KR840001310B1 - 5,6-디하이드로 pgi_1 동족체의 제조방법 - Google Patents

5,6-디하이드로 pgi_1 동족체의 제조방법 Download PDF

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KR840001310B1
KR840001310B1 KR1019800004383A KR800004383A KR840001310B1 KR 840001310 B1 KR840001310 B1 KR 840001310B1 KR 1019800004383 A KR1019800004383 A KR 1019800004383A KR 800004383 A KR800004383 A KR 800004383A KR 840001310 B1 KR840001310 B1 KR 840001310B1
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디 엎죤 캄파니
케네스 엠 사이러스
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Abstract

내용 없음.

Description

5,6-디하이드로 PGI1동족체의 제조방법
본 발명은 5,6-디하이드로프로스타시클린(PGI1)의 신규한 구조적 동족체 및 항천식 화합물로서의 이런 화합물의 용도에 관한 것이다.
프로스타시클린은 포유류에서 내분비되는 화합물이며 구조적으로 그리고 생합성적으로 프로스타글란딘과 관계가 있다. 5,6-디하이드로-화합물은 5 및 6위치 사이에 이중 결합을 갖지 않는다.
그 입체화학은 보통 프로스타시클린에 따른다. 이 화합물의 이름은 보통 프로스타시클린의 관례를 따르며 넬슨의 약화학 17:911(1974) 및 존슨 연구협회, 프로타스글란딘 15:737(1978)을 참조하라.
니콜라우 등이 미국 화학협회 저널 101(3), 766(1979)에 6,9-피리다자프로스타시클린 및 그의 유도체, 디하이드로피리다자프로스타시클린 및 N-옥사이드류에 관해 기술했었다. 미국 특허 4,112,224에는 프로스타글란딘의 동족체인 화합물을 함유하는 이환성질소에 관해 기술되어 있다. 미국 특허 4,097,487은 9-데옥시-9α, 6-니트릴로 또는 6,9α-이미노-PGF 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 구조식 (I)의 화합물이 제공된다.
Figure kpo00001
여기서 P는 H, OH, 또는 CH2OH; X는 (CH2)n(여기서 n은 2 또는 4; Y는 CH2-CH2, -CH=CH-(트랜스), 또는 CH2CF2;
Z는 (a) CO2R8여기서 R8은 수소, C1-6의 알킬, 또한 약제학적으로 가능한 금속이나 아민양이온, 페닐 1,2 또는 3개의 클로로나 C1-3의 알킬로 치환된 페닐이 포함되며, 또한
(i) -NHCOR10
(ii) -COR11
(iii) -O-COR12
(iv) -CH=N-NHCONH2
에 의해 파라위치에 치환된 페닐이 포함된다.
(여기서 R10은 메틸, 페닐, 아세트아미도페닐, 벤즈아미도페닐이나 NH2, R11은 메틸, 페닐, NH2또는 메톡시, 그리고 R12는 페닐이나 아세트아미도페닐이다);
(b) CONR13R14, 여기서 R13및 R14는 갈거나 다르고 수소, C1-6의 알킬, 페닐이나 벤질이다.
(c) CH2OR5, 여기서 R5는 수소, C1-6알킬, COC6H5나 COCH3이다.
R1은 수소, C1-4알킬, C3-7의 사이클로 알킬,
Figure kpo00002
(여기서 K는 C1-3의 알킬, F, Cl, CF3또는 OCH3이고 m는 0,1,2 또는 3, k는 또한 CO2R8(R8은 상기와 같다), CH2OR5, R5는 상기와 같거나 페닐이다);
A는 -CH2-CH2, -CH=CH-(시스 또는 트랜스) 또는 -C≡C-;, R2는
Figure kpo00003
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
(여기서 R4는 수소, C1-3알킬, R5는 수소, 메틸 또는 COCH3이다);
R3는
Figure kpo00006
[여기서 R4및 R7은 수소, 플루오로, C1-4알킬, 단 i) R6가 플루오로 일때 R7은 수소 또는 플루오로이거나 ii) B가 옥사일때 R6및 R7은 플루오로가 아니다.
B는 원자가 결합, 옥사, 또는 C1-6의 알킬렌이고, K는 1,2,3 또는 4이다. 여기서 E는
Figure kpo00007
(여기서 Km은 상기와 같고 E의 km은 R1의 Km과 같거나 다르다.)]
이런 화합물들은 그룹 A라고 부른다.
