KR20240118146A - 암 치료용 bcl-xl/bcl-2 이중 분해제 - Google Patents

암 치료용 bcl-xl/bcl-2 이중 분해제 Download PDF

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KR20240118146A
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다오홍 저우
완이 후
디네쉬 덤머리
페이이 장
프래틱 팔
동웬 류
야샤 위엔
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Abstract

화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 이들의 작용 기전, 증식 활성 조절 방법, 및 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)을 사용하여 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
[화학식 I]

[화학식 II]

Description

암 치료용 BCL-XL/BCL-2 이중 분해제
관련 출원
본 특허 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2021년 12월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/287962호에 대한 우선권을 주장한다.
정부 지원 정보
본 발명은 미국국립보건원[National Institutes of Health]이 부여한 승인 번호 R01 CA242003 및 R01 CA241191 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대하여 특정 권리를 갖는다.
친-아포토시스 및 항-아포토시스 구성원으로 이루어진 B세포 림프종 2[B-cell lymphoma 2, Bcl-2] 단백질 계열은 내인성 아포토시스 경로의 조절을 통해 세포의 운명을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 항-아포토시스 Bcl-2 단백질 계열, 예컨대 Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, 및 Mcl-1은 많은 암에서 상향 조절되며 종양 시작, 진행, 화학 요법 및 표적 요법에 대한 저항성과 관련이 있다. 따라서, 이러한 항-아포토시스 Bcl-2 단백질은 새로운 항암제 개발을 위한 매력적인 표적이다(문헌[Lessene et al., Nat Rev Drug Discov 7: 989-1000, 2008]; 문헌[Vogler et al., Cell Death Differ 2009;16: 360-367]; 문헌[Delbridge et al., Nat Rev Cancer 16: 99-109, 2016]). 수많은 Bcl-2 소분자 억제제가 보고되었다(문헌[Bajwa et al., Expert Opin Ther Patents 22:37-55, 2012]; 문헌[Vogler, Adv Med. 1-14, 2014]; 문헌[Ashkenazi et al., 16: 273-284, 2017]). 다음은 약물 개발의 다양한 단계에서 조사된 Bcl-2 소분자 억제제 중 일부이다. ABT-737(US20070072860), 나비토클락스(ABT-263, W02009155386), 베네토클락스(ABT-199, W02010138588), 오바토클락스(GX 15-070, W02004106328), (-)-고시폴(AT-101, W02002097053), 사부토클락스(BI-97C1, W02010120943), TW-37(W02006023778), BM-1252(APG-1252), 및 A-1155463(VV02010080503).
선택적 Bcl-2 억제제인 베네토클락스는 17-p 결실이 있는 만성 림프구성 백혈병[chronic lymphocytic leukemia, CLL] 치료용으로 2016년에 FDA의 승인을 받았다. 베네토클락스는 표적 적중[on-target] 혈소판 독성을 피하기 위해 Bcl-xL보다 Bcl-2에 대해 높은 선택성을 갖도록 설계되었다(문헌[Souers et al., Nat Med 19: 202-208, 2013]). 혈소판은 생존력을 유지하기 위해 Bcl-xL에 의존하므로 Bcl-xL의 억제로 인해 ABT-737(문헌[Schoenwaelder et al., Blood 118: 1663-1674, 2011]), ABT-263(문헌[Tse et al., Cancer Res 68: 3421-3428, 2008]; 문헌[Roberts et al., Bri J Haematol 170: 669-678, 2015]), BM-1197(문헌[Bai et al., PLoS ONE 9:e99404, 2014]) 또는 A-1155463(문헌[Tao et al., ACS Med Chem Lett 5:1088-1093, 2014])으로 치료받은 동물 및/또는 인간에서 용량 제한성 혈소판 감소증이 관찰되었다. 그러나, 많은 CLL 환자는 베네토클락스에 저항성이 있으며(문헌[Roberts et al., N Engl J Med 374: 311-322, 2016]) 미세환경 생존 신호에 의한 Bcl-xL의 상향조절은 저항성을 설명하는 주요 구성요소로 확인되었으며, 이는 베네토클락스 저항성 CLL 세포를 죽이는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제 ABT-263의 높은 효능과 일치한다(문헌[Oppermann et al., Blood 128: 934-947, 2016]). 또한, Bcl-xL은 일반적으로 고형 종양에서 Bcl-2보다 더 자주 과발현된다. 중요하게는, 여러 고형 및 혈액학적 악성 종양에 대해 단일 작용제[agent]로 사용하거나 다른 항종양제와 병용한 ABT-263의 전임상 및 임상 시험에서 유망한 결과가 기록되었다(문헌[Delbridge et al., Nat Rev Cancer 16: 99-109, 2016]). 따라서, Bcl-xL/Bcl-2 이중 억제제의 항종양 다양성 및 효능을 유지하면서 표적 적중 혈소판 독성을 줄일 수 있는 전략을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
따라서, Bcl-xL/Bcl-2 이중 억제제의 항종양 다양성 및 효능을 유지하면서 표적 적중 혈소판 독성을 피할 수 있는 화합물을 개발할 필요가 있다.
화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 이들의 작용 기전, 증식 활성 조절 방법, 및 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)을 사용하여 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 Bcl-2 매개 암이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
[화학식 I]
식 중, R1은
또는
이고,
R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
R3은 Cl, F, CF2H, CFH2 또는 CF3이고,
R4는 H 또는 CH3이고,
L1은
또는
이고,
L2는 결합,
또는 이고,
각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 하기 화학식 I-A를 갖는다.
[화학식 I-A]
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 하기 화학식 I-B를 갖는다.
[화학식 I-B]
일 양태에서, R1은
또는 이다.
또 다른 양태에서, R1은
또는
이다.
또 다른 양태에서, R1은
또는 이다.
또 다른 양태에서, R1은
또는 이다.
또 다른 양태에서, R1은
또는 이다.
또 다른 양태에서, R1은
또는
이다. 또 다른 양태에서, R1은
또는 이다.
일 양태에서, R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 NO2 또는 SO2CF3이다. 일 양태에서, R2는 NO2 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 NO2이다. 또 다른 양태에서, R2는 SO2CF3이다. 일 양태에서, R2는 SO2CF2Cl이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 하기 화학식 I-C를 갖는다.
[화학식 I-C]
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 하기 화학식 I-D를 갖는다.
[화학식 I-D]
식 중, R2'는 CF3 또는 CF2Cl이다.
일 양태에서, R3은 Cl, F, CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 F, CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 Cl, F 또는 CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구현예에서, R3은 CF3 또는 F이다. 특정 구현예에서, R3은 Cl이다. 일부 구현예에서, R3은 F이다. 특정 구현예에서, R3은 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 CF2H이다. 특정 구현예에서, R3은 CFH2이다.
일 양태에서, R4는 H 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, R4는 CH3이다.
일 양태에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 알킬, 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 알킬 또는 미치환된 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 C1-C10 알킬 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 C1-C10 알킬 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 C1-C6 알킬 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 C1-C6 알킬 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다. 일부 구현예에서, R5는 H, CH3 또는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 CH3 또는 CH2CH3이다.
특정 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 미치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 CH3이다. 특정 구현예에서, R5는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, L1은
또는
이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는
이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서,
L1은 또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서,
L1은 또는 이다. 특정 구현예에서, L1은
이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일 양태에서, L1은 이고, X는 N이고, r은 1이다.
일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는
이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이고,
L2는 결합,
,
또는이다.
일부 구현예에서, L2는 결합,
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 일부 구현예에서, L2는 이다.
일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다.
일부 구현예에서, L2는 또는 이다.
본원에 정의된 바와 같이, X는 독립적으로 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, X는 CH이다. 특정 구현예에서, X는 N이다.
본원에 정의된 바와 같이, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, k는 0이다. 일부 구현예에서, k는 1이다. 특정 구현예에서, k는 2이다. 일부 구현예에서, k는 3이다. 특정 구현예에서, k는 4이다. 일부 구현예에서, k는 5이다. 일부 구현예에서, k는 6이다.
일 양태에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 특정 구현예에서, m은 4이다. 일부 구현예에서, m은 5이다. 특정 구현예에서, m은 6이다. 일부 구현예에서, m은 7이다.
일 양태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 6, 7, 8, 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 7, 8, 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 7 또는 8이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 8 또는 9이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 9 또는 10이다. 특정 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 특정 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 특정 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다. 특정 구현예에서, n은 8이다. 일부 구현예에서, n은 9이다. 특정 구현예에서, n은 10이다.
일 양태에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 2, 3, 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 특정 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 특정 구현예에서, p는 4이다.
일 양태에서, 각각의 q는 독립적으로 1, 2, 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 특정 구현예에서, q는 3이다.
일 양태에서, 각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, r은 1이다. 특정 구현예에서, r은 2이다.
일 양태에서, L1은 이고, L2는 결합 또는 이다. 또 다른 양태에서, L1은 이고, L2는 이다. 또 다른 양태에서, L1은 이고, L2는 이다. 또 다른 양태에서, L1은 이고, L2는 이다.
일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2임)이고, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 4임)이고, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, p는 2임)이고, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, p는 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이다. 일부 구현예에서, L2는 이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)이다. 일부 구현예에서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은
또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화합물 51, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염)이다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 51, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물(예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염)이 아니다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
[화학식 II]
식 중,
R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
R3은 Cl, F, CF2H, CFH2, 또는 CF3이고,
R4는 H 또는 CH3이고,
L1은
또는 이고,
L2는 결합,
또는 이고,
각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고,
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
각각의 q는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고,
단, R2는 SO2CF3이고 L1은
또는
인 경우, L2는 결합,
또는 가 아니다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 화학식 II-A를 갖는다.
[화학식 II-A]
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 화학식 II-B를 갖는다.
[화학식 II-B]
일 양태에서, R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 NO2 또는 SO2CF3이다. 일 양태에서, R2는 NO2 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이다. 일 양태에서, R2는 NO2이다. 또 다른 양태에서, R2는 SO2CF3이다. 일 양태에서, R2는 SO2CF2Cl이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 화학식 II-C를 갖는다.
[화학식 II-C]
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 화학식 II-D를 갖는다.
[화학식 II-D]
식 중, R2'는 CF3 또는 CF2Cl이다.
일 양태에서, R3은 Cl, F, CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 F, CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 CFH2, CF2H 또는 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 Cl, F 또는 CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 Cl 또는 F이다. 일부 구현예에서, R3은 CF3 또는 F이다. 특정 구현예에서, R3은 Cl이다. 일부 구현예에서, R3은 F이다. 특정 구현예에서, R3은 CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 CF2H이다. 특정 구현예에서, R3은 CFH2이다.
일 양태에서, R4는 H 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 특정 구현예에서, R4는 CH3이다.
일 양태에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 알킬 또는 미치환된 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 알킬 또는 미치환된 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 C1-C10 알킬 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 C1-C10 알킬 또는 미치환된 C3-C10 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H, 미치환된 C1-C6 알킬 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 독립적으로 H 또는 미치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 독립적으로 미치환된 C1-C6 알킬 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 일부 구현예에서, R5는 H, CH3 또는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 CH3 또는 CH2CH3이다.
특정 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 미치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 CH3이다. 특정 구현예에서, R5는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R5는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, L1은
또는
이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은 또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서,
L1은 또는 이다. 특정 구현예에서, L1은
이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 가 아니다. 일부 구현예에서, L1은
또는 이다.
일 양태에서, L1은 이고, X는 N이고, r은 1이다.
일부 구현예에서, L1은
또는 이고,
L2는 결합,
또는 이다.
일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는
이다.
일부 구현예에서, L2는 결합,
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 ,또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L1은 이다. 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 일부 구현예에서, L2는 이다.
일부 구현예에서, L2는
또는 이다. 일부 구현예에서, L2는 또는 이다. 일부 구현예에서, L2는
또는
이다.
일부 구현예에서, L2는 또는
가 아니다. 일부 구현예에서, L2는
또는 이다.
일부 구현예에서, L2는 또는 이다.
일 양태에서, X는 독립적으로 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, X는 CH이다. 특정 구현예에서, X는 N이다.
본원에 정의된 바와 같이, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 k는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, k는 0이다. 일부 구현예에서, k는 1이다. 특정 구현예에서, k는 2이다. 일부 구현예에서, k는 3이다. 특정 구현예에서, k는 4이다. 일부 구현예에서, k는 5이다. 일부 구현예에서, k는 6이다.
일 양태에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3, 4, 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 5, 6, 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 m은 독립적으로 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 특정 구현예에서, m은 4이다. 일부 구현예에서, m은 5이다. 특정 구현예에서, m은 6이다. 일부 구현예에서, m은 7이다.
일 양태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5, 6 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 6, 7, 8 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3, 4 또는 5이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4, 5 또는 6이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 5, 6 또는 7이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5, 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 7, 8 또는 9이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 8, 9 또는 10이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 5 또는 6이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 6 또는 7이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 7 또는 8이다. 특정 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 8 또는 9이다. 일부 구현예에서, 각각의 n은 독립적으로 9 또는 10이다. 특정 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 특정 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다. 특정 구현예에서, n은 6이다. 일부 구현예에서, n은 7이다. 특정 구현예에서, n은 8이다. 일부 구현예에서, n은 9이다. 특정 구현예에서, n은 10이다.
일 양태에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 2, 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, 각각의 p는 독립적으로 3 또는 4이다. 특정 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 특정 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 특정 구현예에서, p는 4이다.
일 양태에서, 각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 q는 독립적으로 2 또는 3이다. 특정 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 특정 구현예에서, q는 3이다.
일 양태에서, r은 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, r은 1이다. 특정 구현예에서, r은 2이다.
일부 구현예에서, L1은 이고, L2는 결합 또는 이다. 특정 구현예에서, L1은 이고, L2는 이다.
특정 구현예에서, L1은
또는 이고, L2는
또는 이다.
특정 구현예에서, L1은
또는
이고, L2는 결합,
또는
이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은
또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은
또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이다.
또 다른 양태에서, 화합물은 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II)의 화합물 또는 이의 염이며, 여기서 화합물은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2020/163823A8에 개시된 화합물 또는 이의 염이 아니다. 또 다른 양태에서, 화합물은 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II)의 화합물 또는 이의 염이며, 여기서 화합물은 표 1에 제공된 화합물 또는 이의 염이 아니다.
표 1
또 다른 양태에서, 화합물은 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II)의 화합물 또는 이의 염이며, 여기서 화합물은 표 1에 제공된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물이 아니다. 또 다른 양태에서, 화합물은 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II)의 화합물 또는 이의 염이며, 여기서 화합물은 표 1에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 아니다.
또 다른 양태에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 추가 작용제를 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 추가 작용제는 항암제이다. 또 다른 양태에서, 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항세포골격제, 국소이성화효소 억제제, 항호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제 또는 이의 조합이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 단백질을 분해하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 화합물은 시험관내 투여된다. 또 다른 양태에서, 화합물은 생체내 투여된다. 또 다른 양태에서, 방법은 대상에게 화합물을 투여하는 것을 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 독성보다 낮은 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스(ABT-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX 15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37, BM-1252(APG-1252) 또는 A-1155463이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 혈소판 독성보다 낮은 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스(ABT-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX 15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37, BM-1252(APG-1252) 또는 A-1155463이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 RS4 세포에서 측정된다. 일부 구현예에서, 항암 활성은 RS4 세포에서보다 MOLT-4 세포에서 더 높다. 특정 구현예에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서보다 RS4 세포에서 더 높다. 또 다른 양태에서, 비는 2.5 초과, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 40 초과, 60 초과, 80 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 250 초과, 300 초과, 350 초과, 400 초과, 450 초과 또는 500 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 2.5 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 5 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 10 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 20 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 40 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 60 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 80 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 100 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 150 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 200 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 250 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 300 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 350 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 400 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 450 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 500 초과이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암이다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 RS4 세포에서 측정된다. 일부 구현예에서, 항암 활성은 RS4 세포에서보다 MOLT-4 세포에서 더 높다. 특정 구현예에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서보다 RS4 세포에서 더 높다. 또 다른 양태에서, 비는 2.5 초과, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 40 초과, 60 초과, 80 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 250 초과, 300 초과, 350 초과, 400 초과, 450 초과 또는 500 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 2.5 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 5 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 10 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 20 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 40 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 60 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 80 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 100 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 150 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 200 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 250 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 300 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 350 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 400 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 450 초과이다. 일부 구현예에서, 비는 500 초과이다.
본 개시내용의 화합물은 항-아포토시스 Bcl-2 계열 단백질의 분해를 촉진하는 2가 화합물이다. 이러한 2가 화합물은 Bcl-2 소분자 억제제 또는 리간드를 E3 리가제 결합 모이어티, 예컨대 폰 히펠-란다우[von Hippel-Landau, VHL] E3 리가제 결합 모이어티에 연결한다(예컨대 VHL E3 리가제 리간드를 함유하는 HIF-1α-유래 (R)-히드록시프롤린). VHL은 전사 인자 HIF-1α의 분해를 담당하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 엘론진 BC-CUL2-VHL(CRL2VHL로 알려짐)을 함유하는 컬린-2(cullin-2, CUL2)의 일부이다. HIF-1α에서 유래한 VHL E3 리가제 리간드를 함유하는 (R)-히드록시프롤린은 높은 친화성을 갖는 것으로 확인되었다. 2가 화합물은 VHL E3 리가제에 항-아포토시스 Bcl-2 계열 단백질을 적극적으로 동원하여 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의해 분해될 수 있다.
혈소판은 생존을 위해 Bcl-xL 단백질에 의존한다. 따라서, 혈소판에서 Bcl-xL 단백질의 억제는 혈소판 감소증을 유발하여 Bcl-xL 억제제의 암 치료제로서의 사용을 제한한다. 고형 종양에서 Bcl-xL의 중요성과 약물 저항성에 대한 기여도가 잘 기록되어 있으므로, Bcl-xL의 억제와 관련된 표적 적중 혈소판 독성을 최소화하기 위해 고안된 전략은 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제인 ABT-263과 같은 약물의 암 치료 적용을 강화할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 Bcl-xL의 표적 분해를 위해 혈소판에서 최소로 발현되는 VHL E3 리가제를 동원하도록 설계되었다.
따라서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)은 상응하는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 비교하여 감소된 혈소판 독성을 갖는다. 따라서, 본 개시내용은 항-아포토시스 Bcl-2 계열 단백질을 선택적으로 분해하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예와 다음의 도면을 참조하여 아래에서 추가로 설명된다.
도 1a 내지 도 1d는 Jurkat 세포에서 16시간 동안 웨스턴 블롯팅 분석에 의한 BCL-XL, BCL-2 및 MCL-1의 예시적인 분해를 도시한다. 단어 'veh'는 비히클을 지칭한다. 도 1a는 화합물 26에 의한 예시적인 분해를 도시한다. 도 1b는 화합물 32에 의한 예시적인 분해를 도시한다. 도 1c는 화합물 65에 의한 예시적인 분해를 도시한다. 도 1d는 화합물 6에 의한 예시적인 분해를 도시한다.
도 2a 내지 도 2c는 화합물 68(#68)이 Jurkat 세포에서 용량 및 시간 의존적으로 Bcl-xL 및 Bcl-2를 분해하고 효과는 오래 지속되었음을 도시한다. 도 2a는 16시간 동안 지시된 바와 같이 증가하는 농도의 화합물로 처리한 후 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다. 도 2b는 지시된 바와 같이 다양한 기간 동안 화합물(100 nM)로 처리한 후 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다. 도 2c는 지시된 바와 같이 16시간 동안 화합물로 처리한 후 세척한 다음 0 내지 48시간 동안 화합물 없이 배양한 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다.
도 3a 내지 도 3c는 화합물 77(#77)이 Jurkat 세포에서 용량 및 시간 의존적으로 Bcl-xL 및 Bcl-2를 분해하고 효과는 오래 지속되었음을 도시한다. 도 3a는 16시간 동안 지시된 바와 같이 증가하는 농도의 화합물로 처리한 후 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다. 도 3b는 지시된 바와 같이 다양한 기간 동안 화합물(100 nM)로 처리한 후 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다. 도 3c는 지시된 바와 같이 화합물로 16시간 동안 처리한 후 세척한 다음 0 내지 48시간 동안 화합물 없이 배양한 Jurkat 세포에서의 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현의 면역블롯 분석을 도시한다.
도 4는 화합물 68 및 77이 16시간 동안 화합물을 처리한 후 인간 혈소판에서 Bcl-xL 및 Bcl-2 발현 수준에 영향을 미치지 않음을 도시한다.
도 5a는 화합물 77 및 753B가 VCB E3 리가제 복합체 및 Bcl-xL과 3원 복합체를 형성했음을 도시한다. 도 5b는 753B의 구조를 도시한다(문헌[Lv et al., Nature Communications, 2021, 12, 6896]).
정의
본 발명을 더 쉽게 이해할 수 있도록, 편의상 특정 용어를 먼저 여기서 정의한다.
본원에 사용된 용어 '치료'는 장애 및/또는 장애를 유발할 수 있는 병태를 개선, 완화 및/또는 관리하는 것을 포함한다. 용어 '치료하다' 및 '치료'는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된 '치료'는 예를 들어 장애의 해로운 영향을 차단하고, 억제하고, 약화시키고, 조절하고, 그 영향을 역전시키고, 그 발생을 감소시키는 것을 포함한다.
용어 '예방하다', '예방하는' 또는 '예방'은 질환이 없고 질환이 없었지만 질환이 발생할 위험이 있는 대상 또는 질환이 있었고 질환이 없지만 질환이 퇴행될 위험이 있는 대상의 예방적 치료를 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상은 모집단의 평균적인 건강한 구성원보다 질환이 발생할 위험이 더 높거나 질환이 퇴행할 위험이 더 높다.
용어 '병태', '질환' 및 '장애'는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 '억제'는 진행을 감소시키고 중단시키는 것을 포괄한다.
용어 '조절하다'는 본원에 제공된 화합물에 대한 노출에 반응하여 세포 활성의 증가 또는 감소를 지칭한다.
용어 '단리된', '정제된' 또는 '생물학적으로 순수한'은 일반적으로 본래의 상태에서 발견된 대로 수반되는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 지칭한다. 순도 및 균질성은 일반적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 구현예에서 화합물은 적어도 85% 순수하고, 더 바람직하게는 적어도 90% 순수하고, 더 바람직하게는 적어도 95% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 99% 순수하다.
용어 '폴리펩티드', '펩티드' 및 '단백질'은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비자연 발생 아미노산 중합체에도 적용된다.
'펩티드'는 적어도 2개의 아미노산의 서열이다. 펩티드는 단백질을 포함하여 짧은 아미노산 서열과 긴 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
용어 '단백질'은 인접 잔기의 알파-아미노와 카르복시 기 사이의 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 일련의 아미노산 잔기를 지칭한다.
용어 '아미노산'은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화된 아미노산뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. '아미노산 유사체'는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R 기에 결합된 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 가지지만 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. '아미노산 모방체'는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 다른 구조를 갖지만 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
아미노산은 일반적으로 알려진 세 글자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회에서 권장하는 한 글자 기호로 본원에서 언급될 수 있다.
아미노산 서열에 관해서는, 당업자는 암호화된 서열에서 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경, 추가 또는 결실시키는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별적인 치환, 결실 또는 첨가가 '보존적으로 변형된 변이체'라는 것을 인식할 것이다(여기서 변경으로 인해 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 대체됨). 작용적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 잘 알려져 있다.
폴리펩티드 구조와 같은 거대분자 구조는 다양한 수준의 조직으로 설명될 수 있다. 이 조직에 대한 일반적인 논의는 예를 들어 문헌[Alberts et al., Molecular Biology of the Cell (3rd ed., 1994)] 및 문헌[Cantor and Schimmel, Biophysical Chemistry Part I. The Conformation of Biological Macromolecules (1980)]을 참조한다. '1차 구조'는 특정 펩티드의 아미노산 서열을 지칭한다. '2차 구조'는 폴리펩티드 내의 국소적으로 정렬된 3차원 구조를 지칭한다. 이러한 구조는 일반적으로 도메인으로 알려져 있다. 도메인은 폴리펩티드의 컴팩트한 단위를 형성하는 폴리펩티드의 일부이며 일반적으로 길이가 50 내지 350개의 아미노산이다. 일반적인 도메인은 β-시트 및 α-나선의 스트레치와 같이 덜 조직된 섹션으로 구성된다.
'3차 구조'는 폴리펩티드 단량체의 완전한 3차원 구조를 지칭한다. '4차 구조'는 독립적인 3차 단위의 비공유 결합에 의해 형성된 3차원 구조를 지칭한다. 이방성 항은 에너지 항으로도 알려져 있다.
용어 '투여' 또는 '투여하는'은 의도된 기능을 수행하기 위해 대상에게 화합물(들)을 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 척수강내), 국소, 경구, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다.
본원에 사용된 문구 '전신적 투여', '전신적으로 투여', '말초 투여' 및 '말초적으로 투여'는 화합물(들), 약물 또는 기타 물질을 투여하여 환자의 시스템에 유입되어 대사 및 기타 유사한 과정을 거치는 것을 의미한다.
용어 '조성물' 및 '제형'은 상호교환적으로 사용된다.
용어 '유효량'은 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 복용량과 기간 동안 유효한 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여량 요법을 조정할 수 있다. 유효량은 또한 임의의 독성 또는 유해 효과(예를 들어, 부작용)보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. 본원에 제공된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 평가변수, 부작용, 질환 또는 장애의 중증도, 특정 화합물의 정체, 약동학, 및 약력학, 치료되는 병태, 방식, 경로, 원하거나 요구되는 투여 빈도, 대상의 종, 연령 및 건강 또는 일반적인 상태와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
화합물의 유효량(즉, 유효 투여량)은 체중의 0.005 μg/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 약 1.0 pM 내지 약 500 nM 범위일 수 있다. 당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 기타 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 요인이 대상을 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 유효량의 화합물을 사용한 대상의 치료는 단일 치료를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 유효량은 단일 용량으로 본원에 제공된 화합물의 양이다. 특정 구현예에서, 유효량은 다중 용량으로 본원에 제공된 화합물의 합한 양이다. 특정 구현예에서, 원하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일마다, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달된다. 특정 구현예에서, 원하는 투여량은 다중 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 이상의 투여)를 사용하여 전달된다. 한 예에서, 대상은 약 1 내지 10주, 바람직하게는 2 내지 8주, 보다 바람직하게는 약 3 내지 7주, 보다 더 바람직하게는 약 4, 5 또는 6주 동안 주당 1회 체중의 약 0.005 μg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위의 화합물로 치료된다. 치료에 사용되는 화합물의 유효 투여량은 특정 치료 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있다는 것도 이해될 것이다.
용어 '치료 유효량'은 치료되는 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 화합물의 치료 유효량은 병태 치료에 치료적 이점을 제공하는 단독 또는 다른 치료제와 조합한 치료제의 양을 의미한다.
용어 '치료 유효량'은 전반적인 치료를 개선하고, 증상, 징후 또는 병태의 원인을 감소 또는 회피하고/하거나 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 '예방적 유효량'은 병태 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 병태의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는 단독으로 또는 다른 작용제와 조합으로 치료제의 양을 의미한다. 용어 '예방적 유효량'은 전반적인 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 '대상'은 인간[즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상(예를 들어, 유아, 어린이 또는 청소년) 또는 또는 성인 대상(예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)] 또는 비인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 '대상'은 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상은 인간이다. 용어 '환자'는 질환의 치료가 필요한 인간 대상을 지칭한다.
용어 '생물학적 샘플'은 조직 샘플(예컨대 조직 절편 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플(예를 들어, 세포학적 도말(예컨대 Pap 또는 혈액 도말) 또는 현미해부[microdissection]에 의해 수득한 세포 샘플); 전체 유기체 샘플(예컨대 효모 또는 박테리아 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 소기관(예컨대 세포를 용해하고 원심분리 등을 통해 그 성분을 분리하여 수득한 것)을 포함한 모든 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검된 조직(예를 들어, 외과적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득한 것), 유두 흡인물, 젖, 질액, 타액, 면봉(예컨대 구강 면봉) 또는 제1 생물학적 샘플에서 유래한 생체분자를 함유하는 모든 물질을 포함한다.
용어 '표적 조직'은 본원에 제공된 화합물, 입자 및/또는 조성물이 전달되는 대상인 혈액 및/또는 림프관을 포함하는 대상의 임의의 생물학적 조직(세포군, 신체 부위 또는 기관 포함) 또는 이의 일부를 지칭한다. 표적 조직은 치료가 필요할 수 있는 비정상적이거나 건강하지 않은 조직일 수 있다. 표적 조직은 또한 예방이 필요할 수 있는 비정상적이거나 건강하지 않게 될 위험이 정상보다 높은 정상 또는 건강한 조직일 수도 있다. 특정 구현예에서, 표적 조직은 간이다. 특정 구현예에서, 표적 조직은 폐이다. '비표적 조직'은 표적 조직이 아닌 혈액 및/또는 림프관을 포함하는 대상의 모든 생물학적 조직(세포군, 신체 부위 또는 기관 포함) 또는 이의 일부를 지칭한다.
용어 '키랄'은 거울상 파트너가 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 '비키랄'은 거울상 파트너에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 '부분입체이성질체'는 2개 이상의 비대칭 중심을 갖고 그 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다.
용어 '거울상이성질체'는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다. 두 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 '라세미 혼합물' 또는 '라세미체'라고 한다.
용어 '이성질체' 또는 '입체이성질체'는 화학적 구성은 동일하지만 공간에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
또한, 본원에 제공된 화합물은 기하학적 구조 중 하나를 갖는 올레핀을 포함한다. 'Z'는 '시스'(동일한 면) 형태를 의미하는 반면 'E'는 '트랜스'(반대 면) 형태를 의미한다. 키랄 중심의 명명법과 관련하여 용어 'd' 및 'l' 구성은 IUPAC 권장사항에 정의된 바와 같다. 용어 부분입체이성체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성체라의 사용과 관련하여, 이들은 제제[preparation]의 입체화학을 설명하기 위해 일반적인 맥락에서 사용된다.
용어 '호변이성질체' 또는 '호변이성체'는 수소 원자의 적어도 하나의 형식 이동과 원자가의 적어도 하나의 변화로 인해 발생하는 둘 이상의 상호전환 가능한 화합물을 지칭한다(예를 들어, 단일 결합이 이중 결합으로, 삼중 결합이 단일 결합으로 또는 그 반대). 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매, 및 pH를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 호변이성질체화(즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변이성질체화는 케토-에놀, 아미드-이미드, 락탐-락팀, 에나민-이민, 및 에나민-(다른 에나민) 호변이성질체화를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '염'은 임의의 및 모든 염을 지칭하며, 약학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 염은 산 및 염기의 중화 반응으로 인해 생성되는 이온 화합물을 포함한다. 염은 하나 이상의 양이온(양으로 하전된 이온)과 하나 이상의 음이온(음성 이온)으로 구성되어 염은 전기적으로 중성(순 전하 없음)이다. 본원에 제공된 화합물의 염은 무기산 및 유기산과 염기에서 유래한 것을 포함한다. 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 또는 이온 교환과 같은 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파라르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오드다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아르에이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트, 히푸레이트 등을 포함한다. 적절한 염기에서 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 염은 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 '약학적으로 허용되는 염' 또는 '약학적으로 허용되는 담체'는 본원에 제공된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 제공된 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본원에 제공된 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산 일수소산, 인산, 인산 일수소산, 인산 이수소산, 황산, 일수소황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등에서 유래한 것들뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등에서 유래한 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)] 참조).
용어 '용매화물'은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물 또는 이의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 제공된 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하며 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 둘 모두를 더 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 용매화물은 단리될 수 있다. '용매화물'은 용액상 및 단리 가능한 용매화물을 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트를 포함한다.
용어 '수화물'은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자의 수에 대해 일정한 비를 갖는다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반식 R·x H2O로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고 x는 0 초과의 수이다. 주어진 화합물은, 예를 들어, 일수화물(x는 1임), 저급 수화물[x는 0보다 크고 1보다 작은 수이며, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H2O)], 및 폴리수화물[x는 1보다 큰 수이며, 예를 들어, 이수화물(R·2 H2O) 및 육수화물(R·6 H2O)]을 포함하는 하나 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 '다형체'는 화합물(또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 지배적으로 나타날 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다양한 조건하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 '전구약물'은 생체내에서 대사될 수 있는 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 생체내에서 에스터라제 또는 기타 기전에 의해 활성 약물로 대사된다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 전구약물은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 유리산 형태 또는 히드록실의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실 기는 카르복실산 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 모이어티의 예는 치환된 및 미치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 모이어티(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 모이어티는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 생체내에서 다른 기전을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물도 포함된다.
용어 '지방족'은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 카르보시클릭 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 '헤테로지방족'은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 '알킬'은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 '저급 알킬'은 C1-C6 알킬 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다('C1-12 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다('C1-10 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다('C1-9 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다('C1-8 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다('C1-7 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다('C1-6 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 5개의 탄소 원자를 갖는다('C1-5 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다('C1-4 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다('C1-3 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다('C1-2 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다('C1 알킬'). 일부 구현예에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다('C2-6 알킬'). C1-6 알킬 기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, 삼차-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 삼차-아밀), 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8), n-도데실(C12) 등을 포함한다. 알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 알킬') 하나 이상의 치환기(예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다('치환된 알킬'). 특정 구현예에서, 알킬 기는 미치환된 C1-12 알킬[예컨대 미치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3(Me), 미치환된 에틸(Et), 미치환된 프로필(Pr, 예를 들어, 미치환된 n-프로필(n-Pr), 미치환된 이소프로필(i-Pr)], 미치환된 부틸[Bu, 예를 들어, 미치환된 n-부틸(n-Bu), 미치환된 삼차-부틸(삼차-Bu 또는 t-Bu), 미치환된 sec-부틸(sec-Bu 또는 s-Bu), 미치환된 이소부틸(i-Bu)]이다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 치환된 C1-12 알킬[예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 또는 벤질(Bn)]이다.
용어 '할로알킬'은 치환된 알킬 기이며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 독립적으로 대체된다. '퍼할로알킬'은 할로알킬의 하위 집합이고, 모든 수소 원자가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 대체된 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다('C1-10 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다('C1-9 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다('C1-8 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다('C1-7 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다('C1-6 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다('C1-5 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다('C1-4 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다('C1-3 할로알킬'). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다('C1-2 할로알킬'). 일부 구현예에서, 모든 할로알킬 수소 원자는 독립적으로 플루오로로 대체되어 '퍼플루오로알킬' 기를 제공한다. 일부 구현예에서, 모든 할로알킬 수소 원자는 독립적으로 클로로로 대체되어 '퍼클로로알킬' 기를 제공한다. 할로알킬 기의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
용어 '헤테로알킬'은 알킬 기를 지칭하며, 이는 모체 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치하고/하거나 모체 사슬 내에(예를 들어, 모체 사슬의 인접한 탄소 원자들 사이에 삽입되는) 산소, 질소 또는 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-12 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 11개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-11 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-10 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-9 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-8 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-7 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-6 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-5 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-4 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 한 개의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-3 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 한 개의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다('헤테로C1-2 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 한 개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다('헤테로C1 알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로알킬 기는 모체 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다('헤테로C2-6 알킬'). 달리 명시하지 않는 한, 헤테로알킬기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 헤테로알킬') 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 헤테로알킬'). 특정 구현예에서, 헤테로알킬 기는 미치환된 헤테로C1-12 알킬이다. 특정 구현예에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-12 알킬이다.
용어 '알케닐'은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다('C1-12 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다('C1-11 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다('C1-10 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다('C1-9 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다('C1-8 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다('C1-7 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다('C1-6 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다('C1-5 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다('C1-4 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다('C1-3 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다('C1-2 알케닐'). 일부 구현예에서, 알케닐 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다('C1 알케닐'). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐) 또는 말단(예컨대 1-부테닐)일 수 있다. C1-4 알케닐 기의 예는 메틸리데닐(C1), 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C1-6 알케닐 기의 예는 전술한 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 알케닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알케닐 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 알케닐') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 알케닐'). 특정 구현예에서, 알케닐 기는 미치환된 C1-20 알케닐이다. 특정 구현예에서, 알케닐 기는 치환된 C1-20 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 지정되지 않은 C=C 이중 결합(예를 들어, -CH=CHCH3 또는 )은 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있다.
용어 '알키닐'은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다('C1-10 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다('C1-9 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다('C1-8 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다('C1-7 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다('C1-6 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다('C1-5 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다('C1-4 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다('C1-3 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다('C1-2 알키닐'). 일부 구현예에서, 알키닐 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다('C1 알키닐'). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대 2-부티닐) 또는 말단(예컨대 1-부티닐)일 수 있다. C1-4 알키닐 기의 예는 제한 없이 메틸리디닐(C1), 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C1-6 알케닐 기의 예는 전술한 C2-4 알키닐기뿐만 아니라 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예는 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 알키닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알키닐 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 알키닐') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 알키닐'). 특정 구현예에서, 알키닐 기는 미치환된 C1-20 알키닐이다. 특정 구현예에서, 알키닐 기는 치환된 C1-20 알키닐이다.
알케닐 기 및 알키닐 기 각각의 sp2 또는 sp 탄소는 임의로 알케닐 또는 알키닐 기의 부착 지점일 수 있다.
용어 '알콕시'는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 '할로겐', 'hal' 또는 '할로'는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 '시클로알킬'은 적어도 하나의 포화 고리 또는 적어도 하나의 비방향족 고리를 갖는 탄화수소 3-8원 모노시클릭 또는 7-14원 비시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 비방향족 고리는 비방향족 고리 시스템에서 어느 정도의 불포화도 및 0개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-14 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 13개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-13 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-12 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 11개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-11 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-10 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-8 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-7 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C4-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C5-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C5-10 시클로알킬'). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 전술한 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸(C7), 시클로헵테닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 시클로옥테닐(C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐(C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 전술한 C3-8 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로노닐(C9), 시클로노네닐(C9), 시클로데실(C10), 시클로데세닐(C10), 옥타히드로-1H-인데닐(C9), 데카히드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 전술한 C3-10 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로운데실(C11), 스피로[5.5]운데카닐(C11), 시클로도데실(C12), 시클로도데세닐(C12), 시클로트리데칸(C13), 시클로테트라데칸(C14) 등을 포함한다. 전술한 예에서 설명된 바와 같이, 특정 구현예에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭('모노시클릭 시클로알킬') 또는 폴리시클릭[예를 들어, 비시클릭 시스템('비시클릭 시클로알킬') 또는 트리시클릭 시스템('트리시클릭 시클로알킬')과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템 포함]이고 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. '시클로알킬'은 또한 위에서 정의한 바와 같이 시클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고 부착 지점이 시클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 탄소 수는 계속해서 카르보시클릭 고리 시스템의 탄소 수를 지정힌다. 시클로알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 시클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 시클로알킬') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 시클로알킬'). 특정 구현예에서, 시클로알킬 기는 미치환된 C3-14 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-14 시클로알킬이다. 일 구현예에서, 시클로알킬 기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.
