KR930004362B1 - S-디플루오로메틸호모시스테인, 제조방법 및 그를 함유하는 선택적인 살충제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

S-디플루오로메틸호모시스테인, 제조방법 및 그를 함유하는 선택적인 살충제
본 발명은 활성 성분으로서 신규의 S-디플루오로메틸호모시스테인 및 그를 함유하는 선택적인 살충제에 관한 것이다.
메티오닌은 필수 아미노산중의 하나이고 L-형 및 D-형 모두 효과적이다. 메티오닌은 간염 및 친지질영양물로서의 중독증(toxicose)에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 그러나 살충활성도를 나타내는 어떤 메티오닌 유도체도 여기이후 어느 문헌에도 보고되 있지 않다.
아피드(aphides)는 작물 및 원예식물에 대한 유해한 곤충으로서 토론의 주요 대상이 주로된다.
말라티온 및 피리미카르브 같은 유기인산 살충제는 그러한 아피드에 대한 실질적인 살충제로서 사용된다. 그러나 이러한 살충제에 대한 내성을 가진 아피드가 증가하고 있다. 상술한 문제를 고려하면서, 본 발명자들은 내성을 가지는 아피드에 대해 효과적인 살충제를 개발하는데 연구를 해왔다. 및 발명자들은 디플루오로메틸 호모시스테인이 상술된 유해곤충에 대해 효과적이라는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다음식의 화합물 및 그들의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[식에서 R 및 R' 각각은 수소 또는 보호기이다.]
본 발명에서 보호기는 아미노 또는 카르복시 보호기를 의미한다.
본 발명에서, 보호기는 아미노 또는 카르복시 보호기를 의미한다. 아미노 보호기는, tert-부틸옥시카르보닐(BOC), p-비페닐이소프로필옥시카르보닐(Bpoc), 디이소프로필메톡시카르보닐(Dipmoc), 또는 벤질옥시카르보닐(Z) 같은 카르바메이트형 보호기, 트리틸 또는 벤질 같은 아랄킬 보호기 및 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 같은 아실기를 의미한다.
카르복시 보호기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 같은 메틸알킬, 벤질 또는 벤즈히드릴 같은 아랄킬 및 피바로일옥시메틸 같은 알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물은 다음 방법 A 및 B에 의해 제조될 수 있다.
방법 A(라세메이트의 제조)
Figure kpo00002
[식에서 M은 알킬리 금속을 의미하고 R은 상기 동일한 의미를 갖는다.]
L-호모시스테인티오락톤[IV]은 통상방법대로 N-보호반응을 한다. 이것은 BOC, Z, 트리틸, 트리플루오로아세틸 또는 아실 같은 아미노보호기를 화합물[IV]으로 유도하는 방법이다. (M. Bodanszky and A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, Tok-yo, 1984, and Izumiya, et al., "Peptide Synthesis" Mar-uzen, Tokyo 1985.). BOC, 트리틸, p-비페닐이소프로필 옥시카르보닐(Bpoc) 및 디이소프로필메톡시카르보닐(Dipmoc) 또는 다른 산 민감기 같은 보호기의 유도에 대하여 반응은 적당한 용매에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 실온에서 시행된다. BOC를 유도하는 시료로서 di-tert-부틸디카르보네이트, tert-부틸옥시카르보닐클로라이드, tert-부틸옥시카르보닐아자이드, tert-부틸-4, 6-디메틸피리미딜-2-티올카르보네이트 및 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 등이 예시된다. 트리틸클로라이드는 트리틸을 유도하는데 사용될 수 있다. 필요하다면, 염기를 가할 수도 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 같은 유기염기 및 소디움히드로겐카르보네이트, 소디움카르보네이트, 소디움히드록사이드 등과 같은 무기염기 등이 예시된다. 용매로서 알코올, 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 예시된다. 이러한 아미노 보호기는 라세미화를 피하고 편이한 산성분리를 위한 몇몇 잇점을 가지고 있다. 보호기가 Z기일때 화합물(IV)는 0 내지 100℃ 바람직하게는 실온근처의 온도에서 염기의 존재에서 적당한 용매에서 벤질옥시카르보닐클로라이드 같은 시료와 반응한다.
