%; H 8,34%; N 9,60%.

EXEMPLO 68

2-Cloro-O-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzoíl]-óxima-acetamida

Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 66, fazem-se reagir 13,2 gramas (0,05 mole) de ácido 3,5-di-terc.-butil-4-hidróxi-benzóico com 5,7 gramas (0,05 mole) de 2-cloro-acetamido-óxima (Karl P. Flora, Bart van't Riet e Galen L. Wampler, Câncer Research 38 : 1291 (1978)) em presença de 1-HBT (7,1 gramas, 0,05 mole) e de N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida (12,0 gramas, 0,06 mole).

A evaporação do dissolvente origina um sólido. A purificação por cromatografia com evaporação (gel de sílica, eluição com acetato de etilo/hexano) origina 12,1 gramas (67%) de 2-cloro-O-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzoíl]-õxima-acetamida; ponto de fusão 173 - 1759C.

Análise elementar para ^ci7^H25^C1N2°3 :

Valores calculados : C 59,90%; H 7,39%; N 8,22%.

Valores determinados : C 60,00%; H 7,46%; N 8,18%.

EXEMPLO 69

4-[3(Clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Agita-se a 120 - 130°C durante dezoito horas uma solução de 3,7 gramas (0,011 mole) de 2-cloro-O-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxibenzoil]-õxima-acetamida em tolueno (100 ml). Evapora-se o tolueno (vãcuo) e o óleo residual solidifica depois de repousar. Recristaliza-se o sólido em aceta to de etilo e hexano, obtendo-se 2,8 gramas (80%) de 4-[3-(cloro metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol analiticamente puro; ponto de fusão : 93 - 94°C.

Análise elementar para C-^H^Clí^C^ ;

Valores calculados : C 63,25%; H 7,18%; N 8,68%.

Valores determinados : C 63,25%; H 7,20%; N 8,66%.

EXEMPLO 70

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[3-(1-pirrolidinil-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-fenol

Agita-se ã temperatura ambiente durante três horas uma mistura de 0,5 grama (0,002 mole) de 4-[3-(clorometil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol e 0,4 grama (0,006 mole) de pirrolidina em DMF (10 ml). Despeja-se a mistura reaccional em ãgua com gelo (50 ml) e extrai-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Lava-se a fase orgânica com ãgua (3 x 40 ml), seca-se (sulfato de magnésio anidro) e evapora-se, obtendo-se um óleo. A purificação por cromatografia com evaporação (gel de sílico, eluição com acetato de etilo/hexano) origina 0,4 grama (73%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[3-(1-pirrolidinil-metil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il ] -fenol analiticamente puro; ponto de fusão 100 - 102QC.

Análise elementar para ^C2i^H3i^N3°2 ^:

Valores calculados : C 70,55%; H 8,74%; N 11,76%.

Valores determinados : C 70,71%; H 8,82%; N 11,68%.

EXEMPLO 71

4-^3-[(Dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-2,6-bis-(l,l-dimetil-etil)-fenol

Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 70, faz-se reagir 0,5 grama (0,002 mole) de 4-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimeti1-etil)-fenol com um excesso de dimetilamina gasosa, para se obter 0,3 grama (59%) de 4-|3-[(dimetilamino)-metil]-l,2,4-oxadiazol-5-il^-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol analiticamente puro; ponto de fusão 129 - 130QC.

Análise elementar para C_inH__nN-O_n :

-L y z y 3 z

Valores calculados : C 68,85%; H 8,82%; N 12,68%.

Valores determinados : C 68,71%; H 9,01%; N 12,51%.

EXEMPLO 72

2,6-Bis- (1,1-dimetil-etil) - 4-^*3 - [ (metilamino) -metil] -1,2,4-oxadiazol-5-ilj-fenol

Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 70, faz-se reagir 0,8 grama (0,002 mole) de 4-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol com um excesso de monometilamina gasosa para se obter 0,2 grama (31%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^3-[(metilamino) -metil] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il^ -fenol analiticamente puro; ponto de fusão 120 - 122QC.

Análise elementar para ^ρ9^Η27^Ν3θ2 ^:

Valores calculados : C 68,11%; H 8,57%; N 13,24%.

Valores determinados : C 68,11%; H 8,88%; N 13,12%.

EXEMPLO 73

EXEMPLO 73

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^3-[(metiltio)-metil]-1,2,4-oxadiazol-5 fenol

Aquece-se a 75SC durante uma hora e meia uma mistura de 2,3 gramas (0,007 mole) de 4-[3-(clorometil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol e 0,7 grama (0,009 mole) de tiometóxido de sódio em metanol (90 ml). Concentra-se a solução até um terço do volume (cerca de 30 ml) e dilui -se com água (50 ml), acidula-se (pH 4) com solução 1 N de ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 40 ml), seca-se (sulfato de magnésio anidro) e evapora-se para se obter um sólido. Recristaliza-se em acetato de etilo e hexano para se obter 1,3 gramas (55%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil) — 4—3— [ (metiltio) -metil] -1,2,4-oxadiazol-5-il^-fenol anali ticamente puro; ponto de fusão : 97 - 98ôC.

