KR810000354B1 - 4-(모노알킬아미노)-벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

4-(모노알킬아미노)-벤조산 유도체의 제조방법

본 발명은 4-(모노알킬아미노)-벤조산과 다음 구조식으로 표시되는 4-(모노알킬아미노)-벤조산 에스테르 및 약리적으로 유용한 그들의 염류를 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중, R¹은 직쇄 혹은 알킬기 C_nH_2n-1이며, 이때 n은 4-19이다. R₂는 수소, 저급 알킬기, 벤질기, 저급알킬아미노-에틸기, 저급 알콕시에틸기, 1-메틸-4-피페리딜기, 2-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기이다. 여기에서의 저급알킬기는 메틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 에틸기, 2급부틸기, 3급아밀기 및 n-헥실기 같이 탄소수가 6이하인 알킬기를 말한다.

상기식으로 표시되는 산, 에스테르 및 약리학적으로 유용한 염류는 n가 8-19인 경우는 그 자체가 신규화합물이다. 반면 n가 4-7인 경우는 공지의 화합물이다. 그러나 본 발명은 n가 4-19인 상기 산 및 에스테르류를 투약함으로서 포유동물내의 혈청지질(脂質)을 감소시키는 방법과 상기산, 에스테르 및 염류를 함유하는 약리학적으로 적합한 염 및 약리적 조성물을 혈청지질 감소에 사용하는 것도 포함한다.

본 발명에 따른 화합물류는 동물실험한 결과 동물의 지질 감소 활성을 갖고 있음이 밝혀졌다. 상기식으로 표시되는 것중 n가 4-19인 화합물류는 동물에 대해서 지질 감소활성 즉 혈청트리그리세리드 감소 효과를 나타내며 특히 n가 14-17이면 콜레스테롤 감소효과도 함께 갖고 있다.

상기 활성 화합물중 가장 바람직한 것은 n가 14-17인 화합물, 이를테며　 R¹이 탄소수 14-17인 직쇄알킬기이며, R²가 수소인 경우다. 본 발명에 따르면 화합물은 유리산 혹은 약리학적으로 유용한 염 형태로 사용될수 있다. 이 화합물들은 양성이기 때문에 그 염은 산기 혹은 염기기를 가질수 있다. 염은 카복실기의 암모늄염, 카륨염 등 또는 아미노기의 염산염, 황산염 같은 무기물 형태일수도 있고, 카복실기의 유기아민염 혹은 아미노기의 트리플루오르-아세트산 혹은 시트로산 염 같은 유기물 형태일수도 있다. 최근, 혈액내에 콜레스테롤, 인지질(燐脂質) 및/ 혹은 트리그리세리드가 증가하는 과지질혈증(過脂質血症)의 치료물질을 얻고자 하는 노력이 경주되어왔다. 과지질혈증의 상태는 많은 합병증을 유반하는데 그중 가장 위험한 것은 아데로므성 동맥경화증이다. 혈액내의 콜레스테롤, 인지질 및 트리그리세리드를 감소시키는 약물(藥物)을 지질감소제라 칭한다. 상기 3가지 지질의 감소제로는 클로휘브레이트, D-티록신 및 니코틴산이 유용하다.

본 발명에서 취급하는 화합물류는 4-(모노알킬아미노)-벤조산류 및 그들의 염류이다.

n가 1-7인 공지 화합물의 지질감소 활성은 알려지지 않았다. n가 4-7인 공지화합물과 n가 8-19. 신규화합물은 모두 지질감소활성을 갖는다. n가 8-19인 본 발명의 화합물의 약리적 활성은 전혀 알려지지 않았다.

본 발명에 따른 4-(모노알킬아미노)-벤조산류와 에스테르류는 일반적으로 무색 혹은 황갈색의 결정성 고체류이며, (일부는 무색 혹은 황갈색의 유류), 특이한 융점과 분광성(分光性)을 갖는다. 또한 이들은 클로로포름, 벤젠, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 저급 알카놀 같은 유기용매에 대해 가용성이다. 그러나 일반적으로 물에는 불용성이다.

본 발명에 따른 4-(모노알킬아미노)-벤조산류 및 에스테르류는 염기이며, 황상, 염산, 인산, 썩신산 시트로산등의 산으로 처리하면 무독성 산부가염으로 전화된다.

R²가 수소인 상기 화합물류는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘 같은 알칼리염기와, 또는 수산화암모늄 같은 유기염기와, 또는 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 디부틸아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민 등 같은 저급의 모노-, 디-, 트리(저급알킬)아민과 반응시켜서 각각에 상응하는 카복실산염을 제조할수 있다.

다음 구조식 Ⅰ로 표시되는 4-(모노알킬아미노)-벤조산 유도체류 및 약리학적으로 유용한 그들의 염류는 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여 제조된다.

식중, R¹은 C₈-C₁₉인 촉쇄 혹은 직쇄 알킬기이며, R²는 수소, C₁-C₄인 저급알킬기, 벤질기, 저급알킬 아미노에틸기, 저급알콕시에틸, 1-메틸-4-피페리딜, 2-피리딜메틸 혹은 4-피리딜메틸이다.

