EA031030B1 - Ингибиторы фактора в комплемента на основе производных пиперидинилиндола и их применение - Google Patents

Ингибиторы фактора в комплемента на основе производных пиперидинилиндола и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA031030B1
EA031030B1 EA201690223A EA201690223A EA031030B1 EA 031030 B1 EA031030 B1 EA 031030B1 EA 201690223 A EA201690223 A EA 201690223A EA 201690223 A EA201690223 A EA 201690223A EA 031030 B1 EA031030 B1 EA 031030B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
indol
methoxy
piperidin
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201690223A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690223A1 (ru
Inventor
Кристофер Адамс
Майкл Пол Каппарелли
Такеру Ехара
Раджешри Ганеш Карки
Нелло Майнольфи
Чунь ЧЖАН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51230246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031030(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201690223A1 publication Critical patent/EA201690223A1/ru
Publication of EA031030B1 publication Critical patent/EA031030B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы Iк способу получения соединений по изобретению и к их терапевтическому применению для ингибирования фактора В комплемента, а также к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, и к способу ингибирования альтернативного пути комплемента.

Description

Изобретение относится к ингибированию альтернативного пути комплемента и, в частности, к ингибированию фактора В у пациентов, страдающих нарушениями или заболеваниями, связанными с активацией альтернативного пути комплемента, такими как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и связанные глазные заболевания.
Уровень техники
Система комплемента является ключевой системой врожденной иммунной системы и содержит группу белков, которая в норме присутствует в инактивированном состоянии. Эти белки организованы в три пути активации: классический, лектиновый и альтернативный путь (У.М. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Молекулы микроорганизмов, антитела и клеточные компоненты могут активировать эти пути, что приводит к образованию протеазных комплексов, известных как С3-конвертаза и С5-конвертаза. Классический путь представляет собой кальций/магнийзависимый каскад, который обычно активируется за счет образования комплексов антигенантитело. Он может также быть активирован антителозависимым образом путем связывания Среактивного белкового комплекса с лигандом и с помощью различных патогенов, включая грамотрицательные бактерии. Альтернативный путь является магнийзависимым каскадом, который активируется путем депонирования и активации С3 на определенных чувствительных поверхностях (например, на полисахаридах клеточной стенки дрожжей и бактерий, и на некоторых биополимерных веществах).
Фактор В может быть подходящей мишенью для ингибирования такой амплификации пути комплемента, так как его концентрация в плазме у человека обычно составляет приблизительно 200 мкг/мл (или приблизительно 2 мкМ), и, как было показано, он является важным ферментом активации альтернативного пути комплемента (P.H. Lesavre and H.J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
Дегенерация желтого пятна является клиническим термином, который используется при описании семейства заболеваний, которые отличаются прогрессирующей потерей центрального зрения, связанных с патологией мембраны Бруха, хороида, нейронов сетчатки и/или пигментного эпителия сетчатки. В центре сетчатки расположено желтое пятно, которое имеет в диаметре приблизительно от 1/3 до 1/2 см. Желтое пятно отвечает за остроту зрения, в частности, в центре (в центральной ямке), из-за большей плотности колбочек и из-за высокого соотношения клеток ганглиев и фоторецепторных клеток. Кровеносные сосуды, клетки ганглиев, внутренний ядерный слой и клетки и плексиформные слои все расположены по бокам (а не над фоторецепторными клетками), следовательно, обеспечивая более прямой путь для света к колбочкам. Под сетчаткой расположена сосудистая оболочка, часть сосудистой оболочки и пигментный эпителий сетчатки (RPE), который находится между нервами сетчатки и сосудистой оболочкой. Кровеносные сосуды сосудистой оболочки обеспечивают питание сетчатки и ее зрительных клеток.
Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), самая распространенная форма дегенерации желтого пятна, связана с прогрессирующей потерей остроты зрения в центральной части поля зрения, изменением цветного зрения и патологией адаптации в темноте и чувствительностью. Две главные клинические формы AMD были описаны как сухая, или атрофическая, форма и неоваскулярная, или экссудативная, форма. Сухая форма связана с атрофической гибелью клеток в центре сетчатки или в желтом пятне, которое необходимо для остроты зрения, требуемой для таких видов деятельности, как чтение, вождение или узнавание лиц. Приблизительно у 10-20% пациентов AMD прогрессирует во вторую форму AMD, известную как неоваскулярная AMD (также называемая влажная AMD).
Неоваскулярная AMD отличается патологическим ростом кровеносных сосудов под желтым телом и увеличением проницаемости сосудов, что приводит к смещению сетчатки, кровоизлияниям и рубцеванию. Результатом этих процессов является ухудшение зрения в период от нескольких недель до нескольких лет. Неоваскулярная AMD возникает на фоне промежуточной или конечной стадии сухой AMD. Неоваскулярная форма составляет 85% случаев слепоты в результате AMD. При неоваскулярной AMD в виду выхода жидкости и крови из патологических кровеносных сосудов образуется рубцовая ткань, которая разрушает центральную часть сетчатки.
Новые кровеносные сосуды при неоваскулярной AMD, как правило, образуются из сосудистой оболочки и называются хориоидальной неоваскуляризацией (CNV). Патогенез образования новых хориоидальных сосудов до конца не ясен, но полагают, что важными являются такие факторы как воспаление, ишемия и местная продукция ангиогенных факторов. Опубликованное исследование на лазерной модели AMD у мышей показало, что CNV вызывается активацией комплемента (Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497).
Г енетические данные человека указывают на участие системы комплемента, в частности альтернативного пути, в патогенезе возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). Значительная связь была обнаружена между AMD и полиморфизмами в факторе Н комплемента (CFH)
- 1 031030 (Edwards AO, et al. Complement Factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science.
2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, et al A common haplotype in the complement regulatory gene Factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement Factor H variant increases the risk of agerelated macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, et al. Complement Factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement Factor H gene and neovascular agerelated macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8) :3242-6; Simonelli F, et al.
Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. 2006 Sep;90(9):1142-5; и Zareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53,), фактором В комплемента (CFB) и C2 комплемента (Gold В, et al. Variation in factor В (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet.
2006 Apr;38(4):458-62 и Jakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199), и, недавно, СЗ комплемента (Despriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Mailer JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1 and Park KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.).
Рассматривая их вместе, генетические вариации в компонентах альтернативного пути CFH, CFB и С3 могут прогнозировать клинический исход приблизительно в 80% случаях.
