KR840000071B1

KR840000071B1 - N-시아노-n'-메틸-n"[2-((메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 제조법

Info

Publication number: KR840000071B1
Application number: KR7901744A
Authority: KR
Inventors: 사부로 우찌구가; 도모야스 다시로; 야스꼬 오오사와
Original assignee: 에비하라 오사무; 소오고약꼬 가부시끼가이샤
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1979-05-29
Publication date: 1984-02-08

Abstract

내용 없음.

Description

N-시아노-N'-메틸-N"[2-((메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘의 제조법

본 발명은 시메티딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.

시메티딘은 식(Ⅶ)로 표시되는 화합물

즉, N--시아노-N'-메틸-N"[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘이며, 히스타민 자극에 의한 위산분비를 특이적으로 자극하는 히스타민 H₂-수용체 길항제이며, 항괴양 치료제로서 유용하며, 이미 시판되고 있는 것이다.

종래, 시메티닌은, 다음과 같은 공정으로 된 방법으로 제조되고 있다.

Ⅰ) 4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸과 시스테아민과를 반응시키고,

Ⅱ) 이것에 시아나미드디티오 탄산디알킬에스테르, 특히 디메틸에스테르(디메틸시아노 디티오이미드카르보네이트)를 반응시키고, 이어서,

Ⅲ) 이것에 모노메틸아민을 반응시켜서 시메티딘을 얻는다. 그러나, 이 시메티딘 제조의 종래방법에는, 중대하고도 치명적인 결점이 있다. 즉, 원료화합물의 불안정성, 공급곤난성, 저반응성에 따른 제조시간의 장기화, 엄격한 공정의 관리, 알킬메르캡탄, 특히 메틸메르캡탄이 대량 발생하여 공해상의 문제, 부반응의 발생에 의한 시메티딘의 품질 및 수율의 저하 등이다.

본 발명은 이들 종래법이 갖이는 수많은 결점을 한꺼번에 해결한 것이며, 다음과 같은 공정으로 되어 있다.

즉, 식(Ⅲ)으로 표시되는 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸에

식(Ⅳ)로 표시되는 시아나미드티오탄산-0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-s-알킬시아노티오 이미드카르보네이트)를 반응시키고,

(단 식중, R₁은 저급알킬기, R₂는 C₁~C₁₀의 알킬기를 뜻한다.)

식(Ⅴ)로 표시되는 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-o-알킬이소뇨소를 얻고,

(R₂는 위와 마찬가지의 의미를 갖는다.) 이것에 식(Ⅳ)로 표시되는 모노메틸아민

CH₃-NH₂(Ⅵ)

을 작용시킴으로서 되는 식(Ⅶ)로 표시되는 시메티딘의 제조방법이다.

상기한 바와 같은 본 발명에 있어서는, 식(Ⅳ)로 표시되는 0-알킬-s-알킬에스테르

을 사용할 수 있다는 것을 발견한 점에 중대한 포인트가 있는 것이다. 즉 종래법에 있어서는, 그 Ⅰ) 공정에서도 분명한 바와같이, 다음식(Ⅳ')로 표시되는

(R : 알킬키)

시아나미드티오탄산-s-디알킬에스테르(예를들면 특히 디메틸)[디알킬(예를 들면 특히 디메틸)시아노)디티오 이미드 카르보네이트]를 사용하는 것이다. 이 카르보네이트(Ⅳ')는, 1분자내에 두개의 RS-기(특히 CH₃S-기)를 갖고 있으므로, 상기한 Ⅱ) 및 Ⅲ) 공정에 따라서 각 아민을 반응시키면 악취발생 물질인 알킬메르캡탄, 특히 메틸메르캡탄이 2몰 발생하는 것이 된다. 메틸메르캡탄은, 악취공해, 대기오염 공해원이 되는 것이며, 이와 같은 공해물질의 대량 발생은 극히 중대한 결점이 되어 있었든 것이다.

