KR850000197B1

KR850000197B1 - 피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀의 제조방법

Info

Publication number: KR850000197B1
Application number: KR1019840005878A
Authority: KR
Inventors: 얀 프라이어 로드니; 제이 트라이벌스키 유진; 왈서 알민
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트; 쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1984-09-25
Publication date: 1985-03-05
Also published as: JPS5758684A; BR8105021A; GR78315B; KR850000195B1; KR830006291A; ES8304986A1; ES513623A0; ZA815193B; KR850000198B1; KR850000194B1; KR850000196B1

Abstract

내용 없음.

Description

피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀의 제조방법

본발명은 진정제 및 항불안제로 유용되는 일반식(I)의 피롤로 [3,4-d] [2]-젠즈아제핀의 제조방법에 관한 것이다.

상기식중,

R₁은 수소,저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고, R₂는 C₂내지 C₇카복실산 및 그의 아미드이고,

R₃는 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이며,

R₄는 수소 또는 직쇄 저급알콕시이며,

R₅는 원자번호 35이하의 할로겐 또는 수소이고,

R₆는 원자번호 35이하의 할로겐이다.

이들 화합물은 진정제 및 항불안제로써 활성을 나타낸다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다.

용어 "저급알킬" 또는 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 C₁내지 C₇탄화수소 그룹, 바람직하게는 C₁내지 C₄탄화수소 잔기 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필등을 의미한다.

용어 "C₃내지 C₇알케닐 또는 알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 결합이 불포화되어 있고 이중 또는 3중 결합인 C₃내지 C₇직쇄 및 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 그러나 불포화 점이 피롤 환에 부착된 탄소와 인접 탄소 사이가 될 수 없다. 즉 말단에 부착된 탄소가 불포화 된 것은 아니다.

용어 "카복실산과 그의 아미드'는 일반식 -C₁내지 C₆알킬-COR₂₁(이때 R₂₁은 하이드록시, 아미노 또는 저급알킬로 모노-또는 디-치환된 아미노)의 잔기를 의미한다.

본 발명 화합물은 다음 일반식(I')의 화합물을 상응하는 카복실산 또는 상응하는 아미드, 저급알킬 아미드 또는 디-저급 알킬아미드로 전환시키고, 경우에 따라 일반식(I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조한다.

상기식중

R₁,R₃,R₄,R₅및 R₆는 전술한 바와 같고,

R₂'는 식 -(CH₂)_n-CO₂-저급알킬 그룹이며,

n은 1 내지 6이다.

본 발명의 방법 및 여기에서 사용되는 출발물질의 제법을 예시의 목적으로 다음 도식으로 설명한다.

[도식 I]

상기식중

R₅및 R₆는 상기에 정의한 바와 같다.

Ⅱ→Ⅲ

공지의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아연분말 및 황산동과 농 수산화 암모늄중에서 반응시킨다. 반응온도 범위는 약 실온내지 100℃범위이며 100℃가 바람직하다.

Ⅲ→Ⅳ

일반식(Ⅲ)의 화합물을 금속 하이드리드 예를들면 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 보란과 에테르성 용매 예를들면 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 반응시킨다. 반응온도는 약 -78℃ 내지 실온범위이며 약 0℃가 바람직하다.

Ⅳ→Ⅴ

일반식(Ⅳ)의 화합물을 용매로써 메틸렌클로라이드를 사용하여 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간 또는 기타의 적절한 산화제와 반응시킨다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며 대략 실온이 바람직하다.

Ⅴ→Ⅵ

일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기 예를들면 나트륨 하이드리드, 나트륨 아미드등의 존재하에 테트라하이드로 푸란과 같은 에테르성 용매를 사용하여 디에틸 시아노 메틸포스네이트와 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 실온의 범위이며 약 실온이 바람직하다.

