KR840001854B1

KR840001854B1 - 아미노알킬벤젠 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001854B1
Application number: KR1019800002564A
Authority: KR
Inventors: 겐따로 히라이; 데루유끼 이시바; 시게루 마쓰다니; 이쓰오 마끼노; 도시오 후지시따; 마사미 도떼우찌; 고오이찌 오오다니
Original assignee: 시오노기 세이야꾸 가부시끼 가이샤; 요시도시 가즈오
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1980-06-30
Publication date: 1984-10-23
Also published as: KR830002697A

Abstract

내용 없음.

Description

아미노알킬벤젠 유도체의 제조방법

본 발명은 히스타민 H₂억제제로서 유효한 신규의 아미노알킬벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

근년에 히스타민 수용액(H수용체)를 H₁및 H₂수용체의 2종으로 분류하는 것이 제안되어 왔다(Ash 및 Schild 저서, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 27(1966), 427과 Black씨 등 저서, Nature,

(1972), 385]. 기관지 및 위장 등의 평활근 수축작용은 H₁수용체에 의해 매개되며, 이의 효과는 메피라민(mepyramine)과 같은 통상 항 히스타민제라 불려지는 약물에 의해 억제된다. 또 위액분비, 심실수축율 및 심방 박동수의 자극은 H₂수용체에 의해 매개되며, 이의 효과는 메피라민에 의해 억제되지 않고, 메리아미드(metiamide)와 시메티딘(cimetidine)에 의하여 억제된다(G. J. Durant, C. R. Ganellin et al., J. Med. Chem.,

(1977), 901].

본 발명자들은 소화성 괘양의 치료에 유효하게 작용할 수 있고 히스타민 H₂수용체에 결합되는 화합물을 발견해 내기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 신규의 아미노알킬₂

따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물류와 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염류에 관한 것이다.

(식중, A는 산소 또는 황원자이고, Y는 옥소. 티오옥소 또는 시아노아미노기이며, a는 1 내지 3의 정수이고, b는 0 내지 3의 정수이며, c는 1 내지 4의 정수이고, R¹은 C₁내지 C₅알킬기이며, R²는 수소원자 또는 C₁또는 C₅알킬기이고, R¹과 R²는 함께 피롤리디닐기를 나타내며, R는 수소원자, C₃내지 C₆시클로 알킬, C₁내지 C₅트리할로알킬, C₁내지 C₅알콕시, C₂내지 C₆디알킬 아미노, C₆내지 C₁₀알릴, C₇내지 C₁₁아르오일 또는 티에닐, 푸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오피라닐, 피리딜, 피페리딜 및 4,5,6,7-테트라히드로 이속사졸로(4,5-C) 피리딜 중에서 선택되는 복소환식기 또는

로 표시되는 기(여기에서, R³는 수소, 할로겐, 아미노, C₁내지 C₅알킬, C₁내지 C₅알킬아미노, C₂내지 C₆디알킬아미노, C₁내지 C₅알킬티₆ ₁₀ ⁴ ₁ ₅ ₃ ₅ ₆ ₁₀ ³ ⁴ ₁ ₅ ₇ ₁₂ ₁ ₅ ₁ ₅ ₁ ₅ ₁ ₅ ₂ ₆ ₂ ₆ ₁ ₅ ₁ ₅ ₁ ₅

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, C₁내지 C₅알킬기의 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 제2부틸, 제3부틸, 펜틸등, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필을 의미하고, C₁내지 C₅알킬티오기의 용어는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 등, 바람직하게는 메틸티오를 의미하며, C₁내지 C₅트리할로알킬기의 용어는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디브로모클로로부틸 등, 바람직하게는 트리플루오로메틸을 의미하고, C₃내지 C₆시클로알킬기의 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜₃ ₅ ₁ ₅ ₂ ₆ ₁ ₅ ₁ ₅ ₁ ₅ ₂ ₆ ₁ ₅ ₁ ₅ ₁ ₅ ₇ ₁₂ ₆ ₁₀ ₆ ₁₀ ₇ ₁₁

본 발명에 따른 화합물류(Ⅰ)은 상응하는 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염류로 전환시킬 수가 있으며, 이들의 산부가염류도 본 발명의 범위내에 포함된다. 약학적으로 허용되는 염류를 생성할 수 있는 산류를 예시하면, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산류와 초산, 수산, 푸마르산, 능금산, 주석산, 구연산, 말레산, 만델산, 호박산 등의 유기산류를 열거할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물류(Ⅰ)는 하기의 방법중 어느 방법에 의해서도 용이하게 제조할 수가 있다.

반응공정식 1

(식중, 각 부호는 상기에서 정의한 바와 같다)

본 방법은 화합물(Ⅱ)와 카르복실산(Ⅲ) 또는 이의 반응성 유도체, 이를테면 산할로겐화물, 에스테르잔기, 혼합산무수물 잔기와를 반응시켜 수행할 수가 있으며, 본 반응은 DCC와 같은 축합제와 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기와의 공존하의 불활성용매, 이를테면 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 아세토 니트릴, 테트라히드로푸란 중에서 실온, 냉각하 또는 사용하는 용매의 비점까지 가열하에 수행할 수가 있다.

반응공정식 2

(식중, R¹는 알킬 또는 아릴이며, 기타의 부호는 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다).

(1) 화합물(Ⅱ)를 불활성용매 중에서 이황화탄소와 반응시켜 상용하는 디티오카르바메이트를 얻은 다음, 이것을 이소시아네이트 생성반응을 수행하여 화합물(Ⅳ)를 얻는다. 이소시아네이트 생성 반응은 디티오카르바메이트를 염화수은(Ⅱ), 질산은, 염화제2철 등의 금속염류와 반응시킨 다음, 물과 가열처리를 하거나 또는 디티오카르바메이트를 2-브로모-2-에틸-4-페닐티아졸륨 플루오로보레이트 및 트리에틸아민과를 처리하여 수행할 수 있다.