이에 반해서, 본 발명 방법에 있어서는 상기한 바와 같이, 시아나미드탄산-0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-s-알킬시아노티오이미드카르보네이트)(Ⅳ)를 사용한다. 이 에스테르(Ⅳ) 중에는, 2개의 RS-기가 아닌, 1개의 RO-기와 1개의 RS-기만이 함유하고 있고, 이 에스테르(Ⅳ)와 아민(Ⅲ)과를 반응시키면, 선택적으로 RS-기와의 반응이 일어나서 알킬메르캡탄이 겨우 1몰 외에는 발생치않고, 이어서, 모노 메틸아민(Ⅵ)과 반응시키면 선택적으로 RO-기와의 반응이 생기고, 알콜의 부생을 동반하면서, 목적물 시메티딘이 얻어진다. 즉 본 발명에 있어서는, 1몰의 시아나미드 티오탄산-0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-s-알킬시아노티오이미드카르보네이트)(Ⅳ)에서, 겨우 1몰의 알킬메르 캡탄이 발생할 따름이므로, 공해방지 특히 현저한 효과가 얻어지는 것이다. 또, 종래법에 쓰이고 있었든 시아나미드티오탄산-s-디알킬에스테르(디알킬시아노티오 이미드카르보네이트)는, 1몰의 시아노디티오이미드탄산 2알칼리염에서, 2몰의 알킬화제를 작용해서 합성해야 한다. 본 법에 있어서의 시아나미드티오탄산-0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-s-알킬시아노티오이미드카르보네이트)는, 1몰의 0-알킬시아노티오이미드탄산 알칼리염에서, 절반인 1몰 알킬화제를 사용하는 것뿐으로서 합성할 수가 있다. 즉, 절반의 알칼화제로서 될수 있다는 이점이 있다.

또, 본 법에 있어서는 종래법의 Ⅲ) 공정과는 달리, 이소뇨소(Ⅴ)의 RO-기와 메틸아민과의 반응은, 극히 특이적이며 또한 고도로 선택적이며, 부생반응을 거의 동반하지 않는다. 그 결과, 고수율로 또한 고품질의 시메티딘을 대량으로 제조될수 있다는 현저한 효과를 볼 수 있는 것이다. 그 위에, 이 에스테르(Ⅵ)는, 부유선 광제로서 알려져 있는 알킬키산토겐산염과 시아나미드에서 용이하게 얻어지며, 입수가 용이하며 또한 안정한 물질이므로 취급상도 유리하다.

그 위에 또, 본 발명은, 상기한 특징외에도 다음과 같은 특징도 겸유한다. 즉 본 발명 방법에 있어서는, 식(Ⅰ)에서 나타낼 수 있는 4(5) 메틸-5(4)-히드록시메틸이미다졸과 반응시키는 물질로서, 2-아미노에탄티올황산,

HO₃S-S-CH₂CH₂-NH₂(Ⅱ)

을 선택사용한 점이다. 상기한 Ⅰ) 공정에서도 분명한 것처럼, 종래에는, 시스타민을 사용하고 있었든 것이다.

그러나, 시스타민을 사용하는 종래법에 비해서 2-아미노에탄 티올황산(Ⅱ)를 사용하는 본 발명 방법에서는 10시간이나 걸리는 환류가열을 할 필요가 전혀 없고 겨우 1시간으로서 반응이 완결한다. 즉 본 법에 의하면 제조공정에 요하는 시간이 1/10로 단축된다. 다시 말하면 종래법의 10배나 되는 속도로 반응을 시킬수가 있다는 극히 현저한 효과가 얻어지는 것이다. 이 2-아미노에탄티올황산(Ⅱ)는, 이와 같이 반응성이 극히 풍부하다는 이점 외에도, 에틸렌이민과 티오황산염에서 용이하게 얻어지며 극히 안정하므로 취급에 각별의 주의를 해야할 필요가 없다고 하는 잇점도 겸유한다. 그외에, 종래법에 관계하는 시스테아민의 경우에는, 산화에 의한 품질열화가 있기 때문에 공기를 차단한 분위기 예를 들면 질소 기류중에서 반응을 시키는 것이 필수의 요건으로 되어 있으나, 본 법에 있어서는 이와같은 일이 전혀 필요없고, 실로 획기적인 일이다.

4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸(Ⅰ)의-OH기와, 2-아미노에탄티올황산(Ⅱ)의 -S.SO₃기가 반응해서 티오에테르 결합을 형성하는 사실은, 문헌상 아직 발표되지 않은 신규의 유기화학 반응이다.

본 발명 방법에서는, 4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸(Ⅰ)은 염의 형태 예를 들면 광산염 또는 유리염기로서, 2-아미노에탄티올황산(Ⅱ)와 반응시킬 수가 있다. 이 공정에서는 식초산 또는 할로겐화수소산으로, 또는 다른 유기용매의 혼합상태로 가열환류해서, 반응시간은 약 1시간이다. 그 후의 반응은 통상의 유기용매 또는 물, 혼합용매로서, 좋기로는 알콜계용매(에타놀, 이소프로파놀 등)이며, 실온부근에서 용이하게 반응시킬 수가 있다.