Análise elementar para :

Valores calculados : C 64,63%; H 7,84%; N 8,38%.

Valores determinados : C 64,78%; H 7,87%; N 8,35%.

EXEMPLO 74

2,6-Bis - (1,1-dimetil-etil) - 4-|*3-[ (metil-sulfonil) -metil] -1,2,4-oxadjazol-õ-il^-fenol

Adiciona-se uma solução de 1,2 gramas (0,002 mole) do sal de magnésio hexa-hidratado do ácido monoperó xi-ftálico em água (2,0 ml) a 0,4 grama (0,001 mole) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^3-[(metiltio)-metil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilj-fenol em etanol absoluto (4 ml) (reacção exotérmica) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dezoito horas. Concentra-se a solução límpida e dissolve-se o resíduo em éter dietílico (50 ml), lava-se sucessivamente com ãgua (30 ml), com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (30 ml) e com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 30 ml) e seca-se (sulfato de magnésio anidro). A evaporação do éter origina um só lido. A recristalização em éter dietílico origina 0,3 grama

- 87 (71%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4--^3-[ (metil-sulfonil)-metil]-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilj-fenol analiticamente puro; ponto de fusão : 153 - 155QC.

Análise elementar para C^gH^g^O^S :

Valores calculados : C 58,99%; H 7,15%; N 7,64%.

Valores determinados : C 59,16%; H 6,98%; N 7,56%.

EXEMPLO 75

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(3-triclorometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol

Adiciona-se lentamente em vãrias porções

3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-óxima-ben zamida sólida (6,0 gramas, 0,02 mole) a anidrido tricloro-acético frio (8 ml).

Depois de se completar a adição, aquece-se a mistura a 120QC durante vinte minutos e depois despeja-se em água com gelo (20 ml). Extrai-se o precipitado oleoso com éter dietílico (2 x 10 ml) e separa-se. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com água (2 x 10 ml), com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e com água (2 x 20 ml) e depois seca-se (sulfato de magnésio anidro). A evaporação do dissolvente origina um óleo que se purifica por cromatografia com evapora ção (gel de sílica, eluição com acetato de etilo/hexano) para se obterem 2,0 gramas (30%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-(3-triclorometil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -fenol analiticamente puro; ponto de fusão : 100 - 102QC.

Análise elementar para ^<3q7^H21^t“'''3^N2^O2 '

Valores calculados : C 52,12%; H 5,40%; N 7,15%.

Valores determinados : C 52,21%: H 5,37%; N 6,96%.

EXEMPLO 76

4-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

Agita-se a refluxo (sob atmosfera de azo to) durante vinte e quatro horas uma mistura de 3,8 gramas

(0,014 mole) de N'-ciano-3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzeno-carboximidamida, 1,0 grama (0,014 mole) de cloridrato de hidroxilamina e 4,3 ml (4,2 gramas, 0,053 mole) de piridina em 50 ml de etanol absoluto. Filtra-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, e evapora-se e distribui-se o resíduo entre 250 ml de ãgua e 100 ml de éter. Extrai-se a fase aquosa por diversas vezes com éter fresco e lavam-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com salmoura. Seca-se a fase orgânica (com sulfato de sódio anidro) e evapora-se. A recristalização do resí duo em acetato de etilo/hexano origina 2,0 gramas (50% de rendimento) do produto de oxadiazol analiticamente puro; ponto de fusão : 167 - 1705C.

Anãlise elementar para ^^5^23^^3^2 ^:

Valores calculados : C 66,41%; H 8,01%; N 14,52%.

Valores determinados ; C 66,44%; H 8,12%; N 14,78%.

EXEMPLO 77

N'-Ciano-3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-benzeno-carboxamidamida

A uma solução agitada de 17,6 gramas (0,063 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidróxi-benzeno-car boximidato de etilo (E. Muller, A. Rieker, R. Mayer e K. Scheffler, Ann. 645 : 36 (1961)) em 250 ml de metanol (sob atmosfera de azoto), adicionam-se 3,2 gramas (0,076 mole) de cianamida.

Agita-se a mistura reaccional a refluxo durante dezasseis horas, arrefece-se e filtra-se. Evapora-se o filtrado e digere-se o resíduo em banho de vapor durante curto intervalo de tempo com 150 ml de 15% de acetato de etilo em diclorometano e torna a filtrar-se. Condensa-se o filtrado final até perfazer 25 ml e cromatografa-se com gel de sílica, usando 15% de acetato de etilo em diclorometano, seguido por 25% de ace tato de etilo em diclorometano. Obtém-se um rendimento de 11,3 gramas (65%) do produto de amidina cromatografado. A recristalização de uma amostra em acetato de etilo/hexano origina o produto analiticamente puro com o ponto de fusão de 192 - 194QC.

