KR920003899B1

KR920003899B1 - 타우린-형 화합물

Info

Publication number: KR920003899B1
Application number: KR1019880700432A
Authority: KR
Inventors: 기요시 에시마; 가즈오 오가와; 시게루 가네꼬
Original assignee: 다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1986-08-20
Filing date: 1987-08-15
Publication date: 1992-05-18
Also published as: JPH0778048B1; US4870078A; AU7803187A; EP0278008A1; DE3783758D1; AU594192B2; WO1988001269A1; EP0278008A4; KR880701715A; EP0278008B1; DE3783758T2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

타우린-형 화합물

[발명의 상세한 설명]

[기술적 분야]

본 발명은 신규의 타우린-형 화합물에 관한 것이다.

[선행기술]

혈관의 구경(lumen diameter)이 혈류에 큰 영향을 끼치는 요인들중 하나로 여겨지므로, 혈관 확장제가 사용되지만, 동맥경화성등의 혈관 구경은 약물에 둔감하며, 미세혈관에는 평활근이 존재하지 않는다. 또한, 혈류학의 관점으로 볼때, 압력 기울기가 변화하지 않으면, 혈류는 혈관 구경이 변하더라도 충분히 향상되지 않는다. 그러므로, 국소 빈혈성 조건하에서 미소순환을 향상시키기 위하여, 혈관 확장제만으로 처리하는 것은 충분한 효과를 보기 어려울 것으로 예상된다. 오히려, 적혈구의 변형을 촉진시키고 혈소판 작용을 조절하는 관점에서 볼때, 혈병리학적 특성을 양성적으로 향상시키는 것이 매우 중요하다. 따라서, 상기 관점으로 볼 때 혈전증 또는 미소순환 질환을 치료하려는 것이 최근에 진행된 시도이며, 혈류학적 관점에서 심장혈관계를 위한 통상적인 약품의 연구들이 혈병리학적 특성을 향상시키는 약물로서도 펜톡시 필린, 트라피딜 및 달라제프가 유용함을 밝혀내었다.

그러나, 미세혈관내의 혈류에 커다란 혈류학적 영향을 끼치는 적혈구의 변형을 촉진시키고 혈소판 작용을 조절함에 중점을 둔 약품이 거의 개발되지 않았다. 따라서, 이에 우수한 효과를 보이는 약품들이 요구되어 왔다.

본 발명의 주목적은 상기 요구를 만족시키려는 것이다.

즉, 본 발명은 적혈구의 변형을 촉진시키고 혈소판 작용을 조절하여 미소순환을 향상시킬 수 있는 약품을 제공한다.

상기의 효과를 지닌 화합물을 광범위하게 탐구한 결과, 특정의 타우린-형 화합물들이 상기 목적을 충족시킬 수 있음을 밝혀내었고, 이에 따라 본 발명을 이루어내었다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 타우린-형 화합물을 제공한다.

상기식에서, R은 임의로 저급알킬, 할로겐-치환된 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 치환체(들)를 지닌 페닐그룹이고, n은 2 또는 3이다.

본 발명의 타우린 -형 화합물들은 어떠한 문헌에도 기술되어 있지 않은 신규의 화합물이다. 이들은 통상의 약품에 비하여 적혈구 변형을 향상시키는데에 매우 우수한 효과를 지닐뿐만 아니라, 혈소판 응집을 역제하는 효과를 지니므로, 혈병리학적 특성을 향상시키는 데에 두드러진 효과를 일으키고, 인간을 포함한 포유동물에게 유용한 약품이 된다. 즉, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 적혈구 변형을 촉진시키는 데에 우수한 효과를 지니며, 혈소판 응집을 억제하는 효과를 지니고, 미소순환 영역내의 혈류, 즉, 미소순환을 향상시킨다. 그러므로, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 동맥경화증, 뇌경색증, 심근경색증, 말초성혈전증, 말초성 폐쇄증등의 예방 및 치료를 위한 약품으로 유용하다.

따라서, 본 발명은 효용량의 상기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 미소순환 향상용 약품도 제공한다.

또한, 본 발명은 미소순환의 회복을 필요로 하는 환자에게 효용량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 환자의 비소순환을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

명세서를 통하여, 특히 일반식(I)을 한정함에 있어서, 할로겐-치환된 저급알킬, 저급알콕시 및 저급알카노일의 저급알킬 및 알킬 성분은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 또는 탄소수 3 내지 6의 지방족 환식 포화 탄화수소그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 시클로펜틸,헥실, 이소헥실, 시클로헥실등이 있다. 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬등이다. 일반식(I)내의 R이 치환체를 지닌 페닐그룹인 경우, 치환체의 수는 1 내지 3이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물중에서, R이 임의로 C₁∼ C₄알킬, 할로겐-치환된 C₁∼ C₄알킬, C₁∼ C₄알콕시, C₁∼ C₄알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 치환체를 1 또는 2개 지니는 페닐그룹인 것이 바람직하다. R이 임의로 C₁∼ C₄알킬, C₁∼ C₂알콕시, 염소원자 및 불소원자중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 지닌 페닐 그룹이고,n이 3인 일반식(I)의 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 다양한 방식으로 제조할 수 있다.통상의 반응을 하기에 도시한다.

