KR840001709B1 - N-아릴-n'-[(1, 4, 5, 6-테트라히드로피리미딘-2-일)및 (4, 5, 6, 7-테트라히드로-1-h-1, 3-디아제핀-2-일))우레아의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일))우레아의 제조방법

본 발명은 신규한 N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 신규화합물은 고혈압치료, 과민성 장증후군과 관련된 증상완화 및 설사치료제로서 유용된다.

과민성 장증후군은 복부의 통증 뿐만아니라 설사 및 변비등과 같은 증상에 의해 일차적으로 특징지워지는 기능적 질환이다.

이러한 증후군과 관련된 통증은 장내 가스 및/또는 배설물에 의해 야기되는 장의 팽창에 대한 과민성에서 유래되는 것으로 믿어진다. 따라서 이같은 증세와 관련된 불쾌감 및/또는 이같은 증세를 발생시키는 질환을 완화시키는 치료법을 매우 필요로 하게 되었다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규화합물 또는 이의 약제 허용염의 치료효과량을 약제허용 담체와 함께 동물들에 투여함으로서 고혈압 동물의 동맥혈압을 감소시키고 증후군을 가진 동물의 과민성 장증후군과 관련된 증세를 완화시키며 또 설사동물의 설사를 치료하는 방법을 포함한다.

전술한 일반식(Ⅰ)에서, Ar은 다음 일반식의 페닐기로서,

이때 X는 브롬 또는 염소이고, 또 Y는 브롬, 염소 또는 메틸이며, 또 n은 0 또는 1이다.

본 발명은 화합물 자체로서 장의 질병을 포함하는 전술한 치료방법에서 가장 효과적인 화합물인 X와 Y가 각각 염소인 화합물 및 그 약제허용염과 X가 염소이고 가메틸인 화합물 및 그 염을 포함한다.

본 발명은 또한 전술한 항고혈압 치료에 사용하기 적합한 조성물을 포함하는 바, 이 조성물은 전술한 우레아 화합물을 약제허용담체와 혼합해서 제조한다.

가장 바람직한 조성물은 가장 효과적인 항고혈압 화합물인 X와 Y가 각각 염소인 화합물 또는 이의 약제 허용염을 포함하는 조성물이다.

전술한 화합물의 활성은 우레아 염기에 존재하므로 유용한 산부가염은 단지 산이 약제허용산이라는 조건만 충족된다면 각종 산들로부터 제조될 수 있다. 대표적인 산염의 예로의 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, q-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 말론산염, 숙신산염, 메토황산염, 메탄술폰산염, 2-나프시레이트 등을 들 수 있다.

N-(아릴)-테트라히드로 피리미딘-2-일 우레아화합물중 일부가 미합중국 특허 제3,168,520호에 기재되어 있으나 본 발명 화합물과 동일한 것은 전혀 기재하고 있지 않으며, 그 용도 또한 본 발명 화합물과 상이한 것이다.

이밖에 본 발명화합물과 유사한 화합물로서는, "G.H.Douglas"등의 논문"Arzneimittel Forschung., Vol 28(Ⅱ) Supplement 8a, 1435-1441(1978)" 기재된 다음 일반식(Ⅴ) 및 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 들수 있으나 이들 화합물 또한 그 구조 및 용도가 본 발명 화합물과는 상이한 것이다.

약리적으로 유용한 N-아릴-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 우레아 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-아미노-1,4,5,6,-테트라히드로피리미딘 HCl로 부터 제조된다.

전술한 일반식(Ⅱ)화합물은 공지 화합물로서("R.F. Evans 및 D.J. Brown, J. Chem, Soc., 4039(1962)") 반응도에 따라 제조된다.

약리적으로 유용한 N-아릴-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)(b)를 갖고 또, 공지화합물인 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀으로 부터 제조된다.

Ⅱ의 유리염기 형태는 CH₂Cl₂(염화메틸렌), 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 용매에 ⅡㆍHCl을 가한 교반 현탁액을 수성 NaOH(50%), 진한 KOH등과 같은 강한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.

이때 NaOH(50%)를 사용하는 것이 바람직하다. 유리염기 Ⅱ의 수득용액을 Na₂SO₄또는 K₂CO₃와 같은 적당한 건조제를 사용 건조한다. 이 건조용액은 아릴 이소시아네이트와 반응시켜 생성물 Ⅰ을 제조하거나 또는 추출용매를 진공하에서 증발시키고 또 잔유 유리염기 Ⅱ를 DMF, DMSO등과 같은 다른 유기용매로 취하고 이어 이 Ⅱ의 용액을 적당한 이소시아네이트 Ⅲ으로 처리해서 유리염기 생성물 Ⅰ을 제조한다. Ⅱ와 Ⅲ의 반응은 동일몰량의 반응물질로서 진행시킬수도 있으나 통상 화학량적 과잉량, 즉 아릴 이소시아네이트 Ⅲ 1몰에 대해 약 0.25 내지 1.0몰의 유리염기 Ⅱ를 사용함으로서 예를들어 비스-아릴 이소시아네이트와 Ⅱ와의 부가생성물과 같은 불필요한 부반응 생성물을 최소로 줄이고 있다.