일부 구현예에서, '시클로알킬'은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기이다('C3-14 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-10 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-8 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C3-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C4-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C5-6 시클로알킬'). 일부 구현예에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C5-10 시클로알킬'). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸(C5) 및 시클로헥실(C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 전술한 C5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필(C3) 및 시클로부틸(C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 전술한 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸(C7) 및 시클로옥틸(C8)을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 시클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 시클로알킬') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 시클로알킬'). 특정 구현예에서, 시클로알킬 기는 미치환된 C3-14 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-14 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 원자가가 허용하는 한 카르보시클릭 고리 시스템에 0, 1 또는 2개의 C=C 이중 결합을 포함한다.
용어 '헤테로시클로알킬'은 모노시클릭인 경우 1-3 개의 헤테로원자, 비시클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자 또는 트리시클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭 또는 10-14원 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N, S, B, P 또는 Si에서 선택되며, 여기서 비방향족 고리 시스템은 완전히 포화된다. 헤테로시클로알킬 폴리시클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. '헤테로시클로알킬'은 또한 위에서 정의한 바와 같이 헤테로시클로알킬 고리가 하나 이상의 시클로알킬 기와 융합되고 부착 지점이 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템 또는 위에서 정의한 바와 같이 헤테로시클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고 부착 지점이 헤테로시클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로시클로알킬 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 지정한다. 헤테로시클로알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 헤테로시클로알킬') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 헤테로시클로알킬'). 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 미치환된 3-14원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 치환된 3-14원 헤테로시클로알킬이다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 치환된 또는 미치환된, 3 내지 7원, 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 여기서 헤테로시클릭 고리 시스템의 1, 2 또는 3개 원자는 원자가가 허용하는 한 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다. 일 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된다('5-10원 헤테로시클로알킬'). 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된다('5-8원 헤테로시클로알킬'). 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된다('5-6원 헤테로시클로알킬'). 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황에서 선택된 한 개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
대표적인 헤테로시클로알킬 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티레닐 등을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로시클로알킬 기는 아지르디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로시클로알킬 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클로알킬 기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 두 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클로알킬 기는 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 세 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클로알킬 기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클로알킬 기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 두 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클로알킬 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 세 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클로알킬 기는 트리아지닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로시클로알킬 기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로시클로알킬 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로알킬 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로-[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
용어 '아릴'은 탄화수소 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C6 아릴', 예를 들어 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C10 아릴'; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 구현예에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다('C14 아릴'; 예를 들어, 안트라실). '아릴'은 또한 위에서 정의한 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 고리 시스템의 탄소 원자 수를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 아릴') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 아릴'). 특정 구현예에서, 아릴 기는 미치환된 C6-14 아릴이다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다. 아릴 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 아릴 기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다.
용어 '헤테로아릴'은 모노시클릭인 경우 1-4개의 고리 헤테로원자를, 비시클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자를, 또는 트리시클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 바이시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소(달리 명시되지 않는 한 적절한 수소 원자를 가짐)이다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서 결합 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리 시스템은 고리 중 하나 또는 둘 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. '헤테로아릴'은 위에서 정의한 바와 같이 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기와 융합되고 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 지정한다. '헤테로아릴'은 또한 위에서 정의한 바와 같이 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되고 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 융합된 폴리시클릭(아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)의 경우 부착점은 고리, 예를 들어 헤테로원자를 함유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않은 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 중 하나에 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 치환된 또는 미치환된 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 고리 시스템의 1, 2, 3 또는 4개 원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 치환된 또는 미치환된 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 고리 시스템의 1, 2, 3 또는 4개 원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다.
헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로아릴 기의 각 경우는 독립적으로 미치환되거나('미치환된 헤테로아릴') 하나 이상의 치환기로 치환된다('치환된 헤테로아릴'). 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 미치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다('5-8원 헤테로아릴'). 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 및 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다('5-6원 헤테로아릴'). 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 한 개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 두 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 세 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 네 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 포함한다. 두 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 한 개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사진지닐 및 페나지닐을 포함한다.
용어 '아미노'는 -NH2 기를 지칭한다. 확장하여 용어 '치환된 아미노'는 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 구현예에서, '치환된 아미노'는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 기이다.
용어 '알킬아미노'는 한 개 또는 두 개의 알킬 기로 추가로 치환된 아미노 치환기를 지칭한다. 용어 '아미노알킬'은 하나 이상의 아미노 기로 추가로 치환된 알킬 치환기를 지칭한다. 용어 '히드록시알킬' 또는 '히드록실알킬'은 하나 이상의 히드록실 기로 추가로 치환된 알킬 치환기를 지칭한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 알킬카보닐 및 알킬카보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, 임의의 기 상의 치환기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬)는 해당 기의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬)는 각각 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 치환기(동일하거나 상이할 수 있음)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소(즉, 카르보닐), 카르복실, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 티오, 머캡토, 머캡토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카르보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아랄킬아미노카르보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카르바미도, 카르바밀, 티오우레이도, 티오시아나토, 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 또는 머캡토알콕시를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원의 방법에 유용한 산 및 염기는 당업계에 알려져 있다. 산 촉매는 그 성질이 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캄포르술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있는 임의의 산성 화학물질이다. 산은 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매적 양 또는 화학양론적 양으로 유용하다. 염기는 그 성질이 무기(예를 들어, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 임의의 염기성 화학물질이다. 염기는 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매적 양 또는 화학양론적 양으로 유용하다.
알킬화제는 문제가 되는 작용기(예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노 기의 질소 원자)의 알킬화에 영향을 미칠 수 있는 모든 시약이다. 알킬화제는 본원에 인용된 참고문헌을 포함하여 당업계에 알려져 있으며, 알킬 할라이드(예를 들어, 요오드화메틸, 벤질 브로마이드 또는 클로라이드), 알킬 술페이트(예를 들어, 메틸 술페이트), 또는 당업계에 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응(예를 들어, 제거 반응, 치환 반응) 동안 분자로부터 분리될 수 있고 본원에 인용된 참고문헌을 포함하여 당업계에 알려져 있는 임의의 안정한 종이며, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온(예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 술포네이트(예를 들어, 메실, 토실), 아세트아미드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카르바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자성 조건) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '친핵체'는 친핵성 중심을 갖는, 즉 친전자성 중심을 찾거나 이와 반응할 수 있는 이온, 원자 또는 작용기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 친핵체는 전자쌍을 기증하여(예를 들어, 친전자체와 반응하여) 화학 결합을 형성한다. 일부 구현예에서, 친핵체는 중성 또는 음으로 하전된다. 친핵체의 비제한적인 예는 비하전 화합물, 예컨대 물, 아민, 메르캅탄 및 알코올, 및 하전된 모이어티, 예컨대 알콕시드, 티올레이트, 카르보음이온, 및 다양한 유기 및 무기 음이온을 포함한다. 음이온성 친핵체의 비제한적인 예는 단순 음이온, 예컨대 수산화물, 아지드, 시안화물, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트 및 중아황산염을 포함한다. 친핵체는 또한 알칼리 금속 염(즉, 알콕시드, 아릴옥시드 또는 티올레이트와 같은 음이온성 친핵체를 포함하는 염)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염, 및 나트륨(Na), 칼륨(k), 리튬(Li), 루비듐(Rb) 또는 세슘(Cs) 양이온을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼리 금속 양이온으로 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 '친전자체'는 친전자성 중심을 갖는, 즉 전자를 끌어당기는 이온, 원자 또는 작용기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 친전자체는 전자쌍을 수용하여 화학 결합을 형성함으로써(예를 들어, 친핵체와 반응함으로써) 화학 반응에 참여한다. 일부 구현예에서, 친전자체는 중성 또는 양으로 하전된다. 예시적인 친전자성 기는 할라이드 기, 예컨대 브롬화물 또는 염화물 치환기, 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I); 니트릴(CN); 카르복실산 에스테르(COO(LG))(여기서 LG는 이탈기); 카르복실산; 카르보닐(CO); -알데히드(-CHO), 아세트알데히드이다.
'이탈기'[leaving group, LG]는 이종분해 결합 절단에서 한 쌍의 전자와 함께 출발하는 원자 또는 분자 단편을 지칭하는 당업계에서 이해되는 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 본원에서 사용되는 이탈기는 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기일 수 있다. 예를 들어, 문헌[Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 예시적인 이탈기는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도) 및 활성화된 치환된 히드록실 기[예를 들어, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2(여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음)]를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 이탈기의 추가 예는 할로겐 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 이탈기는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트(토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트(메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시(브로실레이트, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3(노나플레이트, -ONf) 또는 트리플루오로메탄술포네이트(트리플레이트, -OTf)이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 술포네이트 함유 기이다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 포스핀옥시드[예를 들어, 미츠노부(Mitsunobu) 반응 동안 형성됨] 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 황산염이다. 이탈기의 다른 비제한적 예는 물, 암모니아, 알코올, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할로겐화물, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염 및 구리 모이어티이다. 본원에서 단독으로 또는 Bcl-2 단백질 계열의 구성원을 지칭하는 그룹의 일부로서 사용된 'Bcl-2'는 하기 Bcl-xL, MCL-1, Bcl-W, BFL-1/A1, Bcl-B, BAX, BAK, 및 BOK를 포함한다.
용어 '단백질분해 표적화 키메라' 또는 'PROTAC'는 세포내 단백질분해를 유도할 수 있는 이종이작용성 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PROTAC는 분해를 위해 표적화된 단백질에 결합하는 성분에 공유 결합으로 연결된 E3-유비퀴틴 리가제 결합 분자를 포함한다.
용어 '신생물' 및 '종양'은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 종괴의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 조화되지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음 특성에 따라 '양성' 또는 '악성'일 수 있다. 세포 분화 정도(형태 및 기능 포함), 성장 속도, 국소 침범 및 전이. '양성 신생물'은 일반적으로 잘 분화되어 있고, 악성 신생물보다 성장이 느린 것이 특징이며, 원래 위치에 국한되어 있다. 또한, 양성 신생물은 침윤, 침해 또는 먼 부위로 전이할 수 있는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 첨삭, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점 및 피지선 증식증이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우, 특정 '양성' 종양이 나중에 악성 신생물을 일으킬 수도 있는데, 이는 종양의 신생물 세포의 일부 집단에서 추가적인 유전적 변화로 인해 발생할 수 있으며, 이러한 종양을 '전악성 신생물'이라고 한다. 예시적인 전악성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, '악성 신생물'은 일반적으로 잘 분화되지 않고(퇴화) 주변 조직의 점진적인 침윤, 침해 및 파괴를 동반하여 특징적으로 빠른 성장을 보인다. 뿐만 아니라, 악성 신생물은 일반적으로 먼 부위로 전이될 수 있는 능력을 갖는다. 용어 '전이', '전이성' 또는 '전이하다'는 원발성 또는 원래 종양에서 다른 기관 또는 조직으로 암세포가 퍼지거나 이동하는 것을 지칭하며 일반적으로 2차(전이성) 종양이 위치한 기관 또는 조직의 조직 유형이 아닌 원발성 또는 원래 종양의 조직 유형의 '2차 종양' 또는 '2차 세포 종괴'의 존재로 식별할 수 있다. 예를 들어, 뼈로 이동한 전립선암을 전이된 전립선암이라고 하며 뼈 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 '암'은 통제할 수 없을 정도로 증식하고 정상적인 신체 조직에 침투하여 파괴할 수 있는 능력을 가진 비정상 세포의 발달을 특징으로 하는 질환 종류를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]을 참조한다.
예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 맹장암; 양성 단일클론성 감마병증; 담도암(예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암(예를 들어, 유방 선암종, 유방 유두암종, 유방암, 유방의 수질암종); 뇌암[예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종(예를 들어, 성상세포종, 희돌기교종), 수모세포종]; 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척색종; 두개인두종; 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종(예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암(예를 들어, 식도 선암종, 바렛 선암종); 유윙 육종; 안암(예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 친숙한 호산구 증가증; 담낭암; 위암(예를 들어, 위 선암종); 위장관 기질 종양[gastrointestinal stromal tumor, GIST]; 생식세포암; 두경부암[예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)]; 조혈암[예를 들어, 백혈병. 예컨대 급성 림프구성 백혈병[acute lymphocytic leukemia, ALL](예를 들어, B 세포 ALL, T 세포 ALL), 급성 골수성 백혈병[acute myelocytic leukemia, AML](예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수성 백혈병[chronic lymphocytic leukemia, CML](예를 들어, B 세포 CML, T 세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병[chronic lymphocytic leukemia, CLL](예를 들어, B세포 CLL, T세포 CLL)]; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종[Hodgkin lymphoma, HL](예를 들어, B 세포 HL, T 세포 HL) 및 비호지킨 림프종[non-Hodgkin lymphoma, NHL][예를 들어, B 세포 NHL, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종[diffuse large cell lymphoma. DLCL]](예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종[chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL], 맨틀 세포 림프종[mantle cell lymphoma, MCL], 변연부 B 세포 림프종(예를 들어, 점막 관련 림프 조직[mucosa-associated lymphoid tissue, MALT] 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B세포 림프종), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질구성 림프종(즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모세포 백혈병[hairy cell leukemia, HCL], 면역모세포 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구 림프종 및 원발성 중추신경계[central nervous system, CNS] 림프종; 및 T 세포 NHL, 예컨대 전구체 T 림프구성 림프종/백혈병, 말초 T 세포 림프종[peripheral T-cell lymphoma, PTCL][예를 들어, 피부 T 세포 림프종[cutaneous T-cell lymphoma, CTCL](예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종 및 역형성 대세포 림프종]; 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종[multiple myeloma, MM], 중쇄 질환(예를 들어, 알파 사슬 질환, 감마 사슬 질환, 뮤 사슬 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암(예를 들어, 신모세포종, 일명 윌름스 종양, 신장 세포 암종); 간암(예를 들어, 간세포암[hepatocellular cancer, HCC], 악성 간종); 폐암(예를 들어, 기관지성 암종, 소세포 폐암[small cell lung cancer, SCLC], 비소세포 폐암[non-small cell lung cancer, NSCLC], 폐 선암종); 평활근육종[leiomyosarcoma, LMS]; 비만세포증(예를 들어, 전신 비만세포증); 근육암; 골수이형성증후군(MDS); 중피종; 골수증식성 장애[myeloproliferative disorder, MPD][예를 들어, 진성적혈구증가증[polycythemia vera, PV], 본태혈소판증가증[essential thrombocytosis, ET], 원인불명 골수화생[agnogenic myeloid metaplasia, AMM], 일명 골수섬유화증[myelofibrosis, MF], 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병[chronic myelocytic leukemia, CML], 만성 호중구성 백혈병[chronic neutrophilic leukemia, CNL], 과호산구성 증후군[hypereosinophilic syndrome, HES]]; 신경 모세포종; 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증[neurofibromatosis, NF] 1형 또는 2형, 신경초종증); 신경내분비암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양[gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor, GEP-NET], 카르시노이드 종양); 골육종(예를 들어, 골암); 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암[예를 들어, 췌장 안데노암종, 관내 유두상 점액성 신생물[intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN], 섬 세포 종양]; 음경암(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양[primitive neuroectodermal tumor, PNT]; 형질세포 신생물; 부신생물 증후군; 상피내 신생물; 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암[예를 들어, 편평 세포 암종[squamous cell carcinoma, SCC], 각화가시세포종[keratoacanthoma, KA], 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)]; 소장암(예를 들어, 맹장암); 연조직 육종[예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양[malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST], 연골육종, 섬유육종, 점액육종]; 피지선 암종; 소장암; 땀샘 암종; 윤활막종; 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 갑상선암[예를 들어, 갑상선 유두암종, 유두상 갑상선 암종[papillary thyroid carcinoma, PTC], 갑상선 수질암]; 요도암; 질암; 및 외음부암(예를 들어, 외음부 파제트병)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다. 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 '포함하는'과 함께 사용되는 단수형 단어의 사용은 '하나'를 의미할 수 있지만 또한 '하나 이상', 적어도 하나', 및 '하나 또는 하나 초과'의 의미와 일치한다.
값의 범위('범위')가 나열되면 범위 내의 각 값과 하위 범위가 포함된다. 범위는 달리 제공되지 않는 한 범위의 양쪽 끝에 있는 값을 포함한다. 출원서에 범위가 언급되는 경우, 범위의 끝부분은 마치 구체적으로 언급된 것처럼 구체적으로 개시되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 약 19% 내지 약 99%의 범위는 구체적으로 별도의 19% 및 별도의 99%의 개시를 포함한다.
실시예에서 또는 다르게 표시된 경우를 제외하고, 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 '약'으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. '약' 및 '대략'은 일반적으로 측정의 특성이나 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용 가능한 오류 정도를 의미한다. 예시적인 오류 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 백분율(%) 이내, 일반적으로 10% 이내, 또는 보다 일반적으로 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내이다.
본원의 변수 정의에서 화학 기 목록의 설명은 해당 변수의 정의를 임의의 단일 기 또는 나열된 기의 조합으로 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서의 구현예 또는 임의의 다른 구현예 또는 그 부분과의 조합을 포함한다. 본원의 구현예의 설명은 해당 구현예를 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예 또는 그 부분과의 조합으로 포함한다.
화합물
본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 I의 화합물)은 이의 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 공정의 중간체이든 최종 화합물이든 관계없이 본원의 반응식에 기술된 모든 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나 유기 합성 분야에 알려진 수단에 의해 제조되거나 변형 제조될 수 있다. 필요한 경우 생성물에 의한 경쟁을 최소화하면서 반응 조건을 최적화하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 고속 병렬 합성 장비 및 컴퓨터 제어 마이크로반응기를 유리하게 활용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005]; 문헌[Elsevier Science Ltd.; J-hnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406]; 및 그 안의 참고문헌). 추가적인 반응식 및 프로토콜은 상업적으로 이용 가능한 구조 검색 가능 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder®(미국화학협회의 CAS 부문) 및 CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)를 사용하여, 또는 인터넷 검색 엔진, 예컨대 Google® 또는 키워드 데이터베이스, 예컨대 미국 특허청 텍스트 데이터베이스에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원의 화학식의 화합물은 추가적으로 유기 화학의 일반 원리뿐만 아니라 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Michael B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2013]; 문헌[Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2018]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재된 특정 작용 모이어티 및 반응성을 포함하는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 결합 회전이 특정 결합에 대해 제한되는, 예를 들어 고리 또는 이중 결합의 존재로 인해 제한되는 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 함유할 수 있다. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원의 화합물은 또한 다중 호변이성질체 형태로 나타날 수 있으며, 이러한 경우, 단일 호변이성질체 형태만 나타날 수 있더라도 본 발명은 본원에 제공된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명시적으로 포함한다. 본원에서 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다. 본원에 제공된 화합물의 모든 결정 형태 및 다형체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 제공된 화합물의 모든 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 또한, 본원에 제공된 화합물을 포함하는 추출물 및 분획이 구현된다. 용어 '이성질체'는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 등을 포함하도록 의도된다. 본원의 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 하나 이상의 입체 중심을 함유하는 화합물, 예를 들어 키랄 화합물의 경우, 본원에 제공된 방법은 거울상이성질체가 풍부한 화합물, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성체 풍부 화합물은 50% 이상의 거울상이성체 과잉률을 갖고, 보다 바람직하게는 화합물은 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상의 거울상이성체 과잉률을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 본원에 제공된 키랄 화합물의 단 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상에 투여된다.
본원의 화학식의 화합물은 문헌[Chen, Q. Y.; Liu, Y.; Cai, W.; Luesch, H. Improved Total Synthesis and Biological Evaluation of Potent Apratoxin S4 Based Anticancer Agents with Differential Stability and Further Enhanced Activity. J. Med. Chem. 2014, 57 (7):p. 3011-302]; 및 WO2012/158933에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 개시내용은 염 형태인 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 본원에 제공된 특정 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함한다. 중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 다양한 염 형태와 다르지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동일하다.
염 형태 이외에, 전구약물 형태인 화합물이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에 화학적 변화를 쉽게 겪어 본원에 제공된 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본원에 제공된 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본원에 제공된 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본원에 제공된 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본원에 제공된 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 동일하며 본 발명의 범위 내에 속하도록 의도된다.
치료 방법
또 다른 양태에서, Bcl-2 단백질을 분해하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 화합물은 시험관내 투여된다. 또 다른 양태에서, 화합물은 생체내 투여된다. 또 다른 양태에서, 방법은 대상에게 화합물을 투여하는 것을 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 대상은 인간이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제에 비해 감소되는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스(ABT-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX 15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37, BM-1252(APG-1252), 또는 A-1155463이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제에 비해 감소된 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스(ABT-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX 15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37, BM-1252(APG-1252) 또는 A-1155463이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 인간 혈소판 독성(IC50) 대 항암 활성(IC50)의 비는 다른 Bcl-2 억제제보다 낮은 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 양태에서, 비는 1 초과이다. 또 다른 양태에서, 비는 10 초과이다. 또 다른 양태에서, 비는 20 초과이다. 또 다른 양태에서, 비는 40 초과이다.
또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 인간 혈소판 독성(IC50) 대 항암 활성(IC50)의 비는 다른 Bcl-2 억제제보다 낮은 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 양태에서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다. 또 다른 양태에서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 양태에서, 비는 1 초과이다. 또 다른 양태에서, 비는 10 초과이다. 또 다른 양태에서, 비는 20 초과이다. 또 다른 양태에서, 비율은 40 초과이다.
본 개시내용은 샘플에서 하나 이상의 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법으로서, 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포괄한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암 세포 사멸을 필요로 하는 대상에서 하나 이상의 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포괄한다.
'하나 이상의 암 세포를 선택적으로 사멸시킨다'는 본원에 제공된 조성물이 동일한 농도에서 비암세포를 눈에 띄게 사멸시키지 않는다는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 다른 BCL-2 억제제와 비교할 때 혈소판 독성이 감소되고 암세포에서 독성이 유지되거나 개선되었다. 따라서, 비암세포에서의 억제제의 중앙 치사량 또는 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD50보다 약 5 내지 약 50배 더 높을 수 있다. 본원에서 사용되는 LD50은 세포 샘플 내 세포의 절반을 사멸하는 데 필요한 억제제의 농도이다. 예를 들어, 비암세포에서의 억제제의 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD50보다 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배 또는 약 10배 더 높을 수 있다. 대안적으로, 비암세포에서 억제제의 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD50보다 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배, 약 30배, 약 35배, 약 40배, 약 45배, 또는 약 50배 더 높을 수 있다. 추가로, 비암세포에서의 억제제의 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD50보다 50배 더 높을 수 있다. 특정 구현예에서, 비암세포에서의 억제제의 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD500보다 10배 더 높다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 비암세포에서의 억제제의 LD50은 암 세포에서의 억제제의 LD50보다 20배 더 높다.
치료될 수 있는 신생물 또는 암의 비제한적인 예는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 맹장암, 성상세포종(소아 소뇌 또는 대뇌), 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌종양(소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양(소아기, 위장관), 원인 불명의 원발성 암종, 중추신경계 림프종(원발성), 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 자궁경부암, 소아기 암, 융모막암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 질환, 대장암, 피부 T 세포 림프종, 조직형성소원형세포종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 유잉 종양 계열의 유잉육종, 두개외 생식세포종양(소아기), 생식선외 생식세포종양, 간외 담관암, 안암(안구내 흑색종, 망막모세포종), 담낭암, 위장(위)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질종양, 생식세포종양(소아기 두개외, 생식선외, 난소), 임신성 영양모세포종, 교모세포종, 신경교종(성인, 소아기 뇌간, 소아기 대뇌 성상세포종, 소아기 시각 경로 및 시상하부), 위 유암종, 모세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 및 시각경로 신경아교종(소아기), 안구내 흑색종, 섬세포암종, 카포시 육종, 신장암(신장세포암), 후두암, 백혈병(급성 림프모세포성, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성, 모세포), 입술 및 구강암, 간암(원발성), 폐암(비소세포, 소세포), 림프종(AIDS 관련, 버킷, 피부 T 세포, 호지킨, 비호지킨, 원발성 중추신경계), 거대글로불린혈증(발덴스트롬), 뼈의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 수모세포종(소아기), 흑색종, 안내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종(성인 악성, 소아기), 잠복 원발성 전이성 편평경부암, 구강암, 다발성 내분비 종양 증후군(소아기), 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수성 백혈병(만성), 골수성 백혈병(성인 급성, 소아 급성), 다발성 골수종, 골수 증식성 질환(만성), 비강 및 부비동암, 비인두 암종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 신우 골반 이행세포암, 요도암, 자궁암(자궁내막), 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경교종(소아기), 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름스 종양(소아기)을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 윤활막육종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 교모세포종, 소세포폐암, 췌장암, 간세포(간)암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 횡문근육종, 골육종/악성 뼈 섬유성 조직구종, 융모막암종, 신장암(신장세포암), 갑상선암, 백혈병(급성 림프구성, 급성 골수성, 만성 림프구성, 및 만성 골수성)으로 이루어진 군에서 선택된다.
약학적 조성물
일 양태에서, 임의의 본원의 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물이 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 추가 작용제를 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 추가 작용제는 항암제이다. 또 다른 양태에서, 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항세포골격제, 국소이성화효소 억제제, 항호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제 또는 이들의 조합이다.
적합한 알킬화제의 비제한적인 예는 알트레타민, 벤조도파, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 클로로조토신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진(DTIC), 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파미드, 임프로술판, 리포플라틴, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 만노술판, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 메투레도파, 무스틴(메클로레타민), 미토브로니톨, 니무스틴, 노벰비친, 옥살리플라틴, 페네스테린, 피포설판, 프레드니무스틴, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드(TEPA), 트리에틸렌티오포스포라미드(티오테파), 트리메틸로멜라민, 트로포스파미드, 우라실 머스타드 및 우레도파를 포함한다.
적합한 항대사물질은 아미노프테린, 안시타빈, 아자시티딘, 8-아자구아닌, 6-아자우리딘, 카페시타빈, 카르모푸르(1-헥실카르보모일-5-플루오로우라실), 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈[시토신 아라비노시드(Ara-C)], 데시타빈, 데노프테린, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬세타빈, 히드록시우레아(히드록시카르바미드), 류코보린(엽산), 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 나폭시딘, 넬라라빈, 오블리머센, 페메트렉시드, 프테롭테린, 랄티트렉시드, 테고푸르, 티아조푸린, 티아미프린, 티오구아닌(티오구아닌) 및 트리메트렉세이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항종양 항생제의 비제한적 예는 아클라시노마이신, 아클라루비신, 악티노마이신, 아드리아마이신, 오로스타틴(예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E), 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에폭소마이신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미트라마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스파르소마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 발루비신, 유베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신을 포함한다.
적합한 항세포골격제의 비제한적인 예는 카바지탁셀, 콜히친, 데메콜신, 도세탁셀, 에포틸론, 익사베필론, 마크로마이신, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오르타탁셀, 파클리탁셀(예를 들어, DHA-파클리탁셀), 탁산, 테세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈을 포함한다.
적합한 국소이성화효소 억제제는 암사크린, 에토포시드(VP-16), 이리노테칸, 미톡산트론, RFS 2000, 테니포시드 및 토포테칸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항호르몬제의 비제한적인 예, 예컨대 아미노글루테티미드, 항에스트로겐, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 비칼루타미드, 피나스테리드, 플루타미드, 플루베스트란트, 고세렐린, 4-히드록시타목시펜, 케옥시펜, 류프롤리드, LY117018, 미토탄, 닐루타미드, 오나프리스톤, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 트리로스탄.
표적 치료제의 예는 제한 없이 단일클론항체, 예컨대 알렘투주맙, 카르투막소맙, 에드레콜로맙, 에프라투주맙, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙 티욱세탄, 레디툭스, 리툭시맙, 토시투모맙 및 트라스투주맙; 단백질 키나제 억제제, 예컨대 베바시주맙, 세툭시맙, 크리조닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 토세라닙 및 반데타닙; 혈관신생 억제제, 예컨대 안지오스타틴, 베바시주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 엔도스타틴, 에베롤리무스, 제니스테인, 인터페론 알파, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 라파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스 및 탈리도미드; 및 성장 억제 폴리펩티드, 예컨대 보르타조밉, 에리스로포이에틴, 인터루킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), 백혈병 억제 인자, 인터페론, 로미뎁신, 트롬보포이에틴, TNF-α, CD30 리간드, 4-1BB 리간드 및 Apo-1 리간드를 포함한다.
광역학 치료제의 비제한적인 예는 아미노레불린산, 메틸 아미노레불리네이트, 레티노이드(알리트레티논, 타미바로텐, 트레티노인) 및 테모포르핀을 포함한다.
기타 항종양제는 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 브로피리민, 셀레콕시브, 화학적으로 연결된 Fab, 에파프록시랄, 에토글루시드, 페루지놀, 로니다미드, 마소프로콜, 밀테포신, 미토구아존, 탈라파넬, 트라벡테딘 및 보리노스타트를 포함한다.
일 양태에서, 유효량의 임의의 본원의 화학식의 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 키트로서, 암을 앓고 있거나 암에 걸리기 쉬운 대상에게 화합물을 투여하기 위한 지침과 함께 단위 투여 형태의 키트가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 약학적으로 허용되는 제형, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 제형이 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약학적으로 허용되는 제형을 사용하여 대상에게 투여된다.
본원에 제공된 약학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준 및 투여 시간 과정은 환자에게 독성을 나타내지 않으면서(또는 허용할 수 없을 정도로 독성을 나타내지 않으면서) 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.
사용 시, 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은 정맥내, 근육내, 피하 또는 뇌실내 주사 또는 경구 투여 또는 국소 적용에 의해 약학적 담체 중에 이를 필요로 하는 대상에게 약학적 유효량으로 투여된다. 본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 제2의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. '와 함께'는 함께, 실질적으로 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 짧은 치료 과정, 예를 들어 약 1일 내지 약 1주 동안 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 장기간, 예를 들어 치료할 병태에 따라 약 1주 내지 수개월 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 '약학적 유효량'은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 치료할 병태를 상당히 긍정적으로 수정할 만큼 충분히 높지만 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은(합당한 유익성/위해성 비로) 본원에 제공된 화합물의 양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물의 약학적 유효량은 달성하려는 특정 목표, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 기저 질환의 중증도, 치료 기간, 동시 치료의 성격 및 사용된 특정 아프라톡신 화합물에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 신생아에게 투여되는 본원에 제공된 화합물의 치료 유효량은 건전한 의학적 판단에 따라 비례적으로 감소될 것이다. 따라서, 본원에 제공된 화합물의 유효량은 원하는 효과를 제공하는 최소량이 될 것이다.
화합물 또는 이의 조성물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 분산액은 또한 예를 들어 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물에서 및 오일에서 제조될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 형태는 멸균되어야 하며 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정적이어야 한다. 담체는 예를 들어 물, DMSO, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 사용하여 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써 유지될 수 있다. 많은 경우 설탕 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 위에 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 본원에 제공된 화합물을 혼입한 후 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질과 위에 열거된 것 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 화합물을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사용 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
경구 치료 투여를 위해, 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 대상에서 장애를 치료하기에 충분한 화합물 농도를 함유하도록 제조된다.
약학적 담체 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 예를 들어 당류, 예컨대 유당, 포도당 및 자당; 전분. 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라간칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜; 한천; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액; 탈지분유; 뿐만 아니라 약학적 제형에 사용되는 기타 비독성 호환 물질, 예컨대 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네시아이다. 습윤제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨뿐만 아니라 착색제, 향미제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정제, 항산화제 및 보존제가 또한 존재할 수 있다.
실시예
이제 본 발명은 제한적인 것으로 해석되어서는 안 되는 특정 실시예를 사용하여 설명될 것이다.
화합물 제조
본원에 제공되는 화합물은 유기 합성 분야에 알려진 다양한 수단에 의해 제조되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 당업계에 알려진 다양한 유기 합성 방법 중에서, 본원에 제공되는 화합물은 상기 반응식에 따라 합성될 수 있다. E는 친전자체를 나타내고 Nu는 친핵체를 나타낸다. R은 R1 또는 모르폴린이다. R1, R2, R3, R4, L1 및 L2는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 친핵체는 아민이고 친전자체는 카르복실산이다.
반응식 1: 중간체 A의 제조
에틸 4-(4-((4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(A-2)의 제조: 아르곤 공기하에, DCM(10 mL) 중 DMSO(440 μL, 6.21 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(351 μL, 4.14 mmol)를 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM/DMSO(20 mL/5 mL) 중 A-1(1 g, 2.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 -78 ℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. TEA(1.73 mL, 12.42 mmol)를 -78 ℃에서 혼합물에 첨가한 다음, 드라이아이스/아세톤 배스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% aq. Na2S2O3 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 0% 내지 40%)로 정제하여 A-2(760 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.86 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 18.1, 1.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.68 - .58 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 481.1; C28H34ClN2O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.23.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(A-3)의 제조: NaBH(OAc)3(771 mg, 3.64 mmol)를 DCM(5 mL) 중 A-2(350 mg, 0.727 mmol), 1-Boc-피페라진(162 mg, 0.87 mmol), 및 TEA(607 μL, 4.37 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl을 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 0% 내지 40%)로 정제하여 화합물 A-3(400 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.59 - 2.11 (m, 14H), 1.95 (d, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 651.2; C37H52ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 651.37.
4-(4-((4-((4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(중간체 A)의 제조: MeOH/THF(4 mL/4 mL) 중 A-3(400 mg, 0.61 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 LiOH·H2O(129 mg, 3.07 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 sat. aq. 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 70%의 EtOAc)로 정제하여 중간체 A(340 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.59 - 2.13 (m, 14H), 1.97 (d, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 623.2; C35H48ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 623.34.
반응식 2: 중간체 B의 제조
에틸 (R)-4-(4-((4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(B-2)의 제조: 출발 물질로서 B-1(3 g, 6.21 mmol)을 사용하여 중간체 A 제조의 첫 번째 단계에 따라 제조를 수행하였다. B-2(2.3 g)를 77% 수율로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.56 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.86 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 481.2; C28H34ClN2O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.23.
(R)-4-(4-((4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(B-3)의 제조: MeOH/THF(25 mL/25 mL) 중 B-2(2.3 g, 4.78 mmol)의 용액에 물(6 mL) 중 LiOH·H2O(602 mg, 14.35 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하였다. 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에 건조하여 B-3(2.0 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.04 - 2.89 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.68 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.21 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 453.1; C26H29ClN2O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 452.98.
(R)-4-(4-((4-((4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(중간체 B)의 제조: NaBH(OAc)3(468 mg, 2.21 mmol)를 DCM(10 mL) 중 B-3(500 mg, 1.1 mmol), 1-Boc-피페라진(616 mg, 3.31 mmol), 및 TEA(768 μL, 5.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 40%의 EtOAc)로 정제하여 중간체 B(530 mg, 77% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.37 - 3.31 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 8H), 2.43 - 2.23 (m, 5H), 2.01 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 623.2; C35H48ClF3N4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 623.34.
반응식 3: 중간체 C 및 D의 제조
벤질 (R)-3-아미노-4-(페닐티오)부타노에이트(C-2)의 제조: HCl 디옥산 용액(4 N, 10 mL)을 DCM(10 mL) 중 C-1(1.0 g, 2.49 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 미정제 C-2(950 mg)를 HCl 염으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 302.1; C17H20ClF3NO2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 302.12.
벤질 (R)-3-((2-니트로-4-술파모일페닐)아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트(C-4) 및 벤질 (R)-4-(페닐티오)-3-((4-술파모일-2-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)아미노)부타노에이트(D-4)의 제조: C-3 또는 D-3(1.0 당량)을 DMSO 중 C-2(1.0 당량) 및 DIPEA(8.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C-4 및 D-4를 각각 수득하였다. C-4(140 mg, 두 단계에서 56% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 10H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.15 (q, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.3, 5.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 502.1; C23H24N3O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 502.11. D-4(1.1 g, 두 단계에 대해 75% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 8H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 589.1; C24H24N2O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 589.07.
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(벤질옥시)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(C-5) 및 삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(벤질옥시)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(D-5)의 제조: C-4 또는 D-4(1.0 당량)를 DCM 중 중간체 A(1.0 당량), DMAP(6.0 당량) 및 EDC(6.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C-5 및 D-5를 각각 수득하였다. C-5(136 mg, 62% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 12H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.13 (q, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.44 - 2.11 (m, 9H), 1.94 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 10H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1106.5; C58H69ClN7O9S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1106.43. D-5 (225 mg, 65% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1193.2; C59H69ClF3N6O9S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1193.39
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(C-6) 및 삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(D-6)의 제조: THF/MeOH(50 mL/2.5 mL) 중 C-5 또는 D-5(1.0 당량)의 용액에 NaBH4(20.0 당량)를 6시간의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. sat. aq. NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C-6 및 D-6을 각각 수득하였다. C-6 (112 mg, 91% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.20 (qd, J = 14.1, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.11 (m, 11H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.63 (td, J = 16.3, 8.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 10H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1002.3; C51H65ClN7O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1002.40. D-6 (181 mg, 88% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1089.4; C52H65ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치:1089.37.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 C) 및 삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 D)의 제조: EtOAc 중 화합물 C-6 또는 D-6(1.0 당량)의 용액에 DMP(2.0 당량)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 중간체 C 및 중간체 D를 각각 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하거나 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 C (84 mg, 75% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1000.4; C51H63ClN7O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1000.39. 중간체 D (155 mg, 86% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1087.5; C52H63ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1087.35.
반응식 4: 중간체 E 및 F의 제조
