KR20240124376A - 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물과 이들의 암 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명자들은 특정 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물들이 초기 소포체 스트레스 유도능이 있음을 보여주었다. 이들 화합물은 또한 암세포의 성장 억제 및 사멸을 초래한다.
Description
본 발명은 신규 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물 및 이들의 암 치료 용도에 관한 것이다.
암과 같은 다중 장애(multiple disorder)는 통제되지 않은 대사 및 단백질 합성으로 인해 발생하며, 소포체(endoplasmic reticulum, ER)의 단백질 접힘능(protein-folding capacity)을 압도하여 ER 스트레스로 알려진, 잘못 접힌 단백질(misfolded proteins)의 병리학적 축적을 야기한다 (Song et al. Trends in Immunology, 2019). 결국, 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response; UPR) 복합체는 ER을 통해 처리되는 고도의 단백질 흐름(high flux)을 처리하고 ER 항상성을 유지하기 위하여 과도하게 활성화된다. ER 항상성의 변화는 ER에 잘못 접힌(misfolded)/미접힘 단백질의 축적을 유발하며, 이로 인해 적응(adaptive) 세포 반응을 조율하는 경로가 신호 전달을 활성화하게 된다. UPR과 관련된 주요 단백질 중 하나는 HSPA5/GRP78/BiP 이다.
GRP78은 ER 단백질 접힘능을 지속하고 ER 스트레스 센서 및 ER-관련 프로-아포토시스 시스템(pro-apoptotic machineries)을 비활성 상태로 유지함으로써 암세포 생존능(cancer cell 생존능)과 세포사멸(apoptosis) 사이의 균형을 조절한다.
잘못 접힌 단백질이 ER에 축적되면 GRP78이 이에 결합하여 UPR 센서를 방출하고 UPR 경로가 활성화된다. 반대로, GRP78이 고갈되거나 비활성화되면 UPR이 자발적으로 유발되어 다양한 생리학적 결과를 초래할 수 있다 (Lee, A. Glucose-regulated proteins in cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Nat Rev Cancer 14, 263-276 (2014). https://doi.org/10.1038/nrc3701).
따라서, HSPA5는 단백질 샤페론(protein chaperone)의 기능을 수행하는 것 외에도 UPR의 주요 조절자로도 간주된다. 따라서, HSPA5는 특히 암의 예후가 좋지 않은 것과 긍정적 상관 관계가 있다. 실제로, HSPA5는 흑색종 환자의 종양 진행과 종양 크기의 증가 및 불량한 결과와 긍정적 상관관계가 있다 ( and , New anti-cancer molecules targeting HSPA5/BIP to induce endoplasmic reticulum stress, autophagy and apoptosis, Autophagy. 2017; 13(1): 216-217).
따라서, HSPA5를 표적으로 하여 ER 스트레스에 작용하는 새로운 후보 분자들을 식별하는 것은 과학계에서 널리 승인되는 암 치료를 위한 유망한 치료 전략이다.
WO2014072486 는 본 발명자들이 발명한 암 치료에, 특히 HSPA5 선택적 결합에 의해 매개되는 메커니즘의 흑색종 모델에, 활성이 있는 벤젠 설폰아미드 티아졸 제 1화합물 시리즈를 개시한다. 이들 화합물 중 선두 화합물인 HA15는 ER 스트레스 축(axis)을 표적으로 삼아 자가포식 및 세포사멸을 동시에 유도함으로써 특정 암세포 사멸을 유도함으로써 항흑색종 효과를 나타낸다. 이들 결과는 흑색종 악성종양 및 암에서 이 특정 경로의 핵심 역할을 잘 나타내며, ER 스트레스 유발인자가 향후 다양한 종류의 암 치료에 유용할 수 있다는 생각을 고취시킨다 (Michal Cerezoa and Stιphane Rocchi, New anti-cancer molecules targeting HSPA5/BIP to induce endoplasmic reticulum stress, autophagy and apoptosis, Autophagy. 2017; 13(1): 216-217).
본 발명자들은 WO2014/072486에 기재된 시리즈를 최적화하고 ER 스트레스 유도에도 관여하고 흑색종 모델에서 실질적으로 더 높은 효능을 나타는 신규한 소수성 유도체들을 생성하였다 (WO2017/017004). 이들 화합물의 페닐기는 (C6-C12) 로 치환된다. 본 발명자들은 이 고리에 무극성 치환체(apolar substituent)를 도입하는 것의 이점을 보여주었다. 상기 무극성 기의 크기와 활동 사이의 명확한 상관관계를 보여주고 있다. 실제로 매우 활성이 높은 화합물은 파라 위치(para position)에서 옥틴, 헥실 및 옥틸 사슬로 치환된다.
본 발명자들은 이제 약리학적 특성(효능 및 약물 유사 특성) 측면에서 이들 화합물을 개선하였다. 이들 신규 유도체들은 여러 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 암 모델에서 GRP78 (BiP)에 의해 매개되는 메커니즘에서 ER 스트레스 마커를 크게 감소시키며, 이는 암, 특히 HSPA5를 과발현하는 암의 치료능을 지지한다.
본 발명은 청구범위에 의해 정의된다.
제 1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물에 관한 것으로서:
[화학식 (I)]
식 중,
R1 은 5-(디메틸아미노)나프탈렌기 또는 4-펜틸페닐기이고
R2 는 H, 할로겐, OR6 로부터 선택되고
R3 는 C1-C8 알킬, NR4R5 로부터 선택되고;
R4 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬로부터 선택되고
R5 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬, COR7 로부터 선택되고
R4 과 R5 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 함께 대안적으로(alternatively) 형성할 수 있고
R6 는 C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬로부터 선택되고,
R7 은
-
임의로 하기로 치환된 C1-C8 알킬로 치환된다:
o
임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클
o
O-알킬, NHCO-알킬, NHCOO-알킬, COO-알킬, NH-알킬, NH-알킬-OH, NHP(O)(O-알킬)2, NH-알킬-SO3H, NH-알킬-N(알킬)2
o
알케닐.
본 발명자들은 특정 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물이 초기 소포체 스트레스 유도능이 있음을 보여주었다. 이들 화합물은 또한 암세포의 성장 억제 및 사멸을 초래한다.
따라서, 제 2 측면에서, 본 발명은 암 치료용 화학식 (I) 의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물에 관한 것이다.
도 1: A375 흑색종 세포에서 PB628 및 HA15에 대한 Incucyte®를 사용한 IC50 를 측정.
도 2: PB628 또는 HA15 치료 후 섬유아세포 및 멜라닌세포의 독성.
도 2: PB628 또는 HA15 치료 후 섬유아세포 및 멜라닌세포의 독성.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 인간 흑색종 세포주(A375), 위암 유래 인간 세포주(SH-10-TC, KatoIII) 및 식도 편평 세포 암종(Kyse70)(이들 모두는 HSPA5를 과발현함)에서 신규한 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물의 잘 알려진 ER 스트레스 마커 CHOP의 감소 효능을 입증한다.
CHOP는 C/EBP 상동 단백질로도 알려진 DNA 손상 유발성 전사체 3이며, DDIT3 유전자에 의해 코딩되는 프로-아포토시스(pro-apoptotic) 전사 인자이고, CHOP는 ER 스트레스의 핵심 요소로 간주되며 ER 스트레스 관련 세포 사멸의 개시 인자(initiating factor)이다. 이들은 또한 이들 화합물이 암세포의 성장 및 사멸을 야기한다는 것을 보여준다.
따라서, 제 1측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸에 관한 것으로서:
[화학식 (I)]
여기서,
R1 은 5-(디메틸아미노)나프탈렌기 또는 4-펜틸페닐기이고
R2 는 H, 할로겐, OR6 로부터 선택되고
R3 는 C1-C8 알킬, NR4R5 로부터 선택되고;
R4 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬로부터 선택되고
R5 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬, COR7 로부터 선택되고
R4 과 R5 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 함께 대안적으로 형성할 수 있고
R6 는 C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬로부터 선택되고,
R7 은
-
임의로 하기로 치환된 C1-C8 알킬로 치환된다:
o
임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클
o
O-알킬, NHCO-알킬, NHCOO-알킬, COO-알킬, NH-알킬, NH-알킬-OH, NHP(O)(O-알킬)2, NH-알킬-SO3H, NH-알킬-N(알킬)2
o
알케닐.
화학식 (I)의 화합물
상기 화학식 (I)에서, 달리 명시하지 않는 한:
- 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 적합한 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등이 있다. C1-C8 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 기에 해당한다.
- 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 적합한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, 이소펜테닐, n-헥세닐 등이 있다.
- 헤테로사이클은 3 내지 8개의 원자 및 탄소 원자와 다른 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 적합한 헤테로사이클 라디칼의 예로는 피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, 모르폴린, 4-원 고리 β-락탐, 5-원 고리 1,2,3-트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 6-원 고리 퀴놀린, 퀴나졸린, 피리미딘, 피리미디논을 포함한다.
이러한 헤테로사이클은 예를 들어 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알킬-OH, CONH2로 치환될 수 있다.
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택된다.
상기 화학식 (I)에서, 바람직한 화합물의 군은 R1이 5-(디메틸아미노)나프탈렌기인 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
[화학식 (II)]
여기서 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화합물의 군은 R1이 4-펜틸페닐기인 화학식 (III)의 화합물을 포함한다:
[화학식 (III)]
여기서 R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 화합물의 군은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.
[화학식 (IV)]
화학식 (V)의 화합물
화학식 (VI)의 화합물
여기서 R1, R2 R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:
따라서, 일 실시예에서, 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- Tert-부틸(6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트
- 에틸 5-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-5-옥소펜타노에이트
- 6-아세트아미도-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- Tert-부틸 (4-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트
- 4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드 .
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 1-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복사미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드
- 디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아크릴아미도)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
- N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드,
- N-(3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
일 구현예에서, 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- Tert-부틸(6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트
- 에틸 5-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-5-옥소펜타노에이트
- 6-아세트아미도-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- Tert-부틸 (4-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트
- 4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 1-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복사미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드
- 디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드
또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아크릴아미도)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
- N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드,
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드,
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드,
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드.
본 발명에 따른 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에는 이의 산부가염(acid addition salts) 및 염기염(base salts)이 포함된다.
적합한 산부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 이들의 예로서는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸 설페이트, 나프틸레이트, 2-냅실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트, 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카라이드, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 토실레이트, 및 트리플루오로아세테이트 및 시나포에이트(xinafoate) 염들이 포함된다.
적합한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 이들의 예로서는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸 아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 소듐, 트로메타민 및 아연 염들이 포함된다. 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염과 같은 산 및 염기의 반염(hemisalts)도 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 정보는 Stahl 및 Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002)의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 를 참고하기 바란다.
본 발명의 맥락에서 사용된 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 비용매화(unsolvated) 형태 및 용매화(solvated) 형태 모두로 존재할 수 있다. '용매화물(solvate)'이라는 용어는 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물 및 화학량론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예: 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 상기 용매가 물인 경우 '수화물'이라는 용어가 사용된다. 또한, 앞서 언급한 용매화물들과 달리, 약물 및 숙주 포함이 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재하는 포접물(clathrates), 약물-숙주 포함 복합체와 같은 복합체들도 포함된다. 또한, 화학양론적 또는 비화학양론적 양일 수 있는 두 가지 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 포함하는 약물 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화, 또는 비이온화될 수 있다. 이들 복합체에 대해서는 J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)를 참고하기 바란다.
따라서, 상기 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 이의 염, 용매화물 및 복합체, 그리고 이의 용매화물 및 염의 복합체에 대한 참조를 포함한다. 상기 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 이의 모든 다형체 및 결정 습성(crystal habits), 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함) 및 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
합성 경로:
본 발명에 따른 화합물은 하기 기재된 하기 예시적인 방법과 같은 통상적인 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
PB600, PB601, PB602, PB603, PB604, PB651, PB690, PB691, PB692, PB696의 합성 경로
이 경로는 하기 방법에 따라 중간체 티아졸 아닐린 3a, 3b, 3c의 합성이 필요하다. 이하, 각 화합물 2a, 2b, 2c, 3a, 3b 및 3c를 각 단계와 관련하여 기재한다.
2a
4-(4-플루오로-3-니트로페닐)티아졸-2-아민 (2a). 에탄올 내 α브로모-아세토페논 1a (7.20 g, 27.5 mmol, 1 eq) 용액에 해당 티오우레아(2.09 g, 27.5 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 3시간 가열 후 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 후, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 노란색 고체의 해당 티아졸을 74% 수율 (6.52 g)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 7.45 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H).
2b
4-(4-메톡시-3-니트로페닐)티아졸-2-아민 (2b). THF (15 mL) 내 플루오로아릴 2a (2.40 g, 10.00 mmol)에 소듐 메톡사이드(1.08 g, 20.00 mmol)를 천천히 첨가하였다. 출발 물질(TLC 모니터링 CHx:EtOAc 60:40)이 완전히 소진될 때까지 반응 중간물을 실온에서 교반하였다. THF를 감압 하에 제거 후, 조 잔류물을 물 100 mL로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(100 mL)로 세척 후, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:EtOAc 100:0 내지 50:50)로 정제하여 2b(2.31 g, 91%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). MS-ESI (m/z): [M+H]+ = 252.5.