Anãlise elementar para Ορ_6Η„ ²3N_3O .

- 89 ¢-.

Valores calculados : C 70,29%; H 8,48%; N 15,37%.

Valores determinados : C 70,22%; H 8,56; N 15,25%.

EXEMPLO 78

4-[3-(Dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol

A uma mistura agitada de 2,0 gramas (0,0069 mole) de 4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol e 2,0 gramas (0,0067 mole) de paraformaldeí do em 45 ml de ácido acético glacial (sob atmosfera de azoto), adicionam-se 2,0 gramas (0,032 mole) de ciano-boro-hidreto de só dio, em várias porções, durante dez minutos.

Agita-se a mistura ã temperatura ambiente durante vinte e quatro horas, depois arrefece-se em gelo e trata-se cuidadosamente com 250 ml de água gelada. Adiciona-se carbonato de sódio sólido até a mistura reaccional possuir reacção ligeiramente básica. Extrai-se a mistura com acetato de etilo (4 x 100 ml) e lavam-se as fases orgânicas, depois de combina das, com salmoura (2 x 200 ml), seca-se (sulfato de sódio anidro) e evapora-se. A recristalização do resíduo em metanol aquoso origina 1,0 grama (45% de rendimento) do produto analiticamen te puro, ponto de fusão 135 - 138SC.

Análise elementar para ^]_θ^Η27^Ν3θ2 ^:

Valores calculados : C 68,11%; H 8,57%; N 13,24%.

Valores determinados : C 67,71%; H 8,31%; N 13,21%.

EXEMPLO 79

Sal de magnésio (2 : 1) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidro xifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

À temperatura de OQC, trata-se uma solução de 9,90 gramas (24,84 milimoles) de 5-[ 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona em 100 ml de etanol absoluto com 2,52 gramas (12,40 milimoles) de MgCl^.δί^Ο e agita-se durante cinco minutos. Agita-se a mistura reaccional

ã temperatura ambiente durante quatro horas e meia e concentra-se até perfazer 50 ml. Despeja-se a solução resultante em 860 ml de água desionizada e apropriadamente para se obterem 6,8 gra mas (8,74 gramas de acordo com a teoria, 78%) do sal de magnésio sob a forma de di-hidrato depois de se secar a 805C durante dezoito horas.

Valores	calculados :	C 54,65%; H 6,59%; N	7,97%;	S 18,89%;
Valores	determinados	H2O 5,12%. : C 54,84%; H 6,85%;	N 7,99%	; S 19,29;
		H20 5,82%. A recristalização	de uma	amostra em tolu

eno origina uma amostra com o ponto de fusão de 243 - 246°C.

EXEMPLO 80

Sal de cálcio (2 : 1) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se de uma única vez cloreto de cálcio di-hidratado (1,496 gramas, 0,0102 mole) a uma solução de

5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (8,11 gramas, 0,0204 mole) em tetra-hidrofurano (80 ml).

Agita-se a mistura resultante durante duas horas ã temperatura ambiente antes de se adicionar etanol absoluto (80 ml). Agita-se a mistura durante a noite à temperatu ra ambiente. Concentra-se a solução em vácuo e dissolve-se o resíduo em tetra-hidrofurano e precipita-se o produto por adição de água. A filtração e a secagem a 80®C em vácuo origina 4,7 gra mas (6,8 gramas de acordo com a teoria, 68%) de sal de cálcio (2 : 1) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona, ponto de fusão 212 - 231OC, analisada pa ra 0,31 de hidrato.

Valores calculados : C 55,37%; H 6,28%; N 8,07%.

Valores determinados : C 55,56%; H 6,26%; N 7,95%.

EXEMPLO 81

4-Amino-3-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-5H-l, 7., 4-triazol-5-tiona

A uma solução de 4,00 gramas (0,13 mole) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metiltio)-1,3,4-triadiazol—2—il]-fenol em 100 ml de etanol, adicionam-se 20,64 gramas (0,41 mole) de hidrato de hidrazina.

Aquece-se a mistura resultante a refluxo durante quatro horas e depois arrefece-se até ã temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com ãgua e acidula-se com solução 3 N de HCl fria e colecta-se o precipitado e recristaliza-se em N,Ν-dimetil-formamida/ãgua, para se obterem 2,10 gramas (4,17 gramas de acordo com a teoria, 50%) de 4-amino-3-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-5H-l,2,4-triazol-5-tiona sob a forma de sólido branco; ponto de fusão 269 - 270QC.

Valores calculados : C 59,97%; H 7,55%; N 17,48%

Valores determinados : C 60,30%; H 7,43%; N 17,40%.

EXEMPLO 82

2.6- Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol

A uma solução ã temperatura de 0°C, de 17,95 gramas (0,059 mole) de 5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona e, metanol (150 ml) adicionam-se 59 ml (0,059 mole) de solução aquosa 1 N de NaOH, durante quinze minutos. Agita-se a mistura reaccional durante quin ze minutos e depois adicionam-se gota a gota 9,1 gramas (0,064 mole) de iodometano.