본 발명의 다른 그룹 화합물들은 X가 CH2-CH2또는 -(CH2)4; Y가 -CH2-CH2또는 CH2CF2; Z가 CO2R8(여기서 R8은 수소, 약제학적으로 가능한 금속이나 아민양이온, 또는 메틸); R1은 수소, C1-4알킬, 사이클로헥실이나 페닐;
A는 -CH=CH (트랜스) -C≡C-, -CH2-CH2-; R2는
Figure kpo00008
(여기서 R4는 수소 또는 메틸); R3는 a)
Figure kpo00009
(여기서 R6및 R7은 같고, 플루오로 또는 메틸이며, k는 1,2,3 또는 4, 단 B가 옥사일 때 R6나 R7모두가 플루오로가 아니다.)
Figure kpo00010
[(여기서 R6및 R7은 같거나 다르고 수소 또는 메틸이며, B는 원자가 결합, 옥사 또는 C1-6의 알킬렌이고, E는
Figure kpo00011
(여기서 k는 플루오로, 클로로, 트리플루오로 메틸 또는 메톡시이고 m은 0, 1 또는 2)]
Figure kpo00012
인 그룹 A의 화합물들이다-
또 다른 그룹의 화합물들은 P는
Figure kpo00013
H; X는 (CH2)2; Y는 (CH2)2또는 CH2CF2; Z는 CO2R8(여기서 R8은 수소 또는 메틸); R1은 수소, 메틸, 또는 페닐, A는 -CH=CH-(트랜스) 또는 -C≡C-R2는
Figure kpo00014
R3는
Figure kpo00015
(여기서 R6및 R7은 수소이고 k는 3이다.)
인그룹 A의 화합물들이다.
또 다른 그룹으로는 P가
Figure kpo00016
H; X가 (CH2)2; Y가 -CH=CH-(트랜스); Z가 a) CO2R8(여기서 R8가 수소 또는 메틸)이거나 b) CONR13R14(여기서 R13은 수소이고, R14는 수소, 메틸 또는 페닐이다); R1은 수소 또는 메틸; A는 -CH=CH-(트랜스); R2는
Figure kpo00017
(여기서 R6및 R7은 수소이고, k는 3이다); 인그룹 A의 화합물이 포함된다.
또 하나의 그룹으로는 P가
Figure kpo00018
H; X는 (CH2)2; Y는 (CH2)2; Z는 CO2R8(여기서 R8은 수소); R1은 페닐; A는 -CH=CH-(트랜스); R2는
Figure kpo00019
그리고 R3는
Figure kpo00020
(여기서 R5및 R7은 메틸이고, k는 3이다),
Figure kpo00021
(여기서 (i) R6및 R7은 수소, B는 CH2이고, E는 페닐, (ii) R6및 R7은 수소, B는 옥사, E는 페닐이다) : 인그룹 A의 화합물들이 있다.
본 특허에 사용된 “C1-6의 알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜필, 헥실 및 그의 이성체, 예를들면, 이소프로필, 3급부틸, 네오펜틸 및 2,3-디메틸부틸을 뜻한다. 더 적은 수의 탄소원자의 알킬도 같은 방법으로 해석된다.
“C3-7의 사이클로알킬”은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 뜻한다.
“약제학적으로 가능한 아민염”은 본 발명의 산성분과 함께 포유류에 투여했을 때, 본질적으로 비독성인 방법으로 포유류에 의해 수용되는 아민을 말한다. 아민류의 예로는 1급, 2급 및 3급 아민으로부터 유도되는 것들이 있다. 적당한 아민의 예는 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 사이클로펜틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 아다만틸아민 그리고 C18까지를 함유하는 지방족, 환지방족, 그리고 방향성 지방족 아민류(이(異) 환성아민류와 함께) 예를들면 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 그리고 그의 저급알킬유도체, 예를들면 -1-메틸피페리딘, 4-에틸모르폴린, 1-이소프로필피롤리딘, 2-베틸피틀리딘, 1,4-디메틸피페라진, 2-메틸피페라딘, 또한 수용성 혹은 친수성기를 함유하는 아민, 예를들면, 모노-, 디-, 트리에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-1-에틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 트리(하이드록시메틸) 아노미에탄, N-페닐에탄올아민, N-(P-3급 아밀페닐)디에탄올아민, 갈락타민, N-메틸글루카민, N-메틸글루코사민, 에페드린, 페닐에페드린, 에피네프린, 프로카인 등이 있다.
“약제학적으로 가능한 금속”에는 나트륨 및 칼슘같은 알카리금속, 및 칼슘 및 마그네슘같은 알카리토금속 및 알루미늄같은 기타의 가능한 금속이 포함된다.