이같은 반응에 필요한 온도범위는 약 -20℃ 내지 70℃범위가 유리하다. 유리염기형태로 수득된 생성물 Ⅰ은 염화에틸렌과 같이 물과 섞이지 않는 유기용매에 용해시키고 만약 과잉의 Ⅱ가 있다면 이것을 제거하기 위해 물로 세척하고, 이어 건조, 건조제의 여과 및 용매제거를 행하여 용매로 부터 Ⅰ을 분리함으로써 편리하게 정제할 수 있다.

이와는 다르게 Ⅱ유리 염기와 Ⅲ의 반응은 DMF, DMSO등에 Ⅱ HCl를 넣은 용액을 화학량론적 양의 LiH, NaH 등과 같은 알칼리금속 수소화물의 교반현탁액에 첨가하여(LiH)가 바람직함) Ⅱ유리염기, 대응 알칼리금속 염화물 및 수소가스를 형성함으로서 진행시킬 수 있다. 이렇게하여 수득된 유리염기 Ⅱ의 용액(금속 염화물의 존재는 후속반응을 방해하지 않는다)은 적당한 양의 아릴이소시아네이트 Ⅲ로 처리된다.

반응이 완료된 시점에서 과잉량의 물 또는 얼음-물로 희석하면 조생성물 Ⅰ은 침전되고 또 미반응 화합물 Ⅱ는 용액에 남게된다. 이어 여과하여 조생성물 Ⅰ을 분리한다.

유리염기 형태의 상기 화합물 Ⅰ은, 만약 필요하다면 본 분야에 공지된 표준 기술에 따라 재결정화 및 크로마토그라피 기술등에 의해 더욱더 정제될 수 있다. 이추가 정제방법으로는 황산, 취화수소, 질산. 가장 바람직하게는 HCl등과 같은 묽은 산수용액으로 용해하여 비용해 불순물을 여과하고 이어 탄산 칼륨 및 나트륨과 중탄산칼륨 및 나트륨등과 같은 적당한 무기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 묽은 알칼리 금속 수산화물 및 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등과 같은 유기염기로서 중화해서 Ⅰ유리염기를 침전시킨다. 이렇게 하여 수득된 유리염기 Ⅰ는 이어 전술한 바와같이 재결정화 등에 의하여 정제하거나 또는 본분야에서 공지된 재결정화나 침전 기술에 의해 또한 정제시킬 수 있는 Ⅰ의 적당한 약제허용염 형태로 전환시킬 수 있다. Ⅰ 전술한 약제 허용염 형태는 일반적으로 염화수소(가장 바람직함), 취화수소, 황산, 인산과 같은 적당한 무기산과 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 1- 및 2-나프탈렌술폰산, 에탄디술폰산, 메탄 및 에탄술폰산 황산메틸등과 같은 강한 유기산과 Ⅰ을 결합하여 구성되는 것이 가장 바람직하다. Ⅰ과 벤조산 푸말산, 말레산, 시트로산등과 같은 약한 산과의 염도 형성은 되지만 Ⅰ의 비교적 약한 염기강도때문에 이들염은 비교적 쉽게 해리된다. 이 해리는 진공속에서 시도된 건조, 물에 용해등에 의해서 야기될 수 있다. 그러나 해리의 용이함은 이들 염이 재결정화 등에 의해 정제되기에 충분히 안정하고 또 정제, 캡슈울등과 같은 약제로 제조될 수만 있다면 약제제조에 이같은 형태의 염을 사용하는데 별지장이 되지 않는다.

Ⅰ의 바람직한 염형태들은 부가적으로 각각 물 및 특정유기 용매와의 수화물 및 용매화합물로 제조될 수 있다. 또한 Ⅰ과 이들의 염형태는 몇가지의 호변체 형태로 존재할 수 있다. Ⅰ의 각종 수화물, 용매화합물 및 호변체가 본 발명 범위내에 포함되는 것은 물론이다. N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)] 우레아 화합물은 항-설사제로서 유용되며 또 과민성 장의 증후군으로 칭하여지는 장의 기능적 장애와 관련된 불쾌감을 제거하여 준다는 사실이 밝혀졌다. 이 장애는 장내 가스 및/또는 배설물의 존재에 따른 장팽창에 대한 과도한 감수성에 의해 야기되는 복부의 통증, 설사 변비등과 같은 증세로서 특징지워진다.

본 발명에서 유용한 N-(치환된 페닐)-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아 화합물은 고혈압을 경감시키며 또 더우기 통상심박도의 증가를 수반하지 않은 상태에서 이를 달성할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

본 발명에서 가장 유용한 화합물은 심박도의 증가를 나타내지는 않지만 심박도의 감소와 보통 긴 지속시간을 보여준다. 심박도의 증가없이 오히려 심박도를 보통으로 유지 또는 감소시킴과 동시에 항고혈압 효과를 갖는 약품은 고혈압 환자를 유리하게 치료하는데 가장 유용한 약품으로 사료된다. 화합물이 이러한 특성을 갖는 범위는 일차적으로 이후 기술하고저 하는 항-고혈압 실험에서 결정될 수 있다.