[반응도식(1)]

상기 반응도식에서, R 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

출발물질, 즉, 일반식(Ⅱ)의 페닐피페라진 유도체는 문헌에 기술되어 있는 방식

(참조 : i) C.B. Pollard et al., J.Am.Chem. Soc., 56, 2199(1934), ⅱ) the same author et al., the same literature as above, 76, 1853(1954) 및 ⅲ) the same author et al, J.Org.,Chem., 23, 1333(1958)]에 따라 제조한다.

본 발명의 화합물은 상기 문헌에 기술되어 있는 방식으로 제조된 일반식(Ⅱ)의 페닐페페라진 유도체에 비하여 동물량 또는 약간 과량의 일반식(Ⅲ)의 환상 술폰산 에스테르를 저급알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 ; 디-저급알킬케톤, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 및 디에틸케톤 또는 이들 용매의 혼합물내의 일반식(Ⅱ)의 페닐피페라진 유도체 용액에, 0℃ 내지 실온에서 가한 다음, 혼합물을 실온 내지 환류 온도에서 수시간 내지 수일동안 교반하여 반응을 수행함으로써 제조한다. 이와 같이 수득한 본 발명의 화합물은 동시에 생성된 침전물을 여과시키거나, 감압하에 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 농축시키는 동안 생성되거나 반응 생성물이 약간 녹는 용매를 가하는 동안 생성된 침전물을 여과시킴으로써 분리시킨다. 침전물을 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤. 디에틸케톤 또는 이들 용매의 혼합물로 재결정화시켜 정제시킨다.

[반응도식(2)]

상기 반응도식에서, X는 할로겐원자이고, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이며, R 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 페닐피펠라진 유도체를 임의적 비율의 물 또는 반응도식(1)에서 예시한 용매와 물의 혼합물인 용매중에 용해시킨 동몰량 또는 약간 과량의 일반식(Ⅳ)의 술폰산 유도체와 실온 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서 수시간 내지 수일동안 반응시킴으로써 제조한다. 이와 같이 수득한 본 발명의 화합물은 반응도식(1)에서 언급한 바와 동일한 방식으로 분리시키고 정제시킨다.

본 발명의 화합물은 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 액제등과 같은 투여형태로 경구 투여하거나, 정맥내, 근육내 및 유사 주사액을 포함하는 주사액, 좌제등과 같은 투여형태로 비경구 투여할 수 있다.

상기의 투여형태들은 각기 본 분야에서 통상적인 조제방법에 의하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 고상의 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 비히클과 필요한 경우 결합제 , 붕해제, 윤활제, 착색제, 가당제, 향미제등을 본 발명의 활성성분에 가한 다음, 정제,피복정제, 과립제, 분말제, 캡슐제등을 통상의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 주사액을 제조함에 있어서, 본 발명의 활성성분에 PH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장제, 국소마취제등을 가한 다음, 피하주사액, 근육내 주사액, 정액내주사액 및 유사주사액을 통산의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 좌제를 제조함에 있어서, 본 발명의 활성성분에 기제를 가하고, 필요한 경우, 계면 활성제등을 가한 다음, 통상의 방법에 따라 좌제를 제조할 수 있다.

정제, 캡슐제, 과립제 및 분말제를 제조함에 있어서, 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시매틸셀룰로스, 글리세린, 나트륨알기네이트, 아라비아검등과 같은 유용한 비히클 ; 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 아라비아검, 셸락, 수크로스등과 같은 유용한 결합제 ; 마그네슘스테아레이트, 활석등과 같은 유용한 윤활제 ; 착색제 및 붕해제들은 본 분야에서 통상 사용되는 것일 수 있다. 통상의 방법에 의하여 정제를 피복시킬 수도 있다.

좌제 제조에 사용되는 기제에는 카카오버터, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세리드, Witepsol(상품명, Dynamite Nobel사 제품)과 같은 유성 기제가 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, 본 발명 화합물의 함량은 투여 형태, 화합물의 용해도, 화학적 특성, 투여 경로, 투여계획등에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로, 함량은 경구투여용 조성물(정제, 캡슐제등)에서 약 10 내지 15w/w%, 주사액에서 약 0.1 내지 1w/v%, 및 좌제에서 약 1 내지 5w/w%로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 투여량은 환자의 증상, 나이 및 성별등에 따라 하나하나 결정하는 것이 적합하다. 경구 투여시, 일반적으로 약 1 내지 약 300mg의 1일 투여량을 1일 2내지 4회로 나누어 성인에게 투여한다. 주사액 형태, 예를들어 정맥내주사로 투여시, 필요한 경우 주사액을 염수 또는 글루코스용액으로 희석시킬 수 있는 2ml(1∼10mg)의 투여량을 일반적으로 1일 1회로 5분 이상에 걸쳐서 성인에게 연속적으로 주사한다. 좌제의 경우에는, 일반적으로 1 내지 300mg의 1일 투여량을 1일 1회 또는 6∼12시간의 간격에서 2회로 성인에게 직장내 삽입한다.