(2) 본 반응은 이소시아네이트(Ⅳ)와 그리니아드 시약과를 불활성 용매, 이를테면 에테르, 테트라히드로푸란 중에서 실온, 냉각하 또는 사용하는 용매의 비점까지의 가

반응공정식 3

(식중, R"는 알킬이고, 기타의 부호는 상기에서 정의한 바와 같다).

본 반응은 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅴ)과를 적당한 용매 중에서 실온 또는 약간 가온하에, 이를테면 용매의 비점하에 반응시켜 수행할 수가 있다. 사용가능한 용매류를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 등을 열거할 수가 있다.

반응공정식 4

(식중, X는 할로겐이고, R'"는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 또는 아릴옥시기이며, 기타의 부호는 상기에서 정의한 바와 같다)

본 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 실온 또는 사용하는 용매의 비점까지의 가열하에 수행할 수가 있다.

화합물(Id)는 반응공정식 1에 의해 제조하여도 좋다.

반응공적식 5

(식중, 각 부호는 상기에서 정의한 바와 같다)

본 반응은 에스테르화 반응으로서 디메틸포름아미드, 헥사메틸렌 인산 트리아미

본 발명에 의해 제조되는 화합물류(Ⅰ)과 약학적으로 허용되는 이들의 염류는 소화성 위궤양 치료제 또는 히스타민 H₂수용체 억제제로서 유효하다.

시험관 내에서 모르모트 적출심방 박동수가 히스타민 처리에 의해 증가하는 작용에 대하여 약물 전처리에 의한 히스타민 H₂수용체 길항작용을 측정하였다. 결과는 히스타민 용량 반응곡선을 2배만큼 고농도쪽으로 평행이동 시키는데 요하는 길항약농도(몰농도)의 역대수(PA₂)로서 나타내었다[E.J. Ariens, Molecular Pharmacology, 제1권, 153 내지 156페이지(1964년), 뉴욕시 아카데믹 프레스 간행물].

얻어진 PA₂를 제1표에 기재하였다.

[제1표]

(참고) Ph=페닐

히스타민에 의하여 유발된 위산분비에 대한 시험 화합물의 억제 작용을 Ghosh 및 Schild 방법(M. N. Ghosh 및 H. O. Shild Br. J. pharmacol 13권, 54페이지, 1958년)의 변법에 의해 검정하였다.

체중 약 200g의 Donryu계 수컷 생쥐를 실험전 24시간 절식시키고, 물은 임의로 투여하였다.

우레탄 1.2g/kg을 피하 투여하여 마취시킨 후, 기관 및 목정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 다음에 개복하고 위를 노출시켜 위유문부, 12지장 접합부 직하를 작게 절개한

그후 대조군으로서는 체중 100g당 생리식염수 0.1ml의 정맥내에서 투여하고, 10분 후에 이 염산 히스타민 5ml/kg을 정맥내에 투여하였다.

히스타민 투여 직후부터 60분간의 관류액을 채취하고, 총산량을 구하였다. 이 값으로부터 히스타민 투여전 60분간의 산분비량을 뺀 값을 히스타민에 대한 반응량으로 하였다. 본 시험군에 있어서 생리식염수 대신에 3종의 화합물(A), (B) 및 (C)를 투여한 다음, 이 염산 히스타민을 5mg/kg 투여하여 산량을 구하였다. 각 화합물의 투여량과 반응량의 감소율 관계로부터 용량-반응곡선을 구하여 ED₅₀치를 산출하고, 그 결과를 제2표에 기재하였다.

[제2표]

급성독성을 측정하기 위하여 SLC-ddY계 수컷 생쥐(4주령)를 사용하여 본 발명의 화합물(A), (B) 및 (C)를 투여하여 LD₅₀치를 구하고 그 결과를 제3표에 기재하였다.

[제3표]

본 발명에 따른 화합물류(Ⅰ) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염류는 경구투

이들 제제물은 상법에 의해 사용할 수가 있다.

이를테면 화합물류(Ⅰ)은 성인의 경우에 1일 1회 또는 수회 분할하여 하루에 1 내지 40mg, 바람직하게는 1 내지 15mg 투여할 수 있다.

하기에 실시예들을 열거하여 본 발명의 제법을 보다 상세하게 서술하겠다.

[실시예 1]

3-(2-프로피온아미드에틸) 티오메틸-1-디메틸-아미노 메틸벤젠의 제조

(1) 화합물

(2.7g, 15밀리몰)과 염화티오닐(2.7g, 22.5밀리몰)과의 혼합물을 30분간 가열 환류 시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 벤젠과 혼합하고 감압하에 다시 증발시켜 유상의 잔사를 얻었다. 다음에 클로로포름 20ml중에 상기 잔사를 용해시키고, 이 용액에 디메틸아민과 물과의 혼합물 약 6ml(50:50)를 빙냉하에 교반 첨가하여 얻어지는 혼합물을 이 온도에서 10분간, 실온에서 2시간 교반을 행하였다. 클로로포름 층을 분리하고 망초상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축을 행하여 화합물

(1.95g)을 얻었다.

(수율 65%)

(2) 화합물

1.95g(9.3밀리몰)의 건조 테트라히드로푸란 20ml 용액을 수소화알루미늄리튬 2.1g(55.7밀리몰)의 건조테트라히드로푸란 50ml 현탁액에 20℃이하에서 적가한 후, 등 온도에서 1시간, 실온에서 3시간 교반하고, 반응 혼합물에 20℃ 이하에서 초산에틸 20ml를 첨가하였다. 다음에 및 20ml를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔사에 물을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 수세한 후 망초로 건조한 다음 염화메틸렌을 감압하에 농축하여 화합물

1.2g(수율 78.4%)을 얻었다.