식중, n은 7-18이며 m은 2n+1 혹은 2n-1 A는 CH2X 혹은

이다. 이때 X는 할로겐, 수산기 알킬 혹은 아릴 설폰산에스테르, 트리알킬암모늄, 인점 탄소원자에 결합된 에피설파이드 혹은 수소(A가 CH₂X인 경우는 제외)이다.

식중, B는 이미노, 아실아미노 혹은 이들로 전환될수 있는 기이며 Y는 카르복실기 혹은 이들로 전환 될수 있는 기 혹은 수소이다. 수소인 경우에는 최종 단계에서 최종 단계에서 카르복실기 혹은 이들로 전화될수 있는 기가 도입된다. X가 할로겐일 때 X는 B와 상호 교환될수 있다.

특히 저급알킬의 4-(모노알킬아미노)-벤조산염은 저급알킬의 P-아미노벤조산염을 50-150℃에서 용매존재하에 혹은 용매없이, 알킬할로겐화물, 황산염, 토실레이트 혹은 트리플루오오로메틸설폰산염 같은 알킬화제와 반응시킴으로서 제조할수 있다. 이에 적합한 용매는 저급알카놀, 클로로포름, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드디, 디그림(diglyme), 메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 헥사메틸포스포아미드 등이다. 알킬화제로 알킬할로겐화물이 사용된 경우에는 알카리 탄산염 혹은 중탄산염 같은 염기의 당량존재하에 혹은 분말 구리의 촉매량 존재하에 반응을 진행시킨다. 또한 저급알킬 아미노벤조산염을 당량의 나토륨 수소화물로서 아민 음이온화 한후, 그 음이온을 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드 및 디그림 같은 불활성 용매내에서 50-150℃에서 C₄-C₁₉인 알킬할로겐 화물과 반응 시킴으로서도 제조할수 있다. 또 다른 방법으로는 4-아미노벤조산염 에스테르를 환원성 알킬화 하거나 혹은 4-(아실아미노)-벤조산염 에스테르를 금속수소화물로서 환원함으로서도 제조할수 있다. 예를들면 n-헥사데카날과 메틸 4-아미노-벤조산염을 1-10수소기압하에서 활성금속 촉매를 이용하여 환원시켜서 4-(n-헥사데실-아미노)벤조산 메틸에스테르를 제조한다. 고온 고압하에 라니니켈 촉매 존재하에 메틸 4-아미노벤조산 염을 가열하여 4-(n-헥사데실 아미노)벤조산염을 제조하는 합성과정중에 소량의 알데히드가 원상태로 형성된다.

실온 혹은 그 이상의 온도에서 에틸 4-(n-헥사데카노일아미노)-벤조산 염을 1-6시간동안 디보란 환원시키면 상기 에스테르의 에틸 유사체가 생성된다.

다음의 2가지 형태의 치환반응, 즉 에틸 3,4-디디하이드로벤조산염과 알킬아민(혹은 그의 알카리 금속염)과의 반응 및 N-알킬 아닐리 혹은 N-아실-N-알킬아닐린의 Friedel-Crafts 아실화에 의해서 요구되는 4-(알킬아미노)-벤조산류 및 에스테르류를 제조할수도 있다. 전자는 4-할로벤조산염 에스테르 이를테면 4-브로모 벤조산염을)-헥사데실아민 같은 알킬아민의 리듐, 카륨혹은 나토륨염으로(과량) 에테르 혹은 다른 아프로틱(aprotic)용매내에서 처리함으로서 진행된다. 후자는 N-n-헥사데실아닐린 등 혹은 그들의 N-아세틸 유도체를 무수에테르, 할로카본 혹은 탄화수소 매질 내에서 옥살릴클로라이드 및 무수염화알루미늄과 반응시킴으로서 진행된다.

본 발명에 따른 4-(알킬아미노)-벤조산류는 상응하는 벤조산염을 가수분해하고, 저급알카놀, 몰 혹은 수용성 저급 알카놀 내에서 나토륨 혹은 카륨 수산화물 같은 알카리 수산화물과 25-150℃에서 반응시킴으로서 제조된다.

또한 4-(알킬아미노)-벤조산류는 저급알킬 4-(모노알킬아미노)-벤조산을 염산, 브롬산 및 황산 같은 무기산으로서 물 혹은 수용성 저급 알카놀 내에서 가수분해 함으로서 제조될수도 있다.

저급알킬 4-(디알킬아미노)-벤조산염류 혹은 4-(디알킬아미노)-벤조산류는 본발명의 화합물보다 활성이 낮다.

또한 알카노일 혹은 치환된 알카노일 혹은 아로일 및 치환된 아로일유도체 들 같은 아실 저급알킬 모노알킬 아미노벤조산염 역시 본 발명의 화합물 보다는 활성이 낮다.

본 발명의 4-(모노알킬아미노)-벤조산류의 작용 메카니즘은 알려져 있지 않으나 다음의 동물시험결과와 같이 지질감소활성을 갖고 있다. 즉 6-8마리의 쥐는 계속먹이 단주고 4-6마리의 실험용 숫컷쥐에게는 지시된 중량%의 화합물을 먹이와 혼합하여 경구투약했다.

상기처리를 6일 혹 2-4주간 계속한 후 혈청내의 스테롤 농도를 다음의 (1) 혹은 (2)의 방법에 의해 측정했다.