파라위치에서 치환된 페닐 에스테르의 예로는 P-아세트아미드페닐 에스테르, P-벤즈아미도페닐 에스테르, P-(P-아세트아미드 벤즈아미도) 페닐 에스테르, P-(P-벤즈아미도 벤즈아미도) 페닐 에스테르, P-아미도카보닐 아미노페닐 에스테르, P-아세틸페닐 에스테르, P-벤질페닐 에스테르, P-아미도카르보닐페닐 에스테르, P-메톡시카르보닐페닐 에스테르, P-벤조일옥시페닐 에스테르 및 P-(P-아세트아미도벤조일옥시) 페닐 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물은 공지된 공정에 의해 제조된다. 합성공정이 기지의 화합물이나 쉽게 제조된 화합물로 부터 수행되는 표 1에 주의가 집중된다. 합성공정에서의 초기출발물질인 II 또는 III가 6-케토프로스타글란딘 동족체 또는잘 알려진 프로스타시클린 동족체라는 것을 명심해야 한다. II-VII의 공정단계는 여러가지 이전의 기술 참고서적(벨기에 특허 862,547)에 알려져 있다. 분자내의 여러가지 하이드록시기, 예를들면 11위치 및 15위치는, 합성조건에 저항할 수 있는기, 예를들면 테트라하이드로피란일이나 실일에테르에 의해 합성의 여러단계에서 보호되어야 한다는 것을명심해야 한다. (VII)의 6-케토 PGE 화합물의 피롤(VIII)로의 전환은, (VII)을 적당한 R1NH2아민(여기서 R1은 그룹 A에서 정의한 바와 같다)과 함께 반응시킴으로써 수행한다. 합성에 있어서 P기는 그룹 A의 어느것이라도 되나 반응조건에 저항하는 기, 예를들면 상기와 같은 마지막 하이드록시기로 필요한 곳에서 보호되어야 한다.
P는 (II)-(VII)에서
Figure kpo00022
H 또는 보호된
Figure kpo00023
H로 유지되고 (VII)에서는 P를 원하는 P로 전환시키는 것이 바람직하다. 또한 전환은 (VIII)에서 일어날 수도 있다.
6-케토 PGE 화합물(VII)의 피롤로의 전환은 적당한 용매, 즉 저급알코올, 에테르, 또는 아미드내에서 수행된다. 저급알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이 있다. 에테르의 예로는 디에틸에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 있다. 아미드의 예로는 디메틸포름아미드 및 디에틸포름아미드가 있다. 반응이 일어나는 온도는 중요한 것은 아니다. 약 25°-약 50℃의 온도가, 원하는 반응속도에 따라, 사용될 수 있다. 산 즉, 광산 예를들면 염산이나 황산, 염화아민이나 유기설폰산, 예를들면 P-톨루엔설폰산 등의 촉매량이 일반적으로 사용된다.
하이드록시 보호기는, 이단계에서, 또는 6-케토화합물(VII)을 표준법, 예컨대 테트라하이드로피란일을 제거하기 위한 산성가수분해 및 실릴에테르의 제거를 위한 음이온성 플루오라이드 함유화합물과의 접촉에 의해, 본 발명의 피롤(VIII)로 전환시키기 전에 제거될 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물의 실시예이다. 이 실시예는 설명하려는 것이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
아민 R1NH2(여기서 R1은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 그룹 A에서 정의된 치환된 페닐이다)을 하기구조식을 갖는 6-케토 PG 화합물(VII)과 반응시킨다 :
15-메틸
16-메틸-;
16,16-디메틸-;
16-플루오르-,
16,16-디플루오로-;
17-페닐-18,19,20-트리노르-;
17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-;
17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-;
17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-;
16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-;
16-(m-트리리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-;
16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-;
16-(p-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-;
16-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
16-메틸-13,14-디데하이드로-;
16,16-디메틸-13,14-디데하이드로-;
16-플루오로-13,14-디데하이드로-;
17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디메하이드로-;
17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
16-펜옥시18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
13,14-디하이드로-;
16-메틸-13,14-디하이드로-;
16,16-디메틸-13,14-디하이드로-;
16-플루오로-13,14-디하이드로-;
16,16-디플루오로-13,14-디하이드로-;
17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
17-(m-디플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르13,14-디하이드로-;
16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16,16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
16-(p-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-;
2,2-디플루오로-16,16-디플루오로-;
2,2-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-;
2,2-디플루오로-16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-;
2,2-디플루오로-16-(m-클로로펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
2,2-디플루오로-16-메틸-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16,16-디플루오로-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-
