KR940018386A - 티오펜 화합물 - Google Patents

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KR940018386A
KR940018386A KR1019930000694A KR930000694A KR940018386A KR 940018386 A KR940018386 A KR 940018386A KR 1019930000694 A KR1019930000694 A KR 1019930000694A KR 930000694 A KR930000694 A KR 930000694A KR 940018386 A KR940018386 A KR 940018386A
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alkyl
hydrogen
aryl
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carbamoyl
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KR1019930000694A
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도오루 나까오
유지 오노
히로시 다나까
미노루 오바따
야스또 모리모또
Original Assignee
고오야 다다시
요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ):
에 의해 표시되는 티오펜화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이 화합물과 의약용 첨가제로 이루어지는 의약용 조성물, 및 이 화합물을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 항정신병약에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 자동운동억제작용, 항이포모르히네작용, 메타페타민길항작용, 테트라베나단유발안검하수증강작용 등의 항정신병약으로서 필요한 약리작용을 갖는다. 또, 본 발명의 화합물은 추체외로계 부작용이 적은 항정신병약 및 비벤조디아제핀형의 항불안약으로서도 유용하다.

Description

티오펜 화합물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 티오펜 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 알킬, 모노 또는 디치환 아미노, 포르밀, 식 -COOR3(R3은 수소, 알킬 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타낸다.), 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 포르밀아미노, 알카노일아미노, 아릴알카노일아미노, 아로일아미노, 포르밀아미노알킬, 알카노일아미노알킬, 하로알카노일아미노알킬, 아릴알카노일아미노알킬, 아모일아미노알킬, 아릴알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 카르바모일알킬, 모노 또는 디치환 카르바모일알킬, 아미노알킬, 모노 또는 디치환 아미노알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 히드록시아미노알킬 또는 알콕시이미노알킬을 나타내고; X는 -S(O)n-(n은 0,1 또는 2를 나타낸다), -CO-, -CH(OR10)- (R10는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2- -C(=NOR11)-(R11는 수소 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH(NH2)-을 나타태며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 하기 식(1) 또는 (2):
    또는
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소, 수산기, 알킬, 알콕시 또는 카르바모일을 나타내며; Y는 C(R6)(R7)(식중, R6는 수소, 수산기, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일 또는 알킬이고; R7은 수산기, 알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 아로일, 아로일아미노, 아미노, 모노 또는 디치환 아미노 또는 환상아미노이거나; 또는 R6및 R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다.) 또는 N-R8(식중, R8은 알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 사아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아카노일, 아로일 또느 신나밀을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/ 또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)을 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화 환과 축합 할 수도 있다)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 함유하느기에 있어서는 그의 호나상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 단, X가 -CO-, -CH(OR10)-(R10은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2-, -C(=NOR|11)-(R11은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH(NH2)-을 나타내고, T가 식(1)을 나타내고, t가 2 또는 3이며, R5가 수소이고, Y가 다음과 같은 경우, R1및 R2의 적어도 하나는 수소 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬이외의 기를 나타낸다.
    i)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수소, R7은 아릴 또는 아릴 알킬을 나타낸다) 일때, ⅱ)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수소, R7은 디아릴알킬을 나타낸다) 일때, ⅲ)Y가 C(R6)(R7)(R6, R7은 비스아릴메틸렌을 형성한다) 일때, 및 ⅳ)Y가 N-R8(R8은 알킬, 아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴알킬, 디아릴알킬, 시콜로알킬알킬 또는 아로일을 나타낸다) 일때]
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 알킬, 모노 또는 디치환 아미노, 포르밀, 식 COOR3(R3은 수소, 알킬 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타낸다). 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 알카노일아미노, 아릴알카노일아미노, 아로일아미노, 알카노일아미노알킬, 하로알카노일아미노알킬, 아릴알카노일아미노알킬, 알로일아미노알킬, 아릴알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 아미노알킬, 모노 또는 디치환 아미노알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 히드록시아미노알킬 또는 알콕시이미노알킬을 나타내고; X는 -S(O)n-(n은 0,1 또는 2를 나타낸다), -CO-, -CH(OR10)- (R10는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2- -C(=NOR11)-(R11는 수소 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH(NH2)-을 나타태며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 하기 식(1) 또는 (2):
    또는