본 발명을 하기의 실시예 및 약리학적 시험을 참조로 하여 보다 상세히 설명한다.

[실시예 1]

4-(3-술포프로필)-1-(p-톨릴)피페라진, 내부염(화합물 1)

1.48g(8.40밀리몰)의 1-(p-톨릴)피페라진을 30ml의 에탄올중에 용해시키고 용액을 빙냉시킨다. 10ml의 아세톤중에 용해시킨 1.22g(10밀리몰)의 1,3-프로판술톤의 용액을 교반하면서 서서히 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새도록 교반하여 반응을 진행시킨 다음, 50ml의 아세톤을 이에 가한다. 침전된 결정물을 여과수집하여 물-메탄올-아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 1.3g(52%)

융점 : 268∼270℃(분해)

TLC : Rf=0.33(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1160㎝^-1(υSO₂(비대칭형)), 1030㎝^-1(υSO₂(대칭형))

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 299(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 간격표준,δ), 2.01(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.21(3H, 단일, -CH₃), 2.5∼4.0(12H, 다중, -CH₂-),6.9(2H, 2중, J=8.7Hz,

-H), 7.1(2H,2중,J=8.7Hz,

-H), 9.9(1H,넓은 단일, N

H)

원소분석(C₁₄H₂₂N₂S₁O₃, 분자량=298.40)

계산치(%) : H ; 7.43,C ; 56.35,N ; 9.39

실측치(%) : H ; 7.74,C ; 56.12,N ; 9.27

[실시예 2]

4-(3-술포프로필)-1-페닐피페라진, 내부염(화합물 2)

3.25g(20밀리몰)의 1-페닐피페라진 및 2.44g(20밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하면서, 실시예 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성된 조결정물을 재결정화시킨다.

수율 : 1.4g(25%)

융점 : 260℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.23(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1155㎝^-1(υSO₂(비대칭형)),1030㎝^-1(υSO₂(대칭형))

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 285(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ), 2.00(2H, 4중, J=6.8Hz,-CH₂-),2.64(2H,3중,J=6.8Hz, CH₂-), 3.0∼3.5(10H, 다중, -CH₂-), 6.5~7.0(3H, 다중,

-H), 다중,

-H),7.19(2H,다중,

-H)

원소 분석(C₁₃H₂₀N₂S₁O₃, 분자량=284.37)

계산치(%) : H ; 7.09, C ; 54.91, N ; 9.85

실측치(%) : H ; 7.38, C ; 55.19, N ; 10.06

[실시예 3]

4-(3-술포에틸 )-1-페닐피페라진, 내부염(화합물 3)

3.25g(20밀리몰)의 1-페닐피페라진을 10ml의 물중에 용해시키고, 10ml의 물중에 용해시킨 4.3g(20밀리몰)의 나트륨 2-브로모에탄 술포네이트의 용액을 실온에서 교반하면서 이에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 70℃에서 밤새도록 반응시킨 다음, 냉각시킨다. 침전된 결정물을 여과 수집하여 물-아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 1.8g(33%)

융점 : 250℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.12(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1170㎝^-1(υSO₂(비대칭형)),1050㎝^-1(υSO₂(대칭형)

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 271(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆,TMS 간격표준,δ) 2.8∼3.5(12H, 다중, -CH₂-)6.7∼7.0(3H, 다중,

-H),7.26(2H, 다중,

-H)

원소 분석(C₁₂H₁₈N₂S₁O₃, 분자량=270.35)

계산치(%) : H ; 6.71, C ; 53.31, N ; 10.36

실측치(%) : H ; 7.06,C ; 52.98,N ; 10.20

[실시예 4]

4-(3-술포프로필)-1-(p-아세틸페닐)피페라진, 내부염(화합물 4)

4.1g(20밀리몰)의 1-(p-아세틸페닐)피페라진을 40ml의 아세톤중에 용해시키고, 10ml의 아세톤중에 용해시킨 2.44g(20밀리몰)의 1,3-프로판술톤의 용액을 실온에서 교반하면서 이에 적가한다. 실온에서 밤새도록 교반하면서 반응시킨후, 침전된 황색결정물을 여과 수집하여 물-아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 1.7g(26%)

융점 : 250℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.10(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1650㎝^-1υC=0), 1150㎝^-1υSO₂(비대칭)),1030㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 327(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준, δ)1.98(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.47(3H, 단일CH₃CO-), 2.64(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.8∼3.5(10H, 다중, -CH₂), 7.04(2H, 2 중, J=8.7Hz,

-H),7.82(2H, 2 중, J=8.7Hz,

-H)

원소 분석(C₁₅H₂₂N₂S₁O₄, 분자량=326.41)

계산치(%) : H ; 6.79, C ; 55.20, N ; 8.58

실측치(%) : H ; 7.02, C ; 54.95, N ; 8.66

[실시예 5]

4-(3-술포프로필)-1-(p-플루오로페닐)피페라진, 내부염(화합물 5)

5.2g(29밀리몰)의 1-(p-플루오로페닐)피페라진 및 3.5g(29밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것 외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 에탄올로 재결정화시킨다.