13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-17, 페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2,16-트리플루오로-17,페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2,16,16-테트라플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디데하이드로-;
2,2-디플루오로-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-13,14-디하이드로-;
2,2,16-트리플루오로-13,14-디하이드로-;
2,2,16,16-테트라플루오로-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-17-페닐(-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2,16-트리플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2,16,16-테트라플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-(p-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
2,2-디플루오로-16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-13,14-디하이드로-;
16-메틸-시스-13-;
16,16-디메틸-트랜스-13-;
16-플루오로-시스-13-;
16,16-디플루오로-트랜스-13-;
17-페닐-18,19,20-트리노르-시스-13;
17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-시스-13-;
17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-시스-13-;
16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-시스-13-;
16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-시스-13-;
16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-트랜스-13-;
17-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-시스-13-;
16-(p-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-트랜스-13-;
16-펜옥시-18,19,20-트리노르-시스-13;
16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-메틸-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16-디플루오로-시스-13-;
2,2-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-17-(m-트리플루오로메틸페닐)-18,19,20-트리노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-17-(m-클로로페닐)-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-17-(p-플루오로페닐)-18,19,20-트리노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16,16-디메틸-17-페닐-18,19,20-트리노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16,16-디플루오로-17-페닐-18,19,20-트리노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-플루오로-18-페닐-19,20-디노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16,16-디플루오로-18-페닐-19,20-디노르-시스-13-;
2,3-디플루오로-16-펜옥시-17,18,19,20-테트라노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-(m-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16-(p-플루오로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-시스-13-;
2,2-디플루오로-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-트랜스-13-;
2,2-디플루오로-16-메틸-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-시스-13-;
2,3-디데하이드로-;
트랜스-2,3-데하이드로-;
15-케토-2,2-디플루오로-;
15-디하이드로-;
15-메톡시;
15-메톡시-13,14-디하이드로-;
15-아세틸-;
15-메톡시;
15-아세틸-17-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
15-아세틸-13-트랜스-;
20-메틸-;
20-노르-;
19,20-디노르-;
15-에틸-18,19,20-트리노르-;
15-메틸-18,19,20-트리노르-;
13,14-디데하이드로;
2-트랜스-20-노르-;
15-에틸-15-메톡시-18,19,20-트리노르-;
16-디플루오로-에틸렌일-19-페닐-20-노르-;
18-p-클로로페닐-20-노르-;
시스-17,18-데하이드로-;
2,2-디플루오로-시스-17,18-데하이드로-;
13,14-디하이드로-시스-17,18-데하이드로-;
트랜스-2-시스-17,18-데하이드로-;
1a,1b-디호모-시스-17,18-데하이드로-;
트랜스-2-3a,3b-디호모-트랜스-13-14-데하이드로-16-펜옥시-18,19,20-트리노르-;
Z가 COOH인 산으로서의 화합물(VIII)의 제법에 따라, Z기는 통상적인 화학에 의해, 그룹 A에 정의된 모든 Z기로 바뀔 수 있다. P기가 원하는 바대로 가 아니면, 그것 또한 표준 화학적 방법에 의해 원하는 기로 용이하게 전환될 수 있다.
다음은 본 발명의 특별한 실시예들이다.
[실시예 1]
[I. 9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-PGI 메틸에스테르]
[Ia, 5ε-요도-9-데옥시-6ε, 9α-에폭시 -11,15-비스-디메틸-t-부틸실릴 에테르 DMF (50ml)내의 5ε-요도-9-데옥시 -6ε, 9α-에폭시 PGF1α(11.0g)의 용액을 이미다졸(8.86g) 및 t-부틸디메틸클로로실란(7.85g)으로 처리하고 2시간 반응시켰다. 이 현탁액을 H2O로 희석하고 초산에틸로 추출했다. 이 추출물을 건조하고 증발하여 15g의 연황색 오일을 얻었다. 97:3헥산:초산에틸(260ml 유분)로 된 실리카겔(360g) 상에서 정제하여 10.9g의 Ia를 얻었다.