(1) 비누화 및 P.Trinder의 추출법(참고 : Analyst 77,321(1952)) 및 Zlatkis 외수인의 비색(比色)정량법(참고: J.Lab. Clin. Med.44,486 (1953)에 의하여,

(2) H.H.Leffler의 추출법(참고 : Amer.J.Clin. path 31,310 (1959) 및 Zlatkis의 비색 정량법(참고 : 상기와 같음)

상기 두 방법을 자동적 기기분석기에 상요할수 있도록 수정하여 시험했다. 혈청내의 트리그래세리드는 Kessler 및 Lederer의 자동조작과정〔참고 : ＂Automation in Analytical Chemistry＂ Skeggs, L. T., (Ed.), Mediad, Inc. New York, 1965, p.341〕에 의해 추정했다. 인지질은 표준방법〔참고 : G.R.Bartlett, J.Biol.Cheem

,466 (1965)〕에 의해 측정했다. 혈청내 지질의 변화를 투약하지 않은 쥐를 기준해서 %로 나타냈다.

이 시험에서 본 발명의 화합물중의 하나는 혈청내의 스테롤량을 15%이상, 또한/또는 트리그리세리드양을 25% 이상 감소시키는 지질감소 활성을 갖는다는 것을 알았다. 표 1은 본 발명의 여러 가지 화합물들이 투약 1-4주후 혈청내의 스테롤 및 트리그리세리드 양 및 투약 4주후 인지질량을 감소시키는 정도를 표시한 것이다.

[표 Ⅰ]

4-(모노알킬아미노)-벤조산류 및 그 유도체류의 지질감소 활성

표 1의 자료로부터 4-(모노알킬아미노)-벤조산류 및 그의 유도체가 모두 효과적인 지질감소제, 즉 혈청내의 트리그리세리드 및/혹은 스테롤 단위를 감소시킬 수 있다는 것을 알수 있다. 많은 문헌의 연구에서 알수 있듯이 혈청지질의 고농도는 다른 아데로므성 동맥경화증의 유발과 밀접한 관계가 있기 때문에 혈청지질의 감소는 인상상 반드시 필요한 것이다. 하이퍼-리포프로테인에미아의 임상형태에서 비정상 단위로 발견된 주요 지질은 스테롤과 트리그리세리드이다. 본 발명의 화합물은 상기 혈액내의 지질요소들 뿐아니라 세 번째 중요한 지질인 인지질까지도 감소시킬수 있다.

본 발명 화합물 중의 하나인 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산의 혈청지질에 대한 효과를 생쥐 및 이짚트산 쥐에 1주 투여한 후 측정했다. 이때 지질분석에 사용한 방법은 전술한 방법과 같다.

[표 Ⅱ]

본 발명의 4-(모노알칼아미노)-벤조산류 및 그 유도체류의 효능은 1-메틸-4-피페리딜 비스(P-클로로페녹시)-아세테이트 및 클로휘브레이트와 유사하거나 그 이상이며, 매일 5-40㎎/투여대상의 중량㎏을 포유동물에 투약했을 때 유용한 지질감소 작용을 한다. 최상의 결과를 위한 투여적량은 2-29㎎/㎏이다. 중량 70㎏의 투여대상에 대한 일일 투여적량은 35㎎-2.8g이며 140㎎-2.0g이면 더 좋다.

본 발명의 활성 화합물류는 불활성 희석제 또는 동화(同化)될수 있는 식용성 담체와 함께 혹은 경성(硬性)혹은 연성 제라틴캡슐로서, 혹은 정제로서, 혹은 직접음식물과 함께 경구투약할수 있다. 이러한 경구 투약치료를 위해서는 부형제를 가해서, 정제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 츄잉검등의 형태로 사용한다. 이러한 조성물 및 조제는 최소 0.1%의 활성화합물을 포함해야 한다. 물론 조성물 및 조제내의 %는 여러 가지 일수 있으나 단위량의 5-75%사이 혹은 그 이상이면 된다. 치료에 유용한 이러한 조성물 혹은 조제내의 활성화합물의 양은 적당한 튜여적량이 얻어질수 있는 양이어야 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 혹은 조제는 경구투여적량 단위 형태가 10-500㎎의 활성화합물을 함유하도록 제조되어야 한다.

정제, 환제(丸劑), 캡슐 등은 다음 물질을 함유한다. 즉, 검 트라가칸스, 아카시아, 옥수수 전분 혹은 제라틴 같은 결합제, 디칼슘인산염 같은 부형제, 옥수수전분, 감자전분, 알긴산 등 같은 붕해제(崩解劑), 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제, 슈크로즈, 락토즈, 혹은 사카린 같은 감미제 또는 박하, 동록유(冬綠油), 혹은 버찌향 같은 향미제를 함유한다. 투여적량 단위 형태를 피복하거나 혹은 물리적으로 변형시키기 위해 다른 여러 가지 물질들이 사용된다. 예를들면, 정제환제 혹은 캡슐을 셀락(Shellac), 설탕 중의 하나 혹은 양자를 모두 사용하여 피복할수 있다. 시럽 혹은 엘릭서는 활성화합물, 감미제로서 슈크로즈, 방부제로서 메칠 및 프로필피라벤, 염료 및 향미제로서 버찌 혹은 오렌지 향을 함유한다. 물론, 투여적량 단위형태를 제조하는데 사용되는 모든 물질은 약리학적으로 순수해야 하며 비독성 이어야 한다. 추가로 활성성분은 방출조제물로 만들어 질수도 있다. 이경우에는 활성분이 다량 함유된다.