2c
4-(4-(2-메톡시에톡시)-3-니트로페닐)티아졸-2-아민 (2c). 건조 THF (33 mL) 내 수산화나트륨 (오일 중 60%) (240.0 g, 10.08 mmol) 용액에 2-메톡시에탄올 (760.0 μL, 9.66 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 교반 후, 건조 THF (15 mL) 내 플루오로아릴 2a(1.00 g, 4.20 mmol)의 현탁액을 매우 천천히 첨가하였다. 출발 물질(TLC 모니터링 CHx:EtOAc 60:40)이 완전히 소진될 때까지 반응 중간물을 0℃에서 15분 동안 교반 후 실온에 밤새 방치하였다. THF를 감압 하에 제거 후, 조 잔류물을 물 100 mL로 희석하고 EtOAc(50mL)로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(100 mL)로 세척 후, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 50:50)로 정제하여 2-에톡시메타노일 2c(1.22 g, 98%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 3.36 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
3a
4-(3-아미노-4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 (3a). MeOH (0.01 M) 내 니트로-아릴 2a(6.34 g, 19.80 mmol, 1.0 eq)가 교반된 현탁액에 암모늄 클로라이드 (2.11 g, 39.60 mmol, 2.0 eq) 및 아연 (9.71 g, 148.50 mmol, 7.5 eq)을 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반 후, 조 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 EtOAc로 3회 추출하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 분말의 아닐린 3a(4.10 g, 99%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 5.15 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 4H), 7.31 - 7.15 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz): δ 100.3, 113.7 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz), 114.9 (d, J = 18.7 Hz), 131.6 (d, J = 2.9 Hz), 136.11 (d, J = 13.2 Hz), 147.8, 149.8, 152.5, 168.0. 19F NMR (아세톤-d 6 , 189 MHz): δ -136.5 (q, J = 8.8 Hz).
3b
4-(3-아미노-4-메톡시페닐)티아졸-2-아민 (3b). MeOH (0.01 M) 내 니트로-아릴 2b(2.00 g, 8.00 mmol, 1.0 eq)가 교반된 현탁액에 암모늄 클로라이드 (880.0 mg, 16.00 mmol, 2.0 eq) 및 zinc (3.92 g, 148.50 mmol, 7.5 eq)을 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반 후, 조 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 EtOAc로 3회 추출 후, 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH; 100:0 내지 90:10)로 정제하여 흰색 분말의 아닐린 3b(1.68 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 3.77 (s, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
3c
4-(3-아미노-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-아민 (3c). MeOH (0.01 M) 내 니트로-아릴 2c (1.22 g, 4.13 mmol, 1.0 eq)가 교반된 현탁액에 암모늄 클로라이드 (440.0 mg, 8.26 mmol, 2.0 eq) 및 아연 (2.03 g, 30.98 mmol, 7.5 eq)을 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반 후 조 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 EtOAc로 3회 추출하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH; 100:0 내지 90:10)로 정제하여 흰색 분말의 아닐린 3c(560.0 mg, 33%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 3.37 (s, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H8), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H, H9), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H5).
화합물 PB651, PB600 및 PB603 의 합성 경로
이들 화합물은 이하에 기재된 하기 방법을 사용하여 제조된다.
화합물 4a, 4b, 4c 및 수득된 화합물은 이하 각 단계에 따라 기재된다.
4a
N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 (4a). 무수 DMF(0.2 M) 내 3a(2.00 g, 9.62 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 단실 클로라이드 (2.85 g, 10.58 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 60:40)로 정제하여 노란색 형광 분말의 설폰아미드 4a(1.22 g, 29%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6, 200 MHz): δ 2.84 (s, 6H), 6.50 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.43 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 9.22 (s, 1H).
4b
N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 (4b). 무수 DMF(0.2 M) 내 3b (222.0 mg, 0.50 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 단실 클로라이드 (148.0 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:EtOAc; 100:0 내지 60:40) 연한 노란색 형광 분말의 표제 화합물 설폰아미드 4b(120.2 mg, 53%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6, 200 MHz): δ 2.83 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 6.42 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.38 (m, 3H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 2H).
4c
N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 (4c). 무수 DMF (0.2 M) 내 3c (415.0 mg, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 단실 클로라이드 (465.1 mg, 1.72 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 70:30)로 정제하여 연한 노란색 형광 분말의 표제 화합물 설폰아미드 4c (326.3 mg, 42%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6, 200 MHz): δ 2.84 (s, 6H), 3.40 - 3.25 (m, 5H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 3H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.60 - 8.39 (m, 3H).
PB651
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (PB651). 아민 4a(25.2 mg, 0.06 mmol)를 순수한 무수 아세트산(600μL)에 40℃에서 1시간 첨가하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 Et2O 를 사용하여 침전시킨 후, Et2O 로 2회(10 mL) 세척하여 노란색 형광성 분말의 순수한 아미드 PB651(24.5 mg, 89%)을 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.29 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 6.97 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 8.07 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 11.20 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 125 MHz): δ 22.9, 45.7, 108.4, 116.3, 116.6 (d, J = 20.4 Hz), 120.2, 122.9, 124.1, 124.38 (d, J = 7.4 Hz), 126.16 (d, J = 13.2 Hz), 129.1, 130.73 (d, J = 9.8 Hz), 130.9, 131.6, 132.47 (d, J = 3.2 Hz), 136.3, 154.3, 156.2, 158.9, 152.9, 159.1, 169.2. 19F NMR (아세톤-d 6 , 188 MHz): δ -128.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C23H22O3N4FS2, 485.1112; found: 485.1116.
PB600
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (PB600). 아민 4b(45.4 mg, 0.10 mmol)를 순수한 무수 아세트산(1 mL)에 40℃에서 1시간 첨가하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 Et2O 를 사용하여 침전시키고, Et2O 로 2회(10 mL) 세척하여 노란색 형광 분말의 순수한 아미드 PB600(35.7 mg, 72%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.29 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 6.72 (d, j = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, j = 11.4 Hz, 2H), 7.69 - 7.38 (m, 3H), 8.04 (d, j = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, j = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (t, j = 7.8 Hz, 2H), 11.15 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 22.9, 45.7, 55.9, 106.8, 112.0, 116.1, 120.6, 121.5, 123.9, 124.0, 127.2, 128.7, 128.8, 130.6, 130.7, 130.8, 131.1, 136.4, 149.8, 151.6, 152.8, 158.9, 169.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C24H25O4N4S2, 497.1312, found: 497.1312. HPLC (λ 254) 순도: 96.1%.
PB603
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (PB603). 아세트산 무수물(2 mL)의 용액에 아민 4c(115.0 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 8시간 교반 후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(6 mL)으로 ??칭하였다. 혼합물을 30분간 추가로 교반 후, 물 20 mL 및 EtOAc 20 mL로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(2 Х 20 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물(2 Х 20 mL), 40 mL의 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 DCM:EtOAc(100:0 내지 60:40)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB603(96.0 mg, 77%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.29 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 3.33 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 8.24 - 8.05 (m, 2H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 11.19 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 22.9, 45.7, 59.0, 69.7, 71.1, 107.1, 114.7, 116.2, 120.4, 120.7, 123.6, 124.0, 128.2, 128.9, 129.4, 130.6, 130.7, 130.7, 131.2, 136.4, 149.7, 150.3, 152.8, 158.9, 169.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C26H29O5N4S2, 541.1574; found: 541.1578. HPLC (λ 254) 순도: 95.5 %; t R: 7.04 분 (제법 1).
화합물 PB601, PB602 및 PB604의 합성
이들 화합물은 이하에 기재되는 하기 방법을 사용하여 제조된다.
화합물 4a, 5b, 5c 및 수득된 화합물은 이하 각 단계에 따라 기재된다.
5a
건조 THF(15 mL) 내 아민 4a(1.00g, 2.77mmol)의 교반 용액에 DIEA(0.81 mL, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드(0.36 mL, 4.54 mmol)를 혼합물에 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭 후, 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 60:40)로 정제하여 노란색 형광 분말의 순수한 클로로아세틸 5a(0.70 g, 60%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.84 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).
5b
THF (1.5 mL) 내 아민 5a(100.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 DIEA (115.0 μL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드(38.0 μL, 0.44 mmol)를 혼합물에 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 60:40)로 정제하여 클로로아세틸 5a(42.0 mg, 36%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.84 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.67 - 7.41 (m, 3H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 3H), 11.48 (s, 1H).
5c
THF (2 mL) 내 아민 4c(190.0 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 DIEA (132.0 μL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드(61.0 μL, 0.76 mmol)를 혼합물에 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 60:40)로 정제하여 노란색 형광 분말의 클로로아세틸 5c(175.2 mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.84 (s, 6H), 3.34 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 3H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.60 - 8.43 (m, 3H) 11.50 (s, 1H).
PB601
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (PB601). 아세토니트릴 또는 THF (0.2 M) 내 클로로알킬 5a(224.0 mg, 0.43 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(113.0 mg, 0.87 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB601(165.0 mg, 63%)을 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.71 - 2.45 (m, 10H), 2.83 (s, 6H), 3.29 (s, 2H,), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 8.10 - 7.93 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.61 - 8.45 (m, 2H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 125 MHz): δ 45.7, 54.2, 54.3, 59.5, 61.1, 61.9, 108.8, 116.3, 116.7 (d, J = 20.5 Hz), 120.2, 123.0, 124.1, 124.5 (d, J = 7.4 Hz), 126.3 (d, J = 13.3 Hz), 129.1, 130.7 (d, J = 8.7 Hz), 130.9, 131.6, 132.3 (d, J = 3.5 Hz), 136.4, 149.0, 152.9, 154.4, 156.3, 158.5, 169.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C29H34O4N6FS2, 613.2062, found: 613.2065. HPLC (λ 254) 순도: >99 %; t R: 5.20 분 (제법 1).
PB602
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (PB602). 아세토니트릴 또는 THF (0.2 M) 내 클로로알킬 5b (33.0 mg, 0.062 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진 (20.0 μL, 0.19 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 순수한 PB602(23.1 mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.74 - 2.45 (m, 10H), 2.84 (s, 6H), 3.29 (d, J = 2.0 Hz, 5H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.43 (m, 3H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 125 MHz): δ 45.7, 54.1, 54.2, 55.9, 59.5, 61.1, 61.9, 107.2, 112.0, 116.1, 120.6, 121.6, 123.9, 124.2, 127.3, 128.5, 128.8, 130.7, 130.9, 131.2, 136.5, 150.0, 151.8, 152.8, 158.2, 169.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C30H37O5N6S2, 625.2261; found: 625.2268. HPLC (λ254) 순도: > 99 %; t R: 5.27 분 (제법 1).
PB604
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (PB604). 아세토니트릴 또는 THF (0.2 M) 내 클로로알킬 5c(151.0 mg, 0.26 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(102.0 mg, 0.79 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 PB604 노란색 형광 분말의 PB604(142.3 mg, 81%) 를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.74 - 2.42 (m, 10H), 2.83 (s, 6H), 3.45 - 3.21 (m, 7H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 7.70 - 7.42 (m, 3H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 45.6, 54.0, 54.2, 58.9, 59.4, 61.0, 61.8, 69.6, 71.0, 107.4, 114.5, 116.1, 120.4, 120.7, 123.7, 124.0, 128.1, 128.9, 129.1, 130.6, 130.6, 130.7, 131.1, 136.5, 149.9, 150.4, 152.8, 158.2, 169.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C32H41O3N6S2, 669.2524; found: 669.2524. HPLC (λ254) 순도: 98.1 %; t R: 5.28 분 (제법 1).
화합물 PB690, PB691 및 PB692의 합성
이들 화합물은 이하에 기재되는 하기 방법을 사용하여 제조된다.
PB690
N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드 (PB690). 무수 DMF (0.2 M) 내 3b (1.00 g, 4.50 mmol, 1 eq) 에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드 (1.23 g, 5.00 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB690(410.2 mg, 21%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.73 (br s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1, 22.8, 31.1, 31.7, 36.1, 56.1, 101.8, 111.1, 119.8, 123.5, 126.3, 127.6, 128.6, 129.2, 136.6, 149.3, 149.9, 150.5, 168.3, HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C21H26N3O3S2, 432.1410; Found: 432.1401. HPLC (λ254): 순도 > 99 %; t R: 5.92 분 (제법 mauro 3).
반응 화합물 6
건조 THF (10 mL) 내 PB690(350.0 mg, 0.81 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 DIEA (420.0 μL, 2.43 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 클로로아세틸(126.0 μL, 1.62 mmol, 2 eq)을 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후, EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 분말의 각각의 클로로아세틸 중간체(400 mg, 98%)를 생성하였다. 조(crude) 클로로아세틸 6 은 PB691 및 PB692의 합성을 위해 별도의 정제과정 없이 그대로 사용하였다.
PB691
N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (PB691). 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 6 (100.0 mg, 0.20 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-메틸피페라진 (65.0 μL, 0.60 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물 PB691(42.0 mg, 37%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 10H), 3.24 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1, 22.8, 31.1, 31.7, 36.1, 46.1, 54.4, 55.3, 56.1, 61.4, 107.0, 111.2, 119.8, 123.7, 126.6, 127.6, 128.2, 129.2, 136.7, 149.3, 149.5, 150.2, 157.5, 169.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C28H38N5O4S2, 572.2359; Found: 572.2348. HPLC (λ254): 순도 > 99 %; t R: 5.25 분 (제법 mauro 3).
PB692
2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (PB692).