NMR : δ^CDCl ₃2.22s(6H, CH₃x2), 3.42s(2H, CH₂N-), 4.67s(2H, CH₂O)

(3) 화합물

1.2g(7.26밀리몰) 및 2-메르캅토 에틸아민 염산염 0.83g(7.26밀리몰)을 47% 취화수소 수용액 10ml에 용해하고, 4시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사에 에탄올을 첨가하고 감압하에 유거하여 물을 제거하고 결정성잔사를 얻었다.

다음에 에탄올에서 세정하고 여과하여 화합물

2.4g(수율 92.3%)을 얻었다.

(4) 화합물

0.76g(2밀리몰)을 건조피리딘 10ml 중에 용해시킨 용액에 무수프로피온산 0.273g(2.1밀리몰)을 빙냉하에서 교반 첨가하고, 실온에서 일야 방치한 다음, 피리딘을 감압하에 유거하였다. 잔사에 탄산수소나트륨과 포화식염수와의 혼합물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 수세하고 건조한 후, 감압하에

0.400g을 얻었다.

수율 71.4%

NMR : δCDCl₃1.13t(3H, J=7Hz, CH₃), 2.03s(6H, CH₃x2), 3.42s(2H, N-CH₂), 3.55s(2H, s-CH₂), 5.83(1H, NH)

얻어진 유상물을 수산-에탄올로 처리한 다음, 에탄올에서 재결정하여 무색침상의 수산염인 화합물

를 얻었다.

융점 : 143 내지 146℃

IR : νNujol 3260, 2700, 1720, 1640cm^-1

원소분석(C₁₅H₂₄N₂OS. (COOH)₂)

계산치(%) : C, 55.12 ; H, 7.07 ; N, 7.56 ; O, 21.59

실측치(%) ; C, 55.21 ; H, 7.10 ; N, 7.58 ; O, 21.37

[실시예 2]

3-(2-아크릴아미도에틸) 티오메틸-1-디메틸-아미노 메틸벤젠의 제조

실시예 1-(3)에서 제조한 화합물

1.38g(3.63밀리몰)의 디메틸포름아미드(5ml) 현탁액에 빙냉하 교반하면서 트리에틸아민 0.886(8.77밀리몰)과 염화아크릴 오일 0.559g(6.2밀리몰)을 첨가하고 실온에서 일야 방치하였다. 다음에 물 20ml를 척가하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 수세, 건조 및 감압하에 농축을 행하여 유상의 목적 화합물

(0.48g)을 얻었다.

수율 43.7%

NMR : δCDCl₃2.15s(6H, CH₃x2), 3.33s(2H, NCH₂), 3.63s(2H, SCH₂), 5.40-6.40m(CH=CH₂)

IR ; νfilm 1655, 1620cm^-1.

얻어진 유상물을 수산-에탄올로 처리하고, 에탄올-에테르에서 재결정하여 순품의 수산염인 화합물

을 얻었다.

융점 115-117℃(분해)

원소분석(C₁₅H₂₂N₂OS. (COOH)₂)

계산치(%) : C, 55.42 ; H, 6.57 ; N, 7.60.

실측치(%) ; C, 54.91 ; H, 6.56 ; N, 7.43.

[실시예 3 내지 11]

실시예 2에서와 동일한 방법에 의해 화합물

와 염화아실로 부터 제4표에 기재한 화합물류를 얻었다.

[제4표]

[실시예 12]

3-[3-(페녹시아세트아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

0.23g(1몰리몰)의 건조 피리딘 용액(2ml)에 페녹시아세틸염화물 0.18g(1.1밀리몰)을 -5℃에서 서서히 교반 첨가하고, -5℃에서 1시간, 실온에서 일야 교반한 다음, 감압농축 시켰다. 잔사에 방수와 탄산수소나트륨 수용액과를 첨가 혼합하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 수세하고, 망초상에서 건조 및 여과 농축하여

(0.291g)이 얻어졌다.

NMR : δCDCl₃3.57s(2H, Ph-CH₂-N), 4.50s(2H, NHCOCH₂-O).

IR : νfilm3400, 3300, 1660, 1600, 1530cm^-1

모노수산염(에탄올-에테르에서 재결정)

융점 : 133-134℃

원소분석(C₂₂H₂₈O₃N₂(COOH)₂)

계산치(%) : C, 62.87 ; H, 6.60 ; N, 6.11

실측치(%) : C, 62.92 ; H, 6.62 ; N, 6.14

[실시예 13 내지 37]

실시예 12에서와 동일한 방법으로 화합물

와 아실염화물로 부터 제5표에 기재한 화합물을 제조하였다.

[제5표]

[실시예 38]

3-(2-살리실아미도에틸) 티오메틸-1-디메틸-아미노메틸벤젠의 제조

(1) 화합물

1g(2.63밀리몰)과 탄산칼륨 수용액과를 처리하고 용매를 감압 농축시켜 얻어지는 잔사를 에탄올로 추출하였다. 추출액을 감압 농축하여 화합물

을 얻었다.