수율 : 2.5g(29%)

융점 : 265∼268℃(분해)

TLC : Rf=0.18(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR스펙트럼(KBr 정제) : 1165㎝^-1(υSO₂(비대칭)),1025㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB질량 스펙트럼(m/e):303(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ), 2.04(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.69(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.8∼4.0(10H, 다중, -CH₂), 7.06(4H, 다중,

-H), 9.9(1H, 넓은 단일,

)

원소분석 : (C₁₃H₁₉N₂S₁O₃F₁, 분자량=302.37)

계산치(%) : H ; 6.33, C ; 51.64, N ; 9.26

실측치(%) : H ; 6.58, C ; 51.77, N ; 9.25

[실시예 6]

4-(3-술포프로필)-1-(0-메톡시페닐)피페라진, 내부염(화합물 6)

5.0g(26밀리몰)의 1-(0-메톡시페닐)피페라진 및 3.2g(26밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 메탄올로 재결정화 시킨다.

수율 : 6.5g(80%)

융점 : 271∼273℃(분해)

TLC : Rf=0.38(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1160㎝^-1(υSO₂(비대칭)), 1035㎝^-1(υSO₂(대칭)

FAB 질량 스펙트럼(m/e):315(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ)2.04(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.68(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.5∼4.0(10H, 다중, -CH₂), 3.79(3H, 단일, -OCH ), 6.7∼7.3(4H, 다중,

-H), 9.86 (1H, 넓은 단일,

)

원소분석 : (C₁₄H₂₂N₂S₁O₄, 분자량=314.40)

계산치(%) : H ; 7.05, C ; 53.48, N ; 8.91

실측치(%) : H ; 7.34, C ; 53.22, N ; 8.83

[실시예 7]

4-(3-술포프로필)-1-(0-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 내부염(화합물 7)

5.0g(22밀리몰)의 1-(0-트리플루오로메틸페닐)피페라진 및 2.7g(22밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것 외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 메탄올-물로 재결정화시킨다.

수율 : 5.3g(69%)

융점 : 292∼294℃(분해)

TLC : Rf=0.15(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제):1145㎝^-1(υSO₂(비대칭)),1030㎝^-1(vSO₂(대칭)

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 353(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ), 2.03(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.68(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.7∼4.2(10H, 다중, -CH₂), 7.1∼7.6(4H, 다중,

-H)

원소분석 : (C₁₄H₁₉N₂S₁O₃F₃, 분자량=352.37)

계산치(%) : H ; 5.43, C ; 47.72, N ; 7.95

실측치(%) : H ; 5.62, C ; 47.53, N ; 7.97

[실시예 8]

4-(3-술포프로필)-1-(m-클로로페닐)피페라진, 내부염(화합물 8)

4.22g(21.5밀리몰)의 1-(m-클로로페닐)피페라진 및 2.62g(21.5밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물- 아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 4.4g(64%)

융점 : 245℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.17(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=3/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제):1150㎝^-1(υSO₂(비대칭)), 1035㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB 질량 스펙트럼(m/e):319(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ), 2.03(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.67(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.5∼4.0(10H, 다중, -CH₂-), 6.8∼7.3(4H, 다중,

-H), 9.86(1,넓은 단일,

)

원소 분석 : (C13H19N₂S₁O3 CL1, 분자량=318.82)

계산치(%) : H ; 6.01, C ; 48.98, N ; 8.79

실측치(%) : H ; 6.15, C ; 49.30, N ; 8.66

[실시예 9]

4-(3-술포프로필)-1-(p-메톡시페닐)피페라진, 내부염(화합물 9)

4.2g(22밀리몰)의 1-(p-메톡시페닐)피페라진 및 3.2g(26밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물- 아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 4.2g(61%)

융점 : 285~287℃ 분해

TLC : Rf=0.43(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올/물=65/25/4(v/v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1160㎝^-1(υSO₂(비대칭)), 1030㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB 질량 스펙트럼(m/e):315(M+1)

¹H-NMR스펙트럼(DMSO-d₆, TMS간격표준,δ), 2.05(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.68(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH2-), 2.8∼3.6(10H, 다중, -CH₂-), 3.7(3H, 단일, -CH3)6.84(2H, 2중, J=8.9Hz,