Agita-se a mistura reaccional durante duas horas ã temperatura ambiente, concentra-se em vãcuo e recristaliza-se o sólido resultante em metanol-ãgua, para se obterem 15,01 gramas (18,91 gramas de acordo com a teoria, 79%) de

2.6- bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il ]-fenol; ponto de fusão 101 - 102QC.

Valores calculados : C 63,71%; H 7,55%; N 8,74%.

Valores determinados : C 63,75%; H 7,56; N 8,73%.

EXEMPLO 83

2,6-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metil-sulfonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol

Agita-se ã temperatura ambiente, sob atmosfera de N₂, durante uma hora, uma mistura de 15,00 gramas (0,046 mole) de 2,6-bis- (1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metiltio)-1,3 ,_4 -oxadiazol-2-il]-fenol e 24,15 gramas (0,23 mole) de NaHCO^ em 600 ml de CH₂C1₂· Adiciona-se ácido m-cloroperbenzóico (23,74 gramas de um sólido com um grau de pureza de 80 a 85%, 0,11 a 0,12 mole) â mistura reaccional, ã temperatura de 0QC e agita-se durante uma hora.

Agita-se a mistura reaccional a 25QC durante a noite e depois trata-se com 10,0 gramas (0,12 mole) de NaHCO^ e 9,6 gramas (0,044 - 0,047 mole) de ácido m-cloroperbenzóico. Agita-se a mistura reaccional durante a noite e depois la va-se com solução aquosa saturada de NaHCO^, com água e com solu ção aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se em vãcuo. A recristalização em acetato de etilo/hexano (1 : 1) origina 7,89 gramas (16,21 gramas de acordo com a teoria, 49%) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metil-sulfonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol; ponto de fusão 162 - 1639C.

EXEMPLO 84

Monocloreto de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il^-guanidina

Sob atmosfera de N₂, dissolve-se sódio (0,68 grama, 29,7 milimoles) em 40 ml de t-butanol. Adiciona-se cloridrato de guanidina (3,31 gramas, 34,65 milimoles) à solução de t-butóxido de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Adiciona-se 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[5-(metil-su_l fonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol (3,50 gramas, 9,93 mM) e aque

ce-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite.

Concentra-se a mistura reaccional depois de fria em vácuo e recristaliza-se em metanol-água. Dissolve-se o sólido em éter dietílico e trata-se com solução etérea de HC1 e colecta-se o precipitado e recristaliza-se em etanol-éter, para se obter 1,53 gramas (3,29 gramas de acordo com a teoria, 46%i de monocloridrato de N-|5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilJ--guanidina, sob a forma de sólido branco, ponto de fusão 223 - 224QC.

Valores calculados : C 55,50%; H 7,12%; N 19,03%.

Valores determinados : C 54,97%; H 7,22%; N 18,96%.

EXEMPLO 85

J 5 - [3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-oxadiazol-2-illy-cianamida

A uma solução de 3,00 gramas (8,51 milimoles) de 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(5-metil-sulfonil)-1,3,^ -oxadiazol-2-il]-fenol em 30 ml de N,N-dimetil-formamida e 5 ml de água, adicionam-se 3,22 gramas (76,59 milimoles) de cianamida e 0,9 grama (8,51 milimoles) de trietilamina.

Aquece-se a mistura a 60QC durante a noi te sob agitação, sob atmosfera de N₂. Arrefece-se a mistura reac cional e distribui-se entre água e éter. Separam-se as fases e acidula-se a fase aquosa com solução aquosa 6 N de HC1 e isola-se o precipitado resultante por filtração. A recristalização em acetonitrilo-água origina 1,42 gramas (2,68 gramas de acordo com a teoria, 53%) de ^5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il^-cianamida sob a forma de sólido branco; ponto de fusão (decomposição) 230QC.

Valores calculados : C 64,95%; H 7,05%; N 17,82%.

Valores determinados : C 64,60%; H 6,83%; N 17,56%.

EXEMPLO 86

N-f 5- [ 3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) -4-hidroxi fenil] -1,3,4-tiadiazol- 94 -

-2-ilj-metano-sulfonamida

Trata-se uma suspensão de 0,52 grama (1,7 milimoles) de 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1 -dimetil-etil)-fenol e 0,26 grama (2,58 milimoles) de trietilami na em 6 ml de tolueno com 0,30 grama (2,58 milimoles) de cloreto de metano-sulfonilo e aquece-se a 95 - 105QC durante vinte e uma horas sob atmosfera de azoto.

