Claims (37)
하기 일반식 I의 8-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸}-8-아자-스피로[4,5]에 대칸-7,9-디온 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식 II의 화합물을 수소화 반응시키고 및, 원한다면, 수득된 일반식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법.8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -butyl} -8-aza-spiro [4,5] of the general formula A process for preparing a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein the compound of formula II is hydrogenated and, if desired, the compound of formula I obtained is converted to a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The manufacturing method to make.
[상기 식들중, A는 -C=C- 또는 -CH=CH-를 의미한다.][Wherein, A represents -C = C- or -CH = CH-.]
제1항에 있어서, 하기 일반식 IIA의 화합물을 수소화 반응 시킴을 특징으로 하는 제조방법；The process according to claim 1, wherein the compound of formula IIA is hydrogenated;
제1항에 있어서, 하기 일반식 IIB의 화합물을 수소화 반응 시킴을 특징으로 하는 제조방법；The process according to claim 1, characterized in that the compound of formula IIB is hydrogenated;
제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 촉매의 존재하에 일반식 IIA의 화합물을 수소화 반응 시킴을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula (IA) is hydrogenated in the presence of a metal catalyst.
제4항에 있어서, 팔라듐 또는 라니-니켈 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.5. A process according to claim 4 wherein a palladium or Raney-nickel catalyst is used.
제5항에 있어서, 실온에서 대기압하에 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.A process according to claim 5, wherein the hydrogenation reaction is carried out at atmospheric temperature under atmospheric pressure.
제6항에 있어서, 불활성 유기 용매의 존재하에 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 6, wherein the hydrogenation reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent.
제7항에 있어서, 불활성 유기 용매로서 저급 지방족 알코올-바람직하게는 메탄올 또는 에탄올-을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.8. Process according to claim 7, characterized in that a lower aliphatic alcohol-preferably methanol or ethanol-is used as the inert organic solvent.
제1항 또는 제3항에 있어서, 금속 촉매의 존재하에 일반식 IIB의 화합물을 수소화 시킴을 특징으로 하는 제조방법.4. Process according to claim 1 or 3, characterized in that the compound of formula IIB is hydrogenated in the presence of a metal catalyst.
제9항에 있어서, 팔라듐 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.10. The process according to claim 9, wherein a palladium catalyst is used.
식중 A가 -C=C- 또는 -CH=CH-를 의미하는 하기 일반식II의 화합물 및 그의 산 부가염；A compound of the following formula (II) wherein A represents -C = C- or -CH = CH- and acid addition salts thereof;
[상기 식중, A는 -C=C- 또는 -CH=CH-를 의미한다.][Wherein A represents -C = C- or -CH = CH-].
하기 일반식 IIA의 화합물 및 그의 산부가염；The compounds of the general formula IIA and acid addition salts thereof;
하기 일반식 IIB의 화합물 및 그의 산부가염；The compound of formula IIB and acid addition salts thereof;
하기 일반식 II의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법으로서,As a method for preparing the compound of formula II and acid addition salts thereof
[상기 식중, A는 -C=C- 또는 -CH=CH-를 의미한다.[Wherein, A represents -C = C- or -CH = CH-.