-H),6.97

(2H, 2중, J=8.9Hz,

-H), 9.9(1H, 넓은 단일,

)

원소 분석 : (C₁₄H₂₂N₂S₁O4, 분자량=314.40)

계산치(%) : H ; 7.05,C ; 53.48,N ; 8.91

실측치(%) : H ; 7.32,C ; 53.36,N ; 8.87

[실시예 10]

4-(3-술포프로필)-1-(3,4-디멕토시페닐)피페라진, 내부염(화합물 10)

6.4g(29밀림몰)의 1-(3,4-디멕토시페닐)피페라진 및 4.3g(35밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물- 아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 9.2g(92%)

융점 : 275~276℃

TLC : Rf=0.46(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올/물=65/25/4(v/v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1160㎝^-1(vSO₂(비대칭)), 1030㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB 질량 스펙트럼(m/e)/345(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ), 2.05(2H,4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.70(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.8∼3.6(10H, 다중, -CH₂-), 3.68(3H, 단일, -CH₂-), 3.75(3H, 단일, -CH₂), 6.4∼6.9(3H, 다중,

-H), 9.9(1, 넓은 단일,

)

원소 분석 : (C₁₅H₂₄N₂S₁O₅, 분자량=344.43)

계산치(%) : H ; 7.02, C ; 52.31, N ; 8.13

실측치(%) : H ; 7.22, C ; 52.16, N ; 8.11

[실시예 11]

4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염(화합물 11)

2.2g(10밀리몰)의 1-(p-3급-부틸페닐)피페라진 및 1.8g(15밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물- 메탄올-아세톤으로 재결정화시킨다.

수율 : 2.2g(65%)

융점 : 285℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.5(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올=2/1(v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1160㎝^-1(υSO₂(비대칭)),1035㎝^-1(υSO₂(대칭))

FAB 질량 스펙트럼(m/e) : 341(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ) 1.24(9H, 단일, -CH₂), 2.0(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.66(10H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.5~4.0(10H, 다중, -CH₂-), 6.9(2H, 2중, J=8.9Hz,

-H),7.3(2H, 2중, J=8.9Hz,

-H), 9.9(1H, 넓은 단일,

)

원소 분석 : (C₁₇H₂₈N₂S₁O3, 분자량=340.48)

계산치(%) : H ; 8.29,C ; 59.97,N ; 8.23

실측치(%) : H ; 8.53,C ; 59.87,N ; 8.14

[실시예 12]

4-(3-술포프로필)-1-(o-톨릴)피페라진, 내부염(화합물 12)

4.1g(23밀리몰)의 1-(o-톨릴)피페라진 및 3.4g(26밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물로 재결정화시킨다.

수율 : 4.4g(63%)

융점 : 289~291℃(분해)

TLC : Rf=0.57(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올/물=65/25/4(v/v/v))

IR스펙트럼(KBr 정제):1150㎝^-1(υSO₂(비대칭)), 1030㎝^-1(υSO₂(대칭))

FBA 질량 스펙트럼(m/e) : 299(M+1)

¹H-NMR펙트럼(DMSO-d₆, TMS 간격표준,δ) 2.05(2H, 4중, J=6.8Hz,-CH₂-), 2.26(3H, 단일, -CH₂), 2.70(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-), 2.9~3.7(10H, 다중, -CH₂-), 6.94~7.23(5H, 다중,

-H), 10.0(1H, 넓은 단일,

)

원소분석:(C₁₄H₂₂N₂S₁O₃, 분자량=298.40)

계산치(%) : H ; 7.43, C ; 56.35, N ; 9.39

실측치(%) : H ; 7.66, C ; 56.21, N ; 9.29

[실시예 13]

4-(3-술포프로필)-1-(o-클로로페닐)피페라진, 내부염(화합물 13)

4.2g(21.4밀리몰)의 1-(o-클로로페닐)피페라진 및 3.2g(26.2밀리몰)의 1,3-프로판술톤을 사용하는 것외에는 실시예 4와 동일한 방식으로 반응을 진행시키고, 생성물을 물로 재결정화시킨다.

수율 : 4.4g(64%)

융점 : 290℃이상에서 분해

TLC : Rf=0.55(실리카겔 ; 클로로포름/메탄올/물=65/25/4(v/v/v))

IR 스펙트럼(KBr 정제) : 1155㎝^-1(υSO₂(비대칭)),1030㎝^-1(υSO₂(대칭))

FBA질량 스펙트럼(m/e) : 319(M+1)

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆, TMS간격표준, δ)2.04(2H, 4중, J=6.8Hz, -CH₂-) 2.70(2H, 3중, J=6.8Hz, -CH₂-) 2.8~3.8(10H, 넓은다중, -CH₂-) 7.04~7.51(4H, 다중,-

-H), 10.05(1H, 넓은 단일,

)

원소 분석 : (C13H19N2S₁O3C11, 분자량=318.82)

계산치(%) : H ; 6.01, C ; 48.98, N ; 8.79

실측치(%) : H ; 6.30, C ; 48.83, N ; 8.77

[약리학적 시험]

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물에 대한 약리학적 시험을 이하에서 설명한다.

