KR850000194B1

KR850000194B1 - 피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀의 제조방법

Info

Publication number: KR850000194B1
Application number: KR1019840005875A
Authority: KR
Inventors: 얀 프라이어 로드니; 제이 트라이벌스키 유진; 왈서 알민
Original assignee: 에프 · 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트; 쿠르트 네젤 보쉬, 한스 스튀클린
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1984-09-25
Publication date: 1985-03-05
Also published as: KR850000197B1; ES8304986A1; KR850000196B1; JPS5758684A; BR8105021A; GR78315B; KR830006291A; KR850000195B1; ZA815193B; KR850000198B1; ES513623A0

Abstract

내용 없음.

Description

피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀의 제조방법

본 발명은 진정제 및 항불안제로 유용되는 일반식( I )의 피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식중, R₁은 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고 ; R₃는 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이며 ; R₂는 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐, C₃내지 C₇알키닐,

저급알킬그룹, 하이드록시 C₂내지 C₇알킬그룹 또는 식 -(CH₂)_n-CO₂-저급알킬, -(CH₂)_n-CO-NR₉₁R₉₂또는 -(CH₂)_n+1-NR₉₁R₉₂의 그룹이며, 이때 n은 1 내지 6이고, R₉₁및 R₉₂는 각기 수소 또는 저급알킬이고 ; R₄는 수소 또는 직쇄 저급알콕시이고 ; R₅는 원자번호 35 이하의 할로겐 또는 수소이고 ; R₆는 원자번호 35 이하의 할로겐이다.

이들 화합물은 진정제 및 항불안제로써 활성을 나타낸다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다.

용어 "저급알킬" 또는 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 C₁내지 C₇탄화수소 그룹, 바람직하게는 C₁내지 C₄탄화수소 잔기 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 의미한다.

용어 "C₃내지 C₇알케닐 또는 알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 결합이 불포화되어 있고 이중 또는 3중결합인 C₃내지 C₇직쇄 및 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 그러나 불포화 점이 피롤환에 부착된 탄소와 인접탄소 사이가 될 수 없다. 즉 말단에 부착된 탄소가 불포화된 것은 아니다.

일반식(Ⅰ')의 화합물의 2-위치에 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐, C₃내지 C₇알키닐, 하이드록시 C₂내지 C₇알킬그룹,

저급알킬그룹 또는 식 -(CH₂)_n-CO₂- 저급알킬, -(CH₂)_n-CO-NR₉₁-R₉₂또는 -(CH₂)_n+1-NR₉₁R₉₂의 그룹(이때, n은 1 내지 6이고 R₉₁및 R₉₂는 각기 수소 또는 저급알킬)을 치환시키고, 경우에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조한다.

상기 식중, R₁, R₃, R₄, R₅및 R₆는 상기에 정의된 바와 같다.

본 발명의 방법 및 여기에서 사용되는 출발물질의 제법을 예시의 목적으로 다음 도식으로 설명한다.

[도식 Ⅰ]

상기 식중, R₅및 R₆는 상기에 정의한 바와 같다.

Ⅱ→Ⅲ

공지의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아연 분말 및 황산동과 농수산화암모늄중에서 반응시킨다. 반응온도 범위는 약 실온 내지 100℃ 범위이며 100℃가 바람직하다.

Ⅲ→Ⅳ

일반식(Ⅲ)의 화합물을 금속 하이드리드 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드리드 또는 보란과 에테르성 용매 예를들면 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 반응시킨다. 반응온도는 약 -78℃ 내지 실온범위이며, 약 0℃가 바람직하다.

Ⅳ→Ⅴ

일반식(Ⅳ)의 화합물을 용매로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 피리미듐 클로로크로메이트, 이산화망간 또는 기타의 적절한 산화제와 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며 대략 실온이 바람직하다.

Ⅴ→Ⅵ

일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기 예를들면 나트륨 하이드리드, 나트륨 아미드 등의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매를 사용하여 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 실온의 범위이며, 약 실온이 바람직하다.

Ⅵ→Ⅶ

일반식(Ⅳ)의 화합물을 크로미움 트리옥시드 또는 크로미움 트리옥시드에서 유도된 산화제와 아세토산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물중에서 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 90℃ 범위이며 실온이 바람직하다.

Ⅷ→Ⅸ

일반식(Ⅷ)의 화합물은 공지의 출발물질이다. 이 화합물을 아세토니트릴, 저급알킬 나이트리트 및 염화동 존재하에 아크릴로니트릴과 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이며 약 실온이 바람직하다.