Ⅵ→Ⅶ

일반식(Ⅵ)의 화합물을 크로미움 트리옥시드 또는 크로미움 트리옥시드에서 유도된 산화제와 아세트산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물중에서 반응시킨다. 반응 온도는 약 ℃ 내지 90℃범위이며 실온이 바람직하다.

Ⅷ→Ⅸ

일반식(Ⅷ)의 화합물은 공지의 출발물질이다. 이 화합물을 아세토니트릴, 저급알킬 나이트리트 및 염화동 존재하에 아크릴로니트릴과 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 40℃범위이며 약 실온이 바람직하다.

Ⅸ→Ⅶ

일반식(Ⅸ)의 화합물을 알카리금속 예를들면 리튬, 나트륨 또는 칼슘 카보네이트 및 비-카보네이트 혼합물, 바람직하게는 1부의 칼륨 카보네이트 : 3부의 칼륨 비카보네이트 혼합물과 반응시킨다. 적절한 용매에는 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 C₁내지 C₄알콜 예를들면 메탄올이 포함된다. 반응온도는 약 20℃ 내지 50℃범위이며 실온이 바람직하다. 상기의 반응은 본 분야에 공지되어 있는 탈수소할로겐화 반응을 나타낸다.

Ⅷ→Ⅹ

일반식(Ⅷ)의 화합물을 황산중에서 나트륨 나이트리트를 사용하여 디아조화시킬 수 있으며 이 디아조늄염을 테트라플루오로보레이트 염으로 침전시켜 분리시킬 수 있다. 이들 염을 물중에 슬러리화시킨 후 실온에서 요오드화 칼륨수용액으로 처리하면 요도젠조페논(Ⅹ)이 수득된다.

Ⅹ→Ⅶ

일반식(Ⅹ)의 화합물을 팔라듐 Ⅱ염 예를들면 아세테이트, 클로라이드 등의 존재하에 용매로써 아세토니트릴 또는 방향족 탄화수소 예를들면 톨루엔을 사용하여 아크릴로니트릴과 반응시킨다. 반응 온도는 약 60℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며 환류온도가 바람직하다.

[도식 Ⅱ]

상기식중

R₁'' '는 수소 또는 저급알킬이며,

R₁,R₅및 R₆는 상기에 정의한 바와 같다.

Ⅶ→XI

일반식(Ⅶ)의 화합물을 α-토실 C₂내지 C₈알킬이소시아니드, α-토실 C₄내지 C₈알케닐 이소시아니드 또는 α-토실 C₄내지 C₈알키닐 이소시아니드와 나트륨 하이드리드 존재하에 용매로써 디메틸 설폭시드 및 에테르 예를들면 디에틸에테르, 디옥산 또는 테르라하이드로푸란의 혼합물을 사용하여 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 40℃범위이며 실온이 바람직하다. α-토실 알킬이소시아니드는 반 루센등의 방법에 의해 제조될 수 있다 [참조 : Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, 3478(1975)].

XI→Ia

일반식(XI)의 화합물을 수소와 약 대기압 내지 5기압 범위의 압력에서 전이금속 촉매 예를들면 레니 니켈 존재하에 용매로써 빙초산을 사용하여 반응시킨다. 따라서 생성된 일반식(B)에 상응하는 아민은 자연적으로 아제핀 환으로 폐환된다.

상기식중,

R₁,R₅및 R₆는 전술한 바와 같다. 반응 온도는 약 실온이다.

먼저 생성되는 개환 아민은 분리시키지 않고 동일 반응계내에서 생성물(Ia)로 폐환되도록 한다.

XI→XII

일반식(XI)의 화합물을 금속 하이드리드 환원제 예를들면 리튬 알루미늄 하이드리드와 에테트성 용매 예를들면 테트라하이드로푸란중에서 반응시킨다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 실온 범위이며 0℃가 바람직하다.

XII→Ib

일반식(XII)의 화합물을 이산화망간과 에테르성용매 예를들면 테트라하이드로푸란과 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 반응시킨다. 따라서 생성된 일반식(B)의 아민은 자연적으로 아제핀 환으로 폐환된다. 반응온도는 약 실온 내지 용매의 비점 범위이며 40℃가 바람직하다.