(2) 화합물 13의 염화메틸렌 용액 10ml에 살리실산 0.363g(2.63밀리몰)과 DCC 0.543g(2.63밀리몰)을 실온에서 첨가하고 4시간 교반하였다. 생성되는 결정을 여거하고, 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척, 건조 및 감압하에 농축하였다. 얻어지는 유용물에 대하여 메탄올을 전개 제로하여 실리카겔칼럼 상에서 크로마토그라피를 행하여 유상물인 화합물 14를 얻었다. (0.49g)

수율 54%

NMR : δCDCl₃2.23s(6H, CH₃x2), 3.37s(2H, NCH₂), 3.72s(2H, SCH₂)

IR : νfilm 3300, 1680, 1635cm^-1

상기 유상물

를 수산-에탄올로 처리하고, 에탄올-초산에틸로 재결정하에 모

화합물 14의 수산염

융점 72~74℃(분해)

원소분석(C₁₉H₂₄N₂O₂S. (COOH)₂)

계산치(%) : C, 58.05 ; H, 6.03 ; N, 6.45 ; C, 7.38

실측치(%) : C, 58.07 ; H, 6.02 ; N, 6.51 ; S, 7.10

[실시예 39]

실시예 39에서와 동일한 방법으로 화합물 13과 벤조일포름산으로 부터 하기의 화합물을 제조하였다.

NMR : CDCl₃3.78(2H, PhCH₂S-), 3.42(2H, PhCH₂N-), 2.23(6H, CH₃)

융점 98~100℃(분해)

원소분석(C₂₀H₂₄N₂SO₂. (COOH)₂)

계산치(%) : C, 59.18 ; H, 5.87 ; N, 6.27 ; S, 7.18

실측치(%) : C, 28.65 ; H, 6.00 ; N, 6.31 ; S, 7.30

[실시예 40]

2-[3-(2-메틸티오-2-페닐아세트아미도)프로폭시]-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

0.628g(2.7밀리몰)과 DCC 1.42g(9밀리몰)과의 건조 염화메틸렌 6ml 용액에 2-메틸티오-2-페닐 초산 0.929g(5밀리몰)을 조금씩 첨가하여 얻어지는 혼액을 실온에서 16시간 교반을 행하였다. 생성되는 석축물을 여거하고, 여액을 감압 농축 행하였다. 잔사를 초산에틸중에 용해시키고, 필요에 따라서 석출물의 여과를 다시 행한 다음 얻어지는 여액을 감압 농축하여 유상의 조(粗) 생성물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피(실리카겔 40g/메탄올)를 행한 결과 화합물

0.870g을 얻었다.

수율 : 81.5%

NMR : δ^CDCl33.60s(2H, PhCH₂-N), 2.07s(3H,

)

IR : ν^film3300, 1640, 1520cm^-1

모노수산염(메탄올-에테르에서 재결정)

융점·98~100℃(분해)

원소분석(C₂₃H₃₀O₂N₂S. (COOH)₂)

계산치(%) : C, 61.45 ; H, 6.60 ; N, 5.73

실측치(%) : C, 61.51 ; H, 6.65 ; N, 5.68

[실시예 41 내지 68]

실시예 40에서와 동일한 방법으로 화합물 9, 카르복실산 및 DCC로 부터 제6표에 기재한 하기의 화합물을 제조하였다.

[제6표]

* 이 생성물은 아민(9)와 N-카르브벤족시피롤리딘-2-카르복실산과를 DCC상에서 반응시켜 N-보호된 중간체와 30% HBr-초산과를 실온에서 2시간 처리하여 얻음.

[실시예 69]

3-(3-니페코트아미도프로폭시)-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

0.978g과 카르보벤족시니페코틴산 1.052g과의 클로로포름 20ml 용액에 DCC 0.9g을 첨가하고 실온에서 2일간 교반을 행하여 생성되는 혼액을 수세, 건조 및 농축시켰다.

잔류물을 메탄올을 전개제로 하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피를 행하였다. 생성되는 유상물 0.4g에 30% 브롬화 수소산-초산 1.5ml를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고 여기에 에테르를 첨가하였다. 생성되는 점성물을 분리한 다음 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 농축하여 화합물 15를 얻었다.

화합물

를 수산으로 처리하고 에탄올에서 재결정하여 화합물

의 이수산염을 얻었다.

융점·118-120℃(분해)

원소분석(C₂₀H₃₁N₃O₂. 2(COOH)₂)

계산치(%) : C, 53.03 ; H, 6.86 ; N, 7.73

실측치(%) : C, 53.18 ; H, 6.68 ; N, 7.71

[실시예 70]

3-(2-아세트아미도에틸) 티오메틸-1-디메틸-아미노 메틸벤젠의 제조

화합물

0.5g의 건조 피리딘 2ml 용액에 초산 무수물 2ml를 첨가하고 3시간 교반하여 얻어지는 혼액을 빙수중에 주가하고, 5% 탄산수소 나트륨으로 중화시킨 다음, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세하고, 망초상에서 건조한 다음, 농축을 행하여 조(粗) 화합물

0.229g을 얻은 다음, 메탄올을 전개제로 하여 실리카겔(20g)상에서 크로마토그래피를 행한 결과 화합물 16의 순품 0.168g을 얻었다.

수율 28%

NMR : δ^CDCl32.15s(3H, NHCO

), 2.45s(6H, N(

))₂, 3.92s(2H,

S), 3.62s(2H, PhCH₂N-)

IR : ν^film3300, 1650, 1550cm^-1

화합물 16을 수산으로 처리하고 에탄올로 재결정을 행하여 화합물

의 모노수산염을 얻었다.

(융점, 135 내지 136℃)

[실시예 71 내지 74]

실시예 70에서와 동일한 방법으로 화합물

과 무수 카르복실산으로 부터 제7표에 기재한 화합물을 제조하였다.

[제7표]

[실시예 75]

3-(2-프탈아미도에틸) 티오메틸-1-디메틸아미노메틸 벤젠의 제조

화합물

1.12g 및 무수프탈산 0.74g의 물 현탁액 20ml를 2시간 교반하고, 일야 방치한 다음 감압농축하였다. 얻어지는 잔류물에 대하여 메탄올을 전개제로 하고 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피를 행한 결과, 화합물

이 유상물로서 1.6g이 얻어졌다.