Ⅸ→Ⅶ

일반식(Ⅸ)의 화합물을 알카리금속 예를들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트 및 비-카보네이트 혼합물 바람직하게는 1부의 칼륨 카보네이트 : 3부의 칼륨 비카보네이트 혼합물과 반응시킨다. 적절한 용매에는 디메틸 설폭시드·디메틸포름아미드 또는 C₁내지 C₄알콜 예를 들면 메탄올이 포함된다. 반응온도는 약 20℃ 내지 50℃ 범위이며 실온이 바람직하다. 상기의 반응은 본 분야에 공지되어 있는 탈수소 할로겐화 반응을 나타낸다.

Ⅷ→Ⅹ

일반식(Ⅷ)의 화합물을 황산중에서 나트륨 나이트리트를 사용하여 디아조화시킬 수 있으며, 이 디아조늄염을 테트라플루오로보레이트 염으로 침전시켜 분리시킬 수 있다. 이들 염은 물중에 슬러리화시킨 후 실온에서 요오드화 칼륨수용액으로 처리하면 요도벤조페논(Ⅹ)이 수득된다.

Ⅹ→Ⅶ

일반식(Ⅹ)의 화합물을 팔라듐 Ⅱ염 예를 들면 아세테이트, 클로라이드 등의 존재하에 용매로써 아세토니트릴 또는 방향족 탄화수소 예를들면 톨루엔을 사용하여 아크릴로니트릴과 반응시킨다. 반응온도는 약 60℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며 환류온도가 바람직하다.

[도식 Ⅱ]

상기 식중, R₁″′는 수소 또는 저급알킬이며, R₁, R₅및 R₆는 상기에 정의한 바와 같다.

Ⅶ→XI

일반식(Ⅶ)의 혼합물을 α-토실 C₂내지 C₈알킬이소시아니드, α-토실 C₄내지 C₈알케닐 이소시아니드 또는 α-토실 C₄내지 C₈알키닐 이소시아니드와 나트륨 하이드리드 존재하에 용매로써 디메틸 설폭시드 및 에테르 예를들면 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란의 혼합물을 사용하여 반응시킨다. 반응온도는 약 0℃ 내지 40℃ 범위이며 실온이 바람직하다. α-토실 알킬이소시아니드는 반 루센등의 방법에 의해 제조될 수 있다[참조 : Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, 3487(197)].

XI→Ia

일반식(XI)의 화합물을 수소와 약 대기압 내지 5기압 범위의 압력에서 전이금속 촉매 예를들면 레니 니켈 존재하에 용매로써 빙초산을 사용하여 반응시킨다. 따라서 생성된 일반식(B)에 상응하는 아민은 자연적으로 아제핀환으로 폐환된다. 반응온도는 약실온이다.

상기 식중, R₁, R₅및 R₆는 전술한 바와 같다.

먼저 생성되는 개환 아민은 분리시키지 않고 동일 반응계내에서 생성물(Ia)로 폐환되도록 한다.

일반식(XI)의 화합물을 금속 하이드리드 환원제 예를들면 리튬 알루미늄 하이드리드와 에테르성 용매 예를 들면 테트라하이드로푸란 중에서 반응시킨다. 반응온도는 약 -20℃ 내지 실온 범위이며 0℃가 바람직하다.

XII→Ib

일반식(XII)의 화합물을 이산화망간과 에테르성 용매 예를들면 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 반응시킨다. 따라서 생성된 일반식(B)의 아민은 자연적으로 아제핀환으로 폐환된다. 반응온도는 약 실온 내지 용매의 비점 범위이며 40℃가 바람직하다.

[도식 Ⅲ]

상기 식에서, R₁' 및 R₃'은 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고 ; R₅및 R₆는 상기에서와 같다.

Ia'→Ib'+Ic'

일반식(Ia')의 화합물을 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 강염기 1당량과 -78℃ 내지 0℃, 바람직하기로는 -20℃에서 반응시킨다. 생성된 음이온은 목적하는 알킬화제, 알케닐화제 또는 알키닐화제, 예를들어 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐 할라이드나 설포네이트로 처리한다. (Ib') 및 (Ic') 이성체의 혼합물이 생성되며 이것은 칼럼 크로마토그라피로 분리시킬 수 있다.

Ib'→Id 및 Ic'→Id

반응조건은 (Ia')를 (Ib') 및 (Ic')로 전환시킬 때와 동일하다. 같거나 다른 알킬화제, 알케닐화제 또는 알키닐화제를 사용하여 대칭성 또는 비대칭성 화합물을 생성시킬 수 있다.

