KR900007247B1 - 부프레노르핀의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

부프레노르핀의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 부프레노르핀(buprenorphine)의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다. 부프레노르핀은 진통효과가 우수한 진통제인 바, 널리 사용되는 기존의 모르핀류보다 약효가 우수할 뿐만아니라 가장 문제시되어 오던 중독성에 대한 길항작용을 나타내는 유용한 진통제이다.

부프레노르핀의 공지 제조방법은 구조식(ll)로 표시되는 알칼로이드계의 테바인(℃hebaine)을 출발물질로하여 제조되고 있다. 다시말하면 문헌(J.Am.Chem.Soc.,89,3267(1967) 및 J.Am.Chem.Soc.,89,3273(1967))애서와 같이 구조식(II)의 테바인과 알파, 베타-불포화케톤인 메틸비닐케톤을 딜스-엘더반응으로 구조식(m)의 중간세를 제조한 다음 팔라듐 촉매 존재하에 수소화하고 그리냐르시약중 알킬기가 3급 부틸기로 이루어진 그리냐르시약으로 반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 다음과 같이 제조하고 있다.

그후 미국특허 제3,442,900호에서와 같이 구조식(IV)의 화합물의 질소에 붙여있는 메틸기를 시클로프로필메틸기로 치환시키고 3위치의 에톡시기를 히드록시기로 치환하여 된하는 구조식(I)의 부프레노르핀을 제조하는 것이다. 이를 보다 자세히 설명하면 다음과 같이 진행되는 바, 구조식(IV)의 화합물을 3급 부틸클로라이드와 마그네슘 및 벤젠, 에테르 존재하에 반응시켜 9위치의 케톤을 히드록시기로 번환된 구조식(V)를 제조한 다음, 시안화하여 N위치의 에필기를 시안기로 치환된 구조식(IV)의 화합물을 제조한다. 구조식(VI)의시안화합물에 수산화칼륨등의 염기와 디메틸렌글리콜을 l70℃에서 반응시켜 아민형대의 구조식(Vm) 화합물을 얻고 여기에 시클로프로필유도체와 메틸렌 클로라이드 및 트리메틸아민 존재하에 48시간 반응시켜 아미드형태의 구조식(ⅧI)화합물을 제조한다.

그후 리튬알루미늄하이드라이드와 테트라하이드로푸란 용매에서 환된하여 아민형태의 구조식(X) 화합물을 제조하여 최종적으로 수산화칼륨과 디메틸렌글리를 존재하에 반응시켜 3위치의 에톡시기가 히드록시기로치환된 구조식(I)의 부프레노르핀을 제조하고 있다.

그러나 상기 미국특허 제3,442,900호를 면일히 검토하여 보면 제조공정에 있어서 몇가지 단점을 발견할수 있는 바, 예컨대 구조식(V)의 화합물로부터 구조식(Ⅷ)의 화합물까지의 수율은 74%에 불과하며, 또한구조식(ⅧI)의 화합물로부터 구조식(X)의 화합물까지를 제조하는데 있어서, 구조식(Ⅷ)의 화합물을 48시간동안 반응시켜 구조식(ⅧI)의 화합물을 제조하므로 반응시간이 너무길어 산업화에 부적합하며 또 구조식(ⅧI)의 화합물로부터 구조식(X)의 화합물을 제조할때에는 수율이 57%에 지나지 않는다. 끝으로 구조식(X)의 화합물로부터 구조식(I)의 부프레노르핀을 제조할때에는 디메틸렌글리콜과 구조식(X)의 화합물에 대해 30배의 수산화칼륨을 가하고 230℃에서 2시간 동안 환류시키는 격렬한 반응조건이 요구된다. 뿐만아니라 끓는 점이 높은 디에필렌글리콜을 제거하는 데에는 어려웅이 많다. 그리고 수율은 68%이다.

상기와,같이 공지자료에서는 수율이 낮고 반응시간이 장시간 요구되며, 반응이 격렬한 상태에서 진행되므로 종합적으로 판단하건대 이방법은 산업화에 불리하다고 사료된다.

본 발명자들은 상기의 단점을 개선하고자 부단히 연구하던중 기대이상의 새롭고도 진보된 구조식(I)의 부프레노르핀의 제조방법을 발견하게 되었는 바, 이를 자세히 설명하면 다음과 같다.

구조식(V)의 화합물로부터 구조식(Vm)의 화합물까지의 제조에 있어서, 구조식(VI)의 시안화합물을 30%의 과산화수소수와 수산화나트륨 즌재하에 반응시켜 우레아형태의 구조식(VI) 화합물을 제조한 다음 이를 공지방법으로 구조식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는 세공정으로 이루어진다. 비록 구조식(Vl1)의 화합물 제조공정이 공지보다 추가되었으나 이 공정은 정량적으로 진행되고 화합물의 분리도 용이하므로 수율은 84%로서 공지보다 10%의 수율향상을 도모할 수 있다.