[Ib. 6-케토-PGF1α비스-디메틸-t-부틸실릴 에테르 메틸 에스 테르]
톨루엔(50ml)내의 Ia(10.9g) 용액을 디아자비사이클노넨(12.5ml)로 처리하고 19시간동안 반응시켰다. 부가시약(8.2ml)을 가하고 현탁액을 6시간 반응시켰다. 반응을 초산에틸로 희석하고, H2O로 분배한 후 건조하고 증발시켜 그린색 오일을 얻었다. 조(粗) 오일을, 아세토니트릴(5ml)내에서, 90%수용성 아세토 니트릴내의 4% 초산으로 45분간 가수분해하고, 0.2M KHSO4로 희석한 후 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 H2O로 세척했다. 용매를 건조하고 증발시켜 2가지 생성혼합물(8.96g)을 얻었다.
85:15의 헥산:초산에틸(40ml 유분)으로 된 실리카겔(440g) 상에서 정제하여 1.65g의 불순한 헤미아세탈을 얻고; 7:3헥산:초산에틸(유분 10-43)으로 용출시켜 25-30%의 헤미아세탈을 함유한 Ib7.1g을 얻었다. 3:1 사이클로헥산:초산에틸에서 각각 Rf0.40 및 0.77,9:1 사이클로헥산:초산에틸에서는 각각 Rf는 0.08 및 0.31.
[Ic. 6-케토-PGF1α9-아세테애트 11,15-비스-t-부틸-디메틸실릴 에테르 메틸에스테르]
피리딘(20ml)내의 조 Ib(5.1g) 용액을 무수초산으로 처리하고 65시간 반응시켰다. 용액을 냉각하고, 5% NaCl로 희석한 후 에테르로 추출했다. 추출물을 세척하고, 건조한 후 증발시켜 연황색 오일의 조(5.78g)을 얻었다.
9:1의 헥산:초산에틸(유분 1-19) 및 8.5:1.5 헥산:초산에틸(유분 20-46)으로 된 실리카겔상에서 분별하여 유분 21-29내의 Ic(3.83g)을 얻었다.
[Id. 6-케토-PGF1α11,15-비스-t-5-부틸디메틸실릴 에테르]
디메틸포름아미드(90ml)내의 Ic(1.43g)의 용액을 2.2N NaOH(10ml)로 처리하고 탁한 혼합물을 H2O(12ml)로 처리했다. 용액을 80-87℃에서 1.5시간 가열한 후, 냉각하고 0.2M KHSO4로 산성화한 후, 초산에틸로 추출했다. 추출물을 세척하고 건조한 후 증발시켜 연황색 오일의 Id(1.01g)을 얻었다. 용매 2:1의 사이클로헥산:유기층(9:2:5:10 초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의) 내에서 Rf 0.27이었다. 4℃에서의 적당한 저장으로 Rf 0.34에서의 불순물(약 20%)이 생겼다.
시료를 이중가수분해로부터 생성된 생성물(2.8g)과 합하고, 유분 1-84에서 9:1 헥산:초산에틸 일때 48ml 유분을 유분 85-168에서, 8.5:1.5일때 55ml 유분을 CC-4실리카겔(430g) 상에서 정제했다. 유분 130-168로 Id 2.58g(61%)을 얻었다.
[Ie. 6-케토-PGF111,15-비스-t-부틸디메틸실릴 에테르]
아세톤(45ml)내의 Id(2.5g)의 용액을 2.67M존(Jones) 시약(3.25ml)으로 -40℃에서 처리하고, 8분간에 -20℃까지 맞춘후, 75분간 -20℃에서 반응시켰다. 현탁액을냉 5% NaCl로 희석하고 에테르로 추출후 합한 추출물을 5% NaCl로 세척했다. 용매를 건조 증발하여 2.0g의 황색 오일을 얻었다. 8.5:1.5의 (50ml 유분으로) CC-4 실리카겔(210g) 상에서 분별하여 극성 불순물을 제거했다. 유분 23-50에서 순수한 Ie(0.85g)을 얻었다. 2:1 사이클로헥산:유기층(9:2:5:10 초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의)에서 Rf 0.25.
[If. 9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-PGI211,15-비스-t-부틸디메틸 실릴 에테르 메틸 에스테르]
에탄올(2ml) 내의 Ie(0.85g) 용액을 에탄올(10ml) 내의 1M 아닐린 및 염화메틸렌(0.08ml) 내의 0.1M 피리딘염산염으로 처리하고 26시간 반응시켰다. 용액을 에테르로 희석하고, 0.2M KHSO4및 5% NaCl 용액으로 세척하고, 건조한 후 증발시켜, 조 If를 얻었다. 정제없이, 제조된 산을 과량의 에테르성 디아조메탄으로 에스테르화하여 조 If(0.90g)을 얻었다.