[도식 Ⅲ]

상기식에서

R₁' 및 R₃'은 저급알킬 C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고,

R₅및 R₆는 상기에서와 같다.

Ia'→Ib'+Ic'

일반식(Ia')의 화합물을 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 강염기 1당량과, -78℃ 내지 0℃, 바람직하기로는 -20℃에서 반응시킨다. 생성된 음이온을 목적하는 알킬화제, 알케닐화제 또는 알키닐화제, 예를들어 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐 할라이드나 설포네이트로 처리한다. (Ib') 및 (Ic')이성체의 혼합물이 생성되며 이것은 칼럼 크로마토그라피로 분리시킬 수 있다.

Ib'→Id 및 Ic'→Id

반응조건은(Ia')를 (Ib') 및 (Ib') 및 (Ic')로 전화시킬때와 동일하다. 같거나 다른 알킬화제, 알케닐화제 또는 알키닐화제를 사용하여 대칭성, 또는 비대칭성 화합물을 생성시킬 수 있다.

[도식 Ⅳ]

상기식에서

R₁,R₃,R₅와 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

If→Iu

일반식(If)의 화합물을 알카리 금속 알콕사이드 존재하에 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매내에서 에틸 브로모아세테이트, 에틸 3-브로모프로피오네이트 등과 같은 할로에스테르와 반응시킨다. 반응온도는 약 -20℃ 내지 실온이며 0℃가 바람직하다. 필요한 경우 최종 생성물을 테트라하이드로푸란 같은 수성의 에테르성용매내에서 알칼리 금속의 카보네이트나 하이드록사이드로 처리할 수 있다. 이어서 강 무기산을 첨가하면 상응하는 카복실산이 생성된다.

Iu→Iv

일반식(Iu)의 화합물을 암모니아 또는 모노-또는 디-치환된 저급 알킬아민 및 이의 염산염 촉매량과 C₁내지 C₄알콜용매중에서 반응시킨다. 이 반응은 보통 휘발성 반응물을 포함시키기 위해 가압 장치를 사용하여 100℃에서 수행한다.

If→Iy

일반식(If)의 화합물을 알칼리금속 알콕사이드와 반응시키고 이어서 메틸 클로로포르메이트와 같은 할로포르메이트와, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 같은 극성용매내에서 반응시킨다. 반응온도는 -20℃ 내지 실온이며 0℃가 바람직하다.

[도식 Ⅴ]

상기식에서

R₄₅는 저급알킬 또는 트리플루오로메틸이고,

R₅₅는 직쇄 저급알킬이고,

R₂,R₁,R₃,R₅및 R₆는 상기에 정의된 바와 같다.

Iy→Iaa

일반식(Iy)의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성용매중에서 m-클로로퍼옥시젠조산, 퍼트리플루오로아세트산 등과 같은 과산과 반응시킨다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온이다.

Iaa→Ibb

일반식(Iaa)의 화합물을 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 무수물같은 적절한 카복실산으로 부터 선택된 산 무수물과 반응시킨다. 반응은 선택된 무수물의 약 환류온도에서 수행하는 것이 바람직히나 130℃를 넘지 않아야 한다.

Ibb→Idd

일반식(Ibb)의 화합물을 C₁내지 C₇직쇄알콜과 에테르(예 : 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)의 혼합물 존재하에 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃에서 알칼리금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드(예 :나트륨 또는 칼륨 수산화물 또는 메톡사이드)와 반응시킨다.

Idd→Iee

일반식(Idd)의 화합물을 반응도식(IV)에 기술된 반응도식에 따라(즉 단계 If→Iu; Iu→Iv)반응시킨다.

R₃가 수소이고 R₅및 R₆가 할로겐(특히 R₅가 클로로 또는 플루오로이고 R₆가 클로로)이고 R₁이 수소 또는 저급알킬이고 R₂가 상술한 바와 같고 R₄가 수소인 일반식(I)의화합물이 바람직하다.