[실시예 1]

4-(n-도데실아미노)-벤조산

90% 수용성 에탄올 200㎖에 수산화카륨 10.4g을 녹인 용액을 90%에 타놀 200㎖에 25.4g의 4-아미노-벤조산을 녹인 용액에 가했다. 고체물질 전량이 용해된 후에 44.3㎖의 1-브로모데칸 및 25.5g의 탄산카륨을 가하고, 그 혼합물을 25시간 동안 환류시켰다. 44㎖의 1-브로모데칸 추가분을 가하고 30시간 동안 계속 가열했다. 물 100㎖에 31.2g의 수산화카륨을 녹인 용액을 가하고 24시간 동안 환류시킴으로서 조생성물(朝生成物)을 에스테르로부터 유리시켰다. 농염산 160㎖다음 물 200㎖를 가하고 냉각시켜서 산을 침전시켰다. 여과된 물질을 클로로포름 내에서 슬러리로 만들고, 이 백색고체를 95% 수용성 에탄올로부터 재결정하여 백색결정인 4-(n-도데실아미노)-벤조산 2.95g을 얻었다.

융점은 111.5-113; 125-125℃

클로로포름 여액을 건조시키고, 이때의 고체생성물은 펜탄으로 세척했다. 불용성 물질을 95% 수용성에 타놀로부터 재결정하여 회색에 가까운 흰색의 박편(薄片)인 4-(n-도데실아미노)-벤조산 3.10g을 얻었다.

융점은 상기한 바와같다. 펜탄여액을 건조시키고, 이때의 고체생성물을 벤젠으로부터 재결정하여 9.40g의 4-(n-도데실아미노)-벤조산을 얻었다. 융점은 상기한 바와같다.

[실시예 2]

에틸 4-(n-트리데실아미노)-벤조산염

47.0g의 에틸 4-아미노벤조산염, 72.8㎖의 1-브로모트리데칸, 39.3g의 탄산칼슘을 500㎖의 건성 N,N-디메틸아세트아미드에 녹인 용액들의 혼합물을 24시간 동안 질소기권하에서 가열했다.(130℃). 반응 혼합물을 냉각, 여과시키고 고체생성물을 찬 무수에탄올 및 물로서 한번 세척했다. 여액에 물을 가하여 얻어진 추가 생성물을 무수에탄올로 두 번 세척했다. 제조된 에틸 4-(n-트리데실아미노)-벤조산염의 총수량은 백색결정 66.5g이었다.

[실시예 3]

4-(n-트리데실아미노)-벤조산

44.7g의 수산화칼륨을 450㎖의 물-에탄올(1 : 1)에 녹인 용액과 27.7g의 에틸 4-(n-트리데실아미노)-벤조산염의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 농염산 80㎖를 가열된 혼합물에 가하고 냉각시킨후 물로 희석하고 여과했다. 무수에탄올 및 에탄올-벤젠(1 : 1)으로부터 재결정하여 백색결정인 4-(n-트리데실아미노)-벤조산 16.5g을 얻었다.

융점은 106-9; 112-3℃

[실시예 4]

에틸 4-(n-테트라데실아미노)-벤조산염

16.5g의 에틸 4-아미노벤조산염과 30g의 1-브로모테트라데칸의 혼합물을 19시간 동안 증기욕에서 가열했다. 에탄올을 가해주고 혼합물을 여과했다.

고체를 에탄올, 물, 0.1N 수산화나토륨 다시 물로 세척하여 9.0g의 백색결정을 얻었다. 여액을 염기화 여과하고 고체를 에탄올로 세척하여 1.7g의 결정을 얻었다. 상기 두 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 8.75g의 백색 에틸 4-(n-테트라데실아미노)-벤조산을 얻었다.

융점은 81-82℃

[실시예 5]

4-(n-테트라데실아미노)-벤조산

16.5g의 메틸 4-아미노 벤조산염을 150㎖의 건성 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 4.12g의 수소화나토륨(56%용액 및 27.7g의 1-브로모테트라데칸을 가했다. 혼합물을 수소 방출시까지 증기욕에서 가열한 후 반응을 제어하기 위해 냉각시켰다: 수산화나토륨의 반응이 완결된후 혼합물을 질소기권하에 증기욕에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각, 여과하고 고체생성물을 에탄올로 다시 물로 세척하여 21.75g (58%)의 에틸 4-(n-테트라데실-아미노)-벤조산염을 얻었다. 융점은 81-82℃

29g의 에틸 4-(n-테트라데실아미노)-벤조산염, 28g의 수산화카륨 및 500㎖의 50% 에탄올의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고 냉각, 여과하여 황갈색의 결정을 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 15.1g의 백색 4-(n-테트라데실아미노)-벤조산을 얻었다.

융점은 108-111℃

[실시예 6]

메틸 4-(n-펜타데실아미노)-벤조산염

41.4g의 탄산칼륨을 550㎖의 N,N-디메틸-아세트아미드에 녹인 용액, 49.5g의 메틸 4-아미노벤조산염 및 87.3g의 1-브로모펜타데칸의 혼합물을 질소기권하에서 24시간 동안 가열(135℃)했다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과한후 고체생성물을 냉각시킨 무수에탄올로 다시 물로 세척하고 공기중에서 건조시켰다. 무수에탄올로부터 재결정하여 58.8g의 백색에틸 4-(n-펜타데실아미노)-벤조산염을 얻었다.