한편 구조식(Ⅷ)의 화합물로부터 구조식(X)의 화합물까지의 제조에 있어서, 상기 미국특허 제3,443,900호에서 공지된 공정은 구조식(ⅧI)의 화합물을 거쳐 이를 환된하고 구조식(X)의 화합물을 제조하는 3단계 제조공정이며, 또한 반응시간이 48시간 이상이며 수율도 57%이었으나, 본 발명에서는 미국특허 제3,332,950호(1967.7.25)columm 3.4에 기재된 반응공정과 유사한 반응형인 구조식(ⅧI)의 화합물의 제조공정을 생략하는 2단계 공정을 응용하였다. 즉 구조식(Ⅷ)의 아민화합물에 브로모메틸시클로프로판 또는 콜로로메틸시클로프로판을 유기용매 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸술폭시드중에 탄산염 예컨대 탄산칼륨을 가하여 3시간 이하로 반응시켜 수율이 80%인 구조식(X)의 화합물을 제조하는 것이다.

끝으로 구조식(X)의 화합물로부터 구조식(I)의 부프레노르핀을 제조하는데 있어서, 본 발명은 공지와같은 격렬한 반응조건이 아니라 온화한 반응조건에서 수행할 수 있는 바 구조식(X)의 3-메톡시화합물을 염기와 유기용매 존재하에 용매의 환류온도에서 40분 내지 1시간 30분이내의 짧은시간 동안 반응시킴으로써 3-히드록시기인 구조식(I)의 부프레노르핀을 제조할 수 있다. 이때의 수율은 70-80%이다.

여기서 사용되는 염기는 나트륨노르말부틸메르캅티드, 나트륨메틸메르캅티드, 나트륨메필메르캅티드, 나트륨히드로술파이드중에서 하나를 선택하여 사용할 수 있고 유기용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸렌글리콜을 사용할 수 있다.

본 발명의 이해를 더욱 증진시키기 위하여 구조식(IV)로부터 구조식(I)까지의 제조공정을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

이상과 같이 본 발명을 공지기술과 비교하여 보건대 온화한 반응조건에서 높은 수율로 된하는 구조식(I)의 부프레노르핀을 용이하게 제조할 수 있는 것이 본 발명의 특징이다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.

[실시예 1]

6,l4-엔도에타노-7-(2-히드록시 -3,3-디메틸-2-부틴) -테트라히드로테바인 우레아의 합성(Ⅶ).

N-시아노 -6,14 -엔도에타노-7-(2-히드록시 -3,3 - 디메틸 -2 -부틸 ) - 테트라히드로테바인 (1.32g, 3.2mmole)을 l,4-디옥산에 녹이고 30% 과산학수소수(14.4ml, 12.8mmole)을 가한다. 잘 교반시키면서 2N 수산화나트륨용액(8ml)을 적가한다. 이때 산소가 발생하면서 열이 발생한다. 40분쯤후면 더이상의 산소가 발생하지 않고 온도도 떨어지는데 그때 반응 용액을 클로로포름으로 3회(40m1×3) 추출하여 농축시키고 감압건조(0.5-lmmHg)시키면 1.38g(95%)의 표제 생성물이 얻어진다.

[실시예 2]

6,l4-엔도에타노-7-(2-히드록시-3,3-디메틸-2-부틸)-테트라히드로노르테바인의 제조(Ⅷ).

앞서 합성한 실시예(l)의 우레아유도체(1.2g, 2.72mmoIe)와 수산화칼륨(0.88g, l6mmole)을 디메틸렌글리콜(40mI) 용매하에서 반응온도를 180℃내외로 유지시키면서 4시간 동안 교반시킨다.

출발물질이 사라진후 온도를 0℃ 부근까지 내려서 증류수를 60ml 가한다. 생성된 고체 생성물을 감압(30mHg) 여과한 후 3회 증류수로 씻어낸 다음 건조시켜서 0.96g(88%) 수율의 표제 생성물을 얻는다.

녹는점 : 170-l71℃

MS m/e=427

[실시예 3]

N - 시클로므로필메틸 -6,14 - 엔도에타노 -7 - (2 - 히드록시 -3,3 - 디메틸 -2 -부틸) - 테트라히드로노르테바인의 제조(X).

브로모메틸시클로프로판(536mg, 4mmole)과 탄산칼슘(lg, 7.2mmole) 및 디메틸도를아미드(DMF, 10ml) 용액에 천천히 가한다. 완전히 가한후 용기를 l30-140℃까지 가열하여 3시간 동안 교반해준다.

과량의 탄산칼슘을 진공여과(30mmHg)로 제거한 후 디메틸 포름아미드용액을 진공증류로 제거한다. 그리고 물을 가하여 생성된 고체 생성물을 진공여과(30mmHg)하여 얻고 진공건조(0.5-lmmHg)하여 0.96g(80%)의 표제 생성물을 얻는다.