Arrefece-se a mistura reaccional até ã temperatura ambiente e despeja-se em solução aquosa 1 N de NaOH fria (100 ml) e extrai-se com éter t-butil-metílico (3 x 20 ml). Acidula-se a fase aquosa com solução aquosa 1 N de HCl e filtra-se para se obter um sólido amarelo. A recristalização em etanol absoluto origina 0,19 grama (0,65 grama de acordo com a teoria, 29%) de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-metano-sulfonamida sob a forma de um sólido; ponto de fusão 293 - 294SC.

Valores calculados : C 53,24%; H 6,57%; N 10,96%.

Valores determinados : C 53,18%; H 6,65%; N 10,71%.

EXEMPLO 87

N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-acetamida

À temperatura de OQC, a uma suspensão de 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis(1,1-dimetil-etil)-fenol (2,4 gramas, 0,0079 mole) em tetra-hidrofurano (30 ml), adiciona -se gota a gota trietilamina (1,1 ml, 0,0079 mole), seguida de anidrido acético (1,1 gramas, 0,0108 mole).

Depois de se completar a adição, deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante uma hora. Concentra-se a solução em vácuo e res suspende-se o resíduo em éter. Extrai-se o produto com solução 1 molar de NaOH (2 x) e acidulam-se as fases aquosas depois de com binadas, com solução 6 molar de HCl. Filtra-se o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se durante a noite em vácuo a 80QC, para se obterem 2,0 gramas (2,7 gramas de acordo com a teo ria, 73%) de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etiil)-4-hidroxifenil]- 95 -

-1,3,4-tiazol-2-ilj-acetamida; ponto de fusão 326 - 328QC. Valores calculados : C 62,22%; H 7,25%; N 12,09%.

Valores determinados : C 62,40%; H 7,20%; N 11,76%.

EXEMPLO 88 (E) - 5-^*2 - [3,5-bis - (1,1-dimetil-etil) -4-hidroxifenil] -etenilj -1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se tiometóxido de sódio (0,5 grama, 0,007 mole) a uma solução de (E)-2,6-bis-(l,l-dimetil-etil)-4—^2-[5-(metiltio)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-etanilj - fenol (1,0 grama, 0,0028 mole) em dimetil-formamida (10 ml).

Aquece-se a mistura resultante a 75QC du rante duas horas. Arrefece-se a solução e dilui-se com água (20 ml). Trata-se a mistura com solução 1 molar de NaOH (6 ml) e lava-se a solução aquosa com éter (2 x). Acidula-se a fase aquosa por adição de solução 6 molar de HC1 fria (3 ml) e, em seguida, extrai-se o produto com uma mistura na proporção de 1 : 1 de ace tato de etilo/éter dietílico (2 x). Lavam-se as fases orgânicas depois de combinadas com salmoura e secam-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração em vácuo, seguida por recristalização em acetato de etilo/hexano originam 0,55 grama de (E)-5-«p2-[3,5-bis- (1,1-dimetil-etil) - 4-hidroxifenil ] -etenilj-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona (0,98 grama de acordo com a teoria, 57%); ponto de fusão 248 - 249°C.

Valores calculados : C 62,03%; H 6,94%; N 8,04%.

Valores determinados : C 61,95%; H 6,87%; N 7,88%.

EXEMPLO 89

N-^5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilj-metanimidoato de etilo

Agita-se a refluxo (sob atmosfera de azo to) durante vinte e quatro horas uma mistura de 0,87 grama (0,003 mole) de 4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol e 25 ml (22,3 gramas, 0,15 mole) de ortofor

miato de trietilo anidro.

Evapora-se a mistura, depois de arrefeci da, e distribui-se o resíduo entre 75 ml de diclorometano e 100 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa por várias vezes com diclorometano fresco e lavam-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com salmoura. Seca -se a fase orgânica (com sulfato de sódio anidro) e evapora-se.

A recristalização do resíduo em acetonitrilo aquoso origina 0,70 grama (67% de rendimento) de N-|5-[3,5-bis-(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il^-metanimidoato de etilo; pon to de fusão 159 - 1615C.

Análise elementar para C^gíí^^N^O^ :

Valores calculados : C 66,06%; H 7,88%; N 12,17%

Valores determinados : C 65,90%; H 7,65%; N 12,22%.

EXEMPLO 90

3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzeno-carbotioamida

Numa solução contendo 10,0 gramas (0,03 mole) de 3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metóxi]-benzonitrilo, 5,7 ml (0,04 mole) de trietilamina e 14,2 ml (0,18 mole) de piridina, faz-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gaso so durante quinze horas.

Despeja-se a mistura reaccional em ãgua com gelo (110 ml) e o precipitado oleoso assim obtido solidifica depois de repousar a 0°C durante quinze horas. Lava-se cuidadosa mente o sólido com ãgua e filtra-se. A recristalização em acetato de etilo e hexano origina 7,9 gramas (71%) de 3,5-Bis-(1,1-di metil-etil)-4-[2-(metóxi-etõxi)-metóxi]-benzeno-carbotioamida analiticamente pura; ponto de fusão : 113 - 115QC.