В настоящее время не существует доказанной медикаментозной терапии для сухой AMD и многие пациенты с неоваскулярной AMD становятся слепыми, несмотря на проводимую терапию анти-VEGF средствами, такими как луцентис. Таким образом, было бы желательно создать терапевтические средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных комплементом, и, в частности, для лечения AMD.
- 2 031030
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют и предпочтительно ингибируют активацию альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют и предпочтительно ингибируют активность фактора В и/или активность пути комплемента, опосредованную фактором В. Такие модуляторы фактора В предпочтительно являются высокоаффинными ингибиторами фактора В, которые ингибируют каталитическую активность фактора В комплемента, например фактора В приматов и, в частности, фактора В человека.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют или подавляют амплификацию системы комплемента, вызванную активацией С3, независимо от первоначального механизма активации (включая, например, активацию классического, лектинового или альтернативного пути).
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Должно быть понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими специфическими признаками с получением дополнительных вариантов осуществления.
В пределах определенных аспектов модуляторы фактора В, приведенные в настоящем документе, являются соединениями формулы I и их солями и таутомерами.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений согласно определению формулы (I) или их подформул и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, в частности к фармацевтической комбинации, в частности, содержащей терапевтически эффективное количество соединений согласно определению формулы (I) или их подформул и один или более дополнительных терапевтически активных средств.
Изобретение также относится к способам лечения или профилактики заболеваний, опосредованных комплементом, где способ включает стадии идентификации пациента, которому необходима терапия для модуляции комплемента, и введения соединений формулы (I) или их подформул. Заболевания, опосредованные комплементом, включают глазные заболевания (включая раннюю или неоваскулярную возрастную дегенерацию желтого пятна и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (включая артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания.
Другие аспекты изобретения описаны ниже.
Подробное описание
Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активацию фактора В и/или фактора В-модулируемую сигнальную трансдукцию системы комплемента. Такие соединения могут использоваться in vitro или in vivo для модуляции (предпочтительно для ингибирования) активации фактора В в различных контекстах.
В первом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I и к их солям и таутомерам, которые модулируют альтернативный путь системы комплемента. Соединения формулы I представлены структурой
где n равно 0, 1 или 2;
R представляет собой водород или гидроксиС1-С4алкил;
R1 представляет собой галоген, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси;
R2 представляет собой С1-С6алкил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где гетероарил представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и где фенил или гетероарил необязательно замещен R5 и дополнительно замещен 0 или 1 заместителями, выбранными из галогена, С1 -С4алкила, C1 -С4алкокси;
R5 представляет собой -C(O)R8, -CH2C(O)R8, R9, -С(О)NHSO2C1-С4алкил, -SO2NHC(О)С1-С4алкил, ^О^(Н)т(С1-С4алкил)2-т, -SO2C1-С4алкил, циано, галоген, гидроксиС1-С4алкил и 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 кольцевых атомов азота и 0 или 1 кольцевым атомом серы или кислорода;
m равно 0, 1 или 2;
- 3 031030
W представляет собой О или C(R6)2;
R6, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, монои ди-С1-С4алкиламино, Q-С^лкила, гидроксиС1-С4алкила, цианоС1-С4алкила или С1-С4алкокси; или
C(R6)2, взятые в комбинации, образуют спироциклический углеродный цикл, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов;
R8 представляет собой гидрокси, С1-С4алкокси, амино или 5- до 7-членный насыщенный гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; или
R8 представляет собой моно- и ди-С1-С4алкиламино, который не замещен или замещен галогеном, гидрокси или С1-С4алкилом; и
R9 представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 кольцевых атомов азота и 0 или 1 кольцевой атом кислорода или серы.
Во втором варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам первого варианта осуществления, в которых n равно 0 или 1. В некоторых соединениях второго варианта осуществления n равно 1.
В третьем варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам первого или второго вариантов осуществления, в которых W представляет собой CHR6 или G(CH3)R6.
В четвертом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 до 3, в которых R1 представляет собой Q-С^лкил, С1С4алкокси или циклопропил.
В пятом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 4, в которых R2 представляет собой метил.
В восьмом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5, где соединение представлено формулой (IIa) или (IIb)
варианта осуществления включают соединеНекоторые предпочтительные соединения восьмого ния, представленные формулами (IIc) (IId) или (IIe)
В девятом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и 8, где соединение представлено формулой (IIIa) или (IIIb)
- 4 031030
где X представляет собой N или СН.
Определенные предпочтительные соединения девятого варианта осуществления включают соединения, представленные формулой (IIc), (IIId) или (IIIe)
R2 (IIIe).
В десятом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и 8, в которых R4 представляет собой пиридин-3-ил, который замещен R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу.
В одиннадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и 8, где R4 представляет собой фенил, замещенный R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу и необязательно замещенный фтором, метокси, гидроксиметилом или гидрокси.
В двенадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и 8, где R4 представляет собой фенил, замещенный R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу.
В тринадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и 8, формулы (IVa) или (IVb)
- 5 031030
Некоторые предпочтительные соединения тринадцатого варианта осуществления включают соединения, представленные формулой (IVc), (IVd) или (IVe)
В четырнадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам любого из вариантов осуществления от 1 по 5 и от 8 по 13, в которых R5 представляет собой СО2Н, CO2NH2, SO2NH2 или тетразолил.
В пятнадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и таутомерам варианта осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4- ола;
4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1Я- индола;
5,7-диметил-4-((2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-1Л-индола;
1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4- ил)метанола;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензолсульфонамида;
- 6 031030
3- (1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2- ил)бензолсульфонамида;
4- (1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-W- метилбензолсульфонамида;
3- (1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Wметилбензолсульфонамида;
4- ((2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-5,7- диметил-1ff-индола;
(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-2ил)метанола;
(4-(1-((5,7-диметил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанола;
5,7-диметил-4-((2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1- ил) метил) - 1.Н-индола;
4-((2-(4-(2Я-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-
5,7-диметил-1Н-индола;
1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4амина;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамида;
4-(1-((5-хлор-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамида;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил) -4ме т о ксипиперидин-2-ил)бензамида;
4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метилпиперидин-2-ил)бензамида;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5-хлор-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
метил 4-(1-( (5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4 ме т о ксипиперидин-2-ил)бензоата;
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты;
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пирролидин-2-ил)бензойной кислоты;
- 7 031030
5-(1-((5-циклопропил-7-метил-lff-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты;
4- (1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2- ил)бензойной кислоты;
5- метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-4-ил)пиперидин-1- ил)метил)-1Л-индола;
5- метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1- ил)метил)-1Л-индола;
3- фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4- (4-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)морфолин-3ил)бензойной кислоты;
6- (1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)никотиновой кислоты;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)-4пропоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(4-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)-3-метилбензойной кислоты;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)-5метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4- (1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)-4этилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин
2-ил)фенил)уксусной кислоты;
2-(3-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин·
2-ил)фенил)уксусной кислоты;
5- (1-((5-циклопропил-7-метил-1й-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
2-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
2-(1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
- 8 031030
3- (1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2- ил)бензойной кислоты;
4- (1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)азепан-2- ил)бензойной кислоты;
4-((2-(4-(1Я-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Н-индола;
4-((2-(4-(1Я-пиразол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Я-индола;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)-1-нафтойной кислоты;
1- (2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Я-индол-4- ил)этил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
2- метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
2-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ил)ацетонитрила;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4- (4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
5- (4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4,4диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила;
4-(1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
4-((4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин·
2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин·
2-ил)бензойной кислоты;
- 9 031030
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-Я-метил-2фенилпиперидин-4-амина;
(4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанамина;
(4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
4-((2-(3-(2Я-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)
5,7-диметил-1Я-индола;
3- (1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2- ил)бензамида;
(3-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанола;
(4- ( (2-(4-(1Я-тетразол-5-ил)фенил)-4-этоксипиперидин-1 ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индола;
4- (4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4- ил)метил)пиперидин-2-ил)-Я-(метилсульфонил)бензамида;
4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-Я-метилбензамида;
4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-Я, Я-диметилбензамида;
(4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)(морфолино)метанона;
- 10 031030
N- (2-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Л-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)-W- (2-метоксиэтил)бензамида;
N-((4-(1-((5—циклопропил—7—метил—1Н—индол—4— ил) метил)пиперидин-2-ил)фенил)сульфонил)ацетамида;
4-(6-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-6азаспиро[2.5]октан-5-ил)бензойной кислоты;
4-ЭТИЛ-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
этил 4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата;
этил 4- ( (2S,4S)-4-ЭТОКСИ-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата и их солей, стереоизомеров и таутомером.
В шестнадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, их солям и их таутомерам варианта осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (-)-1-((5,7-диметил-1Н- индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ола (диастереомер-2);
(±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7диметил-1Н—индола (диастереомер-1);
(-)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,Ίдиметил-1Я-индола (диастереомер-2);
(+)-5,7-диметил-4-((2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-1Линдола;
(±)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ил)метанола (диастереомер-1);
(±)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ил)метанола (диастереомер-2);
(±)-4-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензолсульфонамида;
(±)-3-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензолсульфонамида;
- 11 031030 ( + )-4-(1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил) -Я-метилбензолсульфонамида;
( + )-3-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)-17-метилбензолсульфонамида;
(±)-4-((2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-
5,7-диметил-lff-индола;
( + )-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2фенилпиперидин-2-ил)метанола;
(4-(1-((5,7-диметил-1Я- индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанола;
(±)-5,7-диметил-4-((2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин1-ил)метил)-1 Л-индола;
( + )- 4-((2-(4-(2 Я-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5,7-диметил-1Л-индола;
(±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-амина (диастереомер-1);
( + )-1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-амина (диастереомер-2);
( + )-4-(1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамида;
(±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамида;
( + ) - 4-(rel-(2S, 4S)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил) метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензамида;
(±)-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензамид (единичный диастереомер);
(±)-4-(rel-(2S, 4S)-1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
( + )- 4-(rel-(2S, 4Л)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
( + )-метил 4-(rel-(2S, 4S)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4- 12 031030 ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата;
(±)-метил 4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата;
(-)- (S)-4-(1—((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты;
(-)-(S)-4-(1—((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Iff-индол-4ил)метил)пирролидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-(S)-5-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
(-)-(S)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты;
(-)-(S)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-5-метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-4-ил)пиперидин-1ил)метил)-1Я-индола;
(±)-5-метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1ил)метил)-1Н-индола;
(+)-(S)-З-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-(R)-4-(4—((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)морфолин-3-ил)бензойной кислоты;
(-)- (S)-6-(1—((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)никотиновой кислоты;
(-)-4-((2S,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)4-пропоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-((2S,4S)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты;
(±)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-5метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты (единичный диастереомер);
(±)-4-(red-(2S,4R)-4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
- 13 031030 (±)-2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
(±)-2-(3-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
(±)-5-(rel-{2S, 4 5)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
(±)-2-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
(±)-2-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
(±)-3-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)азепан-2 ил)бензойной кислоты;
(-)-(S)-4-((2-(4-(1Я-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индола;
(-)- (S)-4-((2-(4-(1Я-пиразол-3-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индола;
(±)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-1-нафтойной кислоты;
4-((25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)этил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-1);
(±)-2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил) метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(6-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-6азаспиро[2.5]октан-5-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-[г el -(25,4 5)-4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-2-(1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-2фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрила (диастереомер-1);
(+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)
4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-((2R,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)
4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
- 14 031030 (+)-4-((2R, AR)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4 ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4 ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-5-(rel-(23, 4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Яиндол-4-ил) метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
(+)-5-(rel-{23, АЗ)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Яиндол-4-ил) метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
(+)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4,4диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4,4диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(rel-{23, 4S)-4-ЭТОКСИ-1-((5-метокси-7-метил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила;
(+)-4-(rel-{23, 43)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
( + )- 4-(1-((5,7-диметил-1 Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(1-((5,7-диметил-1Л-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты;
(+)-4-((2S, 45)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4 ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоты;
(-)-4-((2R, 4А)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4 ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоты;
( + )-A-{rel-(2S,4S)-1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4 метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(rel-(25, 45)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4 метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
( + )-4-(rel-(23, 4S)-1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4 этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(rel-(23, 4S)-1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4 этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-A-(rel-(25, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(+)-4-(rel-(25,45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Л-индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
- 15 031030 ( + )-4-(rel-(25, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(-)-4-(rel-(25,4 5)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
(±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-1);
( + )-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида (диастереомер-1);
(±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-2);
( + )-4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-1);
(±)-4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-2);
( + ) -1- ( (5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил) метил) -Я-метил-2фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-1);
(±)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-Я-метил-2фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-2);
(+)-(4-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанамина;
(4-((25,45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
(±)-4-((2-(3-(2Я-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5,7-диметил-1Н-индола;
(±)-3-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамида;
(±)-(3-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанола;
(±)-(4-(гel-(2S,4S)-(2-(4-(1Я-тетразол-5-ил)фенил)-4этоксипиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индола;
(+)-4-((25,45)-4-ЭТОКСИ-1-((5-метокси-7-метил-lff-индол-4 ил)метил)пиперидин-2-ил)-W- (метилсульфонил)бензамида;
4-((2S,45)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-Я-метилбензамида;
- 16 031030
4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-N, W-диметилбензамида;
(4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)(морфолино)метанона;
N- (2-гидроксиэтил)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
4-({2S, 4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамида;
(+)-N- ((4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)сульфонил)ацетамида;
этил 4-((2S, 4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата;
этил 4-((2S, 4S)-4-ЭТОКСИ-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата и их солей, стереоизомеров и таутомеров.