융점은 73-74.5℃

[실시예 7]

4-(n-펜타데실아미노)-벤조산

87.5g의 수산화칼륨을 900㎖의 물-에탄올(1:1)에 녹인 용액과 58.8g의 에틸 4-(n-펜타데실아미노)-벤조산염의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 가열된 용액에 농염산 140㎖를 가하고 다시 600㎖의 물을 가한후 혼합물을 냉각시켰다. 생성물을 수집하여 물로 잘 세척하고, 벤젠-에탄올(1 : 1)로부터 재결정하여 42.5g의 백색 4-(n-펜타데실아미노)-벤조산을 얻었다.

융점은 107-8℃; 126-126.5℃

[실시예 8]

에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염

49.5g의 에틸 4-아미노벤조산염과 45.8㎖의 1-브로모헥사데칸을 525㎖의 무수에탄올에 녹인 용액을 하루밤새 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과된 생성물을 750㎖의 무수에탄올로부터 재결정하여 16.5g의 백색결정 에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염을 얻었다.

융점은 84-86.5℃

[실시예 9]

에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염

33.0g의 에틸 4-아미노벤조산, 61.0g의 1-브로모헥사데칸, 21.2g의 탄산나토륨 및 200㎖의 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각, 여과시켰다. 고체 생성물을 250㎖의 냉각된 에탄올 및 1ℓ의 물로 세척하여 20g의 백색에틸 4-(n-헥사데실-아미노)-벤조산염을 얻었다.

융점 81-84℃

[실시예 10]

에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염

33.0g의 에틸 4-아미노벤조산염, 61.0g의 1-브로모헥사데칸, 27.6g의 탄산카륨 및 400㎖의 건성 에탄올의 혼합물을 23시간 동안 환류시켰다. 1-브로모헥사데칸 추가분 61g의 혼합물에 가하고 32시간 동안 다시 환류시켰다. 혼합물을 냉각, 여과시키고 고체생성물을 250㎖의 냉각시킨 에탄올 및 1ℓ의 물로 세척하여 30.6g의 백색에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염을 얻었다.

융점 80-83℃

[실시예 11]

4-(n-헥사데실아미노)-벤조산

4.21g의 수산화칼륨을 150㎖의 물-에탄올(1 : 1)에 녹인 용액과 5.85g의 에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염의 혼합물을 6.5시간동안 환류시켰다. 가열된 용액에 농염산(40㎖)를 가하고 식힌후 다시 100㎖의 물을 가하고 냉각시켜서 생성물의 염산염을 얻었다. 이것은 에탄올-물(9 : 1)로부터 재결정하여 5.0g(융점 107-110℃, 124-127.5℃)의 백색 4-(n-헥사-데실아미노)-벤조산을 얻었다.

[실시예 12]

4-(n-헥사데실아미노)-벤조산

5.61g의 수산화칼륨을 150㎖의 90% 수용성 에탄올에 녹인 용액과 13.7g의 4-아미노벤조산의 혼합물에 33.6㎖의 1-브로모-헥사데칸을 가해주고, 그 혼합물을 25시간 동안 환류시켰다. 28g의 수산화카륨을 150㎖의 90%수용성 에탄올에 녹인 용액과 물 100㎖를 가했다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 35㎖의 농염산을 그 가열된 용액에 가했다. 냉각, 여과하고, 이때 생성물을 물로 세척하고 건조시켰다. 벤젠으로부터 재결정하여 10.7g의 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산을 얻었다. 융점은 106-108℃, 125-127℃에서 완전용융.

[실시예 13]

에틸 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산염

40.4g의 탄산카륨을 700㎖의 무수에탄올에 녹인 용액, 48.3g의 에틸 4-아미노 벤조산염 및 93.4g의 1-브로모헵데칸의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각, 여과한후 고체생성물을 냉각시킨 무수에탄올로 세척하고, 중성이 될 때까지 물로 세척했다. 생성물은 순수한 에틸 4-(n-헵타데실아미노)-벤조산염이었다.

[실시예 14]

4-(n-헵타데실아미노)-벤조산

40.4g의 탄산칼륨을 700㎖의 무수에탄올에 녹인 용액, 48.3g의 에틸 4-아미노 벤조산염 및 93.4g의 1-브로모헵타데칸의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다.

반응 혼합물을 냉각, 여과하고 고체생성물을 식힌 무수에탄올과 물로서 세척하여 백색박편의 4-(n-헵타데실아미노)-벤조산염 27.9g을 얻었다. 이 에스테르 27.9g, 38.8g의 수산화카륨 및 400㎖의 에탄올-물(1 : 1)의 혼합물을 6.5시간동안 환류시켰다. 가열된 용액에 65㎖의 농염산을 가했다.

혼합물을 400㎖의 물로 희석하고 냉각, 여과하여 25.2g의 백색결정을 얻었다. 300㎖의 벤젠-에탄올(1 : 1)로부터 재결정하여 21.7g의 4-(n-헵타데실아미노)-벤조산을 얻었다.

