KR20240139073A - 신규 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)을 갖는 신규 헤테로고리 화합물, 상기 화합물을 포함한 조성물, 상기 화합물의 제조 공정, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
(I)
여기서 A 및 R1 내지 R4는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

신규 헤테로고리 화합물
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 포유동물의 신경 염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 염증성 장 질환, 복부 통증, 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제에 관한 것이다.
엔도카나비노이드(EC)는 카나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2와 상호작용하여 이의 생물학적 작용을 발휘하는 신호전달 지질이다. 엔도칸나비노이드(EC)는 신경 염증, 신경 퇴행 및 조직 재생을 포함한 다양한 생리적 과정을 조절한다(Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). 뇌에서, 주요 엔도카나비노이드인, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 디아실글리세롤 리파아제(DAGL)에 의해 생성되고 모노아실글리세롤 리파아제인 MAGL에 의해 가수분해된다. MAGL은 2-AG의 85%를 가수 분해하고; 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수 분해된다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL은 뉴런, 성상세포, 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 포함한 대부분의 뇌 세포 유형 및 뇌 전체에서 발현된다(Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). 2-AG 가수분해는 프로스타글란딘(PG) 및 류코트리엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)의 형성을 발생시킨다. AA의 산화적 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 두 가지 주요 효소 경로, 즉 PG를 생성하는 시클로-옥시게네이스 및 LT를 생성하는 5-리폭시게네이스가 있다. 염증 동안 형성된 다양한 시클로옥시게네이스 생성물 중에서, PGE2는 가장 중요한 것 중 하나이다. 이러한 생성물은 염증 부위, 예컨대 신경변성 장애를 앓는 환자의 뇌척수액에서 검출되었고 염증 반응 및 질환 진행에 기여하는 것으로 생각된다. MAGL이 결핍된 마우스(Mgll-/-)는 신경계에서 크게 감소된 2-AG 가수분해효소 활성 및 상승된 2-AG 수준을 나타내는 반면, 아난다미드(AEA) 및 기타 유리 지방산을 포함하는 다른 아라키도노일-함유 인지질 및 중성 지질 종은 변하지 않는다. 반대로, AA 및 AA-유도 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 E2(PGE2), D2(PGD2), F2(PGF2), 및 트롬복산 B2(TXB2)를 포함하는 기타 에이코사노이드의 수준은 크게 감소한다. 포스포리파아제 A2(PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 간주되었지만, cPLA2-결핍 마우스는 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않아, AA 생성 및 뇌 염증 과정의 조절을 위해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경 염증은 신경 퇴행성 질환(예컨대, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경 독성, 뇌졸중, 간질 및 정신 장애, 예컨대 불안 및 편두통)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 뇌 질환의 일반적인 병리학적 변화 특성이다. 뇌에서, 에이코사노이드 및 프로스타글란딘의 생성은 신경 염증 과정을 제어한다. 전염증성 제제인 리포폴리사카라이드(LPS)는 Mgll -/- 마우스에서 현저하게 둔화된 뇌 에이코사노이드의 강력하고 시간에 따른 증가를 유발한다. LPS 치료는 또한 Mgll-/- 마우스에서 예방되는 인터루킨-1-a(IL-1-a), IL-1b, IL-6 및 종양 괴사 인자-a(TNF-a)를 포함한 전염증성 사이토카인의 광범위한 상승을 유도한다.
신경염증은 중추신경계의 선천 면역 세포, 미세아교세포 및 별아교세포의 활성화를 특징으로 한다. 항염증제는 전임상 모델에서 교세포의 활성화와 알츠하이머 병 및 다발성 경화증을 포함한 질병의 진행을 억제할 수 있다고 보고되었다(Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). 중요한 것은 MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴가 뇌에서 LPS로 유도된 소교세포의 활성화를 또한 차단한다는 것이다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).
또한, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경 퇴화의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경 염증 및 신경 퇴화의 전임상 모델에서 널리 사용되어 왔다(Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). 상기 억제제의 전신 주사는 2-AG 수준의 증가, AA 수준 및 관련 에이코사노이드 생산의 감소뿐만 아니라 LPS 유도 신경 염증 후 사이토카인 생산 및 미세아교세포 활성화의 예방을 포함하여 뇌의 Mgll-/-마우스 표현형을 재현하고(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), 모두 MAGL이 약물화 가능한 표적임을 확인한다.
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 이어, 뇌의 MAGL 천연 기질인 2-AG의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는, 예를 들어 마우스에서 통각억제 효과와 함께 통증에 유익한 효과(Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) 및 정신장애, 예컨대 만성 스트레스의 우울증 모델에 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).
더욱이, 중추신경계의 희소돌기아교세포(OL), 수초화 세포, 및 이들의 전구체(OPC)는 막에서 카나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현한다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 칸나비노이드와 MAGL의 약리학적 억제는 모두 흥분독성 손상에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시키고 따라서 신경보호적일 수 있다고 보고되었다(Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). 추가적으로, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 수를 증가시키며, 이는 MAGL 억제가 생체 내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다(Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). MAGL의 억제 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능적 회복을 촉진하는 것으로 나타났다(Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).
또한 최근 몇 년간, 암 연구에서 대사, 특히 지질 대사가 매우 중요하게 논의된다. 연구자들은 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 생각한다. 많은 연구에서 엔도카나비노이드는 항증식, 세포자멸사 유도 및 항전이 효과를 포함하는 항종양 작용이 있음을 보여준다. MAGL은 지질 대사 및 엔도카나비노이드 시스템 모두에 중요한 분해 효소이며, 추가적으로 유전자 발현 지표의 일부로서 교모세포종을 포함한 종양 형성의 상이한 측면에 기여한다(Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856, Jinlong Yin et al, Nature Communications 2020, 11, 2978).
엔도카나비노이드 시스템은 또한 많은 위장 생리학적 및 생리병리학적 작용에 관여한다(Marquez, Suarez et al. 2009). 이러한 모든 효과는 주로 카나비노이드 수용체(CBRs), CB1 및 CB2를 통해 유도된다. CB1 수용체는 동물과 건강한 인간의 GI 관 전체에, 특히 장 신경계(ENS) 및 상피 내벽, 뿐만 아니라 결장벽의 혈관의 평활근 세포에 존재한다(Wright, Rooney et al. 2005), (Duncan, Davison et al. 2005). CB1의 활성화는 항구토, 항운동성 및 항염증 효과를 발생시키고, 통증 조절을 돕는다(Perisetti, Rimu et al. 2020). CB2 수용체는 혈장 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포, 위장관의 고유층 내에서 발현되며(Wright, Rooney et al. 2005), 주로 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 인간 결장 조직의 상피 상에서 발현된다. CB2의 활성화는 전염증성 사이토카인을 감소시켜 항염증 효과를 발휘한다. UC 환자의 결장 조직에서 MAGL의 발현이 증가하고(Marquez, Suarez et al. 2009), IBD 환자의 혈장에서 2-AG 수준이 증가한다(Grill, Hogenauer et al. 2019). 여러 동물 연구에서 IBD의 대증 치료를 위한 MAGL 억제제의 가능성이 입증되었다. MAGL 억제는 TNBS-유발 마우스 대장염을 예방하고 CB1/CB2 MoA를 통해 국소 및 순환 염증 마커를 감소시킨다(Marquez, Suarez et al. 2009). 더욱이, MAGL 억제는 CB1 유발 MoA를 통해 장 벽 무결성 및 장 투과성을 개선한다(Wang, Zhang et al. 2020).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경 염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 염증성 장 질환, 복부 통증 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증의 치료 또는 예방을 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 더욱이, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경보호 및 수초 재생을 제공하기 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 이에 따라, 새로운 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 높다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고,
(I)
여기서 A 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 반응식 1 내지 40 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 공정에 따라 제조되는 경우, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경 염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복부 통증, 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
정의
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 설명된 특성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는, 이들과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특성 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특성 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합에서 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특성 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
용어 “알킬”은 1가 또는 다가, 예컨대 탄소수 1 내지 12의 1가 또는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-6-알킬”), 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예들에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메틸, tert-부틸, 및 2,2-디메틸프로필이다.
용어 “알콕시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-6-알콕시”)를 함유한다. 다른 구현예들에서, 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예들에서, 알콕시기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 일부 비제한적 예들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl) 또는 브로모(Br)를 지칭한다. “할로겐” 또는 “할로”의 바람직하지만 비제한적인 예는 플루오로(F) 및 클로로(Cl)이다.
본원에서 사용된 용어 “시클로알킬”은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(“C3-10-시클로알킬”)의 포화 또는 부분적 불포화 단일고리 또는 두고리 탄화수소기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소기이다. “두고리 시클로알킬”은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소 고리로 이루어진 시클로알킬 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 사슬이다. 또한, 스피로고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리는 1개의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소 기이다. 시클로알킬의 일부 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-비시클로[1.1.1]펜타닐, 노르보르나닐, 및 1-비시클로[2.2.2]옥타닐을 포함한다. 시클로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 시클로프로필이다.
용어 "아릴"은 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족인, 총 6 내지 14개의 고리 구성원("C6-C14-아릴"), 바람직하게는, 6 내지 12개의 고리 구성원, 및 더 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 아릴의 일부 비제한적 예는 페닐 및 9H-플루오레닐(예컨대, 9H-플루오렌-9-일)을 포함한다. 아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원, 바람직하게는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 구성원, 특히 5 내지 9개의 고리 구성원, 5 내지 8개의 고리 구성원, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 1가 또는 다가, 단일고리, 두고리 또는 세고리, 바람직하게는 단일고리 또는 두고리 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 일부 비제한적 예는 스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린](예컨대, 스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-7-일, 1,2-벤조옥사졸-3-일, 1,2-벤조옥사졸-4-일, 1,2-벤조옥사졸-5-일, 1,2-벤조옥사졸-6-일, 1,2-벤조옥사졸-7-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-2-일, 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-2-일, 티아졸릴, 벤조푸라잔-4-일, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 및 모르폴리닐을 포함한다. 헤테로아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴이다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자, 더 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자, 특히 3, 4, 5 또는 6개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 단일고리- 또는 두고리, 바람직하게는 단일고리 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 1 내지 2 개는 N 및 O 중에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. “두고리 헤테로시클릴”은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 고리로 이루어진 헤테고고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 사슬, 및 스피로고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리는 1개의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 헤테로시클릴 기의 일부 비제한적인 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일, 피페리딜, 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 1,2-디히드로피리딜, 피페리딜, 및 티에타닐을 포함한다.
용어 “히드록시”는 -OH 기를 지칭한다.
용어 “시아노”는 -CN(니트릴) 기를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 -COOH 기(즉, 카르복실산기)를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)-O-C1-C6-알킬기(즉, 카르복실산 에스테르기)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소(=O)를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 H2N-C(O)- 기를 지칭한다.
용어 “할로알킬”은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
용어 “히드록시알킬”은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 히드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 특히 1개의 수소 원자가 히드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 히드록시알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 히드록시메틸이다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 카르복시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “카르복시알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 특히 1개의 수소 원자가 카르복시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 카르복시알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 1-카르복시-1-메틸-에틸이다.
용어 “할로알콕시”는 알콕시기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로알콕시”는 알콕시기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연 발생된 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 그리고 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 규약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
약어 "MAGL"은 효소 모노아실글리세롤 리파아제를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리파아제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 “치료”는: (1) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예컨대, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상적인 증상의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발의 억제, 감소 또는 지연); 및/또는 (2) 병태를 완화(즉, 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 임상 또는 무증상 증상 중 적어도 하나의 퇴행 유발)를 포함한다. 치료될 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다. 하지만, 약제가 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 결과가 항상 효과적인 치료가 아닐 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "예방"은: 포유류, 특히 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 이에 걸리기 쉬운 상태일 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에게서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "신경 염증"은 신경계의 두 부분; 중추 신경계(CNS)의 뇌와 척수, 및 말초 신경계(PNS)의 분기 말초 신경의 주요 조직 구성 요소인 신경 조직의 급성 및 만성 염증과 관련된다. 만성 신경염증은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로, 예컨대 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 중추신경계에 대한 손상을 즉시 뒤따른다.
용어 "외상성 뇌 손상"("두개 내 손상"으로도 공지된 "TBI")은 빠른 가속 또는 감속, 충격, 폭발 파, 또는 발사체에 의한 침투와 같은 외부의 기계적 힘으로 인한 뇌 손상과 관련이 있다.
용어 "신경퇴행성 질환"은 뉴런의 사멸을 포함하여 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손실과 관련된 질환에 관련된다. 신경퇴행성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "정신 장애"(정신 질환 또는 정신 장애라고도 함)는 고통을 유발하거나 삶의 기능을 저하시킬 수 있는 행동 또는 정신 패턴과 관련된다. 이러한 특징은 지속적이고, 재발하고 완화되고, 또는 단일 에피소드로 발생할 수 있다. 정신 장애의 예는 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 정서적 경험과 관련된다. 통증의 예는 침해수용성 통증, 만성 통증(특발성 통증 포함), 화학요법 유도 신경병증을 포함하는 신경병성 통증, 환상 통증 및 심인성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증의 특정 예는 신경병증성 통증이며, 이는 신체 감각과 관련된 신경계(즉, 체성감각계)의 임의의 부분에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발된다. 일 구현예에서, "통증"은 절단 또는 개흉술로 인한 신경병성 통증이다. 일 구현예에서, “통증”은 화학요법 유도 신경병증이다.
용어 "신경 독성"은 신경계의 독성과 관련된다. 이는 천연 또는 인공 독성 물질(신경독)에 대한 노출이 신경 조직에 손상을 일으키는 방식으로 신경계의 정상적인 활동을 변경할 때 발생한다. 신경독성의 예는 화학요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용, 및 장기 이식에서 사용되는 물질에 대한 노출, 그뿐만 아니라 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세척 용매, 화장품 및 일부 자연 발생 물질에 대한 노출로 인한 신경독성을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "암"은 비정상적인 제어되지 않은 세포 성장(이런 세포는 "암 세포"임)으로 인한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질병을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 암은 간세포 암종, 결장 발암 및 난소암을 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "포유 동물"은 인간 및 비인간 둘 다를 포함하고 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 뮤린, 소, 말 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 구현예에서, 용어 "포유 동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, -CH2SO2-, 및 -SO2CH2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 히드록시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
R4a는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고; R4b는 수소 및 히드록시로부터 선택되며; 그리고 R4c는 수소이거나; 또는
R4a, R4b, 및 R4c는 수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, (C1-C6-알킬)2N-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되며; 그리고
R13a, R13b, 및 R13c는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, -CH2SO2-, 및 -SO2CH2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 히드록시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
R4a는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고; R4b는 수소 및 히드록시로부터 선택되며; 그리고 R4c는 수소이거나; 또는
R4a, R4b, 및 R4c는 수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, (C1-C6-알킬)2N-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐, 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
R13b는 수소이며; 그리고
R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 하기로부터 선택된다:
일 구현예에서, 본발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 하기로부터 선택된다:
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B 는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
R13b는 수소이며; 그리고
R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
R13b는 수소이며; 그리고
R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R5는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜틸, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-디히드로피리딜, 및 1,2-디히드로피라지닐로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 피라지닐로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, 2,2,2-트리플루오로에틸, CF3O, 옥소, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R9는 수소, 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜틸, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 및 1,2-디히드로피리딜로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 피라지닐로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, CF3O, 옥소, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R9는 수소, 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소이고;
R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
R4a는 할로-C1-C6-알킬이고; R4b는 히드록시이며; 그리고 R4c는 수소이거나;
또는
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
R13b는 수소이며; 그리고
R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소이고;
R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
R4a는 할로-C1-C6-알킬이고; R4b는 히드록시이며; 그리고 R4c는 수소이거나; 또는
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐 및 카르바모일로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
R13b는 수소이며; 그리고
R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 옥소, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-디히드로피리딜, 및 1,2-디히드로피라지닐로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 피라지닐, 및 1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 플루오로이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 플루오로로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로프로필은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, 2,2,2-트리플루오로에틸, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 옥소, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R9는 수소, 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 및 1,2-디히드로피리딜로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 피라지닐, 및 1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
X는 NH 또는 O이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 플루오로이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 플루오로로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로프로필은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 클로로, 플루오로, CF3, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 옥소, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R9는 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 이고;
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
L1은 -CR8aR8b-이고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하고; R4c는 수소이고;
R5는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6는 수소이고;
R7는 수소이고;
R8a는 수소이며; 그리고
R8b는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5원 헤테로아릴이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 6원 헤테로아릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜틸, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-디히드로피리딜, 및 1,2-디히드로피라지닐로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리미디닐, 피라지닐,및 2H-트리아졸릴로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 페닐이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 시클로[1.1.1]펜틸이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 옥사졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피라지닐이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리다지닐이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피라졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 이미다졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1H-1,2,4-트리아졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 2H-트리아졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 이속사졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,2-디히드로피라지닐이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리딜, 1,2-디히드로피리딜, 피리미디닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸-2-일, 및 피라졸릴로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,2,3-옥사디아졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,2-디히드로피리딜이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 트리아졸-2-일이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 C3-C10-시클로알킬이고;
R9는 할로-C1-C6-알킬이고;
R10은 수소이며; 그리고
R11은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 시클로프로필이고;
R9는 CF3이고;
R10은 수소이며; 그리고
R11은 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 공유 결합이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -CR8aR8b-이고;
R8a는 수소 및 할로겐으로부터 선택되며; 그리고
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서
L1은 -CR8aR8b-이고;
R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되며; 그리고
R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -CH2-이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -CH2O-이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -CH2-이며; 그리고
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 -CH2-이며; 그리고
B는 피리미디닐, 피라지닐, 및 2H-트리아졸릴로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되며; 그리고
R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 공유 결합이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 플루오로이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 플루오로로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로프로필은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 할로-C1-C6-알킬이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 C3-C10-시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 여기서 상기 시클로프로필 또는 시클로부틸은 할로겐 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 CF3, 시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필, 1-히드록시시클로프로필, 및 3,3-디플루오로시클로부틸로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 할로-C1-C6-알킬, 기, 및 기로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 할로-C1-C6-알킬이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 기이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 기이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, 2,2,2-트리플루오로에틸, CF3O, 옥소, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 CF3이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 수소 및 옥소로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 옥소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R7은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6 및 R7은 모두 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 기는 이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)- and -C(O)NH-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CH2-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, 및 SO2-로부터 선택되고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 히드록시로부터 선택되고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a는 할로-C1-C6-알킬이고; R4b는 히드록시이며; 그리고 R4c는 수소이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소 또는 히드록시이고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 카르바모일로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬로부터 선택되며;
그리고
R13b는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 하기로부터 선택된다:
일 구현예에서, 본발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 하기로부터 선택된다:
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 A는 이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜탄, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 페닐이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 비시클로[1.1.1]펜탄이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리딜이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 옥사졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리미딘이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피라진이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피리다진이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1,2,4-티아디아졸이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 피라졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 이미다졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 B는 1H-1,2,4-트리아졸이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 C는 C3-C10-시클로알킬, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 C는 시클로프로필, 피라졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 C는 시클로프로필이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 C는 피라졸릴이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 C는 1,3,4-옥사디아졸이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L1은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, 및 -SO2-로부터 선택되며; 그리고
R8은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 공유 결합이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -CH2-이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -CH2O-이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L1은 -SO2-이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이며; 그리고
L1은 -CH2-이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1은 기이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R2는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 할로겐, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 클로로, 플루오로, CF3, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R5는 CF3이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
L1은 -CH2-이며; 그리고
R5는 할로-C1-C6-알킬이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 수소, 할로겐, 및 시아노로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 수소, 플루오로, 및 시아노로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R6은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
L1은 -CH2-이고;
R5는 할로-C1-C6-알킬이며; 그리고
R6은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R7은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
L1은 -CH2-이고;
R5는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6은 수소이며; 그리고
R7은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R8은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R9는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R9는 메틸, 2,2-디메틸프로필, 및 CF3으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10는 수소 및 할로-C1-C6-알킬으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10는 수소 및 CF3으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R11은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R9는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되며; 그리고
R11은 수소이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R9는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되며; 그리고
R11은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R12는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R12는 CF3이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, 및 -SO2-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R5는 수소, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 및 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B 는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜탄, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8R9-, -CH2O-, 및 -SO2-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R5는 클로로, 플루오로, CF3, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 및 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 메틸, 2,2-디메틸프로필, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R3은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하며;
그리고
R4c는 수소 또는 히드록시이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하며;
그리고
R4c는 수소 또는 히드록시이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 C3-C10-시클로알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R4는 시클로프로필이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)- and -C(O)NH-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합, -CH2-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, 및 SO2-로부터 선택되고;
R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a는 할로-C1-C6-알킬이고; R4b는 히드록시이며; 그리고 R4c는 수소이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소 또는 히드록시이고;
R5는 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 카르바모일로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R13a는 수소, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬로부터 선택되며; 그리고
R13b는 수소이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, 및 -SO2-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고;
R4c는 수소 또는 히드록시이고;
R5는 수소, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 및 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 할로-C1-C6-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜탄, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 선택되고;
C는 시클로프로필, 피라졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CR8R9-, -CH2O-, 및 -SO2-로부터 선택되고;
L2는 공유 결합 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
R1은 기이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하고;
R4c는 수소 또는 히드록시이고;
R5는 클로로, 플루오로, CF3, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 및 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 메틸, 2,2-디메틸프로필, 및 CF3으로부터 선택되고;
R10은 수소 및 CF3으로부터 선택되고;
R11은 수소이며; 그리고
R12는 CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(4-메틸-4-옥소-1,4λ5-아자포스피난-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(1,1-디옥소티올란-3-일)아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2,4-디플루오로페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(3,4-디플루오로페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2-메톡시페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]설포닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메틸설포닐-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메틸설포닐-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
(rac)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
(S)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
(R)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
(R)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
(S)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[7-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[7-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6R)-6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6R)-6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
5-[[rac-(6S)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤젠설폰아미드;
메틸 2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조에이트;
2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조산;
2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-[1-(메톡시메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[시클로프로필-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[시클로프로필메틸-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-4,4-디플루오로-시클로헥산설폰아미드;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일]아제티딘-1-일]메타논;
N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-(1-메틸시클로프로필)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
1-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2-디메틸-프로판-1-설폰아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리다진-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
[3-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-4-플루오로-벤젠설폰아미드;
N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]벤젠설폰아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[rac-(3R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[rac-(3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[4-(3-tert-부틸-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
(4R) 또는 (4S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;
(4S) 또는 (4R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;
[7-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-일]메타논;
[3-[4-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;4-메틸벤젠설폰산;
[3-(4-시클로부틸-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2,2-디메틸프로필)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
(trans)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
(trans)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
trans-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
cis-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-히드록시-3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
2-시클로프로필-6-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시-벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[3-(4-시클로프로필페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-(4-시클로프로필-2-플루오로-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
5-시클로프로필-2-[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시-벤조니트릴;
메틸 2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시페닐]-2-메틸-프로파노에이트;
[3-[3-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메톡시]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[3-(3-시클로프로필-2-플루오로-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-(4-클로로-3-시클로프로필-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(6,6-디플루오로-3-비시클로[3.1.0]헥사닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[(6-클로로-5-시클로프로필-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(3-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
메틸 2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤조에이트;
2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤즈아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-(2,5-디클로로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-일]메타논;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
[3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-(5-클로로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-4,4-디플루오로-시클로헥산설폰아미드;
2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
[(3aR,6aS)-2-벤질-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[(1,1-디옥소티에탄-3-일)아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-[1-(2-tert-부틸테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
메틸 1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트;
[3-(4-시클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르보니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[3-[6-(2-클로로페녹시)피리다진-3-일]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(1H-테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]벤젠설폰아미드;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(디메틸포스포릴메틸)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시페닐]-2-메틸-프로판산;
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤조산;
2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-N-에틸-벤즈아미드;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복실산;
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복스아미드;
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
(2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
[3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
비스[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[2-(4-클로로-2-메실-벤질)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(2-tert-부틸티아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[5-클로로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-3-일]피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피리돈;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[[1-(트리플루오로메틸);
시클로프로필]아미노]메틸]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(5-에톡시-3-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(4-클로로-2-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-디메틸포스포릴-2-플루오로-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-플루오로-벤조니트릴;
3-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1];
펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메타논;
[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸-설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(8S)-8-메틸-8-옥소-8λ6-티아-9-아자트리시클로[8.4.0.02,7]테트라데카-1(10),2(7),3,5,8,11,13-헵탄-12-일]아제티딘-1-일]메타논;
2-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(8R)-8-메틸-8-옥소-8λ6-티아-9-아자트리시클로[8.4.0.02,7]테트라데카-1(10),2(7),3,5,8,11,13-헵탄-12-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-케토-니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-(메틸설폰이미도일)-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-플루오로-벤조니트릴;
[6-[(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(4-시클로프로필티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(시클로프로필설폰이미도일);
페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(4-메실피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸);
시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(4-시클로프로필설포닐벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-플루오로-2-[3-[1-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]벤조니트릴;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-케토-니코티노니트릴;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2-메실페닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[1-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)인다졸-3-일]피페리디노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸);
페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1];
펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필];
메틸설포닐]-1-비시클로[1.1.1];
펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-메틸-이미다졸-4-카르보니트릴;
[2-(4-클로로-2-메실-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1-메틸피라졸-4-일)옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-에톡시-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(4-클로로-2-메실-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피리돈;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸-설폰이미도일)벤질]옥시아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[2-(4-클로로-2-메실-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)-시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
3-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-메틸-피라졸-3-설폰아미드;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(2,4-디플루오로벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[(4-tert-부틸이속사졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(4-시클로부틸티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[(6S)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-시클로부틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]옥시아제티딘-1-일]메타논;
[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-히드록시-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(디플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(메틸설폰이미도일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[(6R)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-메실-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(4-플루오로페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-디메틸포스포릴-5-플루오로-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-플루오로-2-메실-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[(6S)-2-[6-[3-(1-히드록시-시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-아미노]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로-[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로-[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리돈;
1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(디플루오로메톡시)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(시클로프로필설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로-[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-플루오로-4-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조니트릴;
[6-[3-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리돈;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-플루오로-3-피리딜)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온;
5-클로로-2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-N-에틸-벤즈아미드;
[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-플루오로-벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-플루오로페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-메실시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2-메실페닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-메틸설포닐페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-메실시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
3-플루오로-4-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸-3-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,5-디메틸티아졸-4-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-설포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-아제티딘-1-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-메실-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-네오펜틸트리아졸-4-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(3-tert-부틸-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-[[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디아자트리시클로[7.1.1.03,7]운데크-4,6-디엔-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(2,4-디플루오로벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-디메틸포스포릴-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-[5-시클로프로필-3-(디플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[4-(1-히드록시에틸)-5-메틸-티아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]피페라지노]메타논;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
3-[[2-[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(4-시클로프로필설포닐벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-3-메톡시-벤조니트릴;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[5-클로로-1-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필]인다졸-3-일]피페리노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[5-클로로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필]인다졸-3-일]피페리노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[7-(4-클로로-2-메실-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(4-에틸페닐)메타논;
[4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-[5-(2-피리딜)-2-티에닐]메타논;
[4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-[4-(메틸아미노)페닐]메타논;
[4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(4-메틸-2-티에닐)메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[4-[3-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]피페라지노]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]피페라지노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]피페라지노]메타논;
[4-[(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일)메틸]피페라지노]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-디메틸포스포릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-3-메톡시-벤즈아미드;
[6-[(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[2-(4-클로로-2-메실-벤질)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디메틸옥사졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-클로로-2-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메톡시]니코틴아미드;
[6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리디노]메타논;
4-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-2-메톡시-벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시피페리디노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시피페리디노]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-옥시피페리디노]메타논;
5-클로로-2-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메톡시]니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(2-메틸설포닐페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
4-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-1H-트리아졸-5-카르보니트릴;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 메틸 에스테르;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 메틸 에스테르;
4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
[4-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리디노]메타논;
[4-(2-클로로-4-메실-벤질)옥시피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-피페리디노]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[4-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[4-메실-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]-피페리디노]메타논;
[6-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[4-메실-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
[4-(2-클로로-4-메실-벤질)옥시피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-디메틸포스포릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[3-[3-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-디메틸포스포릴페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-메실페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
1-[[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-트리플릴피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(메틸설폰이미도일)-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메실피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(디플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-온;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1S)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1#H!-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1#R!)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-트리플릴시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-시클로프로필피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메실-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
[4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(3-플루오로페닐)메타논;
4-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-2-메톡시-벤즈아미드;
[3-[4-(2-클로로-4-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[4-메실-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논; 및
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸);
5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
4-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-아미노]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-트리플릴피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-온; 및
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논; 및
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 유리 염기로서 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물들을 제공한다.
일부 구현예들에서, 화학식 (I)의 화합물들은 내부의 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소 표지된다. 이러한 동위원소 표지된(즉, 방사성 표지된) 화학식 (I)의 화합물들은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식 (I)의 화합물들에 혼입될 수 있는 동위원소들의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물들, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단이라는 점에서 이 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소로 농축될 수 있다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물들은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
제조 공정
본 발명의 화학식 (I)의 화합물들의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 결과로서 생성된 생성물의 반응 및 정제를 실시하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 출발 물질, 중간체 또는 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에서 안정적이지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예컨대, “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.에 기재된 바와 같은)는 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 카이랄 HPLC, 카이랄 SFC 또는 카이랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물들은, 예컨대 광학적으로 순수한 산을 사용한 결정화에 의한 부분입체이성질체 염을 통해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 제공하기 위해 입체 중심을 함유하는 출발 물질 및 중간체를 분리하는 것이 동등하게 가능하다. 화학식 (I)의 화합물들의 합성에서 이러한 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 사용하는 것은 일반적으로 각각의 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 화학식 (I)의 화합물들을 발생시킬 것이다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물들의 합성에서-달리 바람직하지 않은 한-"직교 보호기 전략"이 적용될 것이며, 이는 분자 내에서 다른 보호기에 영향을 미치지 않고 각각 한 번에 하나씩 여러 보호기의 절단을 허용할 것임을 인지할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에 일반적으로 공지되어 있으며 문헌에도 기재되어 있다(예컨대, Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
당업자는 반응 순서가 중간체의 반응성 및 성질에 따라 가변될 수 있음을 이해할 것이다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물들은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 하기를 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 용매의 존재 또는 부재하에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 사용될 용매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 단 이는 반응 또는 관련된 시약에 악영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있다. 기재된 반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 기재된 반응을 -78°C 내지 환류의 온도 범위에서 실시하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 가변될 수 있다. 하지만, 기재된 중간체 및 화합물을 수득하기 위해 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 이들의 합성이 문헌에 기재되지 않은 경우, 이들은 비슷한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
다음 약어가 현재 텍스트에서 사용된다:
AcOH = 아세트산, ACN = 아세토니트릴, Bn = 벤질, BINAP = (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), Boc = tert-부틸옥시카르보닐, CAS RN = 화학물질 초록 등록 번호, Cbz = 벤질옥시카르보닐, CDI = N,N'-카르보닐디이미다졸, Cs2CO3 = 탄산 세슘, CO = 일산화탄소, CuCl = 염화구리(I), CuCN = 시안화 구리(I), CuI = 요오드화 구리(I), DABCO = 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄;트리에틸렌디아민, DAST = (디에틸아미노)황 트리플루오라이드, DBU = 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 수소화물, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DME = 디메톡시에탄, DMEDA = N,N’-디메틸에틸렌디아민, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, dppf = 1,1 비스(디페닐 포스피노)페로센, EDC.HCl = N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 염산염, EI = 전자 충격, ESI = 전자분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, h = 시간(들), FA = 포름산, H2O = 물, H2SO4 = 황산, HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디움-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HBTU = O-벤조트리아졸-N,N,N’,N’-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, HCl = 염화수소, HOBt = 1-히드록시-1H-벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드, I2 = 요오드, IPA = 2-프로판올, ISP = 이온 분무 양성(모드), ISN = 이온 분무 음성(모드), K2CO3 = 탄산 칼륨, KHCO3 = 중탄산칼륨, KI = 요오드화 칼륨, KOH = 수산화 칼륨, K3PO4 = 제3인산칼륨, LiAlH4 또는 LAH = 리튬 알루미늄 수소화물, LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, LiOH = 수산화리튬, mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, MgSO4 = 황산 마그네슘, min = 분(들), mL = 밀리리터, MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르, nBuLi = n-부틸리튬, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드리드, NaH = 수소화 나트륨, NBS = N-브로모숙신이미드, NaHCO3 = 탄산수소나트륨, NaNO2 = 아질산나트륨, NaBH(OAc)3 = 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드, NaOH = 수산화 나트륨, Na2CO3 = 탄산나트륨, Na2SO4 = 황산나트륨, Na2S2O3 = 티오황산나트륨, NEt3 = 트리에틸아민(TEA), NH4Cl = 염화 암모늄, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, OAc = 아세톡시, T3P = 프로필포스폰산 무수물, PE = 석유 에테르, PG = 보호 기, Pd-C = 활성 탄소 상 팔라듐, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체, Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트, Pd(OH)2 = 수산화팔라듐, Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), PE = 석유 에테르, PMP = 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, PTSA = p-톨루엔설폰산, R = 임의의 기, RP = 역상, RT = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, S-PHOS = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, TBAI = 요오드화 테트라 부틸 암모늄, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, TS-TPP = 트리페닐포스핀-폴리머 결합, XPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, ZnCl2 = 염화아연, Hal = 할로겐, prep-TLC = 분취용 박층 크로마토그래피.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 용매, 예컨대 DMF 또는 CH3CN 중에서 가열함으로써 화학식 2의 활성화된 중간체를 친핵성 스피로시클릭 아민 1과 반응시켜 제조할 수 있다. (반응식 1)
반응식 1
활성화된 중간체 2는 반응 혼합물 중에서 일시적으로, 또는 아민 3을 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논과 같은 커플링제와 반응시켜 생성할 수 있다(반응식 2).
반응식 2
L1 = CH2인 화학식 4의 구성 요소는 스즈키 반응(예컨대, (Pd(dppf)Cl2, K2CO3, 디옥산/H2O), (X = Br, I)에 이어 수소화(예컨대, Pd/C, H2)에 의해 생성할 수 있다. 필요한 보로네이트 중간체 5는 케톤을 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(LiTMP, THF, -78°C)과 반응시켜 생성할 수 있다. (반응식 3). B = N-연결된 헤테로아릴인 경우, Chan-Lam 유형 커플링이 스즈키 반응 대신에 사용될 수 있고(예컨대, 산소 대기하에서 Cu(OAc)2를 사용함), 이어서 수소화/탈보호가 뒤따른다. 유사한 서열을 또한 사용하여, 적합하게 작용화된 보로네이트 5로부터 출발하고 보로네이트를 함유하는 알켄 탄소 상의 추가의 Me 기를 갖는, 예컨대 L1 = -CH(Me)-인 구성 요소를 생성할 수 있다.
반응식 3
L1 = 결합 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴을 갖는 화학식 8의 구성 요소는 니켈 또는 팔라듐 촉매 작용 하에서 적합하게 보호된 보론산 유도체 9(X = B(OR)2)를 요오드화물 또는 브로마이드(Y = I 또는 Br) 10과 커플링하여 생성할 수 있다. 대안적으로, 브롬화물 9(X = Br)는 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2·DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH를 사용하는 광화학 반응에서 10(Y = I 또는 Br)과 직접 커플링될 수 있다. (반응식 4) 대안적으로, 교차-커플링을 네기시(Negishi) 조건 하에서 10(Y = I)으로부터 일시적으로 생성된 아연산염 및 (헤테로)아릴 할로겐화물(X = I, Br); 또는 대안적으로, 10의 p-톨릴술포닐히드라조노 유도체 및 보론산 9(Y = B(OH)2)의 반응으로 실시할 수 있다. 대안적으로, C-연결된 헤테로아릴 고리 B는 전형적으로 (스피로)시클릭 아민 A의 산 또는 시아노 유도체로부터 출발하는 표준 헤테로시클릭 고리 합성을 사용하여 설치될 수 있다.
반응식 4
대안적으로, L1 = 산소이고 B가 (헤테로)아릴인 화학식 11의 구성 요소(여기서, X는 SNAr 치환에 적합한 위치에 있음)는 12(X는 SNAr 반응을 위해 전형적으로 방향족 N에 인접한 이탈기, 예컨대 Cl, Br임)를 염기, 예컨대 NaOtBu의 존재 하에 적합하게 보호된 알콜 구성 요소 13과 반응시킨 후, 표준 조건 하에(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. (반응식 5). NaH와 같은 염기를 사용하여 이탈기 X(전형적으로 OMs, Br 또는 I)의 SN2 치환을 통해 B 고리로서 시클로프로필과 같은 작은 지방족 단위 또는 지방족 (헤테로)사이클을 설치하기 위해 유사한 반응식을 사용할 수 있었다. 대안적으로, L1 = 산소 및 B가 (헤테로)아릴인 화학식 11의 구성 요소는 알콜 13과 (헤테로)아릴 할로겐화물 12(X = 전형적으로 Br, I)의 팔라듐-촉매화된 교차 커플링에 이어서 탈보호에 의해 생성할 수 있다.
반응식 5
대안적으로, L1 = NHC(O)를 갖는 화학식 14의 구성 요소는 적합하게 보호된 카르복실산 15(또는 대안적으로 산 염화물)를 아민 16과 반응시켜 표준 아미드 커플링 기술(예컨대, HATU, Et3N)을 사용하여 아미드 17을 생성한 후 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 아미드 17은 또한 탈보호(예컨대, 보란-메틸 황화물 착물을 사용) 전에 환원되어 화학식 18의 아민 구성 요소를 생성할 수 있다. (반응식 6). 이들 2개의 서열은 또한 L1= -CH2NHCH2- 또는 -CH2NHC(O)-일 때 아민 대신에 -CH2NH2 기를 갖는 아민 구성 요소 15로부터 출발하여 B 고리를 설치하기에 적절하다.
반응식 6
대안적으로, 화학식 19의 L1 = SO2NH를 갖는 구성 요소는 염화술포닐 20을 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적합하게 보호된 아민 구성 요소 21과 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc인 경우, TsOH 또는 TFA로) 제조할 수 있다. (반응식 7)
반응식 7
대안적으로, L1 = NH 또는 CH2NH이고 B가 (헤테로)아릴인 화학식 22의 구성 요소(여기서, X는 SNAr 치환에 적합한 위치에 있음)는 12(X는 SNAr 반응을 위해 종종 방향족 N에 인접한 이탈기, 예컨대 Cl, Br임)를 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에 적합하게 보호된 아민 구성 요소 21과 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 8)
반응식 8
대안적으로, L1 = 결합이고 B가 N-연결된 헤테로시클릭인 화학식 22의 구성 요소는 친핵성 헤테로사이클 B(24)를 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 적합하게 보호된 구성 요소 25(X = 이탈기, 예컨대 OMs, I, Br)와 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 9) 전형적으로 메실레이트 구성 요소 25를 사용하였으며(X = OMs), 이는 Et3N과 같은 약한 염기의 존재 하에 MsCl과 반응시킴으로써 하이드록실 유사체로부터 편리하게 생성할 수 있다.
반응식 9
대안적으로, L1 = 결합이고 B가 N-연결된 헤테로시클릭인 화학식 22의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 헤테로사이클 B(24)를 적합하게 보호된 케톤 구성 요소 26과 환원성 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 10)
반응식 10
대안적으로, L1 = CH2N을 갖는 화학식 27의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 아민 28을 적합하게 보호된 케톤 구성 요소 26과 환원성 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 설치할 수 있다. (반응식 11)
반응식 11
대안적으로, L1 = CH2이고 A가 N-연결된 화학식 28의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 알데하이드 29를 적합하게 보호된 헤테로사이클 A(30)의 환원적 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 12) 동일한 서열을 또한 실시하여 L1 = CH2NH 또는 CH2NHCH2를 갖는 화학식 31의 구성 요소를 알데히드 29 및 아민 21로부터 생성할 수 있다. (반응식 12) 대안적으로, L1 = CH2NR13a인 구성 요소 31a는 알데히드 29를 적합하게 보호된 알킬아민 구성 요소 21a과 환원적 아민화를 시켜 생성할 수 있다. 대안적으로, L1 = CH2NR13a인 구성 요소 31a는 알데히드 29를 적합하게 보호된 아민 구성 요소 21a로 환원적 아민화시킨 후, 아미노기의 알킬화(예컨대, DMF와 같은 용매 중에서 X = Br 또는 I인 적합한 알킬 할로겐화물 R13a-X, 및 Cs2CO3을 사용함) 및 탈보호를 통해 생성할 수 있다. (반응식 13).
반응식 12
반응식 13
대안적으로, L1 = SO2이고 A가 N-연결된 화학식 32의 구성 요소는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 이어서 표준 조건 하에서 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 설포닐 염화물 33 및 적합하게 보호된 헤테로사이클 A(30)로부터 제조할 수 있다. (반응식 14) 이러한 서열은 또한 A가 N-연결되고 R1이 C1-C6-알킬-SO2-인 경우에 적절하다.