a) 하기 일반식 IIA의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 일반식III의 프로핀 유도체를 하기 일반식 IV의 아민으로 만나히 축합시키거나；a) to prepare a compound of the general formula (IIA), condensation of a propine derivative of the general formula (III) with an amine of the general formula (IV);
또는 b) 일반식 IIA의 화합물을 제조하기 위해서, 일반식III의 프로핀 유도체를 하기 일반식 V의 알킬 마그네슘 할라이드와 반응시키고, 수득된 하기 일반식 VI의 화합물을 최소한 1몰당량의 트리옥시메틸렌 또는 포름알데히드와 반응시키고, 수득된 하기 일반식 VII의 치환 아미노 알코올을 하기 일반식 VIII의 반응성 에스테르로 전환시키고 및 수득된 하기 일반식 VIII의 화합물을 일반식 IV의 피페라진 유도체와 반응시키거나；Or b) reacting the propine derivative of formula III with an alkyl magnesium halide of formula V, to prepare a compound of formula IIA, and at least one molar equivalent of trioxymethylene Or reacting with formaldehyde, converting the substituted amino alcohol of the following general formula (VII) into a reactive ester of the general formula (VIII) and reacting the obtained compound of the general formula (VIII) with a piperazine derivative of the general formula (IV);
[상기식들 중, R은 C1~C4알킬을 의미하고, Hig은 염소, 요오드 또는 브롬이며 및 X는 반응성 에스테르기를 의미한다.]또는 c)하기 일반식 IIB의 화합물을 제조하기 위해서, 일반식 IIA의 화합물을 부분적으로 수소화 반응시키고；[Wherein R means C 1 -C 4 alkyl, Hig is chlorine, iodine or bromine and X means a reactive ester group.] Or c) to prepare a compound of formula IIB Partially hydrogenating the compound of formula IIA;
및, 원한다면, 수득된 일반식 II의 화합물을 그의 산 부가염으로 전환시키거나 또는 산 부가염으로 부터 동일 화합물을 유리함을 특징으로 하는 제조방법.And, if desired, a process characterized in that the compound of formula II obtained is converted to its acid addition salt or the same compound is liberated from the acid addition salt.
제14항에 있어서, 방법 a)에서 파라포름알데히드를 사용하여 만나히 축합을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.15. The process according to claim 14, wherein in step a) condensation is carried out using paraformaldehyde.
제15항에 있어서, 가열하에, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.Process according to claim 15, characterized in that the reaction is carried out under heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
제14항의 방법 a), 제15항 및 제16항 중 임의의 한 항에 있어서, 불활성 유기용매, 바람직하게는 에테르, 특별하게는 디옥산내에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.Process according to any of claims a), 15 and 16, characterized in that the reaction is carried out in an inert organic solvent, preferably ether, in particular dioxane.
제14항에 있어서, 방법 b)에서 일반식 V의 알킬 마그네슘 할라이드로서, 메틸 마그네슘 요오다이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 요오다이드, 에틸 마그네슘 클로라이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 14, characterized in that in the process b), as the alkyl magnesium halide of formula V, methyl magnesium iodide, methyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, ethyl magnesium iodide, ethyl magnesium chloride or ethyl magnesium bromide is used. The manufacturing method to make.
제18항에 있어서, 일반식 III 및 V의 화합물들의 반응을 가열하에 에테르성 매질내에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.19. A process according to claim 18, wherein the reaction of the compounds of formulas III and V is carried out in an ethereal medium under heating.
제14항에 있어서, 방법 b) 에서 일반식 VI의 화합물을 가열하에 트리옥시메틸렌 또는 기체상의 포름알데히드와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.15. The process of claim 14, wherein the method b) reacts the compound of formula VI with trioxymethylene or gaseous formaldehyde under heating.
제20항에 있어서, 일반식 VI의 화합물 1몰에 대해서 트리옥시메틸렌 또는 포름알데히드를 1-1.1몰의 양내에서- 바람직하게는 1-0.5몰- 사용함을 특징으로 하는 제조방법.21. The process according to claim 20, wherein trioxymethylene or formaldehyde is used in an amount of 1-1.1 moles, preferably 1-0.5 moles, per 1 mole of the compound of formula VI.
제14항에 있어서, 방법 b)에서 일반식 VII의 화합물을 일반식 VIII(식중, X는 할로겐, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시를 의미한다)의 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 14, wherein the method b) converts a compound of formula VII to an ester of formula VIII, wherein X means halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy. .
제22항에 있어서, 일반식 VIII(식중, X는 염소, 브롬, 요오드, 메실옥시 페닐술포닐옥시,P-브로모-페닐-술포닐옥시 또는 토실옥시를 의미한다)의 에스테를 제조함을 특징으로 하는 제조방법.23. A process according to claim 22 for preparing esters of formula VIII, wherein X represents chlorine, bromine, iodine, mesyloxy phenylsulfonyloxy, P -bromo-phenyl-sulfonyloxy or tosyloxy. Characterized in the manufacturing method.
제22항 또는 제23항에 있어서, 일반식 VII의 화합물을P-톨루엔-술포닐 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.24. The process according to claim 22 or 23, characterized in that the compound of formula VII is reacted with P -toluene-sulfonyl chloride.
