KR920002145B1 - 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 - Google Patents
시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 합성에 의하여 생성한 시티딘 디포스페이트 콜린을 함유한 용액으로부터 공업적으로 유리하게 높은 회수율로 고순도의 시티딘 디포스페이트콜린(이하 CDP-콜린이라 한다)을 회수 정제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 방법을 간단히 설명하면, CDP-콜린 함유액을 먼저 소량의 R-OH형 강염기성 음이온교환수지에 과량 통액하여 CDP-콜린을 유출시키고, CDP-콜린보다 이온 교환 흡착력이 강한 인산과 C1이온등을 흡착 제거시키고, CDP-콜린과 시티딘모노포스페이트(이하 CMP라 한다)등을 통과시켜 얻은 액을 다시 과량의 R-OH형의 강염기성 음이온 교환수지에 흡착시킨 후 HCl로 용리하여 CDP-콜린과 CMP용액을 얻어 다시 이것을 R-OOCH형의 강염기성 음이온 교환수지에 흡착시킨 후 개미산 용액으로 CDP-콜린과 CMP를 분리시켜 정제하는 것이다. CDP-콜린은 생체내에서 레시틴 합성의 전구물질로서 인지질의 합성에 관여하여 두부의 외상 및 뇌수술에 의한 의식 장애를 신속히 회복시켜 주는 효능이 있는 의약품으로 쓰이고 있다.
종래 이온교환수지를 사용하여 CDP-콜린을 정제하는 방법으로 R-Cl형이나 R-OOCH형의 음이온교환수지 하나만을 사용하는 단일 수지법과 R-H형이나 R-Na형의 양이온 교환수지와 R-OOCH형, 음이온 교환수지를 2단계로 사용하는 복합수지법이 있다. 단일 수지법의 경우, 조작이 간단하기는 하나 R-Cl형에서는 제품중에 Cl 이온이 포함되기 때문에 이를 제거하기 위하여 별도의 활성탄을 사용하여야만 하며, R-OOCH형에서는 다량의 이온교환수지를 사용하여야만 CDP-콜린 분획이 가능하며, 순도도 낮은 결점이 있고, 복합수지법의 경우는 첫 번째 양이온 교환수지 처리로써는 유기용매와 인산이나 Cl 및 콜린등의 제거가 잘 되지 않고, CDP-콜린 상당량이 흡착되기 때문에 손실량이 많으며, 이 손실을 줄이기 위하여 물로 용출을 하여야 하기 때문에 CDP-콜린 농도가 희박하게 되어 다시 농축을 하여야 하고, 두 번째 음이온 교환수지를 다량 사용하여야만 하는 단점이 있었다.
CDP-콜린은 합성법과 발효법으로 제조되고 있는데 합성법으로 제조된 CDP-콜린 함유액중에는 다량의 유기용매와 광산 및 무기염이 함유되어 있어서 이들 무기염류 또는 광산의 중화에 의하여 생기는 무기염류를 CDP-콜린으로부터 분리 제거하는 방법으로 활성탄을 사용하거나 염류를 유기용매로 추출하는 방법이 병행되어져 왔다.
일본 특허 공보 소 46-2101은 CDP-콜린 함유액을 유기용매를 미리 사용하여 CDP-콜린 조결정을 얻어, 이를 용매에 용해하여 R-OOCH형 음이온 교환수지에 흡착시킨 후 개미산 용액으로 용리하여 결정을 얻는 방법이나 이 방법은 다량의 유기 용매와 이온교환수지를 사용하여야 하며 용리액이 많이 소모되며 수율이 떨어지는 결점이 있다.
일본 특허 공보 소 47-4747은 CDP-콜린 함유액을 미리 유기용매를 사용하여 CDP-콜린 조결정을 얻어 이를 용매에 용해하여 활성탄에 흡착시킨후 NH4OH 함유 에칠알콜로 용출하여 CDP-콜린을 얻는 방법이다. 그러나, 이 방법은 유기용매에 대한 용해도가 문제가 되고, 다량의 유기용매가 필요하며, 활성탄에 대한 CDP-콜린 흡착량이 아주 적어 다량의 활성탄이 필요하며 또한, 통과액 및 수세액중에 CDP-콜린이 유출되어 손실이 많고 낮은 pH에서 활성탄 표면에 접촉하기 때문에 일부의 CDP-콜린이 분해되어 CMP를 생성하는 등의 결점이 있다.