"약학적으로 무독한 염"은 약학적으로 무독한 무기 및 유기 강산 예를들면, 황산, 염산, 질산, 메탄설폰산 및 P-톨루엔설폰산과의 염을 포함한다. 이 분야의 기술자들은 이런 염을 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명의 피롤로 [3,4-d][2] 벤즈아제핀은 진정제, 및 불안해소제로 유용하다. 이화합물은 통상적인 약학적 제제형태, 예를들어 상술한 화합물을 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 식물유, 검, 폴리알킬렌글리콜, 와셀린등과 같이 비경구 또는 장내 투여에 적합한 통상적인 유기 또는 무기불활성 약학적 담체와 혼합할 수 있다. 이는 통상적인 약학적 제제형태, 예를들어 정제, 당의정, 캅셀, 좌제등과 같은 고체형태 또는 용제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형태로 투여할 수 있다. 더욱이 본 발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 멸균화 같은 통상의 처리를 하며 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 또는 환충액 같은 약학적 부형제를 함유할 수 있다. 또한 이 조성물은 다른 치료활성이 있는 물질을 함유할 수도 있다.

적합한 투여용량 단위는 본 발명의 벤즈아제핀 1 내지 500mg을 함유할 수 있으며 경구투여시는 1 내지 100mg, 비경구투여시는 1 내지 50mg이 바람직하다. 그러나, 특정한 대상에 대한 특정한 용량투여방법은 개별적 필요량과 상기한 화합물을 투여하고 관찰하는 사람의 전문적 판단에 따라 조절해야 한다. 상기 투여용량은 예를 들었을 뿐이며 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

이 명세서에서 사용된 "용량단위"란 원하는 치료효과를 얻도록 계산된 미리 결정된 양의 활성물질을 요구되는 약제학적 희석제, 담체 또는 비이클과 함께 함유하는 포유동물을 위한 단일용량에 적합한 약제학적으로 분리된 단위를 일컫는다.

본 발명의 피롤로-벤즈아제핀의 약물학적 활성은 이 분야에 잘 알려진 약물학적 시험을 이용하여 나타낼 수 있다. 이러한 시험에 대한 요약설명은 다음과 같다.

발 쇼크

한쌍의 마우스를 발에 쇼크를 일으키는 그릿상에 놓은 1리터 비이커에 감금시킨다. 2분내에 최소한 5건의 투쟁이 발생한다. 마우스쌍을 표시하고 2차 쇼크 1시간 전에 전처리시킨다. 대수적 용량간격은 최대 100mg/Kg까지 이용된다. 100% 차단용량에서는 3쌍중 세마리가 투쟁으로 부터 차단되어야 한다.

경사 스크린

6마리의 숫마우스 그룹에 시험약물(최대용량 500mg/Kg)을 투여한뒤 경사된 스트린상에 적어도 4시간 방치하여 스크린으로 부터 미끄러져 떨어지기에 충분한 정도로 심한 마비효과를 관찰한다. 만일 활성이 관찰되면 동물의 전부가 아니라 몇몇이 스크린으로 부터 미끄러지는 용량에 도달할때까지 추가의 용량이 투여된다. 마우스가 독성 또는 흥분으로 인하여 스크린으로 부터 떨어지는 용량은 PD₅₀의 계산에는 포함되지 않는다.

마취하지 않는 고양이

고양이를 경구 처리하고 최소의 증상-보통 운동실조-을 관찰한다. 한마리 고양이에 50mg/Kg의 용량을 사용한다. 활성이 있다면 용량당 3마리까지를 사용한다. 결과를 최소 유효용량으로 표시한다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하나 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 모든 온도는 따로 언급이 없는한 섭씨이다.