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(벤질옥시)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(E-1) 및 삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(벤질옥시)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(F-1)의 제조: DCM 중 중간체 B(1.0 당량), DMAP(6.0 당량) 및 EDC(6.0 당량)의 혼합물에 C-4 또는 D-4(1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E-1 및 F-1을 각각 수득하였다. E-1(150 mg, 84% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1106.5; C58H69ClN7O9S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1106.43. F-1 (220 mg, 57% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 10H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 2.12 (m, 5H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1193.4; C59H69ClF3N6O9S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1193.39.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(E-2) 및 삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(F-2)의 제조: THF/MeOH(50 mL/2.5 mL) 중 E-1 또는 F-1(1.0 당량)의 용액에 NaBH4(20.0 당량)를 6시간에 걸쳐 나누어 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 sat. aq. NH4Cl를 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E-2 및 F-2를 각각 수득하였다. E-2 (99 mg, 73% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1002.3; C51H65ClN7O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1002.40. F-2 (168 mg, 66% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.75 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 5H), 3.28 (s, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 9H), 2.36 - 2.08 (m, 5H), 1.96 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 1089.5; C52H65ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치:1089.37.
삼차-부틸 4-(((4R)-4'-클로로-4-메틸-2-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-비(시클로헥산)]-1,1',5'-트리엔-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 E) 및 삼차-부틸 4-(((4R)-4'-클로로-4-메틸-2-((4-(4-(((4-(((R)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-비(시클로헥산)]-1,1',5'-트리엔-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 F)의 제조: EtOAc 중 화합물 E-2 또는 F-2(1.0 당량)의 용액에 DMP(2.0 당량)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 중간체 E 및 중간체 F를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하거나 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 E (171 mg, 미정제 생성물): LC/MS (ESI) m/z 1000.3; C51H63ClN7O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1000.39. 중간체 F (90 mg, 55% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 9.5, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 6H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 19.9, 8.7 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 9H), 2.37 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 10H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1087.4; C52H63ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1087.35.
반응식 5: 중간체 G 및 H의 제조
삼차-부틸 (R)-(4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트(G-1)의 제조: THF/MeOH(50 mL/5 mL) 중 C-1(2.7 g, 6.724 mmol)의 용액에 NaBH4(1.49 g, 40.35 mmol)를 6시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. sat. aq. NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 70%의 EtOAc)로 정제하여 G-1(1.6 g, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ (ppm): 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.22 - 2.98 (m, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 298.1; C15H24NO3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 298.15.
삼차-부틸 (R)-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (G-2)의 제조: EtOAc(25 mL) 중 G-1(1.08 g, 3.63 mmol) 의 용액에 DMP(2.08 g, 4.90 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 70%의 EtOAc)로 정제하여 G-2(1.0 g, 93% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.71 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 296.1; C15H22NO3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 296.13.
삼차-부틸 ((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트(G-3) 및 삼차-부틸 (R)-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트(H-3)의 제조: DCM 중 G-2(1 당량), 및 아민 (1.1 당량)의 용액에 NaBH(OAc)3(1.2 당량)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% 내지 100%의 EtOAc, 이어서 DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 G-3 및 H-3을 각각 수득하였다. G-3 (360 mg, 56%): 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.44 (d, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 379.2; C20H31N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 379.20. H-3 (760 mg, 98% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 381.4; C20H33N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 381.22.
(R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (G-4) 및 (R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 (H-4)의 제조: DCM 중 G-3 또는 H-3의 용액에 HCl 디옥산 용액 (4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축하여 G-4 및 H-4를 각각 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. G-4 (350 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 279.1; C15H23N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 279.15. H-4 (750 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 281.2; C15H25N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 281.17.
4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 G) 및 (R)-4-((4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 H)의 제조: DMSO 중 G-4 또는 H-4(1.2 당량) 및 DIPEA(8.0 당량)의 용액에 D-3(1.0 당량)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% 내지 100%의 EtOAc, 이어서 DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 중간체 G 또는 중간체 H를 각각 수득하였다. 중간체 G (480 mg, 두 단계에서 89% 수율): 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 566.1; C22H27F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 566.11. 중간체 H (900 mg, 두 단계에서 83% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 568.0; C22H29F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 568.12.
반응식 6: 중간체 I의 제조
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (I-1)의 제조: DCM(3 mL) 중 중간체 A(40 mg, 0.064 mmol), EDC(62 mg, 0.32 mmol) 및 DMAP(39 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 중간체 G(36 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 I-1(39 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.42 (s, 4H), 2.36 - 2.04 (m, 6H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.0, 10.9, 8.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 10H), 0.96 (d, J = 3.3 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1170.4; C57H72ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1170.42.
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(중간체 I)의 제조: DCM 중(1 mL) 화합물 I-1(39 mg, 0.033 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 미정제 중간체 I(37 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1070.4; C52H64ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1070.37.
반응식 7: 중간체 J의 제조
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (J-1)의 제조: DCM(7 mL) 중 중간체 A(100 mg, 0.16 mmol), EDC(154 mg, 0.8 mmol) 및 DMAP(98 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 중간체 G(91 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 I-1(157 mg, 84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (d, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.35 - 2.11 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 10H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1170.5; C57H72ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1170.42.
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(중간체 J)의 제조: DCM(4 mL) 중 J-1(100 mg, 0.086 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 다음 진공하에 건조하여 중간체 J(103 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1070.4; C52H64ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1070.37.
반응식 8: 중간체 K 및 L의 제조
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드(중간체 K)의 제조: DCM(10 mL) 중 B-3(200 mg, 0.44 mmol), EDC(424 mg, 2.21 mmol) 및 DMAP(269 mg, 2.21 mmol)의 혼합물에 중간체 H(250 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 중간체 K(290 mg, 66% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.58 (m, 8H), 2.51 - 2.25 (m, 7H), 2.15 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.16 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1002.3; C48H56ClF3N5O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1002.30.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(L-1)의 제조: DCM(6 mL) 중 중간체 K(250 mg, 0.25 mmol), 1-Boc-피페라진(231 mg, 1.25 mmol) 및 TEA (208 μL, 1.5 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(106 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 L-1(240 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.59 (m, 8H), 2.52 (s, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.5; C57H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.44.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(중간체 L)의 제조: DCM(4 mL) 중 L-1(240 mg, 0.204 mmol)의 교반 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 중간체 L(227 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1072.5; C52H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1072.39.
반응식 9: 중간체 M 및 N의 제조
4-(4-((4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드(중간체 M)의 제조: DCM(50 mL) 중 A-3(1.2 g, 2.65 mmol), DMAP(1.5 g, 12.27 mmol), 및 EDC(2.35 g, 12.27 mmol)의 혼합물에 N-1(1.36 g, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 중간체 M(1.9 g, 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 6H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.27 (m, 10H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.16 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 988.3; C47H54ClF3N5O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 988.28.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(N-2)의 제조: DCM(6 mL) 중 중간체 M(350 mg, 0.35 mmol), 1-Boc-피페라진(79 mg, 0.43 mmol) 및 TEA(246 μL, 1.77 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(113 mg, 0.53 mmol)을 부분적으로 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 NaSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 N-2(320 mg, 81% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.58 - 2.27 (m, 17H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1158.4; C56H72ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1158.42.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드(중간체 N)의 제조: DCM(5 mL) 중 N-2(320 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 중간체 L(305 mg, 정량적 수율)을 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1058.4; C51H64ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1058.37.
반응식 10: 중간체 P의 제조
메틸 8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥타노에이트(P-1)의 제조: DCM 중(10 mL) 8-메톡시-8-옥소옥탄산(469 mg, 2.49 mmol) 및 HATU(1.2 g, 3.12 mmol)의 용액에 DCM(10 mL) 중 VHL 리간드(VHL-L, 1.0 g, 2.08 mmol, HCl 염) 및 TEA(1.45 mL, 10.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 P-1(820 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (qd, J = 8.1, 6.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 4H), 1.06 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 615.3; C32H47N4O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 615.32.
8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥탄산 (중간체 P)의 제조: MeOH/THF(5 mL/5 mL) 중 P-1(820 mg, 1.33 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 LiOH·H2O(168 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 1 N aq. HCl로 pH = 3~4로 조정하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 물로 세척한 다음 진공하에서 건조하여 중간체 P(730 mg, 91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 0.94 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 601.3; C31H45N4O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 601.31
반응식 11: 중간체 Q의 제조
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-클로로아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(Q-1)의 제조: DCM(40 mL) 중 2-클로로아세트산(294 mg, 3.12 mmol), HATU(1.58 g, 4.16 mmol), VHL-L(1 g, 2.08 mmol, HCl 염) 및 TEA(1.74 mL, 12.47 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 Q-1(870 mg, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 521.2; C25H34ClN4O4S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 521.20.
삼차-부틸 4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트(Q-2)의 제조: DCM(8 mL) 중 Q-1(380 mg, 0.73 mmol), DIPEA(507 μL, 2.92 mmol) 및 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(203 mg, 1.09 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 Q-2(500 mg, 정량적 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 12H), 1.09 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 671.3; C34H51N6O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 671.36.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(피페라진-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(Q-3)의 제조: DCM(5 mL) 중 Q-2(500 mg, 0.75 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 Q-3(570 mg, 정량적 수율)을 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 571.3; C29H43N6O4S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 571.31.
삼차-부틸 2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세테이트(Q-4)의 제조: DCM(20 mL) 중 Q-3(570 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA (1.31 mL, 7.51 mmol)의 용액에 삼차-부틸 2-브로모아세테이트(549 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 Q-4(390 mg, 3단계에서 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 5H), 2.79 - 2.57 (m, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 12H), 1.09 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 685.4; C35H53N6O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 685.37.
2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세트산(중간체 Q)의 제조: DCM(10 mL) 중 Q-4(390 mg, 0.57 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과를 통해 침전물을 수집하고, 진공하에 건조하여 중간체 Q(352 mg, 98% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 629.3; C31H45N6O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 629.31.
표 1의 화합물의 제조
일반 절차 A
단계 1: DMF 또는 DMSO 중 할라이드 에스테르(1.0 당량), 1-Boc-피페라진(1.2 당량), 및 DIPEA(3.0 당량) 또는 K2CO3(1.5 당량)의 혼합물을 50 ℃-120 ℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 에스테르 중간체를 수득하였다.
단계 2: MeOH/THF 중 단계 1로부터의 에스테르 중간체(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·OH(5 당량)의 용액을 첨가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5~6으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 상응하는 카르복실산 중간체를 수득하였다.
단계 3: DMF 중 단계 2로부터의 카르복실산 중간체(1.0 당량) 및 HATU(1.2 당량)의 용액에 DMF 중 아민(1.0 당량) 및 DIPEA(5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 아미드 중간체를 수득하였다.
단계 4: DCM 중 단계 3으로부터의 아미드 중간체의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 피페라진 중간체를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 5: DCE 중 알데히드(1.0 당량), 단계 4로부터의 피페라진 중간체(1.2-1.6 당량), TEA(20.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 상응하는 최종 생성물을 수득하였다.
일반 절차 B
THF/t-BuOH/H2O 중 아지드(1.0 당량) 및 알킨(1.0 당량)의 용액에 Vc-Na(0.05 당량) 및 CuSO4(0.05 당량)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 C
단계 1: DMF 중 아민(1 당량), 할라이드(1.1 당량), 및 염기(2 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
단계 2: DCM 중 단계 1로부터의 삼차-부틸 에스테르 중간체(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 카르복실산 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: DCM 중 단계 2로부터의 카르복실산 중간체(1 당량), TEA(5 당량), 및 HATU(1.1 당량)의 용액에 DCM 중 VHL-L(1 당량, HCl 염) 및 TEA(5 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
단계 4: MeOH/THF 중 단계 3으로부터의 에틸 에스테르 중간체(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·H2O(3.0-5.0 당량)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하였다. 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 카르복실산 중간체를 수득하였다.
단계 5: DMF 중 단계 4로부터의 카르복실산 중간체(1 당량), HATU(1.1 당량), 중간체 N(1 당량, HCl 염) 및 TEA(10 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 D
단계 1: DCM 중 G-2(1.0 당량), 아민(1.2 당량) 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-아민 중간체를 수득하였다.
단계 2: DCM 중 단계 1로부터의 Boc-아민 중간체(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 상응하는 아민 중간체를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: DMSO 중 단계 2로부터의 아민 중간체(1.0 당량, HCl 염), DIPEA(8.0 당량) 및 4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 또는 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드(1.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 술폰아미드 중간체를 수득하였다.
단계 4: DCM 중 중간체 A 또는 B(1.0 당량), DMAP (5.0 당량), 및 EDC(5.0 당량)의 용액에 단계 3으로부터의 술폰아미드 중간체(1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-아민-중간체를 수득하였다.
단계 5: DCM 중 단계 4로부터의 Boc-아민-중간체(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 아민 HCl 염 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 6: DCM(또는 DMF) 중 DCM(또는 DMF) 중 중간체 P(1.2 당량) 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 단계 5로부터의 아민 HCl 염(1.0 당량) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 E
단계 1: DCM 중 카르복실산 (1.0 당량), DMAP (5.0 당량), 및 EDC (5.0 당량)의 용액에 술폰아미드(1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호기를 갖는 상응하는 N-아실-술폰아미드 중간체를 수득하였다.
단계 2: DCM 중 단계 1로부터의 중간체(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 상응하는 아민-HCl 염 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: DCM(또는 DMF) 중 카르복실산(1.2 당량) 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 DCM(또는 DMF) 중 단계 2로부터의 아민-HCl 염 중간체(1.0 당량) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 F
단계 1: DCM 중 알데히드(1.0 당량), 아민(1.2-1.5 당량), TEA(3.0-5.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 에스테르 중간체를 수득하였다.
단계 2: MeOH/THF 중 단계 1로부터의 에틸 에스테르 중간체(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·H2O(3.0-5.0 당량)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하였다. 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 물로 세척하고 진공하에 건조하여 상응하는 카르복실산 중간체를 수득하였다.
단계 3: DCM 중 단계 2로부터의 카르복실산 중간체(1.0 당량), DMAP(5.0 당량) 및 EDC(5.0 당량)의 용액에 술폰아미드(1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 중간체를 수득하였다.
단계 4: DCM 중 단계 3으로부터의 중간체(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액 (4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 아민-HCl 염을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 5: DCM(또는 DMF) 중 카르복실산(1.2 당량) 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 DCM(또는 DMF) 중 단계 4로부터의 아민-HCl 염(1.0 당량) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 G
단계 1: DCM 중 알데히드(1.0 당량), 아민(1.2-1.5 당량), TEA(3.0-5.0 당량), 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호기를 갖는 상응하는 환원성 아민화 생성물을 수득하였다.
단계 2: DCM 중 단계 1로부터의 생성물(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액 (4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 상응하는 아민-HCl 염 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: DCM(또는 DMF) 중 중간체 P(1.2 당량), 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 DCM(또는 DMF) 중 단계 2로부터의 미정제 아민-HCl 염(1.0 당량) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 H
DCM(또는 DMF) 중 산(1.2 당량) 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 DCM(또는 DMF) 중 아민(1.0 당량, HCl 염) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 J
단계 1: DMSO 중 아민 히드로클로라이드(1.0 당량), DIPEA(8.0 당량), 및 4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 또는 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드(1.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 술폰아미드 중간체를 수득하였다.
단계 2: DCM 중 중간체 A 또는 B(1.0 당량), DMAP(5.0 당량), 및 EDC(5.0 당량)의 용액에 단계 1로부터의 술폰아미드 중간체(1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호기를 갖는 상응하는 N-아실-술폰아미드를 수득하였다.
단계 3: DCM 중 단계 2로부터의 생성물(1.0 당량)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 아민-HCl 염 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4: DCM(또는 DMF) 중 중간체 P(1.2 당량), 및 HATU(1.5 당량)의 용액에 DCM(또는 DMF) 중 단계 3으로부터의 아민-HCl 염(1.0 당량) 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다(또는 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NHCl4로 세척하였다). 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 K
DCM 중 아민(2.0 당량), TEA(8.0 당량), 알데히드(1.0 당량), 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
실시예 1: 화합물 #1-3의 제조
일반 절차 A에 따라 화합물 #1-3을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1-1) (890 mg, 95% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.82 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 322.3; C16H24N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 322.18.
6-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)니코틴산 (1-2) (266 mg, 93% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.43 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 308.2; C15H22N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 308.16.
삼차-부틸 4-(5-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1-4) (18 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 4H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 5H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.3 Hz, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 791.4; C40H55N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 791.39
삼차-부틸 4-(5-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2-4): (17 mg, 55% 수율). LC/MS (ESI) m/z 819.3; C42H59N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 819.42.
삼차-부틸 4-(5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3-4): (19 mg, 61% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 5H), 3.52 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 4H), 3.40 (qd, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.65 (dq, J = 14.1, 7.3 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 12H), 1.37 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 847.4; C44H63N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 847.45.
N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (1-5): (16 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 691.2; C35H47N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 691.34.
N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (2-5): (18 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 719.2; C37H51N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 719.37.
N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (3-5): (17 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 747.6; C39H55N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 747.40.
6-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)니코틴아미드 (화합물 #1) (7.3 mg, 22% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 33.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 6H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.20 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 10H), 3.23 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 12.6, 12.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.16 (m, 21H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 1.00 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1662.5; C82H100ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1662.62.
6-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)니코틴아미드 (화합물 #2) (4.7 mg, 20% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.28 (s, 4H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 37.1, 8.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.73 - 3.33 (m, 12H), 3.20 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.84 (dd, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.51 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.47 - 2.19 (m, 20H), 2.10 (s, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.99 (d, J = 4.6 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1690.8; C84H104ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1690.65.
6-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)니코틴아미드 (화합물 #3) (5.6 mg, 20% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 41.3, 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 6H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 31.0, 16.4 Hz, 3H), 5.07 (td, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 20.8, 8.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 5H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 12.5, 12.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 20H), 2.10 (dt, J = 13.7, 7.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1718.5; C86H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1718.68.
실시예 2: 화합물 #4-6의 제조
삼차-부틸 4-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(4-1)의 제조: 아르곤 공기하에, 톨루엔 중 메틸 5-브로모피콜리네이트(1.0 당량), 1-Boc-피페라진(1.2 당량), Cs2CO3(2.5 당량), RuPhos(0.1 당량) 및 Pd2(dba)3(0.05 당량)의 현탁액을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 다음, 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-1(580 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (t, 4H), 3.37 (t, 4H), 1.51 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 322.2; C16H24N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 322.18.
일반 절차 A의 단계 2-5에 따라 4-1로부터 화합물 #4-6을 제조하였다.
5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피콜린산 (4-2) (266 mg, 93% 수율). LC/MS (ESI) m/z 308.1; C15H22N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 308.16.
삼차-부틸 4-(6-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4-4) (54 mg, 67% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 7H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.13 (ddt, J = 13.6, 8.3, 1.8 Hz, 1H), 1.91 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 12H), 1.12 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 819.6; C42H59N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 819.42
삼차-부틸 4-(6-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5-4) (59 mg, 71% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.44 (td, J = 12.4, 6.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (ddt, J = 12.1, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.51 (d, J = 1.0 Hz, 12H), 1.47 - 1.22 (m, 6H), 1.07 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 847.6; C44H63N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 847.45
삼차-부틸 4-(6-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6-4) (51 mg, 60% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.44 (td, J = 12.4, 6.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (ddt, J = 12.1, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.51 (d, J = 1.0 Hz, 12H), 1.47 - 1.22 (m, 6H), 1.07 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 875.5; C46H67N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 875.48.
N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 히드로클로라이드 (4-5) (28 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 719.2; C37H51N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 719.37.
N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 히드로클로라이드 (5-5) (37 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 747.3; C39H55N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 747.40.
N-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드 히드로클로라이드 (6-5) (30 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 775.3; C41H59N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 775.43
5-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)피콜린아미드 (화합물 #4) (3.1 mg, 26% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.66 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 8H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 2.56 - 2.17 (m, 22H), 2.12 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 0.99 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1690.6; C84H104ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1690.65.
5-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)피콜린아미드 (화합물 #5) (3.3 mg, 21% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 6H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (tt, J = 12.1, 6.1 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (dt, J = 18.4, 5.3 Hz, 8H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.74 (h, J = 6.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.50 - 2.18 (m, 20H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.95 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.99 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1718.7; C86H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1718.68.
5-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)피콜린아미드 (화합물 #6) (3.6 mg, 29% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 0H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 3.28 (dt, J = 23.1, 5.3 Hz, 8H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 2.53 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.18 (m, 18H), 2.10 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 8H), 1.53 - 1.30 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.99 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1746.8; C88H112ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1746.71.
실시예 3: 화합물 #7-9의 제조
에틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 히드로클로라이드(7-1)의 제조: DCM 중 1-1의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 7-1(145 mg, 정량적 수율)을 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 222.2; C11H16N3O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 222.12.
에틸 6-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트(7-2)의 제조: 아르곤 공기하에, DCM (15 mL) 중 DMSO(1.22 mL, 17.14 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(966 μL, 11.43 mmol)를 -78 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(10 mL) 중 7-6(1 g, 5.71 mmol)용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 TEA(4.8 mL, 34.29 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 드라이아이스/아세톤 배스를 제거하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% aq. Na2S2O3 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 알데히드 7-7을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
DCM 중 7-7(1.0 당량), 7-1(1.2 당량), 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-2(161 mg, 76% 수율)를 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 379.1; C19H31N4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 379.23.
6-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)니코틴산(7-3)의 제조: MeOH/THF 중 7-2(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·H2O(5 당량)의 용액을 첨가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5~6으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 7-3(135 mg, 93% 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 365.1; C18H29N4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 365.22.
삼차-부틸 (2-(4-(5-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (7-4), 삼차-부틸 (2-(4-(5-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (8-4), 및 삼차-부틸 (2-(4-(5-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (9-4)의 제조: DMF 중 7-3(1.0 당량) 및 HATU(1.2 당량)의 용액에 DMF 중 1-3, 2-3, 또는 3-3(1.0 당량) 및 DIPEA(5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-4, 8-4, 및 9-4를 각각 수득하였다. 7-4 (24 mg, 71% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 6H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 12H), 1.04 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 848.5; C43H62N9O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 848.45. 8-4 (17.8 mg, 53% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 5H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.64 - 2.47 (m, 10H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 2.13 (ddt, J = 13.6, 7.9, 1.9 Hz, 1H), 1.89 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 12H), 1.05 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 876.3; C45H66N9O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 876.48. 9-4 (19.7 mg, 61% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.49 (m, 10H), 3.39 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 904.6; C47H70N9O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 904.51.
N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-6-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (7-5), N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)-6-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (8-5), 및 N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)-6-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (9-5)의 제조: DCM 중 7-4, 8-4, 또는 9-4의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 7-5, 8-5, 및 9-5를 각각 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 7-5 (15 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 748.4; C38H54N9O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 748.40. 8-5 (18 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 776.3; C40H58N9O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 776.43. 9-5 (17 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 804.4; C42H62N9O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 804.46.
6-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)니코틴아미드 (화합물 #7), 6-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)니코틴아미드 (화합물 #8), 및 6-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)니코틴아미드 (화합물 #9)의 제조: DCE 중 중간체 M(1.0 당량), 7-5/8-5/9-5(1.2-1.6 당량,) TEA(20.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. 화합물 #7 (3.1 mg, 18% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.06 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 6H), 3.53 (s, 4H), 3.13 (d, J = 53.8 Hz, 5H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.19 (m, 22H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1719.8; C85H107ClF3N14O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1719.68.
화합물 #8 (4.8 mg, 27% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.33 (m, 7H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.08 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 5H), 3.55 - 3.42 (m, 5H), 3.39 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 2.52 (s, 4H), 2.48 - 2.20 (m, 22H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.55 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1747.9; C87H111ClF3N14O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1747.71.
화합물 #9 (4.1 mg, 23% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 24.8, 9.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (s, 5H), 3.57 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.17 (m, 22H), 2.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.74 - 1.43 (m, 10H), 1.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1775.5; C89H115ClF3N14O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1775.74.
실시예 4: 화합물 #10-12의 제조
일반 절차 A에 따라 화합물 #10-12를 제조하였다.
삼차-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10-2) (580 mg, 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 335.3; C18H27N2O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 335.20.
4-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조산 (10-3) (250 mg, 91% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.29 (t, 4H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 307.2; C16H23N2O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 307.17.
삼차-부틸 4-(4-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10-4) (23 mg, 74% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.44 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 790.3; C41H56N7O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 790.40.
삼차-부틸 4-(4-((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카르바모일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (11-4) (25 mg, 81% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.05 (dt, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 12H), 1.05 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 818.4; C43H60N7O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 818.43.
삼차-부틸 4-(4-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카르바모일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (12-4) (20 mg, 66% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 4.2 Hz, 5H), 3.40 (qd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 12H), 1.37 (qt, J = 10.2, 4.6 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 846.5; C45H64N7O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 846.46.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)아세트아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (10-5) (18 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 690.5; C36H48N7O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 690.34.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(4-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)부탄아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (11-5) (21 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 718.3; C38H52N7O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 718.37.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)헥산아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (12-5) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 746.5; C40H56N7O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 746.41.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #10) (5.4 mg, 16% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.36 (h, J = 6.2 Hz, 7H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 6H), 3.22 (s, 9H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 20H), 2.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1661.5; C83H101ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1661.62.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(4-(4-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #11) (3.6 mg, 11% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 7H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 5H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 3H), 3.25 (s, 8H), 3.11 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.50 - 2.21 (m, 20H), 2.10 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 4H), 1.05 (d, J = 2.2 Hz, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1689.3; C85H105ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1689.65.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-(4-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #12) (4.1 mg, 12% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 7H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (q, J = 6.3 Hz, 5H), 3.55 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 7H), 3.11 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 12.3 Hz, 2H), 2.71 (dq, J = 11.6, 5.7 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.21 (m, 22H), 2.11 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.31 (m, 12H), 1.02 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1717.4; C87H109ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1717.69.
실시예 5: 화합물 #13-15의 제조
화합물 #7-9의 제조와 유사한 절차에 따라 화합물 #13-15를 제조하였다.
에틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트 (13-1) (306 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 235.2; C13H19N2O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 235.14.
에틸 4-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)벤조에이트 (13-2) (296 mg, 66% 수율). LC/MS (ESI) m/z 392.4; C21H34N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 392.25.
4-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)벤조산 (13-3) (180 mg, 97% 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 6H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 364.3; C19H30N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 364.22.
삼차-부틸 (2-(4-(4-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (13-4) (25.2 mg, 72% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 6.84 (s, 2H), 5.09 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 17.3, 4.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 12H), 1.03 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 847.5; C44H63N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 847.45.
삼차-부틸 (2-(4-(4-((4-(((S)-3,3-디메틸-1-((2S,4R)-4-메틸-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (14-4) (27.7 mg, 77% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (q, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.31 (m, 8H), 3.10 (s, 2H), 3.05 - 2.72 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.20 (m, 4H), 2.12 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 12H), 1.05 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 875.5; C46H67N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 875.48.