일본 공개 특허 소 57-108098에서는 합성에 의한 CDP-콜린 함유액을 pH를 알카리로 조절하여 침전물을 제거후 R-OOCH형 강염기성 음이온 교환수지에 흡착 후 개미산 용액으로 용리하는 방법이다. 이것은 유기 용매나 활성탄을 사용하지 않음으로써 CDP-콜린의 손실을 방지할 수 있으나 많은 양의 무기 염류 때문에 이온교환수지가 CDP-콜린을 소량밖에 흡착할 수 없게 되는 결점이 있다.
그리하여 본 발명자들은 다음과 같은 방법에 의하여 더 많은 양의 CDP-콜린을 이온교환수지에 흡착시켜 본 발명을 완성하였다. 즉, CDP-콜린 함유액을 먼저 소량의 R-OH형 강염기성 음이온 교환수지를 이용하여 흡착력이 강한 이온등은 수지에 흡착 제거시키고 CDP-콜린과 CMP등을 통과시켜 얻은 액을 다시 다량의 R-OH형의 강염기성 음이온 교환수지에 흡착시켜 CDP-콜린과 CMP는 흡착시키고, 흡착력이 약한 콜린과 CMF등 유기용매를 물로 수세하여 제거시킨 후 HCl 용액으로 용출하여 CDP-콜린과 CMP 용리액을 얻어 이 액을 다시 R-OOCH형의 강염기성 음이온 교환수지에 흡착시킨 후 적당한 농도의 개미산 용액으로 용리함으로써 CDP-콜린과 CMP 부분을 분획하였다. 이렇게 함으로써 종래의 단일수지법과 2단계로 사용하는 복합수지법에서 문제가 되었던 Cl 이온과 인산, 콜린 그리고 유기용매를 완전히 제거함으로써 제품의 순도를 높일 수 있을 뿐만 아니라, 마지막에 사용되는 R-OOCH형의 강염기성 음이온 교환수지 사용량을 줄임으로써 제3탑의 작업을 간편하게 할 수 있는 장점을 가질 수 있게 되었다. 다시 말하면, 첫번째 R-OH형 음이온 교환수지 처리를 하여 이온 교환 능력이 강한 이온성 물질들을 미리 제거해주고, 두번째 R-OH형 음이온 교환수지에서, 콜린과 유기용매를 흡착폐액으로 제거해 줌으로서 셋째탑인 R-OOCH형의 음이온 교환수지탑에서는 소량의 제거되지 않은 유기용매가 제거되고 CDP-콜린과 CMP를 소량의 수지로써 분리가 가능하게 만들어 고순도의 CDP-콜린 제품을 얻을 수 있고 분리된 CMP는 다음 합성 원료로 재이용이 가능하다. 이때 중요한 것은 첫번째 R-OH형 음이온 교환수지량과 2번째 R-OH형 음이온 교환수지량 그리고 3번째 R-OOCH형 음이온 교환수지의 사용량의 비율이 매우 중요한데 그 비용은 1 : 3 : 6의 비율이 가장 적합하였다. 여기에 사용되는 음이온 교환수지로서는 Dowex 1×2, 1×4, 1×8, SBR, SBR-P, MSA-1, TG550A, Diaion SA21A, SA11A, PA312, Purolite-A300, A400, A500, A600, Amberlite IRA 400, 401, IRA 900, IRA 402등이 사용될 수 있다.
[실시예 1]
콜린클로라이드 2g을 이소프로필알콜 50ml에 용해시킨 후 Ca 금속 0.546g을 가하여 반응시킨다. 이소프로필알콜을 제거후 빙냉하 디메틸포름아미드 20ml를 가하고 교반한다. 여기에 3염화포스포린 1.4ml을 빙냉하에서 가한다. 이 반응액에 CMP 1.51g을 가하여 1시간 교반후 40℃에서 2시간 더 교반한다. 반응이 완결되면 빙수 120ml를 가하여 가수분해시킨다. 이 가수분해 액을 암모니아수를 사용해 pH 9.5로 조정한 후 Dioion SA 21A 수지(OH형) 20ml에 SV10으로 통액하여 인산과 Cl 이온등을 흡착 제거시키고, CDP-콜린과 CMP 부분을 유출시킨다. 여기에는, 콜린과 유기용매가 포함된다. 이와 같이 유출시켜 얻은 CDP-콜린 함유액을 다시 SA 21 A 수지(OH형) 60ml에 SV1로 통액하여 흡착시키고 물로 수세하여 콜린과 유기용매등 불순물을 제거시킨 후 2% HCl 용액으로 용리하여 CDP-콜린과 CMP 함유액을 얻는다. 이 액을 다시 Dowex 1×2(개미산형) 120ml에 SV 0.5로 통액하여 흡착시킨 후 0.02몰 개미산 용액으로 용출하여 CDP-콜린을 제2분획으로, 0.2몰 개미산 용액으로 용출하여 CMP를 제1분획으로 얻었다. 이하 공지의 방법에 의하여 결정화시켜 CDP-콜린 1.32g을 얻고 CMP 0.29g을 얻었다.