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소 또는 수산기를 나타내고; Y는 C(R6)(R7)(식중, R6는 수소, 수산기 또는 카르바모일을 R7은 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알카노일, 아로일, 아로일아미노, 아미노, 모노 또는 디친환 아미노 또는 환상 아미노를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다.) 또는 N-R8(식중, R8은 알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 알카노일 또는 아로일을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/ 또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)을 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화 환과 축합 할 수도 있다)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴을 함유하느기에 있어서는 그의 환상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 단, X가 -CO-, -CH(OR10)-(R10은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2-, -C(=NOR11)-(R11은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH(NH2)-을 나타내고, T가 식(1)을 나타내고, t가 2 또는 3이며, R5가 수소이고, Y가 다음과 같은 경우, R1및 R2의 적어도 하나는 수소, 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬이외의 기를 나타낸다: (i)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수소, R7은 아릴 또는 아릴 알킬을 나타낸다) 일때, (ⅱ)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수산기, R7은 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다) 일때, (ⅲ)Y가 C(R6)(R7)(R6, R7은 비스아릴메틸렌을 형성한다) 일때, 및 ⅳ)Y가 N-R8(R8은 알킬, 아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴알킬, 디아릴알킬 또는 아로일을 나타낸다) 일때, 인 티오펜화합물 또는 긔 제약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 포르밀, 히드록시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 알카노일아미노, 할로알카노일아미노알킬, 아릴알카노일아미노알킬, 아로일아미노알킬, 카르바모일알킬, 모노 또는 디치환 카르바모일알킬, 아미노알킬, 모노 또는 디치환 아미노알킬, 알킬술포닐아미노알킬 또는 히드록시아미노알킬을 나타내고; X는 -S(O)n-(n은 0,1 또는 2를 나타낸다), -CO-, -CH(OR10)- (R10는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH2-을 나타내며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 하기 식(1) 또는 (2):
    또는
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소 또는 수산기를 나타내고; Y는 C(R6)(R7)(R6는 수소, 수산기 또는 카르바모일을 R7은 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 아로일 또는 환상 아미노를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다) 또는 N-R8(R|8은 알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 카르보닐 및/ 또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬을 나타낸다)를 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화환과 축합할 수도 있다.)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중, 아릴, 헤테로아릴을 함유하는 기에 있어서는 그의 환상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 단, X가 -CO-, -CH(OR10)-(R10은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2-, -C(=NOR|11)-(R11은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH2-을 나타내고, T가 식(1)을 나타내고, t가 2 또는 3이며, R5가 수소이고, Y가 다음과 같은 경우, R1및 R2의 적어도 하나는 수소, 할로겐, 알킬이외의 기를 나타낸다: (i)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수소, R7은 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다) 일때, (ⅱ)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수산기, R7은 디아릴알킬을 나타낸다) 일때, (ⅲ)Y가 C(R6)(R7)(R6, R7은 비스아릴메틸렌을 형성한다) 일때, 및 ⅳ)Y가 N-R8(R8은 알킬, 아릴, 아릴아킬 또는 디아릴알킬을 나타낸다) 일때; 인 티오펜화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 포르밀, 히드록시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 알카노일아미노, 알카노일아미노알킬, 할로알카노일아미노알킬, 아릴알카노일아미노알킬, 아로일아미노알킬, 카르바모일알킬, 모노 또는 디치환 카르바모일알킬, 아미노알킬, 모노 또는 디치환 아미노알킬, 알킬술포닐아미노알킬 또는 히드록시아미노알킬을 나타내고; R2는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 알킬을 나타내며; X는 -S(O)n-(n은 0,1 또는 2를 나타낸다), -CO-, -CH(OR10)- (R10는 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH2-을 나타내며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 하기 식(1) 또는 (2):
    또는
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소 또는 수산기를 나타내고; Y는 C(R6)(R7)(식중, R6는 수소, 수산기 또는 카르바모일을, R7은 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 아로일 또는 환상 아미노를 나타내거나, 또는 R6및 R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다.) 또는 N-R8(식중, R8은 알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 아릴, 아릴알킬, 디아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 카르보닐 및/또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬을 나타낸다.)을 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화환과 축합할 수도 있다)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중 아릴, 헤테로아릴을 함유하는 기에 있어서는 그의 환상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋다; 인 티오펜화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 3-(4-(3-((5-아세틸-2-티에닐)티오)프로필)-1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸, 3-(1-(3-((5-아세틸-2-티에닐)티오)프로필)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(3-((5-아세틸아미노-2-티에닐)티오)프로필)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(3-((5-아세틸아미노메틸-2-티에닐)티오)프로필)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(4-(5-아세틸아미노메틸--2-티에닐)-4-옥소부틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(4-(5-아세틸아미노메틸-2-티에닐)부틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(2-(5-아세틸아미노메틸-2-티에닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(2-(5-아세틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(2-(5-아세틸아미노에틸)-2-티에닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-(1-(2-(5-(2-아세틸아미노에틸)-4-브로모-2-티에닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 및 3-(1-(4-(5-아세틸아미노-2-티에닐)부틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸로부터 선택되는 티오펜화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 기재의 화합물과 의약용 첨가제로 이루어진 의약용 조성물.