95:5 헥산:초산에틸(18ml 유분)의 CC-4 실리카겔상에서 분별하여 순수한 If(0.52g)을 얻었다. 2:1 사이클로헥산:유기층(9:2:5:10초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의) 내에서 Rf 0.53, 그리고 유분 6-13에서 9:1 사이클로헥산:초산에틸일때 Rf 0.66. 순수한 산(0.116g)을 유분 29-63에서 얻었다. 2:1 사이클로헥산:유기층(9:2:5:10 초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의)에서의 Rf0.45.
[Ig. 9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-PGI1메틸 에스테르]
테트라하이드로푸란(THF) 내의 If(0.51g) 용액을 THF(5ml) 내의 1.2M 불화 테트라부틸암모니움으로 처리하고, 1.5시간 반응시켰다. 검은 용액을 에테르로 희석하고, 0.2M KHSO4및 5% NaCl 용액으로 세척하고 건조한 후 증발시켰다. 잔사(0.42g)을 CC-4실리카겔(60g) 상에서 정제하여 17ml의 유분을 모았다. 유분 95-120(3:2헥산:초산에틸)에서 78mg의 1g(생성화합물), 융점 95.5℃를 에테르-헥산결정화 후에 얻었다.
IR(mull) 965,1060, 1495, 1605, 1745, 2975, 3425cm-1자외선(에탄올) 2ε3(ε11,400)nm.
[실시예 2]
[9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-PGI1]
메탄올(20ml) 및 1N수산화나트륨(4ml) 내의 9-데옥시-6,9-N-페닐이미 노-△6,8-PGI메틸 에스테르(0.320g)의 용액을 25℃에서 18시간 반응시켰다. 용액을 1M 구연산으로 산성화하고, 침전을 모아 0.274g의 생성화합물을 얻었다. 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정하여 융점 140.5°의 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
[9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-13,14-디하이드로-PGI1]
[3a. 9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-13,14-디하이드로-PGI1메틸 에스테르디-테트라하이드로피란일 에테르]
에탄올(0.5ml)내의 13,14-디하이드로-6-케토-PGE1디테트 라하이드로피란일 에테르(0.31g)의 용액을 에탄올(4.0ml) 내의 1M 아닐린 및 CH2Cl2(0.05ml) 내의 0.1M 피리딘염산염으로 처리하였다. 용액을 25℃에서 7시간 반응시키고, 에테르로 희석한 후 0.2MKHSO4및 5% NaCl용액으로 세척했다. 용매를 건조하고 증발시켜 조 3a(0.35g)을 얻었다. 시료를 이중 제조에 의한 조 3a 0.36g과 합하고 8.5:1.5 헥산:초산에틸(55ml 유분)의 CC-4실리카겔(60g) 상에서 분별했다. 유분 10-16에서 0.326g의 3a를 얻었다.
1.5:1 유기층(9:2:5:10 초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의):사이클로헥산 내에서 Rf 0.58.
[3b. 9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-13,14-디하이드로-PGI1]
초산(8ml) 내의 3a(0.326g)의 용액을 물(3ml)와 40℃에서 50분간 반응시켰다. 자주빛 용액을 에테르로 희석했다. 즉시 탈색이 관찰되었다. 용액을 5% NaCl로 세척하고, 건조한 후 증발시켰다. 잔사가에테르헥산으로부터 침전하여 68mg의 생성물이 생겼다.
[3:1 유기층(9:2:5:10 초산에틸:초산:사이클로헥산:물로부터의):사이클로헥산내에서 Rf 0.40.]
IR(mull) 900, 1045, 1057, 1115, 1178, 1200, 1255, 1495, 1580, 1695, 2600(sh), 3200cm-1.
[실시예 4]
[9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-13,14-디하이드로-PGI1메틸에스테르]
9-데옥시-6,9-N-페닐이미노-△6,8-13,14-디하이드로-PGI1(68mg)의 용액을 과량의 에테르성 디아조메탄과 반응시켰다. 용액을 0.2M KHSO45% NaCl 및 5%NaHCO3용액으로 세척했다. 용매를 건조하고 증발하여 결정성 황색 잔사를 얻었다. 3:2헥산:초산에틸(15ml 유분)으로 실리카겔(12g) 상에서 정제하여 에테르-헥산으로부터 침전된 생성화합물(25mg)을 얻었다.