[도식 Ⅳ]

상기 식에서, R₁, R₃, R₅, R₆, n, R₉₁및 R₉₂는 상기에서 정의된 바와 같고, R₈₂는 저급알킬, R₅내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이다.

If→Iu

일반식(If)의 화합물을 알카리 금속 알콕사이드 존재하에 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포롬아미드와 같은 극성 용매내에서 에틸 브로모아세테이트, 에틸 3-브로모프로피오네이트 등과 같은 할로에스테르와 반응시킨다. 반응온도는 약 -20℃ 내지 실온이며 0℃가 바람직하다. 필요한 경우 최종 생성물을 테트라하이드로푸란 같은 수성의 에테르성 용매내에서 알칼리 금속의 카보네이트나 하이드록사이드로 처리할 수 있다. 이어서 강 무기산을 첨가하면 상응하는 카복실산이 생성된다.

If→Ix

일반식(If)의 화합물을 알칼리금속 알콕사이드 존재하에 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성용매내에서 다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.

상기 식에서, R₉₁및 R₉₂는 수소 또는 저급알킬이고 ; x는 할로겐이며 ; n은 상기에서 정의된 바와 같다. 반응온도는 -20℃ 내지 실온이며 실온이 바람직하다.

If→Iy

일반식(If)의 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시키고 이어서 메틸 클로로포르메이트와 같은 할로포르메이트, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸 포름아미드 같은 극성용매내에서 반응시킨다. 반응온도는 -20℃ 내지 실온이며 0℃가 바람직하다.

If→Iz

일반식(If)의 화합물을 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시키고 이어서 알킬화제, 알케닐화제 또는 알키닐화제, 예를들어 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐 할라이드 또는 설포네이트와 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 비양자성 용매중에서 반응시킨다. 반응온도는 0℃내지 실온이며 0℃가 바람직하다.

If→Iw

일반식(If)의 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드 또는 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 존재하에 다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.

상기 식에서, R₈₀은 하이드록시 보호그룹이며 ; x는 할로겐이고, n는 상기에서와 같다.

적절한 하이드록시 보호그룹으로는 테트라하이드로피라닐에테르그룹이 있다. 뒤이어 수성산으로 처리하면 최종 생성물이 수득된다.

If→Ⅳ

일반식 (Ⅰ)의 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 존재하에 다음 일반식의 화합물과 반응시킨다.

상기 식에서 R₉₁및 R₉₂는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이며, n은 상기에서 정의된 바와같다.

[도식 Ⅴ]

상기 식에서, R₄₅는 저급알킬 또는 트리플루오로메틸이고 ; R₅₅는 직쇄 저급알킬이고 ; R₂, R₁, R₃, R₅및 R₆는 상기에 정의된 바와 같다.

Iy→Ibb

일반식 (Iy)의 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 퍼트리플루오로아세트산 등과 같은 과산과 반응시킨다. 반응온도는 0°내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온이다.

Iaa→Ibb

일반식(Iaa)의 화합물을 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 무수물같은 적절한 카복실산으로부터 선택된 산 무수물과 반응시킨다. 반응은 선택된 무수물의 약 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하나 130℃를 넘지 않아야 한다.

R₃가 수소이고 R₅및 R₆가 할로겐(특히, R₅가 클로로 또는 플루오로이고 R₆가 클로로)이고 R₁이 수소 또는 저급알킬이고 R₂가 상술한 바와 같고 R₄가 수소인 일반식(Ⅰ)화합물이 바람직하다. 특히, 바람직한 화합물에는 다음과 같다.

8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀; 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로[3,4-d] [2]-벤즈아제핀-2-에탄올 ; 및 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르.

"약학적으로 무독한 염"은 약학적으로 무독한 무기 및 유기 강산 예를들면, 황산, 염산, 질산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과의 염을 포함한다. 이 분야의 기술자들은 이런 염을 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명의 피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀은 진정제 및 불안해소제로 유용한다. 이 화합물은 통상적인 약학적 제제형태, 예를들어 상술한 화합물을 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 식물유, 검, 폴리알킬렌 글리콜, 와셀린 등과 같이 비경구 또는 장내투여에 적합한 통산적인 유기 또는 무기 불활성 약학적 담체와 혼합할 수 있다. 이는 통상적인 약학적 제제형태, 예를들어 정제, 당의정, 캅셀, 좌제등과 같은 고체형태 또는 용제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형태로 투여할 수 있다. 더욱이 본 발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 멸균화같은 통상의 처리를 하며 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 또는 완충액 같은 약학적 부형제를 함유할 수 있다. 또한 이 조성물은 다른 치료활성이 있는 물질을 함유할 수도 있다.