반응식 14
대안적으로, L1 = 산소이고 B가 (헤테로)아릴인 화학식 11의 구성 요소(여기서, OH는 친핵성이 되도록 하는 위치에 있음)는 적합하게 보호된 구성 요소 13(X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OMs임)을 NaH와 같은 염기의 존재 하에 알콜 34와 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 15) 작은 지방족 알콜에 의한 이탈기 X(전형적으로 OMs, Br 또는 I)의 SN2 치환을 통해 B 고리, 또는 지방족 (헤테로)고리, 예컨대 추가의 CH2 링커를 갖는 B 고리로서 시클로프로필 대신에 작은 지방족 단위를 설치하기 위해 유사한 절차를 사용할 수 있다.
반응식 15
대안적으로, L1 = CH2이고 A가 N-연결된 화학식 28의 구성 요소는 ACN과 같은 용매 중에서 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 (헤테로)아릴 메틸할라이드(X = Cl, Br, I) 35를 적합하게 보호된 헤테로사이클 A(30)와 환원적 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 16)
반응식 16
대안적으로, L1 = CH2이고 A가 N-연결된 화학식 28의 구성 요소는 염기(예컨대, DIPEA)의 존재 하에 산 염화물 36을 적합하게 보호된 헤테로사이클 A(30)와 환원적 아민화 반응시켜 아미드를 형성한 후, 아미드를 환원시키고(예컨대, 보란 테트라히드로푸란 착물을 사용하여), 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 17)
반응식 17
대안적으로, L1 = -NHSO2- 또는 -CH2NHSO2-를 갖는 화학식 37의 술포닐우레아 구성 요소는 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 사용한 메틸화에 의해 2-메틸-1-(2-메틸이미다졸-1-일)술포닐-이미다졸을 활성화시킨 후, 적합하게 보호된 아민 30과 반응시키고; 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 사용한 메틸화에 의한 추가의 활성화 순서에 이어서, 아민 28과 반응시키고; 마지막으로 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc인 경우 TsOH 또는 TFA로) 제조할 수 있다. (반응식 18) 대안적으로, 술포닐우레아 구성 요소 37은 술푸릴 염화물로부터, 염기, 예컨대 Et3N 또는 DIPEA의 존재 하에 30 및 28을 순차적으로 첨가하고, 마지막으로 표준 조건 하에 탈보호함으로써 생성할 수 있다.
반응식 18
대안적으로, L1 = 결합이고, A는 N-연결되며, B는 (헤테로)아릴인 화학식 38의 구성 요소는 적합하게 보호된 헤테로사이클 A(30)과 (헤테로)아릴 할로겐화물(X = Br, I, Cl) 사이의 금속-촉매화된 교차-커플링 반응(예컨대, 부흐발트 반응, Pd-촉매작용)을 이용한 후, 표준 조건 하에(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH 또는 TFA로) 탈보호함으로써 제조할 수 있다. (반응식 19) 특정 경우들에서, (헤테로)아릴 39가 SNAr 반응에 적합한 경우(X = F), 화학식 38의 구성 요소는 염기(예컨대, K2CO3 또는 Et3N, DMSO, 가열)의 존재 하에 (스피로)사이클 A 30 및 39의 SNAr 반응에 의해 생성할 수 있다.
반응식 19
대안적으로, L1 = 결합이고 B가 N-연결된 헤테로시클릭인 화학식 40의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 적합하게 보호된 알데히드 41을 헤테로시클릭 아민 24와 환원성 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 20)
반응식 20
대안적으로, L1 = C(O)NH를 갖는 화학식 42의 구성 요소는 표준 아미드 커플링 기술(예컨대, HATU, DIPEA)을 사용하여 적합하게 보호된 아민 44를 카르복실산 43과 반응시켜 아미드 45를 생성한 후, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH 또는 TFA로) 제조할 수 있다. (반응식 21).
반응식 21
대안적으로, L1 = 결합, B = (헤테로)아릴, L2 = 결합 및 C = 시클로프로필인 화학식 46의 구성 요소는 적합하게 보호된 할로겐화물 10(Y = I, Br)과 시클로프로필(헤테로)아릴 할로겐화물 49(X = Br, Cl)의 금속-촉매화된 교차 커플링, 예컨대 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH를 사용하여 10(Y = Br)과 할로겐화물 49의 광화학적 반응에 의해 생성할 수 있다. R9 및 R11 = H, 및 R10 = CF3인 경우, 트리플루오로메틸시클로프로필 구성 요소 49는 일반적으로 입수 가능하지 않았고, 대신에 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산과의 스즈키 반응을 통해 할로겐화물 구성 요소 47(X1 = I, Br은 X2 = 전형적으로 방향족 N에 인접한 Br, Cl보다 스즈키 반응에 대해 더 반응성일 필요가 있음)로부터 생성하여 48을 수득하였다. 디페닐(메틸)술포늄 테트라플루오로보레이트 및 LiHMDS를 사용한 시클로프로판화는 필요한 구성 요소 49를 수득하였다. (반응식 22) 대안적으로, 단계의 순서는 10(Y = I)의 네기시 교차-커플링이 먼저 47로 실시되어(이 경우, X1은 X2보다 교차-커플링에 대해 덜 반응성일 필요가 있음) 중간체 52(반응식 23)를 수득한 후, 스즈키-시클로프로판화 서열 및 탈보호가 이어지도록 교환될 수 있다.
반응식 22
L1 = 결합 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴 및 R5 = 아민(L2 = -NH- 또는 -CH2NH- 및 C는 지방족 헤테로사이클, 예컨대 시클로프로필(50) 또는 C = N-연결된 헤테로사이클(51))을 갖는 구성 요소는 중간체 52(X1 = Br, Cl, 방향족 N에 인접함)와 관련된 아민 구성 요소 53 또는 54의 금속-촉매화된 아미노화(전형적으로 Pd-촉매작용, 부흐발트 반응)에 의해 생성할 수 있다. 필요한 중간체 52는 일시적으로 생성된 적합하게 보호된 아연산염 구성요소 10(Y = I)과 적합하게 디할로겐화된 (헤테로)아릴 구성 요소 47(X2는 X1보다 교차 커플링 조건에 더 반응성일 필요가 있음; 전형적으로 X2 = I 또는 Br, 및 X1 = Br) 사이의 네기시 반응과 같은 교차 커플링에 의해 생성할 수 있다. (반응식 23) 대안적으로 중간체 52는 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 10(Y = = N-NH-Ts)의 p-톨릴술포닐히드라조노 유도체를 보론산 47(X2 = B(OH)2)과 반응시킴으로써 생성할 수 있다.
반응식 23
대안적으로, 아민 53 또는 54는 SNAr 반응에서 염기(예컨대, DIEA 또는 K2CO3)의 존재 하에 (헤테로)아릴 구성 요소 47(X1 = F)과 반응하여 중간체 55 또는 56을 생성한 후, A 고리와의 교차 커플링 반응을 실시한 후(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH를 사용한 할로겐화물 55 또는 56과 10(Y = Br)의 광화학 반응을 사용하여), 탈보호화될 수 있다. (반응식 23) 대안적으로, R5 아민을 제조하기 위한 이러한 SNAr 접근법은 중간체, 예컨대 52(여기서, X1 = F) 상에서 실시할 수 있다. (반응식 24) 때때로 구리-촉매화된 SNAr 또는 울만(Ullmann) 유형 반응을 47 및 54의 반응에 사용하여 56을 수득하였다.
반응식 24
L1 = 결합 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴 및 C = N-연결된 헤테로아릴(57)을 갖는 구성 요소는 보론산 47(X1 = B(OH)2, X2 = Br)을 (Cu(OAc)2의 존재 하에) 헤테로아릴과 Chan-Lam 커플링하여 중간체 56을 수득하고, 이를 이어서 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH)를 사용하는 광화학적 교차-커플링에서 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민 10(Y = Br)과 반응시킨 후, 탈보호함으로써 생성할 수 있다. (반응식 25) 대안적으로, C-연결된 헤테로사이클의 경우, 헤테로사이클 C는 광화학적 교차 커플링 반응 및 탈보호 전에 표준 헤테로시클릭 합성 기술을 통해 구성할 수 있다. 일부 경우들에서, 단계들의 순서는 또한 반전될 수 있다.
반응식 25
L1 = -CH2O-를 갖는 구성 요소(58)는 적합하게 보호된 히드록실화된 구성 요소 13 및 벤질 위치(X = 전형적으로 Br)에 이탈기를 갖는 (헤테로)아릴 구성 요소 35로부터 알킬화(예컨대, 칼륨 터트부톡시드를 사용)에 이어서 탈보호(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH 또는 TFA로)를 통해 생성할 수 있다. (반응식 26) 유사한 접근법이 또한 지방족 B 고리를 갖는 작은 알킬 단위의 설치를 위해 사용될 수 있다.
반응식 26
대안적으로, L1 = 산소 및 B가 (헤테로)아릴인 화학식 59의 구성 요소는 미츠노부-유형 조건(예컨대, 츠노다(Tsunoda) 시약, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 또는 PPh3/DIAD를 사용) 하에 히드록실기(13)를 갖는 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민을 친핵성 (헤테로)아릴 알콜(60)과 반응시킨 후 탈보호함으로써 제조할 수 있다. (반응식 27)
반응식 27
대안적으로, L1 및 L2 = 결합 및 B 및 C가 (헤테로)아릴인 화학식 61의 구성 요소는 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민(Y = I 또는 Br)을 2회의 순차적인 교차 커플링 반응으로 반응시킨 후 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 가장 전형적으로, 이는 10(Y = I)과 브롬화물 및 보론산 작용기를 모두 갖는 구성 요소 62 사이의 Ni-촉매화된 교차-커플링을 수반하여 브로모 (헤테로)아릴 중간체 63를 수득한다. 중간체 63을 스즈키 조건 하에 보론산 유도체 64와 커플링한 후, 탈보호하여 화합물 61을 수득할 수 있었다. (반응식 28)
반응식 28
L1 = 결합 및 L2 = -NHCH2-인 화학식 65의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 아민 53을 사용하여 적합하게 보호된 알데하이드 66의 환원적 아민화 반응에 이어서 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 생성할 수 있다. 일부 경우들에서, 환원적 아민화 단계는 A 및 B의 커플링 이전에 발생할 수 있으며, 이는 반응식 4(반응식 29)에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
반응식 29
L1 = 결합 및 L2 = -NHCH2-인 화학식 67의 구성 요소는 적합하게 보호된 산 구성 요소 68의 쿠르티우스(Curtius) 재배열(예컨대, 디페닐포스폰 아지드화물, 벤질 알코올을 사용) 및 생성된 카르바메이트의 탈보호(예컨대, Pd/C, H2를 사용)에 의해 아민 69를 수득한 후, 아민 69를 적합한 알데히드 70으로 추가적인 환원적 아민화, 및 후속적인 탈보호함으로써 생성할 수 있다. (반응식 30)
반응식 30
L1 = 결합 및 L2 = 결합 및 C = 헤테로아릴인 화학식 71의 구성 요소는 시아노 또는 카르복실산 기(X = CN, COOH)를 갖는 구성 요소 72로부터 출발하여 표준 헤테로아릴 합성 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 전형적인 헤테로시클릭 합성 반응은, 예컨대 카르복실산과 히드라지드를 반응시켜 1,3,4 옥사디아졸 유도체를 생성하는 단계, 시아노기와 히드라지드 유도체를 반응시켜 1,2,4 트리아졸을 생성하는 단계, 시아노기를 아지도트리메틸실란과 고리화 첨가하여 테트라졸을 수득하는 단계를 포함할 수 있다. (반응식 31)
반응식 31
대안적으로, L1 = -CH2NH- 또는 -CH2NH-을 갖는 화학식 73의 구성 요소는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 아민 28을 적합하게 보호된 케톤 구성 요소 41과 환원성 아민화 반응시킨 후, 표준 조건 하에 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 설치할 수 있다. (반응식 32)
반응식 32
대안적으로, A가 C-연결되고 L1 = -SO2-인 화학식 74의 구성 요소는 염기성 조건(예컨대, K2CO3) 하에서 티올 75와 (스피로)시클릭 아민 A(Y = 이탈기, 예컨대 OMs)의 SN2 반응에 이어서 티오에테르를 설폰으로 산화(예컨대, mCPBA로)시키고 표준 조건하에서 탈보호시킴으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 생성할 수 있다. (반응식 33) 동일한 서열을 사용하여 변형된 산화 단계를 사용하여 설폭심(L1 =-SNO-)을 생성함으로써 티오에테르로부터 설폭심을 설치할 수 있다(예컨대, 요오도벤젠 디아세테이트 및 암모늄 카르바메이트를 사용).
반응식 33
대안적으로, L1 = -SO2NH-를 갖는 화학식 76의 구성 요소는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 이어서 표준 조건 하에서 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 설포닐 염화물 33 및 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민(44)으로부터 제조할 수 있다. (반응식 34)
반응식 34
대안적으로, L1 및 L2 = 결합 및 B가 (헤테로)아릴이며 C가 N-연결된 시클릭 아민인 화학식 77의 구성 요소는 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민(Y = I 또는 Br)을 2회의 순차적인 교차 커플링 반응으로 반응시킨 후 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 가장 전형적으로, 이는 10(Y = I)과 브롬화물 및 보론산 작용기를 모두 갖는 구성 요소 62 사이의 Ni-촉매화된 교차-커플링을 수반하여 브로모 (헤테로)아릴 중간체 63를 수득한다. 중간체 63을 아민 78과 커플링시킨 후(예컨대, 부흐발트 조건 하에, Pd-촉매작용), 탈보호하여 화합물 77을 수득할 수 있었다. (반응식 35)
반응식 35
L1 = 결합, L2 = O, 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴 및 C = (헤테로)아릴(79)을 갖는 구성 요소는 (헤테로)아릴 알코올 80을 디할로(헤테로)아릴 47(X1, X2 = 할로겐화물, 예컨대 Br)과 SNAr 반응시킨 후(예컨대, K2CO3을 사용), 교차-커플링에 의해 A 고리를 설치한 후(예컨대, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH)를 사용한 광화학적 교차-커플링), 탈보호하여 생성할 수 있다. (반응식 36)
반응식 36
대안적으로, L1 = 결합, L2 = O, 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴 또는 C3-C10-시클로알킬 및 C = (헤테로)아릴(79)을 갖는 구성 요소는 (스피로)시클릭 아민 10(Y = Br, I)과 할로페놀 구성 요소 82(X1 = Br, I) 사이의 교차-커플링(예컨대, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH를 사용한 광화학적 교차-커플링)에 이어서, 페놀 83과 (헤테로)아릴 할로겐화물 84(X2 = F, Cl, Br)의 SNAr 반응(예컨대, K2CO3을 사용), 및 탈보호에 의해 생성할 수 있다. (반응식 37) 유사한 반응식은 또한 SN2 반응을 통해 페놀 산소 상에 작은 (시클릭)지방족 단위를 설치하는데 적합하다. 일부 경우들에서, 특히 B = C3-C10-시클로알킬인 경우, 일반 화학식 83의 중간체는 상업적으로 입수가능하고 방향족 치환 단계에서 직접 사용할 수 있다.
반응식 37
L1 및 L2 = 결합, B = (헤테로)아릴 및 C = C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴을 갖는 화학식 61의 구성 요소는 적합하게 보호된 (스피로)시클릭 아민 10(Y = I 또는 Br)을 2회의 순차적인 교차 커플링 반응으로 반응시킨 후, 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 가장 전형적으로, 이는 10(Y = I)으로부터 일시적으로 생성된 아연산염 및 2개의 브롬화물 작용기를 갖는 구성 요소 85와의 네기시 교차-커플링을 수반하여 브로모 (헤테로)아릴 중간체 63을 수득한다. Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6, NiCl2.DME, dtbbpy 및 (TMS)3SiH를 사용하는 광화학 반응에서 중간체 63과 브롬화물 86 사이의 교차 커플링에 이어서 탈보호함으로써 일반 화학식 61의 구성 요소를 생성한다. (반응식 38)
반응식 38
R3 = H이고 R4 = 할로-C1-C6-(시클로)알킬인 화학식 3의 구성 요소는 n-BuOH와 같은 극성 양성자성 용매 중에서 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 니트릴 87과 카르보히드라지드 88 사이의 고리화에 의해 생성되어 중간체 89를 수득할 수 있다. 구성 요소 3은 중간체 89의 탈보호(예컨대, TsOH 또는 TFA(여기서 PG = Boc), 또는 Pd(OH)2/C 촉매(여기서 PG = Cbz)를 사용한 수소화)를 통해 생성할 수 있다. (반응식 39) 필요한 보호기로 인해, 시아노 구성 요소 87이 비상업적이었다면, 이는 메실레이트로의 전환(예컨대, MsCl, Et3N을 사용) 및 시아노기로의 SN2 치환(예컨대, DMF 중 NaCN을 사용)을 통해 알콜로부터 용이하게 생성할 수 있었다.
반응식 39
대안적으로, R4가 H인 경우, 화학식 3의 구성 요소는 DMF-DMA의 존재 하에 적합하게 보호된 아미드를 가열한 후, 히드라진 및 아세트산의 존재 하에 가열하여 1,2,4-트리아졸을 생성하고, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, TsOH 또는 TFA(여기서 PG = Boc)를 사용) 생성할 수 있다.
대안적으로, R3 = H이고 R4 = -C(R4aR4bR4c) 기(여기서, R4a는 할로-C1-C6-(시클로)알킬이고; R4b는 히드록시이며; R4c는 수소임)인 화학식 3의 구성 요소의 경우, 니트릴 구성 요소 87은, 예를 들어, (NH4)2S 및 MgCl2를 사용하여 상응하는 티오아미드 90으로 전환될 수 있다. 이어서, 중간체 90을 용매, 예컨대 아세톤 또는 THF 중에서 MeI를 사용하여 카르복시이미도티오에이트 91로 전환될 수 있다. 트리아졸 89는 극성 양성자성 용매, 예컨대 n-BuOH 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 중간체 88과 91 사이의 고리화 후에 수득할 수 있다. 구성 요소 3은 탈보호 단계(예컨대, TsOH 또는 TFA(여기서 PG = Boc)를 사용) 후에 중간체 89로부터 생성할 수 있다. (반응식 40)
반응식 40
대안적으로, A-고리가 카르보닐에 C-연결된 화학식 I의 화합물은 표준 조건 하에, 예컨대 DMF 중 HATU 및 DIPEA를 사용하여 산 92와 아민 3의 아미드 커플링하여 생성할 수 있다. (반응식 41)
반응식 41
대안적으로, L1 = NH이고, A가 C-연결되고, B가 (헤테로)아릴인 일반 화학식 93의 산 구성 요소는 (헤테로)아릴 할로겐화물 39(X = F, Cl, Br, 피리딜-유형 질소에 인접함)와 아민 94 사이의 SNAr 반응을 사용한 후(예컨대 DIPEA, DMF를 사용), 메틸 에스테르를 카르복실산으로 탈보호함으로써(예컨대, LiOH(수성)와 같은 수성 염기를 사용) 제조할 수 있다. (반응식 42)
또한, 반응식 3-38, 43-45, 및 47-61에서, A 고리 상의 N-PG는 또한 적합하게 보호된 카르복실산 당량(예컨대, CH(COOPG))일 수 있고, 동일한 합성 서열을 실시하여 A 고리를 추가로 작용화시켜, 추가의 산 구성 요소 92를 생성할 수 있음을 이해할 수 있다.
반응식 42
L1 = 결합 및 L2 = -NHCH2-인 화학식 95의 구성 요소는 적합하게 보호된 산 구성 요소 96의 쿠르티우스 재배열(예컨대, 디페닐포스폰 아지드화물, 벤질 알코올을 사용) 및 생성된 카르바메이트의 탈보호(예컨대, Pd/C, H2를 사용)에 의해 아민 97를 수득한 후, 아민 97를 적합한 알데히드 98으로 추가적인 환원적 아민화, 및 후속적인 탈보호함으로써 생성할 수 있다. (반응식 39) 대안적으로, 아민 97을 헤테로시클릭 합성 반응에 사용하여 N-연결된 헤테로시클릭 C 고리를 생성할 수 있다. (예컨대, 적합한 1,3-디온 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민과의 축합 반응하여 피라졸을 생성시킴).
반응식 43
대안적으로, L1 = 결합 및 L2 = CH2이며, B가 C-연결된 헤테로아릴 또는 C3-C10-(시클로)알킬인 일반 화학식 99의 구성 요소는 헤테로사이클 B(100)와 히드록실 구성 요소 101의 미츠노부 유형 반응(예컨대, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀, 또는 츠노다 시약(시아노메틸렌트리메틸포스포란)을 사용)에 이어서, 표준 조건 하에 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때 TsOH로) 제조할 수 있다. (반응식 44) 대안적으로, 화학식 99의 구성 요소는 히드록실 구성 요소 101을 메실레이트로 전환시킨 후(예컨대, MsCl, Et3N을 사용), NaH와 같은 염기의 존재 하에 헤테로사이클 B(100)와 SN2 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 44
대안적으로, B가 C-연결된 헤테로아릴이고 L1 = -CH2-인 화학식 102의 구성 요소는 적합한 카르복실산 또는 (104) 또는 에스테르, 니트릴(105) 또는 디케톤(106) 유도체로부터 출발하는 표준 헤테로시클릭 합성 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 니트릴 유도체는 메실레이트로의 전환(예컨대, MsCl, Et3N을 사용)에 이어서, 메실레이트 기를 시안화물로 SN2 치환시켜(예컨대, KCN을 사용) 히드록실 유도체(101)로부터 생성할 수 있다. 디케톤 유도체는 상업적인 에스테르 유도체(103)로부터 생성할 수 있다. (반응식 45)
반응식 45
(헤테로)아릴 트리플루오로메틸시클로프로필 구성 요소 107은 일반적으로 입수 가능하지 않고, 대신에 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산과의 스즈키 반응을 통해 할로겐화물 구성 요소 108(X = I, Br)로부터 생성되어 109를 수득하였다. 디페닐(메틸)술포늄 테트라플루오로보레이트 및 LiHMDS를 사용한 시클로프로판화는 필요한 구성 요소 107를 수득하였다. (반응식 46) 이러한 순서는 또한 다른 합성 방법, 예컨대, N-연결된 헤테로아릴 고리 B의 경우 중간 단계에서 실시할 수 있고, 이러한 작용화 단계는 또한 최종 탈보호 전에 스즈키/수소화 순서 후에 화학식 4의 구성 요소을 제조하는 동안 실시할 수 있다(반응식 3을 참조). 대안적으로, (헤테로)아릴 트리플루오로메틸시클로프로필 구성 요소는 표준 헤테로시클릭 합성 기술을 통해 상업적인 구성 요소로부터 생성할 수 있다.
반응식 46
L1 및 L2 = 결합, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14-원 헤테로아릴인, 화학식 61의 구성 요소는 산화환원-활성 에스테르 110과 중간체 86의 반응에 의해 제조할 수 있다. 카르복실산 96을 DMAP 및 2-히드록시이소인돌린-1,3-퀴논의 존재 하에 커플링제, 예컨대, DCC로 활성화시켜 상응하는 프탈이미도옥시카르보닐 110을 수득할 수 있다. LED 램프 하에서 Ni(dtbbpy)Br2, 염기, 예컨대 NaHCO3, 및 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디에틸 에스테르의 존재 하에 중간체 110과 브롬화물 86의 광반응은 적합한 탈보호 후에 일반 화학식 61의 구성 요소을 생성하였다. (반응식 47)
반응식 47
L1 및 L2 = 결합, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 61의 구성 요소는 적합하게 보호된, 상업적으로 입수 가능한 중간체 111을 철-촉매화된 쿠마다(Kumada)-유형 교차-커플링 중에서 TMEDA 및 Fe(acac)3을 사용하여 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 그리냐르(Grignard) 시약 112(상업적으로 입수 가능하거나 상응하는 브롬화물 또는 요오화물로부터 동일계 내에서 생성됨)와 반응시킨 후, 탈보호함으로써 제조할 수 있다. (반응식 48)
반응식 48
L1 = 결합, L2 = CH2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 113의 구성 요소는 알데히드 구성 요소 70으로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이는 4-메틸벤젠설폰히드라지드 114와 축합 시에 토실히드라존 115를 수득한다. 이어서, 이러한 중간체 115를 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 상업적으로 입수가능하고 적합하게 보호된 보론산 116(상업적으로 입수가능하거나 상응하는 할로겐화물로부터 표준 화학을 사용하여 제조됨)과 반응시켜, 탈보호 단계 후에, 일반 화학식 113의 상응하는 중간체를 수득할 수 있다. (반응식 49)
반응식 49
L1 = 결합, L2 = CF2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 화학식 117의 구성 요소는 상업적으로 입수 가능한 구성 요소 96으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이러한 적합한 보호된 산 96을 CDI 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염으로 처리하여 일반 화학식 118의 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드를 생성할 수 있다. 케톤 중간체 119는 웨인렙 아미드 118을 그리냐르 시약 112(이는 상업적으로 입수가능하거나 표준 절차에 따라 상응하는 할로겐화물로부터 동일계 내에서 제조될 수 있음)와 반응시켜 수득할 수 있다. 일반 화학식 117의 중간체는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제를 사용하여 케톤 중간체 119를 플루오르화시킨 후, 적합한 탈보호를 통해 수득할 수 있다. (반응식 50)
반응식 50
대안적으로, L1 = 결합, L2 = CH2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 113의 구성 요소는 적합하게 보호된 카르복실산 96으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 산 96을 THF와 같은 극성 용매 중에서 염기성 조건(예컨대, 4-메틸모르폴린) 하에서 이소부틸클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 중간체 120을 수득할 수 있고, 이를 디아조메탄을 사용하여 상응하는 아지드 121로 전환시킬 수 있다(주의 요함). 화학식 121의 중간체는 염기, 예컨대 트리메틸아민의 존재 하에 은 트리플루오로아세테이트로 처리하여 상응하는 아른트-아이스테르트(Arnst-Eistert)-유형 생성물 122를 제공한다. 중간체 122를 카르보히드라지드 123 및 커플링제, 예컨대 CDI와 커플링하여 중간체 124를 수득한다. 일반 화학식 113의 구성 요소는 염기성 조건 및 적합한 탈보호 하에서, 예를 들어 p-톨루엔설포닐 염화물을 사용하여 중간체 124의 축합에 따라 수득할 수 있다. (반응식 51)
반응식 51
대안적으로, L1 = 결합, L2 = 결합, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 61의 구성 요소는 적합하게 보호된 카르복실산 96으로부터 출발하여 생성할 수 있다. 디케톤 125는 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, 및 디이소프로필아민의 존재 하에 산 96을 케톤 126과 반응시켜 수득할 수 있다. 표준 헤테로사이클 합성 조건 및 적합한 탈보호 단계에 따라, 일반 화학식 61의 구성 요소를 수득할 수 있다. (반응식 52)
반응식 52
대안적으로, L1 = 결합, L2 = OCH2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 127의 구성 요소는 적합하게 보호된 카르복실산 96으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 보란 메틸 설파이드 착물과 같은 환원제로 산 96을 환원시켜 상응하는 알코올 128을 수득한다. 알콜 128은 염기의 존재 하에 MsCl을 사용하여 상응하는 메실레이트 129로 전환될 수 있다. 화학식 127의 중간체는 일반 화학식 80의 알콜과 메실레이트 129를 염기성 조건(예컨대, NaH) 하에 반응시킨 후, 적합한 탈보호 단계로부터 수득할 수 있다. (반응식 53)
반응식 53
대안적으로, L1 = 결합, L2 = NH, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 130의 구성 요소는 적합하게 보호된 산 구성 요소 96의 쿠르티우스 재배열(예컨대, 디페닐포스폰 아지드, 벤질 알코올을 사용) 및 생성된 카르바메이트의 탈보호(예컨대, Pd/C, H2로)로부터 출발하여 아민 97을 수득할 수 있다. 염기(예컨대, 트리메틸아민)의 존재 하에 아민 97과 (헤테로)아릴 할로겐화물 84(X2 = F, Cl, Br) 사이의 SNAr은 일반 화학식 130의 중간체를 생성한다. (반응식 54)
반응식 54
대안적으로, L1 = 결합, L2 = SO2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = 3 내지 14원 헤테로아릴인 일반 화학식 131의 구성 요소는 티올 구성 요소 132의 요오드-촉진된 이량체화로부터 출발하여 제조하여 이황화 중간체 133을 수득할 수 있다. 적합하게 보호된 카르복실산 96을 동일계 내에서 상응하는 바톤 에스테르로 전환시키고, 133으로 처리하고 500 W 할로겐 램프로 조사하여 화학식 134의 중간체를 수득할 수 있다. 일반 화학식 131의 구성 요소는 mCPBA와 같은 산화제에 의한 티오에테르 134의 산화 및 보호기의 적합한 탈보호 후에 수득할 수 있다. (반응식 55)
반응식 55
대안적으로, L1 = 결합, L2 = SO2, B = C3-C10-시클로알킬 및 C = C3-C10-시클로알킬인 일반 화학식 131의 구성 요소는 적합하게 보호된 중간체 135(반응식 55에 기재된 바와 같이 생성됨)로부터 출발하여 제조할 수 있다. 중간체 136은 135를 NaH 및 에타노디올과 같은 염기로 처리하여 수득할 수 있다. 중간체 136을 알킬 할로겐화물 137(X = Cl, Br, I)로 알킬화시킨 후 탈보호시켜 일반 화학식 131의 중간체를 생성할 수 있다. (반응식 56)
반응식 56
대안적으로, L1 = 결합 및 B = C-연결된 (헤테로)아릴 또는 C3-C10-시클로알킬 및 C = N-연결된 헤테로아릴을 갖는 일반 화학식 57의 구성 요소는 적합하게 보호된 보론산 116을 일반 화학식 54의 중간체와 (Cu(OAc)2의 존재 하에) Chan-Lam 커플링시킴으로써 생성하여, 탈보호 단계 후에, 중간체 57을 수득할 수 있다. (반응식 57)
반응식 57
대안적으로, L1 = 결합, B = C-연결된 (헤테로)아릴 및 R5 = 히드록시-C1-C6-알킬을 갖는 일반 화학식 8의 구성 요소는 적합하게 보호된 웨인렙 아미드 138을 n-BuLi의 존재 하에 아릴 할로겐화물 139(Y = I 또는 Br)와 커플링시켜 케톤 중간체 140을 생성시켜 생성할 수 있다. 표준 헤테로사이클 합성 후 탈보호는 유형 8의 구성 요소를 수득한다. 예를 들어, 인다졸 B 고리는 염기성 조건 하에서 하이드라진을 사용함으로써 생성할 수 있다. 탈보호 전에 중간체 8에 대한 추가의 변형을 또한 실시할 수 있다. (반응식 58)
반응식 58
대안적으로, L1 = C = O이고 A가 N-연결된 화학식 141의 구성 요소는 아실 염화물 142 및 적합하게 보호된 아민 A(30)로부터, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 TEA의 존재 하에 이어서 표준 조건 하에서 탈보호함으로써(예컨대, PG = Boc일 때, TsOH, TFA 또는 HCl로) 제조할 수 있다. (반응식 59)
반응식 59
L1 = CF2인 화학식 143의 구성 요소는 적합한 케톤 145(예컨대, DAST, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 사용)의 탈불화수소화에 이어서 적합한 탈보호(예컨대, PG = Boc일 때, TsOH 또는 TFA를 사용)를 통해 생성할 수 있다. 케톤은 적합한 중간체 144(반응식 3에서 생성됨) 상의 벤질 CH2 기의 산화를 사용하여, 예컨대 SeO2를 사용하여, 또는 대안적으로 웨인렙 아미드 148 상으로의 적합한 (헤테로)아릴 147의 금속화-음이온 유도체의 친핵성 공격을 통해 생성할 수 있다. 중간체 147은 할로겐-금속 교환(예컨대, nBuLi, M = Li를 사용)을 통해 적합한 할로겐화 (헤테로)아릴 유도체 146(X = Br, I, Cl)으로부터 생성할 수 있다. (반응식 60)
반응식 60
L1 = CFH인 화학식 149의 구성 요소는 적합한 알콜 151의 탈옥시플루오르화(예컨대, 4-모르폴리닐설퍼 트리플루오라이드 또는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)를 사용)에 이어서, 적합한 탈보호(예컨대, PG = Boc일 때, TsOH 또는 TFA를 사용)를 통해 생성할 수 있다. 알코올 151은 알데히드 150 상으로의 적합한 (헤테로)아릴 147(여기서, M은, 예를 들어, Li임)의 금속화-음이온 유도체의 친핵성 공격을 통해 생성할 수 있다. 필요한 경우, 알데히드 150은 (산화를 통해, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane, DMP)을 사용하여) 알콜 또는 (환원을 통해, 예컨대 보란을 사용) 산으로부터 생성할 수 있다. (반응식 61)
반응식 61
L1 = -CH2CH2-인 화학식 1의 구성 요소는 A 고리와 B 고리 사이의 비티히(Wittig)-유형 커플링을 통해 알켄을 생성한 후, 환원을 통해 생성할 수 있다.
B가 시클릭 아민이고, C = (헤테로)아릴이고, L1 = 결합이며, L2 = B-고리에 -CH2-N-결합된 화학식 1의 구성 요소는 상기 기재된 바와 유사한 공정에서 환원적 아민화를 통해 생성할 수 있다.
L1 = -CHR8-이고, B가 (헤테로)아릴이며, R8이 카르바모일인 화학식 1의 구성 요소는 (헤테로)아릴 아세토니트릴 및 적합하게 보호된 케톤 구성 요소 26(예컨대, 나트륨 에탄올레이트를 사용)의 알돌 축합에 이어서, 이중 결합의 환원(예컨대, Pd/C, H2), 니트릴의 카르보닐 기로의 전환 및 탈보호에 의해 생성할 수 있다.
일부 경우들에서, R4 기는 -NH2 기를 함유하였다. 이들 경우들에서, 전형적으로 아민은 우레아 커플링 단계 이후에 Boc 보호, 및 최종 탈보호를 이용한 합성을 통해 실시되어 -NH2 기를 수득할 것이다(예컨대, TFA를 사용). 이들 경우들에서, 아민 구성 요소 3의 합성은 수소화를 통해 탈보호될 수 있는 직교 보호기(예컨대, Cbz)를 사용하여 실시할 것이다. (반응식 39 및 40, PG = Cbz 참조)
일부 경우들에서, 화학식 I의 화합물은 또한 새로운 조합으로 이미 기재된 단계들을 조합함으로써, 예컨대, 상기 기재된 것과 동일한 서열을 사용하여 개별 구성 요소의 정교화 이전에 반응식 1에서 커플링을 실시함으로써 생성할 수 있다.
일부 경우들에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 작용화되어 화학식 I의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, (헤테로)아릴 브롬화물 또는 요오화물를 갖는 화학식 I의 화합물은 부흐발트 또는 스즈키 반응과 같은 금속 촉매화된 교차-커플링 조건을 사용하여 다른 기, 예컨대 소형 아민, 소형 알킬로 추가로 작용화될 수 있다. 구성 요소 1은 또한 친핵성 아민의 탈보호 이전 또는 이후에 추가의 작용화 반응(예컨대, 표준 조건하에 아미드의 형성, 알코올의 알킬화(예컨대, DMF 중 NaH 및 알킬화제를 사용), 알칼리성 퍼옥시드 조건을 사용한 붕소-함유 기의 히드록실로의 전환, 티오에테르의 설폰으로의 산화, 또는 금속 촉매화된 교차-커플링 조건, 예컨대 부흐발트 또는 스즈키 반응을 사용하여 Br 또는 I 기 대신에 소형 알킬 기의 설치)을 거쳐 화학식 1의 다른 구성 요소를 수득할 수 있다. (헤테로)아릴 플루오라이드를 갖는 화학식 I의 화합물은 친핵성 방향족 치환을 통해 추가로 작용화되어, 예컨대 아민, 에테르 또는 티오에테르를 도입할 수 있다.
일부 경우들에서, 구성 요소는 표준 작용기 상호전환 기술(예컨대, 할로겐화물의 설치(예컨대, NIS 또는 NBS를 사용, 할로겐화물의 제거(수소화 조건하에서), 할로겐화물의 다른 기, 예컨대 소형 아민으로의 전환, 금속 촉매화된 교차-커플링 조건, 예컨대 부흐발트 또는 스즈키 반응을 사용하는 소형 알킬, 보호 기의 설치 및 제거, 에스테르의 산으로의 가수분해, 산 및 소형 아민으로부터의 아미드의 생성, 알칼리성 퍼옥시드 조건을 사용하는 붕소-함유 기의 히드록실로의 전환, 테트라졸을 생성하기 위해 니트릴을 사용한 아지도트리메틸실란의 시클로첨가, 아닐린의 브롬화물로의 샌드마이어(Sandmeyer) 반응, 티오에테르의 설폰으로의 산화, PhI(OAc)2 및 NH2CONH4를 사용한 티오에테르의 설폭시민으로의 산화, SN2 반응 또는 환원적 아민화를 통한 히드록실 또는 아민 기의 알킬화, 활성화된 카르보닐 유도체를 사용한 아실화, 또는 문헌 기술을 사용하는 요오도- 또는 브로모- 구성 요소으로부터의 -SO2Me 또는 -SO2CF3 기의 설치, 알킬보로네이트를 사용하는 Chan-Lam 유형 조건 또는 SN2 알킬화를 사용하는 헤테로방향족 질소 상에 시클로프로필과 같은 소형 알킬 기 또는 고리의 설치, 알켄의 시클로프로판화, 또는 Et3N과 같은 염기의 존재하에 디메틸포스핀 옥사이드와의 Pd-촉매화된 교차-커플링을 통한 (헤테로)방향족 할로겐화물(X = Br, I) 기 대신에 디메틸포스포릴 기의 설치)을 사용하여 상업적으로 입수가능한 단편으로부터 생성할 수 있다. 이러한 기술은 또한 상기에 기재된 합성 서열의 이전, 이후 또는 중간에서 상업적으로 입수가능한 단편을 정교화하는 데 사용할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 상기 반응식들 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물로서;
여기서 R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 화학식 1의 화합물로서;
여기서 R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 반응시키는 단계로서; DMF 또는 CH3CN과 같은 용매 내에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 가열하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 과정 중 어느 하나에 따라 제조되는 경우, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 아라키돈산을 발생시키는 천연 기질 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)의 가수분해에 따라 효소 활성을 결정함으로써 MAGL 억제 활성에 대해 프로파일링되었고, 이는 질량 분석법으로 이어질 수 있다. 상기 분석은 이하 "2-AG 분석"으로 약칭된다. 2-AG 분석을 384 웰 폴리프로필렌 분석 플레이트에서 실시하였다. 화합물 희석액을 폴리프로필렌 플레이트 중 100% DMSO에서 3-배 희석 단계로 제조하여 분석에서 12.5 μM 내지 0.8 pM의 최종 농도 범위를 수득하였다. 화합물 희석액을 분석 완충액(50 mM TRIS, 1 mM EDTA, 0.01%(v/v) Tween-20, 2.5%(v/v) DMSO) 중 MAGL 단백질에 첨가하였다. 진탕 후, RT에서 플레이트를 15분 동안 배양하였다. 반응을 시작하기 위해, 분석 완충액 중의 2-아라키도노일글리세롤을 첨가하였다. 분석의 최종 농도는 MAGL 단백질에 대해 50 pM 및 8 μM 2-아라키도노일글리세롤이었다. 진탕하고 RT에서 30분 배양한 후, 반응을 4 μM의 d8-아라키돈산을 함유하는 2개의 분석 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 퀀칭하였다. 형성된 아라키돈산의 양을 삼중 사중극자 질량 분석기에 결합된 온라인 SPE 시스템(Agilent Rapidfire)에 의해 추적하였다. C18 SPE 카트리지(Agilent G9205A)를 아세토니트릴/물 액체 설정에서 사용하였다. 질량 분석계는 아라키돈산의 경우 303.1
Figure pct00172
259.1 및 d8- 아라키돈산의 경우 311.1 267.0의 질량 전이 이후에 음성 전기분무 모드로 작동하였다. 화합물의 활성을 강도의 비율[아라키돈산/d8-아라키돈산]을 기준으로 계산하였다.
표 1
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 바와 같이 MAGL 저해에 대해 25　μM 미만, 바람직하게는 10　μM 미만, 더 바람직하게는 5 μM 미만의 IC50를 가진다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 바와 같이 IC50(MAGL 억제) 값이 0.000001 μM 내지 25 μM 사이이고, 특정의 화합물은 IC50 값이 0.000005 μM 내지 10 μM 사이, 추가의 특정 화합물은 IC50 값이 0.00005 μM 내지 5 μM 사이이다.
