KR820000140B1

KR820000140B1 - 프로피온산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820000140B1
Application number: KR7901961A
Authority: KR
Inventors: 야스오 후지모토; 시게루 야마베
Original assignee: 야마구치 아키라; 닛봉 케미화 가부시키 가이샤
Priority date: 1979-06-15
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1982-02-20

Abstract

내용 없음.

Description

프로피온산 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 프로피온산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명자는 여러가지 화합물을 연구하고 그 결과 다음 구조식(I)의 프로피온산 유도체가 우수한 소염작용을 갖는다는 것을 발견했다.

여기서 X는 산소 혹은 2개의 수소원자, Y는 CH 혹은 N, A는 산소 혹은 유황원자 그리고 R은 하이드록시기, 아미노기 혹은 C₁-C₅의 저급알콕시기이다.

그러므로 구조식(I)로 표시된 신규한 프로피온산 유도체를 제공하는게 본 발명의 하나의 목적이다.

또 다른 본 발명의 목적은 강력한 소염작용을 갖는 구조식(I)의 프로피온산 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 한가지 목적은 구조식(I)의 프로피온산 유도체를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.

구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(II)와 (III)으로 나눈다 :

여기서 A, X 및 R은 상기에서 정의하는 바와 같다.

화합물(II)와 (III)에서 -CH(CH₃) COR기는 구조식(II)의 2-, 3- 혹은 4- 위치 중 어느 것에서도, 그리고 구조식(III)의 8-, 9- 혹은 10- 위치 중 어느 것에서도 치환이 가능하다.

구조식(II)와 (III)의 화합물은 다시 하기의 구조식(IV)와 (V) : 그리고 (VI)와 (VII)로 각각 나누어진다.

여기서 X 및 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(IV)의 화합물은 하기 구조식(VIII)와 (IX)로 나뉜다.

여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(V)의 화합물은 하기 구조식(X)와 (XI)로 다시 나뉜다.

여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(VI)의 화합물은 다시 하기 구조식(XII)와 (XIII)로 나뉜다.

여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(VII)은 하기 구조식(XIV)와 (XV)로 다시 나뉜다.

여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(VIII)-(XV)는 치환분 -CH(CH₃) COR의 위치를 기초하여 다시 나뉜다.

바람직한 구조식(I)의 화합물은 구조식(VIII), (X), (XIII) 및 (XV)의 화합물이다.

상기 화합물 중 특히 바람직한 것은 구조식(XVI)-(XIX)의 화합물이다.

여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따르면 구조식(I)의 본 화합물은 하기에서 보는 바와 같은 공정에 의해 제조된다.

여기서 X, Y 및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.

구조식(XXXIV)의 화합물로 부터 구조식(XXXII)의 화합물을 제조하는데 있어서, 디아조메탄의 사용이 바람직하다. 즉, 구조식(XXXIV)의 화합물의 용액에 디에틸에테르에 녹인 디아조메탄을 가하고 혼합물을 실온에서 교반하여 높은 수율의 구조식(XXXVII)의 화합물을 얻는다.

본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 활성을 나타내고 경구, 비경구, 직장 혹은 국소투여를 위한 제형으로 제제될 수 있다. 경구투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 그러한 고체제형에 있어서 활성 화합물은 적어도 한개의 불활성 희석제, 즉, 슈크로즈, 락토즈 혹은 전분과 혼합된다. 그러한 제형은 또한 보통 실시예에서와 같이, 불활성 희석계 외의 부가적인 물질, 예컨데 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.

경구투여를 위한 액제형은 약제학적으로 수용가능하고 정제수 및 알코올 같은 기술에 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭실이 포함된다. 비활성 희석제 외에도 그러한 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제 그리고 감미제, 향미제 및 방향제 같은 매질을 포함할 수 있다. 비경구용 투여를 위한 본 발명에 따른 제제에는 멸균수성 혹은 비수성 용액, 현탁액이나 유제가 포함된다. 비수성 용매나 부형제의 예로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 같은 식물유 및 에틸 올레이트 같은 주사용 유기에스테르가 있다.

직장투여용 조성물은 활성 물질외에 코코아버터 같은 부형제나 좌약용 왁스를 함유할 수 있는 좌약이다.

본 발명의 조성물내의 활성성분의 투여량은 변할 수 있다. 그러나, 적당한 제형을 얻을 수 있는 활성성분의 양이 필요하다. 선택된 투여량은 치료 기간 동안 투여를 통한 원하는 치료효과를 의존한다. 일반적으로, 염중의 효과적인 경감을 얻기 위해 포유류에 체중 1kg당 0.4-20mg의 투여량을 복용시킨다.

구조식(I)로 표시된 본 발명의 화합물은 우수한 소염효과를 갖는다.

즉, 체중 약 100g의 위스터(wister) 숫쥐 5-7마리로 구성된 1군에 본 발명에 따른 화합물을 경구투여하고 시험화합물 투여 1시간 후에 1% 카라게닌 0.1ml 피하 주사에 의해 뒷발에 부종을 유발시키고 뒷발의 부피를 시차용적계로 측정했다. 얻은 결과는 표 I에 나타나 있다.