제14항에 있어서, 방법 b)에서 가열하여 불활성 유기용매-바람직하게는 방향족 탄화수소, 특별히 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌-내에서 일반식 VIII의 화합물을 일반식 IV의 피페라진 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.15. The process according to claim 14, characterized in that the compound of formula VIII is reacted with a piperazine derivative of formula IV in an inert organic solvent, preferably an aromatic hydrocarbon, in particular benzene, toluene or xylene, by heating in process b). Manufacturing method.
제14항에 있어서, 방법 c)에서 일반식 IIA의 화합물을 독화된 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 일반식 IIB의 화합물로 수소화시킴을 특징으로 하는 제조방법.15. The process of claim 14, wherein in process c) the compound of formula IIA is hydrogenated to a compound of formula IIB with hydrogen in the presence of a poisoned catalyst.
제26항에 있어서, 퀴놀린, 칼슘 카르보네이트 또는 아세트산 납으로 독화된 팔라듐 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.27. The process of claim 26 wherein a palladium catalyst poisoned with quinoline, calcium carbonate or lead acetate is used.
제26항 또는 제27항에 있어서, 대기압하에 실온에서 부분 수소화반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.28. The process according to claim 26 or 27, wherein partial hydrogenation is carried out at room temperature under atmospheric pressure.
제26항 내지 제28항 중 임의의 한 항에 있어서, 매질로서 저급 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 내에서 부분 수소화 반응을 수행함을 특징으로 하는 제조방법.29. A process according to any one of claims 26 to 28, characterized in that a partial hydrogenation reaction is carried out in a lower aliphatic alcohol, preferably methanol or ethanol, as the medium.
활성 성분으로서 하기 일반식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 산부가염이 적합한 불활성 약제학적 담체와의 혼합물의 형태로 구성됨을 특징으로 하는 약학 조성물；A pharmaceutical composition characterized in that the active ingredient is a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in the form of a mixture with a suitable inert pharmaceutical carrier;
[상기 식중, A는 -C=C- 또는 -CH=CH-를 의미한다.][Wherein A represents -C = C- or -CH = CH-].
하기 알반식 III의 8-아자-스피로[4,5]데칸-7,9-디온-8-프로프-2-인을 제조하는 방법으로서, 산 결합재의 존재하에, 불활성 용매내에서, 하기 일반식 X의 8-아자-스피로[4,5]데칸-7,9-디온을 하기 일반식 XI의 프로파르길 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법；A process for preparing 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione-8-prop-2-yne of Alban Formula III, in the presence of an acid binder, in an inert solvent, A process characterized by reacting 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione of formula X with propargyl halide of formula XI;
[상기 식들중, Hal은 브롬, 염소 또는 요오드를 의미한다.][In the above formula, Hal means bromine, chlorine or iodine.]
제31항에 있어서, 일반식 XI의 화합물로서 프로파르길 브로마이드를 사용함을 특징으로 하는 하는 제조방법.32. A process according to claim 31 wherein propargyl bromide is used as the compound of formula XI.
제31항 또는 제32항에 있어서, 불활성 용매로서 에테르, 에스테르, 니트릴 또는 케톤을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.33. The process according to claim 31 or 32, wherein ether, ester, nitrile or ketone is used as inert solvent.
제33항에 있어서, 불활성 유기용매로서 테트라히드로 푸란, 디옥산, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 33, wherein tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, acetone or methyl ethyl ketone are used as the inert organic solvent.
제31항 내지 제34항중 임의의 한 항에 있어서, 산 결합제로서 알칼리 금속 카르보네이트 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 카로보네이트-를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.35. The process according to any one of claims 31 to 34, characterized in that an alkali metal carbonate, preferably sodium or potassium carbonate, is used as the acid binder.
특별히 실시예에서 실제 기재된 제조방법.Especially the manufacturing method actually described in the Example.
제1항 내지 제10항중 임의의 한 항에서 특허청구한 제조방법에 의해서 제조되는, 하기 일반식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염；Compounds of the general formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, prepared by the process as claimed in any one of claims 1 to 10;
※참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.※ Note: This is to be disclosed based on the first application.