NMR :δ^CDCl33.93(2H, PhCH₂S), 3.73(2H, PhCH₂N), 2.60(6H, CH₃), 9.8b(1H, OH-)

유상물을 수산으로 처리한 다음, 에탄올에서 재결정하여 화합물

의 모노수산염 2g을 얻었다.

융점·80℃

원소분석(C₂₀H₂₄N₂SO₃· (COOH)₂·H₂O

계산치(%) : C, 54.99 ; H, 5.87 ; N, 5.83 ; S, 6.67

실측치(%) : C, 55.41 ; H, 6.18 ; N, 5.81 ; S, 7.01

[실시예 76]

3-[2-(페닐티오카르보닐아미노)에틸티오메틸]-1-디메틸아미노메틸벤젠의 제조

(1) 수소화나트륨(65% 유분산액) 0.122g(3.3밀리몰)의 테트라히드로푸란 3.3ml의 현탁액 중에 화합물

0.419g(1.1밀리몰), 이황화탄소 0.4ml 및 디메틸포름아미드 0.3ml를 첨가시키고, -5 내지 0℃에서 50분간 교반을 행하였다.

다음에 2-브로모-3-에틸-4-페닐티아졸륨 플루오르 보레이트 0.394g(1.1밀

0.230g(수율 80.4%)을 얻었다.

(2) 화합물

0.100g(0.375밀리몰)의 건조 테트라히드로푸란 용액 1ml중에 취화페닐마그네슘 0.56mg을 -10℃에서 첨가하고 이 혼합물을 5 내지 8℃에서 6시간 교반을 행하였다.

반응혼합물에 초산에틸과 15% 염화 암모늄수용액을 첨가하였다. 초산에틸층을 수세, 건조 및 감입농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 정제를 행하여 유상의 화합물

(수율 93%)를 얻었다.

NMR : δ^CDCl32.18(6H, CH₂x2), 2.83t(J=7Hz, -S-CH₂), 3.38s(2H, NCH₂), 3.77s(2H, SCH₂), 8.17b(1H, NH)

IR : ν^film3220, 1250Jm^-1

화합물 19를 수산-에탄올로 처리한 다음, 에탄올에서 재결정을 행하여 모노 수산염을 얻었다.

융점·137~139℃(분해)

원소분석(C₁₉H₂₄N₂S₂)·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 58.04 ; H, 6.03 ; N, 6.45

실측치(%) : C, 58.21 ; H, 6.04 ; N, 6.36

[실시예 77]

3-[(D-페닐글리신아미도에틸)티오메틸]-1-디메틸 아미노메틸벤젠의 제조

(1) N-(카르보벤족시-C-페닐-글리실) 숙신아미드 1.53g의 디메틸포름아미드 10ml 용액중에 화합물

0.9g과 N-에틸 모르폴린 0.46g을 -20℃에서 첨가하고 -20℃에서 1시간, 실온에서 7시간 교반을 행한 다음, 일야 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 생성되는 잔사를 클로로포름으로 추출을 행하여 추출액을 수세, 건조 및 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 정제를 행하여 유상물의 화합물

을 얻었다.

NMR : δ^CDCl36.33b(1H, -NH-), 5.08(2H,

), 3.62(2H, Ph

S),

N), 2.20(6H, CH₃)

화합물

에 30% 취화수소-초산을 혼합하고 4시간 교반 후에 에테르를 첨가하였다. 얻어지는 흡습 결정을 여거하고 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음 클로로포름으로 추출하였다.

추출액을 건조 및 농축하여 유상물의 화합물

을 얻었다.

NMR : δ^CDCl34.48(1H, -CH-), 3.70(2H, Ph

S-), 3.40(2H, Ph

N), 2.22(6H, CH₃), 1.83b)(2H, NH₂)

화합물

을 수산으로 처리한 다음 에탄올로 재결정하여 화합물

의 이수산염을 얻었다.

융점·136~138℃(분해)

원소분석(C₂₀H₂₇N₃SO)·1(COOH)₂)

계산치(%) : C, 53.62 ; H, 5.81 ; N, 7.82 ; S, 5.96

실측치(%) : C, 53.35 ; H, 6.00 ; N, 7.56 ; S 6.20 ;

[실시예 78]

3-[3-(2-푸릴카르본아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

2-푸란카르복실산 0.337g의 HMPT 4ml와 아세토니트릴과의 0.5ml 용액중에 염화티오닐 0.187ml를 -9 내지 -5℃에서 첨가하고 -5℃에서 20분간 교반하였다. 화합물

0.469g을 첨가하고, 생성되는 혼액을 실온으로 가온하고 3시간 교반한 다음 일야 방치하였다. 이 반응혼액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 에테르로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조 및 농축하여 유상물의 화합물

를 얻었다.

NMR : δ^CDCl34.16t(2H, J=6Hz, O-

-), 3.57s(2H,

N-

-)

화합물

를 수산으로 처리하고 에탄올로 재결정하여 수산염 0.7g을 얻었다.

융점·90~92℃(분해)

원소분석(C₁₉H₂₄N₂O₃·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 60.28 ; H, 6.27 ; N, 6.69

실측치(%) : C, 59.66 ; H, 6.08 ; N, 6.65

[실시예 79 내지 80]

실시예 78에서와 동일한 방법으로 하기 제8표에 기재한 화합물들을 제조하였다.

[제8표]

[실시예 81]

3-[2-(2-피페리디노아세트아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

실시예 15에서 제조한 화합물

0.5g의 클로로포름 10ml 용액중에 피페리딘

를 얻었다.