본 발명은 신규로 용이하게 입수가능한 2-아미노에탄티올황산과 시아나미드티오탄산-0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-S-알킬시아노티오이미드카르보네이트)를 합성소제로서 사용하고, 효율좋게 반응을 시키고 또한 공해가 적고, 고순도의 시메티딘을 고수율로 제조하는 방법이다.

다음에 본 발명의 실시예를 설명한다.

[실시예 1]

(Ⅰ) 4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸 염산염 9.0g과, 2-아미노에탄티올 황산 10.2g을 식초산 50cc중에서 1시간 20분 가열환류후, 농축해서 강염기성 아니온 교환수지(상품명 암바라이트 IRA-410[OH^-]) 250cc에 통액하고, 물로 용출한다. 이 용출액을 감압농축, 건조하면 기름상태의 4-메틸-5[(2-아미노에틸)티오메틸] 이미다졸 8.93g을 얻는다. (수율 86.2%)

상기 유상(기름상태) 물질에 암모늄 피크레이트 수용액을 가해서 얻은 침전을 여별하고, 이것을 함수에 타놀에서 2번 재결정한 피크르산염과 별법에 의해서 얻은 피크르산 염의 IR, 융점은 다같이 일치했다.

융점 : 176.0~177.0℃

(Ⅱ) 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸 4.3g을 에타놀 10cc에 용해하고 시안이미드티오탄산-0-에틸-s-메틸에스테르 3.6g을 20cc의 에타놀에 용해한 것을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반한후, 농축하고, 실리카겔칼럼, 아세톤 : 클로로포름 : 물 =300 : 50 : 40의 용매로 크로마토그래피를 하고, 반응물을 분취, 농축후, 에타놀-물용매로부터 결정생성 시킨것을 여별, 건조하면 백색결정의 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-에틸-이소뇨소 4.71g을 얻는다. (수율 78.3%)

융점 : 143.0~145.0℃

원소분석 : C₁₁H₁₇N₅S₁O₁

측정치(%) 49.39 6.44 26.52 12.00

계산치(%) 49.42 6.41 26.20 11.99

(Ⅲ) N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-에틸이소뇨소 2.0g을 물 60cc, 에타놀 45cc의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하면서 40%모노메틸아민 수용액 31cc를 적하한다. 하룻밤 교반후, 감압농축해서 실리카겔칼럼, 아세톤 : 클로로포름 : 물 = 300 : 50 : 40의 용액으로 크로마토그래피를 하고, 반응물을 분취하고, 감압농축한다. 이소프로필알콜에테르에서 결정 생성시키면 목적물질인 시메티딘, 즉, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘 1.52g을 얻는다. (수율 80.3%) IR, 융점 다같이 표준품의 그것과 일치했다.

융점 : 139.5~141℃

원소분석 : C₁₀H₁₆N₆S

측정치(%) 47.50 6.63 33.59 12.82

계산치(%) 47.60 6.39 33.30 12.71

[실시예 2]

실시예 1, (Ⅰ)의 방법으로 조제한 4-메틸-5[(2-아미노에틸)티오메틸] 이미다졸 4.3g을 에타놀 10cc에 용해하고, 시안아미드티오탄산-0-아밀-s-메틸에스테르 4.8g의 에타놀 용액을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반후 농축하고 실시예 1, (Ⅱ)와 마찬가지의 크로마토그래피를 하고 반응물을 분취해서 감암농축, 건조를 하면 유상의 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-아밀-이소뇨소 5.6g을 얻는다. (수율 72.0%)

이 유상물질 5.6g을 에타놀 30cc와 물 20cc의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하면서 30%모노메틸아민 수용액 60cc를 적하한다. 하룻밤 0℃로 반응시킨후, 감압농축해서 실시예 1, (Ⅲ)과 마찬가지로 크로마토그래피를 하고 반응액을 분취하고 감압농축하고, 이소프로필알콜-에테르에서 결정화시키면, 목적화합물 N-시아노-N'-메틸-N"-[((4메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘 3.3g을 얻었다. (수율 72.3%)

융점 : 138.5~140.5℃

표준품의 융점, IR과 일치했다.