В еще одном варианте осуществления представлены фармацевтические композиции, содержащие один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения любой формулы I, II, III или IV или их подформул.
В еще одном варианте осуществления представлены комбинации, в частности фармацевтические комбинация, содержащие терапевтически эффективное количество соединения любой формулы I, II, III или IV или их подформул.
В еще одном варианте осуществления представлены способы модулирования активности альтернативного пути комплемента у индивидуума, где способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения любой формулы I, II, III или IV или их подформул.
В еще одном варианте осуществления представлены способы лечения нарушения или заболевания у индивидуума, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента, где способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения любой формулы I, II, III или IV или их подформул.
В еще одном варианте осуществления представлены способы лечения возрастной дегенерации желтого пятна у индивида, где способы включают введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения любой формулы I, II, III или IV или их подформул.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединений любой из формул I, II, III, IV или их подформул для применения для получения лекарственного средства, и в частности для применения для получения лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента или активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых других аспектах изобретение относится к применению соединения согласно любой формулы I, II, III, IV или их подформул для лечения возрастной дегенерации желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к комбинации, в частности к фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно определению формулы (I), (Ia) или их подформул или любого конкретного описанного соединения по изобретению и одного или нескольких терапевтически активных средств (предпочтительно выбранных из средств, перечисленных infra).
Для целей толкования настоящего описания будут использованы следующие определения, и всякий раз, когда это необходимо, термины, используемые в единственном числе, будут включать множественное число, и наоборот.
Как используется в настоящем описании, термин алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе, имеющей до 20 атомов углерода. Если не определено иное, алкил относится к углеводородным группам, имеющим от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Характерные примеры алкилов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное.
Как используют в настоящем документе, термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, как определено в настоящем документе выше, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкилен относится к группам, имеющим от 1
- 17 031030 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Характерные примеры алкилена в качестве неограничивающих примеров включают метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, нгептилен, н-октилен, н-нонилен, н-децилен и тому подобное.
Как используется в настоящем документе, термин галогеналкил относится к алкилу, как определено в настоящем документе, который замещен одним или несколькими группами галогена, как определено в настоящем документе. Галогеналкил может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один йод, бром, хлор или фтор в пределах алкильной группы. Группы дигалогеналкила и полигалогеналкила могут иметь два или несколько одинаковых атома галогена или комбинацию различных групп галогена в пределах алкила. Как правило, полигалогеналкил содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 групп галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода заменены атомами галогена.
Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-20 атомов углерода в кольцевой части. Как правило, арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, имеющий 6-20 атомов углерода.
Кроме того, термин арил, как используют в настоящем документе, относится к ароматическому заместителю, который может быть единственным ароматическим кольцом или множественными ароматическими кольцами, которые конденсированы вместе.
Неограничивающие примеры включают фенил, нафтил или тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен 1-4 заместителями, такими как алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидрокси, алкокси, ацил, алкил-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, амино, тиол, алкил-S-, арил-S-, нитро, циано, карбокси, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил-S (О)-, сульфонил, сульфонамидо, фенил и гетероциклил.
Как используется в настоящем документе, термин алкокси относится к алкил-O-, где алкил определен в настоящем документе выше. Характерные примеры алкокси в качестве неограничивающих примеров включают метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и тому подобное. Как правило, алкоксигруппы имеют приблизительно 1-7, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода.
Как используется в настоящем документе, термин гетероциклил или гетероцикло относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или циклической системе, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена на гетероатоме или атоме углерода. Гетероциклил может включать конденсированные кольца или кольца, соединенные мостиковой связью, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и тому подобное.
Термин гетероциклил дополнительно относится к гетероциклическим группам, как определено в настоящем документе, замещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из групп, состоящих из следующего:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(c) галоген;
(d) оксо, т.е. =O;
(e) амино, алкиламино или диалкиламино;
(f) алкокси;
(g) циклоалкил;
(h) карбоксил;
(i) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(j) алкилЮ-СЮ)-;
(k) меркапто;
(l) нитро;
(m) циано;
(n) сульфамоил или сульфонамидо;
(o) арил;
- 18 031030 (p) алкил-С(О)-О-;
(q) арил-С(О)-О-;
(r) арил-S-;
(s) арилокси;
(t) алкил-S-;
(u) формил, т.е. НС(О)-;
(v) карбамоил;
(w) арил-алкил- и (x) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-ОХОрНИ-. алкиламино, диалкиламино или галогеном.
Как используется в настоящем документе, термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-12 атомов углерода. Если не указано иное, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 9 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода, каждый из которых может быть необязательно замещен одним, или двумя, или тремя, или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, оксо, гидрокси, алкокси, алкил-С(О)-, ациламино, карбамоила, алкил-NH-, (алкил)2Н-, тиола, алкил-S-, нитро, циано, карбокси, алкил-О-С(О)-, сульфонила, сульфонамидо, сульфамоила и гетероциклила. Характерные моноциклические углеводородные группы в качестве неограничивающих примеров включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и тому подобное. Характерные бициклические углеводородные группы включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и тому подобное. Характерные трициклические углеводородные группы включают адамантил и тому подобное.