[잠식성 항고혈압 스크린]

이 실험은 동맥혈압과 심박도에 대한 화합물의 효과를 평가한다. 이 실험에서 상속된 자연적인 고혈압의 쥐들[SHR](촬스리버)의 동맥혈압을 직접 대동맥 배출관에 의해 감시한다. 쥐들을 흡인 마취제(메톡시플루란로) 마취한다. 좌측 경동맥을 분리하고 배관한다. 배출관의 끝을 대동맥으로 나아가게 하고 또 배출관을 어깨의 높이에서 목뒤로 끄집어 낸다. 동물들을 각자의 케이스에 넣고 마취가 깨도록한후 제멋대로 하게 놓아둔다. 동맥 배출관을 기록계에 부착된 압력 변환기와 연결하였다.

심박도는 동맥혈압 기록으로 측정한다. 실험 화합물을 유동식 인공영향에 의해 경구로(p.o.) 또는 복강내(i.p.) 주사로써 투여한다. 동맥혈압과 심박도를 최소한 24시간 동안 감시한다. 평균동맥혈압(MAP)이 15mmHg 이상의 하락을 나타내는 경우 실험화합물은 항-고혈압 약품으로 효력이 있는 것으로 본다.

각각의 동물은 그 자선의 통제로 족하다. 각각의 화합물의 투여 단위당 최소한 3마리의 쥐를 사용하고 또 N-아릴-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 화합물로 행한 이 실험의 결과는 표 1에 수록하였다.

표 1A와 1B에 수록된 결과는 N-(치환된페닐)-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피티미딘-2-일) 및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)] 우레아 화합물과 이의 염들은 유익한 항고혈압 특성뿐만 아니라 심박도를 유지하거나 또는 감소시키는 바람직한 특성을 갖고 있음을 나타내고 있다.

본 발명에서 사용된 화합물들은 치료를 필요로하는 환자에게 활성제로서 일반식 Ⅰ의 N-(치환된페닐)-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 또는 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)] 우레아 화합물 또는 이의 약제 허용염을 고혈압 완화치료에 효과적인 양만큼 투약함으로써 고혈압의 치료에 유용된다. 활성제는 담체와 함께 또는 담체없이 다음에 설정한 양으로 투약될 수 있다. 투약의 바람직한 방법은 다음에 기술한 바와같은 단위 투여 형태로 약제 조성물을 사용하는 것이다. 치료를 행하기 위해 투여 가능한 범위는 상기 N-(치환된페닐)-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 또는 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)] 우레아 화합물의 약 1mg 내지 약 500mg을 투여단위 형태로 경구 또는 비경구로 투여하는 것이다. 치료방법은 인간 환자에게 가장 유용하지만 또한 다른 포유동물들에게도 사용될 수 있다. 투여가능한 양은 보통 체중 1kg당 약 0.5 내지 100mg의 범위내이다.

[표1-A]

항고혈압 및 심박도 측정

[표1-B]

항 고혈압 및 심박도 측정

[과민성 장 증후군의 정의]

과민성 결장, 경련성 결장, 점액성 결장염으로 알려져 있는 이러한 상태는 복부의 불쾌감과는 관련되지만 입증할만한 장의 구조적 질병이 없는 설사 또는 변비로 특징지워지는 임상적인 장애이다. 이것은 장의 기능적 질병으로서 분류된다. 사실상 이는 주된 소화기 장애의 일종이며, 또 결근하고 내과의사를 찾게되는 원인의 하나이다. 현대적인 용어에서 "과민성 장 증후군"은 이같은 상태를 나타내는 바람직한 용어이다.

[병리생리학]

병의 원인은 알려지지 않았지만 최근의 연구는 이러한 상태의 병리 생리학의 특성을 명백하게 하였다. 결장운동성의 변질이 이 증후군의 메카니즘으로서 제안되었다. 이는 증가된 기초활성 뿐만아니라 외인성의 또는 내생적인 자극에 대한 감수성에 의해 특징지워진다. 여러변의 증세들이 섭식에 의해 발생되므로 섭식후 소장으로부터 방출되는 콜레시스토키닌에 부분적으로 원인이 있다고 주장되고 있다.

인간의 결장으로부터의 전기적 기록은 과민성 장을 가진 환자의 저주파 주파수 특성에 차이가 있음을 또한 보여 주었다.

과민성 장 증후군을 가지고 있는 환자들은 정상인에 비해 조그만 팽창에도 통증을 느끼게 된다. 따라서 그들은 결장에 존재하는 정상적인 양의 가스 또는 배설물에 의한 팽창에 대해서도 매우 민감한 감수성을 가지고 있다. 팽창에 대한 감수성이 저하되는 경우 과민성 장 증후군에 관련된 통증이 필연적으로 감소하게 될 것이다.