2:1 사이클로헥산:초산에틸 내에서의 Rf 0.51 :
본 발명의 화합물을 사람과 동물에 투여하여, 반응체나 비반응체로 중재된 성질의 알러지를 예방하거나 치료한다. 천식은 바람직하게 치료되지만, 서서히 반응하는 과민성물질(SESA)가 과민증의 약리학적 중재자로서 포함된다고 생각되는 모든 알러지도 치료될 수 있다. 예를들어, 이 화합물은 천식과 마찬가지로 알러지성비염, 음식물 알러지 및 두드러기를 치료하는데 사용될 수 있다.
이 화합물의 효과적이지만 본질적인 비독성량이 치료에 사용된다. 치료에 사용되는 화합물의 용량은 투여방법 및 그 특별한 화합물의 효능에 따른다. 단일용량으로서 약 0.1-약 20mg의 화합물을 사람에게 비경구적으로 투여하거나, 본 발명의 조성물로 흡입하는 것이 알러지의 심각도를 방지하거나 감소시키는데 유효하다. 특히, 단일용량은 약 0.5-약 10mg의 화합물이다. 경구용량은 단일용량으로 약 2-약 200mg이다. 특별히, 단일용량은 약 5-약 100mg이다. 이 용량은 매일 4번까지 반복될 수 있다.
이 화합물들은 투여를 위해 조성물로 조합된다. 본 발명의 조성물들은 단위용량형, 즉 구조식 (I)을 적당량 함유하는 정제, 캡슐제, 환제, 분말, 과립제, 멸균된 비경구용액 또는 현탁액, 안적, 경구용액이나 현탁액 및 수중유(水中油) 및 유중수(油中水) 유액으로 사람 및 동물에 투여하기 위한 것이다.
경구투여용으로, 고체나 유체의 단위 용량형이 제조될 수 있다. 정제 같은 고체조성물을 제조하기 위하여 구조식 (I)의 화합물을 통상적인 성분 즉 활석, 스테아린산 마그네슘, 인산 3칼슘, 마그네슘 알루미늄실리케이트, 황산칼슘, 전분, 유당, 아카시아, 메틸셀루로스 및 약제학적 희석제나 담체같이 기능적으로 유사한 물질과 혼합된다. 캡슐은 화합물을 불활성 약제학적 희석제와 혼합하고, 그 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시키므로써 제조된다. 연질 젤라틴캡슐은 이 화합물의 슬러리를 허용되는 식물유, 경유 또는 기타 불활 성오일과 함께 기계로 캡슐화시켜 제조된다.
시럽, 엘릭서 및 현탁액같은 경구투여용 유체단위 용량형도 제조될 수 있다. 그 형은 설탕, 방향성향이제 및 방부제와 함께 수용성 부형제내에서 용해될 수 있어 시럽을 형성한다. 엘릭서는 수성알코올성(에탄올) 매제를, 방향성향이제와 함께 적당한 감미제 즉 설탕 및 사카린과 같이 사용하여 제조된다.
현탁액은 현탁제 즉 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈 등의 도움으로 수용성 부형제와 함께 제조될 수 있다.
비경구용으로, 유체단위 용량형은 화합물과 멸균부형제(물이 바람직하다)를 사용하여 제조된다. 사용된 부형제 및 농도에 따라 화합물은 부형제내에서 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 화합물을 주사용으로 물에 용해할 수 있으며, 적당한 바이얼이나 앨풀에 충진하기 전에 멸균여과 하고 봉한다. 이롭게도, 국부마취제, 방부제 및 완충제같은 좌제는 부형제에 용해될 수 있다. 안정성을 높이기 위해, 조성물은 바이얼에 충진된 후에 냉동될 수 있고 물은 진공에서 제거된다. 건조친액성분말을 바이얼에 봉하고, 주사용으로 물의 바이얼을, 사용하기전에 액체를 재조성하는데 적용한다. 비경구현탁액은 화합물이 용해되는 대신 부형제내에서 현탁되고, 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 같은 방법으로 제조될 수 있다. 화합물은, 멸균부형제에 현탁시키기 전에 산화에 틸렌이나 동량의 가스에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 이롭게도, 계면활성제나 습윤제가, 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 조성물내에 포함된다. 흡입용 조성물에는 3가지 기초형이 있다.
1) 입자크기가 바람직하게 약 2-약 5미크론으로 바람직하게 미분말화된 분말 혼합물;
2) 분무제로 스프레이 되는 수용성 용액;
3) 가압용기내에 휘발성포사약을 갖는 에어로졸.
이런 분말은 구조식 (I)의 화합물을, 폐조직에 사용가능한 고체염기, 바람직하게는 락토즈와 혼합함으로써 매우 간단히 제조된다.
이 분말을, 입으로 흡입했을 때 분말의 측정량을 나타낼 수 있는 장치에 연결된다.