[(A) 적혈구 변형 촉진 효과]

[실험 1 : 필터 여과법]

사용되는 적혈구의 분산액은 일본산 희토끼의 헤파린화된 정맥혈을 원심분리 (1100r.p.m.×7분, 4℃)시키고, 침전물을 4℃의 인산염 완충염수(140.5mM NaCl, 8mM Na₂HPO₄, 2mM KH₂PO₄, pH 7.4)로 수회 세척하고, 침전물을 수회 원심분리(2800r.p.m. ×10분, 4℃)시키고, 원심 분리물을 4℃의 인산염 완충염수에 분산시켜, 5%-Hct(헤마토크리트) 분산액을 수득함으로써 제조한다.

이어서, 분산액에 NaCl을 가하고, 이를 400mOsm/Kg의 고삼투압으로 조정한다. 0.5ml의 적혈구의 분산액이 중력의 영향하에 37℃에서 필터를 통과하는데 필요한 시간(FR)을 약물을 첨가하지 않으면서 측정한다. 사용되는 필터는 적혈구의 변형성을 측정하기 위한것(공직경 5㎛, 13㎜

, Nomura Micro Science제품)이다. 하기식으로부터 계신되는 변이율(%)을 변형 향상율로 사용한다.

상기식에서, FR(약물)은 약물을 첨가하면서 측정한 FR 값이고, FR(대조용)은 약물을 첨가하지 않으면서 측정한 FR 값이며, FR(바탕값)은 인산염 완충염수의 FR 값이다.

상기 실험 결과로 변이율이 펜톡시필린(Tr

entan,Hoechst Janan 제품) 의 경우 -11.9%인 반면, 본 발명의 4-(3-술포프로필)-1-(P-톨릴)피페라진(내부염, 화합물 1)의 경우 -24%임을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 화합물이 적혈구 변형을 두드러지게 향상시킴을 알 수 있다.

[실험 2 : 점도 측정법]

37℃에서 ELD 회전 점성도계(Tokyo Keiki 제품, 0.8°cone)를 사용하여, 150, 75, 37, 5 및 18.75sec^-1의 전단율에서 혈점도를 측정한다.

일본산 흰토끼의 헤파린화된 정맥혈을 24시간동안 4℃에서 보존한후에, 혈액을 약물(20㎍/ml)을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 검사한다.

상기 결과로, 본 발명의 화합물 1이 대조용 화합물 즉, 딜라제프(Comelian

, Kowa 제품) 및 펜톡시필린(Trrental

, Hoechst Janan제품)보다 더 강력한 점도 감소 효과를 일으킴을 밝혀내었다. 그 결과를 표 1 에 도시한다.

[표 1]

실험 3 : 형태학적 관찰

일본산 흰토끼의 적혈구 분산액(46%-Hct(hematocrit), 용매 : 인산염 완충 염수)을 실험 1과 동일한 방식으로 제조하고, 약물(20㎍/ml)을 이에 가한다. 혼합물을 400mOsm/kg의 고삼투압을 지니는 인산염 완충염수로써 25배 희석시킨 다음, 현미경으로 관찰한다.

그 결과로, 본 발명의 화합물 1,4-(3-술포프로필)-1-(p-플루오로페닐)피페라진, 내부염(화합물 5) 또는 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염(화합물 6)을 첨가시, 이들 약물들은 각기 고삼투압으로 인하여 비정상적인 모양이었던 적혈구를 정상적인 모양으로 바꾸는 효과를 나타낸다. 상기 효과는 대조용으로 사용된 펜톡시실린(Trental

, Hoechst Janan 제품)보다 우수하며, 딜라제프(Comelian

,Kowa제품)보다 동등하거나 우수하다.펜톡시필린, 트라피딜 및 딜라제프가 통상의 적혈구 변형 촉진제로 인식되어 있으며, 딜라제프가 트리피딜보다 10배의 효과를 보이고, 팬톡시필린보다 100배의 효과를 보인다고 공지(참조 : Susumu Yamamoto et al., Japanese Pharmacology ＆ Therapeutics, 11(10), 4273(1983))되어 있지만, 상기 시험으로 본 발명의 화합물이 딜라제프보다 우수한 적혈구 변형 촉진 효과를 지님을 알 수 있다.

[(B) 혈소판 응집 억제 효과]

일본산 흰토끼의 시트르산-첨가된 동맥혈로부터 혈소판-다량 함유 혈장(PRP)과 혈소판-소량 함유 혈장(PPP)를 제조 사용한다. 혈소판 응집시험은 문헌(참조 : G.V.R. Born, Neture, 194, 927(1962))에 기술된 방법에 따라서 수행한다. 약품의 콜라겐(최종 농도 : 5㎍/ml)으로 인한 혈소판 응집 및 ADP(아데노신 디포스페이트,최종농도 : 10㎛)로 인한 혈소판 응집 억제 효과를 응집계를 이용하여 측정한다.