반응에 사용되는 염기로서 트리메틸아민 등과 같은 유기염기 및 소디움히드록사이드, 소디움히드로겐카르보네이트 등과 같은 무기염기가 예시된다. 상기 언급된 동일한 용매 역시 사용될 수 있다.
[단계 2]
상기 수득된 N-보호된-호모시스테인티오락톤(III)은 가수분해되어 디알킬리 금속염(II)을 산출한다. 본 반응은 적당한 용매, 0℃ 내지 100℃에서 수분 내지 수시간동안 시행된다. 본 반응에 사용되는 알칼리에 대하여는 소디움비 카르보네이트, 포타시움 카르보네이트, 포타시움 t-부톡사이드 및 소디움 히드라이드가 예시된다. 반응에 사용되는 용매에 관하여 물, 알코올 또는 수성 알코올 등이 예시된다.
[단계 3]
상기 수득된 알칼리 금속염(II)은 염기존재에서 클로로디플루오로메탄과 반응하여 목적 화합물(I)을 산출한다.
티올의 디플루오로메틸화는 J. Hine et al, J. Am. Chem. Soc., 79, 5493(1957); T. Tsuji et al, J. Antibiotics, XXX VIII, 466(1985); M. Hudlicky, "Chemistry of Organic Fluorine Compounds, "2nd, ed., Ellis Horwood Ltd., Chichester, England, 1972, p444..에 기록되어 있다. 그러나 이러한 방법은 단순한 기능기를 갖는 화합물에만 제한되며 상술된 방법이 유리카르복시기를 갖는 아미노산 또는 화합물에 적용되어 왔다는 보고는 없다. 따라서 신규의 디플루오로메틸 호모시스테인(I)이 이에 의하여 좋은 수득률로 편리하게 제조될 수 있다. 생성물(I)은 필요하다면 아미노기의 N-탈보호 및/또는 카르복시기의 에스테르화를 할 수 있다. N-보호기가 벤질옥시카르보닐일때 통상의 방법으로 수소화 또는 HBr/AcOH로 반응하여 제거될 수 있다. 보호기가 BOC일때, HBr/AcOH, 트리플루오로 아세트산/유기용매(예를들어 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등) 또는 HCL/유기용매(예를들어 알코올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등)와 반응하여 제거된다. 보호기가 트리틸일때 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등과 같은 산으로 처리하여 쉽게 제거된다. 더욱이 카르복시의 에스테르화는 통상의 방법에서, 예를들어 산-알코올, 디아조화합물, 티오닐 클로라이드 알코올, 산할라이드-염기-알코올 등과 같은 적절한 용매에서 시행된다. 용매로서 알코올 THF(테트라히드로푸란), 에테르 및 메틸렌클로라이드 등이 예시된다.
반응은 -20℃ 내지 100℃ 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 시행된다. 그러나 본 발명에서 수득된 본 발명의 화합물(I)은 완전한 라세미체이다. 출발물질로서 광학활성인 L-호모시스테인티오락톤(IV)이 사용되어질지라도 결과한 생성물은 본 발명에서는 라세미체이다. 단계 2에서 발생하는 라세미화에 의해 유발된다. 그래서 본 발명자는 단계 2에서 라세미화를 피하기 위해 촉매로서 Ag, Hg 및 Cu염을 사용하는 촉매적 가수분해를 연구해왔으나 본시도는 실패하였다. [S. Masamune, et al., J.Am.Chem Soc., 97, 3515(1975)] 그래서 광학적으로 활성인 그러한 물질을 제조하는 다른 방법을 발전시킨 것이 방법 B에서와 같이 하기에 나타내질 것이다.
방법 B(L-형의 비대칭적합성)
Figure kpo00003
[단계 1]
이 단계는 통상적인 방법으로 L-호모시스틴(V)을 액체 암모니움-소디움으로 환원시켜 L-호모시스테인 소디움 염(IIa)을 제조하는 방법으로 지향된다.(K. Ramalingam and R-W-Woodard, J. Org. Chem., 1984, 49, 1291.). 아미노산 펩티드의 화학에 대한 유용한 중간체인 L-호모시스테인 소디움염(IIa)은 본 반응에 의해 라세미화하지 않고 수득될 수 있다. 공기중분해(CO2또는 O2에 의한)의 용이도 때문에, 중간체(IIa)의 단리, 정화, 저장이 형기성조건하에서 바람직하게는 질소기류하에서 시행되기를 추천한다.