융점은 105-108℃; 128-128.5℃

[실시예 15]

메틸 4-(n-옥타데실아미노)-벤조산염

66g의 에틸 4-아미노벤조산염, 133.4g의 1-브로모옥타데칸, 55g의 탄산카륨 및 550㎖의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 20시간 동안 135℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각, 여과하고 고체생성물을 식힌 에탄올로 세척했다. 에탄올로부터 재결정하여 98g의 생성물을 얻었다. 벤젠-에탄올(1 : 1)로부터 재결정하여 67g의 에틸 4-(n-옥타데실-아미노)-벤조산염의 백색결정이 얻어졌다.

[실시예 16]

4-(n-옥타데실아미노)-벤조산염

33g의 에틸 4-아미노벤조산염, 67g의 1-브로모옥타데칸, 27.6g의 탄산카륨 및 400㎖의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각, 여과한후 고체생성물을 물로 세척하고 100㎖에탄올로 슬러리로 만들어서 38g의 백색결정을 얻었다.

결정을 56g의 수산화카륨, 1000㎖의 에탄올-물(1 : 1)과 섞고, 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다.

가열중에 100㎖의 농염산을 서서히 가해주고 다시 200㎖의 물을 가한후 냉각, 여과시켜 40g의 백색결정을 얻었다. 벤젠으로부터, 다음에 에탄올로부터 제결정하여 22.6g의 4-(n-옥타데실아미노)-벤조산이 얻어졌다.

융점은 106-109℃, 123-126℃에서 완전히 용융.

[실시예 17]

메틸 4-(n-노나데실아미노)-벤조산염

33.8g의 탄산카륨을 400㎖의 건성 N,N-디메틸아세트아미드에 녹인 용액, 40.4g의 에틸 4-아미노벤조산염 및 85.2g의 1-브로모노나테칸의 혼합물을 질소기권하에서 24시간동안 130℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각, 여과시키고 고체생성물을 식힌 무수에탄올로, 다음에는 물로서 세척했다. 생성물을 무수에탄올로부터 재결정하여 79.1g의 백색 에틸 4-(n-노나데실아미노)-벤조산염을 얻었다.

[실시예 18]

4-(n-노나데실아미노)-벤조산

103g의 수산화카륨을 1200㎖의 50%에탄올에 녹인 용액과 79.1g의 에틸 4-(n-노나데실아미노)-벤조산염의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 가열된 용액에 염산(170㎖)을 가하고 혼합물을 300㎖의 물로 희석하고 냉각, 여과했다. 벤젠-에탄올(1 : 1)로부터 재결정하여 67.4g의 백색 4-(n-노나데실아미노)-벤조산을 얻었다.

융점은 104-6℃, 120-4℃

[실시예 19]

에틸 4-[(1-메틸운데실)아미노]-벤조산염

41.5g의 탄산카륨을 550㎖의 N,N-디메틸-아세트아미드에 녹인 용액, 49.6g의 에틸 4-아미노 벤조산염 및 74.9g의 2-브로모도데칸의 혼합물을 24시간동안 130℃에서 가열했다. 반응혼합물을 고도의 진공하에서 증류시켜서 부피를 적게했다. 물과 에탄올을 가하고 혼합물을 냉각시켰다. 생성물을 수집해서 물로 세척하고 무수에탄올로부터 재결정한후, 클로로포름용액으로 실리카 겔 위에서 색층분석했다. 생성물을 포함하는 부분들을 취해서 용매를 진공하에서 제거했다. 에틸 4-[(1-메틸운데실)아미노]-벤조산염 15.0g을 얻었다.

[실시예 20]

4-[(1-메틸운데실)아미노]벤조산

25.2g의 수산화칼륨을 175㎖의 50% 수용성 에탄올에 녹인 용액과 15.0g의 에틸 4-[(1-메틸운데실)-아미노]-벤조산염의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다.

가열된 반응혼합물에 농염산(37㎖)을 가하고 냉각시키자 생성물이 침전되었다. 여과한 생성물을 무수에탄올로부터 재결정하여 7.70g의 4-[(1-메틸운데실)아미노]벤조산을 얻었다.

융점은 76.5-78.5℃.

[실시예 21]

에틸 3-(n-헥사데실아미노)-벤조산염

20.7g의 탄산카륨을 250㎖의 N,N-디메틸-아세트아미드에 녹인 용액과 24.8g의 에틸 3-아미노-벤조산염의 혼합물을 24시간 동안 125-135℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각, 여과한후 고체 생성물을 물로 세척하고 건조시켰다. 49.7의 에틸 3-(n-헥사데실-아미노)-벤조산염을 얻었다.

[실시예 22]

3-(n-헥사데실아미노)-벤조산

71.3g의 산수화카륨을 700㎖의 물-에탄올(1 : 1)에 녹인 용액과 49.7g의 에틸 3(n-헥사데실아미노)-벤조산염의 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 가열된 용액에 농염산을 가해주고 다시 500㎖의 물을 가하고 냉각시켰다. 생성물을 에탄올-벤젠(3: 1)으로부터 재결정하여 백색 3-(n-헥사데실아미노)-벤조산 28.4g을 얻었다.