삼차-부틸 (2-(4-(4-((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (15-4) (25.7 mg, 69% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 5H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 12H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.03 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 903.5; C48H71N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 903.52.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(4-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)아세트아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (13-5) (22 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 747.5; C39H55N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 747.40.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(4-(4-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)부탄아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (14-5) (18 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 775.3; C41H59N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 775.43.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-(4-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)헥산아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (15-5) (19 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 803.5; C43H63N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 803.46.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #13) (5.5 mg, 32% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 7H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 3H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.73 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 5H), 3.19 (s, 8H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.57 - 2.21 (m, 25H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.00 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1718.8; C86H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1718.68.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(4-(4-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #14) (4.9 mg, 28% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 7H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 4H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (td, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 5H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 8H), 3.11 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.19 (m, 22H), 2.12 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.27 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1746.6; C88H112ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1746.71.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-(4-(4-(2-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)벤즈아미도)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #15) (6.6 mg, 37% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 6H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 23.6, 8.5 Hz, 4H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 8H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.71 (s, 5H), 2.58 - 2.19 (m, 25H), 2.10 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 5H), 1.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 7H), 1.02 (d, J = 4.4 Hz, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1774.6; C90H116ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1774.74.
실시예 6: 화합물 #16의 제조
삼차-부틸 4-((1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (16-1)의 제조: DMF 중 에틸 브로모아세테이트(1.0 당량), 17-2(1.05-1.2 당량) 및 DIPEA(3.0 당량)의 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 16-1(396 mg, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.96 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 10H), 1.38 - 1.25 (m, 5H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 370.3; C19H36N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 370.27.
에틸 2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 히드로클로라이드 (16-2)의 제조: DCM 중 16-1의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 16-2를 HCl 염(16 mg, 정량적 수율)으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 270.3; C14H28N3O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 270.22.
에틸 2-(4-((4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트(16-3)의 제조: DCM 중 16-2(1.2 당량, HCl 염), TEA(10.0 당량), 중간체 M(1.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 16-3(17 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (qp, J = 6.2, 3.4 Hz, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.60 (d, J = 45.4 Hz, 8H), 2.49 - 2.18 (m, 22H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.55 (s, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1241.4; C61H81ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1241.50.
2-(4-((4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산(16-4)의 제조: MeOH/THF 중 메틸 16-3(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·H2O(5 당량)의 용액을 첨가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5~6으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 16-4(8 mg, 82% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1213.5; C59H77ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1213.47.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #16)의 제조: DCM 중 VHL-L(1.0 당량), 16-4(1.0 당량, 단계 4), HATU(1.5 당량) 및 DMAP(5.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 #16(5.7 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.44 - 7.20 (m, 11H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 0H), 6.76 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.58 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.06 (m, 6H), 3.06 - 2.90 (m, 3H), 2.84 - 2.56 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.47 - 2.22 (m, 20H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.36 (m, 12H), 1.12 - 0.93 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1639.7; C82H107ClF3N12O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1639.68.
실시예 7: 화합물 #17-19의 제조
삼차-부틸 4-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (17-1)의 제조: DCM(20 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.02 mmol), 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(415 mg, 2.23 mmol), 및 NaBH(OAc)3(645 mg, 3.04 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 17-1(726 mg, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (s, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 418.3; C23H36N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 418.27.
삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(17-2)의 제조: EtOH(5 mL) 중 17-1(150 mg, 0.36 mmol) 및 10% Pd(OH)2(15 mg)의 교반 혼합물을 밤새 수소 풍선으로 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 17-2(103 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 284.3; C15H30N3O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 284.23.
삼차-부틸 4-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(17-3)의 제조: DCM(2 mL) 중 중간체 M(50 mg, 0.05 mmol), 17-2(28.8 mg, 0.1 mmol), TEA(35 μL, 0.25 mmol), 및 NaBH(OAc)3(21.3 mg, 0.1 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 17-3(41 mg, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (tp, J = 9.0, 4.4 Hz, 4H), 3.45 - 3.06 (m, 11H), 2.98 (dd, J = 13.7, 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.48 (m, 7H), 2.47 - 2.26 (m, 16H), 2.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.12 (dtd, J = 14.8, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1255.5; C62H83ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1255.51.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-((4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (17-4)의 제조: DCM(1 mL) 중 17-3(35mg, 0.028 mmol)의 용액에 디옥산(1 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 17-4(9.3 mg)를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1155.3; C57H75ClF3N8O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1155.46.
화합물 #17-19의 마지막 단계 제조에 일반 절차 H를 사용하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-옥소프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #17) (5.4 mg, 43% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 6H), 7.33 - 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 8H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.43 (d, J = 117.5 Hz, 32H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.73 - 1.40 (m, 8H), 1.06 (d, J = 17.7 Hz, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1667.4; C83H107ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1667.67.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(5-(4-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-5-옥소펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #18) (4.7 mg, 37% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 7H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 6H), 3.48 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.53 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.22 (m, 30H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.03 (d, J = 25.0 Hz, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1695.8; C85H111ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1695.70.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(7-(4-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-7-옥소헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #19) (6.1 mg, 47% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 8H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 19.6, 8.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 21.7, 11.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 6H), 3.55 - 3.32 (m, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.13 - 2.94 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.53 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.50 - 2.07 (m, 34H), 1.74 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.29 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1723.7; C87H115ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1723.73.
실시예 8: 화합물 #20의 제조
메틸 6-(프로프-2-인-1-일옥시)헥사노에이트 (20-2)의 제조: 아르곤 공기하에, 무수 DMF(5 mL) 중 60%의 NaH(250 mg, 6.22 mmol)의 현탁액에 2-프로핀-1-올(565 μL, 9.57 mmol)을 0-5 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 0-5 ℃에서 추가 20분 동안 교반한 후, 20-1(1 g, 4.78 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 50 ℃까지 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 20%의 EtOAc)로 정제하여 20-2(655 mg, 74% 수율)를 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 185.1; C10H17O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 185.12.
6-(프로프-2-인-1-일옥시)헥산산 (20-3)의 제조: MeOH/THF(1.5 mL/0.3 mL) 중 20-2(300 mg, 1.63 mmol)의 용액에 1 M aq. NaOH(0.5 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 4-5로 조정하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 20-3(289 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 171.1; C9H15O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 171.10.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(6-(프로프-2-인-1-일옥시)헥산아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(20-4)의 제조: DCM(2 mL) 중 20-3(35 mg, 0.21 mmol), HATU(100 mg, 0.26 mmol), VHL-L(100 mg, 0.2 mmol, HCl 염), 및 TEA(150 μL, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 20-4(99 mg, 81% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.07 (dt, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.05 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 597.3; C32H45N4O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 597.31.
에틸 4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(20-5)의 제조: 아르곤 공기하에, DCM(3 mL) 중 A-1(260 mg, 0.54 mmol) 및 TEA(225 μL, 1.62 mmol)의 교반 용액에 메탄 술포닐 클로라이드(50 μL, 0.65 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 20-5(270 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.07 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 17.8, 2.3 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 18.1, 1.9 Hz, 1H), 1.71 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 561.2; C29H38ClN2O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 561.22.
에틸 4-(4-((4-(아지도메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(20-6)의 제조: DMF(3 mL) 중 20-5(270 mg, 0.48 mmol) 및 NaN3(156 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 25%의 EtOAc)로 정제하여 20-6(165 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 6H), 2.83 (s, 2H), 2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 508.1; C28H35ClN5O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 508.25.
4-(4-((4-(아지도메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(20-7)의 제조: THF/MeOH(0.5 mL/0.1 mL) 중 20-6(50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 물(0.1 mL) 중 LiOH·H2O(15 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 5% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 20-7(47 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 480.2; C26H31ClN5O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 480.22.
4-(4-((4-(아지도메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드(20-8)의 제조: DCM(2 mL) 중 20-7(47 mg, 0.097 mmol), N-1(49 mg, 0.088 mmol), EDC(85 mg, 0.44 mmol), 및 DMAP(54 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 20-8(56 mg, 62% 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 1015.2; C47H55ClF3N8O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1015.30.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #20)의 제조:
일반 절차 B를 적용하여 화합물 #20(17.6 mg, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 4H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.90 (dp, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 - 2.23 (m, 16H), 2.18 - 2.06 (m, 4H), 2.02 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1611.7; C79H99ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1611.61.
실시예 9: 화합물 #21의 제조
일반 절차 B에 따라 화합물 #21을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #21) (12.5 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 7H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 3H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 7H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 16H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1599.6; C77H95ClF3N12O12S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1599.57.
실시예 10: 화합물 #22의 제조
4-(4-((4-(((삼차-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(22-2)의 제조: THF/MeOH(0.3 mL/0.1 mL) 중 22-1(39 mg, 0.067 mmol)의 용액에 물(0.1 mL) 중 LiOH·H2O(15 mg, 0.36 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5-6으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물 22-2(37 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 554.2; C31H41ClN3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 554.28.
삼차-부틸 ((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (22-3)의 제조: DCM(1.5 mL) 중 22-2(37 mg, 0.067 mmol), N-1(34 mg, 0.061 mmol), EDC(60 mg, 0.31 mmol), 및 DMAP(38 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 22-3(27 mg, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 6H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.13 (td, J = 13.7, 6.0 Hz, 2H), 3.04 (td, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.53 - 2.23 (m, 11H), 2.15 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 11H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1089.5; C52H65ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1089.37.
4-(4-((4-(아미노메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (22-4)의 제조: DCM(0.2 mL) 중 22-3(12 mg, 0.011 mmol)의 용액에 디옥산(0.2 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물 22-4(11 mg, 정량적 수율)를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 989.2; C47H57ClF3N6O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 989.31.
4-(4-((4-((4-아지도부탄아미도)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드(22-5)의 제조: DCM(0.2 mL) 중 22-4(12 mg, 0.011 mmol) 및 TEA(15 μL, 0.2 mmol)의 용액에 DCM(0.2 mL) 중 4-아지도부탄산(1.7 mg, 0.013 mmol) 및 HATU(5.5 mg, 0.014 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 60%의 EtOAc)로 정제하여 22-5(10 mg, 83% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.26 (m, 16H), 2.14 (s, 1H), 1.87 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.03 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1100.4; C51H62ClF3N9O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1100.36.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-((1-(4-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #22)의 제조: 일반 절차 B를 수행하여 화합물 #22(8.6 mg, 56% 수율)를 형성하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 6.52 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.59 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.22 (s, 5H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.07 (m, 22H), 1.74 - 1.51 (m, 10H), 1.48 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 3H), 1.32 (p, J = 8.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.01 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1696.7; C83H106ClF3N13O12S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1696.66.
실시예 11: 화합물 #23의 제조
일반 절차 B에 따라 화합물 #23을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-(4-(((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #23) (9.8 mg, 43% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 6H), 7.31 (td, J = 7.9, 2.1 Hz, 4H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.32 (td, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 9H), 3.35 (s, 1H), 3.23 (s, 5H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 - 2.05 (m, 22H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1684.5; C81H102ClF3N13O13S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1684.62.
실시예 12: 화합물 #25의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #25를 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #25). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 34.9 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 18.1, 6.8 Hz, 7H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.01 (s, 3H), 6.70 (d, J = 57.8 Hz, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 44.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 7H), 3.50 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.64 (d, J = 15.9 Hz, 5H), 2.55 - 2.44 (m, 13H), 2.32 (s, 10H), 2.20 - 1.86 (m, 4H), 1.73 (s, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 5H), 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 0.97 (s, 4H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1668.9; C82H106ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1668.67.
실시예 13: 화합물 #26의 제조
일반 절차 C에 따라 화합물 #26을 제조하였다.
삼차-부틸 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (26-2). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 11.4, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세트산 (26-3). LC/MS (ESI) m/z 230.1; C11H20NO4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 230.14.
에틸 2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (26-4). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.06 (ddt, J = 13.6, 8.3, 2.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H) ppm.
2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트산 (26-5). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (s, 1H), 7.35 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 4.93 (q, J = 5.6, 4.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.36 (dt, J = 4.1, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 2H), 2.13 (ddt, J = 13.2, 7.6, 1.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.98 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 628.3; C32H46N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 628.32.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #26): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 7H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 5H), 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.10 (m, 17H), 1.91 - 1.57 (m, 19H), 1.47 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 4H), 1.07 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1667.7; C84H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1667.67.
실시예 14: 화합물 #27의 제조
일반 절차 C에 따라 화합물 #27을 제조하였다.
삼차-부틸 2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (27-2). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트산 (27-3). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.87 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
에틸 2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (27-4). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 13.6, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (td, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H) ppm.
2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세트산 (27-5). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 4.92 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.87 (dq, J = 13.3, 4.5 Hz, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H) ppm.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(1-(2-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #27). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 7H), 7.26 - 7.20 (m, 5H), 6.96 (dt, J = 5.9, 1.8 Hz, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.04 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 6H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (p, J = 1.7 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.97 (d, J = 23.4 Hz, 7H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.48 (d, J = 1.7 Hz, 7H), 2.39 (s, 14H), 2.17 - 2.05 (m, 7H), 1.65 (dd, J = 15.1, 9.4 Hz, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 8H), 1.00 (d, J = 1.7 Hz, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1667.6; C83H107ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1667.67.
실시예 15: 화합물 #28-30의 제조
에틸 4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(2-옥소에틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(28-1)의 제조. DMF 중 A-2(1 당량) 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.5 당량)의 교반 용액에 KOt-Bu(1.4 당량)를 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비되면 반응을 1 N HCl 용액으로 켄칭한 후 3 N HCl 용액을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 에놀 에테르가 사라지면, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 28-1을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.39 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.61 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, 클로로포름-d) δ 203.42, 166.84, 154.27, 141.32, 134.96, 132.49, 131.26, 129.79, 129.01, 128.55, 120.06, 113.68, 60.53, 60.46, 53.47, 52.66, 47.70, 40.17, 34.35, 32.31, 30.19, 25.98, 14.61 ppm.
일반 절차 F에 따라 화합물 #28-30을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(2-(4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (28-2). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 7H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.34 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H) ppm.
4-(4-((4-(2-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (28-3). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm.
삼차-부틸 4-(2-(4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (28-4). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 11.0, 4.9 Hz, 8H), 3.20 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.78 (s, 5H), 2.54 - 2.38 (m, 6H), 2.38 - 2.26 (m, 6H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 1.48 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.4; C57H73ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.44.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(2-(피페라진-1-일)에틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (28-5). LC/MS (ESI) m/z 1072.4; C52H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1072.39.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-(2-(4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #28). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 11H), 7.17 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.66 (d, J = 26.8 Hz, 6H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 50.2 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 27.0, 7.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.19 (m, 13H), 2.17 (s, 5H), 1.76 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 10H), 1.45 (dd, J = 28.7, 6.9 Hz, 6H), 1.04 - 1.01 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1654.5; C83H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1654.67.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(9-(4-(2-(4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)피페라진-1-일)-9-옥소노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #29). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 9H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 54.7, 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.9, 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.51 (d, J = 2.9 Hz, 8H), 2.46 - 2.33 (m, 8H), 2.28 (ddd, J = 12.0, 8.2, 4.4 Hz, 7H), 2.26 - 2.15 (m, 5H), 2.11 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 10H), 1.45 (dd, J = 18.8, 6.9 Hz, 6H), 1.29 - 1.27 (m, 6H), 1.04 (d, J = 3.1 Hz, 9H), 0.98 - 0.96 (m, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1668.6; C84H110ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1668.69.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(10-(4-(2-(4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)피페라진-1-일)-10-옥소데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #30). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 6H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 16.2, 8.7 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 7H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.97 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 16H), 1.04 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1682.6; C85H112ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1682.71.
실시예 16: 화합물 #31-32의 제조
일반 절차 C에 따라 화합물 #31-32를 제조하였다.
삼차-부틸 (1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (31-2). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 26.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.43 (dtt, J = 8.1, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
삼차-부틸 (1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (32-2). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.20 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.19 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 34.3 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 3H) ppm.
삼차-부틸 2-((1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 (31-3). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 10H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
삼차-부틸 2-((1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세테이트 (32-3). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
삼차-부틸 2-((1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세테이트 (31-4). LC/MS (ESI) m/z 299.1; C15H27N2O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 299.20.
2-((1R,5S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트산 (32-4). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 4.24 - 4.18 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
에틸 2-((1R,5S)-6-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)아세테이트 (31-5). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.64 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.8, 6.3, 3.7 Hz, 4H), 5.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.32 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.08 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.06 (s, 9H) ppm.
에틸 2-((1R,5S)-8-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세테이트 (32-5). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.7, 6.3 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(3-(2-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #31). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 6H), 7.29 - 7.27 (m, 5H), 7.01 - 6.98 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 4H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.64 (s, 8H), 3.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 4H), 3.22 (d, J = 35.3 Hz, 5H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.3 Hz, 15H), 2.67 (s, 2H), 2.51 (d, J = 0.7 Hz, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.35 (td, J = 16.4, 15.2, 8.6 Hz, 6H), 2.23 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 18.6 Hz, 5H), 1.06 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1680.7; C83H106ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1680.67.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((1R,5S)-3-(2-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #32). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.32 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 5.08 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 (td, J = 6.4, 3.4 Hz, 5H), 3.57 (s, 4H), 3.21 (d, J = 26.3 Hz, 5H), 3.17 - 2.98 (m, 6H), 2.81 (d, J = 29.1 Hz, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.45 - 2.22 (m, 19H), 2.15 - 2.03 (m, 4H), 1.90 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (s, 10H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1694.6; C84H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1694.68.
실시예 17: 화합물 #33의 제조
일반 절차 E에 따라 화합물 #33을 제조하였다.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (33-1) (73 mg, 61% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 20.2, 9.0 Hz, 3H), 3.99 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (qt, J = 10.0, 5.0 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.56 - 2.34 (m, 16H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1071.7; C55H72ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1071.46.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (33-2) (75 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 971.4; C50H64ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 971.41.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #33) (29.9 mg, 49% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 5H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.66 - 2.07 (m, 25H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.24 (m, 6H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1553.7; C81H106ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1553.69.
실시예 18: 화합물 #34의 제조
4-(4-((4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 (34-1)의 제조: DCM(5 mL) 중 중간체 G(100 mg, 0.22 mmol), (R)-4-((4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드(112 mg, 0.27 mmol), EDC(127 mg, 0.66 mmol), 및 DMAP(81 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20%의 MeOH)로 정제하여 34-1(124 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 859.5; C44H52ClN6O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 859.31.
화합물 #34의 제조를 위한 마지막 세 단계는 일반 절차 G에 따라 수행하였다.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (34-2) (23 mg, 48% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.65 - 2.45 (m, 9H), 2.45 - 2.26 (m, 5H), 2.25 - 2.09 (m, 5H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, J = 2.8 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1029.8; C53H70ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1029.45.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (34-3) (25 mg, 정량적 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (dq, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.41 (m, 15H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 929.7; C48H62ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 929.40.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #34) (4.9 mg, 17% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 - 8.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.06 (m, 32H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.16 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1511.4; C79H104ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1511.68.
실시예 19: 화합물 #35-36의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #35-36을 제조하였다.
삼차-부틸 (R)-(4-(시클로프로필(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (35-1) (28 mg, 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.57 - 0.43 (m, 4H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 351.2; C19H31N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 351.21.
삼차-부틸 (R)-(4-(시클로부틸(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (36-1) (32 mg, 86% 수율). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.19 - 2.96 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 365.1; C20H33N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 365.23.
(R)-N1-시클로프로필-N1-메틸-4-(페닐티오)부탄-1,3-디아민 히드로클로라이드 (35-2) (25 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 251.2; C14H23N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 251.16.
(R)-N1-시클로부틸-N1-메틸-4-(페닐티오)부탄-1,3-디아민 히드로클로라이드 (36-2) (34 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 265.1; C15H25N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 265.17.
(R)-4-((4-(시클로프로필(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (35-3) (14 mg, 두 단계에서 39% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 - 8.65 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 0.51 - 0.38 (m, 3H), 0.28 - 0.20 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 451.1; C20H27N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 451.15.
(R)-4-((4-(시클로부틸(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (36-3): (30 mg, 두 단계에 대해 74% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 0H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dq, J = 6.2, 1.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.78 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (p, J = 9.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 465.0; C21H29N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 465.16.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (35-4) (30 mg, 91% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.86 - 8.78 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 6H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.63 - 2.45 (m, 5H), 2.44 - 2.27 (m, 8H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.53 - 0.39 (m, 3H), 0.30 (s, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1055.9; C55H72ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1055.46.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로부틸(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (36-4) (31 mg, 90% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.51 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 7H), 2.33 - 2.01 (m, 12H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.72 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1069.9; C56H74ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1069.48.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (35-5) (35 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 955.3; C50H64ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 955.41.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(시클로부틸(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (36-5) (37 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 969.4; C51H66ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 969.43.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로프로필(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #35) (17.9 mg, 두 단계에서 41% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.70 (p, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.43 (q, J = 4.5, 3.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 8H), 2.45 - 2.14 (m, 15H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 7H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.44 (dtd, J = 16.5, 8.2, 7.2, 4.3 Hz, 3H), 0.28 (dt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1537.5.; C81H106ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1537.70.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로부틸(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #36) (19.9 mg, 두 단계에서 44% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 5.09 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 10H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 2.15 (m, 10H), 2.15 - 1.87 (m, 7H), 1.72 - 1.54 (m, 9H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 7H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1551.9; C82H108ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1551.72.
실시예 20: 화합물 #37-39의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #37-39를 제조하였다.
삼차-부틸 (R)-(4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (37-1) (21 mg, 61% 수율). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 4H), 2.46 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 337.2; C18H29N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 337.19.
삼차-부틸 (R)-(1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)카르바메이트 (38-1) (17 mg, 48% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 6H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 5H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 351.1; C19H31N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 351.21.
삼차-부틸 (R)-(1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)카르바메이트 (39-1) (23 mg, 62% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 2.99 (m, 8H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 5H), 1.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 365.2; C20H33N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 365.23.
(R)-4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (37-2) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 237.0; C13H21N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 237.14.
(R)-1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (38-2) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 251.0; C14H23N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 251.16.
(R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (39-2) (23 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 265.2; C15H25N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 265.17.
(R)-4-((4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (37-3) (18 mg, 두 단계에 대해 66% 수율). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 6H), 3.22 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.18 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 437.1; C19H25N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 437.13.
(R)-3-니트로-4-((1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)벤젠술폰아미드 (38-3) (16 mg, 두 단계에 대해 73% 수율). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 4H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 451.0; C20H27N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 451.15.
(R)-3-니트로-4-((1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)벤젠술폰아미드 (39-3) (20 mg, 두 단계에 대해 68% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.37 (m, 7H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 465.1; C21H29N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 465.16.
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (37-4) (24 mg, 48% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.00 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.63 (m, 3H), 4.17 - 3.81 (m, 5H), 3.40 (s, 4H), 3.25 - 3.01 (m, 9H), 2.82 (s, 2H), 2.56 - 2.26 (m, 12H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1041.1; C54H70ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1041.45.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (38-4) (13 mg, 51% 수율), 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.28 - 3.03 (m, 11H), 2.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 6H), 2.44 - 2.26 (m, 5H), 2.26 - 1.91 (m, 11H), 1.61 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1055.8; C55H72ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1055.46.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (39-4) (18 mg, 70% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.64 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 - 3.03 (m, 6H), 3.02 - 2.74 (m, 7H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.17 (m, 9H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 5H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.47 (s, 11H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1069.8; C56H74ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1069.48.