Как используется в настоящем документе термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической-, или бициклической-, или трициклической-ароматической циклической системе, имеющей от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из N, О или S. Как правило, гетероарил представляет собой 5-10членную циклическую систему (например, 5-7 членный моноцикл или 8-10-членный бицикл) или 5-7членную циклическую систему. Обычные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 51,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или место присоединения расположены на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-,
6- , 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-ционнолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолилкарбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,
8- , 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-,
7- или 8-5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Нимидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро [3, 4-с]ционнолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4Н-пиридо[2, 3-с] карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-,
8- или 9- бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Нпирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Обычные конденсированные гетероарильные группы в качестве неограничивающих примеров включают 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Г етероарильная группа может быть замещена от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из групп, состоящих из следующего:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(c) галоген;
- 19 031030 (d) оксо, т.е. =O;
(e) амино, алкиламино или диалкиламино;
(f) алкокси;
(g) циклоалкил;
(h) карбоксил;
(i) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(j) алкил-О-С(О)-;
(k) меркапто;
(l) нитро;
(m) циано;
(n) сульфамоил или сульфонамидо;
(o) арил;
(p) алкил-С(О)-О-;
(q) арил-С(О)-О-;
(r) арил-S-;
(s) арилокси;
(t) алкил-S-;
(u) формил, т.е. НС(О)-;
(v) карбамоил;
(w) арил-алкил- и (x) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-С(О)-НИ-, алкиламино, диалкиламино или галогеном.
Как используют в настоящем документе, термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Как используется в настоящем документе, термин необязательно замещенный, если не указано иное, относится к группе, которая незамещена или замещена одним или несколькими, как правило 1, 2, 3 или 4, подходящими неводородными заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующего:
(a) алкил;
(b) гидрокси (или защищенный гидрокси);
(c) галоген;
(d) оксо, т.е. =О;
(e) амино, алкиламино или диалкиламино;
(f) алкокси;
(g) циклоалкил;
(h) карбоксил;
(i) гетероциклоокси, где гетероциклоокси обозначает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
(j) алкил-О-С(О)-;
(k) меркапто;
(l) нитро;
(m) циано;
(n) сульфамоил или сульфонамидо;
(o) арил;
(p) алкил-С(О)-О-;
(q) арил-С(О)-О-;
(r) арил-S-;
(s) арилокси;
(t) алкил-S-;
(u) формил, т.е. НС(О)-;
(v) карбамоил;
(w) арил-алкил- и (x) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкил-С(О)-NH-, алкиламино, диалкиламино или галогеном.
Как используется в настоящем описании, термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, как используется в настоящем описании, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных конфигураций стереоизомеров, которая может существовать для данного соединения по настоящему изобретению и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Следовательно, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, которые представляют собой не совмещаемые зеркальные отражения друг друга.
- 20 031030
Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используется для обозначения рацемической смеси в соответствующих случаях. Применение rel указывает, что диастереомерное положение известно, но абсолютная стереохимия не известна. Например, обозначение rel2S,4S, как используется в настоящем описании, указывает на относительную стереохимию в 2 и 4 положениях, либо в 2S,4S, либо альтернативно 2R,4R. Абсолютная стереохимия не была определена, но оптическое вращение и/или условия хиральной хроматографии будут указывать на то, какой изомер присутствует. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два ассиметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определена согласно системе R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимия в каждом хиральном углероде может быть определена либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны для линии D натрия, или от времени удержания при разделении с помощью хиральной хроматографии. Некоторые соединения, описанные в настоящем описании, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и могут давать, таким образом, энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формулы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или со знаками (+) или (-). Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптические чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные изомеры (R)- и (S)- могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или при разделении, используя обычные методики. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь конфигурацию Е или Z. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместитель циклоалкил может иметь цис- или транс-конфигурацию.
Также подразумевается, что включены все таутомерные формы.
Как используется в настоящем описании, термины соль или соли относятся к кислотноаддитивным солям или основно-аддитивным солям соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения по настоящему изобретению и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. В большом числе случаев соединения по настоящему изобретению способны образовать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов XII Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящими солями являются аммоний, калий, натрий, кальций и соли магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, бензилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Q-С^лкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой
- 21 031030 кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-^)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, бензилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-4-((2S,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-4-пропоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, бензилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-4-(1-( (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4
- 22 031030 ил)метил)-4-диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, бензилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ci-С^лкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоте ((+) в виде соли TFA) в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С^лкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Q-С^лкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоте ((+) в виде соли TFA) в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклоnропил-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Ц-С4алкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, ди- или три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклоnропил-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоте в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, беэзилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата,
- 23 031030 камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамината, глутарата, гликолата, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицитала, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в форме аддитивной соли Cj-С^лкилсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или моно-, диили три-С1-С4алкилзамещенной бензолсульфоновой кислоты.
Также следует понимать, что любая формула, приведенная в настоящем документе, представляет, как немеченые формы, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, nC, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 124I, 125I соответственно. Изобретение включает различные меченные изотопами соединения, как определено в настоящем описании, например, такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие меченные изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н) , в анализах детекции или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или вещества в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно подходящим для исследований PET или SPECT. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению и их соли обычно могут быть получены путем осуществления методик, описанных на схемах или в разделах Примеры и Получение, описанных в настоящем документе, заменяя немеченный изотопом реагент на легкодоступный меченый реагент.
Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или D), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности, например, за счет увеличения полураспада in vivo, или снижения требуемой дозы, или улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрация такого тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена с помощью фактора изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, как используется в настоящем описании, означает отношение между относительным содержанием изотопа и относительным содержанием изотопа в природе. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначает дейтерий, то такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия для каждого определенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
В некоторых вариантах осуществления селективное дейтерирование соединений формулы (I) включает дейтерирование R1, R3, R5 и/или R6, например, если любой R1, R3, R5 и/или R6 представляют собой метил, метокси или этокси, то остаток алкила предпочтительно дейтерирован, например, CD3, OCD3 или OC2D5, если R3 представляет собой алканоил, например C(O)CD3.
Меченные изотопами соединения формулы (I) в общем случае могут быть получены обычными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, которые описаны в сопроводительных разделах Примеры и Получение, используя соответствующий меченный изотопом реагент вместо ранее использованного немеченого реагента.
Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или намерено быть получены так, чтобы образовывать сольваты с растворителями (включая воду). Таким образом, предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соли) с одним или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя обычно используются в фармацевтической области и, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие обычные органические растворители. Термин гидрат относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть замещен изотопом, например D2O, de-wron, d6-DMSO.