녹는점 : 104-l07℃

MS m/e=48l

상기의 반응조건과 같은 조건하에서 브로모메틸시콜로프로판 대신 클로로메틸시클로프로판을 사용할때는 반응시간이 3시간에서 4시간으로 1시간 길어질뿐 수율에는 거의 차이가 없다(0.95g(79%)).

또한 용매로 헥사메틸프스포아미드를 사용할 경우 브로모메틸시클로프로판인 경우 반응시간이 3시간 30분이고 수율이 77%(0.93g)이다. 클로로메틸시쿨로프로콴인 경우는 반응시간이 4시간 30분이고 수율이 75%(0.909) 이다.

반응온도는 디메틸포를아미드일때와 같이 130-140℃이다. 용매로 디메틸술폭사이드를 사용할 경우는 브로모메틸시클로프로판인 경우는 반응시간이 5시간으로 길어지며 수율은 71%(0.85g)이다. 클로로메틸시클로프로판인 경우는 반응시간이 7시간이고 수율은 68%(0.82g)이다. 반응 온드는 l30-140℃이다.

[실시예 4]

N - 시클로므로필메틸 -6,14 - 엔도에타노 -7 - (2 - 히드록시 -3,3 - 디메틸 -2 -부틸 } - 테트라히드로노르오리파빈의 제조(I).

N - 시클로므로필메틸 -6,14 - 엔도에타노 -7 - (2 - 히드록시 -3,3 - 디메틸 -2 -부틸 )-테트라히드로노르테바인(800mg. 1.7mmole)과 수소화나트륨(134mg, 5.6lmmole)을 디메틸포를아미드(20ml)에 서스펜션시킨다. 그리고 노트말부틸티올(504mg, 5.61mmole) 을 천천히 가한후 40분동안 환류시킨다.

그후 반응용기를 0℃로 낮추어 증류수(20ml)를 가하여 생긴 고체 생성물을 기름종이로 걸러서 얻고 물로 3회 씻은후 건조시켜 에탄올에서 재결정하며 개끗한 부프레노르핀(Buprenorphing) 157mg(70%)을 얻었다.

녹는점 : 207-209℃

MS m/e=467

상기의 반응조건과 같은 조건하에서 용매로 디메틸 포름아미드 대신 디에틸렌글리콜을 사용할 경우 반응시간은 1시간이며 수율을 78%(620mg)이다. 반응온도는 같다. 염기로 나트륨노르말부틸메르캅티드 대신 나트륨에틸메르캅티드를 사용할 경우 용매가 디메틸포름아미드 경우는 77%(608mg)이고 디메틸렌글리콜인 경우는 77%(613mg)이다. 이때 온도는 모두 140℃를 유지하며 반응시간은 두경우 모두 1시간 이내이다.

염기로 나트륨메틸메르캅티드를 사용할때는 용매가 디에필포름아미드 경우 반응시간은 1시간 20분이며 온도는 l401C, 수율은 75%(600mg)이고 디에틸렌글리콜인 경우 반응시간은 같으며 수율은 76%(605mg)이다. 온도는 디메틸포름아미드때와 같다.

염기l로 70%의 나트륨히드로술파이드를 사용할 경우 용매로 디에필포름아미드를 사용할 경우는 온도조건은 동일하며 수율은 70%(556mg)이다. 디메틸렌글리콜인 경우도 온도는 140℃정도를 유지하며 수율은 70%(558mg) 이다. 반응시간은 1시간 30분이다.

Claims (6)

1. 구조식(VI)의 시안화합물을 30% 과산화수소수와 수산화나트륨 용액에서 산화시켜 구조식(VII)의 우레아화합물을 제조하는 제1공정, 구조식(VII)의 우레아화합물을 수산화칼륨과 디메틸렌글리콜 존재하에 반응시겨 구조식(Ⅷ)의 아민화합물을 제조하는 제2공정, 구조식(ml)의 아민화합물을 할로메틸시클로프로판과 탄산칼륨 및 유기용매의 존재하에 반응시켜 구조식(X)의 화합물을 제조하는 공지의 반응형인 제3공정, 및 구조식(X)의 화합물을 염기와 유기용매 존재하에 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 제4공정으로이루어진 것을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조방법.

   

   
2. 제 1 항에 있어서, 할로메틸시클로프로판으로 클로로메틸시클로프로판 또는 브로모메필시클로프로판중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조방법.
3. 제 l 항에 있어서, 제 3공정에 사용된 유기용매가 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 또는 디메틸술폭시드중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 염기로 나트륨노르말부틸메르캅티드, 나트륨에틸메르캅티드, 나트륨메틸메르캅티드또는 나트륨히드로술파이드중에서 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조방법.
5. 제 l 항에 있어서, 제 4공정에 사용된 유기용매로 디메필포름아미드, 디메틸렌글리콜중에서 선택함을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조방법.
6. 제 l 항에 있어서, 제 4공정에서의 반응조건을 용매의 환류온도에서 40분 내지 1시간 30분이내에 반응시키는 것을 특징으로 하는 부프레노르핀의 제조방법.