Análise elementar para C^gH^NO^S :

Valores calculados : C 64,55%; H 8,84%; N 3,96%.

Valores determinados : C 64,60%; H 8,93%; N 3,80%.

EXEMPLO 91

...'.il

EXEMPLO 91

5—[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-tiadiazol-3-ol

À temperatura de -20QC, adiciona-se em várias porções uma solução de 3,15 gramas (0,009 mole) de 3,5-(1,1-dimetil-etil)-4-[(2-metóxi-etóxi)-metoxi]-benzeno-carbotio amida em acetona isenta de água (8 ml), a uma solução de 2,4 gra mas (0,018 mole) de cloreto de oxalilo em acetona (4 ml).

Depois de se agitar a -20QC durante duas horas, concentra-se a mistura de maneira a obter-se um sólido cor de laranja. Aquece-se a 2-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-4,5-tiazol-diona bruta (3,0 gramas) e azido-trimetil -silano (2,5 ml, 0,019 mole) em xileno (25 ml) a 120°C durante três horas e meia. A evaporação do dissolvente origina um sólido que se recristaliza em acetato de etilo e hexano, para se obterem 1,2 gramas (44%) de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-ol analiticamente puro; ponto de fusão 230 - 232QC.

Análise elementar para ^cgg^H22^N2°2^{S :}

Valores calculados : C 62,71%; H 7,24%; N 9,14%.

Valores determinados : C 62,46%; H 7,35%; N 8,97%.

EXEMPLO 92 [[5-[3,5-Bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-amino]-tioxometil^-carbamato de etilo

A uma suspensão de 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-fenol (1,5 gramas,

0,005 mole) em tetra-hidrofurano (10 ml) adiciona-se gota a gota isotiocianato de etóxi-carbonilo (0,64 grama, 0,005 mole).

Agita-se a mistura resultante durante de zóito horas ã temperatura ambiente antes de se concentrar em vãcuo. Recristaliza-se o resíduo com etanol/ãgua para se obter 1,7 gramas (2,2 gramas de acordo com a teoria, 78%) do composto ind_i cado em título, depois de se secar em vãcuo a 50QC; ponto de fusão : ;> 250°C.

- 98 23íàáas«2SP^Sas5S:í

Valores calculados : C 55,02%; H 6,46%; N 12,83% Valores determinados : C 54,97%; H 6,37%; N 12,59%.

EXEMPLO 93

N-^5- [3,5-bis - (1,1-dimetil-etil) -4-hidroxifenil] -1,3,4-tiadiazol-2-ilJ-tio-ureia

Trata-se uma solução do carbamato (0,8 grama, 0,0018 mole), preparado no Exemplo 92, em éter dietílico (10 ml), com solução 4 molar de NaOH (7,3 ml, 0,0293 mole). Aque ce-se a mistura resultante a refluxo durante 1,5 horas. Arrefece -se a solução e dilui-se com ãgua (20 ml). Separam-se as fases e acidula-se a fase aquosa com solução aquosa 6 molar de HCl (6 ml). Extrai-se a fase aquosa com 1 : 1 EtOAc/Et₂O (2 x) e lava-se a fase orgânica, depois de combinada, com solução aquosa saturada de NaCl e seca-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração em vãcuo proporciona um sólido que se recristaliza em metanol/ãgua, para se obter 0,3 grama (0,66 grama de acordo com a teoria, 44%) do composto indicado em título; ponto de fusão : 280OC.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com efeito anti-inflamatório contendo como in grediente activo pelo menos um 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil-1,

   3,4-tiadiazol ou oxadiazol ou 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil-l,2, 4-tiadiazol, oxadiazol ou triazol, caracterizado pelo facto de, numa quantidade de substância veicular farmaceuticamente aceitável se incorporar entre cerca de o,l micrograma e cerca de 500 miligramas de um composto de fórmula geral (I)

   ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de um seu sal de base ou hidrato farmaceuticamente aceitável, na qual n é zero ou um, w é zero , e

   W é

   N.

   ou '!

   em que X é N ou NR^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;

   O ou S; Z é O, S, NR^ ou N em que R^ é independentemente como se definiu acima, com a condição de que, quando Z é NR^ ou N ao mes mo tempo que X é N ou NR^ então X deve ser N quando Z é NR^ e X deve ser NR^ quando Z é N e também com a condição de que, quando X é S ou O, então Z deve ser N e de que, quando Z é S ou O, então X deve ser N; e

   100

   Y é: (1) C-SR^ em que R^ é independentemente como se definiu aci 0 O fl II ma; (2) C-SR₂ em que R₂ é alquilo inferior; (3) CSR₂ quando R₂ 0 é como se definiu acima; (4) C-NR^^ em que R₁ é independentemen te como se definiu acima e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;

   (5) COR^ em que R^ é independentemente como se definiu acima;