Соединения по изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими агентами, образующими сокристаллы. Такие сокристаллы могут быть
- 24 031030 получены из соединений формулы (I) по известным методикам образования сокристаллов. Такие методики включают измельчение, нагрев, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт соединений формулы (I) с агентом, образующим кристаллы, в растворе в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, полученных таким образом. Подходящие агенты, образующие сокристаллы, включают агенты, описанные в WO 2004/078163. Следовательно, изобретение также относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Как используется в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и каждый растворитель, дисперсионную среду, агенты покрытия, поверхностно-активные агенты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители и тому подобное, а также их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Предусматривается их применение в терапевтических или фармацевтических композициях за исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или терапевтический ответ у индивида, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или улучшение симптомов, облегчение состояния, замедление или задержка развития болезни или предотвращение болезни и тому подобное. В одном из неограничивающих вариантов осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении индивиду является эффективным (1) для, по меньшей мере, частичного смягчения, ингибирования, предупреждения и/или облегчения состояния, или расстройства, или заболевания, или биологического процесса (например, регенерация тканей и репродукция), (i) опосредованного фактором В, или (ii) связанного с активностью фактора В, или (iii) отличающегося активностью (нормальной или патологической) альтернативного пути комплемента; или (2) для снижения или ингибирования активности фактора В; или (3) для снижения или ингибирования экспрессии фактора В; или (4) для снижения или ингибирования активации системы комплемента и, в частности, для снижения или ингибирования образования С3а, С5а, iC3b или мембрано-атакующего комплекса, образуемых при активации альтернативного пути комплемента. В еще одном неограничивающем варианте осуществления изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или в неклеточный биологический материал или среду является эффективным для, по меньшей мере частичного, снижения или ингибирования активности фактора В и/или альтернативного пути комплемента; или, по меньшей мере частичного, снижения или ингибирования экспрессии фактора В и/или альтернативного пути комплемента. Значение термина терапевтически эффективное количество показано в качестве примера в приведенном выше варианте осуществления для фактора В и/или альтернативного пути комплемента.
Как используется в настоящем описании термин индивид относится к животному. Обычно животное является млекопитающим. Индивидом также являются, например, приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, рыбы, птицы и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления индивидом является примат. В других вариантах осуществления индивидом является человек.
Как используется в настоящем описании, термин ингибирование, ингибировать или ингибирующий относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или к значительному снижению базовой активности биологической функции или процесса.
Как используется в настоящем описании, термин лечить, лечение или лечащий любую болезнь или расстройство относится в одном из вариантов осуществления к облегчению заболевания или нарушения (то есть к замедлению, или к прекращению, или к ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В еще одном варианте осуществления лечить, лечение или лечащий относится к облегчению или ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые не могут быть не распознаваемы пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить, лечение или лечащий относится к модуляции заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и физически, и физиологически. В еще в одном варианте осуществления лечить, лечение или лечащий относится к профилактике или задержке возникновения развития или прогрессирования заболевания или нарушения.
Как используется в настоящем описании, индивид нуждающийся в лечении, если такой индивид будет иметь биологическую, медицинскую выгоду от такого лечения или при таком лечении произойдет улучшение качества его жизни.
Как используется в настоящем описании, термины в единственном числе, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должны толковаться как
- 25 031030 включающие и единственное, и множественное число, если не указано иное или это очевидно не противоречит контексту.
Все раскрытые в настоящем описании способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иное или это очевидно не противоречит контексту. Использование любого и каждого примера, или приблизительного языка (например, такой как), предусмотренных в настоящем документе, предназначены только для лучшего освещения изобретения и не предназначено для ограничения заявленного объема изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерод или тому подобное) соединения(й) по настоящему изобретению может быть представлен в рацемической или энантиомерно обогащенной конфигурации, например (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерного избытка, по меньшей мере 60% энантиомерного избытка, по меньшей мере 70% энантиомерного избытка, по меньшей мере 80% энантиомерного избытка, по меньшей мере 90% энантиомерного избытка, по меньшей мере 95% энантиомерного избытка или по меньшей мере 99% энантиомерного избытка в (R)- или ^-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными связями может, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (Е)форме.
Соответственно, как используется в настоящем описании, соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу, чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий их составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных веществ могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и путем высвобождения оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основная группа, таким образом, может быть использована для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, полученной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой ди-О,О'-п-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфора-10-сульфокислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или сверхкритической жидкостной хроматографией (SFC), используя хиральный адсорбент.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов или могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации.
В рамках настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является составной частью конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначена как защитная группа, если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных ссылочных работах, таких как J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999, in The Peptides; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptidec, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характерной особенностью защитных групп является простота их удаления (то есть без возникновения нежелательных побочных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, в физиологических условиях (например, путем ферментативного расщепления).
Соли соединений по настоящему изобретению, имеющих по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистам в данной области. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющих кислотные группы, могут быть образованы, например, путем обработки соединений металлическими соединениями, такими как соли щелочных металлов соответствующих органических карбоновых кислот, например соль натрия 2-этил-гексановой кислоты, соединениями органических металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком, или подходящим органическим амином, предпочтительно используя стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают обычным способом, например обработкой соединений кислотой или соответствующим анионообменным
- 26 031030 реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислоту и основные солеобразующие группы, например свободную карбоксильную группу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, нейтрализацией солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или обработкой ионообменными агентами.
Соли могут быть превращены в свободные соединения в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металлов и аммония могут быть преобразованы, например, обработкой подходящими кислотами, а кислые соли, например, обработкой подходящими основными агентами.
Смеси изомеров, полученные в соответствии с изобретением, могут быть разделены методиками, известными специалистам в данной области, на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем разделения между многофазной смесью растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле, или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы могут быть разделены, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими агентами и разделением полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например, методиками фракционной кристаллизации или хроматографией на оптически активных веществах колонки.
Промежуточные вещества и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными методами, например, используя хроматографические методы, методы распределения, (пере)кристаллизации и тому подобное.
Нижеследующая информация относится в целом ко всем процессам, указанным в настоящем описании ранее и далее.
Все вышеуказанные стадии процесса могут быть осуществлены в условиях реакции, которые известны специалистам в данной области, включая те, которые указаны конкретно, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализующих агентов, например агентов ионного обмена, таких как катиониты, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов на пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в интервале от приблизительно -100 до приблизительно 250°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 250°С, например при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения с обратным холодильником при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, при необходимости под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций, смеси изомеров, которые образуются, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые необходимые смеси изомеров, например рацематы, или смеси диастереомеров, например, аналогично описанным в разделе Дополнительные стадии процесса способам.
Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, которые подходят для любой конкретной реакции, включают растворители, которые конкретно указаны, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алкилы-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших карбоновых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан и смеси этих растворителей, например водные растворы, если не указано иное в описании процессов. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при обработке, например, с помощью хроматографии или разделения.
Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Изобретение также относится к таким формам способа, при которых соединение, полученное в виде промежуточного продукта на любой стадии процесса, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии процесса, или при которых исходное вещество образуется в условиях реакции или используется в форме производного, например в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по изобретению, получают в условиях процесса и обрабатывают далее in situ.