NMR : δ^CDCl34.03t(2H, J=6Hz, O-CH₂-), 3.58s(2H,

-), 2.95s(2H, CO

)

화합물

를 수산으로 처리하고 에탄올로 재결정을 행하며 수산염 0.7g을 얻었다.

융점·129~131℃(분해)

원소분석(C₂₁H₃₁N₃O₂·2(COOH)₂·1/2H₂O)

계산치(%) : C, 54.94 ; H, 6.64 ; N, 7.69

실측치(%) : C, 55.27 ; H, 6.99 ; N, 7.46

[실시예 82]

실시예 81에서와 동일한 방법으로 화합물

과 모르폴린으로 부터 하기의 화합물을 제조하였다.

융점·112~114℃(분해)

원소분석(C₂₀H₃₁N₃O₃·2(COOH)₂)

계산치(%) : C, 53.23 ; H, 6.51 ; N, 7.76

실측치(%) : C, 53.82 ; H, 6.68 ; N, 7.61

[실시예 83]

실시예 81에서와 동일한 방법으로 화합물

, 디에틸아민, 메탄올 및 요오드화 칼륨으로부터 하기의 화합물을 제조하였다.

NMR : δ^CDCl ₃4.08t (2H, J=6Hz, O-

-), 3.90s(2H,

N-

-), 3.03s(2H, CO

-), 2.58q(4H, J=7Hz, N-

CH₃), 1.00t(6H, J=7Hz, NCH₂

)

[실시예 84]

3-(3-아세트아미도프로폭시)-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

(1) 3-클로로프로필아민 12g(92밀리몰)의 건조 피리딘 용액중에 초산 무수물 18.5g(185밀리몰)을 빙냉하에 교반 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어지는 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 10% 초산, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척한 다음, 망초 상에서 건조하고 농축한 결과 화합물

4.95g을 얻었다(수율 39.5%).

(2) 수소화 나트륨(50% 광물유현탁액) 0.149g(3.1밀리몰)의 건조 디메틸 포름아미드 용액에 화합물

0.585g(3.3밀리몰)의 건조디메틸포름아미드 4ml 용액을 첨가하였다. 반응도중에 수소가스가 격렬하게 발생되는 것이 관찰되었다. 반응혼액을 실온에서 30분 교반한 다음 얻어지는 투명한 용액에 N-아세틸-γ-클로로프로필아민 0.5g(3.7밀리몰)의 건조 디메틸포름아미드 3ml 용액을 0 내지 5℃에서 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응혼액을 실온에서 20시간 교반하고 100ml 물에 주가한 다음 초

0.9g을 얻었다.

수율 98.6%

NMR : δ^CDCl ₃3.57s(2H, N-CH₂), 1.95s(3H, COCH₃), 5.90s(1H, NH).

IR : ν film 1640cm^-1

화합물

을 수산으로 처리하고 에탄올-에테르에서 재결정하여 모노수산염을 얻었다.

융점·104~108℃ (분해)

원소분석(C₁₆H₂₄O₂N₂·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 59.00 ; H, 7.15 ; N, 7.65

실측치(%) : C, 58.80 ; H, 7.00 ; N, 7.57

[실시예 85]

화합물

0.189g(0.807밀리몰)의 건조 피리딘 5ml 용액중에 초산 무수물 0.100g(0.964밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 일야 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔사에 탄산 수소나트륨 수용액-포화식염수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조 농축하여 얻어지는 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 정제하여 유상물의 화합물

0.13g을 얻었다.

수율 58.3%

NMR : δ^CDCl ₃3.57s(2H, N-CH₂), 1.95s(3H, COCH₃), 5.90bs(1H, NH)

IRR : νfilm 1640cm^-1

화합물 28을 수산-에탄올로 처리하고 에탄올-에테르에서 재결정하여 수산염을 얻었다.

융점·104 내지 108℃(분해)

원소분석(C₁₆H₂₄N₂O₂·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 59.00 ; H, 7.75 ; N, 7.65

실측치(%) : C, 58.80 ; H, 7.00 ; N, 7.57

[실시예 86]

실시예 85에서와 동일한 방법으로 화합물

와 트리플루오로 초산 무수물로 부터 하기의 화합물을 제조하였다.

융점·141~142℃

원소분석(C₁₂H₂₁N₂F₃O₂·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 51.43 ; H, 5.51 ; N, 6.66 ; F, 13.56

실측치(%) : C, 51.61 ; H, 5.45 ; N, 6.52 ; F, 13.49

[실시예 87]

3-(3-아세트아미도프로폭구)-1-디메틸아미노메틸 벤젠의 제조

화합물

0.4g 및 초산무수물 0.4g의 피리딘용액을 일야 교반하고 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸과 탄산수소나트륨을 첨가하고 유기층을 분리하여 포화식염수로 세척한 다음 망초상에서 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의하여 무색유상물의 화합물

0.25g을 얻었다.

이것을 수산-에탄올로 처리하고 에탄올-에테르에서 재결정하여 수산염 0.2g을 얻었다.

융점·111~114℃

원소분석(C₁₄H₂₂N₂O₂·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 56.46 ; H, 7.11 ; N, 8.23

실측치(%) : C, 56.31 ; H, 7.06 ; N, 8.14

[실시예 88]

3-(3-벤조일아미도프로폭시)-1-디메틸아미노메틸 벤젠의 제조

안식향산 0.5g과 트리에틸아민 0.45g의 테트라히드로푸란 10ml 용액 중에 클로로포름산에틸 0.4g의 테트라히드로푸란 2ml 용액을 0. C에서 적가하고, 15분간 교반하였다. 화합물

0.4g의 테트라히드로푸란 2ml 용액을 첨가하고 서서히 실온으로 가온하여 일야 교반하였다. 감압하에 테트라히드로푸란의 대부분을 증발시켜 얻어지는 잔사 디클로로메탄과 물 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하여 망초상에 건조시키고 감압농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 정제하여 무색유상물의 화합물

0.45g을 얻었다.