아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 6 (100.0 mg, 0.20 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(78.0 mg, 0.60 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물PB692 (48.0 mg, 40%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H) 2.67 - 2.58 (m, 12H), 3.26 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1. 22.8, 31.1, 31.7, 36.1, 53.1, 54.4, 56.1, 58.0, 59.8, 61.5, 107.1, 111.2, 119.9, 123.6, 126.6, 127.6, 128.2, 129.1, 136.7, 149.29, 149.5, 150.3, 157.6, 169.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C29H40N5O5S2, 602.2465; Found: 602.2460. HPLC (λ254): 순도 > 99 %; t R: 5.21 분 (제법 mauro 3).
PB696의 제조
반응 화합물7
4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)티아졸-2-아민 (7). DMSO (0.1 M) 내 니트로-아릴 2a (2.38 g, 10.0 mmol, 1.0 eq)의 교반 현탁액에 N-메틸피페라진 (3.00 g, 30 mmol; 3.0 eq)를 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 얼음물에 첨가하고 불그스름한 고체를 진공에서 여과하여 니트로 생성물 7을 72%(2.29 g)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.44 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 3.08 - 2.87 (m, 4H), 7.11 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
반응 화합물 8
4-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티아졸-2-아민 (8). DMSO (0.1 M) 내 니트로-아릴 8 (3.0 g, 9.4 mmol, 1.0 eq)의 교반 현탁액에 암모늄 클로라이드(1.00 g, 18.8 mmol, 2.0 eq) 및 아연(4.58 g, 141.00 mmol, 7.5 eq)을 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 교반 후 조 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 백색 분말의 아닐린 8(992.0 mg, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 4.89 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
PB696
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (PB696). 무수 DMF (0.2 M) 내 8 (900.0 mg, 3.10 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드(842.0 mg, 3.42 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5) 로 정제하여 흰색 분말의 설폰아미드 9(402.2 mg, 26%)를 얻었다. 건조 THF (10 mL) 내 9 (402.0 mg, 0.80 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드 (126.0 μL, 1.60 mmol, 2 eq)를 혼합물에 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소비될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 분말의 각각의 클로로아세틸 중간체 10(320 mg, 55%)를 얻었다. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 조(crude) 클로로아세틸 10 (150.0 mg, 0.26 mmol, 1 eq)에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-메틸피페라진 (100.0 μL, 0.78 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 연한 노란색 분말의 순수한 표제 화합물 PB696(16.0 mg, 10%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD- d 4, 400 MHz): δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.84 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 2.92 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 3.49 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (CD3OD- d 4, 101 MHz): δ 14.4. 23.4, 31.9, 32.4, 36.5, 44.1, 44.4, 51.2, 51.5, 54.9, 55.3, 60.6, 109.5, 120.9, 123.5, 124.3, 128.2, 130.3, 133.9, 134.4, 138.5, 143.6, 150.1, 150.5, 159.1, 170.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C32H46N7O3S2, 640.3098; Found: 640.3088. HPLC (λ254): 순도 97.7 %; t R: 4.25 분 (제법 mauro 7).
화합물PB631, PB624, PB633, PB628, PB649, PB635, PB625, PB638, PB639, PB640, PB643, PB644, PB654, PB605, PB697, PB698, PB688, PB689, PB693, PB694, PB695, PB704, PB707, PB708, PB705, PB706의 합성 경로
화합물 2a-c는 먼저 하기 방법에 따라 합성되었다:
Tert-부틸 (2-((4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트. 건조 DMF (10 mL) 내 N-Boc-글리신(356.3 mg, 2.03 mmol)의 용액에 실온 및 아르곤 하에서 HOBT(310.9 mg, 2.03 mmol), DIC(317.9 μL, 2.03 mmol) 및 트리에틸아민(282.9 μL, 2.03 mmol)을 15 분간 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 1 (300.0 mg, 1.34 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 교반 후 80℃에서 24 시간 추가로 교반하였다. DMF를 감압 하에서 제거하고 조 잔류물을 공업용 EtOAc(15 mL)에 용해시킨 후, 유기층을 증류수(20 mL)로 3 회 세척하였다. 수성층을 EtOAc(15 mL)로 3 회 추출 후, 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제 후 DCM/EtOAc(100:0 내지 0:100)로 용출시켜 황갈색 분말의 아미드 2a(200.2 mg, 39%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.40 (s, 9H), 3.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.84 - 8.66 (m, 1H), 12.41 (s, 1H).
Tert-부틸 (4-((4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트. DMF (15 mL) 내 4-N-Boc-아미노부탄산(1.15 g, 5.67 mmol)의 용액에 실온 및 아르곤 하에서 HOBT(0.87 g, 5.67 mmol), DIC(0.89 mL, 5.67 mmol) 및 트리에틸아민(0.79 mL, 5.67 mmol)을 15 분간 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 1(1.00 g, 4.52 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 교반 후, 80℃에서 24 시간 추가 교반하였다. DMF 를 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 공업용 EtOAc(30 mL)에 용해시킨 후, 유기층을 증류수(50 mL)로 3 회 세척하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL)로 3 회 추출 후, 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제 후 DCM/EtOAc(100:0 내지 70:30)로 용출시켜 황색 분말의 아미드 2b(0.32 mg, 17%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 1.48 - 1.31 (m, 9H), 1.71 (quint., J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H).
Tert-부틸 (6-((4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트 . DMF (20 mL) 내 6-N-Boc-아미노카프로산(1.07 g, 4.64 mmol)의 용액에 실온 및 아르곤 하에서 HOBT(0.63 g, 4.64 mmol), DIC(0.729 mL, 4.64 mmol) 및 트리에틸아민(0.65 mL, 4.64 mmol)을 15 분간 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 1 (0.77 g, 3.45 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 교반 후, 추가로 80℃에서 24 시간 가열하였다. DMF 를 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 공업용 EtOAc(50 mL)에 용해시킨 후, 유기층을 증류수(50 mL)로 3 회 세척하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL)로 3 회 추출 후, 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제 후 DCM/EtOAc(100:0 내지 60:40)로 용출시켜 황색-오렌지 분말의 아미드 2c(0.69 mg, 45%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 1.45 - 1.18 (m, 13H, H1), 1.60 (quint., J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.30 (m, 2H), 2.90 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 12.32 (s, 1H).
이어서, 화합물 3a 내지 3c 를 하기 방법에 따라 합성하였다:
3a
Tert-부틸 (2-((4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트. 메탄올 (0.01 M) 내 니트로-아릴 2a (90.0 mg, 0.50 mmol, 1 eq) 및 Pd/C - 10% (19.0 mg, 10% wt.)의 현탁액에, 교반 및 0℃ 하에, 소듐 보로하이드라이드 (95.0 mg, 2.51 mmol, 5 eq) 소량(portions)을 조심스럽게 첨가하였다. 보로하이드라이드가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반 후 실온에서 반응시켰다. 조(crude) 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 70:30 to 40:60)로 정제하여 흰색 분말의 아닐린 3a(54.7 mg, 31%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.47 (s, 9H), 3.97 (s, 2H), 6.68 (ddd, J = 7.7, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H, H7).
3b
Tert-부틸 (4-((4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트. 메탄올 (0.01 M) 내 니트로-아릴 2b (266.0 mg, 0.65 mmol, 1 eq) 및 Pd/C - 10% (26.6 mg, 10% wt.)의 현탁액에, 교반 및 0℃ 하에, 소듐 보로하이드라이드 (123.6 mg, 3.27 mmol, 5 eq) 소량(portions)을 조심스럽게 첨가하였다. 보로하이드라이드가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반 후 실온에서 반응시켰다. 조(crude) 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH; 100:0 내지 90:10)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물3b(190.1 mg, 77%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.42 (s, 9H), 1.86 (quint., J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H).
3c
Tert-부틸 (6-((4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트. 메탄올 (0.01 M) 내 니트로-아릴 2c (346.0 mg, 0.80 mmol, 1 eq) 및 Pd/C - 10% (34.6 mg, 10% wt.)의 현탁액에, 교반 및 0℃ 하에, 소듐 보로하이드라이드 (158.8 mg, 4.18 mmol, 5 eq) 소량(portions)을 조심스럽게 첨가하였다. 보로하이드라이드가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반 후 실온에서 반응시켰다. 조(crude) 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH; 100:0 내지 94:6)로 정제하여 ( 흰색 분말의 아닐린 3c(166.5 mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 1.42 - 1.22 (m, 13H), 1.59 (quint., J = 13.8, 7.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 2.90 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.52 (dt, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
이후, 화합물 4a 및 PB631 및 PB624를 하기 방법에 따라 합성하였다:
4a
Tert-부틸(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트. 무수 DMF(0.2 M) 내 3a (54.0 mg, 0.16 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 단실 클로라이드 (49.9 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 80:20)로 정제하여 노란색 형광 분말의 4a(40.0 mg, 44%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.46 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
PB631
Tert-부틸 (4-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트. 무수 DMF(0.2 M) 내 3b (117.0 mg, 0.31 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민 (1.6 eq) 및 단실 클로라이드 (100.3 mg, 0.37 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 70:30)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB631(135.7 mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.41 (s, 9H), 1.85 (quint., J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 26.6, 28.7, 33.9, 40.8, 45.7, 80.0, 108.9, 116.4, 119.1, 120.3, 120.8, 122.9, 124.1, 129.2, 130.2, 131.0, 131.0, 131.3, 131.5, 136.0, 136.8, 139.2, 150.4, 153.2, 158.5, 159.3, 173.2. MS-ESI (m/z): [M+H]+ = 610.3.
PB624
Tert-부틸(6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트. 무수 DMF(0.2 M) 내 3c (250.0 mg, 0.62 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 단실 클로라이드(199.6 mg, 0.74 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 80:20)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB624(319.5 mg, 81%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 1.28 - 1.56 (m, 13H), 1.74 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.08 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 3H), 7.67 - 7.40 (m, 3H), 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 25.7, 27.1, 28.7, 36.3, 41.0, 45.6, 78.4, 108.7, 116.2, 118.4, 120.1, 122.5, 124.1, 129.1, 130.2, 130.6, 130.7, 131.1, 131.3, 136.1, 136.6, 139.2, 149.7, 152.9, 156.7, 159.0, 172.2. MS-ESI (m/z): [M+H]+ = 638.4.
중간체 화합물 5a, 5b 및 5c는 하기 방법에 따라 합성하였다:
5a
2-암모늄-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트. DCM (1 mL) 내 BOC-보호된 4a (40.0 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 TFA(1 mL, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 반응시킨 후 TFA:DCM의 혼합물을 감압 하에 제거하였다. 조(crude) 잔류물을 최소량의 DCM에 현탁시키고 디에틸 에테르로 침전시킨 후 디에틸 에테르 (10 mL)로 3회 세척하여 노란색 형광 분말의 암모늄 5a(30.5 mg, 73%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 2.89 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 6.97 - 6.79 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.41 (m, 4H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 13.9, 2H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 41.9, 46.0, 109.6, 116.9, 119.2, 121.1, 123.0, 124.5, 129.4, 130.4, 130.9, 131.41, 131.3, 131.5, 136.3, 136.7, 139.4, 150.8, 152.4, 158.6, 165.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C23H24O3N5S2, 482.1315; found: 482.1315. HPLC (λ254) 순도: 98.4 %; t R: 5.78 분 (제법 3).
5b
4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-옥소부탄-1-암모늄 트리플루오로아세테이트. DCM (1 mL) 내 BOC-보호된 PB631(108.0 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 TFA(1 mL, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 반응시킨 후 TFA:DCM의 혼합물을 감압 하에 제거하였다. 조(crude) 잔류물을 최소량의 DCM에 현탁시키고 디에틸 에테르로 침전시킨 후 디에틸 에테르 (15 mL)로 3회 세척하여 노란색 형광 분말의 암모늄 5b(106.5 mg, 96%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 2.03 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 8H), 6.86 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 2H), 7.75 - 7.37 (m, 5H), 8.26 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.6, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 23.9, 33.2, 40.4, 46.4, 109.2, 117.6, 119.2, 121.0, 122.4, 123.1, 125.1, 129.3, 130.3, 130.4, 130.5, 131.1, 131.7, 136.6, 136.9, 139.3, 150.3, 150.6, 159.3, 172.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C25H28O3N5S2, 510.1628; found: 510.1623.. HPLC (λ254) 순도: 97.2%; t R: 2.78 분 (제법 3).
5c
6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥산-1-암모늄 트리플루오로아세테이트. DCM (1 mL) 내 BOC-보호된 PB624 (1.25 g, 1.95 mmol)의 교반 용액에 TFA(4.24 mL, 57.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 반응시킨 후 TFA:DCM의 혼합물을 감압 하에 제거하였다. 조(crude) 잔류물을 최소량의 DCM에 현탁시키고 디에틸 에테르로 침전시킨 후 디에틸 에테르 (20 mL)로 3회 세척하여 노란색 형광 분말의 암모늄 5c(1.10 g, 87 %)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 1.45 - 1.18 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 4H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.92 - 2.67 (m, 8H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.85 (s, 3H), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz): δ 24.2, 25.4, 26.8, 34.7, 45.0, 108.4, 115.3, 116.1, 118.2, 118.7, 120.9, 123.5, 128.2, 129.0, 129.5, 129.8, 130.1, 134.8, 135.2, 138.2, 148.1, 151.5, 158.0, 171.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C27H33O3N5S2, 538.1941; found: 538.1937. HPLC (λ254) 순도: 97.5%; t R: 7.17 분 (제법 2).