[표 1]

화합물 1 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]티에핀-2-일)-프로피온아미드

2 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]티에핀-2-일)-프로피온산

3 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]티에핀-2-일)-프로피오네이트

4 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]티에핀-2-일)-프로피온산

5 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]티에핀-2-일)-프로피오네이트

6 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]티에핀-3-일)-프로피온산

7 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]티에핀-3-일)-프로피오네이트

8 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]티에핀-3-일)-프로피오네이트

9 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]티에핀-3-일)-프로피온산

10 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]-옥세핀-2-일)-프로피온아미드

11 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]-옥세핀-2-일)-프로피오네이트

12 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]-옥세핀-2-일)-프로피온산

13 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]옥세핀-2-일)-프로피온산

14 : 에틸 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]옥세핀-2-일)-프로피오네이트

15 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]옥세핀-2-일)-프로피온아미드

16 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]옥세핀-3-일)-프로피온산

17 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]옥세핀-4-일)-프로피온아미드

18 : 2-(10, 11-디하이드로-11-옥소디벤조[b, f]옥세핀-4-일)-프로피온산

19 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]옥세핀-4-일)-프로피온산

20 : 2-(5, 6-하이드로-6-옥소벤조[b]피리도[3, 2-f]티에핀-8-일)-프로피온산

21 : 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-티에핀-8-일)-프로피온산

22 : 에틸 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-티에핀-8-일)-프로피오네이트

23 : 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-티에핀-8-일)-프로피온아미드

24 : 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-티에핀-9-일)-프로피온산

25 : 에틸 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]티에핀-9-일)-프로피오네이트

26 : 2-(5, 6-디하이드로-6-옥소벤조[b]피리도[3, 2-f]-옥세핀-8-일)-프로피온산

27 : 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-옥세핀-8-일)-프로피온산

28 : 에틸 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-옥세핀-8-일)-프로피오네이트

29 : 2-(5, 6-디하이드로벤조[b]피리도[3, 2-f]-옥세핀-8-일)-프로피온아미드

30 : 2-(10, 11-디하이드로디벤조[b, f]-티에핀-2-일)-프로피온아미드

표 1의 결과로 부터 볼 수 있듯이, 본 화합물은 상당한 효과를 가지며 특히 구조식(XVI), (XVII), (XVIII) 및 (XIV)로 표시된 화합물은 소염제로 광범위하게 사용되는 페닐부타존, 플루페나민산 및 인도메타신과 비교하여 우수한 효과를 갖는다.

본 발명은 실시예와 관련하여 더욱더 자세히 하기에 설명되어 있으나 본 발명이 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

메틸 2-(5, 6-디하이드로-6-옥소벤조 [b] 피리도 [3, 2-f] 티에핀-8-일)-프로피오네이트 :

54mg의 2-(5, 6-디하이드로-6-옥소벤조 [b] 피리도 [3, 2-f] 티에핀-8-일) 프로피온산을 에탄올에 녹인것에 5ml의 디아조메탄에테르성 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 여기에 초산을 가하여 과량의 시약을 분해시킨 후 포화탄산수소나트륨 용액으로 용액을 알카리로 만들고 혼합물을 초산으로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 증류해 버리고 51mg의 오일형태의 물질을 얻어 실리카겐상에서 크로마토그라피한 후 벤젠/클로로포름(1/1)로 용출시켜 무색의 오일 형태의 물질을 얻어 에탄올로 부터 결정화시켜 융점이 98-99.5℃인 무색 결정의 타이틀 화합물 40mg을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.45(3H, d, J=8Hz, =CHCH₃), 3.60(3H, s, -COOCH₃and 1H, m, =CHCH₃), 4.22(2H, s, -COCH₂-), 7.20-8.02(6H, m, 방향성 양자)

MS(m/e) : 313(M⁺)

[실시예 2]

메틸 2-(5, 6-디하이드로-6-옥소벤조 [b] 피리도 [3, 2-f] 티에핀-9-일)-프로피오네이트 :

30mg의 2-(5, 6-디하이드로-6-옥소벤조 [b] 피리도 [3, 2-f] 티에핀-9-일)-프로피온산을 5ml의 에탄올에 녹인 것에 디아조메탄의 에테르성 용액을 0℃에서 적가하여 과량의 시약을 분해시킨 후 클로로포름 및 물을 가했다. 유기층을 모아 5% 탄산수소 나트륨용액으로, 그리고 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 증류해 버리고 잔사를 얻어 실리카겔 상에서 크로마토 그라피한 후 벤젠/클로로포름(4/1)로 용출시켜 무색의 점착성 물질인 타이틀 화합물 30mg을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.50(3H, d, J=7Hz, =CHCH₃), 3.70(3H, s, -COOCH₃)3.76(1H, q, J=7Hz, =CHCH₃), 4.31(2H, s, -COCH₂-), 7.20-8.24(5H, m, 방향성 양자), 8.40(1H, d, J=4Hz, 방향성양자)

MS(m/e) : 313(M⁺)

Claims

구조식(XXXIV)의 화합물을 디아조메탄과 반응시켜서 구조식(XXXVII)의 화합물을 제조하는 방법.

여기서 X는 산소 혹은 2개의 수소원자이고, Y는 CH 혹은 N이고, A는 산소 혹은 유황원자이다.