과민성 장은 인간에게만 독특하게 나타나는 것이며 또 과민성 장과 유사한 자연발생적 질병은 동물에게서는 발견되지 않았다.

이같은 상태에서 화합물의 가능한 활성을 실험하기 위해서는 이 질병의 병리생리학적 특성이 이같은 화합물을 실험하기 위해 의도된 동물실험에 이용되어야만 한다.

다음에서 설명될 "그래비이드실험"은, 복부의 통증을 유발시킬수 있는 팽창에 대한 결장의 반응인 이질병상태의 일성분에 대한 화합물의 효과를 실험하도록 개발되었다. 쥐의 경우 장팽창에 대해 증가된 감수성을 발생시키는 방법이 발견되지는 않았지만 정상 팽창력보다는 큰 자극이 사용된다. 팽창에 대한 반응을 방해하는 약제는 효력을 제공할 수 있는 기타 특성을 가지고 있는 경우라면 과민성 장 증후군의 치료에 사용될 수도 있다.

"그래스비이드실험"은 또한 항설사활성을 평가하는데 사용될 수 있다. 인간에게 변비를 야기시키는 대부분의 약들은 그래스비이드 실험에 효과적이지만, 많은 작용에 대한 반응과 비정상 운동 특성의 효과를 감소시키는 약품의 특성을 충족시키지 못하는 메카니즘에 의한다. 한가지 예는 그래스비이드 실험에서는 효과적이지만 장의 반응시기 운동 특성을 증가시켜서 과민성 장에 유용하지 못한 마취성 진통제의 메카니즘이다.

그러므로 다른 실험 모델들은 항-과민성 장 약품으로서 어떠한 화합물을 확인하거나 더욱 자세히 한정하는데 사용되어야 한다.

과민성 장 증후군에 의해 발생된 설사상태에 대한 효과의 지시제로 사용될 수 있는, 그래스비이드실험에서 효과적인 화합물의 유용성을 확인하는 한실험이 쥐에 대한 "피마자유 설사실험"이다. (이 실험에 대한 설명은 다음에서 행한다). 사실상 항-과민성 장 활성을 나타내는 일련의 화합물들은 피마자유 설사에 대해 효력이 있으며 효과적인 단위 투약량은 유리구슬 실험에서 효과적인 투약량과 매우 밀접한 관계가 있다.

이런 상태의 변비 상에 대한 모델이 없으므로, 화합물의 규정된 특성은 시험될 수 없다.

그러나 과민성 장 증후군에서의 변비는 종종 속발성으로 설사가 되므로 설사의 예방이 변비상을 완화할것으로 기대될 수 있다.

[그래스비이드실험]

과민성 장 증후군과 관련된 증세를 효과적으로 제거시켜 주는 화합물의 범위는 그래스비이드를 직장에 삽입하고 측정된 비이드의 삽입과 배출사이의 경과 시간으로서 결정될 수 있다. 결장 벽의 팽창에 대한 감수성을 감소시키는데 효과적인 화합물들은 비이드의 배출을 지연시킨다. 이 실험은 실험될 각각의 화합물에 대해 5마리를 한무리로 하여 무게가 18-25g인 수컷 알비노 쥐들을 사용하여 진행하였다. 모든 화합물에 대해 선택된 최초의 스크린 투여량은 체중 1kg당 50mg(mg/kg)을 체중 10g에 대해 0.1ml부피로 경구로 투여한다. 대조군에는 경구 및 복강내 투약을 위해 사용된 부형제, 0.5%메토셀를 먹인다. 실험 1시간전부터 쥐들을 금식시키고 또 그래스비이드 삽입 한시간전에 실험약을 투약한다.

예비 처리시간 종료시에 쥐를 복부가 실험자를 향하도록 한손으로 단단히 쥔다.

직경 3mm의 그래스비이드를 엄지 손가락과 집게 손가락으로 잡아 직장에 위치하게 한후 비이드를 직장에 밀어 넣는다. 이어 삽입을 용이하게 하기 위해 0.5% 메토셀로 매끄럽게한 직경 3mm의 유리막대를 사용하여 그래스비이드를 천천히 그리고 부드럽게 돌리는 동작으로 직장속으로 2cm 밀어 넣는다. 마지막 쥐에게 삽입한 시간을 0시로 하여 그룹으로서 시간을 재고 달리 시간을 정한 간격들에서 그룹에서 배출된 비이드의 수를 기록한다. 그룹들은 0 내지 5분, 5 내지 10분, 10 내지 20분, 20 내지 40분 그리고 40분 이상의 시간적인 간격에 기초를 두고 있다. 그것들에 각각 0,1,2,3,4의 활성지수 값을 준다. 40분의 차단 시간까지 비이드를 배출하지 않은 쥐들은 천공이 되었는지 시험한다. 직장에 구이의 뚫린 쥐들은 그룹으로 부터 삭제한다.