본 발명의 화합물의 사용
본 발명의 화합물은 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)와 관련된 다양한 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용하다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물의 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복부 통증, 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증, 내장 통증, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 신경염증 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환이다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 암이다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다.
일 구현예에서, 모노아실글리세롤 리파아제와 관련된 상기 질환 또는 장애는 통증이다.
약학적 조성물 및 투여
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 실시예 941 또는 942에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는(예컨대, 약제학적 제제 형태의) 약제로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로(예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로(예컨대 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 하지만, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대 주사 용액 형태로) 실시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 착향제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한, 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위에서 가변될 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나눈 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 1인당 약 300 mg)의 1일 투여량이 적절해야 한다. 하지만, 본원에서 주어진 상한은 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예들을 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 하지만, 청구범위가 실시예의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피(예컨대, 키랄 SFC) 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 모든 반응 실시예 및 중간체는 아르곤 대기하에 제조되었다.
실시예 1
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논
0°C로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(0.700 mL) 중의 6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 트리플루오로아세트산(A.1)(35 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DIPEA(154 μL, 0.880 mmo)를 첨가한 후, 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논(19.0 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하여 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 중간체를 생성하였다. 반응 혼합물에 [5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아민4-메틸벤젠설폰산(B.190)(69.5 mg, 0.115 mmol)을 첨가한 후, 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC 정제를 위해 직접 적용하여 21.4 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+
실시예 3
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논
0°C로 냉각된 아세토니트릴(114 mL) 중의 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산(B.4)(12.0 g, 27.9 mmol)의 용액에 DIPEA(18.0 g, 24.4 mL, 140 mmol)를 첨가한 후, 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논(4.82 g, 29.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산(A.1)(11.1 g, 34.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트 250 mL 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 125 mL로 세척하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 250 mL 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)의 용리액 혼합물(10% 내지 80%)로 정제하여 황색 검(11.5 g)을 수득하였고, 이를 SFC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(9.12 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.4 [M+H]+
실시예 1 및 실시예 3과 유사하게, 각각의 구성 요소 A.X 및 B.X를 사용하여 하기 표의 실시예들을 생성하였다. 일부 경우들에서(*로 표시), 분리된 [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 중간체를 사용하여 반응을 실시하였다. 일부 경우들에서, TEA는 DIPEA 대신에 사용할 수 있고, DMF 및 ACN은 용매로서 상호교환적으로 사용할 수 있다.
실시예 158
[6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논
1-부탄올 (1.6 mL) 중 2-[6-(2,4-디플루오로벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보니트릴(108 mg, 0.287 mmol) 용액에 시클로부탄카르보히드라지드(CAS: 98069-56-8)(98.3 mg, 0.861 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔(65.6 mg, 0.431 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 110°C에서 18시간 동안 교반하였다. 시클로부탄카르보히드라지드(98.3 mg, 0.861 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔(65.6 mg, 0.431 mmol)을 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 160°C에서 20시간 동안 전자파 하에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조 잔류물을 DMF 내에 용해시키고, 이를 역상 HPLC 정제에 직접 적용하여 표제 화합물(39.7 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 469.4 [M+H]+
단계 a) 2-(1,2,4-트리아졸-1-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보니트릴
디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1374658-94-2)(1.0 g, 4.41 mmol)의 용액에 TFA(1.02 mL, 13.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 0°C로 냉각시킨 후, DIPEA(4.62 mL, 13.2 mmol) 및 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논(760 mg, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 그리고 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 Na2CO3 1 M 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 1120 mg의 조 표제 화합물(순도 대략 85%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 218.1 [M+H]+
단계 b) 2-[6-(2,4-디플루오로벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보니트릴
아세토니트릴(25 mL) 중 2-(1,2,4-트리아졸-1-카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보니트릴(1.15 g, 5.29 mmol)의 용액에 DIPEA(5.55 mL, 31.8 mL) 및 2-(2,4-디플루오로벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 트리플루오로아세트산(3.87 g, 5.82 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 Na2CO3 1 M 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 및 메탄올의 용리액 혼합물(0% 내지 10%)을 사용하여 120 g의 SiO2 컬럼을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.35 g을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.3 [M+H]+
실시예 172
2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조산
5 M NaOH 5.0 M 수용액(189 μL, 0.944 mmol) 중 메틸 2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조에이트(실시예 171)(150 mg, 0.315 mmol)의 용액을 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 수득한 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키며, 역상 HPLC 정제에 적용하여 61.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI-): m/z = 461.4 [M-H]-
실시예 217
1-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
디클로로메탄(4.5 mL) 중 6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(555 mg, 1.17 mmol)의 용액에 TFA(898 μL, 11.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 역상 HPLC 정제에 적용하여 (원래 의도된 반응의 부산물로서) 208 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI-): m/z = 425.3 [M+H]+
단계 a) 1-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
0°C로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 옥살산(519 mg, 1.07 mmol)의 용액에 DIPEA(1.38 g, 1.86 mL, 10.7 mmol) 및 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논(0.350 g, 2.13 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 트리플루오로아세트산(A.1)(1.36 g, 2.13 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거한 다음, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 및 메탄올의 용리액 혼합물(0% 내지 10%))로 정제하여 표제 화합물(555 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 429.4 [M+H]+
실시예 303
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논
아르곤하에서 1,4-디옥산(0.636 mL) 중 [3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논(50 mg, 0.102 mmol) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄; 옥살산(20.62 mg, 0.102 mmol)의 현탁액에 PdCl(크로틸)AmPhos(2.5 mg, 0.005 mmol), 2 M 나트륨 tert-부톡시드(THF 중 2 M)(152.25 μL, 0.305 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지에서 80°C에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.002 g, 5.18%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.3 [M-H]-
단계 a): 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논
ACN(1.7 mL) 중 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산(149.4 mg, 0.469 mmol), CDT(76.97 mg, 0.469 mmol) 및 Et3N(326.89 μL, 2.35 mmol)의 용액을 23°C에서 3시간 동안 교반한 후, 5-(아제티딘-3-일)-2-브로모-피리딘(CAS RN: 1260681-59-1; 150.6 mg, 0.391 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.159 g; 82.6%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 443.1 [M+H]+
실시예 304 및 실시예 305
trans-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논 (실시예 304)
cis-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논 (실시예 305)
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논의 혼합물을 30%의 메탄올을 사용하는 SFC 컬럼(키랄 4-셀룰로스) 상에서 분리하여 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.4 [M+H]+.
trans-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논(실시예 304)은 제2 용리 이성질체이다.
cis-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논(실시예 305)은 제1 용리 이성질체이다.
단계 a) tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
밀봉되고 아르곤 충전된 튜브에서, tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 1203681-52-0; 470 mg, 1.51 mmol), 디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(CAS RN: 29046-78-4; 33.08 mg, 0.151 mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트(CAS RN: 870987-63-6; 16.89 mg, 0.015 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(CAS RN: 72914-19-3; 40.41 mg, 0.151 mmol)를 취합하고, 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(12.5 mL)에 현탁시킨 후, 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(CAS RN: 1873-77-4; 464.45 μL, 1.51 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(350.67 μL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. Ar로 탈기시킨 후, 1-브로모-3-(디플루오로메틸)시클로부탄(CAS RN: 2241140-79-2; 334.23 mg, 1.81 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 Penn 광반응기 내에서 420 nm 램프(50% 강도)로 8시간 동안 교반한 후, 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.110 g; 20.1%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.2 [M-tBu+H]+
단계 b) 3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.6 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.326 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(68.22 mg, 0.359 mmol)의 용액을 환류하에 60분 동안 교반하였다. 현탁액이 형성되고 여과되었다. 필터 케이크를 작은 부피의 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(0.10 g, 70.4%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 238.2 [M+H]+
단계 c) [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논
아세토니트릴(0.900 mL) 중 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산(120.56 mg, 0.379 mmol) 및 CDI(62.16 mg, 0.379 mmol)의 현탁액에 TEA(191.97 μL, 1.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23°C에서 30분 동안 교반하였다. 맑고 무색인 용액에 3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘, 1:1 토실산(150 mg, 0.344 mmol)을 첨가하고 용액을 50°C에서 22시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.065 g, 39.5%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.3 [M+H]+
실시예 306
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-히드록시-3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논
아르곤하에서 1,4-디옥산(1.4 mL) 중 [3-(4-브로모페닐)-3-히드록시-아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논(127 mg, 0.230 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘(28.77 mg, 0.230 mmol)의 현탁액에 PdCl(크로틸)AmPhos(CAS RN: 1334497-06-1; 5.67 mg, 0.011 mmol), 2 M 나트륨 tert-부톡시드(THF 중 2 M)(344.97 μL, 0.690 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 80°C에서 30분 동안 가열하였다. 또 다른 배치의 3-(트리플루오로메틸)아제티딘(57.54 mg, 0.460 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 110°C로 30분 동안 가열하였다. 또 다른 배치의 3-(트리플루오로메틸)아제티딘(57.54 mg, 0.460 mmol) 및 2 M 나트륨 tert-부톡시드(THF 중 2 M)(229.98 μL, 0.460 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 120°C로 30분 동안 가열하였다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.012 g; 10.3%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 503.3 [M+H]+
단계 a) [3-(4-브로모페닐)-3-히드록시-아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논
아세토니트릴(1.5 mL) 중 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산(198.52 mg, 0.624 mmol) 및 CDI(102.36 mg, 0.624 mmol)의 현탁액에 TEA(316.11 μL, 2.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 투명하고 무색인 용액에 3-(4-브로모페닐)아제티딘-3-올;염산염(CAS RN: 1989671-90-0; 150 mg, 0.567 mmol)을 첨가하고 용액을 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc/EtOH)로 정제하여 표제 화합물(0.127 g; 40.5%)을 무색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 458.1 [M+H]+
실시예 387
2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시페닐]-2-메틸-프로판산
MeOH(1 mL) 중 실시예 318(80 mg, 0.117 mmol)의 용액에 5 M NaOH 수용액(70.06 μL, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.3 mg, 22.2% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 466.5 [M+H]+
실시예 388 및 389
[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논(실시예 388) 및 [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논(실시예 389)
및
실시예 336(62.9 mg, 0.12 mmol)을 키랄 크로마토그래피로 정제하여 실시예 388(22.6 mg, 19.8% 수율)을 제1 용리 화합물로서 및 실시예 389(25.4 mg, 22.3% 수율)을 제2 용리 화합물로서 수득하였다. 두 거울상체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 538.3 [M+H]+.
실시예 390
2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤조산
MeOH(1 mL) 중 실시예 339(75 mg, 0.143 mmol)의 용액에 5 M NaOH 수용액(85.91 μL, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시키고, RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(51.3 mg, 70.4% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 484.3 [M+H]+
실시예 391
2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-N-에틸-벤즈아미드
DMF(1 mL) 중 실시예 390(45 mg, 0.088 mmol)의 용액에 23°C에서 DIPEA(108.09 μL, 0.619 mmol) 및 HATU(35.3 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 에틸아민; 염산염(21.63 mg, 0.265 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 교반한 후, RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(40.8 mg, 85.9% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 511.4 [M+H]+
실시예 392
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복실산
MeOH(1 mL) 중 실시예 372(90 mg, 0.185 mmol)의 용액에 5 M NaOH(111.14 μL, 0.556 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(43.5 mg, 49.8%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 448
3 [M+H]+
실시예 393
1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복스아미드
DMF(1 mL) 중 실시예 392(38 mg, 0.085 mmol)의 용액에 23°C에서 DIPEA(118.53 μL, 0.679 mmol) 및 HATU(33.9 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, 염화암모늄(22.71 mg, 0.425 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 교반한 후, RP-HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물(28.6 mg, 67.9%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+
실시예 394
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피페리딘-2-카르복스아미드
실시예 384(45.7 mg, 0.089 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여 표제 화합물(21.8 mg, 45.2% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 490.3 [M+H]+
실시예 395 및 396
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복사미드(실시예 395) 및 (2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복사미드(실시예 396)
및
실시예 385(36.2 mg, 0.065 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여 실시예 88(12.1 mg, 33.4% 수율) 및 실시예 89(12.4 mg, 34.2% 수율)를 수득하였다. 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 526.3 [M+H]+.
실시예 397 및 398
(2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복사미드(실시예 397) 및 (2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복사미드(실시예 398)
및
실시예 386(24.6 mg, 0.049 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여 실시예 397(6.8 mg, 27.9% 수율) 및 실시예 398(7.2 mg, 29.3% 수율)를 수득하였다. 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 476.3 [M+H]+.
실시예 473
[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메타논
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(45 mg, 148.24 umol)의 용액을 23°C에서 DIPEA(76.57 mg, 103.47 uL, 592.95 umol) 및 HATU(59.18 mg, 155.65 umol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산(A.1; 56.62 mg, 177.89 umol)으로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반하였다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(45.6 mg, 64%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.3 [M+H]+
단계 a): 3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산
추가로 건조된 N,N-디메틸포름아미드(10.5 mL) 중 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 메틸 에스테르;염산염(CAS RN: 676371-65-6; 400 mg, 2.25 mmol) 및　DIPEA(825.17 uL, 4.73 mmol)의 용액을 0°C에서 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피라진(CAS RN: 1220799-65-4; 523.59 mg, 3.15 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(10.5 mL) 내에 용해시키고, 5 M 수성 NaOH(2.7 mL, 13.51 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1 M 수성 HCl 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과 및 농축하여 조 표제 화합물(642 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 274.1 [M+H]+
실시예 811
[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-일]메타논
N,N-디메틸포름아미드(0.461 mL) 중 4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-카르복실산( B.553) (15 mg, 0.046 mmol)의 용액에 DIEA (41.7 mg, 56.3 μL, 0.323 mmol) 및 HATU(26.3 mg, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 5분 동안 예비 교반한 후, 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산(A.1)(22.0 mg, 0.069 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 역상 HPLC(H2O 중 80% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(15.2 mg, 63.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 496.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 8H), 4.00 (s, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
실시예 948
[6-[5-(1-아미노시클로프로필)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논
0°C로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(1.72 mL) 중 N-[1-[5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르; 아세트산(A.9)(140 mg, 295 μmol)의 용액에 DIPEA(267 mg, 361 μL, 2.07 mmol)를 첨가한 후, 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메타논(50.9 mg, 310μmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산(B.69)(204 mg, 339 μmol)을 첨가한 다음, 이를 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조 잔류물을 디클로로메탄(1.66 mL) 내에 용해시킨 후, TFA(673 mg, 455 μL, 5.9 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 DMF 내에 용해시키고, 조 용액을 역상 HPLC에 의한 정제를 위해 직접 적용하여 무색 검을 수득하고, 이를 추가로 SFC로 정제하여 표제 화합물(7.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 502.4 [M+H]+
실시예 948과 유사하게, 각각의 구성 요소 A.9 및 B.X를 사용하여 하기 표의 실시예들을 생성하였다.
하기의 분자들은 이미 기재한 분자들와 유사하게 생성하였다.
구성 요소의 합성
실시예 A.1
6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1.5 L) 중 tert-부틸 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(150.0 g, 492.79 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(280.94 g, 2464 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 PE/MTBE(200 mL/100 mL)로 희석하고 25°C에서 18시간 동안 교반하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고 수집하였다. 침전물을 EtOAc로 희석하고, 25°C에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 다시 여과 제거하였다. 케이크를 건조하여 표제 화합물(100.01 g, 63.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 205.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1-부탄올(1200 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(120.0 g, 539.86 mmol), 시클로프로판 카르보히드라지드(81.08 g, 809.79 mmol)의 용액에 23°C에서 K2CO3(223.84 g, 1620 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125°C로 가열하고 상기 온도에서 60시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 여과 제거하고, 잔류물을 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(100 g, 60.85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H]+
실시예 A.2
1-[5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로프로판올; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(25 mL) 중 6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.21 g, 6.9 mmol)의 용액에 TFA(5.31 mL, 68.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 조 표제 화합물(4.59 g, 99.6%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 221.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-카르바모티오일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(600 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS RN: 1374658-94-2; 59.3 g, 266.78 mmol)의 용액에 0°C에서 MgCl2(25.06 g, 266.78 mmol)를 첨가한 후, 0°C에서 (NH4)2S(182.6 mL, 533.56 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반한 후, 물(2.0 L)로 희석하고, EtOAc(3 x 0.5 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(70.5 g, 정량)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 6-(메틸설파닐카르본이미도일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 히드로요오다이드
0°C에서 아세톤(240 mL) 중 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(12.87 g, 45.18 mmol)의 용액에 요오도메탄(7.7 g, 3.39 mL, 54.22 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 15분 동안 교반한 후, 23°C까지 가온하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물(19.7 g, 99.6% 수율)을 백색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 271.3 [M+H]+
단계 c): 1-히드록시시클로프로판카르보하이드라자이드
1-부탄올(300 mL) 중 1-히드록시시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르(25 g, 215.29 mmol)의 용액에 히드라진 35% 수용액(28.96 mL, 322.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(24.97 g, 98.0%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 117.0 [M+H]+
단계 d): tert-부틸 6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1-부탄올(219.42 mL) 중 6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1:1 요오드화수소(18.88 g, 47.4 mmol)의 현탁액에 19°C에서 DIPEA(9.19 g, 12.42 mL, 71.1 mmol) 및 1-히드록시시클로프로판카르보히드라지드(6.37 g, 52.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 90°C에서 18시간 동안 가열 및 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 250 ml의 EtOAc 내에 용해시켰다. 결과로서 생성된 백색 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 또 다른 200 mL로 희석하고, 백색 침전물을 다시 여과하였다. 남은 여액을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. 취합한 조 물질을 FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(7.66 g, 56.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.4 [M-H]-
실시예 A.3
6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(18 mL) 중 6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.30 g, 7.22 mmol)의 용액에 23°C에서 TFA(5.56 mL, 72.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(4.78 g, 99.5% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 219.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1-부탄올(40 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.5 g, 11.25 mmol)의 용액에 23°C에서 시클로부탄카르보히드라지드(1.93 g, 16.87 mmol) 및 탄산칼륨(2.33 g, 16.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120°C로 가열하고 상기 온도에서 72시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH) 및 SFC로 정제하여 표제 화합물(2.49 g, 66.2% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 263.2 [M-tBu+H]+
실시예 A.4
1-[5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에탄올;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(5 mL) 중 6-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(375 mg, 1.03 mmol)의 용액에 23°C에서 TFA(5.8 mL, 75.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가로 19시간 동안 교반한 후, 증발시켜 조 표제 화합물(780 mg, 정량)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H]+
단계 a): 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH(197.24 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS RN: 1181816-12-5; 20 g, 94.67 mmol)의 용액에 NaBH4(7.16 g, 189.34 mmol)를 N2 하에 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 내에 용해시키고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(19 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 158.1 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
2개의 배치를 병렬로 실시하였다. DCM(1000 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 g, 468.9 mmol)의 용액에 23°C에서 TEA(128.0 g, 1172.2 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고, MsCl(81.49 g, 703.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25°C에서 16시간 동안 교반한 후, 두 배치를 함께 취합하고 물(2 L)에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수(2 x 2000 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(269 g, 정량)을 조 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 c): tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
2개의 배치를 병렬로 실시하였다. DMF(1350 mL) 중 tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(134.0 g, 459.9 mmol)의 용액에 25°C에서 NaCN(66.06 g, 1347.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C로 가열하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 얼음물(2500 mL, pH > 9)에 부었다. 수성층을 EtOAc(2x 1 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(2x 1.5 L)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. 두 배치를 취합하여 표제 화합물(125 g, 61.14% 수율)을 조 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d): tert-부틸 6-카르바모티오일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(600 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(59.3 g, 266.78 mmol)의 용액에 0°C에서 MgCl2(25.06 g, 266.78 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 0°C에서 (NH4)2S(182.6 mL, 533.56 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(2 L)로 희석하고, EtOAc(3x 0.5 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(1.5 L)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(70.5 g, 정량)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M+H]+
단계 e): 6-[3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세톤(13 mL) 중 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 3.71 mmol) 용액에 요오도메탄(278.06 μL, 4.45 mmol)을 0°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, 23°C에서 추가로 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 조 잔류물을 1-부탄올(13 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로피오노히드라지드(644.38 mg, 4.08 mmol) 및 DIPEA(969.94 μL, 5.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23°C에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 100°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl(추출 6-7 후 pH 수성상) 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)에 이어서 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(375 mg, 26.5% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+
실시예 A.5
6-[5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(20 mL) 중 6-[5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2710 mg, 6.88 mmol)의 용액에 TFA(7.85 g, 5.3 mL, 68.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 5010 mg의 조 목적 생성물을 무색 점성 오일(순도 ~50%, TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 255.2 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-[5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-부탄올(45 mL) 중 tert-부틸 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1374658-94-2)(2.5 g, 11.3 mmol)의 용액에 3,3-디플루오로시클로부탄카르보히드라지드(CAS: 1447946-33-9)(2.03 g, 13.5 mmol) 및 탄산칼륨(1.87 g, 13.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110°C에서 72시간 동안 교반하였다.
휘발성 물질을 진공에서 제거한 다음, 조 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mL와 포화 수성 NH4Cl 용액 75 mL 사이에 분배하고(pH는 필요한 경우 6-7로 조정), 유기상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)의 용리액 혼합물(5% 내지 60%)로 정제하여 표제 화합물(2.71 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.1 [M-C4H8+H]+
실시예 A.5와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 상업적인 출발 물질들로부터 제조하였다:
실시예 A.7
6-[5-(옥세탄-3-일)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄;
아세트산
6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르(1.33 g)를 MeOH(15 mL) 및 아세트산(645 μL) 내에 용해시키고, 아르곤하에 두었다. 20% Pd(OH)2/C(습윤)(133 mg)를 첨가하고, 용액을 40°C에서 18시간에 걸쳐 H2(3 바) 대기하에 수소화시킨 다음, 냉각하고, 대기를 아르곤으로 대체하고, 용액을 여과하여 여액을 수득하였다. 수득한 여액을 진공에서 농축하여 1230 mg의 조 목적 생성물을 무색 점성 오일로서 수득하고, 순도는 적어도 80%로 대략 추정되었으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 221.2 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르
0°C로 냉각된 DCM(290 mL) 중 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르(CAS: 1363383-32-7)(18 g, 72.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민(14.7 g, 20.3 mL, 146 mmol) 및 메탄설포닐 염화물(9.17 g, 6.2 mL, 80.1 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0°C에서 20분 동안 그리고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(300 mL)로 세척하였다. 유기상을 염수(250 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 목적 생성물을 황색 고체(23.9 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H]+
단계 b) 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(250 mL) 중 6-메틸술포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르 (23300 mg, 71.6 mmol)의 용액에 NaCN(7.02 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C로 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(5-60%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 257.3 [M+H]+
단계 c) 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르
메탄올(174 mL) 중 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르(10 g, 38.2 mmol)의 용액에 황화암모늄(14.8 g, 14.8 mL, 95.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 황화암모늄(8.88 g, 8.88 mL, 57.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 250 mL 에틸 아세테이트와 100 mL HCl 1 M 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 100 mL 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켜 11350 mg의 조 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 291.2 [M+H]+
단계 d) 6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르 1:1 요오드화수소
추가로 건조된 테트라히드로푸란(40 mL) 중 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르(2500 mg, 8.61 mmol)의 용액에 불활성 대기하에 요오도메탄(1.83 g, 808 μL, 12.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 3750 mg의 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI): m/z = 305.1 [M+H]+ (참고: THF의 증발 이후, 조 잔류물을 에테르 내에서 초음파 처리하여 휘발성 물질의 재증발 후 고체를 수득하였다)
단계 e) 6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르
불활성 대기하에서 6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르 1:1 요오드화수소(3400 mg, 7.86 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 1-부탄올(40 mL)/메탄올(5 mL)(참고: 1-부탄올 중에 매우 용해될 것으로 보이지 않는 히드라지드의 용해를 돕기 위해 메탄올이 필요함) 중 DIPEA(1.12 g, 1.51 mL, 8.65 mmol) 및 옥세탄-3-카르보히드라지드(CAS: 1781585-25-8)(1.19 g, 10.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수용액 NH4Cl 사이에 분배하고, 수성상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 4.86 g의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)의 용리액 혼합물(5% 내지 70%)로 정제하여 표제 화합물(809 mg)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+
실시예 A.8
6-[5-(트리플루오로메틸)-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(2 mL) 중 6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(175 mg, 0.448 mmol기하)의 용액에 TFA(510 mg, 345 μL, 4.48 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 280 mg의 조 표제 화합물을 점성의 주황색 오일(순도 ~55%, TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 233.2 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(182 mL) 중 6-시아노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1374658-94-2)(9100 mg, 40.1 mmol)의 용액에 황화암모늄(15.5 g, 15.5 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트 250 mL 및 1 M HCL 수용액 150 mL 사이에 분배하고, 유기상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트 250 mL로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켜 8210 mg의 조 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M +H]+
단계 b) 6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르.1:1 요오드화수소
아세톤(156 mL) 중 6-티오카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
tert-부틸 에스테르(10500 mg, 36.9 mmol)의 용액에 요오도메탄(6.28 g, 2.77 μL, 44.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 14.8 mg의 조 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 271.3 [M +H]+
단계 c) 6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-부탄올(22.5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드(CAS: 1538-08-5)(530 mg, 4.14 mmol)의 현탁액에 DIPEA(584 mg, 789 μL, 4.52 mmol) 및 6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르.1:1 요오드화수소(1500 mg, 3.77 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 그리고 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL 내에 용해시키고, 추출을 위해 1 N HCl 수용액 20 mL를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트 30 mL로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)(10% 내지 80%)의 용리액 혼합물)로 정제하여 표제 화합물(175 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.1 [M-H]-
실시예 A.9
N-[1-[5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]시클로프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르; 아세트산
6-[3-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르(4.18 g)를 MeOH(30 mL) 및 아세트산(1.58 mL) 내에 용해시키고, 아르곤하에 두었다. 20% Pd(OH)2/C(습윤)(418 mg)를 첨가하고, 용액을 40°C에서 18시간에 걸쳐 H2(3 바) 대기하에 수소화시킨 다음, 냉각하고, 대기를 아르곤으로 대체하고, 용액을 여과하여 여액을 수득하였다. 수득한 여액을 진공에서 농축하여 3480 mg의 조 목적 생성물을 무색 점성 오일로서 수득하고, 순도는 적어도 80%로 대략 추정되었으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 320.2 [M-TFA+H]+
단계 a) N-(1-카르바조일시클로프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올(30 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르(CAS: 66494-26-6)(3000 mg, 13.9 mmol)의 용액에 히드라진 35% 수용액(2.55 g, 2.5 mL, 27.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50°C에서 2일 동안 교반하여 부분 전환시켰다. 그런 다음, 반응물을 밀봉된 바이알에서 70°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 40 mL의 1-부탄올 내에 용해시킨 후, 히드라진 35% 수용액(2.55 g, 2.5 mL, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 히드라진 35% 수용액(2.55 g, 2.5 mL, 27.9 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 조 표제 화합물(3220 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI): m/z = 160.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) 6-[3-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르
6-[(메틸티오)카르본이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르 1:1 요오드화수소(A.7, 단계 a)(5190 mg, 10.8 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 1-부탄올(45 mL) 중 N-(1-카르바조일시클로프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.44 g, 11.3 mmol) 및 DIPEA(2.09 g, 2.83 mL, 16.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 대기하에 FT에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 90°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 수용액 사이에 분배하고, 유기상을 수집하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)의 용리액 혼합물(10% 내지 70%))로 정제하여 표제 화합물(3570 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 454.3 [M+H]+
실시예 A.10
6-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(15 mL) 중 6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1000 mg, 3.78 mmol)의 용액에 TFA(4.31 g, 2.91 mL, 37.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 조 표제 화합물(2100 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 주요 오염물질로서 TFA를 사용하여 약 50%의 순도를 나타내었다. MS (ESI): m/z = 165.1 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF-DMA(39.7 g, 44.6 mL, 333 mmol) 중 6-카르바모일-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1831097-50-7)(4000 mg, 16.7 mmol)의 용액을 90°C에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 수득한 조 잔류물을 1,4-디옥산(30 mL) 내에 용해시킨 후, 히드라진(3.05 g, 2.99 mL, 33.3 mmol) 및 아세트산(2.0 g, 1.91 mL, 33.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NH 4 Cl 수용액을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 추출 후, 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 조 표제 화합물(4.47 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 265.3 [M+H] +
실시예 B.1
[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(30 mL) 중 p-톨루엔설폰산(1.18 g, 6.83 mmol) 및 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.11 mmol)의 혼합물을 40°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물(339 mg, 0.690 mmol, 15.6% 수율)을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(750 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(95.9 mL, 568 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에서 -30°C로 냉각한 후, n-BuLi(227 mL, 568 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 -60°C로 냉각하고, THF(750 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(136 g, 506 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(300 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 g, 473 mmol)의 용액을 -60°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C까지 서서히 가온하고, 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O(8 0 mL)를 천천히 첨가한 후, 실리카겔 컬럼(PE/EA = 1:0 내지 3:1 구배)에 의해 동일한 크기의 추가 배치와 함께 정제하여 표제 화합물(220 g, 656 mmol, 배치당 약 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 하기에 의해 확인하였다: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H).
단계 b) tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
(3-브로모페닐)-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ6-술판(2.47 g, 8.59 mmol), tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.4 g, 7.16 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.17 g, 1.43 mmol) 및 탄산칼륨(1.98 g, 14.3 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL) 및 물(8 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에 120°C로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 실리카 겔의 얇은 층을 통해 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g, 2.4 mmol, 31.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.0 [M-tBu+H]+.
단계 c) tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(35 mL) 중 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.12 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10%)(0.16 mL, 1.56 mmol)의 혼합물을 고압멸균기 내에서 24시간 동안 30 바의 H2 하에 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물(1.3 g, 3.11 mmol, 96.5% 수율)을 회색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.0 [M-Boc+H]+.
실시예 B.4
6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(180 mL) 중 p-톨루엔설폰산(10.7 g, 61.9 mmol) 및 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(18.4 g, 51.5 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 농축하여 표제 화합물(7.5 g, 17.5 mmol, 31.1% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축하고 동결건조하여 추가 배치의 표제 화합물(15.0 g, 34.93 mmol, 67.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =258.2 [M-TsOH+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 - 8.35 (m, 2H), 7.48 (d,　J　= 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d,　J　= 7.8 Hz, 2H), 3.96 (t,　J　= 6.1 Hz, 2H), 3.87 (t,　J　= 6.2 Hz, 2H), 2.97 (d,　J　= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (br d,　J　= 7.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H)
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(50 mL)　및 물(10 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(CAS: 799557-87-2)(3.39 g, 14.9 mmol) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.1, 단계 a)에서 생성됨)(5.0 g, 14.9 mmol), 탄산칼륨(4.12 g, 29.8 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.22 g, 1.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르로 25°C에서 30분 동안 연화처리하여 표제 화합물(4.0 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5.0 g, 14.1 mmol)의 용액에　N2 하에 10% Pd/C(1.66 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25°C에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물(5.0 g, 99% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =302.1 [M-C4H8+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.98 (d,　J　= 7.6 Hz, 2H), 2.63 (spt,　J　= 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 10H)
실시예 B.1 및 실시예 B.4와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 b에서의 스즈키 커플링을 위해 관련된 (헤테로)아릴 브롬화물 또는 요오드화물 구성 요소를 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 염(예컨대, 트리플루오로아세테이트, 디토실레이트, 염산염)이 또한 사용되었다. 상이한 스피로-고리 시스템을 도입하기 위해, 추가적인 구성 요소의 치환을 실시할 수 있다. 예를 들어, 실시예 B.25는 단계 a)에서 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(CAS: 1363381-22-9)를 사용하였고, 실시예 B.26 및 실시예 B.47은 단계 a)에서 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(CAS: 1363382-39-1)를 사용하였다. 일부 경우들에서, 합성은 수소화 단계에서 추가의 Br 기 또는 보호 기, 또는 Boc 탈보호 단계에서 추가의 보호 기의 제거를 포함하는 것으로 계획되었다.
실시예 B.27
7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(4 mL) 중 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(350 mg, 0.903 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(258 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하였다. 백색 고체를 Et2O(2x)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(0.420 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL) 중 7-히드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1363383-18-9)(350 mg, 1.45 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드(195 mg, 1.74 mmol)의 용액에 3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(248 mg, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 내에 붓고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 40% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물(353 mg, 59.69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 332.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.27과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 (헤테로)아릴 할로겐화물 및 히드록시-스피로시클릭 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 용매, 예컨대 단계 a)에서의 DMSO를 사용하였다.
실시예 B.38
6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1100 mg, 3.2 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(662 mg, 3.84 mmol)의 용액을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 탈이온수를 첨가하고, 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물(1300 mg, 3.13 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =244.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DME(20 mL) 중 tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 2059140-61-1)(3130 mg, 9.69 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(1100 mg, 4.85 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(54.3 mg, 0.050 mmol), NiCl2.dtbbpy(9.64 mg, 0.020 mmol), TTMSS(1205 mg, 4.85 mmol), Na2CO3(1027 mg, 9.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 25°C에서 14시간 동안 유지하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 3.2 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.38과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a에서의 광화학적 커플링을 위해 관련된 (헤테로)아릴 브롬화물 구성 요소를 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 염(예컨대, 트리플루오로아세테이트, 디토실레이트, 염산염)이 또한 사용되었다.
실시예 B.325
6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(150 mL) 중 tert-부틸 6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.0 g, 13.68 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(6.51 g, 34.21 mmol)의 용액을 25°C에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, RM을 증발시키고, 수득한 잔류물(오일로서)을 TBME(150 mL)와 함께 6시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, TBME로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(5.66 g, 10.6 mmol, 73.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 193.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-(5-플루오로-3-피디딜)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
아르곤 대기하에서 iPrOH(140 mL) 중 5-플루오로피리딘-3-보론산(CAS: 872041-86-6)(6.1 g, 43.3 mmol), (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올(249 mg, 2.17 mmol), 요오드화니켈(II)(677 mg, 2.17 mmol)의 교반된 혼합물에 THF(21.7 mL, 43.3 mmol) 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 RT에서 시린지를 통해 첨가하였다. 그런 다음, RM을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 2059140-61-1)(7.0 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, RT에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 SiO2로 여과하고, 필터 케이크를 IPA로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 TBME와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.95 g, 13.5 mmol, 59.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 293.2 [M-TsOH+H]+
실시예 B.29
N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민; 4-메틸벤젠설폰산
아세토니트릴(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1024 mg, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(668 mg, 1.15 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 235.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(5 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(CAS: 1211526-53-2)(2.0 g, 8.29 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 염산염(CAS: 112738-67-7)(1340 mg, 8.29 mmol)의 교반된 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3782 mg, 9.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.05 mL, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 분획물을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨하에 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 25 ml의 MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(1.7 g, 4.88 mmol, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.2 [M-H]-
단계 b) tert-부틸 6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메티)시클로프로필]카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.1 g, 3.16 mmol)를 THF(30 mL) 내에 용해하였다. 보란-메틸 설파이드 착물(0.48 g, 6.32 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 교반한 다음, 0°C로 냉각하고, 메탄올 (5 mL)을 적가하여 퀀칭한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 염수로 희석한 다음, EtOAc(3회)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(600 mg, 1.79 mmol, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 279.0 [M-tBu+H]+
실시예 B.30
N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;트리플루오로아세트산
디클로로메탄(8 mL) 중 6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1245 mg, 2.96 mmol)의 용액에 TFA(3.38 g, 2.28 mL, 29.6 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 1910 mg의 조 표제 화합물(약 65%의 순도 및 TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 321.1 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0°C로 냉각된 디클로로메탄(15 mL) 중 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(750 mg, 3.53 mmol)의 용액에 DIPEA(685 mg, 926 μL, 5.3 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 염화물(907 mg, 3.71 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 Na2CO3 1 M 수용액을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기상을 수집하고 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 용리액 혼합물(10% 내지 90%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 775 mg을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.1 [M- tBu+H]+
실시예 B.30과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 설포닐 염화물 구성 요소를 사용하여 생성하였다. 실시예 B.141-B.144의 경우, 3-아미노아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하였다. 실시예 B.146-B.147에서, 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하였다. 실시예 B.175에서는 에톡시카르바메이트 보호기를 Boc 대신에 사용하였고, 알칼리 가수분해로 제거하였다. 실시예 B.176-B.178에서, 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 염(예컨대, 트리플루오로아세테이트, 토실레이트, 디토실레이트, 염산염)이 또한 사용되었다. B.178의 경우, 최종 단계에서 HCl로 탈보호하고 33% NaOH 수용액으로부터 추출한 후 유리 염기를 분리하였다.
실시예 B.31
N-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민; 트리플루오로아세트산
디클로로메탄(8 mL) 중 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(708 mg, 1.94 mmol)의 용액에 TFA(2.21 g, 1.49 mL, 19.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 1310 mg의 조 표제 화합물(약 55%의 순도 및 TFA의 주요 오염물질 초과)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 259.1 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(12 mL) 중 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(832 mg, 3.92 mmol)의 용액에 DIPEA(690 mg, 932 μL, 5.34 mmol) 및 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(650 mg, 3.56 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 및 메탄올의 용리액 혼합물(0% 내지 10%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 708 mg을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]+
실시예 B.32
6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(6 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(675 mg, 1.95 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(404 mg, 2.35 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 탈이온수를 첨가하고 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물(794 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMSO(80 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(2435 mg, 17.9 mmol), tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(실시예 B.1, 단계 a))(2000 mg, 5.97 mmol) 및 피리딘(1.45 mL, 17.9 mmol)의 용액에 O2 대기하에 구리 디아세테이트 (2380 mg, 11.9 mmol)를 첨가한 후, O2(풍선) 조건하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(200 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하며 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(640 mg, 31% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.1 [M-tBu+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(7 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(690 mg, 2.01 mmol) 용액에 습윤 Pd/C(230 mg, 0.200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기(풍선) 하에서 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(690 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 346.1 [M+H]+
실시예 B.32와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 1의 Chan Lam-유형 커플링에 대한 관련 (헤테로)아릴 구성 요소를 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 염(예컨대, 트리플루오로아세테이트, 디토실레이트, 염산염)이 또한 사용되었다.
실시예 B.37
7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(14 mL) 중 7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(675 mg, 1.86 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(424 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하였다. 백색 고체를 Et2O로 2회 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(752 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 264.4 [M+H]+
단계 a) 7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
추가로 건조된 N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 7-히드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1363383-18-9 )(0.600 g, 2.49 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(114 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(505 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 40% AcOEt로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물(681 mg, 68%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.37과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적으로 입수 가능한 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.39
6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(20 mL) 중 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(633 mg, 1.89 mmol)의 용액을 23°C에서 p-톨루엔설폰산 일수화물(366 mg, 1.93 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 80°C로 18시간 동안 가열한 후, 23°C로 냉각하고 증발시켜 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄 4-메틸벤젠술포네이트(769 mg, 95.0%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.2 [M-C7H8O3S+H]+
단계 a) 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
추가로 건조된 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 mg, 2.34 mmol)의 용액을 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(476 mg, 2.34 mmol)으로 Ar 하에 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 80°C로 가열하고, 21.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 23°C로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 1 M NaHCO3 용액(1x), 물(2x), 및 염수(1x)로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(633 mg, 73%)을 조 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H-tBu]+
실시예 B.40
N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(30 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(880 mg, 2.75 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1568 mg, 8.24 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc(15 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1335 mg, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 221.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(70 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 염산염(918 mg, 5.68 mmol) 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1181816-12-5)(1.2 g, 5.68 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민(2.38 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2410 mg, 11.4 mmol)를 용액에 한번에 첨가하고, 수득한 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 5% NaHCO3(수용액)(80 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 3.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 321.2 [M+H]+
실시예 B.42
N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드, 염산염
메탄올(10 mL) 중 벤질 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 0.520 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소상 10%)(0.02 mL, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 THF(10 mL) 내에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl로 처리하고, 23°C에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(60 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]+
단계 a) 벤질 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(CAS:
1291487-33-6)(1.3 g, 4.72 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 염산염(0.76 g, 4.72 mmol)의 교반된 용액에 HATU(2.33 g, 6.14 mmol) 및 TEA(2.3 mL, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 분획물을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨하에 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 50 mL의 MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(1 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 383.2 [M+H]+
실시예 B.51
6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(550 mg, 1.72 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(980 mg, 5.15 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(486 mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 221.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1181816-12-5)(800 mg, 3.79 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 염산염(CAS: 1221272-90-7)(612 mg, 3.79 mmol), 및 트리에틸아민(1.58 mL, 11.4 mmol)을 DCM(40 mL) 내에서 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.61　g, 7.57　mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50 mL), 및 5% NaHCO3 수용액(80 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 321.0 [M+H]+
실시예 B.51과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 아민 구성 요소를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.53
7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 트리플루오로아세트산
이소프로필 아세테이트(6 mL) 중 7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(360 mg, 0.803 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(336 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반하였다. Et2O를 첨가하고, 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하였다. 백색 고체를 Et2O로 2회 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(537 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349.1 [M - TFA +H]+
단계 a) 7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1,2-디클로로에탄(2.5 mL) 중 4-트리플릴벤즈알데히드(CAS: 650-89-5)(316 mg, 1.33 mmol) 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 236406-55-6)(0.300 g, 1.33 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(309 mg, 1.46 mmol) 및 아세트산(159 mg, 152 μL, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc:THF 2:1 내에 붓고 NaHCO3 포화 수용액 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(364 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 449.5[M+H]+
실시예 B.53과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.55
2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 트리플루오로아세트산
디클로로메탄(13.5 mL) 중 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1350 mg, 3.2 mmol)의 용액에 TFA(3.64 g, 2.46 mL, 32.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 1855 mg의 조 표제 화합물(약 70%의 순도 및 TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 323.1 [M-TFA+H]+
단계 a) 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0°C로 냉각된 디클로로메탄(18 mL) 중 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(790 mg, 3.98 mmol)의 현탁액에 DIPEA(773 mg, 1.04 mL, 5.98 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 염화물(1.04 g, 3.98 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0°C에서 10분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 Na2CO3 1 M 수용액으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 1350 mg을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 367.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.55와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 실시예 B.167 및 실시예 B.168의 경우, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 사용하였다.