화합물 PB633 및 PB628은 5b 및 5c를 기반으로 하기 방법에 따라 합성되었다:
PB633
4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드. 해당 암모늄 5b (93.0 mg, 0.15 mmol)를 아세트산 무수물 (1 mL, 과량)에 용해한 후 DMAP (22.0 mg, 0.18 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 중간체를 실온에서 1시간 반응시킨 후 디에틸 에테르를 이용하여 생성물을 침전시켰다. 노란색 형광 잔류물을 여과하고, Et2O 로 3회 세척한 후 건조시켜 노란색 형광 분말의 해당 아미드 PB633(71.5 mg, 84%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz): δ 1.89 - 1.59 (m, 5H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.76 (s, 1H), 12.19 (s, 1H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 22.6, 24.7, 32.4, 38.0, 45.0, 108.4, 115.3, 116.1, 118.2, 118.6, 120.9, 123.5, 128.2, 129.0, 129.0, 129.4, 129.7, 130.1, 134.8, 135.2, 138.1, 148.1, 151.5, 157.9, 169.1, 171.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C27H30O4N5S2, 552.1734; found: 552.1733. HPLC (λ254) 순도: > 99%; t R: 7.42 분 (제법 4).
PB628
6-아세트아미도-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드. 해당 암모늄 5c (50.0 mg, 0.08 mmol)를 아세트산 무수물 (1 mL, 과량)에 용해한 후 DMAP (12.3 mg, 0.10 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 중간체를 실온에서 1시간 반응시킨 후 디에틸 에테르를 이용하여 생성물을 침전시켰다. 노란색 형광 잔류물을 여과하고, Et2O 로 3회 세척한 후 건조시켜 노란색 형광 분말의 해당 아미드 PB628(43.6 mg, 94%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 1.51 - 1.17 (m, 4H), 1.59 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 3.01 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.3 - 6.91 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.6, 7.4, 5.8 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H), 10.79 (s, 1H), 12.21 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz): δ 22.6, 24.4, 26.0, 28.9, 34.8, 38.4, 45.0, 108.3, 115.2, 116.2, 118.2, 118.7, 120.9, 123.5, 128.2, 129.0, 129.0, 129.4, 129.4, 129.7, 130.1, 134.8, 135.2, 138.1, 148.1, 151.4, 157.9, 168.9, 171.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C29H34O4N5S2, 580.2047; found: 580.2048. HPLC (λ254) 순도: > 99%; t R: 8.03 분 (제법 2).
화합물 PB649는 화합물 5a를 기반으로 합성되었다.:
PB649
디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트. 건조 THF (1 mL) 내 5a(75.0 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 DIEA (41.0 mg, 0.32 mmol) 및 디에틸 클로로phosphate (23.0 μL, 0.16 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 40:60)이 완전히 소진될 때까지 혼합물을 실온에서 15분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(5 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여 노란색 형광 분말 PB649(63.1 mg)를 64% 수율로 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 500 MHz) δ 1.28 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 6H), 2.82 (s, 6H), 3.95 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 2H), 4.06 - 4.14 (m, 4H), 4.69 (dt, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 13.0, 8.6, 7.5 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.52 (s, 1H), 11.19 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 126 MHz) δ 16.6, 16.6, 45.4, 45.6, 63.2, 63.2, 109.0, 116.2, 118.2, 119.9, 120.1, 122.3, 124.2, 129.1, 130.2, 130.6, 130.7, 131.1, 131.3, 136.2, 136.4, 139.3, 149.9, 152.9, 158.5, 170.2, 206.2, 206.4, 206.5, 206.7; 31P NMR (81 MHz, 아세톤) δ 8.61. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C27H33N5O6PS2, 618.1604; Found: 618.1606. HPLC (λ254): 순도 95.2 %; t R: 6.35 분 (제법 1).
화합물 PB635
화합물 PB635를 얻기 위하여 화합물 6, 7 및 8을 하기 방법에 따라 합성하였다.
화합물 7
2-메틸-4-(3-니트로페닐)티아졸. 에탄올 내α-브로모-3-니트로아세토페논 6 (1.00 g, 6.06 mmol 1 eq) 용액에 티오아세트아미드 (460.0 mg, 6.06 mmol 1 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 3시간 가열 후 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 디에틸로 세척하여 노란색 고체인 티아졸 7을 96% 수율 (1.28 g)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 2.72 (s, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.33 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H).
화합물 8
2-메틸-4-(3-아미노페닐)티아졸. 메탄올 (0.01 M) 내 니트로-아릴 7 (1.20 g, 5.50 mmol, 1 eq) 및 Pd/C - 10% (120.0 mg, 10% wt)의 현탁액에, 교반 및 0℃ 하에, 소듐 보로하이드라이드 소듐 보로하이드라이드 (2.07 g, 27.50 mmol, 5 eq) 소량(portions)을 조심스럽게 첨가하였다. 보로하이드라이드가 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반 후 실온에서 반응시켰다. 조 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHx:EtOAc; 100:0 내지 50:50)로 정제하여 흰색 분말의 아닐린 8 (760.0 mg, 73%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 2.70 (s, 3H), 6.70 (dt, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.05 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).
PB635
5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 8 (100.0 mg, 0.53 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 단실 클로라이드(169.9 mg, 0.63 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF 는 감압 하에 제거하였다. 순수한 화합물을 Et2O 를 사용하여 DCM로부터 침전시킨 후 디에틸 에테르(20 mL)로 3 회 세척하여 노란색 형광 분말의 PB635(107.5, mg, 48%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.68 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 7.30 - 7.05 (m, 3H), 7.69 - 7.49 (m, 4H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H), 9.44 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 19.2, 45.6, 114.2, 116.3, 118.6, 119.9, 120.1, 122.6, 124.2, 129.1, 130.3, 130.7, 130.7, 131.2, 131.4, 136.2, 136.5, 139.3, 153.0, 154.9, 166.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C22H22O2N3S2, 424.1148; found: 424.1146. HPLC (λ254) 순도: > 99%; tR: 4.81 분 (제법 4).
화합물 PB625
PB625를 얻기 위하여 화합물 9 및 10을 하기 방법에 따라 합성하였다.
N-(3-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 9 (0.88 g, 4.60 mmol, 1 eq)의 용액에 아르곤 하에서 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 단실 클로라이드(1.37 g, 5.10 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 70:30)로 정제하여 연한 노란색 형광 분말의 10 (1.74 g, 89%)을 얻었다a. 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz): δ 2.74 (s, 6H), 6.82 (s, 1H), 7.26 - 6.89 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.71 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz): δ 45.0, 102.0, 115.3, 116.3, 117.5, 118.7, 120.6, 123.5, 128.2, 129.0, 129.0, 129.1, 129.7, 130.1, 134.8, 135.7, 137.9, 149.3, 151.4, 168.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C21H21N4O2S2, 425.1100; found: 425.1103. HPLC (λ254) 순도: 99.2%; t R: 3.34 분 (제법 3).
PB625
에틸 5-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-5-옥소펜타노에이트. 건조 THF (1.2 mL) 내 아민 10 (101.5 mg, 0.24 mmol)의 용액에 아르곤 하에서, DIPEA (50.0 μL, 0.29 mmol) 및 글루타르산 모노 메틸 에스테르 클로라이드 (40.0 μL, 0.29 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 출발 물질(DCM:EtOAC(70:30)을 용출액으로 사용하여 TLC로 모니터링함)이 완전히 소진될 때까지 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거 후 조 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc; 100:0 내지 70:30)로 정제하여 연한 노란색 형광 분말의 해당 아미드 PB625(83.1 mg, 92%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H) 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8, 2H), 9.46 (s, 1H), 11.15 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 14.6, 21.1, 33.9, 35.2, 45.6, 60.7, 108.7, 116.2, 118.3, 120.1, 122.4, 124.1, 129.1, 130.2, 130.6, 130.7, 131.1, 131.3, 136.1, 136.6, 139.2, 149.8, 152.9, 158.9, 171.7, 173.3. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C28H31O5N4S2, 567.1730; found: 527.1740. HPLC (λ254) 순도: 96.0 %; t R: 4.88 분 (제법 1).
화합물 PB638, 639, 640, 643 및 644
화합물 10 및 11은 하기 방법에 따라 먼저 합성되었다.
11
2-클로로-N-(3-(2-(2-클로로아세트아미도)티아졸-4-일)페닐)-N-((5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)설포닐)아세트아미드. 건조 THF (17 mL) 내 이민 10 (1.08 g, 2.55 mmol)의 용액에 DIEA (1.33 mL, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 클로로아세틸 클로라이드 (0.41 mL, 5.10 mmol)를 상기 혼합물에 첨가 후 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 상기 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 갈황색 형광 분말의 클로로아세틸 11(1.36 g, quant.)을 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.80 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
하기 방법에 따라 화합물 PB638, 639, 640, 643 및 644를 얻기 위하여:
PB638
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 11 (75.0 mg, 0.13 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (1 eq) 및 N-메틸피페라진 (39.0 mg, 0.39 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB638(38.4 mg, 70%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.27 (s, 3H), 2.71 - 2.41 (m, 8H), 2.81 (s, 6H), 3.26 (s, 2H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 3H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 45.6, 46.1, 53.8, 55.7, 61.7, 109.0, 116.3, 118.3, 120.0, 120.1, 122.4, 124.1, 129.1, 130.2, 130.7, 130.7, 131.1, 131.3, 136.2, 136.4, 139.2, 149.9, 152.9, 158.3, 169.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C28H33O3N6S2, 565.2050; found: 565.2060. HPLC (λ280) 순도: 96.9%; t R: 5.80 분 (제법 4).
PB639
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드 . 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 11 (75.0 mg, 0.13 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 모르폴린(33.5 mg, 0.39 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 모르폴린 PB639(52.1 mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 4H), 7.38 - 6.99 (m, 4H), 7.68 - 7.43 (m, 3H), 7.75 (t, J = 1.9 Hz), 8.39 - 8.21 (m, 1H), 8.51 (ddt, J = 8.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.76 (s, 1H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 125 MHz): δ 45.9, 54.9, 62.2, 67.9, 109.6, 116.6, 119.3, 120.5, 121.2, 123.1, 124.3, 129.4, 130.5, 131.1, 131.2, 131.5, 131.7, 136.2, 136.7, 139.5, 150.5, 153.36, 159.2, 170.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C27H30O4N5S2, 552.1734; found: 552.1741. HPLC (λ280) 순도: 96.1 %; t R: 3.18 분 (제법 3).
PB640
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 . 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 11 (75.0 mg, 0.13 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 모르폴린(101.4 mg, 0.78 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 모르폴린 PB640(45.2 mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 2.69 - 2.54 (m, 10H), 2.81 (s, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 6.91 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 2H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 125 MHz): δ 45.9, 54.1, 54.4, 59.9, 61.3, 61.7, 109.5, 116.6, 119.3, 120.5, 121.2, 123.1, 124.3, 129.4, 130.5, 131.1, 131.2, 131.5, 131.7, 136.2, 136.7, 139.5, 150.5, 153.3, 159.3, 170.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C29H35O4N6S2, 595.2158; found: 595.2162. HPLC (λ280) 순도: 95.7%; t R: 5.76 분 (제법 4).
PB643
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 11 (150.0 mg, 0.26 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 모르폴린(47.6 mg, 0.78 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)으로 정제하여 노란색 형광 분말의 히드록실 PB643(84.1 mg, 62%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 2.85 - 2.61 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 2H). 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 45.8, 52.5, 52.6, 62.0, 109.3, 116.5, 119.1, 120.4, 120.8, 123.0, 124.2, 129.4, 130.4, 131.1, 131.1, 131.5, 131.7, 136.2, 136.7, 139.4, 150.4, 153.2, 159.2, 172.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C25H28O4N5S2, 526.1577; found: 526.1584. HPLC (λ254) 순도: > 99 %; t R: 5.09 분 (제법 1).
PB644
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 11 (150.0 mg, 0.26 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 모르폴린(112.3 mg, 0.78 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 모르폴린 PB644(81.2 mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d 4 , 200 MHz): δ 1.77 (m, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 6H), 2.88 - 2.70 (m, 8H), 3.35 (s, 2H) 3.74 - 3.69 (m, 4H), 7.26 - 6.86 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), . 13C NMR (CD3OD-d 4 , 50 MHz): δ 25.09. 25.3, 45.9, 51.8, 54.5, 58.6, 67.1, 109.5, 116.6, 119.1, 120.1, 120.9, 131.1, 131.1, 131.2, 131.4, 131.7, 136.2, 136.7, 139.5, 150.6, 153.3, 159.1, 170.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C30H37O4N6S2, 609.2312; found: 609.2321. HPLC (λ280) 순도: 95.4%; t R: 4.75 분 (제법 1).