화합물

0.35g의 에탄올 1ml 용액을 수산 0.2g으로 처리하고, 에탄올에서 재결정하여 수산염 0.15g을 얻었다.

융점·157~159℃

원소분석(C₁₉H₂₄N₂O₂·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 62.67 ; H, 6.51 ; N, 6.96

실측치(%) : C, 62.34 ; H, 6.53 ; N, 6.96

[실시예 89]

3-[3-(4-메틸-5-이미다졸릴카르본아미도)프로폭시]-1-디메틸아미노메틸 벤젠의 제조

화합물 29 0.42g과 4-메틸-5-이미다졸릴카르보닐클로라이드 염산염 1.05g의 피리딘 10ml 용액을 실온에서 일야 교반하고 피리딘을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름 사이로 분배하고 유기층을 분리한 다음 포화 식염수로 세척하고 망초상에서 건조 농축시켰다. 유상의 잔사를 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 점성의 유상물인 화합물

0.35g을 얻었다.

화합물

0.35g의 에탄올 2ml 용액을 수산 0.2g으로 처리하고 수성 에탄올로 재결정하여 이수산염 0.25g을 얻었다.

융점·197~199℃

원소분석(C₁₇H₂₄N₄O₂·2(COOH)₂)

계산치(%) : C, 50.80 ; H, 5.68 ; N, 11.28

실측치(%) : C, 50.57 ; H, 5.59 ; N, 11.26

[실시예 90]

3-[3-(5-메틸-1-페닐-3-(1,2,4-트리아졸릴)카르본아미도)프로폭시]-1-디메틸아미노메틸 벤젠의 제조

5-메틸-1-페닐-3-(1,2,4-트리아졸릴)카르복실산염산염 0.82g과 염화티오닐 1.5ml와의 벤젠 20ml 현탁액에 디메틸포름아미드 0.15ml를 첨가하고 45분간 환류시킨 다음 감압농축 시켰다.

잔사를 피리딘 4ml 중에 용해하고, 생성되는 용액중에 화합물

0.42g의 피리딘 1ml 용액을 첨가하였다.

혼합물을 일야 교반하고 피리딘을 감압하에 증발시켰다.

잔사를 클로로포름과 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고 유기층을 물로 세척한 다음 포화식염수로 세척 및 망초상에서 건조 농축시켰다.

잔사를 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의해 정제하여 시럽상의 화합물

0.55g을 얻었다.

화합물

을 16.3% 염산의 에탄올 용액 2ml 중에 용해시키고 용매를 감압하에 증발시켜 이염산염을 얻었다. (에탄올-에테르에서 재결정)

융점·165~168℃

원소분석(C₂₂H₂₇N₅O₂·2HCl)

계산치(%) : C, 56.65 ; H, 6.28 ; N, 15.02 ;Cl, 15.20

실측치(%) : C, 56.90 ; H, 6.26 ; N, 15.02 ; Cl, 14.58

[실시예 91]

3-[3-(1-시아노이미노에틸)아미노프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

0.289g(1.23밀리몰), 에틴 N-시아노 아세트이미데이트 0.276g(2.5밀리몰) 및 건조 에탄올 3ml와의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 용매를 증발시켰다.

생성되는 유상의 잔사를 크로마토그래피(실리카겔 30g/메탄올)에 의해 정제하

0.337g을 얻었다.

수율·91.2%

NMR : δ^CDCl ₃3.58s(2H, PhCH₂N), 4.07t(2H, J=6Hz, PhOCH₂), 2.28s(3H, -CH₃)

IR : ν film 3250, 3100, 2160, 1580cm^-1

모노수산염 (에탄올에테르에서 재결정)

융점·135~137℃(분해)

원소분석(O₁₇H₂₄ON₄·(COOH)₂·1/4H₂O)

계산치(%) : C, 57.78 ; H, 6.70 ; N, 14.18

실측치(%) : C, 57.58 ; H, 6.61 ; N, 13.88

[실시예 92]

4-(3-아세트아미도프로폭시)-[2-(1-피롤리디닐에틸)] 벤젠의 제조

(1) 화합물

4.56g(30밀리몰)과 염화티오닐 15ml와의 혼합물을 30분간 환류시키고 감압농축하였다.

잔사를 클로로포름 50ml 중에 용해시키고 피롤리딘 4.28g(60밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 초산-물로 세척한 다음 수세하고, 건조 및 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올-에테르로 처리하여 화합물

1.7g을 얻었다.

수율 27.6%

융점 128 내지 130℃

(2) 수소화 알루미늄 리튬 1g(26.7밀리몰)의 건조 테트라 히드로푸란 용액중에서 화합물

1.5g(7.3밀리몰)의 건조 테트라히드로푸란 50ml 용액을 -15℃ 미만의 온도에서 적가하고 생성되는 혼합물을 상기 온도에서 15분, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 혼합물을 냉각하면서 여기에 초산에틸 50ml와 물 20ml를 첨가 혼합하였다.

불용물을 여거하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 수세, 건조 및 감압하 농축하여 얻어지는 유상의 잔사를 에테르로 처리한 다음 초산에틸에서 재결정하여 결정의 화합물

0.714g을 얻었다.

수율 51.3%

융점 153 내지 155℃

(3) 수소화나트륨(50% 유분산액) 0.096g(2밀리몰)의 건조 디메틸포름아미드 2ml 용액에 화합물

0.383g(2밀리몰)의 건조 디메틸포름아미드 4ml 용액을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 15분간, 실온에서 30분간 교반하였다.