적합한 투여용량 단위는 본 발명의 벤즈아제핀 1 내지 500mg을 함유할 수 있으며, 경구투여시는 1 내지 100mg, 비경구투여시는 1 내지 50mg이 바람직하다. 그러나, 특정한 대상에 대한 특정한 용량투여방법은 개별적 필요량과 상기한 화합물을 투여하고 관찰하는 사람의 전문적 판단에 따라 조절해야 한다. 상기 투여용량은 예를 들었을 뿐이며, 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

이 명세서에서 사용된 "용량단위"란 원하는 치료효과를 얻도록 계산된 미리 결정된 양의 활성물질을 요구되는 약제학적 희석제, 담체 또는 비이클과 함께 함유하는 포유동물을 위한 단일용량에 적합한 약제학적으로 분리된 단위를 일컫는다.

이 분야에 잘 알려진 약물학적 시험을 이용하여 본 발명의 피롤로-벤즈아제핀의 약물학적 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 시험에 대한 요약설명은 다음과 같다.

발쇼크

한쌍의 마우스를 발에 쇼크를 일으키는 그릿상에 놓은 1리터 비이커에 감금시킨다. 2분내에 최소한 5건의 투쟁이 발생한다. 마우스쌍을 표시하고 2차 쇼크 1시간전에 전처리시킨다. 대수적 용량간격은 최대 100mg/kg까지 이용된다. 100% 차단용량에서는 3쌍중 세마리가 투쟁으로부터 차단되어야 한다.

경사스크린

6마리의 숫마우스 그룹에 시험약물(최대용량 500gm/kg)을 투여한 뒤 경사된 스크린상에 적어도 4시간 방치하여 스크린으로부터 미끄러져 떨어지기에 충분한 정도로 심한 마비효과를 관찰한다. 만일 활성이 관찰되면 동물의 전부가 아니라 몇몇이 스크린으로부터 미끄러지는 용량에 도달할 때까지 추가의 용량이 투여된다. 마우스가 독성 또는 흥분으로 인하여 스크린으로부터` 2-벤질-4-클로로벤질알콜

에테르 800㎖에 수소화리튬알미늄28.4g(0.75몰)을 녹이고 0℃로 냉각한 용액에 에테르 250㎖에 2-벤질-4-클로로벤조산 85.1g(0.345미리몰)을 녹인 용액에 적가한다. 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반해준 다음 여기에 물 28.5㎖, 10% 수산화나트륨 용액 28.5㎖ 및 물 85.5㎖를 가하여 과량의 수소화리튬 알미늄을 중화시킨다. 침전을 여과하여 제거하고 여액을 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에 에테르를 제거하여 얻어진 무색오일을 방치하면 결정화된다.

융점 : 46.5 내지 49℃

c) 2-벤질-4-클로로벤즈알데하이드

피리디늄 클로로크로메이트 238g(1.1몰) 및 메틸렌 클로라이드 800㎖의 현탁액에 2-벤질-7-클로로벤질 알콜 79.3g(0.34몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에테르 : 석유에테르(1 : 1) 2.4ℓ를 가하여 크롬염을 침전시키고 셀라이트를 통해 여과하여 침전물을 제거한다. 용매를 감압하에 제거하여 황색오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다.

d) 3-[2-벤질-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴

테트라하이드로푸란 1.2ℓ에 광물성오일이 제거된 수산화나트륨 10.5g(0.437몰)을 가한 현탁액에 디에틸시아노메틸 포스포네이트 54.8g(0.328몰)을 적가한다. 수소발생이 중지되면(약 60분후) 테트라하이드로푸란 75ml에 2-벤질-4-클로로벤즈알데하이드 69.4g(0.3몰)을 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 테트라하이드로푸란 용액을 경사 분리한 후 실온에서 농축시킨다. 잔사를 물 2ℓ 및 에테르 1.5ℓ로 처리하여 층을 분리한다. 에테르 용액을 분리하고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수시킨다. 에테르를 감압하에 제거하여 황색오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다.

e) 3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴

3-[2-벤조일-4-클로로페닐]-2-프로페니트릴 28.8g(0.14몰), 삼산화크롬50g(0.5몰), 메틸렌클로라이드 100ml 및 아세트산 300ml의 혼합물을 하루밤동안 교반한다. 과량의 삼산화크롬은 에탄올 30ml을 서서히 가하여 중화시킨다. 혼합물에 물 800ml를 가하여 희석시키고 에테르 500ml로 추출한다. 에테르용액을 물, 포화된 수중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척한다. 에테르용액은 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축시켜 황색오일을 수득하는데 더 정제하지 않고 사용한다. 생성물의 시료를 예비층 크로마토그라피(SiO_2:2mm·1:1 메틸렌클로라이드:펜탄)로 정제하여 백색 고체를 수득한다.