N-((4-(((R)-4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (37-5) (21 mg, 93% 수율). LC/MS (ESI) m/z 941.4; C49H62ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 941.40.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (38-5) (16 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 955.5; C50H64ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 955.41.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (39-5) (21 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 969.5; C51H66ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 969.43.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제티딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #37) (10.3 mg, 두 단계에서 31% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 5.09 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 3.14 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 7H), 2.44 - 2.32 (m, 8H), 2.32 - 2.08 (m, 11H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1523.8; C80H104ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1523.68.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #38) (10.7 mg, 두 단계에서 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (qd, J = 8.3, 1.7 Hz, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 12H), 2.81 (s, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 6H), 2.41 - 2.08 (m, 16H), 2.07 - 1.85 (m, 7H), 1.65 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 5H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1537.5; C81H106ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1537.70.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #39) (14.9 mg, 두 단계에서 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 - 8.63 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 19.7, 8.7 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (qd, J = 8.3, 1.6 Hz, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 6H), 2.87 - 2.68 (m, 6H), 2.63 - 2.46 (m, 7H), 2.36 (s, 5H), 2.31 - 2.09 (m, 12H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.67 - 1.39 (m, 11H), 1.35 - 1.22 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1551.6; C81H106ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1551.72.
실시예 21: 화합물 #41 및 #43-44의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #41 및 #43-44를 제조하였다.
삼차-부틸 (R)-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (41-1) (27 mg, 75% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 355.2; C18H31N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 355.20.
삼차-부틸 (R)-(4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (43-1) (24 mg, 64% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.83 (m, 8H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 369.2; C19H33N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 369.22.
삼차-부틸 (R)-(4-(시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (44-1) (25 mg, 65% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.60 - 0.40 (m, 4H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 381.1; C20H33N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 381.22.
(R)-2-((3-아미노-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에탄-1-올 히드로클로라이드 (41-2) (23 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 255.1; C13H23N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 255.15.
(R)-2-((3-아미노-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 히드로클로라이드 (43-2) (19 mg, 95% 수율). LC/MS (ESI) m/z 269.0; C14H25N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 269.17.
(R)-2-((3-아미노-4-(페닐티오)부틸)(시클로프로필)아미노)에탄-1-올 히드로클로라이드 (44-2) (25 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 281.1; C14H25N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 281.17.
(R)-4-((4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (41-3) (22 mg, 두 단계에서 65% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.63 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dq, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 455.0; C19H27N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 455.14.
(R)-4-((4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (43-3) (24 mg, 83% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 7H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.88 (dq, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 469.0; C20H29N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 469.16.
(R)-4-((4-(시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (44-3) (6 mg, 두 단계에서 19% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 7.7, 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.60 - 0.38 (m, 3H), 0.34 - 0.25 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 481.0; C21H29N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.16.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (41-4) (22 mg, 43% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.02 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 3.41 (s, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.14 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.69 (m, 8H), 2.62 - 2.26 (m, 11H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1059.1; C54H72ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1059.46.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (43-4) (12 mg, 35% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.36 - 7.12 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.58 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.41 (s, 4H), 3.33 - 3.06 (m, 6H), 3.05 - 2.78 (m, 8H), 2.52 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 2.44 - 2.26 (m, 5H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.60 (td, J = 14.8, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 4H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1073.8; C55H74ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1073.48.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (44-4) (5.3 mg, 38% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.4 Hz, 0H), 3.63 (td, J = 5.3, 4.8, 1.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 5H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 6H), 2.51 (s, 5H), 2.44 - 2.11 (m, 10H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.60 - 0.42 (m, 3H), 0.39 - 0.29 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1085.9; C56H74ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1085.48.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (41-5) (21 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 959.4; C49H64ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 959.41.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (43-5) (14 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 973.4; C50H66ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 973.42.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (44-5) (8 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 985.4; C51H66ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 985.42.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #41) (4.4 mg, 두 단계에서 4% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 - 8.65 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8.2 Hz, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 6H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 7H), 2.83 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 7H), 2.45 - 2.31 (m, 5H), 2.31 - 2.09 (m, 10H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 7H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 7H), 1.04 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1541.8; C80H106ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1541.69.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #43) (4.14 mg, 두 단계에서 24% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8.2 Hz, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 5H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 3.21 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 7H), 2.61 - 2.47 (m, 7H), 2.43 - 2.08 (m, 16H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 7H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1555.5; C81H108ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1555.71.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #44) (1.46 mg, 두 단계에서 19% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.32 (m, 7H), 7.28 (s, 5H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 5H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.65 - 2.42 (m, 7H), 2.42 - 2.06 (m, 14H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 7H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.58 - 0.38 (m, 3H), 0.34 (s, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1567.4; C81H108ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1567.71.
실시예 22: 화합물 #45-48의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #45-48을 제조하였다.
삼차-부틸 ((2R)-4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (45-1) (26 mg, 65% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.41 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 11H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 395.1; C21H35N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 395.24.
삼차-부틸 (R)-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (46-1) (37 mg, 96% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 382.3; C20H33N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 381.22.
삼차-부틸 (R)-(4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (47-1) (34 mg, 85% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (q, J = 11.8, 10.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 11H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 395.1; C21H35N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 395.24.
삼차-부틸 (R)-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (48-1) (39 mg, 94% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.54 - 2.29 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 408.2; C21H34N3O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 408.23.
(1-((R)-3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (45-2) (28 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 295.2; C16H27N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 295.18.
(R)-1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (46-2): (17 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 281.1; C15H25N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 281.17.
(R)-(1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일)메탄올 히드로클로라이드 (47-2) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 295.2; C16H27N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 295.18.
(R)-1-(4-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에탄-1-온 히드로클로라이드 (48-2) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 308.2; C16H26N3OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 308.18.
4-(((2R)-4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (45-3) (23 mg, 71% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 13.1, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 12.0, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 495.0; C22H31N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.17.
(R)-4-((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (46-3) (20 mg, 두 단계에서 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 481.1; C21H29N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.16.
(R)-4-((4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (47-3) (18 mg, 두 단계에서 87% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (tt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.25 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 495.1; C22H31N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.17.
(R)-4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (48-3) (18 mg, 두 단계에서 85% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.36 (dd, 1H), 3.26 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 5H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 508.1; C22H30N5O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 508.17.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (45-4) (8 mg, 33% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 5H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.11 (dt, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.80 (m, 3H), 2.60 - 2.11 (m, 18H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.61 (dq, J = 18.3, 10.6, 8.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1099.5; C57H76ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1099.49.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (46-4) (12 mg, 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 7.86 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 7.35 - 7.11 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 - 6.64 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.03 (d, J = 72.9 Hz, 3H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.50 (s, 5H), 2.46 - 2.27 (m, 6H), 2.27 - 2.09 (m, 6H), 2.08 - 1.85 (m, 5H), 1.81 - 1.56 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1085.6; C56H74ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1085.48.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (47-4) (9 mg, 34% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.80 - 6.67 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 7H), 3.34 - 3.06 (m, 8H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.51 (s, 5H), 2.46 - 2.09 (m, 12H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 11H), 0.96 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1099.4; C57H76ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1099.49.
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (48-4) (19 mg, 71% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (q, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.60 - 2.26 (m, 13H), 2.26 - 2.11 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1112.6; C57H75ClN9O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1112.49.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (45-5) (6 mg, 80% 수율). LC/MS (ESI) m/z 999.6; C52H68ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 999.44.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (46-5) (16 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 985.4; C51H66ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 985.42.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (47-5) (11 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 999.5; C52H68ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 999.44.
N-((4-(((R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (48-5) (21 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1012.5; C52H67ClN9O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1012.43.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #45) (7.2 mg, 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 7H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.80 - 3.37 (m, 12H), 3.23 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 5H), 2.46 - 2.01 (m, 22H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1581.6; C83H110ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1581.73.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #46) (8.9 mg, 두 단계에서 52% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.6, 6.2 Hz, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 7H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 7H), 2.48 - 2.08 (m, 22H), 2.04 - 1.84 (m, 5H), 1.72 - 1.52 (m, 8H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1567.5; C82H108ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1567.71.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #47) (5.4 mg, 두 단계에서 42% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (q, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.34 - 3.00 (m, 8H), 2.98 - 2.72 (m, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 8H), 2.45 - 2.07 (m, 20H), 2.00 (s, 1H), 1.90 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.70 - 1.38 (m, 12H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1582.0; C83H110ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1581.73.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #48) (14.8 mg, 두 단계에서 55% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (p, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 2H), 8.01 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 30.2, 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 7H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.75 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 5H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.83 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 7H), 2.47 - 2.04 (m, 23H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1594.8; C83H109ClN13O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1594.72.
실시예 23: 화합물 #49의 제조
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드(49-1)의 제조: DCM(0.5 mL) 중 C-6(6 mg, 0.006 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 0.5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 미정제 49-1(5 mg, 89% 수율)을 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 902.4; C46H57ClN7O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 902.35.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-히드록시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #49)의 제조: 일반 절차 H를 적용하여 화합물 #49(2.7 mg, 34% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 24.3, 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 12.3, 8.7 Hz, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 7H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 17.5, 9.4, 3.1 Hz, 3H), 6.31 (dd, J = 28.5, 8.8 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 6H), 2.87 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 8H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 11H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 11H), 1.37 - 1.20 (m, 5H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1484.7; C77H99ClN11O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1484.64.
실시예 24: 화합물 #50의 제조
삼차-부틸 (R)-(4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (50-1)의 제조: Et2O(3 mL) 중 G-1(50 mg, 0.17 mmol), 요오드메탄(120 mg, 0.84 mmol) 및 Ag2O(59 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 50-1(14 mg, 27% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ppm.
(R)-4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드(50-2)의 제조: DCM(0.5 mL) 중 50-1(14 mg, 0.006 mmol)의 용액에 디옥산(0.5 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 50-2(12 mg, 정량적 수율)를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
화합물 #50의 제조를 위한 마지막 네 단계는 일반 절차 J를 기반으로 하였다.
(R)-4-((4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (50-3) (15 mg, 두 단계에서 87% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 - 8.66 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dq, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 7.1, 4.3, 1.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H) ppm.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (50-4) (18 mg, 73% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.52 (td, J = 5.2, 4.5, 2.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 5H), 2.26 - 2.10 (m, 5H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1016.3; C52H67ClN7O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1016.42.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (50-5) (19 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 916.5; C47H59ClN7O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 916.37.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-메톡시-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #50) (15.9 mg, 두 단계에서 60% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 7.31 - 7.18 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.0, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 7H), 2.46 - 2.07 (m, 16H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.27 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1498.8; C78H101ClN11O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1498.65.
실시예 25: 화합물 #52의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #52를 제조하였다.
삼차-부틸 ((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (52-1) (300 mg, 39% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, 2H), 7.31 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.62 (m, 3H), 2.08 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 379.0; C20H31N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 379.20.
(R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (52-2) (263 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 279.1; C15H23N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 279.15.
4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (52-3) (320 mg, 84% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 - 8.69 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 479.0; C21H27N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 479.14.
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (52-4) (42 mg, 60% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 5H), 2.41 - 2.27 (m, 5H), 2.27 - 2.19 (m, 3H), 2.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1083.3; C56H72ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1083.46.
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (52-5) (37 mg, 94% 수율). LC/MS (ESI) m/z 983.3; C51H64ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 983.41.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #52) (17.8 mg, 73% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 - 8.56 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 4H), 7.37 - 7.16 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.67 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14 (q, J = 9.7, 8.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.05 - 2.69 (m, 4H), 2.68 - 2.16 (m, 21H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.40 - 1.21 (m, 8H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1565.7; C82H106ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1565.69.
실시예 26: 화합물 #54의 제조
일반 절차 F에 따라 화합물 #54를 제조하였다.
삼차-부틸 1'-((4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-카르복실레이트 (54-1) (99 mg, 81% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.32 - 2.11 (m, 7H), 1.92 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 10H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 733.6; C43H62ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 733.45.
4-(4-((4-((1'-(삼차-부톡시카르보닐)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (54-2) (65 mg, 68% 수율). LC/MS (ESI) m/z 705.4; C41H58ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 705.41.
삼차-부틸 1'-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-카르복실레이트 (54-3) (32 mg, 64% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.75 - 8.53 (m, 1H), 7.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 10H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 - 6.57 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 5H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.02 (m, 8H), 2.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.51 - 2.18 (m, 10H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.37 - 1.16 (m, 6H), 1.16 - 0.98 (m, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1165.4; C62H82ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1165.54.
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-((4-([4,4'-비피페리딘]-1-일메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (54-5) (32 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1065.5; C57H74ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1065.49.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-(1'-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-6-옥소헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #54) (12.9 mg, 두 단계에서 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 7H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 8H), 3.00 - 2.82 (m, 3H), 2.77 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.18 (m, 21H), 2.16 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 10H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 10H), 1.16 - 0.96 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1619.9; C86H112ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1619.74.
실시예 27: 화합물 #40, #42, #53, 및 #55-57의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #40, #42, #53, 및 #55-57을 제조하였다.
삼차-부틸 ((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (53-1) (30 mg, 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.24 - 2.98 (m, 6H), 2.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 1.55 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 376.3; C21H32N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 376.22.
삼차-부틸 (R)-(4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (55-1) (22 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 5H), 3.12 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.80 -. 2.69 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 381.0; C20H33N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 381.22.
삼차-부틸 (R)-(4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (56-1) (21 mg, 55% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.45 (d, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 5H), 1.73 (p, J = 3.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 379.4; C21H35N2O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 379.24.
삼차-부틸 (R)-(4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (57-1) (22 mg, 16% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (q, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.92 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 414.5; C23H32N3O2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 414.22.
(2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (53-2) (30 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 277.2; C16H25N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 277.17.
(R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (55-2) (24 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 281.0; C15H25N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 281.17.
(R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (56-2) (24 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 279.3; C16H27N2S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 279.19.
(R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (57-2) (31 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 314.3; C18H24N3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 314.17.
4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (53-3) (6.7 mg, 28% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.70 (dt, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.99 - 2.52 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 25.0, 12.0 Hz, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 477.0; C22H29N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 477.16.
(R)-4-((4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (55-3) (9.7 mg, 두 단계에서 70% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 - 8.65 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 481.3; C21H29N4O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.16.
(R)-4-((4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (56-3) (10 mg, 두 단계에서 75% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (brs, 2H), 4.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 8H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 479.3; C22H31N4O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 479.18.
(R)-4-((4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 (57-3) (13 mg, 두 단계에서 48% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (dq, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.61 (dq, J = 9.2, 2.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 514.2; C24H28N5O4S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 514.16.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (40-4) (31 mg, 90% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 22.5, 8.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 3H), 4.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (d, J = 43.0 Hz, 7H), 2.55 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.16 (m, 10H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.93 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1069.6; C56H74ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1069.48.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (42-4) (10 mg, 29% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.63 - 8.50 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.66 (m, 6H), 2.57 - 2.27 (m, 12H), 2.26 - 2.09 (m, 5H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (d, J = 2.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1059.4; C54H72ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1059.46.
삼차-부틸 4-(((4R)-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (53-4) (10 mg, 64% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.34 - 2.85 (m, 8H), 2.80 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.43 - 2.06 (m, 12H), 2.04 - 1.77 (m, 5H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1081.7; C57H74ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1081.48.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (55-4) (16.3 mg, 72% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 8H), 2.51 (s, 4H), 2.43 - 2.09 (m, 12H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1085.6; C56H74ClN8O8S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1085.48.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (56-4) (14 mg, 62% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 - 2.98 (m, 12H), 2.81 (s, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.08 (m, 12H), 1.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1083.6; C57H76ClN8O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1083.50.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (57-4) (12 mg, 42% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 2.43 - 2.18 (m, 10H), 2.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1118.3; C59H73ClN9O7S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1118.48.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (40-5) (28 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 969.5; C51H66ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 969.43.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 아민 히드로클로라이드 (42-5) (13 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 959.3; C49H64ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 959.41.
N-((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (53-5) (10 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 981.3; C52H66ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 981.43.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (55-5) (18 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 985.6; C51H66ClN8O6S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 985.42.
N-((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (56-5) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 983.2; C52H68ClN8O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 983.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (57-5) (14 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1018.6; C54H65ClN9O5S2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1018.42.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((3-니트로-4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #40) (21.3 mg, 두 단계에서 59% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 7H), 2.98 - 2.67 (m, 7H), 2.65 - 2.00 (m, 26H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 4H), 1.66 - 1.39 (m, 10H), 1.28 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1551.6; C82H108ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1551.72.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #42) (5.9 mg, 두 단계에서 41% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 25.1, 8.9 Hz, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 6H), 2.65 - 2.06 (m, 28H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1541.5; C80H106ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1541.69.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-(((4R)-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #53) (4.3 mg, 두 단계에서 30% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 33.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.75 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.32 - 3.00 (m, 7H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.70 - 2.12 (m, 28H), 1.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 10H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 7H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1563.9; C83H108ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1563.72.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #55) (9.8 mg, 두 단계에서 42% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.77 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (q, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 9H), 2.64 - 2.46 (m, 7H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.33 - 2.17 (m, 8H), 2.11 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 4H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 7H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1567.5; C82H108ClN12O11S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1567.71.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #56) (9.3 mg, 두 단계에서 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.29 (p, J = 8.3 Hz, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.18 - 2.95 (m, 8H), 2.85 (s, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.43 - 2.07 (m, 16H), 1.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 10H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 7H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1565.4; C83H110ClN12O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1565.73.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-니트로페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #57) (14.6 mg, 두 단계에서 85% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.76 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 4H), 2.76 - 2.45 (m, 11H), 2.44 - 2.15 (m, 14H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1600.7; C85H107ClN13O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1600.71.
실시예 28: 화합물 #58-60, #62, #67, 및 #71의 제조
일반 절차 J에 따라 화합물 #58-60, #62, #67, 및 #71을 제조하였다.
(R)-4-((1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (58-1) (45 mg, 83% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94 (dp, J = 9.7, 5.8, 5.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.70 (ddt, J = 14.1, 8.0, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (dq, J = 10.9, 5.4 Hz, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 552.3; C22H29F3N3O4S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 552.13.
(R)-4-((4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (62-1) (13 mg, 71% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (dtd, J = 14.1, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.83 (dtd, J = 13.4, 8.1, 4.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 542.0; C20H27F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 542.11.
4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (67-1) (12 mg, 47% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.20 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.8, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (ddd, J = 12.5, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 564.0; C23H29F3N3O4S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 564.13.
(R)-4-((4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (59-1) (13 mg, 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2, 6.0, 1.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (q, J = 5.8, 4.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.86 (p, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (ddt, J = 13.7, 8.1, 5.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 568.2; C22H29F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 568.12.
(R)-4-((4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (60-1) (13 mg, 83% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (dt, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (ddt, J = 10.2, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.62 (s, 4H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 566.2; C23H31F3N3O4S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 566.14.
(R)-4-((4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (71-1) (12 mg, 75% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 10.9, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 601.0; C25H28F3N4O4S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 601.12.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (58-2) (25 mg, 67% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 6H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 2.07 (m, 13H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 10H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1156.7; C57H74ClF3N7O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1156.44.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (62-2) (13 mg, 47% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 14.0, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 5H), 2.50 (s, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 7H), 2.32 - 2.10 (m, 8H), 1.92 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1146.6; C55H72ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1146.42.
삼차-부틸 4-(((4R)-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (67-2) (13 mg, 52% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.39 - 7.14 (m, 7H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 14.4, 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 40.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 - 3.14 (m, 6H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 6H), 2.27 - 2.19 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1168.7; C58H74ClF3N7O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1168.44.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (59-2) (16 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.0, 6.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.59 (m, 8H), 2.50 (s, 5H), 2.38 (q, J = 5.5 Hz, 4H), 2.33 - 2.07 (m, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.76 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.5; C57H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.44.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (60-2) (13 mg, 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 17.8, 8.9 Hz, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.14 - 2.95 (m, 6H), 2.90 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.49 (s, 5H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.24 - 2.07 (m, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.41 (m, 10H), 0.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1170.4; C58H76ClF3N7O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1170.46.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (71-2) (14 mg, 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (q, J = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (dt, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.34 - 2.19 (m, 5H), 2.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1205.3; C60H73ClF3N8O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1205.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (58-3) (30 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1055.2; C52H66ClF3N7O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1055.38.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (62-3) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1046.6; C50H64ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1046.37.
N-((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (67-3) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1068.3; C53H66ClF3N7O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1068.39.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (59-3) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1072.2; C52H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1072.39.