화합물 PB654 및 605
화합물 10 및 12는 하기 방법에 따라 먼저 합성하였다:
화합물12
THF (7 mL) 내 아민 10 (560.0 g, 1.32 mmol)의 교반액에 DIEA(274 μL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 이어서, the 브로모아세틸브로마이드아세틸(138 μL, 1.58 mmol)를 상기 혼합물에 적가하고 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 60분 반응시켰다. 이후, 상기 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 2회 세척 후, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축한 후 CH2Cl2:EtOAc (100:0 내지 70:30)를 용리제로 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈황색 형광 분말의 브로모아세틸 12 (648.0 mg, 90%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.75 (s, 6H), 4.23 (s, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.65 - 7.37 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 9.45 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
화합물 PB654는 화합물 12를 기반으로 합성된다:
PB654
2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉. H2O 및 AcN (1:2 4mL)의 혼합물에 브로모아세틸 12 (110.0 mg, 0.2 mmol), DIPEA (69.5 μL, 0.4 mmol) 및 타우린(50.2 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 반응시킨 후 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 50℃에서 추가로 5시간 방치하였다. 용매를 감압 하에 제거 후, 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 95:5 to 85:15)로 정제하여 갈황색 형광 생성물인 순수한 설폰산 PB654 (89.6 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): δ 2.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.98 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): δ 45.0, 45.3, 50.5, 51.2, 108.6, 115.3, 116.1, 118.1, 118.7, 120.8, 123.5, 128.2, 129.0, 129.0, 129.4, 129.8, 130.1, 134.8, 135.0, 138.2, 148.2, 151.4, 157.6, 170.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C25H28O6N5S3, 590.1196; found: 590.1199. HPLC (λ254) 순도: 96.4 %; t R: 5.33 분 (제법 1).
PB605
2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. 아르곤 하에 0℃에서 건조 THF(1 mL)가 담긴 플라스크에 수산화나트륨(17.6 mg, 0.44 mmol)을 연속적으로 첨가한 후 글리세롤 이소프로필리덴 용액(53.2 mg, 0.40 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 반응시킨 후 THF(0.5 mL, 0.4 M) 내 클로로아세틸 11(100.0 mg, 0.20mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 반응시키고 추가로 실온에 1 시간 방치하였다. 상기 혼합물을 물(2 mL)로 ??칭하고 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생성된 수용액을 EtOAc(5 mL)로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. DCM:EtOAc (100:0~60:40)을 용리액으로 사용하여 조 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 디옥솔란 중간체 13(54.1 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 1.37 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 4.17 - 3.63 (m, 4H), 4.48 - 4.28 (m, 3H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 3H), 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). 상기 디옥솔란 중간체 13 (45.0 mg, 0.075 mmol)를 THF (6 mL)에 용해시킨 후 conc. HCl (37%, 2 mL)를 상기 반응 중간체에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반 후 10 mL의 물로 희석하였다. 조 생성물을 EtOAc(10 mL)로 2회 추출 후, 합한 유기층을 염수 20 mL로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 82% 수율(34.0 mg)의 디히드록실 PB605를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d 6 , 200 MHz): δ 2.82 (s, 6H), 4.05 - 3.55 (m, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 3H), 7.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 9.47 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). 13C NMR (아세톤-d 6 , 50 MHz): δ 45.6, 64.1, 70.8, 71.7, 74.8, 109.1, 116.2, 118.3, 119.9, 120.1, 122.5, 124.2, 129.1, 130.2, 130.6, 130.7, 131.2, 131.4, 136.1, 136.5, 139.2, 150.0, 152.9, 158.2, 169.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C26H29O6N4S2, 557.1523; found: 557.1526. HPLC (λ254) 순도: 97.5 %; t R: 6.22 분 (제법 1).
화합물PB697 및 PB698
화합물 10 및 14를 사용하여 하기와 같이 화합물 PB697 및 PB698를 얻었다:
14
건조 THF (10 mL) 내 이민 10(450 mg, 1.06 mmol)의 교반액에 DIEA (0.54 mL, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 6-브로모헥사노일 클로라이드 (0.33 mL, 2.15 mmol)를 상기 혼합물에 적가 후, 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 80:20)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분간 반응시켰다. 이후, 상기 혼합물을 4 M 소듐 하이드록사이드 수용액(5 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 갈황색의 브로모 알킬 14 (230 mg, 36% 수율)를 얻었습니다. 상기 조(crude) 브로모 알킬을 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
PB697
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산아미드. 아세토니트릴(0.2 M) 내 브로모알킬 14(100.0 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-메틸피페라진(51.0 mg, 0.51 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB697(29.2 mg)를 30% 수율로 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2- d 2, 400 MHz): δ 1.10 - 1.02 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 2.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.00 (br s, 8H), 7.00 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 13C NMR (CD2Cl2- d 2 ,101 MHz,): δ 24.6, 24.7, 26.5, 35.9, 44.8, 45.5, 51.2, 52.7, 57.3, 108.8, 115.7, 118.1, 119.2, 119.9, 122.4, 123.4, 129.1, 129.9, 129.9, 130.1, 130.6, 131.3, 134.6, 135.7, 138.2, 149.0, 152.4, 159.5, 171.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C32H41N6O3S2, 621.2676; Found: 621.2664. HPLC (λ254): 순도 94.1 %; t R: 4.42 분 (제법 mauro 7).
PB698
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)헥산아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 브로모알킬 14(100.0 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(66.0 mg, 0.51 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 형광 분말의 PB698(19.5 mg)을 18% 수율로 첨가하였다. 1H NMR (CD2Cl2- d 2, 400 MHz): δ 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 11H), 3.02 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 13C NMR (CD2Cl2- d 2, 101 MHz): δ 24.3, 24.6, 26.3, 35.7, 45.5, 50.8, 51.7, 57.2, 57.8, 59.2, 108.6, 115.7, 118.0, 119.0, 119.5, 122.1, 123.5, 128.9, 129.9, 129.9, 130.2, 130.5, 131.2, 134.8, 135.7, 138.2, 149.1, 152.4, 158.8, 172.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C33H43N6O4S2, 651.2769; Found: 651.2781. HPLC (λ254): 순도 95.1 %; t R: 4.36 분 (제법 mauro 7).
화합물 PB688, PB689 및 PB693
N-(3-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 아르곤 하에서 9(1.06 g, 5.50 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드(1.50 g, 6.10 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 15(1.16 g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz) δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.29 (br s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz) δ 14.1, 22.8, 31.2, 31.7, 36.1, 104.0, 119.4, 120.7, 123.0, 127.6, 129.4, 129.8 136.3, 136.6, 137.4, 149.5, 150.4, 167.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calcd for C20H24N3O2S2, 402.1304; found: 402.1298. HPLC (λ254) 순도: > 96.6 %; t R: 6.12 분 (제법 mauro 3)
15
2-클로로-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. 건조 THF (10 mL) 내 아민 15(900.0 mg, 2.25 mmol, 1eq) 교반액에 DIEA(1.17 mL, 6.75 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 상기 클로로아세틸 클로라이드(0.35 mL, 4.50 mmol, 2 eq)를 적가한 후 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소모될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 상기 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭 후 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수 용액으로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 갈색 분말의 각각의 α-클로로아세틸 16 (976.0 mg, 91%)을 얻었다. 상기 조(crude) 클로로아세틸을 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
PB688
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 16 (120.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-메틸피페라진(83.0 μL, 0.75 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물 PB688(70.0 mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.2 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 8H), 3.27 (s, 2H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.59 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1, 22.8, 31.0, 31.7, 36.1, 45.6, 53.2, 55.0, 61.2, 108.9, 119.3, 120.8, 123.0, 127.6, 129.4 (2C), 130.0 (2C), 135.9, 136.6, 137.7, 149.2, 149.5, 157.7, 168.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C27H36N5O3S2, 542.2254; Found: 542.2241. HPLC (λ254): 순도 95.7 %; t R: 5.11 분 (제법 mauro 3).
PB689
2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 16(120.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(100.0 mg, 0.75 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물 PB689(51.0 mg, 36%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (br s, 8H), 3.27 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.60 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1. 22.8, 31.0, 31.72, 36.1, 53.1, 57.8 (2C), 59.7, 61.3, 108.9, 119.4, 120.9, 123.1, 127.6, 129.4, 130.0, 135.9, 136.6, 137.6, 149.2, 149.5, 157.7, 168.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C28H38N5O4S2, 572.2359; Found: 572.2347. HPLC (254): 순도 95.2 %; t R: 5.19 분 (제법 mauro 3).
PB693
2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 클로로알킬 16(120.0 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(83 μL, 0.75 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 연한 노란색 분말의 순수한 표제 화합물 PB693(15.0 mg, 12%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2 , 400 MHz): δ 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 3H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 13C NMR (CD2Cl2-d 2 , 101 MHz): δ 14.1, 22.8, 30.9, 31.7, 36.0, 44.4, 45.0, 52.4, 57.9, 108.8, 118.9, 119.9, 122.3, 127.7, 129.4, 129.9, 135.7, 136.6, 138.2, 148.9, 149.3, 158.2, 170.9, HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C26H36N5O3S2, 530.2254; Found: 530.2245. HPLC (λ254): 순도 97.3 %; t R: 4.83 분 (제법 mauro 3).
화합물 PB624, PB625
화합물 PB624 및 PB625는 화합물 15 및 17을 기반으로 하기 방법에 따라 합성하였다:
17
6-브로모-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드. 건조 THF (10 mL) 내 아민 15(200 mg, 0.5 mmol, 1 eq)의 교반액에 DIEA(260.0 μL, 1.50 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 6-브로모헥사노일 클로라이드(152.0 μL, 1.00 mmol, 2 eq)를 상기 혼합물에 적가한 후 출발 물질(TLC DCM:EtOAc 70:30)이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분. 이후, 상기 혼합물을 4 M 수산화나트륨 수용액(10 mL)으로 ??칭하고 실온에서 추가로 30분 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 분말의 각각의 화합물 브로모 알킬 17 (193.2 mg, 64%)을 얻었다. 상기 조(crude) 브로모 알킬을 추가 정제없이 그대로 사용하여 PB694 및 PB695을 합성하였다.
PB694
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드. 아세토니트릴 (0.2 M) 내 브로모알킬 17(60.0 mg, 0.10 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-메틸피페라진(33 μL, 0.30 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물 PB694(30.0 mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD- d 4, 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 5H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (br s, 8H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (CD3OD- d 4, 101 MHz): δ 14.3, 23.4, 25.9, 26.3, 27.4, 31.9, 32.4, 36.3, 36.6, 44.6, 52.2, 54.3, 58.1, 109.0, 119.9, 121.6, 123.3, 128.3, 129.9, 130.3, 136.9, 138.2, 139.50, 149.9, 150.5, 159.3, 173.6, HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C31H44N5O3S2, 598.2880; Found: 598.2870. HPLC (λ254): 순도 97.8 %; t R: 4.97 분 (제법 mauro 3).
PB695
6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드. 아세토니트릴(0.2 M) 내 브로모알킬 17(60.0 mg, 0.10 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민(1 eq) 및 N-하이드록시에틸피페라진(40.0 mg, 0.30 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 순수한 표제 화합물 PB695 (39.0 mg, 63%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD- d 4, 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 4H), 2.91 (s, 8H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.97 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (CD3OD- d 4, 101 MHz): δ 14.3, 23.4, 25.9, 26.1, 27.5, 31.9, 32.4, 36.3, 36.6, 52.7, 52.7, 58.4, 58.9, 60.3, 109.0, 119.9, 121.6, 123.3, 128.3, 129.9, 130.3, 136.9, 138.21, 139.5, 149.9, 150.5, 159.4, 173.6. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C32H46N5O4S2, 628.2986; Found: 628.2976. HPLC (λ254): 순도 > 99 %; t R: 4.95 분 (제법 mauro 3).
화합물 PB703, PB704, PB707, PB705 및 PB706
이들 화합물은 하기 방법들에 따라 합성하였다:
18
2-브로모-4-(3-니트로페닐)티아졸. 에탄올 내α-브로모-아세토페논 6(4.88 g, 20.0 mmol, 1 eq)의 용액에 포타슘 이소티오시아네이트 (3.88 g, 40.0 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 80℃로 3시간 가열 후 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 차가운 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 얻은 고체(18)를 빙초산(10 mL)에 재현탁시키고 HBr/AcOH(10 mL, 33% HBr)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 반응시켰다. 상기 반응물을 AcOH(20 mL)로 희석하고, 고체를 여과한 후, AcOH(10 mL) 및 디에틸 에테르(40 mL)로 세척하였다. 마지막으로, 생성된 백색 분말을 EtOAc(50 mL)에 용해시킨 후 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 3회 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 백색 분말의 2-브로모티아졸 19를 72% 수율(4.10 g)로 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2- d 2, 400 MHz): δ 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H).
21
4-(3-아미노페닐)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)티아졸-2-아민. 무수 디옥산 (0.2 M) 내 2-브로모-4-(3-니트로페닐)티아졸 19(1.15 g, 4.00 mmol, 1 eq)의 용액에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민(2.30 g, 16.00 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 48 시간 가열하여 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질(20)을 메탄올(20 mL)에 용해한 후 아연 분말(1.56 g, 24.00 mmol, 6 eq) 및 암모늄 클로라이드(1.07 g, 20.00 mmol, 5 eq)로 추가로 1 시간 처리하였다. 반응물을 메탄올(30 mL)로 희석 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 고체의 아닐린 21을 65% 수율(824.0 mg)로 얻었다. 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): δ, 2.15 (s, 3H). 2.33 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 3.37 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.41 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
PB703
5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 아르곤 하에서 아닐린 21(85.0 mg, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 단실 클로라이드(74.0 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF 는 감압 하에 제거하였고 조 물질을 실리카겔 컬럼그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 노란색 형광 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB703(26.1 mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2- d 2, 400 MHz): δ 2.68 (s, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 12H), 3.06 (s, 4H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 13C NMR (CD2Cl2- d 2, 101 MHz): δ 42.6, 44.2, 45.8, 51.8, 54.9, 57.5, 102.4, 116.4, 119.3, 120.3, 120.5, 122.8, 124.1, 129.3, 130.1, 131.0, 131.1, 131.4, 131.6, 136.1, 137.2, 139.1, 151.4, 153.2, 170.9. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C28H35N6O2S2, 551.2257; Found: 551.2225. HPLC (λ254): 순도 99.1 %; t R: 4.32 분 (제법 mauro 7).