수용성 용액은 구조식 (I)의 화합물을 물에 용해시키고 염을 가하여 등장액을 얻어 흡입가능한 PH로 완충시킴으로써 제조된다. 용액을 스프레이 장치나 분무기에 분산시키고 흡입시 입에 스프레이 한다.
에어로졸은 구조식 (I)의 화합물을 물이나 에탄올에 용해시키고 휘발성포사제와 혼합한 후, 예정한 양의 물질을 유리시키는 측정밸브를 갖는 가압용기에 놓음으로써 제조된다.
사용된 액성 포사제는 대기압에서 65℉ 이하의 비점을 갖는 것이다. 의약용 에어로졸을 제조하기 위한 조성물 용으로는, 액성포사제는 비독성이어야 한다. 사용될 수 있는 적당한 액성 포사제중에는 C5까지의 저급알칸, 즉 부탄 및 펜탄 또는 저급 알킬 클로라이드, 즉, 메틸, 에틸 또는 프로필 클로라이드가 있다. 더욱 적당한 액성 포사제에는, 불화된 저급 알칸 및 불염화된 저급 알칸(즉 “프레온(Freon)” 및 “게네트론(Genetron)”같은 상표로 팔리는 것들)이 있다. 상기한 포사제의 혼합물이 적당히 사용될 수 있다. 이 포사제의 예로는 디클로로디플루오로메탄(“프레온 12”), 디클로로모노플루오로메탄(“프레온 21”), 트리클로로모노플루오로메탄(“프레온 11”), 디클로로테트라플루오로에탄(“프레온 114”), 모노클로로디플루오로메탄(“프레온 22”), 트리클로로트리플루오로메탄(“프레온 113”), 디플루오로에탄(“게네트론 142-A”) 및 모노클로로트리플루오로메탄(“프레온 13”)이 있다.
본 특허에 사용되는 “단위용량형”이란 용어는 사람이나 동물용 단위용량으로서 적당히 물리적으로 분리된 량을 말하며, 매단위마다, 원하는 치료적 희석제, 담체 혹은 부형제를 제조하기 위해 계산된 활성물질을 예정된 양만큼 함유한다. 본 발명의 신규단위 용량형의 특징은 (a) 활성물질의 독특한 특성 및 얻게되는 특별한 효과 및 (b) 본 특허에 자세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 특징이 되는, 사람과 동물용으로 그런 활성물질을 화합하는 기술상의 고유한 제한에 의해 나타나며, 직접적으로 이에 의한 것이다. 적당한 단위용량형의 예로는 코팅된 정제, 분말포장, 웨이퍼, 과립, 카쉐트, 더스푼풀, 테이블수푼풀, 드럽퍼풀앰풀, 다이얼, 측정된발포제와의 에어로졸, 상기 기술된 모든 것의 분리된 복합제 및 여기 기술된 기타형들이 있다.
[표 1]
Figure kpo00024
Figure kpo00025

Claims (1)

  1. 구조식 (II)의 화합물을 구조식 (III)의 아민과 반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    여기서 Z는 CO2R8(여기서 R8은 수소); P는 H, OH, CH2OH; P′는 H, OH, CH2OH 또는 보호된 하이드록시기; R1은수소, C1-4의 알킬, C3-7의 사이클로알킬,
    Figure kpo00027
    [여기서 K는 C1-3의 알킬, F, Cl, CF3또는 OCH3그리고 m은 0,1,2 또는 3, 또한 K는 CO2R8(R8은 상기와 같거나 페닐)]; X는 (CH2)n (여기서 n은 2 또는 4); Y는 -CH2-CH2-, -CH=CH-(트랜스), 또는 CH2CF2; A는 -CH2-CH2-, -CH=CH-(시스 또는 트랜스) 혹은 -C≡C-; R2는
    Figure kpo00028
    또는
    Figure kpo00029
    (여기서 R4는 수소, C1-3알킬, R5는 수소, 메틸 또는 COCH3); R3는
    Figure kpo00030
    여기서 R6및 R7은 수소, 플루오로, C1-4알킬, 단 (i) R6이 플루오로일 때 R7은 수소 또는 플루오로이거나, (ii) B가 옥사일 때 R6및 R7은 플루오로가 아니며, B는 원자결합, 옥사 또는 C1-6알킬렌, K는 1,2,3 또는 4; 여기서 E는
    Figure kpo00031
    (여기서 Km은 상기와 같고 E의 Km은 R1의 Km과 같거나 다르다).
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