[비교실시예 1]
실시예 1에서와 같이 제조한 CDP-콜린 함유액을 암모니아를 사용하여 pH 9.5로 조정한 후 Dowex 1×2(개미산형) 1ι에 SV1로 통액 흡착시키고 순수로 충분히 세척하고 0.001몰 개미산으로 용출시킨 다음 용출액을 농축 건조하고 에칠알콜로 여러번 세척 결정화하여 CDP-콜린 1.28g을 얻었다.
[실시예 2]
포스포릴코린 1g과 시티딘-5'-인산아미드의 디싸이클로 핵실구아니디움염 2.9g을 올소클로로페놀 100ml에 녹여 100℃에서 16시간 반응시킨 후 에틸에텔 400ml를 가해 이것을 물 300ml로 2회 추출한다. 추출액을 합하여 에틸에텔 300ml로 씻고, 수층으로부터 에틸에텔충을 유기하고 암모니아를 사용하여 pH 10.0으로 조정한 후 Dowex 1×2(OH형) 20ml에 SV 5로 통액하여 인산과 Cl 이온등을 흡착제거시키고 CDP-콜린과 CMP 부분을 유출시킨다. 여기에는 콜린과 유기용매가 포함된다. 이와 같이 유출시켜 얻은 CDP-콜린 함유액을 다시 SA 21A 수지(OH형) 60ml에 SV1로 통액하여 흡착시키고 물로 수세하여 콜린과 유기용매등 불순물을 제거시킨 후 2% HCl 용액으로 용리하여 CDP-콜린과 CMP 함유액을 얻는다. 이 액을 다시 Dowex 1×2(개미산형) 120ml에 SV 0.5로 통액하여 흡착시킨 후 0.03몰 개미산 용액으로 용출하여 CDP-콜린을 제1분획으로 0.2몰 개미산 용액으로 용출하여 CMP를 제2분획으로 얻었다.
이하 공지의 방법에 의하여 결정화하여 CDP-콜린 1.32g을 얻고 CMP 0.21g을 얻었다.
[비교실시예 2]
실시예 2에서와 같이 제조한 CDP-콜린 함유액을 암모니아수를 사용 pH 9.5으로 조정한 후 Dowex 1×2(개미산형)400ml에 흡착시키고 물로 세척한 후 0.005N 개미산으로 용출하여 제1분획을 모아 감압하에서 농축 건조하여 CDP-콜린을 무색 주상 또는 침상 결정으로 얻었다. 수율은 48%였다.
상기의 실시예와 비교실시예에서 보는 바와 같이 본 발명 방법에 의하면 1/2-1/5의 이온 교환수지를 사용하여도 더 고수율로 CDP-콜린을 얻을 수 있어 본 발명이 효과적임을 알 수 있다.
Claims (2)
- 시티딘 디포스페이트 콜린 함유액을 먼저 강염기성 음이온 교환수지(R-OH형)으로 처리하여 인산, 염소 이온등 수지에 이온 흡착력이 강한 물질을 흡착시키고 시티딘 디포스페이트 콜린 함유 유출액을 다시 강염기성 음이온 교환수지(R-OH형)에 통과시켜 흡착시킨 후 HCl 용액으로 용리하여 시티딘 디포스페이트 콜린과 시티딘 모노포스페이트 용액을 얻어, 다시 이것을 R-OOCH형의 강염기성 음이온 교환수지에 흡착시킨 후 0.02-0.03몰 개미산 용액으로 시티딘 디포스페이트 콜린을 용리시키는 것을 특징으로 하는 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법.
- 제1항에 있어서, 처음 사용하는 음이온 교환수지(OH형)와 2번째 사용하는 음이온 교환수지(OH형) 그리고 3번째 사용하는 음이온 교환수지(개미산형)의 수지량의 비율을 1 : 3 : 6로 처리하는 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019870002777A KR920002145B1 (ko) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019870002777A KR920002145B1 (ko) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR880011183A KR880011183A (ko) | 1988-10-27 |
| KR920002145B1 true KR920002145B1 (ko) | 1992-03-12 |
Family
ID=19260290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019870002777A KR920002145B1 (ko) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920002145B1 (ko) |
-
1987
- 1987-03-26 KR KR1019870002777A patent/KR920002145B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880011183A (ko) | 1988-10-27 |
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