융점 : 87 내지 89℃

이와달리 3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴은 다음과 같이 제조할 수 있다.

d') α,4-디클로로-2-(벤조일)-벤젠프로판니트릴

아세토니트릴 250㎖에 2-아미노-5-클로로벤조페논 92.7g(0.4몰)을 녹인 용액을 염화구리 70g(0.52몰), t-부틸니트릴 65g(0.63몰), 아크릴로니트릴 500㎖ 및 아세토니니트릴 500㎖의 혼합물에 가한다. 전부 첨가한 다음, 실온에서 2시간동안 교반을 계속한다. 혼합물을 6N 염산 80ml 및 물 1500ml로 희석하고 에테르로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 에테르용액을 감압하에 농축시켜 최종 생성물 및 2,5-디클로로벤조페논이 함유된 갈색오일을 수득한다. 혼합물이 공존된 오일을 에테르 및 색유에테르로 처리하여 갈색의 고체로서 최종 생성물을 수득한다. 최종 생성물 소량을 에테르 및 석유에테르로 재결정시켜 담황색 침상결정을 수득한다.

융점 : 69 내지 71℃

e') 3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴

4-디클로로-2-(벤조일)-벤젠프로판니트릴 50.9g(0.168몰), 탄산칼륨 17g(0.14몰), 중탄산칼륨 50.9g(0.5몰) 및 디메틸설폭사이드 510ml를 실온에서 48시간 동안 교반해준다. 혼합물을 물 1.5ℓ로 희석하고 생성된 침전을 여과하여 모은다. 메틸렌 클로라이드 및 에테르의 혼합물을 재결정하여 회백색 주상결정을 수득한다.

융점 : 89 내지 91℃

f) 4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤로-3-카보니트릴

3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴 10.7g(40밀리몰), 토실메틸이소시아나이드 5.3g(38밀리몰), 디메틸설폭사이드 75ml 및 에테르 150ml의 혼합물을 광물성 오일내의 50% 수산화나트륨 3.7g(77밀리몰) 및 에테르 170ml의 현탁액에 적가한다. 전부 가한 다음 2시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르층을 분리시킨다. 수용액을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 다음 감압하에 농축시켜 암녹색오일을 얻는다. 칼럼크로마토그라피(실리카겔 800g, 메틸렌클로라이드내의 5% 에테르로 용출)에 의해 정제하여 최종생성물을 회백색 주상결정으로 수득한다.

융졈 : 175 내지 177℃

g) 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴 4.0g(13밀리몰), 라니 닉켈 4g 및 아세트산 300ml의 혼합물을 파르(Parr) 장치내에서 4시간 동안 수소화한다. 라니 닉켈을 여과하여 제거하고 여액을 빙수 400ml로 희석시킨다. 아세트산을 중탄산나트륨으로 중화시키고 생성된 용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 메틸렌클로라이드 용액을 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 메틸렌클로라이드/에테르로 재결정시켜 흰색 고체를 수득한다.

융점 : 203 내지 206℃

h) 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-아세트산 에틸 에스테르

1.4g(12.4밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드가 함유된 30ml의 건조 디메틸포름아미드 용액에 2.4g(8.2밀리롤)의 8-클로로-6-페닐-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 가한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 10분간 교반한다. 혼합물에 1.3몰(11.7밀리몰)의 에틸 브르모아세테이트를 가한다. 혼합물 0℃에서 45분간 교반하여 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축시켜서 황색오일을 얻는다. 칼럼크로마토그라피(70g SiO₂, 9:1 메틸렌클로라이드/에테르)로 정제하여 주성분을 황색오일로 얻는다. 부성분은 융점 202 내지 204℃인 희수 출발물질로 구성된다.

[실시예 2]

a) α,4-디클로로-2-(2-플루오로벤조일)-벤젠프로판니트릴

α,4-디클로로-2-(벤조일)-벤젠프로판니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 α,4-디클로로-2-(2-플루오로벤조일)-벤젠프로판니트릴을 담황색 주상 결정으로 수득한다.

융점 : 94 내지 95℃

b) 3-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴

3-(2-벤조일-4-클로페닐)-2-프로펜니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 3-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴을 회백색 주상 결정으로 수득한다.