N-(3-클로로프로필) 아세트아미드 0.537g(2밀리몰)의 건조 디메틸포름아미드 3ml 용액을 첨가하여 생성되는 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다.

반응혼합물을 물 30ml 중에 주가하고 수세, 건조 및 감압 농축하였다.

잔사를 에테르로 처리하여 무색결정의 화합물

0.23g을 얻었다.

수율 39.6%

융점·89~91℃

NMR : δ^CDCl ₃2.73b(4H, CH₂x2), 3.48t(2H, J=6Hz, CH₂NH), 4.07t(2H,₂

IR : νNujol 3180, 1640cm^-1

원소분석 (C₁₇H₂₆N₂O₂)

계산치(%) : C, 70.31 ; H, 9.02 ; N, 9.65

실측치(%) : C, 69.97 ; H, 8.98 ; N, 9.53

[실시예 93]

3-[3-(4-카르복시벤즈아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

1.2g(3밀리몰)의 메탄올 20ml 용액에 수산화칼륨 0.200g(3.6밀리몰)의 메탄올 10ml 용액을 첨가하고 1시간 가열 환류시킨 다음 감압농축 하였다. 잔사

융점·166~168℃

원소분석 (C₂₂H₂₇O₃N₃·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 61.01 ; H, 5.97 ; N, 5.93

실측치(%) : C, 61.05 ; H, 6.08 ; N, 5.90

[실시예 94]

3-[3-(4-카르바모일벤즈아미더)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

화합물

1.0g의 메탄올성암모니아(약 13%, 100ml) 용액을 실온에서 7일간 방치한 다음 감압농축시켰다. 생성되는 잔사를 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)에 의

0.552g을 얻었다.

모노수산염

융점·184~185℃(분해)

원소분석(C₂₂H₂₇O₃N₃·(COOH)₂)

계산치(%) : C, 61.13 ; H, 6.20 ; N, 8.91

실측치(%) : C, 60.66 ; H, 6.13 ; N, 8.86

[실시예 95]

3-[3-(4-메탄술포닐벤즈아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

2,2'-디피리딜디술피드 793mg, 트리페닐포스핀 943mg 및 p-(메탄술포닐) 안식향산 720mg의 건조 염화메틸렌을 실온에서 45분간 교반하고, 여기에 화합물

7.3mg을 첨가한 다음 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 황색의 유상물질을 얻은 다음, 메탄올을 전개제로 사용하여 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제를 행한 결과 화합물

891mg(수율 71.3%)을 얻었다.

NMR :^δCDCl ₃3.60s(2H). 3.03s(3H).

융점·135~136℃

주석산염·

H₂O 융점·116~118℃

모노수산염 융점·172~173℃ (분해)

[실시예 96]

3-[3-(4-메탄술포닐-3-니트로벤즈아미도)-프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

실시예 95에서와 동일한 방법으로 화합물

및 4-메탄술포닐-3-니트로 안식향산으로 부터 유상물인 화합물

을 제조하였다.

NMR : δ^CDCl ₃4.15t(2H, J=6Hz), 3.58s(2H), 3.37s(3H)

모노수산염 융점·179~181℃(분해)

[실시예 97]

3-[3-(4-메탄술폰아미도벤즈아미도)프로폭시]-1-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠의 제조

실시예 95에서와 동일한 방법으로 화합물

와 p-(메탄술폰아미도) 안식향산으로 부터 화합물

를 제조하였다.

NMR :δCDCl₃4.12t(2H, J=6Hz, OCH₂), 3.63s(2H, ArCH₂N), 3.02s(3H, CH₃)

융점·133~134℃

[실시예 98]

정제의 제조 :

Claims

하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰa)로 표시되는 화합물의 제조방법.

식중, A는 산소 또는 황원자이고, a는 1 내지 3의 정수이고, b는 0 내지 3의 정수이며, c는 1 내지 4의 정수이고, R¹는 C₁내지 C₅알킬기이며, R²는 수소원자 또는 C₁내지 C₅알킬기이고, R¹과 R²는 함께 피롤리디닐기를 나타내며, R는 수소원자, C₃내지 C₆시클로알킬, C₁내지 C₅트리할로 알킬, C₁내지 C₅알콕시, C₂내지 C₆디알킬아미노, C₆내지 C₁₀아릴, C₇내지 C₁₁아르오일 또는 티에닐, 푸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오피라닐, 피리딜, 피페리딜 및 4,5,6,7-테트라하드로
로 표시되는 기(여기에서, R³는 수소, 할로겐, 아미노, C₁내지 C₅알킬, C₁내지 C₅알킬 아미노, C₂내지 C₆디알킬 아미노, C₁내지 C₅알킬티오 또는 C₆내지 C₁₀아릴옥시기이며, R⁴는 수소원자, C₁내지 C₅알킬, C₃내지 C₅알케닐, C₆내지 C₁₀아릴 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜 및 모르폴리닐기 중에서 선택되는 복소환식기이고, R³와 R⁴는 함께 C₁내지 C₅알킬리덴 또는 C₇내지 C₁₂아르알킬리덴기를 나타낸다)이다.

단, 상기의 아릴 또는 아르오일은 수산기, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일 C₁내지 C₅알칸술포닐, C₁내지 C₅알칸술폰 아미도, 벤조일, C₁내지 C₅알킬, C₁내지 C₅알콕시, C₂내지 C₆알콕시카르보닐, C₂내지 C₆디알킬 아미노, C₁내지 C₅알카노일아미노 및 테트라졸릴기중에서 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의해 치환되어도 좋고, 또한 상기의 복소환식기는 할로겐, 니트로, 옥소, 페닐, C₁내지 C₅알킬 및 C₁내지 C₅알카노일기 중에서 선택되는 1 내지 3의 치환체에 의하여 치환되어도 좋다.