N-((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (60-3) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1070.4; C53H68ClF3N7O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1070.41.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (71-3) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1105.5; C55H65ClF3N8O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1105.39.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #58) (12.2 mg, 두 단계에 대해 34% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 6H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 3.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 7H), 2.61 - 2.37 (m, 10H), 2.34 - 2.07 (m, 12H), 1.93 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.68 - 1.41 (m, 12H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1638.5; C83H108ClF3N11O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1638.68.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #62) (4.0 mg, 두 단계에 대해 22% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 6H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 10H), 2.42 - 2.26 (m, 12H), 2.24 - 2.04 (m, 6H), 1.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (s, 5H), 1.03 (d, J = 3.0 Hz, 9H), 0.95 (d, J = 3.4 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1628.5; C81H106ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1628.66.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-(((4R)-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #67) (3.4 mg, 두 단계에 대해 18% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 - 6.72 (m, 4H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.66 - 2.49 (m, 8H), 2.49 - 1.88 (m, 24H), 1.80 - 1.56 (m, 9H), 1.51 - 1.42 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1650.4; C84H108ClF3N11O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1650.68.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #59) (13.0 mg, 두 단계에 대해 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 7H), 7.26 (s, 4H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 - 6.54 (m, 2H), 5.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.46 (m, 10H), 2.46 - 2.04 (m, 20H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.73 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.59 (p, J = 7.3 Hz, 6H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 5H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1654.4; C83H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1654.67.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(아제판-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #60) (5.7 mg, 두 단계에 대해 31% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 5H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.62 - 2.43 (m, 8H), 2.40 (s, 4H), 2.36 - 2.08 (m, 12H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 11H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1652.6; C84H110ClF3N11O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1652.70.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #71) (10.0 mg, 두 단계에 대해 51% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 7H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 3.10 (qd, J = 13.9, 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 9H), 2.38 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 12H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 16.2 Hz, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1687.6; C86H107ClF3N12O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1687.68.
실시예 29: 화합물 #61의 제조
일반 절차 G에 따라 순서 #61을 제조하였다.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (61-1) (21 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.75 (dt, J = 19.8, 8.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.41 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.33 - 2.10 (m, 6H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 10H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1116.6; C54H70ClF3N7O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1116.41.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (61-2) (22 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1016.4; C49H62ClF3N7O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1016.36.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #61) (13.6 mg, 두 단계에 대해 45% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 6H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 9H), 2.46 - 2.04 (m, 23H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 14.6, 7.2 Hz, 6H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.30 (t, J = 5.0 Hz, 5H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1598.8; C80H104ClF3N11O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1598.65.
실시예 30: 화합물 #63의 제조
일반 절차 J에 따라 화합물 #63을 제조하였다.
(R)-4-((4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (63-1) (12 mg, 39% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 6.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.70 - 2.49 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.1, 3.4 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 556.3; C21H29F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 556.12.
삼차-부틸 4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (63-2) (13 mg, 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 10H), 2.51 (s, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 6.1 Hz, 5H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1160.7; C56H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1160.44.
4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (63-3) (15 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1060.6; C51H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1060.39.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #63) (4.3 mg, 두 단계에서 23% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (dt, J = 15.3, 4.9 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.12 (dd, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 8H), 2.61 - 2.06 (m, 26H), 1.90 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 5H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.95 (d, J = 4.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1642.4; C82H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1642.67.
실시예 31: 화합물 #64의 제조
일반 절차 D에 따라 화합물 #64를 제조하였다.
삼차-부틸 ((R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)카르바메이트 (64-1) (45 mg, 78% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 379.4; C20H31N2O3S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 379.2.
(R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (64-2) (37 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 279.1; C15H23N2OS+에 대한 [M+H]+ 계산치: 279.15.
4-(((R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (64-3) (14 mg, 두 단계에서 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (tq, J = 8.1, 4.7, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 9.9, 2.9, 1.5 Hz, 1H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 566.0; C22H27F3N3O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 566.11.
삼차-부틸 4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (64-4) (18 mg, 64% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (dt, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 7H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 3H), 2.89 - 2.74 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 5H), 2.43 - 2.27 (m, 5H), 2.27 - 2.19 (m, 3H), 2.15 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 10H), 0.96 (d, J = 3.7 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1170.6; C57H72ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1170.42.
N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-((4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (64-5) (20 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1070.6; C52H64ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1070.37
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #64) (17.3 mg, 두 단계에서 68% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 18.8, 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.10 (p, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.73 (m, 3H), 2.68 - 2.36 (m, 14H), 2.34 - 2.14 (m, 12H), 2.11 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1652.8; C83H106ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1652.66.
실시예 32: 화합물 #65의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #65를 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #65) (14.9 mg, 49% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.34 (m, 14H), 2.34 - 2.14 (m, 12H), 2.11 (dd, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.40 - 1.23 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1652.5; C83H106ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1652.66.
실시예 33: 화합물 #66의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #66을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #66) (4.7 mg, 11% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 5H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.33 - 2.14 (m, 12H), 2.11 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (s, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1652.4; C83H106ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1652.66.
실시예 34: 화합물 #68의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #68을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(4-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #68) (7.9 mg, 35% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 7H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 5H), 3.45 (s, 1H), 3.33 - 2.77 (m, 14H), 2.75 - 2.19 (m, 26H), 2.10 (dd, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1680.5; C83H106ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1680.67.
실시예 35: 화합물 #69의 제조
일반 절차 E에 따라 화합물 #69를 제조하였다.
삼차-부틸 1'-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-카르복실레이트 (69-1) (36 mg, 68% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.20 (s, 5H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.11 (m, 18H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.59 - 1.41 (m, 10H), 1.38 - 1.17 (m, 5H), 1.16 - 0.99 (m, 6H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1252.3; C63H82ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1252.50.
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-((4-([4,4'-비피페리딘]-1-일메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (69-2) (40 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1152.3; C58H74ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1152.45.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(6-(1'-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-6-옥소헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #69) (10.5 mg, 49% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.64 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 7H), 3.00 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 7H), 2.44 - 2.16 (m, 14H), 2.15 - 1.73 (m, 12H), 1.69 - 1.54 (m, 8H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 5H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1706.9; C87H112ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1706.71.
실시예 36: 화합물 #70의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #70을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(1'-((6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #70) (2.6 mg, 12% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 21.1, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.19 - 3.90 (m, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.43 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.34 - 2.99 (m, 8H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.67 - 2.47 (m, 8H), 2.43 - 2.04 (m, 22H), 1.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.40 (m, 18H), 1.36 - 1.27 (m, 5H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1734.6; C89H116ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1734.74.
실시예 37: 화합물 #72의 제조
N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-포르밀-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (72-1)의 제조: DCM(3 mL) 중 B-3(96 mg, 0.21 mmol), EDC(170 mg, 0.88 mmol), 및 DMAP(108 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 중간체 G(100 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 72-1(114 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.4, 4.0 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1000.4; C48H54ClF3N5O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1000.28.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)니코틴아미드(화합물 #72)의 제조: 일반 절차 K를 적용하여 화합물 #72(4.1 mg, 16% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.63 - 6.55 (m, 3H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.19 (m, 18H), 2.08 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1730.5; C87H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1730.68.
실시예 38: 화합물 #73-74의 제조
일반 절차 A의 단계 3-5를 따라 화합물 #73-74를 제조하였다.
삼차-부틸 4-(5-((7-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (73-2) (92 mg, 66% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.63 - 6.55 (m, 3H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.19 (m, 18H), 2.08 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 861.3; C41H57N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 861.47.
삼차-부틸 4-(5-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (74-2) (101 mg, 71% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.63 - 6.55 (m, 3H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.19 (m, 18H), 2.08 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 875.6; C48H67N8O7S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 875.48.
N-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (73-3) (23 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 761.5; C40H57N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 761.42.
N-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 히드로클로라이드 (74-3) (25 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 775.6; C41H59N8O5S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 775.43.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아미드 (화합물 #73) (5.5 mg, 21% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.61 - 6.55 (m, 3H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 6H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 6H), 2.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 18H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 6H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1744.9; C88H110ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1744.70.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)니코틴아미드 (화합물 #74) (4.5 mg, 17% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 6H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.26 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 6H), 2.58 - 2.49 (m, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 18H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.52 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1758.9; C89H112ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1758.71.
실시예 39: 화합물 #75의 제조
일반 절차 C에 따라 화합물 #75를 제조하였다.
삼차-부틸 2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (75-2) (121 mg, 85% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.94 (dt, J = 10.9, 3.0 Hz, 2H), 2.20 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 286.0; C15H28NO4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 286.20.
2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트산 (75-3) (40 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 230.0; C11H20NO4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 230.14.
에틸 2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (75-4) (85 mg, 66% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 2.21 - 2.06 (m, 5H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.68 (td, J = 13.6, 2.9 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (qt, J = 11.7, 5.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 656.5; C34H50N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 656.35.
2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세트산 (75-5) (69 mg, 85% 수율). LC/MS (ESI) m/z 628.5; C32H46N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 628.32.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(1-(2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #75) (6.7 mg, 38% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.15 (m, 9H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.02 (m, 34H), 1.95 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.24 (m, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1681.7; C84H109ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1681.69.
실시예 40: 화합물 #76의 제조
삼차-부틸 2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세테이트(76-1)의 제조: THF(3 mL) 중 Q-1(50 mg, 0.096 mmol), 삼차-부틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트(23 mg, 0.115 mmol), 및 DIPEA(50 μL, 0.288 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 76-1(49 mg, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (tt, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.00 (q, 2H), 2.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.08 (ddt, J = 13.5, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 684.2; C36H54N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 684.38.
2-(1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아세트산(76-2)의 제조: DCM(1 mL) 중 76-1(49 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N 0.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 76-2(39 mg, 87% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 628.5; C32H46N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 628.32.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #76)의 제조: 일반 절차 H를 적용하여 화합물 #76(4.9 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 7H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 5H), 3.43 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 6H), 2.47 - 2.04 (m, 16H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 3H), 1.63 (dp, J = 20.3, 7.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 5H), 1.09 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1681.7; C84H109ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1681.69.
실시예 41: 화합물 #77의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #77을 제조하였다.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #77) (16.5 mg, 36% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 7H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (td, J = 6.7, 2.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 5H), 3.33 - 3.19 (m, 5H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.80 - 2.39 (m, 20H), 2.39 - 2.23 (m, 8H), 2.10 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1682.6; C83H108ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1682.68.
실시예 42: 화합물 #78-79의 제조
메틸 2-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(78-2) 및 메틸 6-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트(79-2)의 제조: DMF 중 78-1 또는 79-1(1.0 당량), 1-Boc-피페라진(1.05-1.2 당량) 및 DIPEA(3.0 당량)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 78-2 및 79-2를 각각 수득하였다. 78-2 (460 mg, 89% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 323.3; C15H23N4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 323.17. 79-2 (420 mg, 81% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.62 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 4H), 1.51 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 323.0; C15H23N4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 323.17.
메틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드(78-3) 및 메틸 6-(피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트 히드로클로라이드(79-3)의 제조: DCM 중 78-2 또는 79-2의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 78-3 및 79-3을 각각 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 78-3 (42 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 223.3; C10H15N4O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 223.12. 79-3 (51 mg, 정량적 수율): LC/MS (ESI) m/z 223.1; C10H15N4O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 223.12.
메틸 2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(78-4) 및 메틸 6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실레이트(79-4)의 제조: DCM 중 78-3 또는 79-3(1.2 당량, HCl 염), TEA(10.0 당량), 중간체 K(1.0 당량), 및 NaBH(OAc)3(2.0 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 78-4 및 79-4를 각각 수득하였다. 78-4 (9 mg, 31% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 6H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.05 (dddd, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 5H), 2.56 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 - 2.13 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (h, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1208.5; C58H70ClF3N9O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1208.41. 79-4 (10 mg, 33% 수율): 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 7H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.05 (dddd, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 7H), 2.44 (s, 4H), 2.36 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.76 (h, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.64 (h, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1208.4; C58H70ClF3N9O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1208.41.
2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산(78-5) 및 6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산(79-5)의 제조: MeOH/THF 중 78-4 또는 79-4(1.0 당량)의 용액에 물 중 LiOH·H2O(5 당량)의 용액을 첨가한 다음, 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH = 5~6으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 78-5 및 79-5를 각각 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 78-5 (11 mg, 96% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1194.5; C57H68ClF3N9O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1194.40. 79-5 (9.3 mg, 95% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1194.3; C57H68ClF3N9O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1194.40.
2-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)피리미딘-5-카르복스아미드(화합물 #78) 및 6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)피리다진-3-카르복스아미드(화합물 #79)의 제조: DCM 중 78-5 또는 79-5(1.0 당량), 산(1.0 당량, 단계 4로부터의), HATU(1.5 당량), 및 TEA (5.0 당량)의 용액. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 #78 및 화합물 #79를 각각 수득하였다. 화합물 #78 (3.2 mg, 47% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.20 (m, 14H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.54 (m, 8H), 1.51 - 1.34 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1733.7; C86H109ClF3N14O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1733.69. 화합물 #79 (3.6 mg, 43% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.28 (td, J = 15.2, 7.4 Hz, 5H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 8H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 9H), 2.52 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 5H), 2.34 - 2.20 (m, 7H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 8H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.99 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1733.6; C86H109ClF3N14O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1733.69.
실시예 43: 화합물 #80의 제조
메틸 6-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)니코티네이트(80-1)의 제조: DMF(0.3 mL) 중 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(5.0 mg, 0.022 mmol), 중간체 L(20 mg, 0.018 mmol, HCl 염), 파노일 DIPEA(30 μL, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 80-1(15 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 6H), 3.27 (dt, J = 18.9, 5.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.78 - 2.57 (m, 12H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.38 - 2.09 (m, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (dt, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 3.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1221.6; C60H73ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1221.43.
6-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)니코틴산(80-2)의 제조: THF/MeOH/H2O(0.1 mL/0.1 mL/0.1 mL) 중 80-1(10 mg, 0.0082 mmol) 및 LiOH·H2O(3.36 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, pH = 4-5로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 80-2(6.6 mg, 67% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1207.5; C59H71ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1207.42.
6-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)니코틴아미드(화합물 #80)의 제조: DCM(1 mL) 중 80-2(6.6 mg, 0.0055 mmol), EDC(4.5 mg, 0.022 mmol), 및 DMAP(3 mg, 0.024 mmol)의 혼합물에 3-5(3.7 mg, 0.0066 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 화합물 #80(4.1 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.28 (s, 4H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.99 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 5H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.40 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 5H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.38 - 2.00 (m, 20H), 1.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.98 - 0.76 (m, 4H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1746.8; C88H112ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1746.71.
실시예 44: 화합물 #81의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #81을 제조하였다.
삼차-부틸 (R)-4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (81-1) (10 mg, 56% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 5H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.86 - 2.57 (m, 12H), 2.48 - 2.32 (m, 5H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 12H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1186.3; C58H76ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1186.46.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(((R)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (81-2) (11 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1086.3; C53H68ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1086.40.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-((R)-4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #81) (4.5 mg, 두 단계에서 32% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 7H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1.5H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (q, J = 60.6 Hz, 8H), 2.57 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.05 (m, 20H), 1.97 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 7H), 1.53 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.28 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.99 (d, J = 13.7 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1668.8; C84H110ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1668.69.
실시예 45: 화합물 #82의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #82를 제조하였다.
삼차-부틸 (S)-4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (82-1) (10 mg, 56% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 5H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 10H), 2.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.32 - 2.08 (m, 8H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 12H), 0.97 (d, J = 1.5 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1186.6; C58H76ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1186.46.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(((S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (82-2) (10 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1086.6; C53H68ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1086.40.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-((S)-4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #82) (2.6 mg, 두 단계에서 18% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 4.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 1.5H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.57 (m, 8H), 2.53 (s, 4H), 2.46 - 2.06 (m, 20H), 1.90 (s, 3H), 1.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.52 - 1.39 (m, 5H), 1.37 - 1.24 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.98 (d, J = 13.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1668.6; C84H110ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1668.69.
실시예 46: 화합물 #83의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #83을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (83-1) (10 mg, 55% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 13.4, 1.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (dt, J = 13.5, 1.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.56 (m, 8H), 2.45 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1200.6; C59H78ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1200.47.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((4R)-4'-클로로-4-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (83-2) (12 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1100.6; C54H70ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1100.42.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #83) (3.1 mg, 두 단계에서 22% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 7H), 2.55 - 2.46 (m, 4H), 2.46 - 2.15 (m, 16H), 2.11 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 8H), 1.53 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.24 (m, 6H), 1.10 - 0.98 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1682.6; C85H112ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1682.71.
실시예 47: 화합물 #88의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #88을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (88-1) (13 mg, 79% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 3H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.03 (m, 22H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1192.3; C57H72ClF5N7O7S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1192.43.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (88-2) (11 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1092.3; C52H64ClF5N7O5S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1092.37.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #88) (5.7 mg, 두 단계에서 31% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 7H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.80 - 6.67 (m, 3H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 3H), 3.49 - 3.18 (m, 7H), 3.09 (qd, J = 13.9, 6.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.70 - 2.15 (m, 24H), 2.10 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.75 - 1.55 (m, 8H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 24.8 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1674.7; C83H106ClF5N11O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1674.66.
실시예 48: 화합물 #89의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #89를 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (89-1) (11 mg, 68% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (dt, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 5H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.79 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 7H), 2.27 - 2.12 (m, 6H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 - 0.93 (m, 6H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.6; C57H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (89-1) (10 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1072.4; C52H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1072.39.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-((R)-3-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #89) (8.8 mg, 두 단계에서 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 5H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.79 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 7H), 2.46 - 2.34 (m, 5H), 2.34 - 2.15 (m, 12H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.73 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1654.4; C83H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1654.67.
실시예 49: 화합물 #91의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #91을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((4R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (91-1) (9.4 mg, 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.4, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.27 (m, 7H), 2.28 - 2.11 (m, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.5; C57H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(2-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (91-2) (8 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1072.5; C52H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1072.39.
(2S,4R)-1-((2S)-2-(8-(4-(((4R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((2R)-4-(2-메틸모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #91) (7.7 mg, 두 단계에서 58% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 5H), 3.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 9H), 2.37 (q, J = 7.7, 6.2 Hz, 5H), 2.32 - 2.18 (m, 10H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 7H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.38 - 1.29 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1654.8; C83H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1654.67.
실시예 50: 화합물 #92의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #92를 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (92-1) (8.1 mg, 50% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 4.7, 0.0 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 0.0 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 13.8, 4.8, 0.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.86 (p, J = 8.4, 6.2, 2.7 Hz, 4H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 7H), 2.27 - 2.19 (m, 4H), 2.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.62 - 0.53 (m, 1H), 0.49 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1184.5; C58H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1184.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (91-2) (7.5 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1084.5; C53H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1084.39.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #92) (4.8 mg, 두 단계에서 42% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 6H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 5H), 3.07 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 4H), 2.70 - 2.46 (m, 9H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.33 - 2.17 (m, 10H), 2.10 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 7H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.48 - 0.42 (m, 1H), 0.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1666.8; C84H108ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1666.67.
실시예 51: 화합물 #93의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #93을 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (93-1) (9.2 mg, 56% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 3H), 6.80 (d, 2H), 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (qd, J = 13.9, 6.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.47 - 2.18 (m, 15H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1198.6; C59H76ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1198.46.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (93-2) (8.5 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1098.6; C53H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1098.40.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-(5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #93) (5.9 mg, 두 단계에서 48% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 5H), 3.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.11 (qd, J = 13.9, 6.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.64 - 2.46 (m, 8H), 2.43 - 2.33 (m, 8H), 2.33 - 2.17 (m, 10H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 3H), 1.81 (qd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1680.8; C85H110ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1680.69.
실시예 52: 화합물 #95의 제조
일반 절차 G에 따라 화합물 #95를 제조하였다.
삼차-부틸 4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (95-1) (9.0 mg, 55% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dt, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.72 (dt, J = 9.7, 5.3 Hz, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, 4H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 5H), 2.45 - 2.18 (m, 12H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1184.6; C58H74ClF3N7O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1184.44.
4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-(피페라진-1-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드 (93-2) (10 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1084.6; C53H66ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1084.39.
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-6-((4-(4-(((4-(((R)-1-(페닐티오)-4-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-8-옥소옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #95) (7.7 mg, 두 단계에서 61% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 8H), 7.30 (s, 6H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 5H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 5H), 2.53 (s, 9H), 2.44 - 2.32 (m, 5H), 2.32 - 2.16 (m, 10H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.24 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1665.5; C84H107ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1665.67.
실시예 53: 화합물 #96 및 #106-107의 제조
메틸 3-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)프로파노에이트(106-4), 메틸 5-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)펜타노에이트(107-4), 및 메틸 7-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)헵타노에이트(96-4)의 제조: EtOH/H2O 중 106-1, 107-1, 또는 96-1(1.0 당량) 및 Na2SO3(2.0 당량)의 현탁액을 2시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Soxhlet 추출 장치에서 끓는 에탄올로 밤새 추출하였다. 용액을 둥근 플라스크에 옮기고 용매를 진공하에서 제거하여 상응하는 나트륨 술포네이트 106-2, 107-2, 및 96-2를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
아르곤 공기하에, SOCl2를 0-5 ℃에서 교반하면서 톨루엔 중 상기 나트륨 술포네이트 106-2, 107-2 또는 96-2의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, DMF(한 방울)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 120 ℃로 가열하고 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 상응하는 미정제 술포닐 클로라이드 106-3, 107-3, 및 96-3을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
DCM 중 중간체 L(1.0 당량), 술포닐 클로라이드 106-3, 107-3, 또는 96-3(1.2 당량), 및 TEA(8.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 106-4, 107-4, 및 96-4를 각각 수득하였다. 106-4 (12 mg, 55% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 6H), 3.33 - 3.19 (m, 10H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 5H), 2.77 - 2.57 (m, 6H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.37 - 2.20 (m, 4H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.78 (dq, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1222.1; C56H72ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1222.39.
107-4 (23 mg, 41% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 8H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 6H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1250.3; C58H76ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1250.42.
96-4 (12 mg, 52% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1278.3; C60H80ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1278.45.
3-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)프로판산(106-5), 5-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)펜탄산(107-5), 및 7-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)헵탄산(96-5)의 제조: THF/MeOH/H2O 중 106-4, 107-4, 또는 96-4(1.0 당량) 및 LiOH·H2O(2.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 5% aq. 시트르산으로 pH = 4-5로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 상응하는 미정제 카르복실산 106-5, 107-5, 및 96-5를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
106-5 (11.1 mg, 92% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1208.3; C55H70ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1208.37.
107-5 (19.5 mg, 86% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1236.3; C57H74ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1236.40
96-5 (9.7 mg, 82% 수율): LC/MS (ESI) m/z 1264.5; C59H78ClF3N7O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1264.43.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #106), (2S,4R)-1-((S)-2-(5-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #107), 및 (2S,4R)-1-((S)-2-(7-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #96)의 제조: DMF 중 106-5, 107-5, 또는 96-5(1.0 당량) 및 HATU(1.2 당량)의 용액에 DMF 중 VHL-L(1.0 당량) 및 DIPEA(5.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고 후속적으로 물 및 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
화합물 #106 (2.7 mg, 37% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 7H), 7.31 (s, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 9H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.47 - 2.18 (m, 14H), 2.18 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.36 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1634.7; C78H100ClF3N11O12S5 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1634.58.