값의 합계를 쥐들의 수 또는 구슬의 수로 나눈 값을 실험한 약제의 활성지수로 명명한다.

ED₅₀은 최저평방법을 사용하는 회귀선에 의해 결정된다. ED₅₀은 활성지수 2를 갖게되는 투여량으로서 임의로 결정된다. ED₂는 그래스비이드 실험에서 0 내지 4의 범위로 표시되는 활성을 갖는다는 점에서 본질적으로 ED₅₀과 같다.

또는 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아 화합물을 복강내 및 경구투여한 이 실험의 결과는 표2A와 2B에 수록하였다.

표2A와 2B에는 또한 다음에 설명될 쥐 피마자유방법 실험의 결과도 포함하고 있다.

[표 2A]

[표2B]

[쥐 피마자유 방법 실험]

무게가 18~30g 숫컷 알비노 쥐들이 본 연구에 사용된다. 실험하기 전에 쥐들을 하룻밤동안 금식시켜야 한다. 그러나 물은 임의로 주어도 상관없다.

실험하는 날에는 ±5g의 각각의 무게 범위를 사용하는 평균 무게를 얻기 위해 먼저 쥐들의 무게를 단다. 실험된 각각의 화합물 투여용으로 5마리 쥐의 그룹에 1ml/100평균체중의 용적을 사용하여 (0.1ml/10gm) 0.5%메토셀에 부유시키거나 용해시킨 약을 필요로하는 경로(p.o., s.c., 또는 i.p.)를 통해 투여한다.

대조실험용 쥐에게 실험부형제를 투여한다. 한시간이 지난후, 피마자유의 단일투여량(0.3ml/쥐)를 모든 그룹들에 경구로 투여한다. 실험의 잔유기간 동안은 쥐들을 우리에 다시 넣고 물과 음식을 준다.

하룻밤 동안 금식한 쥐들은 통상 피마자유투여 한시간 후에 설사를 한다. 설사의 유무에 대한 관찰을 5시간동안 매시간동안 행한다. 양성 또는 음성반응이 사용된다. 설사의 부존은 대조실험 그룹에서 그 기간동안 설사의 발생율과 비교한 억제율로서 표시한다.

ED₅₀은 최소평방근법에 따른 계산 회귀분석에 의해 결정된다. 실험의 총지속기간중의 효과는 이 계산이 사용된다.

전술한 표 2-A와 2-B의 결과는 N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 또는 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아 화합물이 장의 팽창에 대한 비정상인 감수성을 감소시키는데 유익한 효과가 있음을 예시한다. 이들 성질은 본 발명의 방법과 조성물에 이용된다.

본 발명의 방법 즉, 장의 기능적 장애를 완화시키기 위한 방법과 이와 관련된 불쾌감을 치료하기 위한 방법은 치료가 필요한 환자에게 활성제로서 치료효과량의 일반식 Ⅰ의 N-아릴-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 화합물 또는 이의 약제 허용염을 투여하는 것으로 구성된다. 이 활성제는 다음에 설정되는 양으로 담체와 함께 또는 담체없이 투여될 수 있다.

투약의 바람직한 방법은 다음에 설명된 것과 같은 단위투여량 형태의 약제 조성물을 사용하는 것이다.

이방법을 실행하기 위한 실시 가능한 범위는 N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 또는 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아 화합물 약 1mg 내지 약 500mg을 투여단위형태로 경구 또는 복강내 투여하는 것이다.

치료방법은 인간 환자에게 가장 유용하지만 다른 포유동물에게도 또한 이용될 수 있다. 실시 가능한 양은 보통 약 0.50 내지 100mg/kg의 범위내이다.

현저한 특성은 본 발명의 약제조성물의 사용에 의해 가장 효과적으로 이용된다. 활성성분으로 N-아릴-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 화합물 또는 이의 산부가염으로 구성되는 약제 조성물은 본질적으로 우레아 화합물과 경구 또는 비경구 등과 같은 투여에 필요한 제조의 형태에 따라 여러가지 형태를 변형될 수 있고, 또 종래의 약제 합성기술에 따른 약제 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 경구투여형태로 조성물을 제조하는 데 있어 일반적인 약제매질은 모두 사용될 수 있다. 따라서 현탁액, 엑기스 및 용액과 같은 액체경구 약제용으로 적당한 담체와 첨가물의 예로는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미료, 방부제, 착색제 등과 같은 것이 포함되며, 분말, 캡슈울과 정제와 같은 고체경구약제용으로 적당한 담체와 첨가물의 예로는 전분, 설탕, 희석제, 입화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 것이 포함된다. 투여의 용이성 때문에 정제와 캡슈울이 가장 유리한 경구투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체약제담체가 사용된다. 필요한 경우 정제에 표준기술에 의해 설탕을 코팅하던지 또는 장용성 코팅을 할 수 있다.