23a
3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)아닐린. 무수 디옥산 (0.2 M) 내 2-브로모-4-(3-니트로페닐)티아졸 19(800.0 mg, 2.80 mmol, 1 eq)의 용액에 N-메틸피페라진(1.12 g, 16.00 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 48 시간 가열하여 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질(22a)을 메탄올(20 mL)에 재용해 후 아연 분말(1.56 g, 24.00 mmol, 6 eq) 및 암모늄 클로라이드(1.07 g, 20.00 mmol, 5 eq)로 추가로 1 시간 처리하였다. 반응물을 메탄올(30 mL)로 희석 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 고체의 아닐린 23a를 41% 수율(314.0 mg)로 얻었다. 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz): δ 2.23 (s, 3H). 2.44 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H).
23b
2-(4-(4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올. 무수 디옥산 (0.2 M) 내 2-브로모-4-(3-니트로페닐)티아졸 19(1.15 g, 4.00 mmol, 1 eq)의 용액에 N-하이드록시에틸 피페라진 (2.08 g, 16.00 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 48 시간 가열하여 환류시켰다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질 (22b)을 메탄올(20 mL)에 재용해한 후, 아연 분말(1.56 g, 24.00 mmol, 6 eq) 및 암모늄 클로라이드(1.07 g, 20.00 mmol, 5 eq)로 1 시간 처리하였다. 이후, 상기 반응을 메탄올로 희석 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 노란색을 띄는 오일인 아닐린 생성물 23b(250 mg, 20% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 2.57 - 2.54 (m, 4H), 3.44 - 3.42 (m, 4H), 3.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
PB704
N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 아르곤 하에서 아닐린 21(85.0 mg, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드(66.0 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB704 (58.1 mg, 41%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD- d 4, 400 MHz): δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.53 (s, 8H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (CD3OD- d 4, 101 MHz): δ 14.3, 23.5, 31.9, 32.5, 36.6, 43.0, 46.0, 53.7, 55.7, 57.9, 102.1, 119.9, 121.3, 122.8, 128.3, 129.9, 130.0, 137.3, 138.8, 140.3, 149.5, 151.7, 171.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C27H38N5O2S2, 528.2461; Found: 528.2430. HPLC (λ280): 순도 98.2 %; t R: 5.26 분 (제법 mauro 3).
PB707
N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 아르곤 하에서 아닐린 23a(60.0 mg, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드(66.0 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB707(75.2 mg, 71%)를 얻었다. 1H NMR (CD2Cl2-d 2/CD3OD- d 4, 400 MHz) δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 6H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CD2Cl2-d 2/CD3OD- d 4, 101 MHz) δ 14.2, 23.2, 31.5, 32.1, 36.4, 46.2, 48.7, 54.8, 103.3, 119.5, 120.9, 122.9, 127.9, 129.7, 129.9, 136.9, 137.8, 138.8, 149.5, 151.9, 172.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C25H33N4O2S2, 485.2039; Found: 485.2008. HPLC (λ280): 순도 > 99.9 %; t R: 5.36 분 (제법 mauro 3).
PB708
N-(3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드. 무수 DMF(0.2 M) 내 아르곤 하에서 아닐린 23b(85.0 mg, 0.20 mmol, 1 eq)의 용액에 무수 트리에틸아민(1.6 eq) 및 4-펜틸벤젠-1-설포닐클로라이드(53.0 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. DMF를 감압 하에 제거 후 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB708(19.1 mg, 20%)를 얻었다. 1H 1H NMR (CD3OD- d 4, 400 MHz) δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 4H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 4H), 2.70 - 2.68 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.8 Hz 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CD3OD- d 4, 101 MHz) δ 14.3, 23.5, 31.9, 32.5, 36.6, 53.7, 59.8, 61.2, 103.5, 119.9, 121.3, 123.2, 128.4, 129.9, 130.2, 137.4, 138.3, 139.3, 149.8, 152.3, 172.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C26H35N4O3S2 +, 515.2145; Found: 515.2113. HPLC (λ280): 순도 > 99.9 %; t R: 5.30 분 (제법 mauro 3).
PB705
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. 건조 THF (5 mL) 내 PB704(105 mg, 0.2 mmol, 1eq)의 교반액에 TEA(104.0 μL, 0.60 mmol, 3eq)를 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드(28.0 μL, 0.4 mmol, 2eq)를 상기 혼합물에 적가하고, 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB705(11.2 mg, 9%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD- d 4) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.48 (m, 15H), 2.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD- d 4) δ 172.48, 171.99, 160.57, 151.50, 148.55, 138.78, 137.96, 137.74, 131.19, 130.32, 130.18, 130.00, 128.83, 128.14, 111.76, 56.59, 55.79, 54.11, 46.79, 45.93, 36.86, 32.62, 32.02, 25.15, 23.54, 22.71, 14.34. HPLC (λ280): 순도 > 99.9 %; t R: 5.57 분 (제법 mauro 3).
PB706
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아크릴아미도)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드. 건조 THF (5 mL) 내 PB704(105 mg, 0.2 mmol, 1eq)의 교반액에 TEA(104.0 μL, 0.60 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 아크릴로일 클로라이드(35.0 μL, 0.4 mmol, 2eq)를 상기 혼합물에 적가 후, 출발 물질이 완전히 소진될 때까지 실온에서 30분 반응시켰다. 이후, 반응 혼합물을 10 mL의 물로 희석 후 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 흰색 분말의 표제 화합물 설폰아미드 PB706(8.0 mg, 6.3%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD- d 4) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (ddd, J = 23.6, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (ddd, J = 140.1, 52.2, 13.6 Hz, 11H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD- d 4) δ 167.19, 166.39, 160.85, 151.62, 148.68, 137.87, 137.64, 137.45, 132.07, 131.85, 131.22, 130.59, 130.43, 130.01, 129.78, 129.15, 128.52, 128.20, 112.43, 57.06, 55.76, 54.01, 45.95, 45.85, 36.88, 32.64, 31.98, 23.53, 14.35.
HPLC (λ280): 순도 = 98.8 %; t R: 5.80 분 (제법 mauro 3).
PB700
N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드. 무수 THF (0.05 M) 내 N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드 (45 mg, 0.1 mmol, 1 equiv)의 용액에 무수 트리에틸아민(44 μL, 0.3 mmol, 3.0 equiv) 및 아크릴로일 클로라이드(13 μL, 0.2 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 4 M NaOH (5 mL)를 첨가 후 반응을 10분간 유지하였다. 상기 반응을 물로 희석하고 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:EA, 100:0 내지 80:20)로 정제하여 목적 화합물(12 mg, 22%)을 얻었다.
1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 163.0, 157.8, 151.2, 150.1, 148.3, 136.0, 129.7, 129.5, 129.4, 129.3, 129.0, 128.6, 127.6, 125.9, 123.6, 123.3, 123.0, 122.2, 119.5, 115.1, 113.3, 107.4, 78.5, 78.4, 55.6, 45.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. for C27H25N4O4S2 +, 533.1312; Found: 533.1301.
HPLC (λ280): 순도 96.5 %; t R: 6.51 분 (제법 mauro 3).
치료 용도
소포체(ER)는 단백질 접힘, 성숙, 세포 항상성 유지 등 다양한 세포 기능을 담당하는 주요 소기관이다. ER 스트레스는 다양한 요인에 의해 활성화되고, 항상성을 회복하거나 세포 사멸을 활성화하는 미접힘 단백질 반응(unfolded protein response; UPR)을 유발한다. 여러 연구에서 ER 스트레스와 암 사이의 연관성, 특히 UPR의 관련성이 명확해졌다. UPR은 암의 역설적인 미세환경을 조절하는 것으로 보이며, 따라서 암 치료에 대한 저항 메커니즘(resistance mechanisms) 중 하나이다.
미접힘 단백질 반응 조절제 GRP78/BiP/HSPA5
소포체(ER) 관강 포도당-조절된 단백질 78(glucose-regulated protein, GRP78)은 ER 스트레스 센서(PRKR 유사 ER 키나제(PERK))에 결합하고 유지하여, 비활성 형태로 존재하는 전사 인자 6(TF6) 및 이노시톨 요구 효소 1(IRE1)을 활성화함으로써 미접힘 단백질 반응(UPR) 신호 조절 조절자로서 기능한다. GRP78은 또한 ER 관련 카스파제 7 및 카스파제 12에 결합하여 이들의 활성화를 억제한다. ER 스트레스가 발생하면 GRP78은 잘못 접힌 단백질에 결합하여 적정된다(titrated). 이는, PERK 및 IRE1의 이량체화로 예시되는, UPR을 유발하고 하향 신호 전달 경로의 활성화를 유발하며, 이는 번역 정지(arrest of translation) 및 ER-관련 단백질 분해(ERAD)로 이어진다. UPR은 또한 YY1, 핵 전사 인자 Y(NFY), TFII-I 및 염색질 변형자(chromatin modifiers)를 포함하는 다른 전사 인자들과 함께 기능하는 ATF4 및 X 박스 결합 단백질 1(XBP1s)의 스플라이스된형태(spliced form) 뿐만 아니라 ATF6의 활성 핵 형태(ATF6(N))도 생성하여, ER 스트레스 반응 유전자의 프로모터에 존재하는 ER 스트레스 반응 요소(ERSE)를 활성화한다. 주요 UPR 반응은 GRP와 같은 ER 접힘 단백질의 전사를 유도하고, ER 단백질 접힘능을 증대하며, 미토콘드리아 샤페론 GRP75의 전사를 유도한다. 스트레스를 받은 세포들은 GRP78 및 GRP94의 원형질막으로의 재국소화(relocalization)를 활발히 촉진하고 경우에 따라 이들의 분비를 촉진한다; 이들 세포는 또한 대안적 스플라이싱(alternative splicing)을 통해 GRP78의 세포질 이소형(GRP78va)을 생성한다. 그럼에도 불구하고, UPR은 세포사멸 촉진 전사 인자인 CHOP의 전사를 유도할 수도 있으며; GRP78에서 방출된 후, 카스파제 7 및 카스파제 12가 활성화되어 세포사멸을 유발한다. 따라서, UPR은 스트레스를 받은 세포들의 생존과 세포 사멸 사이의 균형을 조절하며, GRP의 상향 조절은 세포의 항상성 유지를 통해 발생하는 주요 적응(adaptive) 보호 작용을 나타낸다. eIF2α, 진핵생물 번역 개시 인자 2α; P, 인산화 (Lee, A. Glucose-regulated proteins in cancer: molecular mechanisms 및 therapeutic potential. Nat Rev Cancer 14, 263-276 (2014). https://doi.org/10.1038/nrc3701).
CHOP (C/-EBP 상동 단백질)
CHOP는, C/EBP 상동 단백질로도 알려진, DNA 손상 유발성 전사체 3이며 DDIT3 유전자에 의해 코딩되는 세포사멸 촉진 전사 인자이다.
CHOP는 ER 스트레스의 핵심 요소이며 ER 스트레스-관련 세포 사멸의 개시 인자이다. 따라서, CHOP는 일반적으로 소포체(ER) 스트레스의 마커로 사용된다 (Cerezo et al., Compounds Triggering ER Stress Exert Anti-Melanoma Effects and Overcome BRAF Inhibitor Resistance, Cancer Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.04.013)
본 발명자들은 유리하게도 본 발명의 화합물이 ER 스트레스 축(axis)을 표적화하여 자가포식 및 세포사멸의 동시 유도에 의해 특정 암세포 사멸을 유도한다는 것을 입증한다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 조기(early) 소포체 스트레스 유도용 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물에 관한 것이다:
식 중,
R1 은 5-(디메틸아미노)나프탈렌기 또는 4-펜틸페닐기이고,
R2 는 H, 할로겐, OR6 로부터 선택되고,
R3 는 C1-C8 알킬, NR4R5 로부터 선택되고,
R4 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R5 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬, COR7 로부터 선택되고,
R4 과 R5 는 대안적으로 함께 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
R6 는 C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬로부터 선택되고,
R7 은
-
임의로 하기로 치환된 C1-C8 알킬로 치환되는 것이다:
o
임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클
o
O-알킬, NHCO-알킬, NHCOO-알킬, COO-알킬, NH-알킬, NH-알킬-OH, NHP(O)(O-알킬)2, NH-알킬-SO3H, NH-알킬-N(알킬)2
o
알케닐.
이들 화합물은 또한 NCI-60 인간 종양 세포주에서뿐만 아니라 흑색종 세포에서도 강력한 효능을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 환자의 암 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 상기 정의된 바와 같은 치료 유효량의 벤젠 설폰아미드 티아졸을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 벤젠 설폰아미드 티아졸의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 벤젠 설폰아미드 티아졸의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 벤젠 설폰아미드 티아졸을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
"대상(Subject)" 및 "환자"라는 용어는 인간 또는 암을 앓고 있는 동물을 의미한다. 바람직하게는 상기 환자는 인간이다.