융점 : 137 내지 139℃

이와달리, 상기 아미노산은 다음과 같이 제조할 수 있다.

b') 3-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴

5-클로로-2'-플루오로-2-요도벤조페논5.0g(14밀리몰), 트리에틸아민 2ml(14.3밀리몰), 아크릴로니트릴 2ml(30밀리롤) 및 팔라듐 아세테이트 35mg(1.5밀리몰)의 혼합물을 알곤기류하에 16시간동안 환류시킨다. 혼합물을 1N염산 100ml로 희석하고 생성된 침전을 여과하여 모은다. 침전을 에테르로 세척하고 풍건하여 회백색 고체를 수득한다.

융점 : 130 내지 133℃

c) 4-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴

4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 4-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴을 회백색 프리즘으로 수득한다.

융점 : 177 내지 179℃

d) 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

4-[2-(2-플루오로벤조일)-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴 3.0g(9밀리몰), 라니닉켈 약 3g 및 빙초산 150ml의 혼합물을 파르장치내에서 50psi하에 6시간동안 수소화한다. 라니닉켈을 여과하여 제거하고 아세트산을 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 황색오일을 얼음에 붓고 수산화암모늄으로 염기성으로 한 후 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축시켜 황갈색 결정을 수득한다. 에테르 및 메틸렌클로라이드의 혼합물로 재결정시켜 크림색의 주상 결정을 수득한다.

융점 : 197 내지 199℃

e) 8-클로로-6-(플루오로페닐)-2-(2-프로페닐)-4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

0.7g(2.2밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 0.3g(2.6밀리몰)의 칼륨 t-부특사이드가 함유된 30ml의 건조디메틸포름아미드용액(0℃로 냉각)에 한번에 가한다. 15분간 교반후 1.0ml(11밀리몰)의 알릴 브로마이드를 가하고 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 물을 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 뒤 감압하 농축시켜 황색오일을 얻는다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 20g 용출제 메틸렌클로라이드에 녹인 5% 에테르)로 정제하여 황색오일을 수득한다. 에테르와 석유에테르의 혼합물로부터 결정화하여 융점 104 내지 106℃인 무색 주상결정을 얻는다.

[실시예 3]

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

0.7g(2.2밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀을 0℃로 냉각시킨 0.3g(2.6밀리몰)의 포타슘 t-부톡사이드가 함유된 30ml의 건조 디메틸포름아미드 용액에 한번에 가한다. 15분간 교반후 1.0ml(16밀리몰)의 메틸 요오다이드를 가하고 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 물을 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 세척하고 무수황산나트륨에서 건조시키고 감압하 농축시켜서 황색오일을 얻는다. 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 20g 용출제 메틸렌클로라이드에 녹인 5% 에테르)에 의해 정제하여 황갈색 고체(융점 142 내지 144℃)를 얻는다. 에테르와 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 크림색 주상결정(융점 144 내지 146℃)얻는다.

[실시예 4]

a) α,4-디클로로-2-(2-클로로벤조일)-벤젠프로판니트릴

α,4-디클로로-2-(벤조일)-벤젠프로판니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 α,4-디클로로-2-(2-크로로벤조일)-벤젠프로판니트릴의 회백색 주상결정을 수득한다.

b) 3-[2-(2-클로로벤조일)-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴

3-(2-벤조일-4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 3-[2-(2-클로로-벤조일)-4-클로로페닐]-2-프로펜니트릴의 회백색 주상결정을 수득한다.

융점 : 137 내지 139℃

c) 4-[2-(2-클로로벤조일)-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴

4-[2-벤조일-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 4-[2-(2-클로로벤조일)-4-클로로페닐]-1H-피롤-3-카보니트릴의 회백색 주상결정을 수득한다.

융점 : 182 내지 184℃

d) 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로[3,4-d] [2] 벤즈아제핀

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)2H,4H-피롤로-[3,4-d] [2]벤즈아제핀의 제법에서와 같은 방법으로 수행하여 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀의 크림색 주사결정을 수득한다.

융점 : 204 내지 206℃

e) 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀(실시예 3)의 제법과 유사한 방법으로 융점이 167 내지 168℃의 무색 주상결정인 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로- [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 수득한다.

메탄올에 동몰량의 염기 화합물과 메탄설폰산을 적가시켜 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀의 메탄설포네이트염을 제조한 후 에테르를 첨가시켜 염을 침전시켜 분리시킨다. 메탄올과 에테르혼합물로 재결정시키면 융점이 200 내지 203℃이고 오렌지색의 주상결정인 메탄설포네이트염을 수득한다.