   (6) CR^ em que R^ é haloqéneo, CF^, ^c02^Rq' ou tl o

   II

   S

   II

   NR. ί 1

   SNHR., NHCNR.R_Q , NHCNR.R_o, NHCNR.R_o, NR. CR , NR. CR_c , NHCN, „1 1 J 13 13 lo Io

   HN

   R-,

   N-SO CH

   NH-‘’^V^NR₁R₂ , NH

   N-CN nr₁r₃,

   CO₂R₁, CH₂OR₁, Fenilo,

   CNO,

   O

   NH - -^J<-NR₁R₃, nhsr₂, NHSNR R , ii -L J NR₁OR₃, ό 0 lo, NH(CH₂)_mOH, CC1₃ , conr^r₃, CSNR₁R₃ nhcsnhco₂r₂, ch₂sr₂, ch₂so₂r₂, ou NHNH

   (7) C-N= C

   OR/ ²

   R.

   em que m é 1, 2 ou 3; R^ e R^₃ são hidrogénio, alquilo inferior ou quando considerados em conjunto com N formam um anel saturado que tem 4 a 6 ãtomos de carbono; Χ^θ é halogéneo ou NC>₂; R^ é H, alquilo inferior ou OR^ e R^, R₂ e R^ são independentemente como se definiu acima; e m é 1, 2 ou 3.

   - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de n ser zero.

   - 3§ Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado pelo facto de n ser um.

   101

   - 4ã Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de W ser

   N-Z

   I e X, Y e Z são como se definiu na reivindicação 1.

   - 5â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de Z ser N, X ser S e Y ser CR^ em que R₄ é NHCSNHCO₂R₂.

   - 6â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de X ser N, NR^, em que R^ é hidrog£ nio ou alquilo inferior, ou S;

   Z ser S, NR^ ou N;

   com a condição de que, quando Z é NR^ ou N ao mesmo tempo que X é N ou NR^, então X tem de ser N quando Z é NR-^ e X tem de ser NR^ quando Z é N e também com a condição de que, quando X é S, então Z deve ser N e quando Z é S, então X deve ser N.

   - 7â Processo de acordo com a reivindicação

   - 102 i
2. 2, caracterizado pelo facto de Y ser COR-,, CSR. , C-NHCN, CÍ?H ^{1 1}

   -NHCNH₂, C-NHCOCH₃, C-NHCORg ou C-NHSO₂R₂·

   - 8ê Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de Y ser COR^, CSR^, CNR^R₂, C-NHCN,

   NH ff

   C-NHCNH₂, C-NHCOCH₃, C-NHCOR₅, ou C-NHSO₂R₂.

   - 93 Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se empregar um dos seguintes compostos :

   a) 5-[3,5-bis-(l,1-dimetiletil)-4-hidroxifeni1]-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazolo-3-tiona;

   b) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-tiadiazol -2(3H)-ona;

   c) N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-tiadia zol-2-il^-ureia;

   d) 4-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol;

   e) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol;

   f) ãcido^[5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifeni1]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-tioj-acético;

   g) 2,6-bis-(l,1-dimetiletil)-4-[5-(metilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol;

   h) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[5-(metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol;

   i) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol;

   103

   j) N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,5-tiadia zol-2-ilJ-guanidina;

   k) monodiclorato de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxife nil]-1,3,5-tiadiazol-2-il^-guanidina;

   l) 5- [ 3 ,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il^-cianamida;

   m) sal de colina do composto da alínea f);

   n) 2,6-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-^5-[(2-hidroxietil)-amino]-1,
3. 3,4-tiadiazol-2-il^-fenol;

   o) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-4-metil-3H-l,2,4-triazolo-3-tiona;

   p) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[(5-metiltio)-2H-1,2,4-triazol-3-il]-fenol;

   q) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[5-(metilsulfinil)-2H-1,2,4-tria zol-3-il]-fenol;

   r) 2,6-bis-(l,1-dimetiletil)-4-[3-(metilsulfonil)-lH-l,2,4-tria zol-5-il]-fenol;

   s) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazolo- 2 -carbonitrilo;

   t) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol;

   u) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenol;

   v) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenol;

   w) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazolo-2-carboxilato de metilo;

   x) 5-[3,5-bis(l,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazolo -2-carboxamida;

   y) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazolo-2-carbotioamida;

   z) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1H-1,2,4-triazol-3-amina;

   Aa) monocloridrato de 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1H-1,2,4-triazol-3-amina;

   Ab) 3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazolo-5(4H)-ona;

   Ac) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol;

   104

   Ad) 4-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol; e/ou

   Ae) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-(3-triclorometil-l,2,4-oxadiazo -5-il)-fenol.

   - 103 Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de W ser

   N-Y em que

   X, Y e Z são como se definiu na reivindicação 1.

   - 113 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de X ser N, NR^ em que R^ é hidroge nio ou alquilo inferior, ou S;

   ZeS, NHR^ ou N; com a condição de que, quando Z é NR^ ou N ao mesmo tempo que X é N ou NR^, então X tem de ser N quando Z é NR^ e X tem de ser NR^ quando Z é N e também com a condição de que, quando X é S, então Z tem de ser N e que, quando Z é S, então X tem de ser N.