비경구용에 있어서 담체는 보통 멸균수를 함유하며 이밖에 예를들면 용해도를 보조하기 위해 또는 방부효과를 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있다. 주사용 현탁액 또한 제조될 수 있는데 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁제 등과 같은 것이 사용될 수 있다. 명세서와 청구범위에서 사용된 것과 같은 "투여단위형태"라는 용어는 본래 단일투여하기에 적당한 별개의 물리적 단위를 지칭한 것으로 각개 단위는 필요로하는 약제담체와 함께 필요로 하는 치료효과를 낼수 있도록 미리 계산된 양의 활성성분을 함유한다.

이러한 투여단위 형태의 예는 정제, 캡슈울, 알약, 분말포장, 웨이퍼, 찻숟가락 테이블숟가락 등과 이의 분리배수를 들 수 있다.

투여량 단위는 보통 장의 장애에 사용하기 위해서는 약 10 내지 500mg의 N-아릴-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 화합물들을 포함하여 항고혈압에 사용되기 위해서는 약 1 내지 500mg의 상기 화합물을 포함한다. 다음의 실시예들은 본 발명의 실시에 적당한 우레아 화합물의 제법을 설명한 것이지만 본 발명을 여기에 한정하는 것으로는 해석해서 아니된다.

[실시예 1-A]

N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아

30ml의 건조 DMF에 4.20g(0.0424 몰)의 2-아미노테트라히드로피리미딘을 용해시킨 용액을 70℃로 가열하고 또 0.5시간에 걸쳐 교반하며 25ml의 건조 DMF에 용해시킨 7.16g(0.0381몰)의 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트를 첨가한다. 70℃에서 2시간 동안 교반한후 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하여 여과한다. 필터케이크를 물로 잘 세척하고 또 공기 건조시킨다. 조생성물 5.1g(47%)을 염화에틸렌에 용해하고 탄산칼륨으로 건조시켜 필터 보조제의 미리 세척된 패드를 통해 여과하고 크라우드포인트가 될때까지 헥산을 첨가한다. 슥득 결정을 여과하여, 헥산으로 세척하고 또 진공하에서 (50℃; 5mmHg) 3시간 동안 건조하여 순수한 N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아를 수득하였다.

4.71g(43%) ; 융점 179-180.5℃

TLC : 5×20cm 실리카겔 : 톨루엔-에테르-MeOH(8:4:1) 또는 CHCl₃-MeOH-NH₄OH(90:10:1) 균일성을 나타냄 : IR(KBr) 3421,1628cm^-1; UVmax. (MeOH) 222nm(ε= 28300) 및 239nm(굴절) (ε= 18,000).

C₁₁H₁₂C_l2N₄O의 분석 :

계산치 : C, 46.01; H, 4.21; N, 19.51

실측치 : C, 45.98; H, 4.23; N, 19.48

출발물질 2-아미노테트라히드로피리미딘은 "R. F. Evans, D. J. Brown, J. Chem. Soc., 4039(1962)"의 제법에 따라 제조되는데 이는 과잉의 50%수산화나트륨으로 염산염으로 부터 유리하고 염화에틸렌으로 추출하여 건조한 후(K₂CO₃) 또 진공하에서 증발시켜 오일상물질을 수득한다.

[실시예 1-B]

N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 모노히드로클로라이드

8.50g(0.0625몰)의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘염산염, 10.0g(0.12몰)의 50% NaOH와 70ml의 THF의 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반한후 10.0g의 Na₂SO₄를 첨가한다.

0.5시간동안 다시 교반한후 50ml의 THF에 9.4g(0.050몰)의 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트를 용해시킨 용액을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 1시간동안 교반한후 반응혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하고 또 잔유물을 25ml의 10%염화수소와 25ml의 물에 가열하면서 용해시킨다. 규조토의 패드를 통해 여과한후, 얼음으로 냉각하여 결정염산염을 수득하고 또 이를 MeOH-에테르 중에서 재결정시켜 12.40g을 수득한다. 이 물질을 고운분말로 분쇄하고 또 진공하에서 (60℃, 5mmHg)함량으로 건조하여 11.97g(74%)의 표제화합물을 수득한다.

융점 215-217℃. 분해, TLC[5×20cm 실리카겔 GF CHCl₃-MeOH-NH₄OH(90:9:1)]에 의해 균일. 1H-NMR(DMSO-d₆) 1.85[펜테트, (잘분해되지 않는)2H]; 3.35(t, J = 5Hz, 4H); 7.2-7.7(m, 3H); 9.16(광범위 s, 2H) 교환가능 10.02(광범위 s, 1H) 교환가능, 11.19(brs, 1H) 교환가능. IR(KBr) 3125, 1717, 1678, 1628cm^-1; UVmax. (MeOH) 241굴절(ε= 11,200). 220nm 굴절(ε= 23,500)

C₁₁H₁₂C_l2N₄OㆍHCl의 분석 :

계산치 : C, 40.83; H, 4.05; N, 17.31

실측치 : C, 40.78; H, 4.05; N, 17.30

[실시예 2]

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 모노히드로 클로라이드 헤미히드레이트

8.14g(0.060몰)의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘염산염 6.0g(0.075몰)의 50% 수산화나트륨과 75ml의 THF의 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하고 또 이어 15g의 Na₂SO₄를 첨가한다.