실시예 B.83
6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(12.3 mL) 중 tert-부틸 6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.85 g, 5.16 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(1.03 g, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류(80°C)시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(2.25 g, 96% 수율)을 연갈색 고체(2.25 g, 96%)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 259.2 [M - TsOH +H]+
단계 a) tert-부틸 6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 DMF(24.5 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올(1.0 g, 6.13 mmol)의 용액에 NaH(270 mg, 6.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 6-((메틸설포닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1239320-11-6)(1.79 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 M NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 다시 EtOAc로 역추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 표제 화합물(1.95 g, 89% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 303.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.101
2-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 디 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(10 mL) 중 p-톨루엔설폰산(1010 mg, 5.86 mmol), tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1000 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 농축하여 표제 화합물(1450 mg, 86% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z =259.2 [M-2TsOH+H]+
단계 a) 3-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리다진
1,2-디클로로에탄(40 mL) 중 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리다진(2.0 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 트리클로로이소시아누르산(958 mg, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 Fc로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =197.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
ACN(10 mL) 중 3-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리다진(1.3 g, 6.61 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 옥살산(3.22 g, 6.61 mmol)의 용액에 K2CO3(1.83 g, 13.2 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)으로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.7 g, 71.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =359.3 [M+H]+
실시예 B.101과 유사하게, 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 하기의 구성 요소들을 생성하였다.
실시예 B.110
2-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 트리플루오로아세트산
디클로로메탄(4 mL) 중 tert-부틸 6-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(455 mg, 1.09 mmol)의 용액에 TFA(843 μL, 10.9 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 685 mg의 조 표제 화합물(순도 약 80%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z =275.2 [M-TFA+H]+
단계 a) tert-부틸 6-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
0°C로 냉각된 CH2Cl2(9 mL) 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(400 mg, 2.02 mmol)의 용액에 DIPEA(652 mg, 881 μL, 5.04 mmol) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 염화물(503 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 10분 동안 그리고 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, Na2CO3 1 M 수용액으로 추출하고, 유기상을 수집하고, 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 헵탄과 에틸 아세테이트의 용리액 혼합물(5% 내지 80%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(569 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.3 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 THF(5 mL) 중 tert-부틸 6-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(565 mg, 1.45 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 1.0 M(3.64 mL, 3.64 mmol)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응물을 0°C로 냉각시킨 후, 메탄올을 천천히 첨가하여 과량의 보란을 퀀칭한 후, 이를 23°C에서 15분 동안 교반한 다음, 55°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 다이클로로메탄 및 메탄올의 용리액 혼합물(0% 내지 10%)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 417 mg을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.2 [M+H]+
실시예 B.113
2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-N-메틸-벤즈아미드; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(60 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-(메틸카르바모일)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(800 mg, 2.32 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1320 mg, 6.95 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한 후, RT로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1069 mg, 1.81 mmol, 77% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[2-(메틸카르바모일)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 6-[(2-메톡시카르보닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(실시예 B.112)(1000 mg, 2.89 mmol)를 바이알 내의 모노메틸아민(43.3 mL, 866 mmol)(MeOH 중 20%)의 용액과 혼합하였다. 그런 다음, 바이알을 밀봉하고, 70°C에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(970 mg, 92% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z = 346.2 [M+H]+
실시예 B.114
2-[[2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1050 mg, 2.63 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(2000 mg, 10.5 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 가열한 다음, RT로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1530 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.2 [M+H]+
단계 a) 2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈알데히드
아르곤으로 5분 동안 플러싱된 1,4-디옥산(80 mL) 및 물(8 mL) 중 3-브로모-1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸(CAS: 1559064-16-2)(2.5 g, 13.0 mmol), 탄산세슘(1.06 g, 3.26 mmol), 탄산칼륨(4.5 g, 32.6 mmol) 및 2-포르밀페닐보론산(CAS: 40138-16-7)(2.54 g, 16.9 mmol)의 교반된 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1054 mg, 0.910 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 100°C에서 18시간 동안 교반하였다(밀봉된 튜브). RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 디옥산(50 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈알데히드(2.0 g, 67% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈알데히드(1000 mg, 4.6 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 염산염(1080 mg, 4.6 mmol), 및 트리에틸아민(1.92 mL, 13.8 mmol)을 DCM(50 mL) 내에서 혼합하고, RT에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.95 g, 9.21 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(50 mL), 및 5% NaHCO3(80 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1050 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+
실시예 B.114와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.139
N-시클로프로필-N-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
3-[시클로프로필-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(561 mg, 1.44 mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 내에 용해시키고 p-톨루엔설폰산 일수화물(563 mg, 2.96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, Na2CO3(20 mL/10% 수용액) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(0% 헵탄 내지 100%(TBME:MeOH 9:1) 내지 100% MeOH로 정제하였다. 분획을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(164 mg, 34.7%). MS (ESI): m/z = 289.2 [M+H]+
단계 a) 3-[시클로프로필-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(10 mL) 및 아세트산(297 mg, 283 μL, 4.94 mmol) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(388 mg, 2.02 mmol) 및 3-(시클로프로필아미노)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1342433-96-8)(500 mg, 2.36 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.21 g, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(424 mg, 2.0 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 유백색 혼합물을 DCM(20 mL) 내에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액(20 mL)에 붓고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하고, 취합한 유기물을 물(30 mL) 및 NaCl 포화 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하여 무색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(561 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 333.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.140
N-(시클로프로필메틸)-N-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
3-[시클로프로필메틸-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(343 mg, 0.852 mmol)를 에틸 아세테이트(8 mL) 내에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(357 mg, 1.88 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 밤새 환류하에 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하고 Na2CO3(15 mL/10% 수용액)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(214 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 303.2 [M+H]+
단계 a) 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(30 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(2.8g, 14.6 mmol) 및 3-아미노아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.76 g, 16.0 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 g, 16.0 mmol) 및 아세트산(1.75 g, 1.67 mL, 29.2 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)에 붓고, NaHCO3 포화 수용액(100 mL) 및 물(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 무색 오일로서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2710 mg, 54% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 293.2 [M-Boc+H]+
단계 b) 3-[시클로프로필메틸-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(750 mg, 2.15 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 내에 용해시켰다. 탄산세슘(1.75 g, 5.38 mmol)을 RT에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 브로모메틸시클로프로판(436 mg, 314 μL, 3.23 mmol)을 천천히 첨가하고, 백색 현탁액을 40°C에서 3시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 건조시까지 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄:TBME 95% 내지 60%로 용출함)로 정제하여 표제 화합물(343 mg, 39.6%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+
실시예 B.145
1-(아제티딘-3-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(880 mg, 2.74 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(566 mg, 3.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 농축하여 표제 화합물(855 mg, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 222.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(75 mL) 중 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(CAS: 269410-08-4)(3.0 g, 15.5 mmol) 및 1-BOC-3-요오도아제티딘(CAS: 254454-54-1)(4.38 g, 15.5 mmol)의 용액에 탄산세슘(10.1 g, 30.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90°C에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL, 3회)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 취합한 유기상을 농축하고 역상 플래시 크로마토그래피(0.05% v/v FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 35% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 294.4 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-(4-히드록시피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(40 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(1900 mg, 5.44 mmol)의 차가운(0°C, 얼음 수조) 용액에 물(4 mL) 중 수산화나트륨(435 mg, 10.9 mmol)의 다른 용액을 서서히 첨가한 후, 과산화수소(1234 mg, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-20°C에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH = 5로 조심스럽게 중화시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL 3회)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 감압하에 농축하여 조 표제 화합물(1.3 g, 99.9% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 184.5 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(30 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 5.43 mmol)의 용액에 NaH(0.26 g, 6.52 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS: 6226-25-1)(1.28 mL, 8.15 mmol)를 0°C에서 적가하고, 혼합물을 20°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL 3회)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 역상 플래시 크로마토그래피(0.05% v/v FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(982 mg, 52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.149
N-(1-메틸시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(5 mL) 중 2-[(1-메틸시클로프로필)설파모일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(448 mg, 1.35 mmol)의 용액에 TFA(1.54 g, 1.04 mL, 13.52 mmol, 10 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 조 표제 화합물(736 mg, 약 63%의 순도 및 TFA의 주요 오염물질 초과)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 232.2 [M-TFA+H]+
단계 a) 2-(2-메틸이미다졸-1-일)술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0°C로 냉각된 불활성 대기하에서 디클로로메탄(27 mL) 중 2-메틸-1-(2-메틸이미다졸-1-일)설포닐-이미다졸(1.5 g, 6.63 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.09 g, 730 μL, 6.63 mmol)를 서서히 첨가하였다. 시약 첨가가 완료되면, 백색 침전물이 형성되기 시작하였고, 반응 혼합물을 0°C에서 교반하고, 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 2.60 g의 조 중간체를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 조 고체를 추가로 건조된 아세토니트릴(27 mL) 내에 용해시킨 후, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.31 g, 6.63 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80°C에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, Na2CO3 1 M 수용액으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 SFC 정제를 위해 적용하여 표제 화합물 1372 mg을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M-TFA+H]+
단계 b) 2-[(1-메틸시클로프로필)설파모일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0°C로 냉각된 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(2-메틸이미다졸-1-일)술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(778 mg, 2.27 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(392 mg, 263 μL, 2.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 조 백색 고체를 추가로 건조된 아세토니트릴(10 mL) 내에 재용해시킨 다음, (1-메틸시클로프로필)아민(242 mg, 3.41 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70°C에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 분리 깔대기로 옮긴 후, Na2CO3 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(448 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]+
실시예 B.149와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.152
N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(15 mL) 중 tert-부틸 2-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸설파모일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(450 mg, 1.13 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(429 mg, 2.25 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한 후, RT로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc(5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(298 mg, 53% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 2-클로로설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
DCM(15 mL) 중 설퍼릴 염화물(0.63 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(1.19 mL, 8.52 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 염산염(1.0 g, 4.26 mmol)의 혼합물을 (DCM 15 mL 중의 용액으로서) 온도를 20°C 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 건조시까지 증발시켰다. 조 설파모일 염화물(30% 순도)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b) tert-부틸 2-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸설파모일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
ACN(10 mL) 중 tert-부틸 2-클로로술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(310 mg, 1.04 mmol) 및 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민; 염산염(238 mg, 1.36 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.55 mL, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 튜브를 밀봉하고 40°C에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조물로 농축하고, 잔류물을 DCM(20 mL) 내에 녹이고, 유기물을 물(2 x 5 mL) 및 포화 염수 용액(5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조한 후(Na2SO4), 진공에서 건조시까지 농축하였다. 생성물(290 mg, 0.730 mmol, 66 % 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z = 398.2 [M-H]-
실시예 B.153
2-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
플라스크 내에 에틸 아세테이트(7.64 mL) 중 6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(312 mg, 0.906 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(361.96 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 조 잔류물을 EtOAc 및 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물을 95%의 순도로 추정되는 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 245.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) 6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
플라스크 내에 1,4-디옥산(6 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(280 mg, 1.23 mmol), 2-Boc-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(269 mg, 1.36 mmol) 및 탄산세슘(804 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 N2로 버블링시키고, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(47.9 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110°C에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 내에 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 345.1 [M+H]+
실시예 B.153과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.154
1-(아제티딘-3-일메틸)-4,4-디플루오로-피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(12 mL) 중 3-[(4,4-디플루오로피페리디노)메틸]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(780 mg, 2.55 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(971 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하고, Et2O로 2회 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.32 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 191.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) 3-[(4,4-디플루오로피페리디노)메틸]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(8 mL) 중 3-포르밀아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.630 g, 3.4 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘; 염산염(536 mg, 3.4 mmol) 및 Et3N(344 mg, 474 μL, 3.4 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (865 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/THF 2:1 내에 붓고 NaHCO3/NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(784 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 235.2 [M-C4H8+H]+
실시예 B.157
N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(729 mg, 1.73 mmol, 67% 수율) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.98 g, 5.17 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한 후, RT로 냉각하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드; 4-메틸벤젠설폰산(729 mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z = 249.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(8 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산(0.5 g, 3.22 mmol), tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 염산염(0.8 g, 3.22 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.47 g, 3.86 mmol)(HATU)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.24 mL, 12.9 mmol)을 RT에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 밤새(18시간) 교반하였다. 그런 다음, 물(50 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.900 g, 2.58 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 347.2 [M+H]+
실시예 B.161
3-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
에틸 아세테이트(70 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(7.00 g, 20.5 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(4.24 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 4-메틸벤젠설폰산; 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘(7600 mg, 89.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.4 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 500 mL 바이알에 DME(225 mL) 중 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS: tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트)(8017 mg, 34.0 mmol), 1-브로모-4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-벤젠(CAS: 1-브로모-4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-벤젠)(9000 mg, 34.0 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (381 mg, 0.340 mmol), NiCl2 글림(37.3 mg, 0.170 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(54.7 mg, 0.200 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(8443 mg, 34.0 mmol) 및 Na2CO3(7197 mg, 67.9 mmol)을 첨가하였다 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 25°C에서 20시간 동안 유지하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주고, 반응물을 여과하고 여액을 농축하고, 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(FA)로 정제 및 농축하여 tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(7700 mg, 66.4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: MS (ESI): m/z =286.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.161과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.166
2-(아제티딘-3-일)-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(910 mg, 2.66 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산(1053 mg, 6.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(1378 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 243.1 [M-2TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(8 mL) 중 아연 분말(346 mg, 5.3 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄(66.4 mg, 30.4 μL, 0.353 mmol) 및 TMSCl(44.9 μL, 0.353 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 60°C에서 15분 동안 교반하였다. DMA(8 mL) 중 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(614 μL, 3.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60°C에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 23°C로 냉각하였다. 5-브로모-2-요오도피리딘(1.05 g, 3.71 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(144 mg, 0.177 mmol) 및 요오드화제일구리(34.32 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고, 80°C에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 여액층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.713 g; 61.2%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 257.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)비닐]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(15 mL) 및 물(3 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(1418 mg, 6.39 mmol) 및 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(2000 mg, 6.39 mmol), 탄산칼륨(1765 mg, 12.8 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(521 mg, 0.640 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 N2 대기하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1400 mg, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.1 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)비닐]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(2160 mg, 7.93 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)술포늄 테트라플루오로보레이트(2972 mg, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0°C로 냉각하고, THF(1 M 용액) 중 NaHMDS(12.7 mL, 12.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20°C로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물은 황색 현탁액이었다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(910 mg, 2.66 mmol, 31% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.169
3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(10.2 mL) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.98 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(596 mg, 3.13 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 교반하였다. 빠르게 형성된 현탁액을 0°C에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 작은 부피의 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(16.2 mL) 중 (3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(2.06 g, 9.18 mmol)의 교반된 현탁액에 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 798 μL, 4.59 mmol)를 실온에서 첨가하여 용액을 수득하였다. 혼합물에 THF(4.59 mL, 9.18 mmol) 중 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(31.7 mg, 276 μmol), 요오드화 니켈(II)(86.1 mg, 276 μmol) 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2 M을 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 1시간 동안 전자레인지 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 280.2 [M-C4H8+H]+
실시예 B.171
5-(아제티딘-3-일)-3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(4 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(320 mg, 0.920 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(190 mg, 1.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 그런 다음, 잔류물에 1 mL 에틸 아세테이트를 첨가하고, 백색 고체를 관찰한 후, 혼합물을 여과하고 EA(5 mL)로 세척하여 케이크 5-(아제티딘-3-일)-3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산(335 mg, 86.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) N'-히드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미딘
메탄올(7 mL), 물(7 mL) 중 히드록실아민 염산염(839 mg, 12.1 mmol) 및 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세토니트릴(CAS: 1454690-79-9)(900 mg, 6.04 mmol)의 용액에 탄산나트륨(1280 mg, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거한 후, 잔류 용액을 EtOAc(50 mL 2회)로 추출하고, 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하여 N'-히드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미딘(700 mg, 63.67% 수율)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 183.1 [M+H]+
단계 b) O3-[(Z)-[1-아미노-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에틸리덴]아미노]O1-tert-부틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트
DCM(16 mL) 중 DIPEA(1441 mg, 11.2 mmol), HATU(1696 mg, 4.46 mmol) 및 1-Boc-아제티딘-3-카르복실산(CAS: 142253-55-2)(928 mg, 4.61 mmol) 용액을 5분 동안 교반한 다음, N'-히드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미딘(700 mg, 3.84 mmol)을 첨가하고, 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 역상 컬럼으로 정제하고, 동결건조하여 O3-[(Z)-[1-아미노-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에틸리덴]아미노]O1-tert-부틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트(1100 mg, 78% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(18 mL) 중 O3-[(Z)-[1-아미노-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에틸리덴]아미노] O1-tert-부틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트(360 mg, 0.990 mmol)의 용액을 130°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼(0.225% v/vFA)으로 정제하고, 동결건조하여 tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(320 mg, 93.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 292.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.172
3-(아제티딘-3-일)-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸;4-메틸벤젠설폰산염
에틸 아세테이트(20 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트(1200 mg, 3.6 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(744 mg, 4.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 표제 화합물(1315 mg, 89.7% 수율)을 갈색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 234.4 [M-C7H8O3S+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(N-히드록시카르바미미도일)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올(20 mL) 및 물(20 mL) 중 히드록실아민 염산염(1.53 g, 22.0 mmol) 및 1-Boc-3-시아노아제티딘(2.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 탄산나트륨(2.33 g, 22.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하여 에탄올을 제거한 후, 잔여 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.8 g, 76.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 160.2 [M-C4H8+H]+
단계 b) 3-[(Z)-N'-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]옥시카르바미미도일]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(40 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산(1432 mg, 9.29 mmol), DIPEA(3603 mg, 27.9 mmol) 및 HATU(4240 mg, 11.2 mmol) 용액에 tert-부틸 3-(N-히드록시카르바미미도일)아제티딘-1-카르복실레이트(2000 mg, 9.29 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 20°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 역상 플래시 크로마토그래피(FA)로 정제하여 표제 화합물(2600 mg, 79.7% 수율)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296.3 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트
에탄올(37.5 mL) 및 물(37.5 mL) 중 tert-부틸 3-[(Z)-N'-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]옥시카르바미미도일]아제티딘-1-카르복실레이트(1500 mg, 4.27 mmol)의 용액에 KOAc(838 mg, 8.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1250 mg, 87.8%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 278.4 [M-C4H8+H]+
실시예 B.174
3-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(1.1 mL) 중 3-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(124 mg, 0.322 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(67.31 mg, 0.354 mmol)를 첨가하고, 용액을 밀봉된 튜브 내에서 1시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 작은 부피의 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물을 무색 고체(0.131 g, 87%)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 274.2 [M+H]+
단계 a) 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
교반 막대가 구비된 100 mL 플라스크에 (IR[dF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(161 mg, 0.143 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(3.38 g, 14.3 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란(4.4 mL, 14.3 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란(4.4 mL, 14.3 mmol) 및 무수 탄산나트륨(3.04 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar 하에 둔 이후에 DME(29 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌글리콜 디메틸에테르 착물(15.74 mg, 0.072 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(19.22 mg, 0.072 mmol)을 Ar 하에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, Ar로 퍼징하고, DME(4 mL)로 처리하고, 5분 동안 초음파 처리한 후, 주요 반응 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 64시간 동안 조사한 후, 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.02 g; 39.5%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 230.1 [M-tBu+H]+
단계 b) 3-[2-클로로-4-(이소프로필티오)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸 술폭시드(5 mL) 중 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(320 mg, 0.896 mmol)의 용액에 나트륨; 프로판-2-티올레이트(87.9 mg, 0.896 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100°C로 밤새 가열하였다. 또 다른 배치의 나트륨; 프로판-2-티올레이트(87.9 mg, 0.896 mmol)를 첨가하고, 100°C에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.173 g, 54%). MS (ESI): m/z = 286.1 [M-C4H8+H]+.
단계 c) 3-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
RT에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중 3-[2-클로로-4-(이소프로필티오)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(173 mg, 0.481 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(269 mg, 1.2 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 신속하게 형성된 현탁액을 RT에서 2.75시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 작은 부피의 DCM로 세척하였다. 여액을 반포화 NaHCO3 수용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 DCM으로 2회 역추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. 반응 혼합물을 반포화 NH4Cl 수용액 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 반포화 NH4Cl 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 용질로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.124 g, 67%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.1 [M+H]+
실시예 B.179
5-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]피리딘-2-아민;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(300 mL) 중 tert-부틸 3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(5.5 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(7.04 g, 37.0 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, RM을 50°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 TBME(300 mL)와 12시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, TBME(2 x 200 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(5318 mg, 55% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 1,4-디옥산(2800 mL) 중 tert-부틸 3-(p-톨릴술포닐히드라조노)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS: 1510865-66-3)(68.0 g, 200 mmol), 2-브로모피리딘-5-보론산(53.8 g, 266 mmol) 및 탄산칼륨(41.5 g, 301 mmol)의 교반된 혼합물을 24시간(아르곤) 동안 환류시켰다. 이어서, 수득한 침전물을 여과 제거하고, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 수득한 잔류물을 TBME(2000 mL)과 물(500 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 을 이용하여하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13.8 g, 44.0 mmol, 21% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 313.0 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(7.0 g, 22.4 mmol), [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민; 염산염(5.89 g, 33.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.02 g, 1.12 mmol), 잔포스(XantPhos)(1.03 g, 1.79 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(6.44 g, 67.1 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 탈기된 톨루엔(100 mL) 내에서 100°C에서 24시간 동안(아르곤 대기) 교반하였다. 이어서, RM을 RT로 냉각하고, SiO2의 패드를 통해 여과하고, 톨루엔(300 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. FC(SiO2; 헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 63% 수율)을 주황색 결정으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.2 [M+H]+
실시예 B.179와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.180
5-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]피라진-2-아민디 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(20 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 5.1 mmol)와 p-톨루엔설폰산(1142 mg, 6.63 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 추가로 p-톨루엔설폰산(87.9 mg, 0.510 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 80 mL 물을 첨가하고 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물(2.38 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.2 [M-2TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(96 mL) 중 아연(4131 mg, 63.2 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(791 mg, 4.21 mmol) 및 클로로트리메틸실란(458 mg, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMA(96 mL) 중 1-BOC-3-요오도아제티딘(12.5 g, 44.2 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고, 2-브로모-5-요오도피라진(12.0 g, 42.1 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 착물(1720 mg, 2.11 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.07 mL, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 물에 첨가하고 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.9 g, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 258.1 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
t-아밀-OH(55.5 mL) 중 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민; 염산염(1667 mg, 9.49 mmol), tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(3000 mg, 9.55 mmol) 및 sPhos-Pd-G3(836 mg, 0.950 mmol)의 용액에 tBuONa 1 M THF 용액(14.3 mL, 28.6 mmol)을 N2 대기하에서 첨가하고, 혼합물을 N2로 1분 동안 탈기시키고, N2 대기하에서 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, RP-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(1.9 g, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+
실시예 B.180과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 대안적인 산(예컨대, TFA, HCl)을 최종 탈보호에 사용하였다.
실시예 B.185
5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘; 디 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(20 mL) 중 p-톨루엔설폰산(1474 mg, 8.56 mmol), tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(2.36 g, 6.59 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 농축하여 표제 화합물(3.49 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =259.2 [M-2TsOH+H]+
단계 a) 5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘
DMSO(15 mL) 중 DIPEA(4.8 g, 37.1 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 염산염(2.0 g, 12.4 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리미딘(2.63 g, 14.9 mmol)의 용액을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다.
수성상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하며 진공에서 농축하였다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.24 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.35 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.46 - 3.31 ppm (m, 1H).
단계 b) tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 250 mL 바이알에 DME(100 mL) 중 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(3482 mg, 14.8 mmol), 5-브로모-2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘(3200 mg, 11.4 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(127 mg, 0.110 mmol), NiCl2·dtbbpy(22.6 mg, 0.060 mmol), Na2CO3(2405 mg, 22.7 mmol), TTMSS (2822 mg, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 25°C에서 14시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 6.7 mmol, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =359.3 [M+H]+
실시예 B.180과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 단계 a)에서의 SNAr 반응을 위한 대안적인 조건, 예컨대 K2CO3, DMF, 110°C 마이크로파를 사용하였다.
실시예 B.193
4-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-1,4-티아지난 1,1-디옥시드; 트리플루오로아세트산
디클로로메탄(5 mL) 중 3-[6-(1,1-디케토-1,4-티아지난-4-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(160 mg, 0.435 mmol)의 용액을 25°C에서 TFA(336 μL, 4.35 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z =268.2 [M-TFA+H]+
단계 a): 3-(6-플루오로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
교반 막대가 구비된 500 mL 플라스크에 5-브로모-2-플루오로-피리딘(CAS RN: 766-11-0; 6 g, 34.09 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(8.85 g, 37.5 mmol), (IR[dF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(382.5 mg, 0.341 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(8.48 g, 10.52 mL, 34.09 mmol) 및 무수 탄산나트륨(5.42 g, 51.14 mmol)을 Ar 하에 23°C에서 첨가하였다. DME(320 mL)를 첨가하고, 혼합물을 Ar을 10분 동안 살포한 후, 밀봉하였다. 별도의 바이알(아르곤으로 플러싱됨)에 염화니켈(II) 에틸렌글리콜 디메틸에테르 착물(37.45 mg, 0.170 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸2'-비피리딘(45.75 mg, 0.170 mmol) 및 DME(20 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, Ar을 살포하고, 10분 동안 초음파 처리한 후, 주요 반응 바이알에 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 교반하고, 465 nm 램프로 20시간 동안 조사한 후, 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(5.69 g; 59.58%)을 주황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 253.1 [M+H]+
단계 b): 3-(6-티오모르폴리노-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMSO(7.5 mL) 중 티오모르폴린(1.84 g, 17.84 mmol)의 용액을 Ar 하에 23°C에서 DIPEA(3.05 mL, 17.84 mmol) 및 3-(6-플루오로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(450 mg, 1.78 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 120°C로 가열하고 상기 온도에서 78시간 동안 교반한 후, 23°C로 냉각하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물(2x), 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(560 mg, 74.87%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 336.3 [M+H]+
단계 c): 3-[6-(1,1-디케토-1,4-티아지난-4-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(16 mL) 중 3-(6-티오모르폴리노-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(560 mg, 1.34 mmol)의 용액을 Ar 하에 0°C에서 3-클로로퍼옥시벤조산(460.93 mg, 2.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 16시간에 걸쳐 23°C까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 32.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 368.2 [M+H]+
실시예 B.197
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3,5-디이소프로필-피라졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(3.71 mL) 중 3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(245 mg, 0.639 mmol)의 용액에 p-메틸벤젠설폰산 일수화물(249.09 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 23°C에서 혼합물을 2시간 동안 환류 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(0.419　g; 87.3%)을 연황색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 284.3 [M+H]+
단계 a) 1-(4-브로모페닐)-3,5-디이소프로필-피라졸
디클로로메탄(14.36 mL) 중 3,5-디이소프로필-1H-피라졸(CAS RN: 17536-00-4; 220 mg, 1.45 mmol)의 용액을 아세트산 구리(II)(354.31 mg, 1.95 mmol), TEA(0.4 mL, 2.89 mmol) 및 4-브로모페닐보론산(435.33 mg, 2.17 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 DCM으로 세척하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.274 g, 58.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 309.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(9.97 mg, 0.009 mmol), 1-(4-브로모페닐)-3,5-디이소프로필-피라졸(273 mg, 0.889 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(218.09 μL, 1.33 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(274.14 μL, 0.889 mmol) 및 무수 탄산나트륨(188.36 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 아르곤하에 둔 후 DME(7.56 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(1.95 mg, 0.009 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(2.39 mg, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤을 살포하고, DME(3.02 mL)로 처리하였다. 전촉매 바이알을 5분 동안 초음파 처리한 후, 1.51 mL를 반응 용기 내에 주입하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 16시간 동안 조사한 후(75% 강도), 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.246 g; 67.2%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 384.3 [M+H]+
실시예 B.197과 유사하게, 하기 표의 실시예들은 각각의 상업적으로 입수 가능한 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.200
(4R) 또는 (4S)-1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.871 mL) 중 3-[4-[(4R)-2-케토-4-(트리플루오로메틸)피페리디노]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(59.8 mg, 0.150 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(8.56 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 23°C로 냉각하고 여과하여 표제 화합물(0.068 g; 96.7%)을 미백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.2 [M+H]+
단계 a) 1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온
아르곤으로 플러싱된 플라스크에서, 4-(트리플루오로메틸)-2-피페리돈(CAS RN: 1803588-50-2; 200 mg, 1.2 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠(CAS RN: 589-87-7; 406.25 mg, 1.44 mmol), 요오드화구리(I)(11.4 mg, 0.060 mmol) 및 인산삼칼륨(762.05 mg, 3.59 mmol)을 Ar 하에서 탈기된 DMF(2.39 mL)와 취합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 교반하고 110℃로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, H2O(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.159 g, 42.0%)을 백색 침상으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[4-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 바이알에 광촉매(IR[dF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(7.01 mg, 0.006 mmol), 1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2-피페리돈(201.3 mg, 0.625 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(153.38 μL, 0.937 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(192.8 μL, 0.625 mmol) 및 무수 탄산나트륨(132.47 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar 하에 둔 이후에 DME(5.31 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(1.37 mg, 0.006 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(1.68 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하고, DME(2.13 mL)로 처리하고, 5분 동안 초음파 처리한 후, 주요 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 16시간 동안 24시간 동안 조사한 후(75% 강도), 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.151 g, 60.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[4-[(4R) 또는 (4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[4-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.376 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여, 표제 화합물(4R 또는 4S)(60.8 mg, 40.5%)을 회백색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.201
(4S) 또는 (4R)-1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(0.909 mL) 중 3-[4-[(4S)-2-케토-4-(트리플루오로메틸)피페리디노]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(62.4 mg, 0.157 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(31.28 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하여 표제 화합물(0.064 g; 87.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.2 [M+H]+
단계 a) 1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온
아르곤으로 플러싱된 플라스크에서, 4-(트리플루오로메틸)-2-피페리돈(CAS RN: 1803588-50-2; 200 mg, 1.2 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠(CAS RN: 589-87-7; 406.25 mg, 1.44 mmol), 요오드화구리(I)(11.4 mg, 0.060 mmol) 및 인산삼칼륨(762.05 mg, 3.59 mmol)을 Ar 하에서 탈기된 DMF(2.39 mL)와 취합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 교반하고 110℃로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, H2O(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.159 g, 42.0%)을 백색 침상으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[4-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 20 mL 바이알에 광촉매(IR[dF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(7.01 mg, 0.006 mmol), 1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-2-피페리돈(201.3 mg, 0.625 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(153.38 μL, 0.937 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(192.8 μL, 0.625 mmol) 및 무수 탄산나트륨(132.47 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar 하에 둔 이후에 DME(5.31 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(1.37 mg, 0.006 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(1.68 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하고, DME(2.13 mL)로 처리하고, 5분 동안 초음파 처리한 후, 주요 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 16시간 동안 24시간 동안 조사한 후(75% 강도), 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.151 g, 60.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[4-[(4S) 또는 (4R)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[4-[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.376 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여, 표제 화합물(4R 또는 4S)(63.4 mg, 42.3%)을 백색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M-tBu+H]+.
실시예 B.202
7-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.83 mL) 중 7-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(112 mg, 0.315 mmol)의 용액에 p-메틸벤젠설폰산 일수화물(122.74 mg, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(0.198 g; 99.8%)을 분홍색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 7-(5-클로로-3-플루오로-2-피디딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DMSO(1.39 mL) 중 5-클로로-2,3-디플루오로-피리딘(CAS RN: 89402-43-7; 50 mg, 0.334 mmol) 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 236406-55-6; 79.44 mg, 0.351 mmol)의 Ar 하의 현탁액에 Et3N(51.27 μL, 0.368 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc(5 mL)로 희석하고, 물(3 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(0.113 g, 95.0%)을 회백색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.2 [M+H-Buten]+
실시예 B.204
7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.64 mL) 중 7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.282 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(109.89 mg, 0.578 mmol)로 처리하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
아르곤 하에서, 2 mL 마이크로파 바이알에 1-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤젠(125.15 μL, 1.mmol, CASRN 1996-29-8), 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(453.85 mg, 2.01 mmol, CAS RN 236406-55-6), 팔라듐(II) 아세테이트(22.51 mg, 0.100 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(29.92 mg, 0.100 mmol, CAS RN 224311-51-7), 나트륨 tert-부톡시드(144.54 mg, 1.5 mmol) 및 톨루엔(2.1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 교반하고, 130°C에서 30분 동안 마이크로파 조사로 조사하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 여과한 후, 물(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.273 g, 72.9%)을 무색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 355.3 [M+H]+
실시예 B.207
2-(아제티딘-3-일)-5-스피로[3.3]헵탄-2-일-피라진;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.500 mL) 중 3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(66 mg, 0.112 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(70.42 mg, 0.370 mmol)의 용액을 60분 동안 환류 교반하였다.　결과로서 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(0.075 g, 71.7%)을 연갈색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 230.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(8 mL) 중 아연 분말(346.4 mg, 5.3 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄(30.44 μL, 0.353 mmol) 및 클로로트리메틸실란(44.93 μL, 0.353 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 60°C에서 15분 동안 교반하였다. N,N-DMA(8 mL) 중 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(613.5 μL, 3.53 mmol, CAS RN 254454-54-1)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60°C에서 추가로 15분 동안 교반한 후, RT로 냉각하였다. 2,5-디브로모피라진(882.25 mg, 3.71 mmol, CAS RN 23229-26-7), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착물(144.23 mg, 0.177 mmol) 및 Cu(I) 요오드화물(34.32 mg, 0.177 mmol)을 첨가하고, 80°C에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 여액층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.156 g; 12.9%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 258.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
밀봉되고 아르곤으로 채워진 튜브에서 2-브로모스피로[3.3]헵탄(100.3 mg, 0.573 mmol), 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.477 mmol), 디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(10.49 mg, 0.048 mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트(5.36 mg, 0.005 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(12.81 mg, 0.048 mmol)을 취합하고, 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL) 내에 현탁시킨 후, 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(147.29 μL, 0.477 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(111.21 μL, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 아르곤으로 탈기한 후, 현탁액을 420 nm 램프(50% 강도)와 함께 펜(Penn) 광반응기 내에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 21.3%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+
실시예 B.207과 유사하게, 하기 표의 실시예들은 단계 b)에서 기재된 각각의 상업적으로 입수 가능한 구성 요소들을 사용하여 제조하였다.
실시예 B.210
5-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.59 mL) 중 3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.274 mmol) 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(106.71 mg, 0.561 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(0.184 g; 92.1%)을 연황색 폼으로서 수득하였다.　MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
이소프로판올(10 mL) 중 3-요오도아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1 g, 3.53 mmol, CAS RN 254454-54-1)의 용액에 (6-브로모-3-피리딜)보론산(1.43 g, 7.06 mmol, CAS RN 223463-14-7), rac-(1S,2S)-2-아미노시클로헥산올(24.41 mg, 0.212 mmol), 디요오도니켈(66.23 mg, 0.212 mmol) 및 THF(3.53 mL, 7.06 mmol) 중 2 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 전자레인지 내에서 80°C에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 상에 붓고, 층을 여과하였다. 여액층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.439 g; 37.7%)을 무색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 315.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
아르곤하에서 1,4-디옥산(3.5 mL) 중 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(175 mg, 0.559 mmol) 및 2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄;염산염(94.77 mg, 0.559 mmol)의 현탁액에 PdCl(크로틸)AmPhos(13.78 mg, 0.028 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(THF 중 2 M)(838.15 μL, 1.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 80°C에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.107 g; 50.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 366.2 [M+H]+.
실시예 B.210과 유사하게, 하기 표의 실시예들은 단계 b)에서 기재된 각각의 상업적으로 입수 가능한 구성 요소들을 사용하여 제조하였다.
실시예 B.212
3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄올; 염산염
클로로포름(0.8 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(76 mg, 0.176 mmol)의 용액을 CypOMe 중 3 M HCl (176 μL, 0.528 mmol)로 적가 처리하고, 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물은 유성 잔류물을 갖는 용액이다. 완전히 증발시켜(20°C에서) 표제 화합물(0.061 g, 90.1%)을 조 연황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 272.1 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[4-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
0°C에서 테트라히드로푸란(0.660 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(3-옥소시클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(97 mg, 0.283 mmol, CAS RN 2634758-48-6)의 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(67.88 μL, 0.425 mmol)을 첨가한 후, THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 불소(2.83 μL, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 진갈색 용액에 물 중 1 M HCl(849.69 μL, 0.850 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 강하게 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.076 g, 62.1%)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 316.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.213
2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리딘;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.400 mL) 중 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(60 mg, 0.163 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(68.15 mg, 0.358 mmol)를 처리하고, 혼합물을 40분 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 교반하면서 밤새 냉각하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(0.090 g, 87.2%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
아르곤하에서 1,4-디옥산(1.75 mL) 중 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(86 mg, 0.275 mmol, CAS RN 1922143-52-9) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘;염산염(66.54 mg, 0.412 mmol, CAS RN 1221272-90-7)의 현탁액에 RuPhos Pd G4(11.68 mg, 0.014 mmol, CAS RN: 1599466-85-9), 나트륨 tert-부톡시드(THF 중의 2M)(411.89 uL, 0.824 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 80°C에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.060 g; 59.3%)을 연갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 358.2 [M+H]+
실시예 B.217
3-(4-시클로부틸-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.300 mL) 중 3-(4-시클로부틸-3-메실-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(39 mg, 0.100 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(22.9 mg, 0.120 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 두꺼운 슬러리가 형성되었다. 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(0.042 g, 95.7%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-(4-시클로부틸-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
밀봉되고 Ar으로 채워진 튜브에서, 브로모시클로부탄(CAS RN: 4399-47-7; 220.96 μL, 2.35 mmol), 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 2222938-11-4; 327 mg, 0.782 mmol), 디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(17.19 mg, 0.078 mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트(8.78 mg, 0.008 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(21 mg, 0.078 mmol)을 취합하고, 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(7 mL) 내에 현탁시킨 후, 비스(트리메틸실릴)트리메틸-실란(241.377 μL, 0.782 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(182.24 μL, 1.56 mmol)을 첨가하였다. Ar로 탈기한 후, 현탁액을 420 nm 램프(50% 강도)와 함께 펜 광반응기 내에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올로 희석하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.080 g; 30.1%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.2 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-(4-시클로부틸-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Ar 하에서 DMSO(0.300 mL) 중 tert-부틸 3-(4-시클로부틸-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(44 mg, 0.128 mmol) 용액에 NaSMe(13.48 mg, 0.192 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치의 NaSMe(8.99 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 100°C에서 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 황색 용액을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물(황색 오일, 50 mg)을 디클로로메탄(0.300 mL) 내에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(49.13 mg, 0.285 mmol)을 첨가한 후, 현탁액을 23°C에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 반포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM로 1회 추출하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.006 g; 12.1%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.218
2-[1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]아제티딘-3-일]프로판-2-올;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(0.900 mL) 중 3-[6-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50 mg, 0.131 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(54.8 mg, 0.288 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(0.091 g, 93.9%)을 연갈색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[6-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
아르곤하에서 tert.부탄올(4.5 mL) 중 3-(6-클로로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(205 mg, 0.763 mmol, CAS RN 870689-19-3) 및 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올; 염산염(115.67 mg, 0.763 mmol, CAS RN 1357923-33-1)의 현탁액에 x-phos(32.73 mg, 0.069 mmol, CAS RN 564483-18-7), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(23.69 mg, 0.023 mmol, CAS RN 52522-40-4), 및 탄산세슘(994.16 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 전자레인지 내에서 90°C에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.050 g; 17.1%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 348.2 [M+H]+
실시예 B.223
3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘;2,2,2-트리플루오로아세트산
CH2Cl2(5 mL) 중 tert-부틸 3-((2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1.11 mmol)의 용액에 TFA(426 μL, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(475 mg, 정량)을 조 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 262.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF(5 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 200 mg, 1.15 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(THF 중 1.65 M 용액)(735 μL, 1.21 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS RN: 886500-59-0; 311 mg, 1.15 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 추가 14시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 다시 EtOAc로 역추출하였다. 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(401 mg, 96% 수율)을 조 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 306.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.223과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0) 및 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.224
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(13 mL) 중 tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.47 mmol)의 용액에 25°C에서 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(1.09 g, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(2.14 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M-Tos+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF(25 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 1.00 g, 5.77 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(THF 중 1.65 M 용액)(3.85 mL, 6.35 mmol)를 Ar 하에 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(CAS RN: 1240257-47-9; 1.58 g, 5.77 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1 M NaHCO3으로 추출하였다. 수성상을 EtOAc로 역추출하였다. 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(2.00 g, 93% 수율)을 황색 점성 액체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.224와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.225
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(14 mL) 중 p-톨루엔설폰산(674.84 mg, 3.92 mmol), tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1.35 g, 3.27 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조하여 표제 화합물(915 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M-TsOH+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 2.92 g, 16.83 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(3.78 g, 33.66 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-요오도-벤젠(CAS RN: 85510-81-2; 5.3 g, 16.83 mmol)을 Ar 하에 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 30°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc) 및 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 44% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (tdd, J = 2.0, 4.3, 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 1.44 ppm (s, 9H).