[단계 2]
단계 1에서 수득된 화합물(IIa)은 염기의 존재에서 클로로디플루오로메탄과 반응하여 본발명의화합물(Ia)를 산출한다. 그래서 광학활성인 L-디플루오로메틸호모시스테인(Ia)이 한단계에서 본 반응에서 라세미화를 하지않고 제조될 수 있다. 따라서 본 반응은 생성물(Ia)의 우수한 디아스테레오머 선택성 합성으로 간주된다. 반응은 공기의 도입이 되지않게 유의하여 시행할 것을 추천한다.
다음 실시예, 참고예 및 제형화는 본 발명의 실제적인 구현예를 명확히하기 위해 보여진다.
[실시예 1]
에탄올 8ml중의 N-tert-부틸옥시카르보닐 호모시스테인티오락톤(III) 1.38g(6.35mmol)의 용액을 2N-NaOH 6.67ml와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 농축하여 백색분말을 산출한다. 메시케이터에서 2일간 건조한다.
결과하는 분말(II)(279mg, 1mmol)을 2ml 에탄올에 녹여, 교반하 실온에서 클로로디플루오로메탄으로 혼합한다. 혼합물을 8시간 동안 교반하여 빙냉하 1N-HCl로 중화시켜 감압하에 농축한다. 잔류물을 0.5-NaOH로 염기화하여 에테르로 세척한다. 1N-HCl로 세척하여 pH 2.0으로 산성화하고 혼합물을 염석출하여 에틸아세테이트로 3번 추출한다.
유기층을 포화 함수로 2번 세척한다. 및 용액을 마그네슘술페이트 위로 건조하여 감압하에 농축하여 유상물질로서 N-BOC-디플루오로메틸호모시스테인(I-1)을 산출하다.
1HNMR δ(CDCl3) 1.43(s, 9H, t-Bu), 1.80-2.40(m, 2H), 2.45-3.00(m, 2H), 4.40(br, m, 1H), 5.33(br.m, 1H), 6.8(t, 1H, J=5.7Hz)
상기 수득된 화합물을 벤즈히드릴에스테르로 전환하고 벤젠/에틸아세테이트(4/1 v/v)로 추출하여 실리카겔 HPLC(Lobar B
Figure kpo00004
) 컬럼으로 크로마토그래피하여 에스테르 화합물 269mg(수득률:59.6%)을 산출한다.
상기 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산/아니솔에 비보호시켜 목적 아미노화합물을 산출한다. Dowex-50W X8로 탈염시켜(DL)-디플루오로메틸호모시스테인 77mg(수득률:43%)을 산출한다. 융점. 〉195℃(분해)
[α]D 250±0.4°(c, 1.002, 4N-HCl)
[실시예 2]
에탄올 18ml 중의 L-호모시스테인 소디움 염의 2.04g(10.56mmol)의 용액에서 1 내지 2시간 이상 깔대기에 위치한 에탄올중의 포타시움 tert-부톡사이드의(2.03g, 2.01mmol/12ml) 적가를 하는 동안 실온에서 클로로디플루오로메탄을 격렬히 기포화시킨다. 염기를 가한 후 클로로디플루오로메탄을 1시간 더 유도한 다음 용액을 빙냉하에 1N-HCl로 산성화하여(pH 4.3) 감압하에 농축한다. 잔류물을 새로이 가한 에탄올로 2번 여거하여 잘 건조시키고 다시 200ml 메탄올을 가해 무기 염을 침강시킨다. 난용성 염을 여거하여 여과액을 농축하여 잔류물 1.7g을 산출한다. 잔류물을 추출제로서 1N-NH3을 사용하여 이온교환수지 도웩스(Dowex) 50W-X8에, 다음에 추출제로서 수용성 메탄올을 사용하여 HP-20에 연속하여 컬럼크로마토그래피하여 정화하여 바람직한 화합물 L-디플루오로메틸호모시스테인 1.1g (수득률:56%)을 산출한다. 융점〉195℃(분해)
[α]25 D+23.4 0.8℃(c, 0.822, 4N-HCl)
1HNMR(D2O, 200MHz) δ:2.33(m, 2H, β-CH), (t, 2H, J=7.8Hz, γ-CH2); 3.84(t, 1H, J=6.4Hz, α-CH2):7.07(t, 1H, J=55.8Hz, CHF2)IR IKBr):3400(m), 3200-2400(br, s), 1585(br, s), 1513(s), 1408(s)m, 1326(m), 1015(s), 765(m)cm-1.