0.5시간동안 교반한후 50ml의 THF에 6.70g(0.040몰)의 2-클로로-6-메틸페닐 이소시아네이트를 용해시킨 용액을 0.5시간에 걸쳐 첨가한다. 1시간동안 교반한후, 반응혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에서 증발시키고, 또 잔유물을 25ml의 10%염화수소와 25ml의 물에 가열하면서 용해시킨다. 규조토를 통해 여과한후 얼음으로 냉각시켜 염산염 결정을 수득하고 또 이를 목탄으로 처리후 냉수 중에서 재결정화하면 7.15g(50%)을 수득한다. 이 물질을 진공하에서 (20℃, 5mmHg) 항량이 되도록 건조하여 7.11g(59%)의 순수한 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아 모노히드로 클로라이드 헤미히드레이트를 수득한다.

융점(190) 215-220℃. 용해, 이어 새로운 고체 생성 : 융점 243-245℃.; IR(CHCl₃) 3224, 1713, 1677, 1641, 1543cm^-1; UVmax. (MeOH) 236(16,200) 및 217nm 굴절(21,500).

C1₂H₁₅ClN₄OㆍHClㆍOㆍ5H₂O의 분석 :

계산치 : C, 46.17; H, 5.49; N, 17.94; H₂O, 2.89.

실측치 : C, 46.21; H, 5.53; N, 17.75; H₂O, 3.14.

[실시예 3]

실시예 1-2에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

1. N-(2,6-디브로모페닐-N'-(1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-2-일) 우레아 및 산부가염

2. N-(2-브로모-6-클로로페닐-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 우레아 및 산부가염

3. N-(2-브로모-6-메틸페닐-N'-(1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-2-일) 우레아 및 산부가염

[실시예 4]

각각 200mg의 N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-2-일) 우레아를 함유하는 1,000개의 경질 젤라틴 캡슈울을 다음 조성에 따라 제조한다.

성분들의 균일한 혼합물을 혼합제조하고 또 이를 투-피스 경질젤라틴 캡슈울에 충진하여 사용한다.

캡슈울은 장의 기능적 장애가 존재하는 환자 및 혈압을 낮추기 위해 고혈압 환자에게 경구로 투약하기에 적당하다.

[실시예 5]

조성에서(장의 장애용으로) 400g의 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-2-일) 우레아를 활성제로 사용하여 400mg의 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로 피리미딘-2-일) 우레아를 함유하는 캡슈울을 제공하는 이외에는 실시예 4에 기술된 방법과 같이해서 젤라틴 캡슈울을 제조하였다.

[실시예6]

활성제로서 N-(2-클로로-6-메틸-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 우레아를 사용한 이외에는 실시예 5에 기술된 방법에 따라 젤라틴 캡슈울을 제조하였다.

[실시예 7]

각각 500mg의 N-(2-클로로-6-메틸페닐-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 우레아를 함유하는 1,000개의 압축 정제들을 다음 조성에 따라 제조하였다.

곱게 분말화한 성분들을 잘 혼합하고 또 20%전분 페이스트로 과립화한다. 과립화한 것을 건조시키고 붕해제로써 전분과 윤활제로서 칼슘 스테아레이트를 사용하여 압축하여 정제로 만든다.

[실시예 8]

활성제로서 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)우레아를 사용하는 이외에는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 젤라틴 캡슈울을 제조하였다.

[실시예 9-A]

2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 모노니트레이트

400ml의 MeOH에 217.9g의 2-(메틸티오)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 요오드화수소염을 가해준 현탁액을 무수 NH₃로 (NaOH 트랩 + NaOCl 트랩) 1시간동안 강렬하게 처리한다. 모든 고체를 용해시킨다. 용액을 NH₃로 포화시키고 또 실온에서 이틀동안 방치한다.

TLC는 반응이 본질적으로 완료된 것을 보연준다. MeOH을 t-BuOH와 함께 끓여서 교체 제거한후 냉각시키고 또 Et₂O를 첨가하여 HI염을 수득한다(흡수성). 이물질을 CH₂Cl₂중에서 유리염기로 전환한다. 유기층을 건조(K₂CO₃), 여과하고 또 용매를 진공하에서 제거하여 증유를 수득한다. 이 오일을 무수 EtOH에 취하고 또 HNO₃(진한수용액)로 조심스럽게 중화한다.

침전된 소량의 고체 불순물은 신속히 분리 제거하여야 한다. 산을 전부 첨가하기전에 혼합물을 너무 두꺼워져서 완전히 혼합할 수 없게 된다. 염의 첫번째 생성물을 회수하여 신선한 EtOH(95%)로 세척한다.

이어 여과액을 pH7로 중화하여 두번째 생성물을 수득한다. 이 생성물들을 MeOH-EtOH(95%)을 사용하여 오랜시간 MeOH를 끓여서 제거하고 용해도가 낮은 무기불순물을 뜨거운 상태에서 여과 분리하여 제거함으로서 재결정화시킨다.