[실시예 5]

8-클로로-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀 디하이드로 플로라이드

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀2.0g(6.5밀리몰)을 0℃까지 냉각시킨 35ml 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.9g(8밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드에 한번에 첨가시킨다. 이 혼합물을 15분동안 교반시킨 후 디에틸아미노에틸클로라이드의 3M 톨루엔용액 3m(9밀리몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온시킨 후 2시간동안 교반하고 물로 희석시킨 후 염화메틸렌으로 추출시킨다. 이 염화메틸렌 용액을 물로 세척시켜 무수 황산나트륨설페이트로 건조시킨 다음 감압에서 농축시킨다. 칼럼 크로마토그라피로 잔유물을 정제시키면(25g, 실리카겔, 용출액 4:1 메틸렌클로라이드 : 에테르) 융점이 110내지 112°인 회백색의 고체가 수득된다. 이 백색고체를 1.4M의 메탄올성 하이드로겐 클로라이드 10ml에 용해시킨 다음 이 용액을 에테르로 희석시킨다. 이 생성침전물을 여과시켜 모아서 오렌지색 고체인 디하이드로 클로라이드염을 수득한다. 염화메틸렌과 에테르의 혼합물로 재결정시키면 융점이 229 내지 231℃인 오렌지색 결정의 디하이드로클로라이드염이 수득된다.

[실시예 6]

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-아세트산 메틸 에스테르

2.0g(6.4밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 0℃까지 냉각시킨 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.9g(8밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드용액에 한번에 첨가한다. 15시간동안 교반한 후 0.7ml(7.5밀리몰)의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 이 혼합물을 5분동안 교반시키고 물로 희석시킨 다음 에테르로 추출한다. 이 에테르용액을 물로 세척시킨 후 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 농축 건조시킨다. 칼럼크로마토그라피로 잔유물을 정제하면 담황색오일이 수득된다.

[실시예 7]

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르

6.0g(18.3밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 0℃까지 냉각시킨 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 3.0g(26.5밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드용액에 한번에 첨가한다. 전부 용해되었을 때 1.8ml(2.3g,24.5밀리몰)의 메틸 클로로포르메이트에 첨가시키고 이 생성혼합물을 15분동안 교반시킨다. 침전액을 염화메틸렌에 용해시켜 물로 세척한다. 염화메틸렌용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압에서 농축시킨다. 잔유물을 에테르로 결정화시키면 회백색의 고체가 수득된다. 염화메틸렌과 에테르의 혼합물로 재결정시키면 융점이 185 내지 186℃(분해)인 미세한 회백색의 침상결정이 얻어진다.

[실시예 8]

a) 8-클로로-6-(2-클로로페닐)2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸에스테르-5-옥사이드

4.2g(11밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르와 3.15g(14.5밀리몰)의 m-클로로퍼벤조산이 함유된 100ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물을 0℃에서 2.5시간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성염화나트륨으로 세척하여 무수황산나트륨상에서 건조시키고 감압하 농축 건조시킨다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여 융점 224 내지 226℃인 백색 고체를 수득한다. 에테르와 메틸렌클로라이드의 혼합물로부터 재결정하여 융점 226 내지 227℃인 무색주상 결정을 수득한다.

b) 4-(아세틸옥시)-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르

7.6g(19밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르 5-옥사이드와 200ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 12시간동안 70℃에서 교반시킨 후 5시간동안 105℃에서 다시 교반시킨다. 이 아세트 무수용액을 감압에서 농축시켜 잔유물을 염화메틸렌으로 용해시킨 다음 포화 수성중탄산나트륨 및 포화수성염화나트륨으로 세척한다. 염화메틸렌용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압에서 농축시키면 오일이 수득된다. 칼럼 크로마토그라피(50g, 중성알루미나: 용출제 염화메틸렌에 녹인 5% 에테르)로 정제시키면 융점이 175 내지 177℃인 황갈색 고체가 수득된다. 에테르로 재결정시키면 융점이 177 내지 178℃인 회백색 고체가 수득된다.

c) 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

1.0g(2.2밀리몰)의 4-(아세틸옥시)-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀-2-카복실산 메틸 에스테르와 2.5ml의 3N 수용성 수산화나트륨 용액을 25ml의 테트라하이드로푸란과 10ml의 메탄올 혼합물에 용해시킨 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물로 희석시켜 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌용액을 포화 수성염화나트륨으로 세척시킨 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압에서 건조 농축시킨다. 잔유물을 에테르와 염화메틸렌 혼합물로 처리하면, 융점이 215 내지 218℃인 크림색의 고체가 수득된다. 테트라하이드로푸란과 헥산의 혼합물로 재결정시키면 융점이 221 내지 224℃인 황갈색 주상결정이 수득된다.