[실시예 3]

실시예, (Ⅰ)의 방법에 의해서, 4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸(유리염기)2.8g과 2-아미노에탄티올 황산 4.3g을 반응시켜서 유상의 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸] 이미다졸 3.0g을 얻었다. (수율 72.0%)

이 유상물질 3.0g을 에타놀 10cc에 용해하고 시안아미드티오탄산-0-이소프로필-s-메틸에스테르 2.6g의 에타놀 용액을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반후 농축하고 실시예 1, (Ⅱ)와 마찬가지로 크로마토그래피를 하고 반응물을 분취해서, 감압농축, 건조를 하면 유상의 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-이소프로필이소뇨소 4.0g을 얻었다. (수율 77.8%)

이 유상물질 4.0g을 에타놀 50cc와 물50cc의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하면서 30% 모노메틸아민 수용액 50cc를 적하한다. 하룻밤 0℃로 반응시킨 후 감압농축하고, 실시예 1, (Ⅲ)과 마찬가지로 크로마토그래피를 하고 반응액을 분취하고 감압농축해서, 이소프로필알콜 에테르에서 결정화하면, 시메티딘 즉, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘 2.6g을 얻는다. (수율 71.4%)

융점 : 139.5~141.5℃

표준품의 융점, IR과 일치했다.

[실시예 4]

실시예 1, (Ⅰ)의 방법으로 조제한 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸 2.2g을 에타놀 10cc에 용해하고, 시아나미드티오탄산-0-옥틸-s-메틸에스테르 3.0g의 에타놀용액을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반후 농축하고 실시예 1, (Ⅱ)와 마찬가지의 크로마토그래피를 하고 반응물을 분취해서 감압농축, 건조를 하면 유상의 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-옥틸이소뇨소 3.2g을 얻는다. (수율 70.0%)

이 유상 물질 3.2g을 에타놀 40cc와 물 30cc의 혼합용액에 용해하고, 빙냉하면서 30% 모노메틸아민 수용액 40cc를 적하한다. 하룻밤 0℃로 반응시킨 후, 감압농축하고, 실시예 1, (Ⅲ)과 마찬가지로 크로마토그래피를 하고 반응액을 분취하고 감압농축, 이소프로필알콜 에테르에서 결정화시키면 시메티딘 즉, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘 1.7g을 얻는다. (수율 73.6%)

융점 : 139.0~141.0℃

표준품의 융점, IR과 일치했다.

[실시예 5]

실시예 1, (Ⅰ)의 방법에 의해서 4-메틸-5-히드록시메틸 이미다졸황산염 4.8g와 2-아미노에탄티올 황산 5.2g을 반응시키고 유상의 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸)]이미다졸 3.8g을 얻었다. (수율 (73.3%)

이 유상물질 3.8g을 에타놀 10cc에 용해하고 시안아미드티오탄산-0-에틸-s-메틸에스테르 3.0g의 에타놀 용액을 적하한다. 실온으로 하룻밤 교반후 농축하고, 실시예 1, (Ⅱ)와 마찬가지의 크로마토그래피를 하고 반응물을 분취, 농축후, 에타놀-수용액에서 결정 생성시킨 것을 여벌, 건조하면 백색결정인 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-에틸이소뇨소 4.3g을 얻는다. (수율 72.7g)

융점 : 143.5~145.5℃

N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-에틸이소뇨소 4.3g을 에타놀 90cc와 물 60cc의 혼합용매에 용해하고, 빙냉하면서 30% 모노메틸아민 수용액 90cc를 적하한다. 하룻밤 0℃로 반응시킨 후, 감압농축하고 실시예 1, (Ⅲ)과 마찬가지로 크로마토그래피를 하고 반응액을 분취해서 감압농축해서, 이소프로필 알콜-에테르에서 결정화시키면 시메티딘 즉 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘 3.0g을 얻었다. (수율 : 75.0%)

융점 : 139.5~141.5℃

표준품의 융점, IR과 일치했다.

Claims

하기 식(Ⅰ)로 표시되는 4-메틸-5-히드록시메틸 이미다졸의 무기산염 또는 유리염기와 하기 식(Ⅱ)로 표시되는 2-아미노 에탄티올 황산을 초산중 반응시켜서 하기 식(Ⅲ)으로 표시되는 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸을 얻은 후, 생성된 상기 식(Ⅲ)의 화합물을 하기 식(Ⅳ)로 표시되는 시아나미드 티오탄산의 0-알킬-s-알킬에스테르(0-알킬-s-알킬시아노티오이미드 설포네이트)과 반응시켜서 하기 식(Ⅴ)로 표시되는 N-시아노-N'-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-0-알킬이소요소를 얻고, 이어 상기 식(Ⅴ)의 화합물과 하기 식(Ⅵ)으로 표시되는 모노메틸아민을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 식(Ⅶ)로 표시되는 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((4-메틸-5-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘을 제조하는 방법.

상기 식에서,

R₁은 저급알킬기, R₂은 C₁~C₁₀의 알킬기를 의미한다.