Все исходные вещества, строительные блоки, агенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению,
- 27 031030 являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалисту в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Общие аспекты синтеза
Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, без ограничения его объема.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, приведенными ниже.
Соединения, такие как А-5, где PG представляет собой защитную группу (предпочтительно Boc или Ts), Ra представляет собой галоген или алкил и Rb представляет собой алкокси, Ga представляет собой водород или фтор, могут быть получены с помощью общего способа, изображенного на схеме 1.
Схема 1
Превращение индола А-1 в соответствующий 5-гидроксииндол А-2 может быть осуществлен путем обработки нитрозодисульфонатом калия, предпочтительно в смеси растворителей ацетон/водн. буфер, при рН 7, либо при 0°С или при комнатной температуре. Гидроксигруппа А-2 может быть затем алкилирована, используя реакцию по типу Митцунобу, вместе с аллиловым спиртом в подходящем растворителе, таком как толуол. Затем продукт может быть преобразован в производные С-аллила, такие как А-3, путем сигматропной перегруппировки под действием температуры от 200 до 250°С без использования растворителя. Соединение А-3 может затем взаимодействовать со спиртами (например, МеОН, BnOH), используя условия по типу Митцунобу, обеспечивая дифференциацию на Rb. Дальнейшая защита азота индола, используя TsCl и подходящее основание, предпочтительно NaH, или альтернативно Вос2О в присутствии каталитического количества DMAP, может дать выход соединениям, таким как А-4. Изомеризация двойной связи А-4 может быть осуществлена путем обработки Pd(OAc)2 в гексафторизопропиловом спирте (HFIPA). Отщепление олефина может быть затем осуществлено путем реакции с тетраоксидом осмия и периодатом натрия с получением А-5.
Альтернативно, соединения, такие как А-5, где PG представляет собой защитную групп (предпочтительно Boc), Ra представляет собой алкил, Rb представляет собой алкоксил и Ga представляет собой водород, могут быть также получены путем формилирования индола А-5а, используя реагенты по типу Вильсмайера, такие как №(хлорметилен)-Ы-метилбензоламин хлорид, в ацетонитриле при температуре от 0°С до комнатной температуры, как показано на схеме 1b.
Схема 1b
А-5а А-5
Соединения, такие как А-10, где Ха представляет собой Cl, Br или SMe, могут быть получены в соответствии со схемой 2.
Нуклеофильное ароматическое замещение А-6 (CAS: 1202858-65-8) может быть достигнуто с помощью тиометоксида натрия в DMF при 60°С с получением 8 (Xa=SMe). Альтернативно, А-7 (CAS: 101580-96-5) может быть преобразован в А-8 (Ха=О, Va=CH2OTHP) путем восстановления, используя
- 28 031030
1,1,1-трихлор-2-метилпропан-2-ил хлорформиат и NaBH4, а затем путем защиты полученного гидрокси 3,4-дигидро-2Н-пирана в присутствии TsOH. Превращение А-8 (Va представляет собой либо CN, либо СН2-ОТНР) в индол А-9 может быть достигнуто путем реакции Бартоли, используя бромид винилмагния в THF при температуре от -78°С до комнатной температуры, а затем путем защиты индола. Защита может быть осуществлена, используя TsCl и подходящее основание, предпочтительно NaH, или альтернативно защита может быть осуществлена Boc2O в присутствии каталитического количества DMAP. Альдегид А-10 может быть доступен, если Va=CN, путем восстановления вместе с DIBAL, а затем путем кислого гидролиза, предпочтительно используя водн. HCl. Альтернативно, если Va=CH2OTHP, то А-10 может быть доступен путем снятия защитной группы ТНР посредством гидролиза, опосредованного кислотой, предпочтительно используя TsOH в EtOH, а затем путем окисления, предпочтительно используя MnO2 или SO2-пиридиновый комплекс.
Соединения, такие как А-14, где Rc представляет собой алкил и Rd представляет собой СН2О-алкил или СН2-фталоил, могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Индол А-9 (Ха=а или Br, Va=CN или СН2ОТНР) может быть превращен в А-11, где Rc=алкил или винил, используя реакцию присоединения Сузуки, вместе с подходящим боронатом (таким как алкил трифторборат или 2,4,6-тривинилциклотрибороксан-пиридиновый комплекс). Альтернативно, реакция присоединения по типу Негиши, используя галогенангидрид алкилцинка, может быть использована вместо реакции Сузуки. А-11 (Извинил) может быть дополнительно преобразован в А-12 путем дигидроксилирования, предпочтительно используя ADmix-α, а затем путем окислительного отщепления, используя NaIO4 и восстановления полученного альдегида с помощью NaBH4. Алкилирование гидроксигруппы А-12 может быть достигнуто путем снятия защиты с помощью подходящего основания, предпочтительно NaH, и реакции с подходящим электрофилом, таким как MeI или SEM-Cl, с получением А-13. Альтернативно, А-12 может быть подвергнут реакции Митцунобу с фталимидом. Наконец, индолы типа А-13 могут быть преобразованы в А-14 в соответствии со схемой 2 (то есть А-9^А-10).
Альдегид, такой как А-18, может быть получен, как описано на схеме 4.
Схема 4
Г А-15а; R=H Д-16 А-17 А-18
L.A-15b; R=Ts
Индол А-15а (CAS: 1190314-35-2) может быть защищен, используя TsCl и подходящее основание, предпочтительно NaH, с получением А-15Ь. Восстановление функциональной нитрогруппы, предпочтительно используя металлический цинк в смеси растворителей EtOAc/MeOH, может дать анилин А-16, который может быть преобразован в йодид А-17 при обработке NaNO2, а затем I2. Обработка А-17 бутиллитием в присутствии DMF может дать альдегид А-18.
Соединения, такие как А-25, где Xb=Cl или Br, могут быть получены, следуя описанному на схеме 5.
- 29 031030
Схема 5
Индол А-20а (CAS: 4769-97-5) может быть защищен, используя TsCl и подходящее основание, предпочтительно NaH, с получением А-20Ь. Восстановление функциональной нитрогруппы А-20Ь, предпочтительно используя металлический цинк в смеси растворителей EtOAc/MeOH, а затем путем бромирования, предпочтительно вместе с NBS, может дать А-21. Вос-защита анилина А-21, а затем реакция присоединения Сузуки, используя калия метилтрифторборат, может дать А-22. Снятие защиты, опосредованное кислотой, Вос-группы А-22, а затем галогенирование, используя NBS или NCS, может дать галогенангидриды типа А-23. Преобразование анилина А-23 в альдегид А-25 может быть осуществлено в соответствии со схемой 4 (то есть А-17^А-18).