단계 b): tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
2개의 배치를 병렬로 설치하였다. 자석 교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 ACN(10 mL) 중 트리플루오로메틸설파닐실버(769.63 mg, 3.68 mmol), tert-부틸 3-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.46 mmol) 및 bpy(383.53 mg, 2.46 mmol)를 첨가한 후, N2 대기하에서 CuI(467.68 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 100°C에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.68 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.2 [M-C5H8O2+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
1:1:2 1,2-디클로로에탄/ACN/물(60 mL) 중 tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1.58 g, 4.14 mmol)의 용액에 0°C에서 과요오드산나트륨(1.77 g, 8.29 mmol) 및 루테늄(III) 염화물 수화물(9.34 mg, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30°C에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc(3x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(3x)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 258.2 [M-C4H8+H]+
실시예 B.225와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.226
2-(아제티딘-3-일옥시)-6-시클로프로필-벤조니트릴;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.67 mL) 중 tert-부틸 3-(2-시아노-3-시클로프로필페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(220 mg, 700 μmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(140 mg, 735 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후(80°C), 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(268 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 215.1 [M-TsOH+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(3-브로모-2-시아노-페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 톨루엔(7.1 mL) 중 2-브로모-6-히드록시벤조니트릴(CAS RN: 73289-85-7; 450 mg, 2.27 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 394 mg, 2.27 mmol)의 용액을 Ar으로 살포한 후, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(918 μL, 3.41 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 다시 EtOAc로 역추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(488 mg, 58% 수율)을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.0 [M-tBu+H]+
단계 b): tert-부틸 3-(2-시아노-3-시클로프로필-페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
10:1 1,4-디옥산/물(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-브로모-2-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(488 mg, 1.38 mmol)의 용액을 Ar 하에서 시클로프로필보론산(178 mg, 2.07 mmol) 및 K2CO3(382 mg, 2.76 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 Ar으로 살포한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(97 mg, 138 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 90°C로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 48% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 259.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.226과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.228
3-(4-시클로프로필페녹시)아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.47 mL) 중 tert-부틸 3-(4-시클로프로필페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트(179 mg, 619 μmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(124 mg, 650 μmol)을 23°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(220 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 190.1 [M-TsOH+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-시클로프로필페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 톨루엔(3.49 mL) 중 4-시클로프로필페놀(CAS RN: 10292-61-2; 150 mg, 1.12 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 194 mg, 1.12 mmol)의 용액을 23°C에서 Ar로 살포하였다. (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(452 μL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 다시 EtOAc로 역추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(179 mg, 53% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 234.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.228과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.234
메틸 2-[3-(아제티딘-3-일옥시)페닐]-2-메틸-프로파노에이트;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.72 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1182.76 mg, 6.87 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 결정질 고체를 EtOAc(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(2327 mg, 95.6% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.4 [M-TsOH+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(2-메톡시-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(100 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸-프로파노에이트(CAS RN: 251458-15-8; 5.0 g, 19.45 mmol), tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0; 3.4 g, 19.45 mmol) 및 K3PO4(8.25 g, 38.89 mmol)의 혼합물에 tBuXphos-G3-Pd(772.37 mg, 0.970 mmol)를 N2 하에 23°C에서 첨가하였다. 혼합물을 110°C에서 12시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.10 g, 60.34% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.5 [M-Boc+H]+
실시예 B.241
3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(12 mL) 중 3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.737 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(154.17 mg, 0.811 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물(264 mg, 85.43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 206.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(12 mL) 중 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로-시클로헥산(CAS RN: 858121-94-5; 1.75 g, 8.21 mmol) 및 3-히드록시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 141699-55-0; 1.49 g, 8.62 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 염화물(114.14 mg, 0.411 mmol) 및 10 M NaOH(2.35 mL, 24.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 6시간 동안 교반하였다. 시트르산 10%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(229 mg, 8.22%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H-Buten]+
실시예 B.241과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 141699-55-0)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.245
3-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메톡시]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
PTSA(1.08 g, 5.66 mmol)를 이소프로필 아세테이트(10 mL) 내에 용해시키고 80°C까지 가열하였다. 이소프로필 아세테이트(10 mL) 중 3-(2-플루오로-4-메실-벤질)옥시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.85 g, 5.15 mmol)의 용액을 80°C에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, 소결된 유리 상에서 여과하고, 세척(2 x 이소프로필 아세테이트)하고, 건조하여 표제 화합물(1.76 g, 71.32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
단계 a): 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메틸설포닐-벤젠
DCM(10 mL) 중 SOCl2(1.64 g, 1.01 mL, 13.81 mmol) 및 테트라부틸암모늄 염화물(72.13 mg, 0.260 mmol)의 용액을 45°C로 가열하고 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, (2-플루오로-4-메실-페닐)메탄올(CAS RN: 1461702-87-3; 1.06 g, 5.19 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 45°C에서 추가 2.5시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, 물 10 mL로 퀀칭하였다. 결과로서 생성된 용액을 23°C에서 10분 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 부었다(강한 기체 발생). 혼합물을 DCM에 붓고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.14 g, 88.78%)을 조 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b): tert-부틸 3-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(5 mL) 중 3-히드록시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(886.82 mg, 5.12 mmol) 및 테트라부틸암모늄 염화물(71.15 mg, 0.256 mmol)의 용액에 수산화나트륨(2.19 g, 1.67 mL, 15.36 mmol)을 23°C에서 첨가하였다. 혼합물을 60°C까지 가열하고, THF(5 mL) 중 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메실-벤젠(1.14 g, 5.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 1.5시간 동안 교반한 후 냉각하고 시트르산 20%(pH 8)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.85 g, 90.48%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+
실시예 B.251
3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(1.7 L) 중 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(100.0 g, 237 mmol) 및 PTSA(44.89 g, 260.7 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 케이크를 EtOAc(1 L)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(54 g, 70.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 322.1 [M-TsOH+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(500 mL) 중 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 200.04 g, 996.08 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 254454-54-1; 141.0 g, 498.04 mmol)의 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(3.44 g, 29.88 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(9.34 g, 29.88 mmol)을 첨가하였다. THF(1 L, 1000 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 N2 하에 온도를 30°C 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 25°C에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 L) 및 EtOAc(3 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x 2 L)로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(140 g, 90.04% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M-tBu+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(1.6 mL) 및 물(160 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 g, 256.25 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(89.36 g, 512.49 mmol) 및 Na2CO3(54.32 g, 512.49 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(9.37 g, 12.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 100°C에서 12시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 물(2 L)로 처리하고, DCM(3 x 2 L)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. PE(300 mL)로 25°C에서 연화처리하여 표제 화합물(50 g, 53.93% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 306.1 [M-tBu+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설파닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(1.5 L) 중 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(150.0 g, 414.55 mmol)의 용액에 NaSMe(63.14 g, 900.82 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반한 후, 물(5 L)에 부었다. 수성층을 EtOAc(83x 3 L)로 추출하고, 포화 수성 NaClO4에 부었다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(130 g, 80.42% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 334.1 [M-tBu+H]+
단계 d): tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(1.3 L) 중 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설파닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(130.0 g, 333.38 mmol) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(172.6 g, 1000 mmol)을 25°C에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2SO3(3 x 2 L)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(3x 3 L)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(100 g, 71.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.8 [M-tBu+H]+
실시예 B.252
3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(6 mL) 중 3-[4-(2-클로로-4-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.03 g, 2.32 mmol)의 용액에 4-톨루엔설폰산 일수화물(551.41 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 작은 부피의 EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물(0.940 g; 82.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 322.1 [M+H]+.
단계 a): tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(500 mL) 중 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 200.04 g, 996.08 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 254454-54-1; 141.0 g, 498.04 mmol)의 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(3.44 g, 29.88 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(9.34 g, 29.88 mmol)을 첨가하였다. THF(1 L, 1000 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 N2 하에 온도를 30°C 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 25°C에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 L) 및 EtOAc(3 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x 2 L)로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(140 g, 90.04% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M-tBu+H]+
단계 b): 3-[4-(2-클로로-4-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Ar 하에서 THF(10 mL) 및 물(1 mL) 중 2-(2-클로로-4-메실-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(829.55 mg, 2.62 mmol), 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(818 mg, 2.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15.14 mg, 0.013 mmol) 및 K2CO3(1.81 g, 13.1 mmol)의 현탁액을 MW 내에서 110°C에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.03 g; 88.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 366.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.253
메틸 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]벤조에이트레이트;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.36 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(517.69 mg, 2.72 mmol)의 용액을 70°C에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. TBME/Et2O(1:1, 50 mL)로 연화처리하여 표제 화합물(524 mg, 83.23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 268.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(500 mL) 중 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 200.04 g, 996.08 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 254454-54-1; 141.0 g, 498.04 mmol)의 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(3.44 g, 29.88 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(9.34 g, 29.88 mmol)을 첨가하였다. THF(1 L, 1000 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 N2 하에 온도를 30°C 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 25°C에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 L) 및 EtOAc(3 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x 2 L)로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(140 g, 448.43 mmol, 90.04% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M-tBu+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(55 mL) 및 물(3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.1 g, 6.73 mmol), 2-메톡시카르보닐페닐보론산(1.69 g, 9.42 mmol) 및 탄산세슘(3.29 g, 10.09 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(439.1 mg, 0.540 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 95°C에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 실리카겔로 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, mmol, 42.28% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 312.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.254
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]벤즈아미드;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(30 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(2-카르바모일페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(350.0 mg, 0.990 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(377.82 mg, 1.99 mmol)의 용액을 80°C에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(166.7 mg, 38.75% 수율)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 253.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(500 mL) 중 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 200.04 g, 996.08 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 254454-54-1; 141.0 g, 498.04 mmol)의 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(3.44 g, 29.88 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(9.34 g, 29.88 mmol)을 첨가하였다. THF(1 L, 1000 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 N2 하에 온도를 30°C 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 25°C에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 L) 및 EtOAc(3 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x 2 L)로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(140 g, 448.43 mmol, 90.04% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M-tBu+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(55 mL) 및 물(3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.1 g, 6.73 mmol), 2-메톡시카르보닐페닐보론산(1.69 g, 9.42 mmol) 및 탄산세슘(3.29 g, 10.09 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(439.1 mg, 0.540 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 95°C에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 실리카겔로 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, mmol, 42.28% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 312.1 [M-tBu+H]+
단계 c): 2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)페닐]벤조산
4:4:1 THF/MeOH/물(22.5 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(2-메톡시카르보닐페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(600.0 mg, 1.63 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(342.59 mg, 8.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 시트르산의 포화 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 결과로서 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(350 mg, 57.62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 352.2 [M-H]-
단계 d): tert-부틸 3-[4-(2-카르바모일페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 중 2-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)페닐]벤조산(400.0 mg, 1.13 mmol)의 용액을 23°C에서 CDI(162.15 mg, 1.47 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 수산화암모늄(3 mL, 29% 수용액)으로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(350 mg, 83.36% 수율)을 백색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.8 [M-H]-
실시예 B.255
N-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(380.0 mg, 1.05 mmol) 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물(441.23 mg, 2.32 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 50°C에서 16시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 0°C로 냉각시켰다. 결과로서 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, MTBE(2*100 mL)로 2회 세척하여 표제 화합물(607.1 mg, 90.46% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(히드록시메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(70 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 6.0 g, 22.45 mmol)의 용액을 보란-메틸 설파이드 착물(4262.87 mg, 56.11 mmol)로 0°C에서 처리하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, MeOH(5 mL)로 적가 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 염수로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(5.4 g, 90.22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 198.0 [M-Boc+H]+
단계 b): tert-부틸 3-(3-포르밀-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(히드록시메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 4.74 mmol)의 용액에 DMP(2.4 g, 5.68 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 23°C로 가온시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨(40 mL)으로 처리하고, DCM(2x20 mL)으로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(2x20 mL)로 세척하고 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.1 g, 64.68% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 c): tert-부틸 3-[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(50 mL) 중 tert-부틸 3-(3-포르밀-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 3.06 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 염산염(544.46 mg, 3.37 mmol)의 용액을 23°C에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.9 g, 9.19 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가로 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(380 mg, 34.41% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+
실시예 B.256
3-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(800.0 mg, 2.22 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물(928.91 mg, 4.88 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 0°C로 1시간 동안 냉각하였다. 침전물을 여과하고 MTBE로 세척하고 건조하여 표제 화합물(1191 mg, 84.26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(50 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 2.0 g, 7.48 mmol) 및 벤질 알코올(1.6 g, 14.96 mmol)의 용액을 TEA(3.13 mL, 22.45 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하고, 디페닐포스폰 아지드(1.69 mL, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 추가 15분 동안 교반하고, 100°C에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 얼음물(50 mL)에 붓고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 80.11% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.0 [M-Boc+H]+
단계 b): tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(2200.0 mg, 5.91 mmol)의 용액에 팔라듐(C 상 10%)(0.21 mL, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 23°C에서 24시간 동안 교반한 후, Ar 하에 되돌리고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 MTBE(100 mL)로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(600 mg, 40.49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(50 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.2 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르발데히드(521.47 mg, 3.78 mmol)의 용액을 23°C에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.6 g, 12.59 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(2x 20 mL)으로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 50.26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+
실시예 B.257
2-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(3 mL) 중 3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(260 mg, 0.683 mmol)의 용액에 TFA(526.42 μL, 6.83 mmol)를 23°C에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(425 mg, 정량)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 262.2 [M+H]+
단계 a): 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM(5 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 250 mg, 0.935 mmol)의 용액을 0°C에서 CDI(159.23 mg, 0.982 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 그리고 23°C에서 추가 45분 동안 교반한 후, 3,3-디메틸부티로히드라지드(133.93 mg, 1.03 mmol). 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하였다. 유기층을 1 M Na2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 조 표제 화합물(375 mg, 정량)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.2 [M-tBu+H]+
단계 b): 3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Ar 하에 THF(8 mL) 중 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(375 mg, 0.929 mmol)의 용액에 23°C에서 버제스(Burgess) 시약(553.38 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, EtOAc와 1 M Na2CO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(264 mg, 75% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 362.3 [M+H]+
실시예 B.257과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2) 또는 3-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2020070-00-0)을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.258
2-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(200 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.36 mmol)의 용액에 TFA(2.06 mL, 26.78 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 TBME(200 mL)로 처리하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과하고, TBME(2x 50 mL)로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물(1.8 g, 81.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 274.0 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-[(3,3,3-트리플루오로프로파노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(120 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2; 4.0 g, 14.96 mmol)의 용액에 25°C에서 CDI(2.79 g, 17.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드(CAS RN: 934171-99-0; 2.23 g, 15.71 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 교반한 후, DCM(150 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(5.8 g, 97.05% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 390.2 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 3-[3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
ACN(200 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[(3,3,3-트리플루오로프로파노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(5.8 g, 14.82 mmol) 및 DIPEA(7.74 mL, 44.46 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설포닐 염화물(3.67 g, 19.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; PE/TBME)로 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 72.11% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.0 [M-tBu+H]+
실시예 B.258과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2)을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.261
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(501 μL) 중 tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(35 mg, 100 μmol)의 용액을 23°C에서 TFA(154 μL, 2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(40.7 mg, 101 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(13.4 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀(CAS RN: 77227-78-2; 481 mg, 2.67 mmol)의 용액을 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 142253-56-3; 500 mg, 2.67 mmol), 트리페닐포스핀(770 mg, 2.94 mmol), 및 DIAD(594 mg, 571 μl, 2.94 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액(20 mL)으로 처리하였다. 상을 분리하고 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOH(6 mL) 내에 용해시키고 EtOH(2 mL, 0.5 M) 중 염화아연(218 mg, 1.6 mmol)의 균질 용액으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 그 동안 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 여액을 FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(592 mg, 60.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 294.0 [M-tBu+H]+
실시예 B.261과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 142253-56-3)을 사용하여 생성하였다. 탈보호는 또한 1,4-디옥산 중 4 M HCl로 실시될 수 있다.
실시예 B.263
3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페네틸)아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.73 mmol)의 용액을 23°C에서 TFA(1.33 mL, 17.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(732 mg, 정량)을 조 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+
단계 a): 디에틸 (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)포스포네이트
트리에틸 포스파이트(1.83 mL, 10.7 mmol) 중 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS RN: 239087-07-1; 1.1 g, 4.28 mmol)을 3시간 동안 환류 교반하였다. 투명한 무색 혼합물을 FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물(0.833 g; 62%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 315.2 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 (E)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)스티릴)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(5 mL) 중 미네랄 오일(122 mg, 2.8 mmol) 내 NaH 55%의 현탁액을 0°C에서 THF(5 mL) 중 디에틸 (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)포스포네이트(800 mg, 2.55 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 0°C에서 THF(2.5 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 177947-96-5; 472 mg, 2.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na4SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(607 mg, 69% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.1 [M-tBu+H]+
단계 c): tert-부틸 3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
1:1 MeOH/EtOAc(14 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)스티릴)아제티딘-1-카르복실레이트(607 mg, 1.76 mmol)의 용액에 Pd/C 10%(60 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기하에 23°C에서 4시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물(0.61 g; 98.0%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 292.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.265
N-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-아민; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(12 mL) 중 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(525 mg, 1.36 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(568.57 mg, 2.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. Et2O를 첨가하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, Et2O(2x)로 세척하고 건조하여 표제 화합물(755 mg, 83.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z = 287.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DMSO(10 mL) 중 7-아미노-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 1408075-19-3; 1.33 g, 5.53 mmol) 및　DIPEA(1.45 mL, 8.3 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피라진(CAS RN: 1220799-65-4; 919.06 mg, 5.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc에 부었다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.66 g, 73.75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H-Buten]+
실시예 B.266
1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]메탄아민; 4-메틸벤젠설폰산
ACN(15 mL) 중 tert-부틸 6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;4-메틸벤젠설폰산(450.0 mg, 0.860 mmol) 용액을 23°C에서 PTSA(328.84 mg, 1.73 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. i-PrOH로 연화처리하여 표제 화합물(190 mg, 37.09% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(5 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2; 1.0 g, 4.14 mmol) 및 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민;
염산염(CAS RN: 1783418-59-6; 727.7 mg, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.89 g, 4.97 mmol) 및 DIPEA(2.53 mL, 14.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(1 g, 2.76 mmol, 63.25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.0 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(30 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.0 g, 2.76 mmol)의 용액을 0°C에서 보란-메틸 설파이드 착물(628.9 mg, 8.28 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, MeOH(5 mL)로 적가 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 염수로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MTBE(30 mL) 내에 용해시키고 PTSA를 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(450 mg, 29.76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+
실시예 B.266과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소 및 2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2)을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.268
N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민;4-메틸벤젠설폰산
4:1 MTBE/ACN(25 mL) 중 tert-부틸 6-[[[3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(270.0 mg, 0.770 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA (366.45 mg, 1.93 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 40°C에서 18시간 동안 교반하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고 건조하여 표제 화합물(187.7 mg, 38.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 251.0 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-[[[3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCE(15 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민;염산염(394.07 mg, 2 mmol)의 용액을 tert-부틸 6-포르밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS RN: 1440960-67-7; 300.0 mg, 1.3 mmol) 및 TEA(0.24 mL, 1.73 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후, 아세트산(159.94 mg, 2.66 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(705.59 mg, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(2x 50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(390 mg, 71.05% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 351.2 [M+H]+
실시예 B.270
6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)술포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 6-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(209 mg, 536 μmol)의 용액을 23°C에서 TFA(207 μlL, 2.68 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(195 mg, 90.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 6-((메틸설포닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 DCM(11.8 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS RN: 1147557-97-8; 1 g, 4.69 mmol)의 용액에 TEA(1.31 mL, 9.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°C로 냉각하고 메탄설포닐 염화물(401 μL, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 4시간 동안 교반한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.355 g, 97.2% 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 236.2 [M-tBu+H]+
단계 b): tert-부틸 6-((2-클로로-4-플루오로페닐)티오)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(7 mL) 중 tert-부틸 6-((메틸설포닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(537.5 mg, 1.84 mmol)의 용액을 Ar 하에서 2-클로로-4-플루오로벤젠티올(250 mg, 1.54 mmol) 및 K2CO3(425 mg, 3.07 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각하고 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 40 mL) 및 염수(1 x 40 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(218 mg, 37.6% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 302.1 [M-tBu+H]+
단계 c): tert-부틸 6-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 6-((2-클로로-4-플루오로페닐)티오)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(218 mg, 609 μmol)의 용액을 10-12°C에서 mCPBA(315 mg, 1.28 mmol)로 나눠서 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 20°C에서 3시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하였다. 유기층을 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(209.0 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 334.0 [M-tBu+H]+
실시예 B.272
N-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4,4-디플루오로-시클로헥산설폰아미드;4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(2 mL) 및 테트라히드로푸란(8 mL) 중 7-[(4,4-디플루오로시클로헥실)술포닐아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(310 mg, 0.734 mmol)의 용액에 PTSA(209.34 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 6시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고 건조하여 표제 화합물(335 mg, 87.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 7-[(4,4-디플루오로시클로헥실)설포닐아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DCM(4.29 mL) 중 7-아미노-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 1408075-19-3; 0.250 g, 1.04 mmol) 및　DIPEA(272.5 μL, 1.56 mmol)의 용액에 4,4-디플루오로시클로헥산술포닐 염화물(CAS RN: 1196154-77-4; 227.44 mg, 1.04 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 23°C로 가온하고, 상기 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 1:1 DCM/Et2O(10 mL)로 희석하였다. 결과로서 생성된 현탁액을 여과 제거하고, Et2O(2x)로 세척하고 건조하여 표제 화합물(316 mg, 68.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 367.2 [M+H-Buten]+
실시예 B.273
N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드;염산염
MeOH(10 mL) 중 벤질 6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500.0 mg, 1.26 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.04 mL, 0.380 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 23°C에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 THF(10 mL) 내에 용해시키고, HCl로 포화된 1,4-디옥산으로 처리하고, 23°C에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(140.8 mg, 37.37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 263.2 [M+H]+
단계 a): 벤질 7-[(4,4-디플루오로시클로헥실)설포닐아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(CAS RN: 1291487-33-6; 550.0 mg, 2 mmol) 및 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄아민;
염산염(CAS RN: 1783418-59-6; 350.78 mg, 2 mmol)의 교반된 용액에 HATU(987.52 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) 및 TEA(0.97 mL, 6.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 증발시켰다. 50 mL의 MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(600 mg, 75.76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+
실시예 B.274
3-(아제티딘-3-일)-1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(5 mL) 중 3-[1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아제티딘-3-일]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(220 mg, 0.594 mmol)의 용액에 PTSA(248.55 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과 제거하였다. 백색 침전물을 Et2O(2x)로 세척하고 건조하여 표제 화합물(331 mg, 86.13%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(2.5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(CAS RN: 455-19-6; 246.06 mg, 1.41 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 2007910-70-3; 0.300 g, 1.41 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(329.46 mg, 1.55 mmol) 및 아세트산(161.79 μL, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc/THF 2:1로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(223 mg, 40.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.2 [M+H]+
실시예 B.275
2-(4-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜)아세트아미드;4-메틸벤젠설폰산
PTSA(267.17 mg, 1.4 mmol)를 EtOAc(40 mL) 중 tert-부틸 4-[2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(450.0 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(340.2 mg, 61.57% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 4-[시아노-(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH(37 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)아세토니트릴(CAS RN: 459-22-3; 888 μL, 7.4 mmol)의 용액에 23°C에서 나트륨 에탄올레이트(604 mg, 8.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, EtOH(37 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 79099-07-3; 1.47 g, 7.4 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액 및 EtOAc에 부었다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.32 g, 99.1% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 261.2 [M-C4H8+H]+
단계 b): tert-부틸 4-[시아노-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
1:1 MeOH/EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 4-(시아노(4-플루오로페닐)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(526 mg, 1.66 mmol)의 용액을 23°C에서 Pd/C 10%(106.2 mg, 100 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 수소 대기하에 1.3 바에서 18시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.415 g; 78.4% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 263.2 [M+H]+
단계 c): 2-(4-플루오로페닐)-2-(4-피페리딜)아세트산
물(5.55 mL, 49.1 mmol) 중 HBr 48% 내 tert-부틸 4-(시아노(4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(555 mg, 1.74 mmol)의 용액을 4.5시간 동안 환류 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올(2 mL) 내에 현탁시키고 균질화하고 여과하였다. 필터 케이크를 2-프로판올(3x 1 mL)로 3회 세척하였다. 모액을 완전히 증발시키고, P2O5의 존재하에 고진공에서 2시간 동안 건조하여 표제 화합물(0.535 g; 96.5% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 238.2 [M-HBr+H]+
단계 d): 2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
1 M NaOH(3.09 mL, 3.09 mmol) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트산 브롬화수소산염(535 mg, 1.55 mmol)의 혼탁한 용액에 DME(5 mL) 중 Boc2O(391 μL, 1.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 23°C에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물(pH 약 4) 및 에틸 아세테이트 중 시트르산 10% 1.2 mL 내에 녹이고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(0.520 g; 99.6% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 336.3 [M-H]-
단계 e): tert-부틸 4-[2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-2-(4-플루오로페닐)아세트산(2.0 g, 5.93 mmol)의 용액을 23°C에서 CDI(1.44 g, 8.89 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 암모니아(물 중 25%)(1.01 g, 59.28 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 추가 16시간 동안 교반한 후, EtOAc(40 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.9 g, 90.52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 237.2 [M-Boc+H]+
실시예 B.277
5-[1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]시클로프로필]-2-tert-부틸-테트라졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(30 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1900.0 mg, 5.57 mmol)(80% 순도)의 용액에 p-톨루엔설폰산(1149.98 mg, 6.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 상기 탈보호 반응 동안 예상치 못한 부산물로서 수득하였다(20.9 mg, 0.56% 수율). MS (ESI): m/z = 298.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
바이알을 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 1064194-10-0; 2.76 g, 11.71 mmol), 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카보니트릴(CAS RN: 124276-67-1; 2.0 g, 9.01 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(100.95 mg, 0.090 mmol), NiCl2·dtbbpy(17.92 mg, 0.050 mmol), Na2CO3(1909.04 mg, 18.01 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(2.24 g, 9.01 mmol) 및 DCE(40 mL)로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 냉각 팬이 구비된 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 반응 온도를 25°C에서 20시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과 제거하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 59.54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 243.4 [M-C4H8+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-[1-(2H-테트리졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
상기 반응에 대해 주의하고, 보호 방패를 사용하고 환기 후드 하에서 모든 작업을 실시한다. 건조 1,4-디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 5.7 mmol) 및 디부틸옥소스타난(425.5 mg, 1.71 mmol)의 교반된 현탁액에 23°C에서 아지도트리메틸실란(3.02 mL, 22.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(1.9 g, 84.98% 수율)을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 340.2[M-H]-
실시예 B.278
4-메틸벤젠설폰산;3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘
EtOAc(3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.25 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(250 mg, 1.31 mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류 교반한 후, 냉각하였다. 침전물을 여과 제거하고, 케이크를 EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물(0.436 g; 75.1% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
단계 a): 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)벤젠
ACN(66 mL) 중 4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아닐린(CAS RN: 1255649-29-6; 3.00 g, 13.7 mmol)의 용액에 브롬화 구리(II)(3.36 g, 15.1 mmol)를 23°C에서 첨가하였다. 진한 현탁액에 ACN(16.7 mL) 중 tert-부틸 니트라이트(1.99 mL, 15.1 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, ACN으로 희석하고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g; 35.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.4 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
자석 교반 막대가 구비된 10 mL 플라스크에 광촉매 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(31.3 mg, 27.9 μmol), 1-브로모-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠(790 mg, 2.79 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 1064194-10-0; 659 mg, 2.79 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란(862 μL, 2.79 mmol) 및 무수 탄산나트륨(592 mg, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar 하에 둔 이후에 DME(11.1 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(12.3 mg, 55.8 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(15 mg, 55.8 μmol)을 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, Ar로 퍼징하고, DME(4 mL)를 첨가하였다. 상기 바이알을 5분 동안 초음파 처리한 후, 1 mL를 반응 용기 내에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 65시간 동안 조사한 후, 여과하였다. 여액을 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.409 g; 38.7% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304.2 [M-C4H8+H]+
실시예 B.280
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(450.0 mg, 1.21 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(346.56 mg, 1.82 mmol)의 용액을 50°C에서 8시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 THF(50 mL)로 처리하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하고 건조하여 표제 화합물(500.9 mg, 88.5% 수율)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 271.2 [M+H]+
단계 a): 5-(4-브로모페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸
톨루엔(400 mL) 중 네오펜틸아민(CAS RN: 5813-64-9; 5.54 g, 63.4 mmol)의 용액을 4'-브로모아세토페논(CAS RN: 99-90-1; 9.7 g, 48.73 mmol), 1-아지도-4-니트로-벤젠(CAS RN: 17271-88-4; 8.0 g, 48.73 mmol), 4 MS 및 아세트산(877.97 mg, 14.62 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 72시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; CHCl3/ACN)로 정제하여 표제 화합물(6.65 g, 44.06% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 294.2/296.2 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
자석 교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME(40 mL) 중 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.24 mmol), 5-(4-브로모페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸(1.245 g, 4.24 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(56.97 mg, 0.050 mmol), NiCl2-글림(5.58 mg, 0.030 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(8.18 mg, 0.030 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(1.26 g, 5.08 mmol) 및 Na2CO3(1.08 g, 10.16 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 25°C에서 14시간 동안 조사한 후, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 55.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.4 [M+H]+
실시예 B.281
2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)피라진;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc 중 4-메틸벤젠설폰산 수화물(350.55 mg, 1.84 mmol) 및 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(690 mg, 1.68 mmol)의 용액을 6시간 동안 환류 교반한 후, 냉각하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물(740 mg, 81.26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
자석 교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME(60 mL) 중 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 1064194-10-0; 8.00 g, 33.88 mmol), 4-브로모페놀(CAS RN: 106-41-2; 5.862 g, 33.88 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(379.82 mg, 0.340 mmol), NiCl2­글림(37.22 mg, 0.170 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(54.56 mg, 0.200 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(8425.23 mg, 33.88 mmol) 및 Na2CO3(7182.41 mg, 67.77 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 25°C에서 14시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.95 g, 82.28%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 194.0 [M-C4H8+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(6.75 mL) 중 3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(450 mg, 1.8 mmol) 및 탄산칼륨(748.4 mg, 5.41 mmol)의 용액에 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(450.66 mg, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(691 mg, 94.89% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 340.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.281과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소 및 3-(4-히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(단계 a)에 기재됨)를 사용하여 생성하였다.
실시예 B.287
3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(43.75 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(700.0 mg, 1.71 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(717.25 mg, 3.77 mmol)을 23°C에서 첨가하였다. 혼합물을 47°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물(604 mg, 53.99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 309.0 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[4-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1-부탄올(112.5 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보히드라지드(CAS RN: 1016557.86-0; 4.07 g, 24.19 mmol), tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 206446-41-5; 1.25 g, 4.84 mmol) 및 탄산칼륨(6.69 g, 48.39 mmol)을 150°C에서 90시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과하고 증발시켰다. 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물(700 mg, 34.71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.0 [M+H]+
실시예 B.288
3-(아제티딘-3-일)-6-(2-클로로페녹시)피리다진;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5 mL) 중 3-[6-(2-클로로페녹시)피리다진-3-일]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.415 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(82.8 mg, 0.435 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70°C로 가열하고 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고 건조하여 표제 화합물(170 mg, 93.56%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 262.1 [M+H]+
단계 a): 3-브로모-6-(2-클로로페녹시)피리다진
DMF(30 mL) 중 3,6-디브로모피리다진(CAS RN: 17973-86-3; 3.57 g, 15 mmol), 2-클로로페놀(CAS RN: 95-57-8; 2.02 g, 1.61 mL, 15.75 mmol)의 용액을 23°C에서 K2CO3(3.73 g, 27 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고 DMF로 세척하였다. 여액을 증발시키고 FC(SiO2; 헵탄/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(4 g, 88.73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[6-(2-클로로페녹시)피리다진-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트
자석 교반 막대가 구비된 20 mL 바이알에 3-브로모-6-(2-클로로페녹시)피리다진(1.22 g, 4.27 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(1.01 g, 4.27 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(47.9 mg, 42.7 μmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(1.32 mL, 4.27 mmol) 및 무수 탄산나트륨(679 mg, 6.41 mmol)을 Ar 하에 첨가하였다. DME(11.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 혼합물을 통한 Ar 버블링하면서 5분 동안 교반하였다. 바이알을 밀봉하였다. 별도의 바이알에 염화 니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(4.69 mg, 21.4 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(5.73 mg, 21.4 μmol)을 첨가하였다. DME(1.15 mL)를 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, Ar로 퍼징하고, 5분 동안 초음파 처리한 후, 다른 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, Ar 대기하에 420 nm 램프로 8시간 동안 조사한 후, 여과 제거하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(435 mg, 25.8%)을 연갈색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 306.1 [M-tBu+H]+
실시예 B.289
5-[1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]시클로프로필]-1H-테트라졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(30 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 4.45 mmol)(80% 순도)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.0 g, 5.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(323 mg, 15.97% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
바이알을 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 1064194-10-0; 2.76 g, 11.71 mmol), 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카보니트릴(CAS RN: 124276-67-1; 2.0 g, 9.01 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(100.95 mg, 0.090 mmol), NiCl2·dtbbpy(17.92 mg, 0.050 mmol), Na2CO3(1909.04 mg, 18.01 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(2.24 g, 9.01 mmol) 및 DCE(40 mL)로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 냉각 팬이 구비된 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 반응 온도를 25°C에서 20시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과 제거하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 59.54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 243.4 [M-C4H8+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[4-[1-(2H-테트리졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
상기 반응에 대해 주의하고, 보호 방패를 사용하고 환기 후드 하에서 모든 작업을 실시한다. 건조 1,4-디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 5.7 mmol) 및 디부틸옥소스타난(425.5 mg, 1.71 mmol)의 교반된 현탁액에 23°C에서 아지도트리메틸실란(3.02 mL, 22.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110°C로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(1.9 g, 84.98% 수율)을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 340.2[M-H]-
실시예 B.291
5-(아제티딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸]피리딘-2-아민;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(3 mL) 중 3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(334 mg, 0.875 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(499.59 mg, 2.63 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 가열한 후, 23°C로 냉각하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고 EtOAc로 세척하였다. FC(Si-NH2; ACN/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.211 g, 85.6%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H]+.
단계 a): 5-브로모-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸-피리딘-2-아민
THF(3.41 mL) 중 (5-브로모-2-피리딜)-p-큐메닐-아민(CAS RN: 107962-10-7; 400 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0°C에서 NaH(광물유 중 55%)(71.93 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 45분 동안 교반한 후, 요오도메탄(120.25 μL, 1.92 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 46시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4을 이용하여 건조하고 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.363 g; 86.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 밀봉된 바이알에 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트(13.23 mg, 0.012 mmol), 3-브로모아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(417.74 mg, 1.77 mmol), (5-브로모-2-피리딜)-메틸-p-큐메닐-아민(360 mg, 1.18 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(363.89 μL, 1.18 mmol) 및 Na2CO3(250.03 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar 하에 둔 이후에,에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3.4 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(2.59 mg, 0.012 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(3.17 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, Ar로 퍼징하고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파 처리한 후, 0.5 mL를 주요 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 420 nm 램프로 6시간 동안 조사한 후(75% 강도), 여과 제거하였다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.334 g; 74.2%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 382.3 [M+H]+
실시예 B.291과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.293
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;4-메틸벤젠설폰산
PTSA(635.02 mg, 3.34 mmol)를 ACN(50 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(2-카르바모일-1-피페리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이드(400.0 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류한 후, 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 i-PrOH로부터 재결정하여 표제 화합물(340 mg, 68.78% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.0 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(500 mL) 중 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 200.04 g, 996.08 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 254454-54-1; 141.0 g, 498.04 mmol)의 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올(3.44 g, 29.88 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(9.34 g, 29.88 mmol)을 첨가하였다. THF(1 L, 1000 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 N2 하에 온도를 30°C 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 25°C에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 80°C로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(3 L) 및 EtOAc(3 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2x 2 L)로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 증발시키고 FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(140 g, 90.04% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M-tBu+H]+
단계 b): 1-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)페닐]피페리딘-2-카르복실산
DMSO(40 mL) 중 피페콜린산(2.07 g, 16.02 mmol), tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 6.41 mmol), 요오드화구리(I)(0.04 mL, 1.28 mmol) 및 인산, 칼륨염(2.12 mL, 25.62 mmol)의 용액을 Ar 하에 110°C에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 시트르산 수용액으로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 취합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.9 g, 82.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 361.0 [M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[4-(2-카르바모일-1-피페리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(25 mL) 중 1-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)페닐]피페리딘-2-카르복실산(400.0 mg, 1.11 mmol) 및 CDI(233.92 mg, 1.44 mmol)의 용액을 50°C에서 1시간 동안 교반한 후, 23°C로 냉각하였다. 혼합물을 암모니아(188.99 mg, 11.1 mmol)(물 중 28%)로 처리하고, 23°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 결과로서 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물(400 mg, 95.3% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 360.2 [M+H]+
실시예 B.293과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 E.1
6-[(4-디메틸포스포릴페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-디메틸포스포릴페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.35 g, 3.71 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.41 g, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반한 후, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(474.3 mg, 27.85% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =　264.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(750 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(95.9 mL, 568 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에서 -30°C로 냉각한 후, n-BuLi(227 mL, 568 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 -60°C로 냉각하고, THF(750 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(136 g, 506 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(300 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 g, 473 mmol)의 용액을 -60°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C까지 서서히 가온하고, 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O(8 0 mL)를 천천히 첨가한 후, 실리카겔 컬럼(PE/EA = 1:0 내지 3:1 구배)에 의해 동일한 크기의 추가 배치와 함께 정제하여 표제 화합물(220 g, 656 mmol, 배치당 약 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 하기에 의해 확인하였다: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H).
단계 b) tert-부틸 6-[(4-디메틸포스포릴페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
아르곤으로 5분 동안 플러싱된 1,4-디옥산(59.5 mL) 및 물(10.5 mL) 중 1-브로모-4-디메틸포스포릴-벤젠(1.75 g, 7.52 mmol), tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.52 g, 7.52 mmol) 및 탄산칼륨(2.08 g, 15.03 mmol)의 교반된 현탁액에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1043.53 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기(밀봉된 튜브)에서 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 SiO2(10 g)를 통해 여과하고 1,4-디옥산(50 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 FC(SiO2; PE/MTBE에 이어서 MTBE/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 46.9% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 362.2 [M+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[(4-디메틸포스포릴페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-디메틸포스포릴페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.40 g, 3.87 mmol) 및 Pd/C(10%)(140 mg)의 교반된 용액을 25°C에서 18시간 동안 3800 mmHg에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(1.35 g, 79.59% 수율)을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.4 [M+H]+
실시예 E.2
6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(70 mL) 중 tert-부틸 6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(998.0 mg, 2.74 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.30 g, 6.85 mmol)의 용액을 25°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. MTBE 및 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물(781.0 mg, 44.51% 수율)을 연갈색 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 265.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(750 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(95.9 mL, 568 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에서 -30°C로 냉각하였다. n-BuLi(227 mL, 568 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 -60°C로 냉각하고, THF(750 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(136 g, 506 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(300 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 g, 473 mmol)의 용액을 -60°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C까지 서서히 가온하고, 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O(8 0 mL)를 천천히 첨가한 후, 실리카겔 컬럼(PE/EA = 1:0 내지 3:1 구배)에 의해 동일한 크기의 추가 배치와 함께 정제하여 표제 화합물(220 g, 656 mmol, 배치당 약 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 하기에 의해 확인하였다: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.21 - 5.16 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.26 - 1.20 ppm (m, 13H).