[실시예]

a) 2-벤질-4-클로로벤조산

농 수산화암모늄 3ℓ에 황산구리 5.0g을 녹인 용액에 활성화아연분말 300g(4.6몰) 및 2-벤조일-4-클로로벤조산 100g(0.42몰)을 가한다. 혼합물을 3일간 환류시키는데 이때 농 수산화암모늄을 가하여 원용적을 유지시킨다. 혼합물을 냉각하고 과량이 아연을 여과하여 제거한다. 여액에 농염산을 가하여 PH 3으로 산성화한다. 생성된 침전을 여과하여 모으고 항량이 될때까지 건조시켜 융점 142 내지 144℃인 백색 고체를 수득한다.

b) 2-벤질-4-클로로벤질알콜

에테르 800ml에 수소화리튬알미늄 28.4g(0.75밀리몰)을 녹이고 0℃로 냉각한 용액에, 에테르 250ml에 2-벤질-4-클로로벤조산85.1g(0.345미리몰)을 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반해준 다음 여기에 물 28.5ml, 10% 수산화나트륨 용액 28.5ml 및 물 85.5ml를 가하여 과량의 수소화리튬 알미늄을 중화시킨다. 침전을 여과하여 제거하고 여액을 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에 에테르를 제거하여 얻어진 무색오일을 방치하면 결정화된다.

융점 : 46.5 내지 49℃

c) 2-벤질-4-클로로벤즈알데하이드

피리디늄 클로로크로메이트 238g(1.1몰) 및 메틸렌클로라이드 800ml의 현탁액에 2-벤질-7-클로로벤질 알콜 79.3g(0.34몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에테르 : 석유에테르(1 : 1) 2.4ℓ를 가하여 크롬염을 침전시키고 셀라이트를 통해 여과하여 침전물을 얻는다. 용매를 감압하에 제거하여 황색오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다.

d) 3-[2-벤질-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴

테트라하이드로푸란 1.2ℓ에 광물성오일이 제거된 수소화나트륨 10.5g(0.437몰)을 가한 현탁액에 디에틸시아노메틸 포스포네이트 58.4g(0.328몰)을 적가한다. 수소 발생이 중지되면(약 60분후) 테트라하이드로푸란 75ml에 2-벤질-4-클로로벤즈알데하이드 69.4g(0.3몰)을 녹인 용액을 적가한다.혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 테트라하이드로푸란용액을 경사분리한 후 실온에서 농축시킨다. 잔사를 물 2ℓ 및 에테르 1.5ℓ로 처리하여 층을 분리한다. 에테르 용액을 분리하고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수시킨다. 에테르를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다.

e) 3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴

3-[2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴 20.8g(0.14몰),삼산화크롬50g(0.5몰), 메틸렌클로라이드 100ml 및 아세트산 300ml의 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반한다. 과량의 삼산화크롬은 에탄올 30ml를 서서히 가하여 중화시킨다. 혼합물에 물 800ml를 가하여 희석시키고 에테르 500ml로 추출한다. 에테르용액을 물, 포화된 수성중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척한다. 에테르용액은 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축시켜 황색오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다. 생성물의 시료를 예비층 크로마토그라피(Sio₂: 2mm, 1 : 1 메틸렌클로라이드 : 펜탄)로 정제하여 백색 고체를 수득한다.

융점 : 87 내지 89℃

3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴은 다른 방법으로는 다음과 같이 제조할 수 있다.

d') α, 4-디클로로-2-(벤조일)-벤젠프로판니트릴

아세토니트릴 250ml에 2-아미노-5-클로로벤조페논 92.7g(0.4몰)을 녹인 용액을 염화구리 70g(0.52몰), t-부틸니트릴 65g(0.63몰), 아크릴로니트릴 500ml 및 아세토니트릴 500ml의 혼합물에 가한다. 전부 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 6N 염산 80ml 및 물 1500ml로 희석하고 에테르로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 에테르 용액을 감압하에 농축시켜 최종 생성물 및 2,5-디클로로벤조페논이 함유된 갈색오일을 수득한다. 혼합물이 공존된 오일을 에테르 및 석유에테르로 처리하여 갈색의 고체로서 최종생성물을 수득한다. 최종 생성물 소량을 에테르 및 석유에테르로 재결정시켜 담황색 침상결정을 수득한다.