상기 결과로, 100㎍/ml의 농도에서, 본 발명의 화합물 1,5 및 6이 딜라제프(Comelian

Kowa제품)보다, 콜라겐으로 인한 혈소판 응집에서 1.1 내지 2.3배, ADP로 인한 혈소판 응집에서 1.7 내지 3.9배의, 우수한 억제 효과를 보임을 밝혀내었다.

[(C) 혈류 장애에 대한 혈점도 효과]

체중 300 내지 370g의 위스터-래트의 경동맥 및 경정맥을 페토바르비탈로써 마취하에 노출시킨다. 정맥 하나로부터 혈액 샘플을 헤파린화된 혈액(1)로서 수득한다. 이어서, 동맥 양쪽을 결찰시킨다. 결찰 후 60분 경과시, 다른 정맥을 결찰시키고, 정맥끝에서 머리로부터 복귀하는 혈액을 헤파린화된 혈액(2)로서 유사하게 수득한다.

헤파린화된 혈액(2)의 점도에서 백분증가율을 헤파린화된 혈액(1)의 점도를 기준으로 하여 결정한다. 혈점도는 혈액 수집 후 즉시 상기 항목(A) 적혈구 변형 촉진 효과의 실험 2에서 사용한 것과 동일한 회전 점성도계를 사용하여 측정한다. 시험약물을 생리적 염화나트륨 수용액에 용해시켜서, 정맥 결찰 15분전에 꼬리정맥을 통하여 주입시킨다.

37.5, 75 및 150sec^-1의 전단율에서 수득한 결과를 표 2에 도시하였다.

생리적 염화나트륨 수용액만을 제공받은 대조용 그룹에서는, 점도상 두드러진 증가가 18.75, 37.5, 75, 150 및 375sec^-1의 모든 전단율에서 관찰되었다. 이와 대조적으로, 표 2 에 도시한 결과로 알 수 있듯이, 4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염(화합물 11)과 같은 본 발명의 화합물은 우수한 혈점도 증가 억제 효과를 나타내어 공지의 미소순환 향상제, 즉, 펜톡시필린 및 트라피딜보다 강한 억제력을 보였다.

한편, 혈관 확장제인 딜티아젬은 본 시험에서 혈관 확장 효용의 약물 투여량(0.5mg/kg)에서 상기의 억제 효과를 나타내지 않았다.

[표 2]

[(주) 평균값 ±표준편차]

*p 〈 0.05(대조용과 비교)

**p 〈 0.01(대조용과 비교)

**#p 〈 0.05(펜톡시필린과 비교)

[(D) 마취된 쥐에서의 혈압상 효과]

펜토바르비탈-마취된 쥐의 경동맥내에 삽관시키고, 배관을 혈압 변환기에 연결함으로써 혈압을 측정한다.

0.5mg/kg의 딜티아젬을 투여한 경우, 혈압상의 효과는 투여후 즉시 관찰되며, 혈압은 약 20분 경과 후 회복되었다. 1mg/kg 또는 10mg/kg의 펜톡시필린을 투여한 경우 혈압상에 과도 투여량-의존 효과가 투여 즉시 관찰되었다.

한편, 1mg/kg 또는 10mg/kg의 본 발명의 화합물(예 : 화합물 11)을 투여한 경우, 화합물은 실질적으로 혈압상에 아무런 영향을 미치지 않았으며, 이의 혈류학적 효과가 선택적으로 나타났다.

하기의 제형실시예는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 예시한다.

[제형실시예 1(정제의 제조)]

화합물 11 50g

락토즈 200g

옥수수 전분 80g

가수분해된 전분 20g

칼슘 스테아레이트 10g

360g

화합물 11, 락토스, 옥수수 전분 및 가수분해된 전분을 혼합하고, 이에 물을 가하여, 활성 페이스트를 수득한 다음, 과립화 공정을 수행한다. 45℃에서 밤새도록 건조시킨 후, 과립을 채로 거르고, 이에 칼슘 스테아레이트를 가하고, 압착공정을 부과하여, 중량 360mg 및 직경 10mm의 정제를 수득한다.

[제형실시예 2 (정제의 제조)]

화합물 11 25.0g

락토즈 115.0g

옥수수 전분 50.0g

젤라틴화된 옥수수전분 8.0g

칼슘 스테아레이트 2.0g

200.0g

화합물 11, 락토스, 옥수수 전분 및 젤라틴화된 옥수수 전분을 혼합하고, 분쇄한 후, 혼합물에 물을 가하여 페이스트로 만든다. 페이스트를 45℃에서 밤새도록 건조시키고, 칼슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착시켜, 중량 200mg 및 직경 8mm의 정제를 수득한다

[제형실시예 3 (캡슐제의 제조)]

화합물 11 25.0g

락토즈 150.0g

옥수수 전분 40.0g

활석 5.0g

200g

화합물 11, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고 분쇄한다. 활석과 혼합한 후, 혼합물을 포장하여, 경질 젤라틴 캡슐을 수득한다.