단계 b) tert-부틸 6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
2-클로로-5-디메틸포스포릴-피리딘(1.02 g, 5.37 mmol), tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.80 g, 5.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2(657.69 mg, 0.81 mmol) 및 탄산칼륨(1.48 g, 10.74 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 88°C에서 8시간 동안 교반하였다(밀봉된 튜브). 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 51.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.10 g, 3.04 mmol) 및 Pd/C(10%)(110 mg)의 용액을 RT에서 48시간 동안 3800 mmHg에서 수소화시켰다(LCMS 콘트롤). 반응 혼합물을 여과 제거하고 증발시켜 조 표제 화합물(998.0 mg, 85.71% 수율)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]+
실시예 E.8
1-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-시클로프로필-3-메틸-피라졸;4-메틸벤젠설폰산
MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(558.0 mg, 1.62 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(419.65 mg, 2.44 mmol)을 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴(10 mL)로 연화처리하고 여과하고 건조하였다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(390.0 mg, 54.88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 244.0 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(60 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(4.25 g, 15.9 mmol) 및 벤질 알코올(3.29 mL, 31.8 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민(6.65 mL, 47.7 mmol)을 첨가하였다.　혼합물을 5분 동안 교반하고, 디페닐포스폰산 아지드(3.6 mL, 16.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 15분 동안 교반하고, 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 59.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.2 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(4.15 g, 11.14 mmol)의 용액에 Pd/C(10%)(0.58 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.6 g, 93.01% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.　MS (ESI): m/z = 239.2 M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 5.45 mmol)의 용액에 1-시클로프로필부탄-1,3-디온(0.76 g, 6.0 mmol) 및 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민(1.49 g, 8.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85°C에서 2시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물(25 mL)을 첨가하고 EtOAc(각각 15 mL 3회)로 추출하였다. 그런 다음, 유기물을 분리하고 건조한 후(Na2SO4), 건조시까지 농축하였다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(558.0 mg, 29.78% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]+
실시예 B.311
6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(2 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(110 mg, 0.64 mmol)을 첨가하고, 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(230 mg, 0.55 mmol, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(100 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS:
1363381-93-4)(10.0 g, 44.0 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(5.99 g, 44.0 mmol), 트리페닐포스핀(14.4 g, 55.0 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(10.4 mL, 52.8 mmol)를 0°C에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 하에 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 희석하고 EtOAc 300 mL(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 포화 NaCl 수용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 10.7 mmol, 24.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 346.1 [M+H]+
실시예 B.311과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.317
2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(163 mL) 중 6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.22 g, 8.31 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.9 g, 9.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. Et2O(100 mL)를 첨가하였다(밤새 부분적으로 결정화하기 시작함). 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(4.25 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.0 [M+H]+
단계 a) 6-(2-히드라지노-2-케토-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란(30 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트산(CAS: 1251002-39-7)(2.5 g, 9.79 mmol)의 용액에 CDI(1.75 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. RM을 0°C로 냉각하고, 히드라진 일수화물(1.47 g, 1.42 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/THF 2:1에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.85 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 214.1 [M+H-C4H8]+
단계 b) 6-[2-케토-2-[N'-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]히드라지노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(30 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산(CAS: 277756-46-4)(1.5 g, 9.72 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(1.56 g, 1.54 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 산 염화물 용액을 테트라히드로푸란(20 mL) 중 6-(2-히드라지노-2-케토-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.85 g, 9.72 mmol) 및 DIEA(2.51 g, 3.4 mL, 19.4 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/THF 2:1 내에 붓고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, CH2Cl2 중 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(3.49 g, 84.14%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.1 [M+H-C4H8]+
단계 c) 6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란(40 mL) 중 6-[2-케토-2-[N'-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐]히드라지노]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.49 g, 8.61 mmol)의 용액에 버제스 시약(4.1 g, 17.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/THF 3:1 내에 붓고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, CH2Cl2 중 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.22 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 P.23
1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(150 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5 g, 13.4 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(5.1 g, 26.8 mmol)을 첨가하고, 25°C에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온;4-메틸벤젠설폰산(5.34 mg, 85% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.0 [M-TsOH+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(299 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1363381-93-4)(14.9 g, 65.7 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(13.7 mL, 98.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0°C로 냉각한 후, 메탄술포닐 염화물(6.1 mL, 78.9 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(19.8 g, 64.8 mmol, 93.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.0 [M-Bu+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 4-(트리플루오로메틸)-1H-피리딘-2-온(CAS: 50650-59-4)(5.34 g, 32.8 mmol)을 DMF(100 mL) 중 오일(2.14 g, 49.1 mmol) 내 수소화나트륨 60%의 현탁액에 0°C에서 아르곤하에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 그리고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고 tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 g, 32.7 mmol), 요오드화나트륨(4.91 g, 32.7 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안에 이어서 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 120 g, 헵탄 중 0% 내지 100% tert-부틸메틸에테르)로 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.0 [M+H]+.
실시예 P.23과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, NMP가 용매로서 사용되었다.
실시예 P.50
1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.5 g, 7.2 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(4.12 g, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(3.63 g, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 247.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
아세토니트릴(300 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-트리아졸(2.69 g, 19.7 mmol), 리튬 브롬화물(3.41 g, 39.3 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(P.23, 단계 a)(6.0 g, 19.65 mmol, 1 당량, CAS 2740574-92-7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 220 g, 헵탄 중 0% 내지 100% MTBE)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 36% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 247.0 [M+H-Boc]+.
실시예 P.50과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 요오드화나트륨을 단계 a)에서 브롬화리튬 대신에 사용하였다.
실시예 P.62
6-[[3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(40 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(디플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6 g, 13.1 mmol)의 용액에 0°C에서 2,2,2-트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3.94 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 228.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(디플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5 mL) 중 2-[[5-브로모-3-(디플루오로메틸)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(5.3 g, 16.2 mmol, CAS 2416163-95-4), tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5.97 g, 17.8 mmol, CAS 2763647-64-7) 및 탄산칼륨(4.47 g, 32.4 mmol)의 혼합물에 시클로펜타-2,4-디엔-1-일(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철(2+)(1.32 g, 1.62 mmol, 0.1 당량, CAS 95464-05-4)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 부었다. 수성상을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(600 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 to 1/1)로 정제하여 표제 화합물(6.1 g, 13.4 mmol, 79% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.3 [M+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[[5-(디플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(디플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(7 g, 15.4 mmol)의 용액에　N2 대기하에 Pd/C 10%(2 g, 4.61 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기(15 PSI) 하에 25°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 6-[[5-(디플루오로메틸)-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6 g, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 B.329
[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)페닐]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.03 g, 4.65 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산(0.96 g, 5.58 mmol)을 20°C에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 후, 탈이온수를 첨가하고, 동결건조시켜 표제 화합물(2.05 g, 4.03 mmol, 83.2% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.1[M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(170 mL) 및 물(34 mL) 중 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(15.6 g, 46.5 mmol), 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸술파닐)벤젠(CAS: 1520947-39-0)(12.8 g, 46.5 mmol) 및 탄산칼륨(12.9 g, 93.1 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(3.8 g, 4.65 mmol)을 25°C에서 첨가한 후, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 PREP-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물(5.3 g, 13.1 mmol, 28% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 348.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(80 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5.3 g, 13.1 mmol)의 용액에 N2 하에 25°C에서 습윤 Pd/C(1.8 g, 1.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기(풍선) 하에 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(5.5 g, 13.6 mmol, 95.0% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.0 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
트리플루오로에탄올(55.0 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5.3 g, 13.1 mmol)의 용액에 25°C에서 PhI(OAc)2(17.7 g, 54.9 mmol) 및 NH2COONH4(3.06 g, 39.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PREP-HPLC(Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um 물(FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물(2.03 g, 4.65 mmol, 36% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.329와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.334
5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 6-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(452 mg, 1.18 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(292 mg, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20°C에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, ACN으로 세척하고 건조하여 표제 화합물(283 mg, 0.62 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 283.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 2.34 mmol) 및 5-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(483 mg, 2.58 mmol)의 용액을 0°C로 냉각하였다. 트리페닐포스핀(799 mg, 3.05 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.6 mL, 3.05 mmol)를 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 20°C로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TBME로 연화처리하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 FC(실리카, 헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 1.12 mmol, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 분자 피크는 도시되지 않았다.
실시예 B.334와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.336
6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(3 mL) 중 7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(267 mg, 0.585 mmol)의 용액에 TFA(667 mg, 451 μL, 5.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 431 mg의 조 표제 화합물을 무색의 점성 오일(순도 ~60%, TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 322.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
테트라히드로퓨란(15 mL) 중 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1000 mg, 3.26 mmol)의 용액에 3-(트리플루오로메톡시)벤젠티올(696 mg, 3.59 mmol) 및 탄산세슘(1.06 g, 3.26 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60°C에서 18시간 동안 교반하였다. 3-(트리플루오로메톡시)벤젠티올(348 mg) 및 탄산세슘(503 mg)을 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 60°C에서 6시간 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 추출을 위해 에틸 아세테이트 및 Na2CO3 1 M 수용액을 함유하는 분리 깔대기에 부었다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 에틸 아세테이트(5% 내지 25%))로 정제하여 표제 화합물 1.11 g을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 334.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) 7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(3 mL)/물(3 mL)의 혼합물 중 6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(250 mg, 0.629 mmol)의 현탁액에 옥손(812 mg, 1.32 mmol로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테) 및 중탄산나트륨(159 mg, 1.89 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1 M NaHCO3 수용액을 함유하는 분리 깔때기에 붓는다. 추출 후, 유기상을 수집하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 건조시까지 증발시켜 265 mg의 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 366.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.336과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.339
2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일-이미노-옥소-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-λ 6 -술판;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(2 mL) 중 6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(225 mg, 0.508 mmol)의 용액에 TFA(580 mg, 392 μL, 5.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 440 mg의 조 표제 화합물(순도 ~50%, TFA의 주요 오염물질 초과)을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 321.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) 6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(1.5 mL) 중 6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]티오]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(B.336, 단계 a)(300 mg, 0.755 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(608 mg, 1.89 mmol2-아자스피로[3.3]헵탄) 및 암모늄 카르바메이트(58.9 mg, 0.755 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 용액을 H-MN 용질 상에 흡수시키고, 진공하에 건조하고, 이어서 aSiO2 칼럼(헵탄과 용액(EtOAc:EtOH 3:1)(5% 내지 50%)의 용리액 혼합물)을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의한 직접 정제로 표제 화합물 228 mg을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H]+
실시예 B.349
3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(400 mg, 1.1 mmol) 및 TsOH(227 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 동결건조하여 표제 화합물(415 mg, 0.95 mmol, 85.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 264.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-(시아노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMSO(70 mL) 중 tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2740574-92-7)(5.0 g, 16.4 mmol)의 용액에 시안화칼륨(2.45 g, 37.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과로서 생성된 용액을 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 퀀칭시킨 다음, TBME(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.4 g, 14.4 mmol, 83.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 181.0 [M-C4H8+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[2-(히드록시아미노)-2-이미노-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에탄올(25 mL) 중 히드록실아민; 염산염(2353 mg, 33.9 mmol)의 혼합물에 TEA(3426 mg, 33.9 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 1시간 후, tert-부틸 6-(시아노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4000 mg, 16.9 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응물을 50°C에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(50.0 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(50.0 mL x 3)로 추출하고, 취합한 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(4.5 g, 16.7 mmol, 98.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+
단계 c) tert-부틸 6-(2-아미노-2-이미노-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
아세트산(20 mL) 중 tert-부틸 6-[2-(히드록시아미노)-2-이미노-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.5 g, 16.7 mmol) 및 Ac2O(2.56 g, 25.1 mmo)의 용액에 25°C에서 Pd/C(습윤)(1.2 g)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 H2 대기(H2 풍선) 하에 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 조 표제 화합물(5.2 g, 16.6 mmol, 99.3% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 254.0 [M-AcOH+H]+
단계 d) tert-부틸 6-[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
물(30 mL) 중 tert-부틸 6-(2-아미노-2-이미노-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 아세트산(3000 mg, 9.57 mmol)의 용액에 차아염소산 나트륨(15.0 mL, 10.5 mmol)을 0°C에서 적가한 후, 20°C에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하고, 잔류물을 메탄올(30 mL)에 용해하고, 티오시안산 칼륨(1023 mg, 10.5 mmol)을 0°C에서 첨가한 후, 용액을 20°C에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 상의 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르 0-80%)로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(1400 mg, 4.51 mmol, 47.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 311.0 [M+H]+
단계 e) tert-부틸 6-[(5-요오도-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
MeCN(50 mL) 중 tert-부틸 6-[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1400 mg, 4.51 mmol) 및 CuI(1718 mg, 9.02 mmol)의 혼합물에 MeCN(5 mL) 중 tert-부틸 니트라이트(930 mg, 9.02 mmol, 2.0 당량)의 용액을 25°C에서 첨가한 다음, 반응물을 N2 대기 하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 상의 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르 0-40%)으로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(900 mg, 2.14 mmol, 47.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.9 [M+H]+
단계 f) tert-부틸 6-[[5-트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(8 mL) 중 tert-부틸 6-[(5-요오도-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(890 mg, 2.11 mmol), 디페닐(트리플루오로메틸)설포늄 트리플루오로메탄설포네이트(1025 mg, 2.54 mmol) 및 CuI(1207 mg, 6.34 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시(FA 조건; MeCN:H2O = 0-70%)로 정제하고 동결건조하여 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 실리카 상의 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르 0-30%)으로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(400 mg, 1.1 mmol, 52.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 307.9 [M-C4H8+H]+
실시예 B.358
4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(1.01 mL) 중 6-[4-카르바모일-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(63 mg, 0.152 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(30.4 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 315.1 [M+H]+
단계 a) 6-[4-카르보메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 메틸 에스테르(981 mg, 603 μL, 3.28 mmol) 및 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1000 mg, 2.98 mmol)를 1,4-디옥산(149 mL)과 물(14.9 mL)의 탈기된 용액 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드(97.2 mg, 0.149 mmol)에 이어서 인산 삼칼륨(1.27 g, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물로 세척하였다. 수성층을 2회 역추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그런 다음, 결과로서 생성된 조 물질을 구배 헵탄/EtOAc 0-35%로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.1 [M-C4H8+H]+
단계 b) 6-[4-카르보메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-[4-카르보메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1050 mg, 2.46 mmol)를 메탄올(81.9 mL) 및 테트라히드로퓨란(40.9 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 여전히 아르곤하에서, 백금(IV) 산화물(112 mg, 0.491 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 아르곤 대기를 수소(풍선을 통해)로 대체하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 결과로서 생성된 용액을 감압하에 농축하여 조 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 374.1 [M-C4H8+H]+
단계 c) 4-[(2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-2-(트리플루오로메톡시) 벤조산
테트라히드로퓨란(2.6 mL) 및 메탄올(2.6 mL) 중 6-[4-카르보메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(460 mg, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 1 M NaOH 수용액(4.16 mL, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70°C에서 48시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거한 다음, 결과로서 생성된 조 물질을 pH 2까지 산성화시켰다. 그런 다음, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과 제거하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 360.1 [M-C4H8+H]+
단계 d) 6-[4-카르바모일-3-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(5.3 mL) 중 4-[(2-tert-부톡시카르보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산(440 mg, 1.06 mmol)의 용액을 0°C에서 냉각하였다. CDI(177 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이소프로판올 중 2 M NH3 용액(2.65 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이소프로판올 중 2 M NH3 용액(2.65 mL, 5.3 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(수성)로 2회 그리고 물로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 감압하에 농축하였다. 이어서, 조 물질을 헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.358과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.366
2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
플라스크 내에 에틸 아세테이트(7 mL) 중 6-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(285 mg, 0.830 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(174 mg, 0.913 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 또 다른 당량의 p-톨루엔설폰산 일수화물(174 mg, 0.913 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 조 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 244.1 [M+H]+
단계 a) 6-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
플라스크 내에 1,4-디옥산(5.38 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(250 mg, 1.11 mmol), 2-Boc-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(241 mg, 1.22 mmol) 및 탄산세슘(721 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 N2로 5분 동안 버블링하고 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(43.0 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 내에 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc의 구배로 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H]+
실시예 B.367과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다. 일부 경우들에서, 상이한 팔라듐/리간드 촉매가 단계 a)에서 사용되었다(예컨대, Pd2dba3/잔포스).
실시예 B.377
6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(8 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(400 mg, 1.04 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(214 mg, 1.25 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 동결건조하여 표제 화합물(467 mg, 1.02 mmol, 91% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[(4-브로모피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCE(40 mL) 중 4-브로모피라졸(2000 mg, 13.6 mmol)의 용액에 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6840 mg, 20.4 mmol), 피리딘(2153 mg, 27.2 mmol), 붕산(841 mg, 13.6 mmol) 및 Cu(OAc)2(3670 mg, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조하였다. 잔류물을 석유 에테르(10 mL) 중에서 연화처리하고, 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2867 mg, 8.09 mmol, 59% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[(4-브로모피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-브로모피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2300 mg, 6.49 mmol)의 용액에 N2 하에 20°C에서 PtO2(920 mg, 4.05 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 H2 대기(풍선) 하에 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공에서 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(2200 mg, 6.18 mmol, 95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 302.0 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-브로모피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1700 mg, 4.77 mmol)의 용액에 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(1270 mg, 5.73 mmol), K2CO3(1980 mg, 14.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 염화물(390 mg, 0.48 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공에서 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 0-60%)로 정제하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(1134.0 mg, 3.05 mmol, 64% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.1 [M+H]+
단계 d) tert-부틸 6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1000 mg, 2.69 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(1008 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0°C로 냉각하고, NaHMDS/THF(1 M)(10.8 mL, 10.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20°C로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(432 mg, 1.12 mmol, 42% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+
실시예 B.377과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.379
6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(8 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(790 mg, 2.05 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산(388 mg, 2.25 mmol)을 25°C에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 탈이온수 20 mL 및 ACN 2 mL를 잔류물에 첨가한 후, 동결건조하여 표제 화합물(811 mg, 1.77 mmol, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(73 mL), 물(14.6 mL) 중 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5009 mg, 14.9 mmol), 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(2920 mg, 13.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3750 mg, 27.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(554 mg, 0.68 mmol)를 20°C에서 첨가한 후, 반응물을 N2 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 추가로 정제하여 표제 화합물(790 mg, 2.3 mmol, 17% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.0 [M-C4H8+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCE(6 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600 mg, 1.75 mmol), 시클로프로필보론산(600 mg, 6.99 mmol)의 혼합물에 피리딘(0.42 mL, 5.24 mmol), 붕산(108 mg, 1.75 mmol), 구리 디아세테이트(698 mg, 3.5 mmol)를 20°C에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 O2(풍선) 하에 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 물 50 mL로 희석하고 EtOAc 150 mL(50 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(0-28% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 0.91 mmol, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 328.0 [M-C4H8+H]+.
단계 c) tert-부틸 6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(15 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(720 mg, 1.88 mmol)의 혼합물에 Pd/C(습윤, 216 mg, 10%)를 25°C에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 H2(15 Psi) 하에 25°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(640 mg, 1.66 mmol, 88.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.0 [M-C4H8+H]+.
실시예 B.381
6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(70 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(3.8 g, 10.57 mmol, 1.0 당량) 및 p-톨루엔설폰산(4.55 g, 26.43 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 25°C에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, MTBE로부터 결정화시켜 4-메틸벤젠설폰산;6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄(3940 mg, 9.13 mmol, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
톨루엔(20 mL) 중 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1000 mg, 4.4 mmol)의 용액에 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(CAS: 10010-93-2)(660 mg, 4.4 mmol), 및 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란(1590 mg, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(485 mg, 1.35 mmol, 31% 수율)을 진황색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+
비고: 위치 이성질체 tert-부틸 6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(735 mg, 2.05 mmol, 46.5% 수율)가 또한 진갈색 오일로서 생성되었다. MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+
실시예 B.382
6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.381, 단계 a)에서 위치 이성질체로서 생성됨)(2.3 g, 6.4 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(2755 mg, 16.0 mmol)의 혼합물을 25°C에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, MTBE로부터 결정화시켜 표제 화합물(1468 mg, 3.4 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
실시예 B.381/실시예 B.382와 유사하게, 하기의 구성 요소들의 위치 이성질체 쌍들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.386
[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)페닐]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5 mL) 중 tert-부틸 6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(380 mg, 0.9 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(206 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 25°C에서 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시키고 HPLC로 정제하여 표제 화합물(143 mg, 0.29 mmol, 31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 321.0 [M+H]+
단계 a) 4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페놀
공기 중에서 0°C에서 THF(75 mL) 중 이미노-옥소-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-(트리플루오로메틸)-λ6-술판(CAS: 1798336-50-1)(1.5 g, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 물(7.5 mL) 중 탄산수소나트륨(376 mg, 4.48 mmol)을 첨가한 후, 과산화수소(1522 mg, 44.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 결과로서 생성된 혼합물을 물 및 수성 아황산수소나트륨으로 세척한 후, 건조하고 농축하여 4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페놀(1.0 g, 4.44 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 226.0 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페놀(1.0 g, 4.44 mmol) 및 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(947 mg, 4.44 mmol)의 혼합물에 톨루엔(30 mL) 중 시아노메틸렌트리부틸포스포란(2140 mg, 8.88 mmol)을 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 120°C에서 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE(10-100%))로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 0.76 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.0 [M-C4H8+H]+.
실시예 B.386과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.400
3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(350 mg, 1.01 mmol) 및 TsOH(208 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeCN(2.0 mL), 물(20.0 mL) 내에 용해시키고 동결건조하여 표제화합물(410 mg, 0.98 mmol, 91% yield)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 248.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[(2Z)-2-아미노-2-히드록시아미노-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에탄올(25 mL) 중 히드록실아민; 염산염(2353 mg, 33.9 mmol)의 혼합물에 TEA(3426 mg, 33.9 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 1시간 후, tert-부틸 6-(시아노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.349, 단계 a))(4000 mg, 16.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응물을 50°C에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 취합한 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(4.5 g, 16.7 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
메탄올(20 mL) 중 tert-부틸 6-[(2Z)-2-아미노-2-히드록시이미노-에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(800 mg, 2.97 mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 용액)(1.19 mL, 5.94 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(2110 mg, 14.9 mmol)를 30°C에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 50°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고, 취합한 추출물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(360.0 mg, 1.04 mmol, 34.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 292.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.408
6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.05 g, 2.46 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산(465 mg, 2.7 mmol)을 20°C에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 그런 다음, 잔류물에 20 mL 탈이온수 및 2 mL CAN을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물(1224 mg, 2.45 mmol, 99% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 328.0 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.379, 단계 a)(2000 mg, 5.83 mmol), 탄산세슘(5694 mg, 17.5 mmol)의 혼합물에 DMF(2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(2704 mg, 11.7 mmol)의 용액을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-28% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 2.59 mmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.0 [M-C4H8+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1000 mg, 2.35 mmol)의 혼합물에 Pd/C(300 mg, 10%, 습윤)를 20°C에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 H2 하에 20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.05 g, 2.46 mmol, 104% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 372.0 [M-C4H8+H]+.
실시예 B.409
6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(2.44 mL) 중 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(180 mg, 567 μmol)의 용액에 TFA(647 mg, 437 μL, 5.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 374 mg의 조 표제 화합물(순도 약 50%, TFA의 주요 오염물질 초과)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 218.2 [M-TFA+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-(4-시클로프로필-2,4-디옥소-부틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 2173992-27-)(2000 mg, 7.06 mmol)의 용액에 NaH(791 mg, 19.8 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 시클로프로필 메틸 케톤(594 mg, 7.06 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 H2O(10 mL)를 첨가하여 퀀칭한 다음, H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 포화 NaCl 수용액(10 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 1.87 mmol, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M-C4H8+H]+.
단계 b) tert-부틸 6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에탄올(5 mL) 중 tert-부틸 6-(4-시클로프로필-2,4-디옥소-부틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(540 mg, 1.68 mmol)의 용액에 20°C에서 히드라진(108 mg, 3.36 mmol)을 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 여과액을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(458 mg, 1.44 mmol, 77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 262.1 [M-C4H8+H]+.
실시예 B.414
5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(2 mL) 중 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(118.0 mg, 0.34 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(70.2 mg, 0.41 mmol)을 80°C에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 탈이온수를 첨가하고 동결건조하여 표제 화합물(125 mg, 0.3 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =248.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
메탄올(3 mL) 중 tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 2173992-27-1)(300 mg, 1.06 mmol), 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시-아세트아미딘(CAS: 4314-35-6)을 25°C에서 MeOH 용액(5 M)(0.42 mL, 2.12 mmol) 중 나트륨 메톡사이드를 첨가한 다음, 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(120 mg, 0.35 mmol, 33% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (spt, J = 7.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI): m/z =292.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.415
6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5 mL) 중 p-톨루엔설폰산(247 mg, 1.43 mmol) 및 tert-부틸 6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(510 mg, 1.19 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 탈이온수를 첨가하고 동결건조하여 표제 화합물(550 mg, 1.1 mmol, 92.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =328.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(15 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(P.7, 단계 c)의 합성에서 생성됨)(1.5 g, 4.34 mmol)의 용액에 NaH(261 mg, 6.51 mmol)를 0°C에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(2016 mg, 8.69 mmol)를 20°C에서 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 서서히 퀀칭한 다음, EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 위치 이성질체 tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(240.0 mg, 0.56 mmol, 12.93% 수율)(조) 및 tert-부틸 6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(800 mg, 1.87 mmol, 43.1% 수율)(조)를 황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 1.24 mmol, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =372.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.416
6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(2 mL) 중 p-톨루엔설폰산(43.5 mg, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.415, 단계 a)로부터의 위치 이성질체 생성물)(90.0 mg, 0.21 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 탈이온수에 첨가하고 동결건조하여 4-메틸벤젠설폰산;6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄(95.4 mg, 0.19 mmol, 88.31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =328.0 [M-TsOH+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.56 - 8.34 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.16 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H)
실시예 B.443
6-[[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(2 mL) 중 6-[[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(155 mg, 430 μmol)의 용액에 TFA(490 mg, 331 μL, 4.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 31 8 mg의 조 표제 화합물을 점성의 황색 오일(순도 ~50%, TFA의 주요 오염물질 초과)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z =261.2 [M-TFA+H]+
단계 a) 6-[[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF(5 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드(CAS: 934171-99-0)(272 mg, 1.91 mmol) 및 tert-부틸 6-(2-아미노-2-이미노-에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 아세트산(B.349, 단계 c))(600 mg, 1.91 mmol)을 N2 대기하에 25b°C에서 EtONa(195 mg, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 대기 하에 100°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(200 mg, 0.55 mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =361.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.84 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (td, J = 7.9, 15.6 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 2.4, 8.0, 10.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 B.493
6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1450 mg, 4.24 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1605 mg, 9.32 mmol)의 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 농축하여 표제 화합물(2110 mg, 3.6 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 243.3 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피디딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
2개의 배치를 병렬로 설치하였다. Tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.0 g, 3.09 mmol), 2-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산(1180 mg, 6.19 mmol), THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(6.19 mL, 6.19 mmol), trans-2-아미노시클로헥산올 염산염(28.2 mg, 0.190 mmol) 및 요오드화 니켈(II)(58.0 mg, 0.190 mmol)을 2-프로판올(10 mL) 중 마이크로파 튜브 내에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 하에서 110°C에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O로 서서히 퀀칭하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 4.38 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.2 [M-tBu+H]+
실시예 B.493과 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.494
6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(120 mL) 중 tert-부틸 6-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6.00 g, 19.7 mmol)의 용액에 TEA(46.2 g, 405 mmol, 30 mL)을 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 30°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물(14.0 g, 조)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 205.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(200 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 1147557-97-8)(10.0 g, 46.9 mmol)의 용액에 TEA(7.12 g, 70.3 mmol, 9.79 mL) 및 MsCl(6.90 g, 60.2 mmol, 4.66 mL)을 0°C에서 적가하였다. 혼합물을 30°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액(200 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, DCM(300 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물(13.5 g 조, 46.3 mmol, 98.8% 수율)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 6-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
ACN(200 mL) 중 tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12.0 g, 41.2 mmol, 90.0% 순도)의 용액에 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸(CAS: 1211390-33-8)(4.50 g, 41.2 mmol) 및 Cs2CO3(26.8 g, 82.4 mmol)을 25°C에서 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(6.77 g, 22.2 mmol, 54.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H]+
실시예 B.504
[6-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-3-일메틸)-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ6-술판;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(48 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.8 g, 11.4 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(2.36 g, 13.7 mmol)을 20°C에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거한 후, 탈이온수를 첨가하고, 혼합물을 동결건조하여 표제 화합물(5608 mg, 11.4 mmol, 93.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 320.0 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸설파닐)-2-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(400 mL) 및 물(80 mL) 중 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(58.8 g, 175 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸술파닐)피리딘(CAS: 1204234-95-6)(37.5 g, 175 mmol) 및 K2CO3(48.5 g, 351 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·DCM(14.3 g, 17.5 mmol)을 20°C에서 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(28500 mg, 73.8 mmol, 42.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸설파닐)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(280 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸술파닐)-2-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(28.0 g, 72.5 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C(28.0 g)를 30°C에서 첨가한 후, 혼합물을 30°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액물을 진공하에 농축하여 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸술파닐)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(27.0 g, 69.5 mmol, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.0 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
HFIP(300 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸설파닐)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20.0 g, 51.5 mmol)의 용액에 20°C에서 PhI(OAc)2(69.7 g, 216 mmol) 및 NH2COONH4(12.1 g, 154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(4.0 g, 9.54 mmol, 18.5% 수율)을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.504와 유사하게, 하기의 구성 요소는 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.520
2-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(60 mL) 중 tert-부틸 6-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(800.0 mg, 2.07 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.3 g, 6.81 mmol)의 혼합물을 55°C에서 2시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 수득한 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물(1.1 g, 1.74 mmol, 80.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(50 mL) 중 tert-부틸 6-[(6-옥소-1H-피리딘-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.519, 단계 a)(2.7 g, 8.84 mmol) 및 탄산칼륨(4.89 g, 35.4 mmol)의 교반된 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(3.08 g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, RM을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 물(150 mL)과 TBME(250 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE (50-100%)/메탄올(0-100%))로 정제하여 2개의 위치 이성질체를 수득하였다: tert-부틸 6-[[6-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.549의 전구체)(750 mg, 1.94 mmol, 20.8% 수율); MS (ESI): m/z =388.2 [M+H]+) 및 tert-부틸 6-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.1 g, 2.84 mmol, 30.51% 수율); MS (ESI): m/z = 388.0 [M+H]+).
B.519/B.520에 예시된 순서와 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.526
5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸; 트리플루오로아세트산
디클로로메탄(1.98 mL) 중 6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(231 mg, 595 μmol)의 용액에 TFA(678 mg, 458 μL, 5.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 478 mg의 조 목적 생성물(순도 ~50%, TFA의 주요 오염물질 초과)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 289.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[2-[(Z)-[아미노-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸렌]아미노]옥시-2-옥소-에틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 2-(2-tert-부톡시카르보닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트산(CAS: 1937278-38-0)(1.45 g, 5.66 mmol) 및 CDI(1.1 g, 6.79 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. N'-히드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복사미딘(CAS: 2172624-76-7)(951 mg, 5.66 mmol)을 용액에 첨가하고, 30°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 분취용 HPLC(물(NH4HCO3)-ACN 27%-57)로 정제하여 표제 화합물(670 mg, 1.65 mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.26 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (br s, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.10 (m, 4H)
단계 b) 6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF(15 mL) 중 tert-부틸 6-[2-[(Z)-[아미노-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸렌]아미노]옥시-2-옥소-에틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600 mg, 1.48 mmol) 및 Bu4NF(0.37 mL, 0.37 mmol, 0.25 당량)의 용액을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 분취용 TLC(PE:EtOAc = 1:1)로 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN 18%~48%)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 0.67 mmol, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.00 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 4H), 1.52 (br d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.48 (br d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 B.528
6-[(4-메틸설포닐피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.29 g, 3.63 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(750 mg, 4.36 mmol)의 혼합물을 N2 풍선하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 동결건조하여 표제 화합물(1.46 g, 3.41 mmol, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.58 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 7.9, 15.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H).
단계 a) tert-부틸 6-[(4-요오도피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCE(230 mL) 중 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(45.6 g, 136 mmol), 4-요오도피라졸(24.0 g, 123 mmol), 붕산(7.65 g, 123 mmol) 및 피리딘(30 mL, 371 mmol)의 용액에 O2 대기하에 구리 디아세테이트(49.4 g, 247 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 O2 대기하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(4:1)로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(물(FA)-ACN 55%-75%)로 정제하여 표제 화합물(17.7 g, 44.1 mmol, 35.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 346.0 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMSO(30 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-요오도피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.0 g, 4.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 메탄술포네이트(1.18 g, 9.97 mmol, 2.0 당량), Cu(OTf)2(361 mg, 1.0 mmol) 및 (R,R)-1,2-비스(N-메틸아미노)시클로헥산(142 mg, 1.0 mmol)을 110°C에서 12시간 동안 첨가하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 4.1 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.25 g, 3.54 mmol)의 용액에 Pd/C(0.5 g, 0.35 mmol)를 25°C에서 첨가하고 H2 풍선(760 mm Hg) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과 및 농축하여 표제 화합물(1.15 g, 3.24 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 300.3 [M-C4H8+H]+
실시예 B.529
6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸술포닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(630 mg, 1.54 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(317.97 mg, 1.85 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 N2 풍선하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 H2O(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 동결건조하여 표제 화합물(738 mg, 1.53 mmol, 97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)피라졸-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내에 ACN(3 mL) 중 tert-부틸 6-[(4-요오도피라졸-1-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.528, 단계 a)(30.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 은(I) 트리플루오로메탄티올레이트(46.9 mg, 0.22 mmol), CuI(28.5 mg, 0.15 mmol) 및 2-피리딘-2-일피리딘(23.4 mg, 0.15 mmol)을 90°C에서 12시간 동안 첨가하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN] 52%-82%)로 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 0.03 mmol, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 320.1 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)피라졸-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.8 g, 7.46 mmol)의 용액에 Pd/C(1.0 g, 0.75 mmol)를 25°C에서 첨가하고 H2 풍선(760 mm Hg) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과 및 농축하여 표제 화합물(2.8 g, 7.42 mmol, 99 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 322.2 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(4 mL), ACN(4 mL) 및 물(8 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸술파닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.0 g, 2.65 mmol)의 용액에 과요오드산나트륨(1.13 g, 5.3 mmol) 및 루테늄(III) 염화물 수화물(59.7 mg, 0.26 mmol)를 0°C에서 첨가한 후, 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN 50%~80%)로 정제하여 표제 화합물(630 mg, 1.54 mmol, 58% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 354.3 [M-C4H8+H]+
실시예 B.530
[1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)피라졸-4-일]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(650 mg, 1.59 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(329 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 N2 풍선하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 H2O(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 동결건조하여 표제 화합물(623 mg, 1.3 mmol, 77% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 309.1 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
TFE 중 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸술파닐)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.529, 단계 b)(1.8 g, 4.77 mmol), PhI(OAc)2(6.14 g, 19.1 mmol) 및 NH2COONH4(1.49 g, 19.1 mmol)의 혼합물을 30°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN, 60%-80%)로 정제하여 표제 화합물(650 mg, 1.59 mmol, 33% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 353.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.531
6-[디플루오로-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(3 mL) 중 6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(77 mg, 196 μmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(82.1 mg, 432 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄 1:2 4-메틸벤젠설폰산(163 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 293.0 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.4, 단계 c)(5.3 g, 14.8 mmol)의 용액에 SeO2(16.5 g, 148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN, 50%-80%)로 정제하여 조 표제 화합물(550 mg, 1.48 mmol, 10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 316.1 [M-C4H8+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.25 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.45 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H)
단계 b) 6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(750 mg, 2.03 mmol)의 용액에　DAST(5.0 mL, 37.8 mmol)를 N2 대기하에 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)에 적가로 부은 다음, DCM(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN, 58%~88%)로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 1.3 mmol, 64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.0 [M-C4H8+H]+
실시예 B.531과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 B.533
6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
이소프로필 아세테이트(3 mL) 중 6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(77 mg, 196 μmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(82.1 mg, 432 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(163 mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 293.0 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(100 mL) 중 tert-부틸 6-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS: 2428601-18-5)(4.3 g, 15.1 mmol), 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(6.83 g, 30.2 mmol)의 용액에 n-BuLi(18.2 mL, 45.4 mmol)를 -78°C에서 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(500 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(2:1)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1400 mg, 3.78 mmol, 25% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
위치 이성질체가 갈색 오일로서 tert-부틸 6-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1100 mg, 2.97 mmol, 20% 수율)와 동시에 생성되었음을 주목한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.1, 4.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.55 (br dd, J = 8.3, 12.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)
단계 b) 6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(750 mg, 2.03 mmol)의 용액에　DAST(5.0 mL, 37.8 mmol)를 N2 대기하에 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)에 적가한 다음, DCM(50 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN, 58%~88%)로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 1.3 mmol, 64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 337.0 [M-C4H8+H]+; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.87 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 4H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
실시예 B.534
6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(3.2 mL) 중 6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(42 mg, 112 μmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(38.6 mg, 224 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 투명한 무색 용액을 RT로 냉각하고, 회전 증발기에서 농축하고, HV 상에서 건조하여 표제 화합물(90 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 275.1 [M-TsOH+H]+
단계 a) 6-[히드록시-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF(1.7 mL, 2.21 mmol) 중 1.3 M 이소프로필마그네슘 염화물 리튬 염화물 착물 용액, 1.3 M을 0°C로 냉각하였다. 테트라히드로푸란(3 mL메틸]-2-아자스피) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.21 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 0°C로 냉각하고, THF 중 6-포르밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS: 1440960-67-7)(548 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 RT로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄(수성) 용액을 첨가하여 0°C에서 퀀칭한 다음, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 0-60%)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 46%)을 무색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 417.2 [M - C4H8 +H]+
단계 b) 6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
6-[히드록시-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 403 μmol)를 디클로로메탄(4.62 mL) 내에 용해시키고, -20°C로 냉각하였다. 그런 다음, 1.3 M 4-모르폴리닐설퍼 트리플루오라이드(449 mg, 310 μL, 403 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20°C에서부터 가온하면서 1시간 동안 교반하고, 0°C에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 퀀칭하고, 2 M KHCO3(수성) 용액으로 희석하고, 2 x DCM으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 0%-80%)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 26% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.0 [M - C4H8 +H]+
실시예 B.535
2-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸; 4-메틸벤젠설폰산
디클로로메탄(0.5 mL) 중 7-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(46.8 mg, 0.125 mmol)의 용액에 TFA(142 mg, 96.1 μL, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 95 mg의 조 표제 화합물(순도 약 50%, TFA의 주요 오염물질 초과)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 276.3 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
THF(8 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(4500 mg, 20.1 mmol)의 용액에 NaH(963 mg, 24.1 mmol, 1.2 당량)를 0°C에서 서서히 첨가하고 30분 동안 교반한 후, THF(200 mL) 중 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(CAS: 1363381-22-9)(5284 mg, 22.1 mmol)을 첨가하고 0°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 실리카겔 상의 크로마토그래피 컬럼(100% PE 대 PE:EA = 10:1)으로 정제하고 증발시켜 표제 화합물(5500 mg, 17.8 mmol, 89% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 254.2 [M - C4H8 +H]+
단계 b) tert-부틸 7-(2-히드라지노-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
에탄올(15 mL) 중 tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1500 mg, 4.82 mmol)와 N2H4·H2O(369 mg, 7.22 mmol)의 용액에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 추가로 N2H4·H2O(425 mg, 7.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(30 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(700 mg, 2.35 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.2 [M - C4H8 +H]+
단계 b) tert-부틸 7-[2-옥소-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지노]에틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
THF(3.12 mL) 중 tert-부틸 7-(2-히드라지노-2-옥소-에틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.2 g, 4.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.14 mL, 8.07 mmol)을 첨가하고 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(30 mLx 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(330 mg, 0.84 mmol, 21% 수율); MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H]+을 불순물 2,2,2-트리플루오로-N'-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]아세틸]아세토히드라지드(640 mg, 1.64 mmol, 41% 수율)를 수득하였다.