화합물 #107 (3.4 mg, 43% 수율): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 7H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (pt, J = 9.5, 4.6 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 8H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.79 - 2.55 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 6H), 2.35 - 2.15 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.81 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1662.7; C80H104ClF3N11O12S5 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1662.61.
화합물 #96 (3.8 mg, 32% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 7H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 6.2 Hz, 8H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.44 - 2.03 (m, 14H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 5H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1690.7; C82H108ClF3N11O12S5 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1690.64.
실시예 54: 화합물 #100의 제조
삼차-부틸 4-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트(100-1)의 제조: DCM(1 mL) 중 중간체 L(60 mg, 0.054 mmol), 삼차-부틸 4-(클로로술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트(36.8 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA(150 μL, 0.866 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 100-1(57 mg, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 3H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.37 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.57 (m, 14H), 2.42 (s, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.95 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1319.6; C62H83ClF3N8O10S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1319.48.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-((4-(피페리딘-4-일술포닐)피페라진-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(100-2)의 제조: DCM(0.5 mL) 중 100-1(30 mg, 0.023 mmol)의 용액에 HCl 디옥산 용액(4 N, 0.5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 100-2(28 mg, 정량적 수율)를 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1219.6; C57H75ClF3N8O8S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1219.42.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)술포닐)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #100)의 제조: 일반 절차 H를 적용하여 화합물 #100(4.4 mg, 두 단계에서 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (q, J = 11.6, 10.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.84 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.21 - 3.86 (m, 3H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 6H), 3.26 - 3.02 (m, 8H), 2.85 (s, 2H), 2.79 - 2.19 (m, 20H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.57 (m, 9H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.28 (s, 5H), 1.12 (d, J = 4.1 Hz, 9H), 0.93 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1732.0; C83H107ClF3N12O13S5 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1731.63.
실시예 55: 화합물 #105의 제조
일반 절차 H에 따라 화합물 #105를 제조하였다.
4-(4-(((4-(((R)-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)-1-(((R)-4'-클로로-4-((4-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-이움(화합물 #105) (10.1 mg, 15% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 9H), 3.32 - 3.14 (m, 6H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 5H), 2.75 (dt, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.40 (m, 17H), 2.39 - 2.21 (m, 8H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (dt, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.96 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 1680.8; C83H106ClF3N13O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1680.67.
실시예 56: 화합물 #108의 제조
삼차-부틸 2-(3-히드록시프로폭시)아세테이트(108-2)의 제조: 아르곤 공기하에, 무수 THF(50 mL) 중 108-1(3 g, 39.4 mmol) 및 60% NaH(1.42 g, 35.5 mmol)의 현탁액에 삼차-부틸 2-브로모아세테이트(4.08 mL, 27.6 mmol)를 교반하면서 0-5 ℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 108-2(1.57 g, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 3.96 (s, 2H), 3.81 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.00 - 2.87 (br, 1H), 1.83 (p, J = 5.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm.
삼차-부틸 2-(3-(토실옥시)프로폭시)아세테이트(108-3)의 제조: DCM(5 mL) 중 TsCl(750 mg, 3.93 mmol), 108-2(500 mg, 2.63 mmol), 및 TEA(1.5 mL, 10.53 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 60%의 EtOAc)로 정제하여 108-3(740 mg, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 345.2; C16H25O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 345.14.
삼차-부틸 2-(3-아지도프로폭시)아세테이트(108-4)의 제조: DMF(5 mL) 중 108-3(740 mg, 2.15 mmol) 및 NaN3(1.1 g, 17.21 mmol)의 현탁액을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 108-4(420 mg, 91% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.51 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 216.3; C9H18N3O3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 216.13.
삼차-부틸 2-(3-아미노프로폭시)아세테이트(108-5)의 제조: MeOH(5 mL) 중 108-4(420 mg, 1.95 mmol) 및 10% Pd/C(105 mg)의 현탁액을 밤새 수소 풍선으로 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 108-5(369 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 3.93 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.47 (td, J = 6.3, 4.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.53 (t, 1H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.56 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 1.1 Hz, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 190.2; C9H20NO3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 190.14.
삼차-부틸 2-(3-(6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복스아미도)프로폭시)아세테이트 (108-6)의 제조: DCM(0.3 mL) 중 108-5(2.5 mg, 0.013 mmol), 79-5(9 mg, 0.008 mmol), EDC(5 mg, 0.026 mmol), 및 DMAP(3.2 mg, 0.026 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 108-6(8.1 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 8H), 3.64 (dt, J = 15.2, 6.4 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 10H), 2.43 (s, 4H), 2.38 - 2.16 (m, 6H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.95 (p, J = 6.2 Hz, 4H), 1.77 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.66 (tt, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.00 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1365.7; C66H85ClF3N10O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1365.52.
2-(3-(6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복스아미도)프로폭시)아세트산(108-7)의 제조: DCM(0.2 mL) 중 108-6(8 mg, 0.0059 mmol)의 용액에 TFA(0.05 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 108-7(8 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1309.6; C62H77ClF3N10O10S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1309.46.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로필)피리다진-3-카르복스아미드(화합물 #108)의 제조: DCM(0.2 mL) 중 108-7(8 mg, 0.006 mmol) 및 HATU(2.9 mg, 0.0076 mmol)의 용액에 DCM(0.2 mL) 중 VHL-L(3.6 mg, 0.007 mmol, HCl 염) 및 TEA(20 μL, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 화합물 #108(3.7 mg, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 8H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.75 - 3.56 (m, 10H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.42 - 2.16 (m, 12H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1735.7; C85H107ClF3N14O12S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1735.67.
실시예 57: 화합물 #109의 제조
일반 절차 A에 따라 화합물 #109를 제조하였다.
에틸 N-(3-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-N-메틸글리시네이트(109-2) (630 mg, 86% 수율), 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 5.24 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 2.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (p, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 275.3; C13H27N2O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 275.20.
N-(3-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-N-메틸글리신 (109-3) (83 mg, 88% 수율), LC/MS (ESI) m/z 247.0; C11H23N2O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 247.17.
삼차-부틸 (3-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)프로필)카르바메이트 (109-4) (154 mg, 72% 수율), LC/MS (ESI) m/z 673.5; C34H53N6O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 673.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (109-5): (5 mg, 정량적 수율), LC/MS (ESI) m/z 573.5; C29H45N6O4S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 573.32.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)프로필)피리다진-3-카르복스아미드 (화합물 #109) (6.9 mg, 52% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 6.5, 1.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 8H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 11H), 3.51 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 11H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 2.35 - 2.18 (m, 7H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1748.9; C86H110ClF3N15O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1748.70.
실시예 58: 화합물 #110의 제조
메틸 6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)니코티네이트 (110-1)의 제조: DCM(1 mL) 중 5-(메톡시카르보닐)피콜린산(4.3 mg, 0.024 mmol), EDC(10.5 mg, 0.055 mmol), 및 DMAP(7 mg, 0.055 mmol)의 혼합물에 중간체 L(20 mg, 0.018 mmol)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 110-1(13 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 6H), 3.53 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.62 (m, 10H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 - 2.07 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.78 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.48 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1235.5; C60H71ClF3N8O9S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1235.41.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)니코틴산(110-2)의 제조: THF/MeOH/H2O(0.1 mL/0.1 mL/0.1 mL) 중 110-1(13 mg, 0.011 mmol) 및 LiOH·H2O(1.3 mg, 0.032 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 10% aq. 시트르산으로 pH=4-5로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 110-2(12.8 mg, 79% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 1221.5; C59H69ClF3N8O9S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1221.40.
6-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)-N-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)니코틴아미드(화합물 #110)의 제조: DCM(1 mL) 중 110-2(12 mg, 0.01 mmol), EDC(5.7 mg, 0.03 mmol), 및 DMAP(3.6 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 3-5(8.5 mg, 0.014 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 화합물 #110(6.1 mg, 35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.21 (m, 6H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 2H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.22 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 2.54 - 2.47 (m, 4H), 2.42 - 2.18 (m, 20H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 5H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1760.5; C88H110ClF3N13O12S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1760.69.
실시예 59: 화합물 #111의 제조
2-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)에틸 메탄술포네이트(111-2)의 제조: DCM(20 mL) 중 111-1(1.6 g, 1 mmol) 및 TEA(4 mL, 26.64 mmol)의 교반 용액에 MsCl(0.92 mL, 11.94 mmol)을 0-5 ℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 111-2(2.18 g, 92% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.92 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
에틸 2-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (111-3)의 제조: 아세토니트릴(15 mL) 중 111-2(0.7 g, 2.93 mmol), 105-2(0.92 g, 4.39 mmol), 및 TEA(1.6 mL, 11.72 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 DCM을 첨가한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 111-3(400 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.98 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.58 - 2.43 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 316.4; C15H30N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 316.22.
2-(4-(2-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)아세트산 (111-4)의 제조: MeOH/THF(2 mL/0.5 mL) 중 111-3(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 H2O(0.5 mL) 중 LiOH·H2O(65 mg, 1.55 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N aq. HCl로 pH = 5-6로 조정한 다음, 농축하였다. 잔류물을 진공하에 건조하여 미정제 111-4(91 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
삼차-부틸 (2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트(111-5)의 제조: DCM(2 mL) 중 111-4(91 mg, 0.32 mmol), 및 HATU(125 mg, 0.33 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 VHL-L(140 mg, 0.27 mmol, HCl 염), 및 TEA(150 μL, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 111-5(120 mg, 두 단계에서 62% 수율)를 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 714.4; C36H56N7O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 714.40.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(111-6)의 제조: DCM(0.2 mL) 중 111-5(4.3 mg, 0.006 mmol)의 용액에 디옥산(0.2 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 111-6(4.9 mg, 정량적 수율)을 HCl 염으로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 614.4; C31H48N7O4S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 614.35.
6-((4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)니코틴아미드(화합물 #111)의 제조: DCM(0.3 mL) 중 80-2(6.6 mg, 0.0055 mmol), EDC(4.2 mg, 0.022 mmol), 및 DMAP(2.6 mg, 0.022 mmol) 혼합물에 111-6(4.9 mg, 0.0075 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 화합물 #111(2.8 mg, 두 단계에서 29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 7H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dq, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 7H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 7H), 2.97 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.46 (m, 30H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 5H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.88 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (dt, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1802.9; C90H116ClF3N15O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1802.75.
실시예 60: 화합물 #112의 제조
메틸 3-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노에이트(112-1)의 제조: DCM(0.3 mL) 중 중간체 L(12 mg, 0.011 mmol, HCl 염), 3-메톡시-3-옥소프로판산(1.9 mg, 0.016 mmol), TEA(20 μL, 0.27 mmol), 및 HATU(5.3 mg, 0.014 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 112-1(10.3 mg, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.62 (m, 7H), 2.56 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.42 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.97 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.78 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.34 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1172.2; C56H70ClF3N7O9S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1172.40.
3-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-옥소프로판산(112-2)의 제조: MeOH/THF(0.3 mL/0.3 mL) 중 112-1(10 mg, 0.0085 mmol)의 용액에 물(0.2 mL) 중 LiOH·H2O(3.6 mg, 0.086 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N aq. HCl로 pH = 5-6로 조정한 다음, 농축하였다. 잔류물을 진공하에 건조하여 미정제 112-2(16 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #112)의 제조: DCM(0.5 mL) 중 112-2(16 mg, 미정제), Q-3(6.2 mg, 0.01 mmol, HCl 염), TEA(10 μL, 0.07 mmol), 및 HATU(4.2 mg, 0.011 mmol)의 용액. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 화합물 #112(1.7 mg, 12% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 7H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 6H), 3.68 - 3.52 (m, 9H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.25 (s, 5H), 3.15 - 2.97 (m, 6H), 2.95 - 2.64 (m, 5H), 2.52 (d, J = 16.7 Hz, 9H), 2.47 - 2.13 (m, 10H), 2.09 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 5H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.94 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1710.8; C84H108ClF3N13O12S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1710.68.
실시예 61: 화합물 #113의 제조
일반 절차 F에 따라 화합물 #113을 제조하였다.
삼차-부틸 (R)-1'-((4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-카르복실레이트 (113-1) (470 mg, 88% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (q, J = 5.2, 4.0 Hz, 4H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.43 - 2.11 (m, 9H), 1.92 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 733.5; C43H62ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 733.45.
(R)-4-(4-((4-((1'-(삼차-부톡시카르보닐)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (113-2) (385 mg, 91% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 5H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 705.6; C41H58ClN4O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 705.41.
삼차-부틸 1'-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-카르복실레이트 (113-3) (206 mg, 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 5H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1254.3; C64H85ClF3N6O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1254.52.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4-([4,4'-비피페리딘]-1-일메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (113-4) (61 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1154.7; C58H76ClF3N7O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1154.47.
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(1'-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-6-옥소헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #113) (6.4 mg, 22% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 34.5, 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.30 (s, 5H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 6H), 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.51 (m, 9H), 2.50 - 2.18 (m, 23H), 2.11 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 10H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.28 (s, 5H), 1.07 (s, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1708.7; C87H114ClF3N11O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1708.72.
실시예 62: 화합물 #114의 제조
삼차-부틸 (2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트(114-1)의 제조: DCM(5 mL) 중 N-(삼차-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신(189 mg, 1.0 mmol), 및 HATU(632 mg, 1.66 mmol)의 용액에 DCM(5 mL) 중 VHL-L(400 mg, 0.83 mmol, HCl 염), 및 TEA(347 μL, 2.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 114-1(430 mg, 84% 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z 616.5; C31H46N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 616.32.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드(114-2)의 제조: DCM(4 mL) 중 114-1(200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 디옥산(4 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 114-2(170 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 516.5; C26H38N5O4S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 516.26.
삼차-부틸 3-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)프로파노에이트(114-3)의 제조: DCM(2 mL) 중 114-2(57 mg, 0.10 mmol), 삼차-부틸 3-브로모프로파노에이트(65 mg, 0.31 mmol), 및 DIPEA(144 μL, 0.83 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 114-3(10 mg, 24% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 12H), 1.09 (d, J = 2.7 Hz, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 644.1; C33H50N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 644.35.
3-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)프로판산(114-4)의 제조: DCM(0.5 mL) 중 114-3(10 mg, 0.016 mmol)의 용액에 디옥산(0.5 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 114-4(9 mg, 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 588.1; C29H42N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 588.29
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((3-(1'-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #114)의 제조: DMF(0.2 mL) 중 54-5(4.3 mg, 0.0076 mmol), 및 HATU(4.3 mg, 0.011 mmol)의 용액에 DMF(0.2 mL) 중 113-4(9 mg, 0.0076 mmol, HCl 염), 및 TEA(6.3 μL, 0.045 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)로 정제하여 화합물 #114(1.9 mg, 15% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 10H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 4H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.42 (p, J = 1.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 4H), 2.84 - 2.43 (m, 9H), 2.41 - 2.22 (m, 8H), 1.72 (d, J = 125.1 Hz, 32H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.07 - 0.99 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1723.5; C87H115ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1723.73.
실시예 63: 화합물 #115의 제조
삼차-부틸 N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸글리시네이트(115-1)의 제조: DCM(5 mL) 중 114-2(112 mg, 0.20 mmol), 삼차-부틸 2-브로모아세테이트(119 mg, 0.61 mmol), 및 DIPEA(353 μL, 2.03 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 115-1(83 mg, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (ddt, J = 13.1, 8.3, 2.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.49 (d, J = 4.8 Hz, 12H), 1.11 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 630.5; C32H48N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 630.33.
N-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸글리신(115-2)의 제조: DCM(1.0 mL) 중 115-1(50 mg, 0.079 mmol)의 용액에 디옥산(2.0 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 115-2(52 mg, 정량적 수율)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 574.1; C28H40N5O6S+에 대한 [M+H]+ 계산치: 574.27.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2-(1'-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-[4,4'-비피페리딘]-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 #115)의 제조: DMF(0.5 mL) 중 115-4(22 mg, 0.038 mmol), 및 HATU(19 mg, 0.050 mmol)의 용액에 DMF(0.5 mL) 중 113-4(30 mg, 0.025 mmol, HCl 염), 및 TEA(28 μL, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 화합물 #115(5.5 mg, 13% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 3H), 4.18 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 9H), 2.98 - 2.56 (m, 8H), 2.56 - 2.19 (m, 22H), 2.11 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.81 - 1.40 (m, 11H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 1.17 - 0.98 (m, 12H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1709.6; C86H113ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1709.72.
실시예 64: 화합물 #116의 제조
삼차-부틸 4-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (116-2)의 제조: DCM(5 mL) 중 116-1(186 mg, 1.0 mmol), 및 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(233 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(424 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 중 0% 내지 80%의 헥산)로 정제하여 116-2(200 mg, 50% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 11H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 404.3; C22H34N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 404.25.
삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (116-3)의 제조: EtOAc/MeOH (4 mL/4 mL) 중 116-2(190 mg, 0.47 mmol), 및 10% Pd/C(30 mg)의 교반 현탁액을 밤새 수소 풍선으로 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 116-3(95 mg, 75% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 270.5; C14H28N3O2 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 270.22.
화합물 #116의 제조를 위한 마지막 다섯 단계는 일반 절차 F에 따라 수행하였다.
삼차-부틸 (R)-4-(1-((4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (116-4) (120 mg, 55% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.33 - 2.10 (m, 6H), 1.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 10H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 734.6; C42H61ClN5O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 734.44.
(R)-4-(4-((4-((4-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (116-5) (98 mg, 85% 수율). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.07 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 10H), 2.57 (s, 6H), 2.47 - 2.27 (m, 3H), 2.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.14 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 706.4; C40H57ClN5O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 706.41.
삼차-부틸 4-(1-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (116-6) (44 mg, 49% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 16.1, 7.5 Hz, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.25 (s, 5H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.51 (m, 12H), 2.51 - 2.17 (m, 12H), 2.13 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.60 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 0.98 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1255.7; C62H83ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1255.51.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (116-7) (19 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1155.5; C57H75ClF3N8O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1155.46.
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(1-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #116) (4.4 mg, 두 단계에서 22% 수율). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.20 (m, 28H), 2.13 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 - 1.55 (m, 8H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 1.07 (s, 9H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1709.9; C86H113ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1709.72.
실시예 65: 화합물 #117의 제조
벤질 4-(1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(117-2)의 제조: DCM(5 mL) 중 117-1(220 mg, 1.0 mmol), 및 삼차-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(199 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(424 mg, 2.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 0% 내지 80%의 헥산)로 정제하여 116-2(190 mg, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.54 (s, 5H), 2.42 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 404.5; C22H34N3O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 404.25.
삼차-부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (117-3)의 제조: EtOAc/MeOH(4 mL/4 mL) 중 116-2(180 mg, 0.45 mmol), 및 10% Pd/C(30 mg)의 교반 현탁액을 밤새 수소 풍선으로 수소화화였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 116-3(102 mg, 85% 수율)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.14 (s, 1H), 2.93 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (qd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 270.3; 에 대한 [M+H]+ 계산치 C14H28N3O2 +: 270.22.
화합물 #117의 제조를 위한 마지막 다섯 단계는 일반 절차 F에 따라 수행하였다.
삼차-부틸 (R)-4-(4-((4'-클로로-6-((4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (117-4) (126 mg, 57% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 7H), 2.43 - 2.19 (m, 8H), 2.15 (dt, J = 17.4, 2.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 12H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 734.6; C42H61ClN5O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 734.44.
(R)-4-(4-((4-((4-(1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 (117-5) (110 mg, 91% 수율). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.20 - 3.02 (m, 7H), 2.98 - 2.70 (m, 7H), 2.58 (s, 4H), 2.52 - 2.23 (m, 4H), 2.07 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 12H), 1.06 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 706.5; C40H57ClN5O4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 706.41.
삼차-부틸 4-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (117-6) (41 mg, 46% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.01 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.54 (m, 18H), 2.39 (s, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m, 12H), 0.96 (s, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1255.6; C62H83ClF3N8O8S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1255.51.
N-((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)-4-(4-(((R)-4'-클로로-4-메틸-4-((4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (117-7) (18 mg, 정량적 수율). LC/MS (ESI) m/z 1155.7; C57H75ClF3N8O6S3 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1155.46.
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-(((R)-6-((4-(4-(((4-(((R)-4-(1,4-옥사제판-4-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)-4'-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6-옥소헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 #117) (5.4 mg, 두 단계에서 26% 수율). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.35 (m, 7H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 22.9, 11.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.57 (m, 12H), 2.57 - 2.17 (m, 16H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (s, 4H), 1.76 - 1.54 (m, 8H), 1.53 - 1.29 (m, 12H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (d, J = 15.5 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI) m/z 1709.8; C86H113ClF3N12O11S4 +에 대한 [M+H]+ 계산치: 1709.72.
실시예 66. 혈소판 독성 검정
혈소판 풍부 혈장[Platelet-rich plasma, PRP]은 Life South Community Blood Centers(Gainesville, FL, USA)에서 구입하였다. PRP를 5 mL의 산성 시트레이트 완충액(Cat. No. sc-214744, Santa Cruz Biotechnology)을 함유하는 50 mL 튜브로 옮겼다. 응고를 방지하기 위해, 프로스타글란딘 El(PGE1, Cat. No. sc-201223A, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) 및 아피라아제(Cat. No. A6237, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 각각 1 μM 및 0.2 U/mL의 최종 농도로 첨가하였다. 용액을 부드럽게 혼합한 후, 1200 g에서 10분 동안 중단 없이 원심분리하여 혈소판을 펠렛화하였다. 1 μM PGE1 및 0.2 U/mL 아피라아제를 함유하는 2 mL의 HEPES Tyrode의 완충액(Cat. No. PY-921WB, Boston BioProducts, Ashland, MA, USA)을 사용하여 혈소판을 방해하지 않고 펠렛화된 혈소판을 부드럽게 세척하였다. 세척 후, 펠렛을 1 μM PGE1 및 0.2 U/mL 아피라아제를 함유하는 10 mL의 HEPES Tyrode의 완충액에 부드럽게 현탁하였다. 이어서, HEMAVET 950FS 혈액학 분석기(Drew Scientific, Inc., Oxford, CT, USA)를 사용하여 혈소판 수를 계수하였다. 생존율 검정을 위해 1 μM PGE1 및 0.2 U/mL 아피라아제를 함유는 HEPES Tyrode의 완충액에서 혈소판 수를 2 x 108/mL로 조정하였다. 각 처리는 15 mL 폴리프로필렌 튜브 중 2 mL의 혈소판 현탁액으로 제공되었다. 튜브를 실온에서 회전 플랫폼에 놓고 48시간 처리 후 MTS 시약(Cat. No. G1111, Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 혈소판의 생존율을 측정하였다. IC50 값의 계산을 위해 GraphPad Prism 7 소프트웨어로 데이터를 분석하였다. 대표적인 데이터는 도 4에 제시되어 있다.
실시예 67. 세포 생존율 검정
급성 림프구성 백혈병 세포(MOLT-4 및 RS4;11)를 증가하는 농도의 Bcl-xL 분해제와 함께 48시간 동안 배양하였다. 세포 생존율은 테트라졸륨 기반 MTS 검정으로 측정된다. 개별 작용제의 IC50 값은 GraphPad Prism으로 계산되었고 표 2에 제시되어 있다. 추가 작용제의 IC50 값은 GraphPad Prism으로 계산되었고 표 2A에 제시되어 있다.
표 2. 화학식 I 및 II의 화합물의 항암 활성
표 2A. 화학식 I의 추가의 화합물의 항암 활성.
실시예 68: Jurkat 세포 및 인간 혈소판에서의 단백질 분해 검정
Jurkat 세포 및 인간 혈소판을 증가하는 농도의 시험 화합물과 16시간 동안 배양하였다. 세포를 수확하고 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 칵테일이 보충된 RIPA 용해 완충액에서 용해시켰다. 동일한 양의 단백질(20 pg/레인)이 사전 캐스트 4-20% SDS-PAGE 겔에서 분리되었다. 이후 전기영동에 의해 단백질을 NOVEX PVDF 막으로 옮겼다. 막을 차단 완충액(TBS-T 중 5% 무지방 분유)에서 차단하고 4 ℃에서 밤새 1차 항체(최적화된 농도에서)와 배양하였다. TBS-T에서 3회 세척한 후, 막을 적절한 FIRP-접합 2차 항체와 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 3회에 걸쳐 광범위하게 세척한 후, ECL 웨스턴 블랏 검출 시약으로 관심 단백질을 검출하고 방사선 사진 촬영(Pierce Biotech, Rockford, IL, USA)으로 기록하였다. Bcl-xL(Cat #2762), Bcl-2(Cat #2872), Mcl-1(Cat #5453) 및 β-액틴(Cat #4970)에 대한 1차 항체는 Cell Signaling Technology에서 구입하였다. 상대 밴드 강도는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 측정하였고 β-액틴으로 정규화하였다. 대표적인 데이터는 도 1a 내지 도 3c에 제시되어 있다.
실시예 69: 3원 복합체 검정
화합물에 의해 유도된 3원 복합체 형성을 검출하기 위해, AIphaLISA 검정을 사용하여 Bcl-xL 결합 수용체 비드 및 VHL 또는 CRBN 결합 공여자 비드의 근접성으로부터 발생하는 발광 신호를 측정하였다. 간단히 말하면, 96웰 PCR 플레이트에 10 pL의 20 nM 6-His 태깅된 Bcl-xL 단백질을 10 pL의 20 nM GST 태깅된 VHL 복합 단백질 및 10 pL의 연속 희석된 시험 화합물과 혼합할 수 있다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, 5 pL의 160 pg/mL 글루타티온 공여자 비드(PerkinEImer)를 첨가하고 혼합물을 암실에서 15분 동안 배양하였다. 5 pL의 160 pg/mL의 항-His 수용체 비드를 마지막으로 첨가하고 혼합물을 추가 45분 동안 배양한 후 384웰 화이트 OptiPIate(PerkinEImer)의 2개의 인접한 웰(각각 17 pL)로 옮겼다. 발광 신호는 AphaScreen 필터 큐브가 설치된 Biotek의 Synergy Neo2 다중 모드 플레이트 판독기에서 검출되었다. 모든 시약은 배양 전에 25 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.1% BSA 및 0.005% 트윈 20의 검정 완충액에 희석되었다. 대표적인 데이터는 도 5a 및 및 도 5b에 제시되어 있다.
실시예 70. 추가 데이터
MOLT-4 세포 및 혈소판에 대한 억제 활성을 본 개시내용의 예시적인 화합물에 대해 결정하였다(표 3 내지 표 6).
화합물 ABT-263은 다음 구조를 갖는다.
화합물 DT2216은 다음 구조를 갖는다.
화합물 PZ753B는 다음 구조를 갖는다.
화합물 PP18319C8은 다음 구조를 갖는다.
표 3. MOLT-4 및 인간 혈소판에 대한 대표적인 화합물의 IC50.
IC50 값은 3회 반복 수행된 2개의 독립적인 실험으로부터의 평균 편차로 보고된다. 세포는 48시간 동안 처리하였다.
표 4. MOLT-4, RS4 및 인간 혈소판에 대한 대표적인 화합물의 IC50.
ND = 결정되지 않음(Not Determined)
표 5. MOLT-4, RS4 및 인간 혈소판에 대한 대표적인 화합물의 IC50.
ND = 결정되지 않음(Not Determined)
표 6. MOLT-4, RS4 및 인간 혈소판에 대한 대표적인 화합물의 IC50.
참조에 의한 포함
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(참조 문헌, 등록된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체 내용이 참조로 본원에 명시적으로 포함된다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 제공된 특정 구현예의 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
구현예 목록
1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
[화학식 I]
식 중, R1은
또는
이고,
R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
R3은 Cl, F, CF2H, CFH2 또는 CF3이고,
R4는 H 또는 CH3이고,
L1은
또는
이고,
L2는 결합,
또는 이고,
각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
2. 구현예 1에 있어서,
L1은
또는 이고,
L2는 결합,
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
[화학식 I-A]
.
4. 구현예 1-3 중 어느 하나에 있어서, L1은
또는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
5. 구현예 4에 있어서, L1은
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
6. 구현예 1-3 중 어느 하나에 있어서, L1은 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
7. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, L2는
또는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
8. 구현예 7에 있어서, L2는
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
9. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, L2는 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
10. 구현예 1-9 중 어느 하나에 있어서, R1은
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
11. 구현예 10에 있어서, R1은
또는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
12. 구현예 1, 10, 또는 11에 있어서, L1은 이고 L2는 결합 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
13. 구현예 1, 10, 또는 11에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
14. 구현예 1, 10, 또는 11에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
15. 구현예 1, 10, 또는 11에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
16. 구현예 1, 10, 또는 11에 있어서,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2)이고, L1은 이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 4임)이고, L1은 이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, p는 2임)이고, L1은 이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, p는 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2임)이고 L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
L2는 이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)이거나,
L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
17. 구현예 1-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 NO2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
18. 구현예 1-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 SO2CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
19. 구현예 1-18 중 어느 하나에 있어서, R3은 F, Cl, 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
20. 구현예 19에 있어서, R3은 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
21. 구현예 1-20 중 어느 하나에 있어서, R4는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
22. 구현예 1-20 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
23. 구현예 1-22 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
24. 구현예 1-22 중 어느 하나에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
25. 구현예 24에 있어서, R5는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
26. 구현예 1-25 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
27. 구현예 1-25 중 어느 하나에 있어서, X는 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
28. 구현예 1-27 중 어느 하나에 있어서, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
29. 구현예 1-27 중 어느 하나에 있어서, r은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
30. 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
또는
31. 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
또는
32. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
[화학식 II]
식 중, R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
R3은 Cl, F, CF2H, CFH2 또는 CF3이고,
R4는 H 또는 CH3이고,
L1은
또는
이고,
L2는 결합,
또는 이고,
각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고,
단, R2는 SO2CF3이고 L1은
또는 인 경우, L2는 결합, 또는 가 아니다.
33. 구현예 32에 있어서, L1은
또는 이고,
L2는 결합,
또는 이다.
34. 구현예 32 또는 33에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
[화학식 II-A]
.
35. 구현예 32-34 중 어느 하나에 있어서, L1은
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
36. 구현예 35에 있어서, L1은
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
37. 구현예 32-36 중 어느 하나에 있어서, L2는
또는
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
38. 구현예 37에 있어서, L2는
또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
39. 구현예 32-34 및 37-38 중 어느 하나에 있어서, L1은 이고, X는 N이고, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
40. 구현예 32에 있어서, L1은 이고, L2는 결합 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
41. 구현예 32에 있어서, L1은 이고, L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
42. 구현예 32-41 중 어느 하나에 있어서, R2는 NO2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
43. 구현예 32-41 중 어느 하나에 있어서, R2는 SO2CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
44. 구현예 32-43 중 어느 하나에 있어서, R3은 F, Cl, 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
45. 구현예 44에 있어서, R3은 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
46. 구현예 32-45 중 어느 하나에 있어서, R4는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
47. 구현예 32-45 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
48. 구현예 32-47 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
49. 구현예 32-47 중 어느 하나에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
50. 구현예 49에 있어서, R5는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
51. 구현예 32-50 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
52. 구현예 32-50 중 어느 하나에 있어서, X는 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
53. 구현예 32-52 중 어느 하나에 있어서, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
54. 구현예 32-52 중 어느 하나에 있어서, r은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
55. 구현예 32에 있어서, 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
또는
.
56. 구현예 32에 있어서, 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 의학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
.
57. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
.
58. 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
59. 구현예 58에 있어서, 추가 작용제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
60. 구현예 59에 있어서, 추가 작용제는 항암제인, 약학적 조성물.
61. 구현예 60에 있어서, 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항세포골격제, 국소이성화효소 억제제, 항호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제, 또는 이의 조합인, 약학적 조성물.
62. Bcl-2 단백질을 분해하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
63. 구현예 62에 있어서, 화합물은 시험관내 투여되는, 방법.
64. 구현예 62에 있어서, 화합물은 생체내 투여되는, 방법.
65. 구현예 62에 있어서, 화합물을 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
66. 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
67. 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
68. 구현예 66 또는 67에 있어서, 질환은 암인, 방법.
69. 구현예 68에 있어서, 암은 고형 종양인, 방법.
70. 구현예 68에 있어서, 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
71. 구현예 68에 있어서, 암은 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
72. Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 방법은 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 독성보다 낮은, 방법.
73. Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 방법은 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 독성보다 낮은, 방법.
74. 구현예 72 또는 73에 있어서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
75. 구현예 72 또는 73에 있어서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양인, 방법.
76. 구현예 75에 있어서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암인, 방법.
77. 구현예 72-76 중 어느 하나에 있어서, 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263인, 방법.
78. Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 방법은 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰, 방법.
79. Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 방법은 유효량의 구현예 1-57 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하되, 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰, 방법.
80. 구현예 78 또는 79에 있어서, Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
81. 구현예 78 또는 79에 있어서, Bcl-2 매개 암은 고형 종양인, 방법.
82. 구현예 81에 있어서, Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암인, 방법.
83. 구현예 78-82 중 어느 하나에 있어서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정되는, 방법.
84. 구현예 78-82 중 어느 하나에 있어서, 항암 활성은 RS4 세포에서 측정되는, 방법.
85. 구현예 78-84 중 어느 하나에 있어서, 항암 활성은 RS4 세포에서보다 MOLT-4 세포에서 더 높은, 방법.
86. 구현예 78-84 중 어느 하나에 있어서, 항암 활성은 MOLT-4 세포에서보다 RS4 세포에서 더 높은, 방법.
87. 구현예 78-86 중 어느 하나에 있어서, 비는 2.5 초과, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 40 초과, 60 초과, 80 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 250 초과, 300 초과, 350 초과, 400 초과, 450 초과, 또는 500 초과인, 방법.
88. 구현예 65-87 중 어느 하나에 있어서, 대상은 포유동물인, 방법.
89. 구현예 88에 있어서, 대상은 인간인, 방법.