융점 : 69 내지 71℃

e') 3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴

4-디클로로-4-(벤조일)-벤젠프로판니트릴 50.9g(0.163몰), 탄산칼륨 17g(0.14몰), 중탄산칼륨 50.9g(0.5몰) 및 디메틸설폭사이드 510ml를 실온에서 48시간 동안 교반해준다. 혼합물을 물 1.5ℓ로 희석하고 생성된 침전을 여과하여 모은다. 메틸렌 클로라이드 및 에테르의 혼합물로 재결정하여 회백색 주상결정을 수득한다.

융점 : 89 내지 91℃

f) 4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤로-3-카보니트릴

3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴 10.7g(40밀리몰), 토실메틸 이소시아나이드 5.3g(38밀리몰), 디메틸 설폭사이드 75ml 및 에테르 150ml의 혼합물을 광물성 오일내의 50% 수소화나트륨 3.7g(77밀리몰) 및 에테르 170ml의 현탁액에 적가한다. 전부 가한다음 2시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르층을 분리시킨다. 수용액을 에테르로 추출한다. 합한에테르추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 다음 감압하에 농축시켜 암녹색오일을 얻는다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 800g, 메틸렌클로라이드내의 5% 에테르로 용출)에 의해 정제하여 최종생성물을 회백색 주상결정으로 수득한다.

융점 : 175 내지 177℃

g) 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d][2] 벤즈아제핀

4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴 4.0g(13밀리몰), 라니 닉켈 4g 및 아세트산 300ml의 혼합물을 파르(Parr)장치내에서 4시간 동안 수소화한다. 라니 닉켈을 여과하여 제거하고 여액을 빙수 400ml로 희석시킨다. 아세트산을 중탄산나트륨으로 중화시키고 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 메틸렌클로라이드 용액을 농축시켜 황색고체를 수득한다. 메틸렌클로라이드/에테르로 재결정시켜 흰색 고체를 수득한다.

융점 : 203 내지 206℃

h) 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-아세트산 에틸 에스테르

1.4g(12.4밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드가 함유된 30ml의 건조 디메틸포름아미드 용액에 2.4g(8.2밀리몰)의 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 가한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 10분간 교반한다. 혼합물에 1.3몰(11.7밀리몰)의 에틸 브로모아세테이트를 가한다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하여 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르용액을 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축시켜서 황색오일을 얻는다. 칼럼 크로마토그라피(70g sio₂, 9 : 1 메틸렌클로라이드/에테르)로 정제하여 주성분을 황색오일로 얻는다. 부성분은 융점 202 내지 204℃인 회수 출발물질로 구성된다.

i) 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-아세트아미드

2.3g(6.5밀리몰)의 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-아세트산 에틸 에스테르와 20ml의 메탄올성 암모니아(약 20% V/V)의 혼합물을 증기욕상 오토글레이브중에서 밤새 가열시킨다. 용매를 감압하 제거시켜서 명황색 고체를 얻는다. 에탄올-헥산으로 부터 재결정화하여 융점 236 내지 237℃인 백색 고체를 얻는다.

Claims

일반식(I')의 화합물을 상응하는 카복실산 또는 상응하는 아미드, 저급알킬아미드 또는 디-저급알킬아미드로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₁은 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고,

R₂는 C₂내지 C₇카복실 산 및 그의 아미드이고,

R₃는 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이며,

R₄는 수소 또는 직쇄 저급 알콕시이고,

R₅는 원자번호 35이하의 할로겐 또는 수소이며,

R₆는 원자번호 35이하의 할로겐이고,

R₂'는 식 -(CH₂)n-co₂-저급알킬 그룹이며,

n은 1 내지 6이다.