d) 8-클로로-2-메틸-4-메톡시-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀

1.0g(2.8밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 0℃까지 냉각된 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.35g(3.0밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드 용액에 첨가한다. 혼합물을 15분동안 교반시킨 후 0.3ml(4.8밀리몰)의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 혼합물을 5분동안 교반시킨 후 물로 희석시킨 다음 에테르로 추출시킨다. 이 에테르 용액을 물로 세척시켜 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압에서 농축시키면 담황색 오일이 수득된다. 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 25g : 용출제, 메틸렌 클로라이드에 녹인 5% 에테르)로 정제시키면 융점이 128 내지 130℃인 회백색 고체가 수득된다. 에테르와 석유 에테르 혼합물로 재결정시키면 융점이 128 내지 130℃인 회백색 주상결정이 수득된다.

[실시예 9]

8-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(2-플루오로-페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀 디하이드로 클로라이드

1.5g(4.8밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2] 벤즈아제핀을 0℃까지 냉각된 25ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.6g(5.3밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드 용액에 한번에 첨가한다. 15분동안 교반시킨 후 5.2ml(10.4밀리몰)의 디메틸아미노프로필클로라이드의 2M 톨루엔용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온한 후 4시간 동안 교반시킨 다음 혼합물을 물로 희석시키고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압에서 농축시킨다. 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 25g : 용출제 4 : 1 염화에틸렌 : 에테르, 1 : 2 : 7 메탄올 : 에테르 : 염화메틸렌)로 잔유물을 정제시키면 무색오일이 수득된다. 이 오일을 과잉의 메탄올 하이드로겐 클로라이드에 용해시킨 다음 용액을 감압에서 농축시킨다. 이소프로판올과 에테르의 혼합물로부터의 잔유물을 결정화시키면 융점이 258°내지 260℃인 오렌지색 고체가 수득된다.

[실시예 10]

8-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]벤즈아제핀 디하이드로 클로라이드

8-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]벤즈아제핀 디하이드로클로라이드와 유사한 방법으로 8-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]벤즈아제핀 디하이드로 클로라이드를 제조하여 융점이 264 내지 266℃인 황색 결정의 생성물을 수득한다.

[실시예 11]

8-클로로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2-플루오로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]벤즈아제핀

2.1g(6.4밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-2H,4H-피롤로 [3,4-d] [2]벤즈아제핀을 0℃까지 냉각된 35ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.8g(7.0밀리몰)의 칼륨 t-부톡사이드용액에 한번에 첨가한다. 15분동안 교반시킨 후 2.5ml(7.5밀리몰)의 염화 디에틸아미노에틸 3M 톨루엔용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온시켜 3시간동안 교반시킨 다음 물로 희석시킨 후 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌용액을 물로 세척시킨 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압에서 농축시킨다. 칼럼크로마토그라피(25g의 실리카겔 : 용출제 4 : 1 염화메틸렌 : 에테르)로 잔유들을 정제시키면 융점이 130 내지 131℃인 회백색 고체가 수득된다.

Claims

일반식(Ⅰ')의 화합물의 2-위치에 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐, C₃내지 C₇알키닐, 하이드록시 C₂내지 C₇알킬그룹,
저급알킬그룹 또는 식 -(CH₂)_n-CO₂-저급알킬, -(CH₂)_n-CO-NR₉₁R₉₂또는 -(CH₂)_n+1-NR₉₁R₉₂의 그룹을 치환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 피롤로 [3,4-d] [2]-벤즈아제핀 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식중, R₁은 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이고, R₃는 수소, 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐 또는 C₃내지 C₇알키닐이며, R₂는 저급알킬, C₃내지 C₇알케닐, C₃내지 C₇알키닐, 하이드록시 C₂내지 C₇알킬그룹,
저급알킬그룹 또는 식 -(CH₂)_n-CO₂- 저급알킬, - (CH₂)_n-CO-NR₉₁R₉₂또는 -(CH₂)_n+1-NR₉₁R₉₂의 그룹이며, 이때 n은 1 내지 6이고, NR₉₁및R₉₂는 각기 수소 또는 저급알킬이고, R₄는 수소 또는 직쇄 저급알콕시이고, R₅는 원자번호 35 이하의 할로겐 또는 수소이고, R₆는 원자번호 35 이하의 할로겐이다.