  7. 제 1 항 기재의 화합물을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 항정신병약.
  8. 하기 일반식으로 표시되는 티오펜 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬, 모노 또는 디치환 아미노, 포르밀, 식 -COOR3(R3은 수소, 알킬 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타낸다.), 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 포르밀아미노, 알카노일아미노, 아릴알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 히드록시아미노알킬, 알콕시이미노알킬, 아미노알킬 또는 모노 또는 디치환 아미노알킬을 나타내고; n은 0,1 또는 2을 나타내며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 -NHR4(R4는 수소 첨가되어 있어도 좋은 헤테로아릴아킬을 나타낸다.) 또는 하기식(1) 또는 (2):
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소, 수산기, 알킬, 알콕시 또는 카르바모일을 나타내며; Y는 C(R6)(R7)(식중, R6는 수소, 수산기, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일 또는 알킬이고; R7은 수산기, 알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 아로일, 아로일아미노, 아미노, 모노 또는 디친환 아미노 또는 환상 아미노를 나타내거나 또는 R6,R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다.) 또는 N-R8(R8은 알킬, 카르바모일,히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 아로일 또는 신나밀을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/ 또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)을 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화환과 축합할 수도 있다)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중 아릴, 헤테로아릴을 함유하느기에 있어서는 그의 환상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋다.)
  9. 하기 일반식으로 표시되는 티오펜 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬, 모노 또는 디치환 아미노, 포르밀, 식 -COOR3(R3은 수소, 알킬 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타낸다.), 알콕시, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 포르밀아미노, 알카노일아미노, 아릴알카노일아미노, 아로일아미노, 포르밀아미노알킬, 알카노일아미노알킬, 할로알카노일아미노알킬, 아릴알카노일아미노알킬, 아로일아미노알킬, 아릴알킬, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일, 카르바모일알킬, 모노 또는 디치환 카르바모일알킬, 아미노알킬 또는 모노 또는 디치환 아미노알킬, 알킬술포닐아미노알킬을 나타내고; X는 -CO-, -CH(OR10)-(R10은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다), -CH2-, -C(=NOR11)-(R11(R11은 수소, 알킬 또는 아실을 나타낸다) 또는 -CH(NH2)-을 나타내며; A는 알킬렌을 나타내고; T는 하기 식(1) 또는 (2):
    또는
    (식중, t는 1∼4의 정수를 나타내고; R5는 수소, 수산기, 알킬, 알콕시 또는 카르바모일을 나타내고; Y는 C(R6)(R7)(식중, R6는 수소, 수산기, 카르바모일, 모노 또는 디치환 카르바모일 또는 알킬이고; R7은 수산기, 알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 아로일, 아로일아미노, 아미노, 모노 또는 디친환 아미노 또는 환상 아미노를 나타내거나, 또는 R6,R7은 비스아릴메틸렌을 형성하여도 좋다.) 또는 N-R8(R8은 알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 디아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 아로일 또는 신나밀을 나타낸다)을 나타내며; 식(2)의 환 Am은 환중에 아미드결합을 가지며, 또 산소원자, 황원자, 카르보닐 및/또는 N-R9(식중, R9는 수소, 알킬 또는 아릴을 나타낸다.)을 갖고 있어도 좋은 5∼7원환을 나타내고, 환 Am은 또 5∼7원의 포화 또는 불포화환과 축합할 수도 있다)에 의해 표시되는 기를 나타내고; 상기 정의중 알릴, 헤테로아릴을 함유하는 기에 있어서는 그의 환상에 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋고; 단, T가 식(1)을 나타내고, t가 2 또는 3이며, R5가 수소이고, Y가 다음과 같은 경우, R1및 R2의 적어도 하나는 수소, 할로겐, 니트로, 알콕사, 알킬이외의 기를 나타낸다.
    (i)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수소, R7은 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다) 일때, (ⅱ)Y가 C(R6)(R7)(R6은 수산기, R7은 디아릴알킬을 나타낸다) 일때, (ⅲ)Y가 C(R6)(R7)(R6, R7은 비스아릴메틸렌을 형성한다) 일때 및 ⅳ)Y가 N-R8(R8은 알킬, 아릴, 아릴알킬 헤테로아릴알킬, 디아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 아로일을 나타낸다) 일때.]
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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