의혹의 소지를 없애기 위하여, 본 명세서에서 "치료"에 대한 참조(references)에는 치유적 치료(curative treatment), 완화적 치료(palliative treatment) 및 예방적 치료(prophylactic treatment)에 대한 참조(references)를 포함한다. “치료”는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 이의 예방을; 또는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 진행을 역전, 완화, 억제, 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 목표로 한다.
본 명세서에서 "암"이라는 용어는 조절되지 않은(unregulated) 또는 잘못 조절된(dysregulated) 세포 성장 또는 사망을 특징으로 하는 대상(subjects)의 생리학적 상태를 의미한다. 상기 "암"이라는 용어는 고형 종양 및 액체 암을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 암 치료용 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸젠 화합물에 관한 것으로서:
R1 은 5-(디메틸아미노)나프탈렌기 또는 4-펜틸페닐기이고,
R2 는 H, 할로겐, OR6 로부터 선택되고,
R3 는 C1-C8 알킬, NR4R5 로부터 선택되고;,
R4 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R5 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬, COR7 로부터 선택되고,
R4 과 R5 는 함께 대안적으로 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
R6 는 C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬로부터 선택되고,
R7 은
-
임의로 하기로 치환된 C1-C8 알킬로 치환되는 것이다:
o
임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클
o
O-알킬, NHCO-알킬, NHCOO-알킬, COO-알킬, NH-알킬, NH-알킬-OH, NHP(O)(O-알킬)2, NH-알킬-SO3H, NH-알킬-N(알킬)2
o
알케닐.
상기에서 언급되었된 모든 치환기가 본 실시예에 포함된다.
일 실시예에서, 암 치료용 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)acetamid
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드
- 디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트
- 2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)헥산아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드
다른 실시예에서, 암 치료용 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드.
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드.
- N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드.
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드.
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드.
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드.
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드.
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아크릴아미도)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드.
- N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드.
- N-(3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드.
바람직한 실시예에서, 암 치료용 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 다음 중에서 선택된다:
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드
일 실시예에서, 상기 환자는 고형암 또는 액체암을 앓고 있는 환자이다.
일 실시예에서, 상기 환자는 림프종, 백혈병 및 조혈암과 같은 액체 암을 앓고 있는 환자이다.
일 실시예에서, 상기 환자는 하기로 구성된 군에서 선택된 고형암을 앓고 있는 환자이다: 피부암(예: 흑색종, 비흑색종 피부암), 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumors) (예: 융모막암종(choriocarcinoma), 파괴융모막샘종(chorioadenoma destruens)), 전립선암, 결장암(colorectal cancer), 유방암 (예: 유방상피내암(ductal carcinoma in situ), 침윤성관암종(infiltrating ductal carcinoma), 침윤성 소엽상피암종(infiltrating lobular carcinoma), 소엽상피내암종(lobular carcinoma in situ)), 신장암, 자율신경절암(autonomic ganglia cancer), 식도암(oeasophagus cancer), 위암(stomach and gastric cancer), 자궁내막암, 상부호흡기암(upper aerodigestive cancer), 난소암, 대장암 (large intestine cancer), 간암, 중추신경계암, 췌장암, 폐암, 요로암, 연조직암, 담도암, 갑상선암, 흉막암(pleura cancer) (중피종암(mesothelioma cancer) 포함), 골암, 및 타액암.
발명자들은 흑색종 세포주에서 HSPA5의 발현이 HA15에 대한 민감성과 연관되어 있음을 입증한다. 임의의 이론에 얽매일 필요없이, 본 발명자들은 화합물들의 효능이 암 조직에서의 HSPA5 발현과 상관관계가 있다고 생각한다.
다양한 유형의 암은 A375 세포주의 발현 수준보다 높은 HSPA5 발현 수준을 갖는다(실시예 9에 예시된 바와 같음). 화합물의 효능은 암 조직의 HSPA5 발현과 상관관계가 있으므로, 본 발명에 따른 화합물들의 적용성(applicability) 및 효능은 높은 HSPA5 발현 수준을 갖는 하기와 같은 암 세포주(cancerous cell lines)에 대해 합리적으로 추정될 수 있다: 자율신경절암(autonomic ganglia cancer), 식도암(oeasophagus cancer), 위암(stomach and gastric cancer), 자궁내막암, 상부호흡기암(upper aerodigestive cancer), 난소암, 대장암 (large intestine cancer), 간암, 중추신경계암, 췌장암, 폐암, 요로암, 연조직암, 담도암, 갑상선암, 흉막암(pleura cancer) (중피종암(mesothelioma cancer) 포함), 골암, 및 타액암
따라서, 일 실시예에서, 상기 암은 HSPA5를 과발현하는 암이다.
일 실시예에서, 상기 환자는 하기로 구성된 군에서 선택된 고형암을 앓고 있는 환자이다: 피부암(예: 흑색종, 비흑색종 피부암), 식도암, 위암(gastric cancer), 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumors) (예: 융모막암종(choriocarcinoma), 파괴융모막샘종(chorioadenoma destruens)), 위암(stomach cancer), 췌장암, 대장암(colon cancer), 및 유방암 (예: 유방상피내암(ductal carcinoma in situ), 침윤성관암종(infiltrating ductal carcinoma), 침윤성 소엽상피암종(infiltrating lobular carcinoma), 소엽상피내암종(lobular carcinoma in situ)).
바람직한 일 실시예에서, 본 발명에 따라 치료되는 암은 위암(stomach and gastric cancer), 식도암 또는 피부암이며, 바람직하기로는 피부 흑색종(cutaneous melanoma)이다.
일 실시예에서, 피부암, 바람직하게는 흑색종의 치료용 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물은 하기 중에서 선택된다:
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- Tert-부틸(6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트.
- 에틸 5-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-5-옥소펜타노에이트
- 6-아세트아미도-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- Tert-부틸 (4-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트
- 4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드.
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드 .
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드
- 1-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복사미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)아세트아미드
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드.
- 디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
- 2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉
더욱 바람직한 실시예에서, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 , 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드 또는 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드는 피부암, 바람직하게는 흑색종 치료에 사용된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드 또는 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 는 피부암, 바람직하게는 흑색종 치료에 사용된다.
다른 실시예에서, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드 또는 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 는 위암(stomach 및 gastric) 및/또는 식도암(esophagus cancer)의 치료에 사용된다.
더욱 바람직한 실시예에서, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드 또는 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드는 위암(stomach 및 gastric cancer) 및/또는 식도암(esophagus cancer)의 치료에 사용된다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 당업자는 어떤 투여 경로를 사용할 것인지 뿐만 아니라 상응하는 투여량도 알고 있다. 본 발명의 맥락에서 유용한 화합물들은 통상적으로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여를 통해 투여된다.
본 발명은 하기의 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명된다. 그러나 이들 실시예 및 도면은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예
실시예 1: HA15 대비 안정성 향상
본 발명의 화합물들은 HA15보다 높은 화학적 안정성을 나타낸다. 대표적 실시예로서, 화합물 PB704 는 하기 앞에 기재된 조건에서 완전한 안정성을 나타내지만: PBS (pH 7.4), 20% DMSO, 24h; 수용성 HCl (0.1 M), 24 시간; PBS (pH 7.4), 20% DMSO, 24 시간, 80℃, HA15는 뒤에 기재된 조건에서 부분적인 저하를 나타낸다.
실시예 2: HA15 대비 용해도 향상
본 발명의 화합물들은 HA15보다 높은 수용해도(aqueous solubility)를 나타낸다. 하기 표는 HA15 및 본 발명의 일부 화합물의 수용해도(aqueous solubility)에 대한 실시예를 제공한다.
| 화합물 | 용해도 (μM) |
| HA15 | 1.2±0.2 |
| PB601 | 5.2±1.9 |
| PB602 | 3.4±0.7 |
| PB604 | 4.1±0.4 |
| PB605 | 2.8±0.5 |
| PB638 | 4.0±2.0 |
| PB640 | 4.2±0.4 |
| PB643 | 3.0±1.0 |
| PB654 | 88±3 |
| PB688 | 17.0±7.0 |
| PB692 | 7.0±5.0 |
| PB696 | 49±16 |
| PB704 | 1.4±0.3 |
실시예 3: HA15 대비 노출 개선
본 발명의 화합물들은 마우스에서 HA15보다 증가된 노출을 나타낸다. 하기 표는 HA15와 비교한 본 발명의 일부 화합물의 AUC에 대한 실시예를 제공한다.
| 화합물 | T1/2 IV (분) (PO 투여 1 mpk) |
| HA15 | 66 |
| PB688 | 76 |
| PB689 | 110 |
| PB691 | 77 |
| PB696 | 312 |
실시예 4: HA15 대비 반감기 개선
본 발명의 화합물들은 마우스에서 HA15보다 더 긴 반감기를 나타낸다. 하기 표는 HA15와 비교한 본 발명의 일부 화합물의 AUC에 대한 실시예를 제공한다.
| 화합물 | AUC IV (min.ng/mL/mpk) |
| HA15 | 60529 |
| PB688 | 112348 |
| PB692 | 488474 |
| PB704 | 197707 |
| 화합물 | AUC PO (min.ng/mL/mpk) |
| HA15 | 1409 |
| PB688 | 3000 |
| PB691 | 6266 |
| PB692 | 3978 |
| PB704 | 4435 |
실시예 5: A375 흑색종 세포의 세포 생존율에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 효과
세포 생존율은 다양한 세포 샘플에서 생존 세포 수를 측정하여 평가하였다. 세포 생존율 측정은 트리판 블루 배제 방법(trypan blue exclusion method)을 사용하여 세포 계수를 통해 수행하였다. 결과는 DMSO 존재 하에서 생존 세포의 수에 대한 생존 세포의 백분율로 표현하였으며, 이는 100% 값과 연관된 음성 대조군에 해당한다.
48시간때 생존율을 측정하였다. 이들 화합물에 대해 다양한 용량을 테스트하였다. (10 μM ; 5 μM 및 1 μm).
표 5 음성 대조군(100%) 대비 생존 세포의 백분율로 표현된 배양액 내 A375 흑색종 세포의 세포 생존능에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 효과
| 화합물 |
생존능
A375 세포 10 μM/ 48 시간 |
생존능
A375 세포 5 μM/ 48 시간 |
생존능
A375 세포 1 μM/ 48 시간 |
| PB600 | 48.8±4.3 | / | / |
| PB601 | 10.2±2.7 | 22.5±5.3 | 47.2±6.7 |
| PB602 | 1.0±1.0 | 1.7±0.9 | 47.6±2.4 |
| PB603 | 43.1±8.7 | / | / |
| PB604 | 16.3±9.8 | 19.0±8.6 | 57.7±16.5 |
| PB605 | 6.4±0.6 | 29.4±9.8 | 64.5±4.3 |
| PB624 | 33.3±5.5 | 87.8±16.2 | / |
| PB625 | 36.5±7.5 | 93.0±3.0 | / |
| PB628 | 12.5±6.7 | 25.2±6.1 | / |
| PB631 | 35.4±14.2 | 31.3±4.9 | / |
| PB633 | 43.8±12.7 | 65.2±9.9 | / |
| PB635 | 46.9±4.4 | 47.0±13.5 | / |
| PB638 | 0.0±0.0 | 0.9±1.0 | 37.5±5.9 |
| PB639 | 24.0 ±0.0 | 63.5±16.0 | 100.0±23.6 |
| PB640 | 0.0±0.0 | 67.0±10.6 | 54.2±5.9 |
| PB641 | 40.0±0.0 | 105.3±18.9 | 104.2±5.9 |
| PB643 | 0.0±0.0 | 29.8±6.5 | 108.3±11.8 |
| PB644 | 8.0±0.0 | 11.7±1.2 | 83.3±23.6 |
| PB649 | 26.4±4.5 | 77.7±19.8 | / |
| PB651 | 25.0±8.1 | 89.4±5.6 | / |
| PB654 | 70.0±13.8 | 89.4±6.5 | / |
| / 측정되지 않음 | |||
본 발명에 따른 화합물들은 흑색종 세포의 생존능에 영향을 미친다.
실시예 6: NCI-60 인간 종양 세포주 스크리닝
국립 암 연구소의 개발 치료 프로그램, DTP-NCI-60 인간 종양 세포주 스크리닝을 잠재적인 항암 활성에 대해 PB 화합물들을 스크리닝하는 데 사용하였다. 본 스크리닝의 작동은 백혈병, 흑색종 및 폐암, 대장암, 뇌암, 난소암, 유방암, 전립선암 및 신장암을 나타내는 60가지 인간 종양 세포주를 활용한다.
이들 화합물은 60개 세포 패널에 대해 단일 용량으로 평가한 후 가장 활성이 높은 화합물들에 대해 5가지 농도 수준으로 평가하였다.
1회 용량 데이터는 처리된 세포의 성장 백분율의 평균 그래프로 보고되며 5회 투여 분석(5-dose assay)의 평균 그래프와 모양이 유사하다. 1회 투여 분석(one-dose assay)에 대해 보고된 수치는 약물 비투여 대조군(no-drug control) 및 0시점(time zero)의 세포 수에 대한 증가치(growth)이다. 이를 통해 성장 억제(0 에서 100 사이의 값)와 치사율(0 미만의 값)을 모두 탐지할 수 있다. 이는 5회 투여 분석과 동일하다.