단계 c) 7-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF(3 mL) 중 PPh3(386 mg, 1.47 mmol)의 용액을 N2로 3회 퍼징한 후, 요오드(374 mg, 1.47 mmol), TEA(373 mg, 3.69 mmol) 및 tert-부틸 7-[2-옥소-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)히드라지노]에틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(290 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(70 mg, 0.19 mmol, 25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다;MS (ESI): m/z = 319.9 [M+H]+
실시예 B.539
[4-(아제티딘-3-일)페닐]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(6 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(620 mg, 1.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(381 mg, 2.21 mmol)의 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 p-톨루엔설폰산(29.3 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 80°C에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 35 mL의 물을 첨가하고 동결건조하여 표제 화합물(740 mg, 1.7 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 265.2 [M-TsOH+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DME(20 mL) 중의 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS: 1064194-10-0)(1194 mg, 5.06 mmol), 4-(트리플루오로메틸티오)브로모벤젠(CAS: 333-47-1)(1000 mg, 3.89 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(43.61 mg, 0.04 mmol), NiCl2.dtbbpy(7.74 mg, 0.02 mmol), TTMSS(967 mg, 3.89 mmol), Na2CO3(825 mg, 7.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 25°C에서 14시간 동안 유지하였다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(590 mg, 1.77 mmol, 46% 수율)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =278.1 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
트리플루오로에탄올(6.0 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(590 mg, 1.77 mmol)의 용액에 25°C에서 PhI(OAc)2(2394 mg, 7.43 mmol), NH2COONH4(414 mg, 5.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 워크업(workup)을 위해 2개의 등가 반응물을 취합하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 1.65 mmol, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =309.1 [M-C4H8+H]+
실시예 B.540
3-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(15 mL)/TBME(15 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.85 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(243.55 mg, 1.28 mmol, 1.5 당량)의 용액을 25°C에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 TBME(150 mL)와 함께 18시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, TBME로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물(285 mg, 0.67 mmol, 72% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =252.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 3-[4-(1-메틸설포닐비닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 및 물(7 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트(CAS: 1613259-77-0)(2900 mg, 8.07 mmol), 1-브로모-1-메틸설포닐-에틸렌(CAS: 35495-31-9)(1718 mg, 9.28 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(989 mg, 1.21 mmol), 탄산칼륨(2231 mg, 16.1 mmol)을 아르곤 대기하의 밀봉된 바이알에서 70°C에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, RM을 RT로 냉각하고 여과하고 물로 퀀칭하고 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/MTBE 0-70%)로 정제하여 표제 화합물(870 mg, 2.58 mmol, 30% 수율)을 옅은 적색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =238.2 [M+H]+
단계 b) tert-부틸 3-[4-(1-메틸설포닐시클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
무수 THF(25 mL) 중 디페닐(메틸)술포늄 테트라플루오로보레이트(1114 mg, 3.87 mmol) 및 tert-부틸 3-[4-(1-메틸술포닐비닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(870 mg, 2.58 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2.0 mL, 4.64 mmol)(THF 중 40%)를 0°C에서 Ar 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, 25°C에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(15 mL)으로 퀀칭하고, 물(50 mL)로 희석하고, 유기물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/MTBE 0-80%)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 0.85 mmol, 31% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =252.2 [M-Boc+H]+
실시예 B.542 및 실시예 B.543
6-[(1 R )-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산 및 6-[(1 S )-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
(거울상 이성질체의 임의적 할당)
및
EtOAc(10 mL) 중 tert-부틸 6-[(1R)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(250 mg, 0.65 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(309 mg, 1.63 mmol)의 용액을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 수득한 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 B.542(237 mg, 0.38 mmol, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =285.2 [M+H]+. 다른 거울상 이성질체를 유사하게 탈보호시켜 표제 화합물 B.543(241 mg, 0.38 mmol, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =285.2 [M+H]+
단계 a) tert-부틸 6-[1-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Ar 하에 THF(75 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.31 mL, 25.6 mmol)의 교반된 -30°C 용액에 부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M)(10.2 mL, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -30°C에서 30분 동안 교반하고 -78°C로 냉각하였다. 건조 THF 10 mL 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸]-1,3,2-디옥사보롤란(CAS: 1227056-25-8)(6.61 g, 23.4 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -78°C에서 30분간 교반하였다. 15 mL의 건조 THF 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4500 mg, 21.3 mmol)의 용액을 -78°C에서 적가하고 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고; 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분리하였다. 유기층을 시트르산, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(1:4 TBME/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 8.88 mmol, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =294.2 [M-C4H8+H]+
단계 b) tert-부틸 6-[1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
아르곤으로 3분 동안 플러싱한 건조 1,4-디옥산(110 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.36 g, 6.93 mmol), tert-부틸 6-[1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.2 g, 6.3 mmol) 및 탄산세슘(4.1 g, 12.6 mmol)의 교반된 현탁액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(771 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 80°C에서 48시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 수득한 잔류물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산/MTBE 10-23%)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 1.83 mmol, 28% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =327.2 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 6-[1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸리덴]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(700 mg, 1.83 mmol) 및 Pd/C(5%)(200 mg)의 교반된 혼합물을 25°C에서 24시간 동안 15200 mmHg(20 바)의 고압멸균기 내에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(680 mg, 1.77 mmol, 92% 수율)을 주황색 검으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z =329.0 [M-C4H8+H]+. 거울상이성질체 tert-부틸 6-[1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(680 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 6-[(1S)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(270 mg, 0.7 mmol, 40% 수율)(또는 거울상 이성질체) RetTime(분): 11.2 및 tert-부틸 6-[(1R)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(250 mg, 0.65 mmol, 37% 수율)(또는 거울상 이성질체) RetTime(분): 13.9를 수득하였다.
실시예 B.548
[4-(아제티딘-3-일)페닐]-시클로프로필-이미노-옥소-λ 6- 술판; 4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(8 mL) 중 p-톨루엔설폰산(709 mg, 4.12 mmol) 및 tert-부틸 3-[4-(시클로프로필설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(630 mg, 1.87 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 탈이온수를 잔류물에 첨가하고, 조 물질을 동결건조하여 표제 화합물(917 mg, 1.58 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =237.1 [M-2TsOH+H]+
단계 a) 1-브로모-4-시클로프로필술파닐-벤젠
DMSO(125 mL) 중 4-브로모티오페놀(5.0 g, 26.5 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(6.53 g, 58.2 mmol), 시클로프로필 브롬화물(19196 mg, 159 mmol)을 20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 80°C에서 12시간 동안 교반하면서 시클로프로필 브롬화물(19196 mg, 159 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 200 mL 물로 희석하고, 100 x 3 mL EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 100 mL 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1:0)로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(3700 mg, 16.2 mmol, 61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.03 - 1.16 (m, 2 H) 0.64 - 0.75 (m, 2 H)
단계 b) tert-부틸 3-(4-시클로프로필술파닐페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
DME(40 mL) 중에 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(2380 mg, 10.1 mmol), 1-브로모-4-시클로프로필설파닐-벤젠(1540 mg, 6.72 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(75.3 mg, 0.07 mmol), NiCl2.dtbbpy(13.4 mg, 0.03 mmol), TTMSS(1671 mg, 6.72 mmol), Na2CO3(1425 mg, 13.4 mmol)을 용해시켰다. 바이알을 밀봉해서 질소하에 두고, 반응물을 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 20°C에서 14시간 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하였다. 정제한 용액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-(4-시클로프로필설파닐페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2600 mg, 8.51 mmol, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =250.2 [M-C4H8+H]+
단계 c) tert-부틸 3-[4-(시클로프로필설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
트리플루오로에탄올(55.0 mL, 52.0 mmol) 중 tert-부틸 3-(4-시클로프로필설파닐페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2600 mg, 8.51 mmol)의 용액에 20°C에서 PhI(OAc)2(11516 mg, 35.8 mmol), NH2COONH4(1994 mg, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 ml 물로 희석하고, 2 x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 50 mL 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC(물(0.225%FA)-CAN 16%-46%)로 정제하고 동결건조하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(헥산-EtOH: 5%-45%)로 추가로 정제하였다. 정제된 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(630 mg, 1.87 mmol, 22% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =337.2 [M+H]+
실시예 B.550
2-(아제티딘-3-일)-5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진;
4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(70 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(1550 mg, 4.15 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1974 mg, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, RM을 35°C에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, TBME로 세척하고 건조하여 표제 화합물(1530 mg, 2.48 mmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 274.2 [M+H]+.
단계 a) 2-브로모-5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진
얼음/물에서 냉각된 THF(50 mL) 중 [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄올(3.0 g, 21.4 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로-피라진(4.17 g, 23.6 mmol)의 용액에, 칼륨 tert-부톡시드(3.12 g, 27.8 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하여 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(100mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE/EtOAc(15:1)로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.86 g, 16.4 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 297.0 [M+H]+.
단계 b) tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
3개의 배치를 병렬로 설치하였다. DMA(8 mL) 중 아연(330 mg, 5.05 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(63.2 mg, 0.34 mmol) 및 클로로트리메틸실란(36.6 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMA(8 mL) 중 1-BOC-3-요오도아제티딘(1000 mg, 3.53 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 20°C로 냉각하고, 2-브로모-5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진(1000 mg, 3.37 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 착물(137 mg, 0.17 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.01 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(0.225%FA)-ACN)로 정제하고, 동결건조하여 조 생성물을 수득하였다. 추가 정제를 위해 2의 개별 반응물을 취합하였다. 취합한 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하고 농축하여 표제 화합물(1.69 g, 4.53 mmol, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.1 [M-C4H8+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (tt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)
실시예 B.551
1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-온; 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(715 μL) 중 6-[[2-케토-5-(트리플루오로메틸)피라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(80 mg, 214 μmol)의 용액에 TFA(244 mg, 165 μL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 161 mg의 조 표제 화합물(순도 약 50%, TFA의 주요 오염물질 초과)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 274.2 [M-TFA+H]+.
단계 a) tert-부틸 6-[[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피라진-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCE(20 mL) 중 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(B.1, 단계 a)(3.34 g, 9.95 mmol), 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-올(CAS: 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-올)(1.48 g, 9.04 mmol), 붕산(559 mg, 9.04 mmol) 및 피리딘(2.19 mL, 27.1 mmol)의 용액에 O2 대기하에서 구리 디아세테이트(3.61 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2(풍선) 조건하에 70°C에서 12시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건, MeOH/H2O = 75%)로 정제하고, 동결건조하여 조 생성물을 수득하고, 석유 에테르(10 mL)로 25°C에서 30분 동안 연화처리하여 표제 화합물(1.34 g, 3.61 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 316.2 [M-C4H8+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.80 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 1.44 (s, 9H)
단계 b) tert-부틸 6-[[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(20 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피라진-1-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.5 g, 4.04 mmol)의 용액에 Pd/C(습윤)(500 mg)를 25°C에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 H2 대기(풍선) 하에 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 6-[[6-옥소-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로피라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600.0 mg, 1.6 mmol, 39% 수율)를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.1 [M - Boc +H]+ 그리고 tert-부틸 6-[[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600.0 mg, 1.59 mmol, 40% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 278.1 [M - Boc +H]+
참고: 표준 합성과 비교하여 피라진 고리의 과수소화. 두 생성물 모두 다음 단계로 진행되었으며, 여기서 디히드로피라진-1-일 화합물을 피라진(미반응으로 회수된 피페라진-1-일 화합물)으로 다시 재산화시킬 수 있었다.
단계 c) 6-[[2-케토-5-(트리플루오로메틸)피라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCE(15 mL) 중 tert-부틸 6-[[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 MnO2(4.61 g, 53.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(물(FA)-ACN)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(79.8 mg, 0.21 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.0 [M-C4H8+H]+; 274.0 [M - Boc +H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 1H)
실시예 B.552
6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(21.7 mL) 중 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1299 mg, 3.49 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1991 mg, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 72시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(1538 mg, 3.46 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.0 [M+H]+ .
단계 a) tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피디딜]옥시메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
불활성 대기하에서 0°C 로 냉각된 건조 N,N-디메틸포름아미드(7.5 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈(294 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NaH(광물유 중 60%)(72 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0°C에서 10분 동안 그리고 RT에서 15분 동안 교반한 후, 6-(메틸술포닐옥시메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(P.23, 단계 a)(500 mg, 1.64 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 Na2CO3 1 M(수성) 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 건조시까지 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헵탄과 에틸 아세테이트의 용리액 혼합물(5% 내지 80%)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(227 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 317.2 [M-C4H8+H]+. 또한, 위치이성질체 부생성물 6-[[2-케토-5-(트리플루오로메틸)-1-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(전구체, P.24)(266 mg)를 단리하였다; MS (ESI): m/z = 317.2 [M-C4H8+H]+.
실시예 B.553
4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-카르복실산
THF(1.31 mL) 중 4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-카르복실산 메틸 에스테르(52 mg, 0.153 mmol)의 용액에 물(0.218 mL) 및 LiOH 일수화물(19.24 mg, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 2 M HCl(수성)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체(36.5 mg, 73.3%)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M-H]-.
단계 a) 메틸 4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-카르복실레이트
DCM(0.423 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)쿠반-1-카르복실산 메틸 에스테르(42.3 mg, 0.153 mmol, CAS RN: 883554-71-0)의 용액에 TFA(423 μL, 5.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA 및 DCM을 감압하에 증발시켰다(TFA를 3 x 1 mL DCM으로 공비적으로 제거함). 잔류물을 추가로 건조된 DMF(1.53 mL)에 녹였다. 그런 다음, DIEA(59.1 mg, 79.9 μL, 0.458 mmol) 뿐만 아니라 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피라진(27.8 μL, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱한 후, 밀봉하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 감압하에 증발시켜 목적 생성물을 황색 검(52 mg, 100%)으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M+H]+.
실시예 B.554
4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]피페리딘; 염산염
DCM(11.8 mL) 및 메탄올(2.35 mL) 중 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 1.91 mmol)의 용액에, 4 M HCl(디옥산 중 4 M)(753 μL, 3.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.5 g, 80.4%)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 있는 그대로 사용하였다.
단계 a) tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
건조 THF(3 mL) 중 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.5 g, 7.45 mmol, CAS RN 109384-19-2)의 용액에 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 1 M 용액(1.04 mL, 1.04 mmol)을 첨가하고 탁한 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠(222 mg, 994 μmol, CAS RN 1240257-47-9)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 목적 생성물을 무색 오일(2.7 g, 73.6%)로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 있는 그대로 사용하였다.
실시예 M.1
3-[3-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(1.5 mL) 중 3-[3-(4-클로로-2-메실-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(161 mg, 0.391 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(89.21 mg, 0.469 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반하였다. 23°C로 냉각한 후, 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(0.222 g, 99.7%)을 무색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =　312.0 [M+H]+
단계 a): 3-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
밀봉되고 아르곤으로 충전된 튜브에서 3-(3-요오도-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 2375261-02-0; 410 mg, 1.17 mmol), 1-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤젠(219.81 μL, 1.76 mmol),　디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(25.8 mg, 0.117 mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트(13.17 mg, 0.012 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(31.51 mg, 0.117 mmol)을 취합하고, 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(12 mL) 내에 현탁시킨 후, 비스(트리메틸실릴)트리메틸-실란(362.22 μL, 1.17 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(251.61 mg, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 아르곤으로 탈기한 후, 현탁액을 420 nm 램프(25% 강도)와 함께 광반응기 내에서 21.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 실리카겔로 처리하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.091 g, 22.0%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296.0 [M-C4H8+H]+.
단계 b): tert-부틸 3-[3-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
디메틸 술폭시드(2.5 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.767 mmol)의 용액에 NaSMe(80.68 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 중간체를 메탄올(1.8 mL), 물(1.8 mL) 및 옥손(990.7 mg, 1.61 mmol) 내에 용해시키고, NaHCO3(154.73 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 2.75시간 후, 또 다른 배치의 옥손(235.88 mg, 0.384 mmol) 및 NaHCO3(32.23 mg, 0.384 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 1회 세척하고, MgSO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.135 g, 42.7%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.0 [M-C4H8+H]+
실시예 M.1과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.3
2-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸;4-메틸벤젠설폰산
메탄올(30 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(888.0 mg, 2.35 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(559.26 mg, 2.94 mmol)의 용액을 20°C에서 72시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O(50 mL)로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(830.0 mg, 70.63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 278.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(100 mL) 중 3,3-디메틸부탄히드라지드(CAS RN: 712303-26-9; 1.95 g, 14.96 mmol)의 용액을 HATU(7.39 g, 19.45 mmol) 및 DIPEA(7.73 g, 59.85 mmol)로 처리하고, 23°C에서 10분 동안 교반하였다. 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2; 4.0 g, 14.96 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 23°C에서 추가 23시간 동안 교반한 후, 물(300 mL)에 붓고, TBME(3 x 100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 톨루엔(100 mL)으로 공-증발시켜 표제 화합물(5.2 g, 87.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 378.2 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(250 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(5.2 g, 13.7 mmol)의 용액에 로손 시약(Lawesson's reagent)(6.65 g, 16.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(150 mL)에 이어서 물(30 mL)로 세척하였다. 수성층을 TBME(2 x 100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(888.0 mg, 16.31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 378.2 [M+H]+
실시예 M.3과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.4
1: 3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘. 1:1 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(4 mL) 중 3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(435 mg, 957.77 μmol)의 용액을 TFA(737.87 μL, 9.58 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(593 mg, 정량)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 332.0 [M+H]+
단계 a): 3-(3-프탈이미도옥시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(92 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2; 5 g, 18.7 mmol)의 용액을 2-히드록시이소인돌린-1,3-퀴논(3.36 g, 20.57 mmol), DCC(4.25 g, 20.57 mmol) 및 DMAP(228.51 mg, 1.87 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; CH2Cl2/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(7.28 g, 92.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 357.1 [M-tBu+H]+
단계 b): 3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MW 바이알에 3-(3-프탈이미도옥시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(800 mg, 1.84 mmol), 1-브로모-4-트리플릴-벤젠(1.07 g, 3.69 mmol), Ni(dtbbpy)Br2(179.44 mg, 368.54 μmol), NaHCO3(619.14 mg, 7.37 mmol) 및 2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디에틸 에스테르(933.47 mg, 3.69 mmol)를 충전하고, Ar 하에 두고, 밀봉하였다. 추가로 건조된 N,N-디메틸아세트아미드(18.41 mL)를 첨가하고, 혼합물을 395 nm LED 조사(교반 1000 rpm, 팬 속도 6800, LED 램프 강도 50%) 하에 23°C에서 16시간 동안 광반응기 내에서 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 TBME와 수성 1 M NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고 수성상을 TBME으로 역추출하였다. 취합한 유기층을 황산 나트륨을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(463 mg, 52.1% 수율)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.1 [M-tBu+H]+
실시예 M.4와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 b)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.5
3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘. 1:1 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(2 mL) 중 3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(178 mg, 0.464 mmol)의 용액을 TFA(357.67 μL, 4.64 mmol)로 처리하고 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 조 표제 화합물(268 mg, 정량)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+
단계 a): 3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
플라스크에 3-(3-요오도-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 2375261-02-0; 500 mg, 1.43 mmol) 및 Fe(acac)3(101.13 mg, 0.286 mmol)을 채운 후, 대기를 아르곤 대기로 전환시킨 후, 추가로 건조된 테트라히드로푸란(1.5 mL) 및 TMEDA(85.9 μL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.500 M 브로모-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]마그네슘(4.58 mL, 2.29 mmol)으로 시린지 펌프로 60분에 걸쳐 적가 처리한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 몇 방울의 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, 23°C에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NH4Cl을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 취합한 유기층을 황산 나트륨을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/TBME) 및 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(178 mg, 31% 수율)으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 328.1 [M-tBu+H]+
실시예 M.5와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.7
5-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(480.0 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(525.27 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25°C에서 16시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(465.2 mg, 77.47% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 283.2 [M+H]+
단계 a): 4-메틸-N-[(E)-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌아미노]벤젠설폰아미드
MeOH(30 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스알데하이드(CAS RN: 386704-12-7; 2.7 g, 15.42 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰히드라지드(3158.6 mg, 16.96 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류한 후, 냉각하고 증발시켰다. Et2O 및 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물(5.2 g, 88.41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 344.0 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 1,4-디옥산(50 mL) 중 [3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]보론산(2.22 g, 8.3 mmol), 4-메틸-N-[(E)-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌아미노]벤젠설폰아미드(1.9 g, 5.53 mmol) 및 탄산세슘(2.7 g, 8.3 mmol)의 용액을 Ar 하에서 48시간 동안 환류시켰다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 TBME(200 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고, 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(580.0 mg, 27.41% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 283.2 [M-Boc+H]+
실시예 M.7과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.10
3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 4.31 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.98 g, 5.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 16시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. MTBE로 연화처리하여 표제 화합물(1.65 g, 74.17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.0 [M+H]+
단계 a): 3-[3-[메톡시(메틸)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(45 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 1211526-53-2; 3 g, 11.22 mmol)의 용액을 0°C로 냉각하고, Ar 하에서, CDI(1.91 g, 11.78 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 23°C로 가온하고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.15 g, 11.78 mmol) 및 DIPEA(2.94 mL, 16.83 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 0.5 M 수성 HCl을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 추출 후, 유기상을 수집하고 수성상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조하고 증발시켜 표제 화합물(3.38 g, 정량)을 조 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 311.3 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[메톡시(메틸)카르바모일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(3.4 g, 10.95 mmol)의 용액을 0°C에서 그리나드(Grignard) 시약(마그네슘(665.59 mg, 27.38 mmol)으로부터 제조됨) 및 4-브로모벤조트리플루오라이드(3.83 mL, 27.38 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 23°C에서 48시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl로 퀀칭하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 39.25% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296 [M-boc+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 7.59 mmol)의 용액을 톨루엔(15 mL) 중 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(5.04 g, 22.76 mmol)의 용액으로 23°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 2일 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 서서히 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 57.47% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.2 [M-boc+H]+
실시예 M.12
2-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(550.0 mg, 1.59 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.61 mL, 7.96 mmol)의 용액을 23°C에서 48시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(103.1 mg, 16.22% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.0 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-(3-이소부톡시카르보닐옥시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(150 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 5.0 g, 18.7 mmol) 및 4-메틸모르폴린(2270.31 mg, 22.45 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트(2.55 g, 18.7 mmol)로 0°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 23°C로 가온하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되고 여과 제거되었다. 여액을 증발시켜 조 표제 화합물(6.1 g, 84.32% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b): tert-부틸 3-[3-(2-디아조아세틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(30 mL) 중 tert-부틸 3-(3-이소부톡시카르보닐옥시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1400.0 mg, 3.81 mmol)의 용액을 0°C에서 TBME(50 mL) 중 디아조메탄(480.54 mg, 11.43 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 23°C로 가온하고 상기 온도에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 75 mL의 0.5 N 아세트산으로 조심스럽게 처리하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(75 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨(75 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
주의! 디아조메탄은 이의 독성과 폭발 가능성 때문에 보호 커버 뒤에서 효율적인 배출 후드에서 처리되어야 한다.
단계 c): 2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아세트산
500-mL, 3구 플라스크에 질소 기체 유입구, 기포 계수기, 격막 및 자기 교반 막대를 장착하였다. 플라스크를 (반응 동안 광을 배제하기 위해) 알루미늄 호일로 조심스럽게 래핑하였다. 이전 단계로부터의 조 디아조 케톤을 THF(380 mL) 내에 용해시키고, 질소 대기하에 플라스크에 첨가하였다. 탈이온수(38 mL)를 첨가하고, 플라스크를 드라이아이스-아세톤 수조에 침지시키고, 용액을 -25°C(아세톤 냉각조의 온도)로 30분 동안 냉각하였다. 50-mL 삼각 플라스크에 은 트리플루오로아세테이트(2.72 g, 12.3 mmol)를 넣고 트리에틸아민(39 mL, 279 mmol) 내에 빠르게 용해시켰다. 결과로서 생성된 용액을 디아조케톤 용액에 한번에 (주사기를 통해) 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 1-L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 반응 용기를 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 헹구었다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액(100 mL)으로 처리하고, 23°C에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하여 목적 조 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 e): tert-부틸 3-[3-[2-[2-(시클로프로판카르보닐)히드라지노]-2-옥소-에틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(50 mL) 중 2-[3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아세트산(1700.0 mg, 6.04 mmol)의 용액을 23°C에서 CDI(1273.68 mg, 7.85 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 45분 동안 교반한 후, 시클로프로판 카르보히드라지드(665.45 mg, 6.65 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 추가 18시간 동안 교반한 후, DCM(50 mL)으로 희석하고 DCM(50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(2.150 g, 89.09% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 362.0 [M-H]-
단계 f): tert-부틸 3-[3-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
ACN(150 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[2-[2-(시클로프로판카르보닐)히드라지노]-2-옥소-에틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(2150.0 mg, 5.92 mmol)의 용액을 23°C에서 N,N-디이소프로필에틸아민(3.09 mL, 17.75 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 염화물(1466.13 mg, 7.69 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 12시간 동안 그리고 50°C에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; CHCl3/ACN)로 정제하여 표제 화합물(550.0 mg, 25.57% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 290.2 [M-t-Bu+H]+
실시예 M.13
2-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(3 mL) 중 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(300 mg, 0.753 mmol)의 용액을 TFA(580.1 μL, 7.53 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(615 mg, 정량)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(히드록시메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(70 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 6.0 g, 22.45 mmol)의 용액을 보란-메틸 설파이드 착물(4262.87 mg, 56.11 mmol)로 0°C에서 처리하였다. 그런 다음, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, MeOH(5 mL)로 적가 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 염수 및 EtOAc 내에 용해시키고, 수성상을 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(5.4 g, 90.22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 198.0 [M-boc+H]+
단계 b): 3-[3-(메틸설포닐옥시메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(45 mL) 중 3-(3-메틸올-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.31 g, 13.07 mmol)의 용액을 0°C에서 TEA(2.73 mL, 19.6 mmol) 및 메실-Cl(1.12 mL, 14.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 그리고 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 취합한 유기상을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 조 표제 화합물(4.195 g, 정량)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 276.2 [M-tBu+H]+
단계 c): 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(11 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈(CAS RN: 33252-63-0; 460.12 mg, 2.82 mmol)의 용액을 0°C에서 NaH(112.84 mg, 2.82 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-[3-(메틸설포닐옥시메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(850 mg, 2.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90°C에서 18시간 동안 교반한 후, 몇 방울의 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 표제 화합물(300 mg, 28% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+
실시예 M.13과 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 c)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.19
2-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]옥시]-5-(트리플루오로메틸)피라진;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(25 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 0.52 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(148.08 mg, 0.78 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 0°C로 냉각하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 MTBE(2*50 mL)로 2회 세턱하여 표제 화합물(190.0 mg, 76.03% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
ACN(30 mL) 중 tert-부틸 3-(3-히드록시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN: 2490406-07-8; 700.0 mg, 2.93 mmol)　및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피라진(CAS RN: 69045-82-5; 534.38 mg, 3.22 mmol)의 용액을 탄산세슘(1906.1 mg, 5.85 mmol)으로 Ar 하에 25°C에서 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 케이크를 ACN(30 mL)으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켜 표제 화합물(200 mg, 42.14% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286 [M-boc+H]+
실시예 M.21
N-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄(3 mL) 중 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(245 mg, 0.625 mmol)의 용액을 TFA(481.2 μL, 6.25 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켜 조 표제 화합물(493 mg, 99%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 285.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(60 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 4.25 g, 15.9 mmol) 및 벤질 알코올(3.29 mL, 31.8 mmol)의 용액에 23°C에서 트리에틸아민(6.65 mL, 47.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 디페닐포스폰산 아지드(3.6 mL, 16.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23°C에서 추가로 15분 동안, 그리고 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이를 냉각된 H2O(100 mL)에 붓고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 59.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.2 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(4.15 g, 11.14 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10%)(0.58 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 23°C에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(2.6 g, 93.01% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H]+
단계 c): 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0°C로 냉각되고 추가로 건조한 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.629 mmol) 및 DIPEA(219.64 uL, 1.26 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피라진(146.34 mg, 0.881 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(196 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 329.2 [M-tBu+H]+
실시예 M.22
2-[[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(4 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]술포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(95.0 mg, 0.16 mmol) 및 PTSA(0.07 g, 0.38 mmol)의 용액을 25°C에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. MTBE로부터 결정화하여 표제 화합물(79.8 mg, 96.0% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.2 [M+H]+
단계 a): 5-(트리플루오로메틸)-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]디술파닐]피리딘
디클로로메탄(250 mL) 중 2-메르캅토-5-(트리플루오로메틸)피리딘(CAS RN: 76041-72-0; 4.0 g, 22.33 mmol)의 용액을 탄산수소나트륨(2.44 g, 29.02 mmol)으로 Ar 하에 25°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, 요오드-131(8.50 g, 33.49 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 25°C에서 추가 30분 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (3.6 g, 43.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 357.0 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]술파닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]디술파닐]피리딘(1.0 g, 2.81 mmol)과 4-메틸모르폴린(0.11 mL, 0.98 mmol)의 용액을 Ar 하에서 -30°C로 냉각하고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.13 mL, 0.98 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -10°C에서 15분 동안 교반한 후, 빛을 피하기 위해 알루미늄 호일로 감았다. 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.25 g, 0.94 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하고 증발시켰다(40°C 미만의 수조). 결과로서 생성된 바톤 에스테르를 벤젠(20 mL) 내에 용해시키고 2-머르캅토피리딘 N-옥사이드 나트륨염(0.15 g, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 통해 아르곤을 10분 동안 버블링시킨 후, 혼합물을 500 W 할로겐 램프로 아르곤 대기하에 3시간 동안 조사하였다. 용매를 증발시켰다. FC(SiO2; 헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg, 22.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]술포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
3-클로로퍼옥시벤조산(0.14 g, 0.75 mmol)을 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]설파닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(100.0 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 Na2S2O3 및 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4을 이용하여) 건조하고 증발시켜 표제 화합물(95 mg, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 377.0 [M-tBu+H]+
실시예 M.22와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.25
1-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-3,5-디메틸-피라졸;4-메틸벤젠설폰산
MeOH(3 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(597.0 mg, 1.88 mmol)의 용액을 PTSA(485.79 mg, 2.82 mmol)로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 40°C에서 72시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. ACN으로 연화처리하고 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(374.7 mg, 48.59% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(60 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(CAS RN: 2227205-20-9; 4.25 g, 15.9 mmol) 및 벤질 알코올(3.29 mL, 31.8 mmol)의 용액을 트리에틸아민(6.65 mL, 47.7 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 디페닐포스폰 아지드(3.6 mL, 16.69 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가로 15분 동안 그리고 100°C에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 냉각된 H2O(100 mL) 내로 붓고 MTBE로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 59.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 371.2 [M-H]-
단계 b): tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH(50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(4.15 g, 11.14 mmol)의 용액을 Ar 하에 Pd/C(10%)(0.58 mL, 0.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 수소 대기하에 23°C에서 48시간 동안 교반한 후, 여과 제거하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물(2.6 g, 93.01% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.　MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 5.45 mmol)의 용액을 아세틸아세톤(0.61 mL, 6.0 mmol) 및 O-(4-니트로벤조일)히드록실아민(1.49 g, 8.18 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 85°C에서 2시간 동안 교반하고 냉각하고 물(25 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(3회 각각 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(597.0 mg, 32.76% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.2 [M+H]+
실시예 M.32
5-[3-(아제티딘-3-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-3-메틸-1H-피라졸;4-메틸벤젠설폰산
MeOH(15 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(360.0 mg, 1.19 mmol) 및 PTSA(473.98 mg, 2.49 mmol)의 용액을 20°C에서 48시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(268.9 mg, 57.34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 204 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(3-옥소부타노일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
파트 1. THF(60 mL) 중 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1.5 g, 5.61 mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.68 mL, 6.17 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트(766.38 mg, 5.61 mmol)로 Ar 하에 -30°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 0°C에서 추가 시간 동안 교반하고, 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 여액 - tert-부틸 3-(3-이소부톡시카르보닐옥시카르보닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐)아제티딘-1-카르복실레이트(THF 중 용액으로서) -을 다음 단계에 직접 사용하였다.
파트 2. THF(30 mL) 중 디이소프로필아민(1.03 mL, 7.29 mmol)의 용액을 헥산(503.16 mg, 7.86 mmol) 중 n-부틸리튬 23% 용액으로 Ar 하에 -78°C에서 처리하였다. 혼합물을 -40°C에서 10분 동안 교반하였다.
파트 3. 아세톤 리튬염 아세톤(0.54 mL, 7.29 mmol)을 새로 제조된 리튬 디이소프로필 아미드(7.3 mmol)(파트 2로부터의 THF/헥산 용액)에 -30°C에서 첨가하고, 수득한 용액을 0°C에서 20분 동안 교반하였다.
파트 4. 파트 1로부터의 생성물을 파트 3(아세톤 리튬염)으로부터의 생성물에 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 23°C까지 가온하고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(30 mL) 및 시트르산(30 mL, 물 용액)으로 희석하고 TBME(3 x 70 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. FC(SiO2; 헥산/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(380.0 mg, 20.93% 수율)을 호변 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 2): tert-부틸 3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올(30 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(3-옥소부타노일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(380.0 mg, 1.24 mmol)의 용액을 23°C에서 히드라진 수화물(61.89 mg, 1.24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60°C에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물과 TBME 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(360.0 mg, 91.18% 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+
실시예 M.32와 유사하게, 하기의 구성 요소는 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.35
4-메틸벤젠설폰산;3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸술포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸술포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(155.0 mg, 0.38 mmol) 및 PTSA(108.01 mg, 0.57 mmol)의 용액을 25°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 MTBE(15 mL)로 연화처리하여 표제 화합물(186.5 mg, 97.19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M+H]+
단계 a): tert-부틸 3-[3-(2-피리딜설파닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(120 mL) 중 2,2'-디피리딜 디설파이드(12.36 g, 56.11 mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.16 mL, 19.64 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트(2.56 mL, 19.64 mmol)로 Ar 하에 -30°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 -15°C에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용기를 빛으로부터 차폐시키고(즉, 알루미늄 호일로 감쌈), 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(5.0 g, 18.7 mmol)을 한번에 첨가하였다. -5°C에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 감압하에 건조시까지 증발시켰다(40°C 미만의 수조 온도). 결과로서 생성된 바톤 에스테르를 벤젠(240 mL) 내에 용해시키고 2-머르캅토피리딘 N-옥사이드 나트륨염(3.07 g, 20.57 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 통해 아르곤을 10분 동안 버블링시키고, 혼합물을 500 W 할로겐 램프로 아르곤 대기하에 3시간 동안 조사하였다. 용매를 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(780.0 mg, 11.16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.2 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 3-[3-(2-피리딜설포닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(150 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(2-피리딜설파닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(2.3 g, 6.92 mmol)의 용액을 0°C에서 3-클로로퍼옥시벤조산(3581.58 mg, 20.75 mmol)으로 나눠서 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 다시 0°C로 냉각하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과 제거하고, DCM(50 mL)으로 세척하였다. 여액을 포화 수성 Na2S2O3(20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; CHCl3/ACN)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 56.52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]+
단계 c): 나트륨;3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-설피네이트
THF(36 mL) 중 오일(290 mg, 7.1 mmol) 내 60%의 수소화나트륨의 현탁액을 Ar 하에 0°C에서 에탄티올(0.93 mL, 12.48 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 2시간 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(2-피리딜술포닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1300.0 mg, 3.57 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 추가 18시간 동안 교반한 후, Et2O(250 mL)으로 희석하였다. 결과로서 생성된 침전물을 여과하고, Et2O(50 mL)로 세척하고 건조하여 조 표제 화합물(1.35 g, 97.87% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H-tBu]+
단계 d): tert-부틸 3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸설포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(6 mL) 중 나트륨; 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-술피네이트(300.0 mg, 0.97 mmol)(순도 80%)의 현탁액을 23°C에서 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판(295.29 mg, 1.45 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 44°C에서 18시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하고, MTBE(3x25 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg, 32.08% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 310.2 [M-Boc+H]+
실시예 M.36
N-[[5-(아제티딘-3-일)피라진-2-일]메틸]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 3-[5-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(20.0 mg, 0.05 mmol)의 용액을 20°C에서 1시간 동안 교반된 TFA(0.1 mL)로 처리한 후, 증발시켜 표제 화합물(10.0 mg, 68.39% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 273.0 [M+H]+
단계 a): (E)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄이민
DCM(40 mL) 중 tert-부틸 5-클로로피라진-2-카르발데히드(3.0 g, 21.05 mmol)의 용액을 23°C에서 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 염산염(3.4 g, 21.05 mmol) 및 트리에틸아민(2.93 mL, 21.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(5.10 g, 87.37% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b): N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민
MeOH(100 mL) 중 (E)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄이민(5.1 g, 20.4 mmol)의 용액을 0°C에서 수소화붕소나트륨(1.93 g, 51.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHSO4 용액으로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(4.0 g, 54.46% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): m/z = 251.9 [M+H]+
단계 c): tert-부틸 3-[5-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
반응물을 3개의 배치로 병렬로 설정되었다. DMA(8 mL) 중 아연(389.72 mg, 5.96 mmol)의 용액을 1,2-디브로모에탄(74.65 mg, 0.4 mmol) 및 클로로트리메틸실란(43.17 mg, 0.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60°C로 가열하고 15분 동안 교반한 후, DMA(8 mL) 중 1-Boc-3-요오도아제티딘(1237.57 mg, 4.37 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 후 20°C로 냉각하고, N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민(1.0 g, 3.97 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(162.26 mg, 0.2 mmol) 및 CuI(0.01 mL, 0.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(150 mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 47.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 317.0 [M+H]+
실시예 M.37
4-메틸벤젠설폰산;3-[4-[1-(트리플루오로메틸술포닐)]시클로프로필]페닐]아제티딘
EtOAc(7 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸설포닐)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(700.0 mg, 1.73 mmol) 및 PTSA(356.78 mg, 2.07 mmol)의 용액을 80°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 탈이온수(30 mL) 내에 현탁하고 동결건조하여 표제 화합물(753.0 mg, 88.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 306.1 [M+H]+
단계 a): 1-브로모-4-(트리플루오로메틸술포닐메틸)벤젠
DMF(30 mL) 중 4-브로모벤질 브롬화물(CAS RN: 589-15-1; 5.0 g, 20.01 mmol)의 용액을 나트륨 트리플루오로메탄술피네이트(9.37 g, 60.02 mmol) 및 요오드화칼륨(0.83 g, 5.0 mmol)으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 120°C에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각하고 물로 처리하였다. 수용액을 3 M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, 증발시켜 조 표제 화합물(5.43 g, 89.55% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 ppm (s, 2H).
단계 b): 1-브로모-4-[1-(트리플루오로메틸술포닐)시클로프로필]벤젠
DMF(50 mL) 중 1-브로모-4-(트리플루오로메틸설포닐메틸)벤젠(4.9 g, 16.17 mmol)의 용액을 23°C에서 1,2-디브로모에탄(3.04 g, 16.17 mmol) 및 K2CO3(6.69 g, 48.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110°C에서 12시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 물(100 mL)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.69 g, 69.35% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.31 - 1.22 ppm (m, 1H).