   - 123 Processo de acordo com a reivindicação

   10, caracterizado pelo facto de Y ser COR^, CSR^, C-NHCN, C105

   Processo de acordo com a reivindicação

   -NHCNH„ , C-NHCOCH-, C-NHCOR.- ou C-NHSO_nR„.

   Z 3 D ζ z

   133

   10, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um dos seguintes compostos:

   a) 4-(3-bromo-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol;

   b) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenol;

   c) 4-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetil etil)-fenol;

   d) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[3-(pirrolidinilmetil)-1,2,4-oxa diazol-5-il]-fenol;

   e) 4-7 3- [ (dimetilamino) -metil] -1,2,4-oxadiazol-5-i3Í-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol;

   f) 2,6-bis-(l, 1-dimetiletil) -4-<^3- [ (meti lamino) -metil] -1,2,4-oxadiazol-5-ilJ-fenol;

   g) 2,6-bis-(l,1-dimetiletil)-4-43-((metiltio)-metil]-1,2,4-oxah) diazol-5-il|-fenol;

   2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-^3-((metilsulfonil)-metil] -1,2, 4-oxadiazol-5-ilj-fenol;

   i) 4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-fenol;

   j) 4-[3-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,6-bis-(1,1-dimetiletil) -fenol.

   143

   Processo de acordo com a reivindicação

   3, caracterizado pelo facto de W ser

   106

   Ν-Ζ em que X, Υ e Ζ são como se definiu na reivindicação 1.

   - 153 Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um dos seguintes compostos:

   a) (E) - 4- [2 - (5-amino-l, 3,4-oxadiazol-2-il) -etenil] -2,6-bis- (1,_1 -dimetiletil)-fenol;

   b) (E)-2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-^2-[5-(metiltio)-1,3,4-tiazo 1-2 -il] -etenil^-fenol;

   c) (E)-2,6-bis-(l,1-dimetiletil)-4—|2-[5-(metilsulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-etenill-fenol;

   - 163 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de W ser em que X, Y e Z são como se definiu na reivindicação 1.

   Processo de acordo com a reivindicação

   - 173 107
4. 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadia zolo-2(3H)-tiona.

   - 18® Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar o sal de colina, sódio, cálcio, magnésio ou potássio do composto nela mencionado.

   - 19® Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo se empre gar um dos seguintes compostos:

   a) 5-[3,5-bis-(l, 1-dimetiletil) -4-hidroxi fenil] -1,3,4-oxadiazo_l -2(3H)-ona;

   b) 5-[3,5-bis-(l,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol_ -2(3H)-tiona;

   c) 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6-bis-(l,1-dimetiletil)-fenol.

   - 20® Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um dos seguintes compostos:

   a) 5-^2-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-etenilj-l,3, 4-oxadiazol-2(3H)-ona;

   b) (E)-2,4-di-hidro-5—^2-[4-hidroxi-3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-fenil]-etenil^-3H-l,2,4-triazol-3-tiona.

   - 108 -

   - 21â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um dos seguintes compostos:

   a) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

   b) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-4-metil-3H-l,2,4-triazo1-3-ona.

   - 22â Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar 5-·|2- [3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -etenilj-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona.

   - 23â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar 5-[3,5-bis-(l, 1-dimetiletil) -4-hidroxi fenil] - 3H-1,2,4-tri. azol-3-tiona.

   - 24ã Processo de acordo com a reivindicação

   14, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar 5-^2-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-etenilj -1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona.

   - 109 -

   - 25â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar :

   a) 4-amino-3-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2,4-di-hidro-5H-l,2,4-triazol-5-tiona;

   b) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[(5-metiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol;

   c) 2,6-bis-(1,1-dimetiletil)-4-[(5-metilsulfoni1)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenol;

   d) monocloridrato de N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilJ-guanidina;

   e) «^5- [3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilj-cianamida;

   f) Ν-·^5 - [3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifeni 1 ] -1,3,4-tiadia zol-2-ilj-metanossulfonamida;

   g) N-^5-[3,5-bis-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadiazol-2-ilÇ-acetamida.

   - 26ã Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar (E) -5-^2- [3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -etenilj -1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona.

   - 27S Processo de acordo com a reivindicação

   4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar N-<^5- [3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -1,2,4-oxa diazol-3-ilj-metanimidoato de etilo.

   - 110 285

   Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,2,4-tiadiazol-3-ol,

   - 295 Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar :

   a) [[5-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadia zol-2-il]-amino]-tioxometilj-carbamato de etilo;

   b) N-^5-[3,5-bis-{1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-1,3,4-tiadia zol—2—ilf—tio—ureia.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 29 de Novembro de 1988 e em 30 de Outubro de 1989, sob os números de série 277,171 e 426,814, respectivamente.