융점은 107.5-109.5℃

[실시예 23]

디메틸아미노에틸-4-(n-헥사데실아미노)-벤조산의 염산염

0℃로 냉각된 염화티오닐 90㎖에 21.7g (0.060몰)의 4-(n-헥사데실아미노)-벤조산을 일부색가했다. 생성된 점성물질에 100㎖의 톨루엔을 가했다. 하룻밤동안 (16.5시간) 교반한후 용매를 진공속에서 제거했다. 톨루엔(50㎖)를 가하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔분유(殘分油)에 질소를 기포가 일도록 통과시킨후, 100㎖의 톨루엔을 가하고 용액을 냉각시켰다. 혼합물에 6.24g(0.070몰)의 2-디메틸아미노에타노올을 가하고 4.5시간 동안 실온에서 교반한후 에테르로 희석하고 다시 1.0시간 동안 교반했다. 냉각, 여과한후 생성된 고체를 에티르 및 물로 세척하여 7.0g의 황갈색 결정을 얻었다. 에탄올로부터 두 번 재결정하여 5.2g의 황갈색 결정이 얻어졌다.

융점은 162-165℃, 용융되기전에 소결(燒結)된다.

[실시예 24]

에틸 4-(n-옥틸아미노)-벤조산염

33.0g(0.20몰)의 에틸 4-아미노벤조산염, 44㎖의 1-브로모옥탄 및 0.50g의 분말구리의 혼합물을 19시간동안 증기욕에서 가열했다. 혼합물을 냉각하고 에탄올로 희석한후 여과하고 고체생성물을 식힌 에탄올로 세척, 다시 물로 세척하여 황갈색 결정을 얻었다. 여액을 10N 수산화 카륨으로 중성화하고 냉각, 여과하여 얻은 고체를 물로 세척하고 다시 에탄올로 세척하여 황갈색 결정을 얻었다. 상기 두 생성물을 합하여 16g의 생성물을 얻었다. 두 결정 생성물의 모액을 합하여 물로 희석하고 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 물, 1N염산 및 다시 물로 세척하였다. 이 에테르추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔분을 에탄올로 희석하고 냉각, 여과하여 3.7g의 생성물을 얻었다. 이 두가지 생성물을 합하여 (19.7g)에탄올로부터 재결정하여 15.1g의 백색결정을 얻었다.

융점 79-80℃

[실시예 25]

4-(n-옥틸아미노)-벤조산

3.0 g의 에틸 4-(n-옥틸아미노)-벤조산염, 3g의 수산화칼륨 및 50㎖의 에탄올-물(9: 1)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고 물로 희석하고 여과했다. 생성된 고체를 물로 완전히 세척하고 에탄올로부터 재결정하여 백색결정 4-(n-옥틸아미노)-벤조산 2.1g이 얻어졌다.

[실시예 26]

4-(n-헥실아미노)-벤조산

4.98g의 에틸 4-(n-헥실아미노)-벤조산염, 11.2g의 수산화카륨 및 50㎖의 에탄올-물(1 : 1)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 가열된 용액에 농염산 16.6㎖를 가했다. 혼합물을 100㎖의 물로 희석하고 냉각, 여과하고 고체생성물을 물로 세척했다. 고체를 에탄올-물(3 : 1)로부터 재결정하여 3.85g의 4-(n-헥실아미노)벤조산을 얻었다.

융점 121,5-123.5℃ 및 127-128℃

[실시예 27]

에틸 4-(n-헥실아미노)벤조산염

45.6g의 탄산칼륨을 660㎖의 헥사메틸포스포르아미드에 녹인 용액, 54.4g의 에틸 4-아미노벤조산염 및 54.4g의 1-브로모 헥산의 혼합물을 교반하고 24시간동안 120℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 60㎖의 물로 희석한 후 냉각, 여과했다. 물 추가분 140㎖를 혼합물에 가하고 냉각, 여과하여 얻은 고체를 냉각된 에탄올로, 다음엔 물로 세척하여 44g의 연황색 결정을 얻었다. 이것을 에탄올-벤젠(95 : 5)로부터 재결정하여 에틸 4-헥실아미노벤조산염을 얻었다.

융점은 91-94℃.

[실시예 28]

4-헥사데실아미노벤조산

22.5㎎의 57% 수소화나트륨(헥산으로 두 번 세척함)을 20㎖의 건성 THF에 녹인 용액에 200㎎의 4-헥사데카노일아미노벤조산을 질소기권내에서 가했다. 반응혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 1시간동안 환류시켰다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 디보란을 THF에 녹인 1M 용액 2㎖를 가했다. 슬러리를 16시간동안 환류가열 시켰다. 다음 용액을 식히고 10㎖의 포화에탄올성 염산을 넣었다. 다시 용액을 1시간 동안 환류가열시키고 증발시켰다. 새로운 에탄올성 염산으로 가수분해를 반복하고 용액을 증발시켜 슬러리를 경화시켰다. 이 슬러리를 10㎖의 물과 Eo2O로 희석했다. 때2O를 증발시키고 고체를 재결정해서 4-헥사데실아미노벤조산을 얻었다.

[실시예 29]

에틸 P-헥사데실아미노벤조산염

디보란을 테트라하이드로푸란에 녹인 1몰 용액 100㎖(BH₃의 0.1몰)를 0℃로 냉각시키고, 거기에 0.05몰의 에틸 4-헥사데카노일아미노벤조산염을 100㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 적가했다. 이혼합물을 20시간동안 환류시키고 에탄올성 염산을 가했다. 혼합물을 다시 1시간동안 환류시키고 용매를 제거했다. 잔분을 염기화 및 정화하여 에틸 P-헥사데실아미노벤조산염 백색결정을 얻었다.