단계 c): tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸설포닐)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DME(10 mL) 중 1-브로모-4-[1-(트리플루오로메틸설포닐)시클로프로필]벤젠(1.0 g, 3.04 mmol)의 용액을 1-Boc-3-요오도아제티딘(1.72 g, 6.08 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(34.03 mg, 0.03 mmol), NiCl2.dtbbpy(6.05 mg, 0.02 mmol), TTMSS(755.48 mg, 3.04 mmol), 및 Na2CO3(644.12 mg, 6.08 mmol)으로 처리하고, 반응물을 25°C에서 교반하고, 34 W 청색 LED 램프(7 cm 거리)로 조사하고, 냉각 팬을 이용하여 반응 온도를 N2 하에 25°C에서 14시간 동안 유지하였다. 혼합물을 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(487.0 mg, 39.53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.2 [M-C4H8+H]+
실시예 M.38
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(0.405 mL) 중 3-[4-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(81.5 mg, 0.239 mmol)의 용액을 EtOAc(0.405 mL) 중 PTSA(93.36 mg, 0.491 mmol)의 용액으로 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반한 후, 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(0.106 g; 68.6%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =　241.2 [M+H]+
단계 a): 1-(4-브로모페닐)-3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸
디클로로메탄(9.94 mL) 중 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸(CAS RN: 1211390-33-8; 109.13 mg, 1 mmol), 4-브로모페닐보론산(CAS RN: 5467-74-3; 301.25 mg, 1.5 mmol)의 용액을 아세트산 구리(II)(245.2 mg, 1.35 mmol)로 대기 중 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 72시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 케이크를 DCM으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. FC(SiO2; DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.053 g, 19.8%)을 왁스 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =　264.1 [M+H]+
단계 b): 3-[4-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에 광촉매 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(4.84 mg, 0.004 mmol), 1-(4-브로모페닐)-3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸(114 mg, 0.432 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(105.94 μL, 0.647 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(133.16 μL, 0.432 mmol) 및 무수 탄산나트륨(91.49 mg, 0.863 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 아르곤하에 둔 후 DME(3.67 mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(1.9 mg, 0.009 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(2.32 mg, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤을 퍼징하고, DME(1.47 mL)를 첨가하였다.　전촉매 바이알을 5분 동안 초음파 처리한 후, 0.37 mL(0.5 mol% 촉매, 0.005 당량)를 반응 용기 내에 주입하였다. 반응 혼합물, 현탁액을 아르곤으로 탈기하였다. 반응물을 교반하고, 420 nm 램프로 16시간 동안 조사하였다(75% 강도). 반응물을 공기 중에 노출시켜 퀀칭하고 여과하고 작은 부피의 EtOAc로 세척하였다. 여액을 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.082 g; 44.9%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =　341.3 [M+H]+
실시예 M.38과 유사하게, 하기의 구성 요소들은 단계 a)에서 관련된 상업적인 구성 요소들을 사용하여 생성하였다.
실시예 M.43
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(140 mL) 중 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(18.18 g, 49.49 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(10.35 g, 54.44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 45분 동안 가열한 후, 냉각하고 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물(18.694 g, 85.9%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 268.2 [M+H]+
단계 a): 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤이 채워진 플라스크에서, 3-브로모아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 1064194-10-0; 10.71 g, 45.35 mmol),　5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(CAS RN: 219986-65-9; 12 g, 41.23 mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+); 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘; 헥사플루오로포스페이트(462.53 mg, 412.27 umol), Na2CO3(8.74 g, 82.45 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(12.72 mL, 41.23 mmol)을 취합하고, 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(240 mL) 내에 현탁시키고, 상기 현탁액을 통해 버블링시킴으로써 아르곤으로 탈기하였다. 밀봉되고 아르곤 충전된 바이알에서, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(24 mL)와 함께 디클로로니켈; 1,2-디메톡시에탄(45.29 mg, 206.14 umol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(55.33 mg, 206.14 umol)을 취합하고, 상기 혼합물을 이를 통해 아르곤을 버블링함으로써 5분 동안 탈기하였다. 5분 동안 초음파 처리한 후, 전촉매를 주 반응 플라스크 내에 주입하였다. 아르곤으로 탈기한 후, 현탁액을 120시간 동안 청색 LED 램프하에서 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 여액에 실리카겔(60 g)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(8.17 g, 51.2%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 366.3 [M-H]-
실시예 M.44
4-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(2.02 mL) 중 3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(133 mg, 0.349 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(135.98 mg, 0.715 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과 처리하였다. 케이크를 건조하여 표제 화합물(0.227 g; 93.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+
단계 a): 3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF(1.81 mL) 및 물(0.181 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피라졸(CAS RN: 1218790-53-4; 106.11 mg, 0.384 mmol) 및 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(CAS RN: 1064194-10-0; 120 mg, 0.384 mmol), 탄산칼륨(265.61 mg, 1.92 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(22.21 mg, 0.019 mmol)을 아르곤하에 80°C에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 취합하고 MgSO4을 이용하여 건조하고 여과하고 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.135 g, 87.4%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z= 326.2 [M-C4H8+H]+
실시예 M.45
2-[3-(4-피페리딜)-5-(트리플루오로메틸)인다졸-1-일]에탄올;염산염
20°C에서 HCl/디옥산(5.0 mL, 2.0 mmol) 중에 tert-부틸 4-[1-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)인다졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(600.0 mg, 1.45 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 20°C에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시켜 표제 화합물(405.0 mg, 84.61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M+ H]+
단계 a): tert-부틸 4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(30 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드(CAS RN: 68322-84-9; 5.35 g, 22.03 mmol)의 용액을 n-BuLi(12.34 mL, 30.84 mmol)로 Ar 하에 -78°C에서 적가 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 1-Boc-4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘(4.0 g, 14.69 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 20°C로 가온하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물 10 mL로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(800.0 mg, 19.35% 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 320.0 [M-C4H8+H]+
단계 b): tert-부틸 4-[1-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)인다졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
1-부탄올(15 mL) 중 tert-부틸 4-(5-트리플루오로메틸-2-플루오로-벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(800.0 mg, 2.34 mmol)의 용액을 20°C에서 2-히드라진일에탄-1-올(391.85 mg, 5.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 120°C에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(680.0 mg, 76.48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M-C4H8+H]+
실시예 M.48
(4-에틸페닐)-피페라진-1-일-메탄온;염산염
4 M HCl/MeOH(20.0 mL, 5.43 mmol) 중 tert-부틸 4-(4-에틸벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(1730.0 mg, 5.43 mmol)의 용액을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(1.19 g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 a): tert-부틸 4-(4-에틸벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
DCM(1.5 mL) 중 4-에틸벤조일 염화물(CAS RN: 16331-45-6; 1.0 g, 5.93 mmol)의 용액을 23°C에서 트리에틸아민(2.48 mL, 17.79 mmol) 및 1-Boc-피페라진(CAS RN: 76535-74-5; 1.89 mL, 11.86 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.73 g, 91.62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 319.1 [M+H]+
실시예 M.49
7-(4-클로로-2-메실-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난. 1:2 토실산
EtOAc(0.517 mL) 중 7-(4-클로로-2-메실-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(37 mg, 0.089 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(34.77 mg, 0.183 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켜 표제 화합물(0.057 g; 92.7%)을 주황색 폼으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 315.2 [M+H]+
단계 a): 1-브로모-4-클로로-2-메실-벤젠
DMSO(21.33 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤젠(CAS RN: 1996-29-8; 1.19 mL, 9.55 mmol) 및 NaSMe(702.77 mg, 10.03 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 100°C에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. 수득한 중간체(3.18 g, 연황색 검)를 디클로로메탄(33.33 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 얼음 수조 내에서 냉각하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(3.06 g, 12.41 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 23°C에서 18시간 동안 교반하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.26 g; 48.9%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 271.0 [M+H]+
단계 b): 7-(4-클로로-2-메실-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MW 바이알에 1-브로모-4-클로로-2-메실-벤젠(200 mg, 0.742 mmol), 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(335.86 mg, 1.48 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(16.66 mg, 0.074 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(22.14 mg, 0.074 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(106.96 mg, 1.11 mmol) 및 톨루엔(1.56 mL)을 Ar 하에 23°C에서 충전하였다. 혼합물을 MW에서 130°C에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.018 g, 5.59%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 415.3 [M+H]+
실시예 M.50
[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)페닐]-이미노-옥소-(트리플루오로메틸)-λ 6 -술판;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(50 mL) 중 tert-부틸 6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(840.0 mg, 2.0 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(456.04 mg, 2.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 16시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(253.6 mg, 24.48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 321.2　[M+H]+
단계 a): 3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페놀
THF(90 mL) 중 이미노-옥소-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-(트리플루오로메틸)-λ6-술판(1.8 g, 5.37 mmol)의 용액을 물(9 mL) 중 탄산수소나트륨(0.45 g, 5.37 mmol)의 용액으로 공기 중 0°C에서 처리한 후, 과산화수소(6.09 g, 53.71 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 및 수성 아황산수소나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 증발시켜 표제 화합물(1.0 g, 78.55% 수율)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 226.0 [M+H]+
단계 b): tert-부틸 6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
톨루엔(50 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(CAS RN: 1147557-97-8; 947.07 mg, 4.44 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페놀(1.0 g, 4.44 mmol)의 용액을 시아노메틸렌트리부틸포스포란(2143.52 mg, 8.88 mmol)으로 Ar 하에 23°C에서 처리하였다. 혼합물을 120°C에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물(540.0 mg, 27.48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 321.0 [M-boc+H]+
실시예 M.52
N-(아제티딘-3-일메틸)-1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄아민;4-메틸벤젠설폰산
EtOAc(5.16 mL) 중 3-[[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(246 mg, 0.693 mmol)의 용액을 23°C에서 PTSA(290 mg, 1.52 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반한 후, 냉각하고 증발시켰다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물(395.4 mg, 85.38%)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 255.1 [M+H]+
단계 a): 4-클로로-2-메톡시벤즈알데히드
CHCl3(12 mL) 중 (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올(1.00 g, 5.79 mmol)의 용액을 23°C에서 CHCl3(12 mL) 중 MnO2(5.04 g, 57.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하고, 23°C로 냉각하고, 데칼라이트를 이용하여 여과하고 증발시켜 표제 화합물(877 mg, 88%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 171.0 [M+H]+
단계 b): 3-[[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(10 mL) 및 아세트산(147.65 μL, 2.58 mmol) 중 4-클로로-2-메톡시-벤즈알데히드(200 mg, 1.17 mmol) 및 3-(메틸아미노메틸)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(246.55 mg, 1.23 mmol)의 용액을 23°C에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.21 g, 5.73 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 추가 16시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)에 붓고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2*10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/MTBE)로 정제하여 표제 화합물(246 mg, 58.54%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 355.1 [M+H]+
비상업적인 구성 요소들의 합성:
실시예 C.1
4-브로모-2-메틸설포닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠
수조로 냉각된 1,2-디클로로에탄(20 mL), CH3CN(20 mL) 및 물(40 mL) 중 4-클로로-2-메틸설파닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠(1950 mg, 8.6 mmol)의 용액에 0°C에서 과요오드산나트륨(3680 mg, 17.2 mmol) 및 루테늄(III) 염화물 수화물(19.4 mg, 0.090 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 25°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 mL 물로 희석하고, 50 mL DCM 및 2x50 mL EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 75 mL 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1800 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.44, 1.22 Hz, 1 H) 3.22 ppm (s, 3 H).
단계 a) 4-클로로-2-메틸설파닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠
DMF(50 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 94444-59-4)(5.0 g, 25.2 mmol)의 혼합물에 메탄티올산 나트륨(2.12 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 mL 물로 희석하고, 2 x 75 mL EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 100 mL 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/)로 정제하여 표제 화합물(2 g, 31.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.55 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.38, 0.92 Hz, 1 H) 2.52 - 2.57 ppm (m, 3 H).
실시예 C.2
5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리딘
THF(40 mL) 중 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리딘(1100 mg, 4.36 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(1635 mg, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 마지막으로 NaHMDS(6.98 mL, 6.98 mmol, THF 중 1 M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 mL MeOH로 퀀칭하고, FC(SiO2; PE/EtOAc)에 의한 증발 정제로 표제 화합물(900 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 266.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 ppm (m, 4H).
단계 a) 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리딘
1,4-디옥산(60 mL) 및 물(12 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(3374 mg, 15.2 mmol)와 2,5-디브로모피리딘(3000 mg, 12.7 mmol), 탄산칼륨(3500 mg, 25.3 mmol)의 용액에 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0)(1463 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL 3x)로 추출하고, 이어서 취합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하였다. FC(SiO2; PE)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.16 ppm (s, 1H).
실시예 C.3
2-클로로-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라진
THF(60 mL) 중 2-클로로-5-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피라진(1600 mg, 7.67 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(2873 mg, 9.97 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0°C에서 0.5시간 동안 교반하고, 마지막으로 NaHMDS(12.3 mL, 12.3 mmol, THF 중 1 M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 가열하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물 내에 첨가하고, 수성상을 EtOAc(40 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 취합하고 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1500 mg, 63.89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.36 ppm (br s, 2H).
단계 a) 2-클로로-5-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피라진
1,4-디옥산(60 mL) 및 물(6 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(3443 mg, 15.5 mmol) 및 2-브로모-5-클로로피라진(3000 mg, 15.5 mmol), 탄산칼륨(4290 mg, 31.0 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1266 mg, 1.55 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반한 후, 여과하고 증발시켰다. FC(SiO2; PE)로 정제하여 표제 화합물(1600 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z =209.3 [M+H]+
실시예 C.4
3-브로모-6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리다진
THF(10 mL) 중 3-브로모-6-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리다진(340 mg, 1.34 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(503 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 0°C에서 0.5시간 동안 교반하고 마지막으로 NaHMDS(2.15 mL, 2.15 mmol, THF 중 1 M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 6 mL MeOH로 퀀칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(40 mL) 사이에 3회 분배하고, 증발시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 267.3 [M+H]+
단계 a) 3-브로모-6-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리다진
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(560 mg, 2.52 mmol)와 3,6-디브로모피리다진(500 mg, 2.1 mmol), 탄산칼륨(581 mg, 4.2 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(172 mg, 0.210 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물(다른 중복 반응과 결합)을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL 3회)로 추출한 다음, 취합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하였다. FC(SiO2; PE)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 56% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 253.3 [M+H]+
실시예 C.5
5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리미딘
THF(60 mL) 중 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리미딘(1900 mg, 7.51 mmol)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(2813 mg, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 마지막으로 NaHMDS(12.0 mL, 12.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 mL MeOH로 퀀칭한 다음, 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1400 mg, 69.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 269.0 [M+H]+
단계 a) 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리미딘
1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(4704 mg, 21.2 mmol) 및 2,5-디브로모피리미딘(4200 mg, 17.7 mmol), 탄산칼륨(4880 mg, 35.3 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1441 mg, 1.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 농축하였다. FC(SiO2; PE/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 53.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.83 (s, 2H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 ppm (s, 1H).
실시예 C.6
[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-이미노-메틸-옥소-λ6-술판
아르곤 대기하에, 200 mL 밀봉된 튜브에 1-브로모-3-메틸설피닐-5-(트리플루오로메틸)벤젠(10.0 g, 34.8 mmol), 아미노 4-니트로벤조에이트; 트리플루오로메탄설폰산(28.9 g, 87.1 mmol), 황산제일철(1058 mg, 6.97 mmol), 1,10-페난트롤린(2511 mg, 13.9 mmol) 및 ACN(80 mL)을 충전하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40°C에서 72시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2(150 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 7.28 mmol, 19.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 302.0/304.0 [M+H]+
단계 a) 1-브로모-3-메틸설피닐-5-(트리플루오로메틸)벤젠
1-브로모-3-메틸설파닐-5-(트리플루오로메틸)벤젠(11.0 g, 40.6 mmol)을 트리플루오로아세트산(62.5 mL, 812 mmol) 내에 용해시키고, 결과로서 생성된 혼합물을 얼음 수조를 이용하여 0°C에서 냉각하였다. 다음으로, 물(4 mL) 중 과산화수소(3.77 mL, 44.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하고, DCM과 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물(10.0 g, 34.83 mmol, 81.55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 287.0/289.0 [M+H]+
실시예 C.7
1-클로로-4-디메틸포스포릴-2-플루오로-벤젠
1,4-디옥산(20 mL) 중 4-클로로-3-플루오로요오도벤젠(2000 mg, 7.8 mmol)의 용액에 TEA(2.17 mL, 15.6 mmol), 7211-39-4)(730 mg, 9.36 mmol), 잔포스(903 mg, 1.56 mmol) 및 Pd2(dba)3(714 mg, 0.78 mmol)을 25°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 플래시(FA 조건; MeCN:H2O 0-30%)로 정제하고 동결건조하여 1-클로로-4-디메틸포스포릴-2-플루오로-벤젠(1387 mg, 6.71 mmol, 86% 수율)을 연황색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 207.0 [M+H]+
실시예 C.8
1-브로모-3-디메틸포스포릴-5-플루오로-벤젠
1,4-디옥산(20 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤젠(2.0 g, 6.65 mmol)의 용액에 TEA(2.32 mL, 16.6 mmol), 메틸포스포노일메탄(CAS: 7211-39-4)(545 mg, 6.98 mmol), 잔포스(1923 mg, 3.32 mmol) 및 Pd2(dba)3(609 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하고 동결건조하여 1-브로모-3-디메틸포스포릴-5-플루오로-벤젠(1.36 g, 5.42 mmol, 81.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 1H NMR에 의해 확인하였다. MS (ESI): m/z = 251.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
실시예 C.9
1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠
트리플루오로메틸벤젠(80.0 mL, 646 mmol) 중 2-플루오로-1-메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠(4.2 g, 17.3 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(6.33 g, 35.6 mmol) 및 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(5.84 g, 35.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(9:1)로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 7.79 mmol, 44.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.55 (s, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.85 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H).
실시예 C.10
3-브로모-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중 3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸(5.07 g, 27.2 mmol)의 용액에 NBS(10.7 g, 59.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 내에 붓고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 20% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(3.08 g, 42.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 255.9/257.9 [M+H]+
단계 a) (NE)-N-(디메틸아미노메틸렌)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드
1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드(5.0 g, 32.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(27.2 g, 30.4 mL, 229 mmol) 내에 용해시켰다. 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 내에 붓고 물(3회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(6.5 g, 90.8%)을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 209.1 [M+H]+
단계 b) 3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸
아세트산(18 mL) 중 (NE)-N-(디메틸아미노메틸렌)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드(6.5 g, 28.1 mmol)의 빙냉 용액에 히드라진; 수화물(1.55 g, 1.5 mL, 30.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 EtOAc에 용해시켰다. 수성 NaOH 1 N을 첨가하였다(pH 7-8). 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(5.07 g, 96.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 178.1 [M+H]+
실시예 C.11
4,5-디브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸
ACN(50 mL) 중 4,5-디브로모-2H-트리아졸(5.0 g, 22.0 mmol)의 용액에 탄산세슘(7.18 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(5.12 g, 22.0 mmol)를 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 이어서, 취합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과 제거하고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 0-7%)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 취합하고 증발시켜 4,5-디브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸(5.3 g, 17.2 mmol, 77.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.95 (q, J = 7.9 Hz, 2H)
실시예 C.12
3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸
THF(80 mL) 중 3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸(8000 mg, 54.1 mmol)의 용액에 0°C에서 NaH(3.89 g, 97.3 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(25.1 g, 108 mmol)를 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 취합한 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(6000 mg, 26.1 mmol, 48.3% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 229.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 12.49 (s, 1H), 9.14 (q, J = 8.1 Hz, 2H)
실시예 C.13
4-디메틸포스포릴-2-메틸-피라졸-3-카르발데히드
1,4-디옥산(20 mL) 중 4-요오도-2-메틸-피라졸-3-카르발데히드(CAS: 959986-66-4)(2000 mg, 8.47 mmol)의 용액에 TEA(2.36 mL, 17.0 mmol), 디메틸포스핀 옥사이드(794 mg, 10.2 mmol, 1.2 당량), 잔포스(981 mg, 1.69 mmol) 및 Pd2(dba)3(776 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(FA 조건; MeCN:H2O = 0-30%)로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 187.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 4.25 (s, 3 H) 7.60 (br d, J=1.83 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H).
실시예 C.14
1-브로모-4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메틸)벤젠
메틸포스포노일메탄(1.85 g, 23.7 mmol), 1-브로모-4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 364-11-4)(8.3 g, 23.7 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(137 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(3.86 mL, 27.7 mmol)에 1,4-디옥산(80 mL)을 첨가하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(108 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 FC(MtBE가 0-100%인 석유 에테르/MtBE, 추가로 메탄올이 0-25%인 MtBE/메탄올로 용출하는)로 정제하여 1-브로모-4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메틸)벤젠(50 mg, 0.170 mmol, 18.5% 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 301.0 / 303.0 [M+H]-
실시예 C.15
1-브로모-3-디메틸포스포릴-5-(트리플루오로메틸)벤젠
메틸포스포노일메탄(2224 mg, 28.5 mmol), 1-브로모-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 481075-59-6)(5.0 g, 14.3 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(206 mg, 0.36 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(130 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL) 및 트리에틸아민(2.98 mL, 21.4 mmol) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤하에 25°C로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨을 이용하여 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 6.31 mmol, 42.5% 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 301.0 [M+H]+.
실시예 C.16
2-벤질옥시-5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘
THF(45 mL) 중 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-피리딘(CAS: 1805222-04-1)(1.5 g, 6.64 mmol) 및 벤질 알코올(754 mg, 6.97 mmol)의 빙수 냉각된 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드(819 mg, 7.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. RM을 25°C에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물(30 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고 증발시켜 2-벤질옥시-5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘(1.9 g, 6.05 mmol, 86.6% 수율)을 백색 고체(95% NMR)로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.0 [M+H]+.
실시예 C.17
3-브로모-5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸
ACN(40 mL) 중 5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-3-아민(2.3 g, 12.0 mmol)의 용액에 0°C에서 ACN(5 mL) 중 이소펜틸 니트라이트(1.55 g, 13.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CuBr2(1.61 g, 7.22 mmol)를 0°C에서 혼합물에 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC(물(0.1%FA)-ACN])로 정제하였다. 정제된 용액을 동결건조하여 표제 화합물(740 mg, 2.9 mmol, 24.1% 수율)을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M+H]+.
실시예 C.18
4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸
2-브로모-1-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에타논(5.0 g, 21.6 mmol)을 메탄아마이드(50.0 mL, 1259 mmol)에 첨가하고 180°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물 500 mL를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(100 mL×3)으로 3회 세척한 후, 수성상을 1 M NaOH 수용액을 이용하여 pH 8로 조절하고, 수성상을 디클로로메탄(50 mL×2)으로 2회 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-이미다졸(800 mg, 4.54 mmol, 15.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 177.2 [M+H]+.
실시예 C.19
2-벤질옥시-3-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘
THF(40 mL) 중 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-피리딘(1.4 g, 6.19 mmol) 및 벤질 알코올(703 mg, 6.5 mmol)의 빙수 냉각된 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드(765 mg, 6.81 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25°C에서 18시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물(40 mL)과 EtOAc(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층은 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물(1.7 g, 5.41 mmol, 83% 수율)을 연황색 미세결정으로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 314.0/316.0 [M+H]+.
실시예 C.20
[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-이미노-메틸-옥소-λ6-술판
요오도벤젠 디아세테이트(23.8 g, 73.8 mmol) 및 암모늄 카르바메이트(3.6 g, 46.1 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(50.0 mL) 중 4-브로모-1-메틸설파닐-2-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 300356-31-4)(5.0 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 희석하였다. 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 화합물(7.8 g, 25.8 mmol, 4.2% 수율)을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 302.0 [M+H]+.
실시예 C.21
[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-이미노-메틸-옥소-λ6-술판
아르곤 대기하에, 30 mL 밀봉된 튜브에 1-브로모-2-메틸설피닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2.5 g, 8.71 mmol), 아미노 4-니트로벤조에이트; 트리플루오로메탄설폰산(7232 mg, 21.8 mmol), 황산제일철(265 mg, 1.74 mmol), 1,10-페난트롤린(628 mg, 3.48 mmol) 및 ACN(20 mL)을 충전하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 30°C에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 퀀칭하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 이를 CH2Cl2(5 mL × 3)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 무수 Na2SO4을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(0~50% 아세토니트릴/클로로포름 후, 10~40% 아세토니트릴/물)로 정제하여 표제화합물(900 mg, 2.98 mmol, 31% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS 302.0/304 .0[M+H]+
단계 a) 1-브로모-2-메틸설피닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠
1-브로모-2-메틸설파닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 142994-07-8)(10.0 g, 28.4 mmol)을 트리플루오로아세트산(100 mL, 1298 mmol) 내에 용해시키고, 결과로서 생성된 혼합물을 얼음 수조를 이용하여 0°C에서 냉각하였다. 다음으로, 물(3.24 mL) 중 과산화수소(2.4 mL, 28.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 농축하고, DCM과 NaHCO3 1 M 수용액 사이에 희석하였다. 유기층을 건조하고 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE 20~42%)로 정제하여 표제화합물(6.0 g, 20.9 mmol, 73.6% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 287.0/288.9 [M+H]+
실시예 C.22
1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-카르발데히드
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 1H-피라졸-3-카르발데히드(5.0 g, 52.0 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(17.5 g, 78.1 mmol), Cs2CO3(33.9 g, 104 mmol, 2.0 당량) 및 18-크라운-6(6.88 g, 26.02 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(17.5 g, 78.1 mmol)과 18-크라운-6(6.88 g, 26.0 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 결과로서 생성된 혼합물을 90°C에서 추가 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4을 이용하여 건조하고 여과하며 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-카르발데히드(1.15 g, 5.99 mmol, 12% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 193.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.96 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (tq, J = 7.2, 10.2 Hz, 2H).
실시예 C.23
2-[[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
사염화탄소(300 mL) 중 트리메틸-[2-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메톡시]에틸]실란(30.0 g, 113 mmol), N-브로모숙신이미드(26.1 g, 146 mmol) 및 AIBN(3.7 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(FA 조건; MeCN:H2O 0~70%)로 정제하고 동결 건조하여 표제 화합물(21.0 g, 60.8 mmol, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 346.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.45 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)
실시예 C.24
1-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠
ACN(10 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤젠(2000 mg, 6.65 mmol)의 용액에 2,2'-비피리딘(1038 mg, 6.65 mmol), CuI(1266 mg, 6.65 mmol) 및 트리플루오로메틸설파닐실버(1667 mg, 7.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선하에 90°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 1-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설파닐)벤젠(1.8 g, 6.54 mmol, 98.45% 수율)을 녹색 액체 용액으로서 수득하였다. 여액을 반응의 다음 단계에서 직접 사용하였다. (조 생성물을 수득하기 위한 진공에서 농축된 용액의 NMR: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H))
실시예 C.25
2-브로모-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피라진
MeCN(15 mL) 중 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(1.6 g, 8.28 mmol) 및 CuBr(1.42 g, 9.94 mmol)의 혼합물에 MeCN(5 mL) 중 tert-부틸 니트라이트(1.28 g, 12.4 mmol)의 용액을 25°C에서 첨가한 다음, 반응물을 N2 대기 하에 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 실온에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르 0-10%)로 정제하고 감압하에 실온에서 농축하여 표제 화합물(800 mg, 3.11 mmol, 38% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 256.9 [M+H]+. 참고: 생성물은 휘발성임.
실시예 C.26
6-브로모-2-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)피리딘
2-프로판올(0.69 mL, 9.02 mmol)을 건조한 DMF(10 mL) 내에 용해시키고, 수득한 용액을 0°C로 냉각하고, 수소화나트륨(오일 중 60%, 0.49 g, 12.3 mmol)을 나누어 첨가하였다. 0-10°C에서 30분 동안 교반한 후, 6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(2.0 g, 8.2 mmol)을 건조 DMF(10 mL) 내에 용해시키고 0°C로 냉각하였다. 이전에 수득한 DMF 중 나트륨 이소프로필레이트 용액을 0-10°C에서 적가하고 반응 혼합물을 20°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(150 mL)으로 퀀칭하고, MTBE(150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(2.2 g, 7.74 mmol, 80% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 997
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 유효 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
정제 당
활성 성분 200 mg
미정질 셀룰로오스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
탈크 25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 mg
425 mg
실시예 998
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 유효 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다: 캡슐 당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토오스 95.0 mg
탈크 4.5 mg
스테아린산 마그네슘 0.5 mg
220.0 mg

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (I)
    상기 식에서,
    A는 하기로부터 선택되고:


    B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, -CH2SO2-, 및 -SO2CH2-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 히드록시로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
    R4a는 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고; R4b는 수소 및 히드록시로부터 선택되며; R4c는 수소이거나; 또는
    R4a, R4b, 및 R4c는 수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, (C1-C6-알킬)2N-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6-알킬-NH-, (C1-C6-알킬)2N-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
    R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되며;
    R13a, R13b, 및 R13c는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는
    로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    A는

    로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
    R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-, C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
    R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 및 C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
    R13b는 수소이며;
    R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기이고;
    R2는 수소이고;
    R5는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R8a는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    R12는 할로-C1-C6-알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜틸, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-디히드로피리딜, 및 1,2-디히드로피라지닐로부터 선택되고;
    C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 피라지닐로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기이고;
    R2는 수소이고;
    R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, 2,2,2-트리플루오로에틸, CF3O, 옥소, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R9는 수소, 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    R12는 CF3인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
    R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고; 여기서
    R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 플루오로이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 플루오로로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로프로필은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A는 하기로부터 선택되고:

    B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    C는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3 내지 14원 헤테로시클릴, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, 카르보닐, -CR8aR8b-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR13a-, -NR13bCH2-, -CH2CH2-, -CH2NR13cCH2-, -CH2NHCO-, -O-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NHCH2-, -CH2NHSO2-, -SO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 및 로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -CR8aR8b-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2O-, -OCH2-, -SO2-, 및 -CH2SO2-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기, C1-C6-알킬-SO2-NH-, C1-C6-알킬-SO2-, 및 할로-C1-C6-알킬-C(O)-로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 히드록시로부터 선택되고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소 및 -C(R4aR4bR4c) 기로부터 선택되고;
    R4a는 할로-C1-C6-알킬이고; R4b는 히드록시이며; R4c는 수소이거나;
    또는
    R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬 또는 3 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 3 내지 14원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시-할로-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 옥소, NH2-SO2-, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬-, (C1-C6-알킬)2P(O)-, (C1-C6-알킬)2P(O)-C1-C6-알킬-, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R8a는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 카르바모일로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬-NH-, 카르바모일, C1-C6-알킬-NH-C(O)-, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 시아노, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴은 C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R9 및 R5는 함께 기를 형성하고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 및 옥소로부터 선택되고;
    R11은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R12는 아미노, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R13a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 및 C3-C10-시클로알킬-C1-C6-알킬-로부터 선택되고;
    R13b는 수소이며;
    R13c는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    A는 하기로부터 선택되고:

    B는 C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    C는 C3-C10-시클로알킬 및 5 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
    R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 할로겐이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C10-시클로알킬을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-C10-시클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-SO2-, 할로-C1-C6-알킬-SO2-, 옥소, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R8a는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    R12는 할로-C1-C6-알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    A는 하기로부터 선택되고:

    B는 페닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 트리아졸-2-일, 2H-트리아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-디히드로피리딜, 및 1,2-디히드로피라지닐로부터 선택되고;
    C는 시클로프로필, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 피라지닐, 및 1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CR8aR8b-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    L2는 공유 결합, -NH-, 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    X는 NH 또는 O이고;
    R1은 기이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 -C(R4aR4bR4c) 기이고;
    R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 플루오로이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성하고; R4c는 수소, 히드록시, 및 플루오로로부터 선택되고; 여기서 상기 시클로프로필은 1 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 클로로, 플루오로, 시아노, CF3, 2,2,2-트리플루오로에틸, CF3O, 메틸설포닐, CF3-SO2-, 옥소, 기, 및 기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 플루오로, 시아노, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R8a는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8b는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R9는 수소, 메틸, 2,2-디메틸프로필, CHF2, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 메틸, 및 CF3으로부터 선택되고;
    R11은 수소이며;
    R12는 CF3인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸설포닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(4-메틸-4-옥소-1,4λ5-아자포스피난-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(1,1-디옥소티올란-3-일)아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2,4-디플루오로페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(3,4-디플루오로페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2-메톡시페닐)설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]설포닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메틸설포닐-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메틸설포닐-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    (rac)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    (S)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    (R)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    (R)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    (S)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [7-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [7-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6R)-6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6R)-6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    5-[[rac-(6S)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[rac-(6S)-6-[4-메틸설포닐-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤젠설폰아미드;
    메틸 2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조에이트;
    2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조산;
    2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-[1-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-[1-(메톡시메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[시클로프로필-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[시클로프로필메틸-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-4,4-디플루오로-시클로헥산설폰아미드;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일]아제티딘-1-일]메타논;
    N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메타논;
    6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-(1-메틸시클로프로필)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    1-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-2,2-디메틸-프로판-1-설폰아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리다진-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-4-플루오로-벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메틸]벤젠설폰아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[rac-(3R)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[rac-(3S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[4-(3-tert-부틸-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    (4R) 또는 (4S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;
    (4S) 또는 (4R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-온;
    [7-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[4-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;4-메틸벤젠설폰산;
    [3-(4-시클로부틸-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2,2-디메틸프로필)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    (trans)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)시클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    (trans)-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    trans-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    cis-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)시클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-히드록시-3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    2-시클로프로필-6-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시-벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-(4-시클로프로필페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-(4-시클로프로필-2-플루오로-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    5-시클로프로필-2-[1-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시-벤조니트릴;
    메틸 2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시페닐]-2-메틸-프로파노에이트;
    [3-[3-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메톡시]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-(3-시클로프로필-2-플루오로-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-(4-클로로-3-시클로프로필-페녹시)아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(6,6-디플루오로-3-비시클로[3.1.0]헥사닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[(6-클로로-5-시클로프로필-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(2-플루오로-4-메틸설포닐-페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(4-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(3-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메톡시]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    메틸 2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤조에이트;
    2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤즈아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-(2,5-디클로로페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-일]메타논;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    [3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-(5-클로로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    N-[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-4,4-디플루오로-시클로헥산설폰아미드;
    2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-N-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[1-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
    [(3aR,6aS)-2-벤질-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[(1,1-디옥소티에탄-3-일)아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-[1-(2-tert-부틸테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    메틸 1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트;
    [3-(4-시클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르보니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [3-[6-(2-클로로페녹시)피리다진-3-일]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(1H-테트라졸-5-일)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]벤젠설폰아미드;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(디메틸포스포릴메틸)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
    2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시페닐]-2-메틸-프로판산;
    [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-[6-[5-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]벤조산;
    2-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-N-에틸-벤즈아미드;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복실산;
    1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]시클로프로판카르복스아미드;
    (2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-4,4-디플루오로-피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2S)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2R)-1-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]피롤리딘-2-카르복스아미드;
    [3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    비스[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [2-(4-클로로-2-메실-벤질)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(2-tert-부틸티아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[5-클로로-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)인다졸-3-일]피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피리돈;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(5-에톡시-3-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(4-클로로-2-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-디메틸포스포릴-2-플루오로-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-5-플루오로-벤조니트릴;
    3-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-2-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메타논;
    [6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸-설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(8S)-8-메틸-8-옥소-8λ6-티아-9-아자트리시클로[8.4.0.02,7]테트라데카-1(10),2(7),3,5,8,11,13-헵탄-12-일]아제티딘-1-일]메타논;
    2-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[(8R)-8-메틸-8-옥소-8λ6-티아-9-아자트리시클로[8.4.0.02,7]테트라데카-1(10),2(7),3,5,8,11,13-헵탄-12-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-케토-니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-(메틸설폰이미도일)-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-플루오로-벤조니트릴;
    [6-[(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(4-시클로프로필티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(시클로프로필설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(4-메실피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(4-시클로프로필설포닐벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-플루오로-2-[3-[1-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]벤조니트릴;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-케토-니코티노니트릴;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2-메실페닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[1-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)인다졸-3-일]피페리디노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸설포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-메틸-이미다졸-4-카르보니트릴;
    [2-(4-클로로-2-메실-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-트리플릴페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1-메틸피라졸-4-일)옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    2-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-에톡시-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(4-클로로-2-메실-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피리돈;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설폰이미도일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸-설폰이미도일)벤질]옥시아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [2-(4-클로로-2-메실-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)-시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    3-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-메틸-피라졸-3-설폰아미드;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(2,4-디플루오로벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[(4-tert-부틸이속사졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    5-[[2-[6-[5-(1-히드록시시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(4-시클로부틸티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[(6S)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-시클로부틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]옥시아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[6-[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-히드록시-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(디플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(메틸설폰이미도일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[(6R)-2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-메실-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(4-플루오로페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)이소티아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-디메틸포스포릴-5-플루오로-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-플루오로-2-메실-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[(6S)-2-[6-[3-(1-히드록시-시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]옥시]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-아미노]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로-[3.3]헵탄-2-일]-[4-[3-[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비시클로-[1.1.1]펜타닐]피페리디노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이소티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(4-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리돈;
    1-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(디플루오로메톡시)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6S)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[[3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-플루오로-2-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[(6R)-6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(시클로프로필설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로-[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(3,5-디이소프로필피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-플루오로-4-[[2-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조니트릴;
    [6-[3-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [7-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리돈;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(5-플루오로-3-피리딜)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온;
    5-클로로-2-[3-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-N-에틸-벤즈아미드;
    [6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-플루오로-벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-플루오로페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-메실시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2-메실페닐)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(4-메틸설포닐페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-메실시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    3-플루오로-4-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-피라졸-3-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-(5-네오펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]피라졸-4-카르보니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(2,5-디메틸티아졸-4-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-설포닐]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]-아제티딘-1-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-메실-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]쿠반-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-네오펜틸트리아졸-4-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(4-메실벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(3-tert-부틸-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-[[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디아자트리시클로[7.1.1.03,7]운데크-4,6-디엔-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(2,4-디플루오로벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[2-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-디메틸포스포릴-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-[5-시클로프로필-3-(디플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[4-(1-히드록시에틸)-5-메틸-티아졸-2-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]피페라지노]메타논;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    3-[[2-[6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(4-시클로프로필설포닐벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-3-메톡시-벤조니트릴;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[5-클로로-1-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필]인다졸-3-일]피페리노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[5-클로로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필]인다졸-3-일]피페리노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [7-(4-클로로-2-메실-페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(4-에틸페닐)메타논;
    [4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-[5-(2-피리딜)-2-티에닐]메타논;
    [4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-[4-(메틸아미노)페닐]메타논;
    [4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(4-메틸-2-티에닐)메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[4-[3-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]피페라지노]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]피페라지노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]피페라지노]메타논;
    [4-[(5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일)메틸]피페라지노]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(디플루오로메틸)-3-메틸-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-디메틸포스포릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-3-메톡시-벤즈아미드;
    [6-[(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [2-(4-클로로-2-메실-벤질)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[[(4-클로로-2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2,4-디메틸옥사졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-클로로-2-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메톡시]니코틴아미드;
    [6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리디노]메타논;
    4-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-2-메톡시-벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시피페리디노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시피페리디노]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[2-메실-4-(트리플루오로메틸)벤질]-옥시피페리디노]메타논;
    5-클로로-2-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]메톡시]니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(2-메틸설포닐페닐)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    4-[4-[1-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]페닐]-1H-트리아졸-5-카르보니트릴;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 메틸 에스테르;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 메틸 에스테르;
    4-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
    [4-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리디노]메타논;
    [4-(2-클로로-4-메실-벤질)옥시피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-피페리디노]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [4-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리디노]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[4-메실-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[2-메실-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]-피페리디노]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[4-[[4-메실-3-(트리플루오로메틸)페녹시]-메틸]피페리디노]메타논;
    [4-(2-클로로-4-메실-벤질)옥시피페리디노]-[6-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-디메틸포스포릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [3-[3-[(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(3-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(3-디메틸포스포릴페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(5-플루오로-3-피리딜)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-메실페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    1-[[3-[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아제티딘-3-일]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-[3-(1-아미노시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-트리플릴피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(메틸설폰이미도일)-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-메실피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    3-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(디플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-온;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]이미다졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1S)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1#H!-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(1#R!)-1-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(1-트리플릴시클로프로필)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-시클로프로필피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [3-[3-[디플루오로-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-[6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-비시클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[4-(메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-메실-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]메타논;
    [4-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]피페라지노]-(3-플루오로페닐)메타논;
    4-[[1-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-4-피페리딜]옥시메틸]-2-메톡시-벤즈아미드;
    [3-[4-(2-클로로-4-메실-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아미노]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[4-메실-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3,5-디플루오로-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논; 및
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논.
  14. 제13항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리돈;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)트리아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-(2-플루오로-4-트리플릴-벤질)옥시아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-[[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[7-(3-트리플릴벤질)-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)페닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    4-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    5-[[2-[6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-트리플릴벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-플루오로-5-트리플릴-벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[3-[3-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-아미노]-1-비시클로[1.1.1]-펜타닐]아제티딘-1-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)트리아졸-4-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-3-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-(트리플루오로메틸설폰이미도일)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(1-플루오로시클로프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(5-트리플릴-2-피리딜)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴;
    5-[[2-[6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노니트릴;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[플루오로-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(5-시클로프로필-3-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[(3-시클로프로필-5-메틸-피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸설폰이미도일)벤질]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-(4-트리플릴벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[디플루오로-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[5-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[(4-트리플릴피라졸-1-일)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논;
    1-[[2-[6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-온; 및
    [6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-[6-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메타논.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    화학식 2의 화합물로서:
    ,
    여기서 R3 및 R4는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 화학식 1의 화합물로서:
    ,
    여기서 R3 및 R4는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 반응시키는 단계로서; DMF 또는 CH3CN과 같은 용매 내에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 가열하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    제15항에 따른 방법에 따라 제조되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및 정신 장애는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복부 통증, 과민성 대장 증후군과 관련된 복부 통증 및/또는 내장 통증으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 따른 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 따른 방법에서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  23. 제20항 또는 제21항에 따른 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 전술한 바와 같은 발명.
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