실시예에서, 100의 값은 성장 억제가 없음을 의미한다. 40의 값은 60%의 성장 억제를 의미한다. 0 의 값은 실험 과정에서 순 증가(net growth)가 없음을 의미한다. -40 의 값은 치사율이 40%임을 의미한다. -100의 값은 모든 세포가 사멸되었음을 의미한다.
| 화합물 | 평균 성장 억제 값 (DTP-NCI60 로부터의 데이터) |
| HA15 | 63.82 |
| PB691 | -8.43 |
| PB692 | 23.99 |
| PB694 | 37.26 |
| PB696 | -14.81 |
| PB704 | 55.54 |
| PB705 | 5.64 |
본 발명에 따른 화합물들은 NCI-60 인간 종양 세포주에 대해 HA15보다 더 강한 효능을 나타낸다.
실시예 7: ER 스트레스 마커(CHOP)에 대한 본 발명에 따른 화합물들의 작용
굶주린 A375 흑색종 세포, Kyse 70, SH10TC 및 KATO III는 표시된 화합물들로 의해 24 시간 또는 48시간 동안 처리하였다. 이후 이들 세포를 용해시키고, 용해물을 ER 스트레스 마커 항체로 CHOP를 사용하여 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
|
A375
(무혈청) |
Kyse70
(무혈청) |
SH10TC
(무혈청) |
Kato III
(1% SVF) |
|
| 24 시간 | 24 시간 | |||
| PB688 | +++ | +++ | ++ | + |
| PB689 | + | + | +++ | ++ |
| PB691 | + | ++ | - | + |
| PB692 | + | + | + | + |
| PB693 | ++ | + | - | - |
| PB694 | + | ++ | ++ | + |
| PB695 | + | + | ++ | - |
| PB696 | + | - | ++ | + |
| PB704 | ++ | + | - | + |
| PB705 | ++ | ND | ND | ++ |
본 발명에 따른 화합물들은 ER 스트레스 마커 CHOP를 표적화하여 ER 스트레스를 증가시킴으로써 암세포를 사멸시킨다.
실시예 8: 24시간/48시간 지점 (10% SVF) A375 세포에서 IC
50
측정
본 발명에 따른 화합물들의 IC50 을 A375 흑색종 세포의 HA15와 비교하였다: 굶주린 A375 흑색종 세포는 표시된 화합물들로 24시간 처리하였다. 블루 트리판 배제 방법을 사용하여 세포를 계수하였다. 결과는 하기 표에 제시하였다
| IC50 (μM) | |
|
A375
(무혈청) |
|
| 24 시간 | |
| HA15 | 2,5 |
| PB688 | 1 |
| PB689 | 1,3 |
| PB691 | 1,7 |
| PB692 | 1,6 |
| PB693 | 1 |
| PB694 | 0,75 |
| PB695 | 0,6 |
| PB696 | 0,9 |
| PB697 | 2 |
| PB698 | 1,75 |
| PB704 | 1,2 |
| PB705 | 1,3 |
| PB707 | 2,5 |
| PB708 | 2,5 |
이들 결과는 본 발명에 따른 화합물들이 HA15, WO2014072486에 개시된 암, 특히 흑색종 세포의 치료에 활성이 있는 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물, 보다 더 나은 IC50을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 9: 정상 섬유아세포 세포에서의 HA15와 대비한 24시간 FHN에서 본 발명에 따른 화합물들의 독성
정상적인 인간 섬유아세포(FHN)는 A375 세포에서 결정된 IC50 또는 10배의 IC50의 농도로 표시된 화합물들로 24시간 처리하였다(실시예 4). 이어서, 블루 트리판 배제 방법을 사용하여 세포를 계수하였다. "OK"는 해당 화합물이 독성이 없다는 것을 의미한다.
| IC50 또는 10*IC50에서 분석한 독성 | |
|
FHN
(10% SVF) |
|
| 24 시간 | |
| HA15 | OK |
| PB688 | OK |
| PB689 | OK |
| PB691 | OK |
| PB692 | OK |
| PB693 | OK |
| PB694 | OK |
| PB695 | OK |
| PB698 | OK |
| PB704 | OK |
| PB705 | OK |
OK =
비독성 (실시예 8에서 측정된 IC50 또는 10* IC50 농도)
이러한 결과는 본 발명에 따른 신규한 HA15-유도체들이 정상 인간 섬유아세포에 대해 독성이 없음을 보여주며, HA15에 비해 현저히 향상된 항증식 효과를 고려할 때 놀라운 효과이다.
실시예 10: HSPA5 발현 수준과 화합물 효능 간의 상관관계
발명자들은 흑색종 세포주에서 HSPA5의 발현이 HA15에 대한 민감성과 연관되어 있음을 입증한다. 임의의 이론에 얽매일 필요 없이, 본 발명자들은 화합물들의 효능이 암 조직에서의 HSPA5 발현과 상관관계가 있다고 생각한다.
하기 표에 표시된 대로 다양한 유형의 암은 A375보다 높은 HSPA5 발현 수준을 갖는다. 화합물들의 효능은 암 조직의 HSPA5 발현과 상관관계가 있으므로, 본 발명에 따른 화합물들의 적용 가능성 및 효능은 표에 인용된 모든 징후(indications)를 합리적으로 추론할 수 있다.
| 장기/조직 | 평균 HSPA5 mRNA 수준 | 세포주의 수 |
| 자율신경절(Autonomic ganglia) | 9.96 | 1 |
| 식도 | 9.17 | 12 |
| 위(Stomach) | 9.06 | 9 |
| 전립선 | 9.04 | 4 |
| 자궁내막 | 8.86 | 13 |
| 상부호흡기 | 8.82 | 21 |
| 난소 | 8.82 | 19 |
| 대장 | 8.82 | 10 |
| 조혈 및 림프(Hematopoietic & Lymphoid) | 8.78 | 35 |
| 간 | 8.76 | 6 |
| 중추신경계 | 8.72 | 47 |
| 췌장 | 8.71 | 16 |
| 폐 | 8.7 | 44 |
| 피부 전반 | 8.68 | 30 |
| 요로 | 8.65 | 10 |
| 연조직 | 8.62 | 12 |
| 유방 | 8.6 | 12 |
| 신장 | 8.54 | 10 |
| 담도 | 8.48 | 3 |
| 갑상선 | 8.47 | 8 |
| 흉막(Pleura) | 8.41 | 4 |
| 뼈 | 8.4 | 6 |
| 타액 | 8.31 | 1 |
| A375 흑색종 | 8.26 | 1 |
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 HSPA5를 표적화하여 특정 암 세포 사멸을 유도할 수 있으며 다양한 범위의 암의 향후 치료에 유용할 수 있다.
실시예 11: HA15와 대비한 본 발명에 따른 화합물들의 독성
Incucyte® 세포 수 증식 분석
간단히 말하면, Nuclight Green Lentivirus(puro)(ref 4624)로 형질도입된 A375 흑색종 세포를 DMEM 10% SVF 배지에 26,000개 세포/웰의 밀도로 24-웰 플레이트에 시딩하였다. 이들 세포를 16시간 동안 굶주리게한 후 표시된 농도의 다양한 화합물(1/300로 희석된 1 mg/mL의 요오드화 프로피듐(propidium iodide))로 처리하였다. IncuCyte® S3 Live-Cell Analysis System을 사용하여 72시간 발현을 모니터링하면서 이들 세포를 배양하였다. 분석 매개변수: 사용된 대물렌즈는 20x ; 채널 선택: 상 +형광(Phase + Fluorescence) (적색 800 ms 및 녹색 400 ms), 스캔 간격은 2시간마다 수행하였다. 대조 조건과 비교하여 세포 생존능(%)은 하기와 같이 측정하였다 : 녹색 물체의 총 면적 (μm²/이미지(image)) / 적색 물체의 총 면적 (μm²/이미지(image)).
상기 결과는 도 1에 도시되어 있다. 이 도면은 HA15와 비교하여 본 발명에 따른 화합물인 PB628에 대해 더 낮은 IC50을 나타낸다. 따라서, PB628은 HA15보다 낮은 농도에서도 효과적이다.
인간 정상 세포에 대한 체외 독성 시험
정상적인 인간 멜라닌 세포 및 섬유아세포는 상기에서 설명한 대로 준비하고 유지하였다. Nice CHU 병원에서 전이성 흑색종 진단을 받고 이전에 보고된 대로 치료를 받은 환자의 수술 폐기물에서 신선한 멸균 조직을 얻었다 (Cerezo et al., 2016). 간략히 말해서, 생검을 해부하고 콜라게나제 A(0.33 U/mL), 디스파제(0.85 U/mL) 및 DNase I(144 U/mL)을 사용하여 37℃에서 빠르게 진탕하면서 1 내지 2시간 동안 분해하였다. 70 mm 세포 스트레이너를 통해 여과하여 큰 잔해물을 제거하였다. 본 연구에 포함된 각 환자로부터 서면 동의서를 받았으며 본 연구는 병원 윤리위원회의 승인을 얻었다 (Nice Hospital Center and University of Nice Sophia Antipolis, Nice, France, no. 210-2998).
정상 인간 섬유아세포(FHN) 및 정상 인간 멜라닌세포(MHN) 세포를 12-웰 플레이트에 DMEM 10% SVF 배지에 35,000 세포/웰로 또는 캐스케이드 배지에 각각 100,000 세포/웰로 플레이팅하였다. 다음날 세포를 표시된 농도의 약물로 처리하였다. 48시간 후, 이들 세포를 수집하고 트리판 블루 방법을 사용하여 계수하였다.
상기 결과는 도 2에 도시되어 있다. 이 도면에서 알 수 있듯이 PB628은 IC50보다 10배 높은 농도에서, 특히 섬유아세포에, 독성을 나타내지 않는다.
따라서 본 발명에 따른 화합물들은 HA15보다 낮은 용량에서 효과적이며 독성이 HA15보다 적다.
Claims (14)
- 하기 화학식 (I)의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:
[화학식 (I)]
식 중,
R1 은 5-(디메틸아미노)나프탈렌기 또는 4-펜틸페닐기이고
R2 는 H, 할로겐, OR6 로부터 선택되고
R3 는 C1-C8 알킬, NR4R5 로부터 선택되고;
R4 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬로부터 선택되고
R5 는 H, 임의로 질소 함유 헤테로사이클로 치환된 알킬, COR7 로부터 선택되고
R4 과 R5 는, 대안적으로 함께, 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고
R6 는 C1-C8 알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬로부터 선택되고,
R7 은 임의로 하기로 치환된 C1-C8 알킬에서 선택됨:
o 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클
o O-알킬, NHCO-알킬, NHCOO-알킬, COO-알킬, NH-알킬, NH-알킬-OH, NHP(O)(O-알킬)2, NH-알킬-SO3H, NH-알킬-N(알킬)2
o 알케닐. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물인, 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:
[화학식 (II)]
. - 제 1 항에 있어서,
상기 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물이 하기 화학식 (III)의 화합물인, 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:
[화학식 (III)]
. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(2-메톡시에톡시)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
- 2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- Tert-부틸(6-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카바메이트,
- 에틸 5-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-5-옥소펜타노에이트,
- 6-아세트아미도-N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드
- Tert-부틸 (4-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카바메이트
- 4-((4-(3-((5-(디메틸아미노(나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드,
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-모르폴리노아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
- 1-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복사미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((2-하이드록시에틸)아미노)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-((3-모르폴리노프로필)아미노)아세트아미드,
- 디에틸-(2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포라미데이트,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 2-((2-((4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아미노)에탄-1-설포닉,
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드,
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(5-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드,
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드,
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)헥산아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)헥산아미드,
- N-(4-(3-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-설폰아미도)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드,
- 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드,
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드,
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아크릴아미도)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드,
- N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드,
- N-(3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드,
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드,
- 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드 ,
- 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드,
- 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
- N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드, 및
- N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한, 벤젠 설폰아미드 화합물. - 제 6 항에 있어서,
상기 암은 고형암 및 액상암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - 제 7 항에 있어서,
상기 액상암이 림프종(lymphoma), 백혈병(leukemia) 및 조혈암(hematopoietic cancer)인, 화합물. - 제 7 항에 있어서,
상기 고형암은 피부암, 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumors), 전립선암, 결장암(colorectal cancer), 유방암, 신장암, 자율신경절암(autonomic ganglia cancer), 식도암(oeasophagus cancer), 위암(stomach and gastric cancer), 자궁내막암, 상부호흡기암(upper aerodigestive cancer), 난소암, 대장암(large intestine cancer), 간암, 중추신경계암, 췌장암, 폐암, 요로암, 연조직암, 담도암, 갑상선암, 흉막암(pleura cancer), 골암, 및 타액암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 암은 위암(stomach and gastric cancer), 식도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물. - 제 7 항, 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
상기 암은 피부암, 바람직하게는 흑색종인 것인, 화합물. - 제 11 항에 있어서,
상기 화합물이 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드, 및 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 7 항, 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
상기 암은 위암(stomach and gastric cancer) 또는 식도암인, 화합물. - 제 13 항에 있어서,
상기 화합물은 22-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드, 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(4-메톡시-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)헥산아미드, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((4-펜틸페닐)설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드, N-(3-(2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)티아졸-4-일)페닐)-4-펜틸벤젠설폰아미드, 및 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-N-(4-(3-(N-((4-펜틸페닐)설포닐)아세트아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
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