[실시예 30]

4-헥사데실아미노 벤조산

34부의 AgNO₃, 53부의 트리메틸아민 및 31.4부의 4-아미노벤조산을 160㎖의 물에 녹인 수용성 혼합물에 46.2부의 헥사데실렌 설파이드를 가했다. 50℃에서 하룻밤새 교반시키고 황화수소를 기포가 일도록 통과시켰다. 용액을 여과하고, 생성물을 1000㎖의 에탄올 몰 용액내에서 580g의 라니니켈과 함께 16시간동안 환류반응시켰다. 냉각, 여과하고 용액을 증발시켜 건조시켜서 4-헥사데실아미노 벤조산을 얻었다.

[실시예 31]

24.4g의 활성라니 니켈을 알카리성이 없어질 때 까지 물로 여러번 세척했다. 다음 목이 셋달린 250㎖플라스크에 넣었다. 100㎖의 디옥산을 가하고, 이때 슬러리를 질소기권하에서 101℃의 비드(bead)온도에 도달할때까지 부분적으로 증류했다. 1.65부의 에틸 4-아미노벤조산염 및 24.4부의 1-헥사데카놀을 가해주고 슬러리를 질소기권하에서 14시간동안 환류가열했다. 슬러리를 부분적으로 냉각시키고 여과했다. 디옥산을 증발시켰다. 고체잔분을 100㎖의 95%에탄올 내에서 동량의 KOH 와 함께 가열했다. 용액을 37HCl로 PH6.0으로 중화시키고 150㎖의 물로 희색해서, 4-헥사데실아미노벤조산을 얻었다.

[실시예 32]

나토륨 4-헥사데실아미노벤조산염.

1. 1.0N나토륨 메톡사이드용액- -54g(1.0몰)을 에탄올에 녹여서 1ℓ가 되도록 한다.

2. 교반기가 달린 4ℓ용 비커에 2-3ℓ의 에탄올을 넣고 250g(0.691몰)의 4-N-헥사데실아미노 벤조산을 가한다. 이 혼합물을 일정하게 교반시키면서 725㎖의 1.0N 나토륨 메톡시이드 용액을 서서히 가한다. 이혼합물을 최소한 1시간 이상 교반한다.

3. 교반완료후 여과로서 교체생성물을 수집하고 100㎖의 냉각된 에탄놀로 세척하는 과정을 세 번 반복한다. 고체생성물을 1시간 동안 완전히 건조시킨다.

[실시예 33]

본 발명의 화합물류는 경각(硬殼))캡슐 혹은 연각(軟殼)캡슐 같은 투여적량 단위형태로 조제될수 있다.

다음은 이러한 캡슐의 대표적 조제예이다.

상기 조제물들은 완전히 혼합되여 100개의 캡슐에 동량이 함유되어야 한다.

[실시예 34]

다음 실시예는 정제 제조에 유용한 조제물을 설명한 것이다. 1일 2정용의 대형정제를 만들 수 있으며 쪼개서 1일 2정용으로 할수도 있다. 소형정제는 다량의 정제를 복용함으로서 활성물질의 1일 필요량을 얻을수도 있다. 다음은 대표적 조제예이다.

활성성분, 옥수수전분 및 메틸셀룰로오즈는 함께 혼합된다. 이 혼합물을 건조시킨후 1% 스테아린산 마그네슘으로 윤환시키고 적당한 정제기로 압축시켜 정제로 만든다.

[실시예 35]

다음은 경구용 시럽을 제조하기 위한 조제예다.

소르비톨 용액을 40㎖의 증류수에 가하고 활성성분을 현탁시킨다. 사카린, 벤조산나토륨, 향미제 및 염료를 가하고 상기 용액에 용해시킨다. 증류수로서 부피가 100㎖되도록 조절한다. 시럽 각 ㎖당 50㎖의 약제가 함유되어 있다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식 Ⅰ로 표시되는 신규화합물 4-(모노알킬아미노)-벤조산 유도체의 염을 제조하는 방법.

   

   식중,^R1은 C₈-C₁₉인 측쇄 혹은 직쇄 알킬기이며, R²는 수소, C₁-C₄인 저급알킬, 벤질, 저급알킬아미노에틸, 저급알콕시에틸, 1-메틸-4-피페리딜, 2-피리딜-메틸 혹은 4-피리딜메틸기이고,

   n은 7-18이며 m은 2n+1혹은 2n-1이고, A는 CH₂X 혹은

   

   이며, 이때 X는 할로겐, 수산기, 알킬 혹은 아릴설폰산 에스테르, 트리알킬암모늄, 인접한 탄소원자에 결합된 에피설파이드 혹은 수소(A가 CH₂X인 경우는 제외)이고, B는 아미노, 아실아미노 혹은 그들로 전화될수 있는 기이며 Y는 카르복실기 혹은 카르복실기로 전화될수 있는 기혹은 수소(이 경우 카르복실기 혹은 카르복실기로 전화될수 있는 기는 최종단계에서 도입된다)이며,

   X가 할로겐일 때 X와 B는 상호 교환될수도 있다.