수차 재결정화 한후 매우 순수한 생성물을 수득한다.

24.7g(12.8g); 융점 165-167℃, 덜순수한 생성물 : 융점 156-161.5℃., 20.9g(10.8%); IR(KBr(3251, 3108, 1660, 1598cm^-1; NMR

C₅H₁₁N₃ㆍHNO₃의 분석(113.16/176.175) :

계산치 : C, 34.09; H, 6.87; N, 31.80

실측치 : C, 34.28; H, 6.36; N, 31.59

[실시예 9-B]

N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 모노히드로클로라이드 헤미히드레이트

300ml 플라스크에 12.1g(0.05몰)의 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀 요오드화수소염(1), 10.0g의 50% NaOH 및 70ml의 THF를 장입한다. 실온에서 1시간동안 교반한후, 10.0g의 Na₂SO₄를 첨가하고 또 이 혼합물을 다시 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고(2-prOH, 드라이아이스) 또 80ml의 THF에 6.3g(0.033몰)의 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트를 용해시킨 용액을 2시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가종료후 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간동안 계속하여 교반한다. 고체를 여과하고 또 여과액을 진공하에서 증발시킨다.

잔유물을 묽은 HCl에 용해하여 불용성 물질을 여과 제거하고 또 수용액을 에테르로 세척하고 찬 30% NaOH로서 염기로 만들어서 CH₂Cl₂로 추출한다. 혼합한 유기층을 건조하여 (K₂CO₃) 규조토 패드를 통해 여과하고 또 진공하에서 증발시킨다.

잔유물을 MeOH에 용해하여 에테르성 HCl로 중화하고 또 에테르로 처리하여 결정을 수득하고, 또 이 결정은 MeOH/에테르 중에서 재결정화하고, 또 이어 최소량 H₂O의 중에서 재결정화하여 순수한 N-(2,6-디클로로페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 모노히드로클로라이드 헤미히드레이트를 수득한다.

융점(175) 177-179℃. 분해 : UVmax.(MeOH) 244(ε 20,100) 및 224nm shld(ε 20,800); IR(KBr) 3420, 3200, 1710, 1675, 1535cm^-1.

C₁₁H₁₄Cl₂N₄OㆍHClㆍOㆍ5H₂O의 분석

계산치 : C, 41.59; H, 4.65; N, 16.16; H₂O, 2.60

실측치 : C, 41.88; H, 4.70; N, 16.12; H₂O, 2.92

P. Stefanye and William L. Howard, J. Am. Chem. Soc., 77,761(1955및) Brit. Pat. 612,693. Novn 16, 1948; Chem. Abstr., 43, 6670d(1949).

50℃ 진공하에서 (5mmHg) 4시간동안 건조시킨(항량으로) 물질.

[실시예 10]

실시예 9-B에 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.

1. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아모노 히드로클로라이드. 융점 159-161℃. 분해 245-250℃

2. N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 모노히드로클로라이드 및 산부가염(용매화합물)

3. N-(2-브로모-6-클로로페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 모노히드로클로라이드 및 산부가염(용매화합물)

4. N-(2-브로모-6-메틸페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아 모노히드로클로라이드 및 산부가염(용매화합물)

다음의 실시예들은 본 발명에 유용한 각종 약제 조성물의 제법을 설명한다.

[실시예 11]

각각 200mg의 N-(2,6-디클로로페닐-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아를 함유하는 1000개의 경질 젤라틴 캡슈울을 다음과 같은 조성으로 제조하였다.

성분들의 균일 혼합물을 혼합제조하고 또 투-피스 경질 젤라틴 캡슈울에 충진하여 사용한다.

캡슈울은 장의 기능적 장애가 있는 환자에게 경구로 투약하기에 적당하다.

[실시예 12]

조성에 있어 활성제로서 400g의 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아를 사용하여 400mg의 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아를 함유하는 캡슈울을 제공하는 것을 제외하고는 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 방벙에 따라 젤라틴 캡슈울을 제조하였다.

[실시예 13]

활성제로서 N-(2,6-디브로모페닐)-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아를 사용하는 이외에는 실시예 7에 기술된 방법과 동일하게 젤라틴 캡슈울을 제조하였다.

[실시예 14]

각각 500mg의 N-(2-클로로-6-메틸페닐-N'-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일) 우레아를 함유하는 1000개의 압축 정제를 다음과 같은 조성으로 제조하였다.

곱게 분말화한 성분들을 잘 혼합하고 또 10%전분 페이스트로 과립화한다. 과립화 한것을 건조시키고 붕해제로서 전분과 윤활제로서 칼슘 스테아레이트를 사용하여 압축하여 정제로 만든다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 N-아릴-N'-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일) 및 (4,5,6,7-테트라히드로-1-H-1,3-디아제핀-2-일)]우레아 또는 이의 약제허용염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, n은 0 또는 1, X는 Br 또는 Cl이고 또 Y는 BrCl 또는 CH₃이다.