Mass m/z:186(MH+), 167(MH+-F), 140(M+-COOH), 134(M+-CHF2), 111(F2CHSCH2CH2), 97(F2CHSCH2), 74(M+-F2CHSCH2CH2)
계산치(%) for C5H9NF2S
C : 32.43, H ; 4.90, N ; 7.56, F ; 20.52, S ; 17.31
측정치(%):C;32.31, H:4.87, N;7.54, F:20.21, S;17.60
1. 시험방법
(시험용액 제조)
화합물의 용액은 100ppm 농도로 트윈 20
Figure kpo00005
을 함유하는 증류수로 희석하여 시험용액을 예비측정된 농도로 제조한다. 말라티온 유탁액 및 파리미카르브 습윤성 분말을 증류수로 희석하여 각각 시험용액의 예비측정된 농도를 제조하는 것이다.
(시험된 아피드)
여러세대 양육된, Chiba 대학에서 분포된 Myzus persicae(URR-O형)는 민감한 균주군으로 사용된다. 말라티온 및 피리미카르브 약물에 내성을 가진 것들을 선택하는 동안 Shionogi ＆ Co., Ltd.의 아부라히 연구실(Aburahi Laboratory)에서 수집되고 여러세대 양육된 저항성인 Myzus persicae를 저항성 균주군으로 사용하였다.
(실험)
폴리에틸렌 컵(직경 6cm, 깊이 4cm)을 0.3% 한천겔로 충전하여 중국 배추잎 조각(3×3cm)을 겔에 놓았다.
Myzus persicae의 한날개가 없는 성인을 잎위에 놓고 25℃에서 24시간 동안 유지시켜 유충단계를 만들었다. 성인을 제거한 후 시험액 2ml를 회전분무기에서 잎에 가했다: 및 Myzus perisicae의 유충을 48시간 동안 25℃에 유지시켰다. 다음에 유충의 사망율을 측정하고 LC50값을 빌리스(Billis) 방법으로 계산하였다. [Billis, Ann. Appl. Biol,, 22, 134; 307(1935)].
[표 1]
Myzus perisicae에 대한 사망율(%)
Figure kpo00006
*1 : L-디플루오로메틸 호모시스테인
[표 2]
Myzus perisicae에 대한 LC50치
Figure kpo00007
*2: ( )는 95% 신뢰한계 나타낸다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그들의 산부가염.
    Figure kpo00008
    [식에서 R 및 R' 각각은 수소 또는 보호기이다.]
  2. 제1항에 있어서, 상술된 화합물이 광학활성 L-형인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R 및 R' 각각이 수소인 화합물.
  4. 하기식(I)의 화합물을 알칼리 가수분해를 행하여 하기식(II)의 화합물을 제조하고 이 서술된 생성물을 염기의 존재하에서 클로로 디플루오로메탄과 반응시키고 필요하다면 탈보호를 시킴을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    [식에서 M은 알칼리금속이고 R은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.]
  5. 라세미화를 하지 않고 L-호모시스틴에서 제조된 L-호모시스테인소디움 염을 염기존재에서 클로로디플루오로메탄과 반응시킴을 특징으로 하는 제3항의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 활성 성분으로서 제1항의 화합물의 유효량을 함유하는 선택적인 살충제.
KR1019890015385A 1988-10-25 1989-10-25 S-디플루오로메틸호모시스테인, 제조방법 및 그를 함유하는 선택적인 살충제 KR930004362B1 (ko)

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