[제형실시예 4 (주사액의 제조)]

50g의 화합물 11, 400g의 글루코스를 주사액용 증류수 8000ml에 교반하면서 용해시킨다. 주사액용 증류수를 추가로 이에 가하여, 총량을 10000ml로 조정한다. 혼합물을 살균 여과시키고, 2ml-무색 앰플에 충진시킨다. 질소가스를 통과시킨 후, 앰플을 밀봉한다.

[제형실시예 5 (좌제의 제조)]

화합물 11 50mg

Witepsol 2g

(Dynamite nobel 제품, 라우르산으로부터 스테아르산까지의 포화 지방산의 모노, 디 및 트리글리세리드의 혼합물)

Witepsol S55를 120℃에서 30분 동안 가열하고, 실온에서 냉각시켜 온도를 50℃ 이하로 한다음, 화합물 11과 교반하면서 충분히 혼합한다. 혼합물을 약 38℃에서 주형중에 충진시킨다. 냉각중 응고시킨 후, 냉각시켜 좌제를 제조한다.

[제형실시예 6 내지 20]

화합물 11 대신 화합물 1,2 및 6을 사용하면서, 제형실시예 1 내지 5의 방식을 수행하여, 각각의 제형마다 동일 조성으로 제형한다.

Claims

하기 일반식(I)의 라우린-형 화합물.

상기식에서, R은 저급알킬, 할로겐치환된 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일 및 할로겐 원자중에서 선택된 치환체(들)를 임의로 함유하는 페닐 그룹이고, n은 2 또는 3이다.
제 1 항에 있어서, R이 C1~C4 알킬, 할로겐-치환된C₁~C₄알킬,C₁~C₄알콕시,C₁~C₄알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 그룹인 화합물.
제 1 항에 있어서, R이 C₁~C₄알킬,C₁~C₂알콕시, 염소원자 및 불소원자중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 그룹이고, n이 3인 화합물.
제 1 항에 있어서, 4-(3-술포프로필)-1-페닐피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(p-톨릴)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(p-이소부틸페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포르포필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염,4-(3-술포프로필)-1-(m,p-디메톡시페닐)피페라진, 내부염,4-(3-술포프로필)-1-(p-플루오로페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(m-클로로페닐)피페라진, 내부염, 및 4-(3-술포프로필)-1-(o-클로로페닐)피페라진, 내부염중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 4-(3-술포프로필)-1-(p-톨릴)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-페닐피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(m,p-디메톡시페닐)피페라진, 내부염 및 4-(3-술포프로필)-1-(P-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염, 또는 4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염인 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 페닐피페라진 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 환상 술폰산 에스테르와 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅳ)의 술폰산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 타우린-형 화합물을 제조하는 방법.

X-(CH₂)nSO₃M

상기식에서, R은 저급알킬, 할로겐-치환된 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 치환체(들)를 임의로 함유하는 페닐그룹이고, n은 2 또는 3 이며, X는 할로겐원자이고, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속이다.
효용량의 하기 일반식(I)의 타우린-형 화합물과 약제학적 담체를 함유하는 미소순환촉진재.

상기식에서, R은 저급알킬, 할로겐-치환된 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 치환체(들)를 임의로 함유하는 페닐 그룹이고, n은 2 또는 3 이다.
제 8 항에 있어서, R이 C₁~C₄알킬, 할로겐-치환된 C₁~C₄알킬, C₁~C₄알콕시, C₁~C₄알카노일 및 할로겐원자중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐그룹인 미소순환촉진제.
제 8 항에 있어서, R이 C₁~C₄알킬, C₁~C₂알콕시, 염소원자 및 불소원자중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐그룹이고, n이 3인 미소순환촉진제.
제 8 항에 있어서, 타우린-형 화합물이 4-(3-술포프로필)-1-페닐피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(p-톨릴)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(m,p-디메톡시페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(p-플루오로페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(m-클로로페닐)피페라진, 내부염, 및 4-(3-술포프로필)-1-(o-클로로페닐)피페라진, 내부염중에서 선택되는 미소순환촉진제.
제 8 항에 있어서, 타우린-형 화합물이 4-(3-술포프로필)-1-(P-톨릴)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-페닐피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염, 4-(3-술포프로필)-1-(m,p-디메톡시페닐)피페라진, 내부염 및 4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진, 내부염중에서 선택되는 미소순환촉진제.
제 8 항에 있어서, 타우린-형 화합물이 4-(3-술포프로필)-1-(o-메톡시페닐)피페라진, 내부염, 또는 4-(3-술포프로필)-1-(p-3급-부틸페닐)피페라진 내부염인 미소순환촉진제.