Claims (89)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    식 중, R1은

    또는
    이고,
    R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
    R3은 Cl, F, CF2H, CFH2 또는 CF3이고,
    R4는 H 또는 CH3이고,
    L1은




    또는
    이고,
    L2는 결합,

    또는 이고,
    각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
    각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
    각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
    R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, L1은





    또는 이고,
    L2는 결합,

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-A]
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1은

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, L1은

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L2는

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, L2는
    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은


    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1은

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항, 제10항 또는 제11항에 있어서, L1은 이고 L2는 결합 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항, 제10항 또는 제11항에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항, 제10항 또는 제11항에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항, 제10항 또는 제11항에 있어서, L1은 이고 L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항, 제10항 또는 제11항에 있어서, L2는 (예를 들어, 식 중, m은 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2임)이고, L1은 이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 4임)이고, L1은 이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, p는 2임)이고, L1은 이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, p는 1임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, r은 1임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 2임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
    L2는 이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 CH임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)이거나,
    L2는 (예를 들어, 식 중, m은 3임)이고, L1은 (예를 들어, 식 중, X는 N임)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 NO2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 SO2CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F, Cl 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, R3은 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R5는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, r은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:



















    또는
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:


    또는
  32. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]

    식 중, R2는 NO2, SO2CF3 또는 SO2CF2Cl이고,
    R3은 Cl, F, CF2H, CFH2 또는 CF3이고,
    R4는 H 또는 CH3이고,
    L1은




    또는 이고,
    L2는 결합,


    또는 이고,
    각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고,
    각각의 k는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    각각의 m은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    각각의 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
    각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고,
    R5는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고,
    단, R2는 SO2CF3이고 L1은

    또는
    인 경우, L2는 결합, 또는 가 아니다.
  33. 제32항에 있어서, L1은






    또는 이고,
    L2는 결합,

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-A]
    .
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, L1은



    또는
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, L1은

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L2는

    또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, L2는
    또는
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제32항 내지 제34항 및 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 이고, X는 N이고, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제32항에 있어서, L1은 이고, L2는 결합 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제32항에 있어서, L1은 이고, L2는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 NO2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 SO2CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F, Cl 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서, R3은 Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제49항에 있어서, R5는 CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제32항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제32항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제32항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제32항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, r은 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제32항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:








    또는
  56. 제32항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  57. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 추가 작용제[agent]를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 추가 작용제는 항암제인, 약학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항세포골격제, 국소이성화효소 억제제, 항호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제 또는 이의 조합인, 약학적 조성물.
  62. Bcl-2 단백질을 분해하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 화합물은 시험관내 투여되는, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 화합물은 생체내 투여되는, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 상기 화합물을 대상에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  66. 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  67. 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 질환은 암인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
  72. Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 독성보다 낮은, 방법.
  73. Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 억제제의 독성보다 낮은, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  75. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 고형 종양인, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암인, 방법.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263인, 방법.
  78. Bcl-2 매개 암의 치료가 필요한 대상에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰, 방법.
  79. Bcl-2 매개 암을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비는 1보다 큰, 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  81. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 고형 종양인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 Bcl-2 매개 암은 소세포 폐암인, 방법.
  83. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정되는, 방법.
  84. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 활성은 RS4 세포에서 측정되는, 방법.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 활성은 RS4 세포에서보다 MOLT-4 세포에서 더 높은, 방법.
  86. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서보다 RS4 세포에서 더 높은, 방법.
  87. 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비는 2.5 초과, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 40 초과, 60 초과, 80 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 250 초과, 300 초과, 350 초과, 400 초과, 450 초과 또는 500 초과인, 방법.
  88. 제65항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 포유동물인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 방법.
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