Соединения, такие как В-5а, где Rf представляет собой Н, F, Cl, Br, SMe или CN; и Rg=H или С1-С4 алкил; и La представляет собой арильную группу, необязательно замещенную -Rf; могут быть получены общим способом, отраженным на схеме 6.
Схема 6
4-Метоксипиридин В-1 может быть преобразован в соединение В-2, где Re представляет собой алкоксигруппу (предпочтительно -OPh, -OBn или -OtBu), с помощью N-ацилирования in situ вместе с хлорформиатом, таким как бензил или фенил хлорформиат, а затем путем добавления галогенангидрида арилмагния, и затем гидролизом, опосредованным кислотой, предпочтительно используя водный раствор HCl. Альтернативно, В-2, если Re=OtBu, может быть синтезирован следующей последовательностью действий: реакция В-1 с фенил хлорформиатом; обработка арильным реагентом Гриньяра для введения La; обработка KOtBu для преобразования фенил хлорформиата в Вос-защитную группу; и затем гидролиз, опосредованный кислотой, для выявления кетона. Двойная связь В-2 может быть затем подвергнута восстановлению, используя подходящий выбор реагентов, таких как L-Selectride®, или восстановительный металл, такой как цинк, с получением кетона В-3. Восстановление может быть также осуществлено путем гидрирования над Pd/C в атмосфере водорода под давлением в диапазоне до 20 бар. В-3 может быть затем преобразован в соответствующий спирт В-4а (R8=H), используя восстанавливающий агент, такой как NaBH4 или LiBH4. Алкилирование В-4а может быть достигнуто с помощью реакции с электрофилом, таким как MeI или EtI, в присутствии основания, такого как NaH, в подходящем растворителе, таком как DMF, с получением В-4Ь ^6=С1-4алкил). Наконец, снятие защиты В-4а и В-4Ь может давать В5а, используя условия, такие как водный щелочной гидролиз (Re=OPh), каталитичекое гидрирование (Re=OBn) или обработку кислотой (Re=OtBu).
Соединения, такие как В-5Ь, где Y1’ представляет собой Ц-С^алкил, СН2ОН, CH2CN или NH-Cte; могут быть получены общим способом, отраженным на схеме 7.
В-3 может быть подвергут реакции по типу Виттига, используя галогенангидрид алкилфосфония, такой как бромид метилтрифенилфосфония (Ya=CH2) , этилтрифенилфосфония бромид (Ya=CHCH3) или
- 30 031030 реакцию по типу Хорнера-Уодсворта-Эммонса, используя диэтил цианометилфосфонат (Ya=CHCN), с получением В-6. В-6, если Ya=CH2, может быть подвергнут гидроборированию, используя 9-BBN, а затем обработке пероксидом водорода с получением В-7 (Yb=CH2OH). Кроме того, гидрирование В-6, если Ya=CHCH3 или CHCN, может дать В-7 (Yb=CH2CH3 или CH2CN соответственно), которые могут быть смесью диастереомеров. Альтернативно, соединение В-7 (если Yb=NHCbz) может быть получено путем конденсации В-3 с трет-бутилсульфиниламидом в присутствии дегидрирующего агента, такого как Ti(OiPr)4 или Zr(OtBu)4, а затем путем восстановления сульфинилимина с помощью NaBH4. Полученный сульфиниламид может быть затем обработан подходящей кислотой, такой как HCl, в метаноле с получением соответствующего первичного амина, который может затем взаимодействовать с Cbz-Cl с получением В-7 (Yb=NHCbz). Трансформация В-7 в В-5Ь может быть достигнута стандартными способами, как указано выше (например, В-4 в В-5а).
Альтернативно, соединения, такие как В-11 и В-5с, где: Lb=La или гетероцикл, который необязательно замещен Rf; R1 = -CH2-, -Gn(OTBDPS)-, -СН(ОН)- или -С(Ме)2-; и n=0 или 1; могут быть получены в соответствии со схемой 8а.
В-8
Схема 8а
В-11
В-10
В-5с
В-8 может взаимодействовать с подходящими реагентами Гриньяра, такими как бромид (4(метилтио)фенил)магния, с получением В-9. Снятие защитной группы Boc с В-9 может быть достигнуто путем обработки подходящей кислотой и растворителем, таким как HCl, в диоксане. Последующее дегидрирование, используя реагент, такой как Ti(OiPr)4, может дать соответствующий циклический имин В-10. Альтернативно, В-10 может быть получен непосредственно путем обработки В-9 с помощью TMSOTf в присутствии 2,6-лютидина. В-10 может быть затем восстановлен, используя реагенты, такие как NaBH4, с получением В-5с.
Соединения, такие как В-5с, если R1 = -CH(OTBDPS)-, могут быть затем превращены в соответствующий спирт (В-11, если R1 = -СН(ОН)-) следующим образом: защита азота подходящей группой, такой как Boc или Cbz; снятие защитной группы TBDPS путем обработки нуклеофильным анионом фторида, предпочтительно посредством применения TBAF в THF или путем гидролиза вместе с HCl в МеОН; и затем способами, описанными на схеме 6 (например, В-4а в В-5а) с высвобождением амина.
Альтернативно, соединения, такие как В-Hb и B-5d, где ROTBDPS или ORg; могут быть получены в соответствии со схемой 8b.
Схема 8b
B-Bb
B-9b
B-1Ob
B-5d (Ri—OTBDPS)
B-11b (R= CORa)
B-5d (RJ—ОН или -ORr}
В-8Ь (если RCH(OTBDPS)) может взаимодействовать с подходящими реагентами Гриньяра, такими как бромид (4-цианофенил)магния, с получением В-9Ь. Снятие защитной группы Boc с В-9Ь, а затем образование имина, может быть достигнуто путем обработки TMSOTf в присутствии 2,6-лутидина с получением B-5d (ROTBDPS), которое затем может быть преобразовано в В-Hb. B-11b (если RJ=OTBDPS) может быть затем преобразовано в В-5d (где RJ=OH или ORc) с помощью стандартных способов, описанных на схеме 6.
Соединения, такие как В-4а или В-11, могут быть преобразованы в соответствующий диастереомер, как показано на схеме 9. Следует отметить, что относительная стереохимия, показанная на схеме 9, предназначена только для иллюстративных целей и не указывает конкретную абсолютную конфигурацию. Как правило, реакции дают смесь диастереомеров, обычно с одним диастереомером в избытке по сравнению с другим.
- 31 031030
Схема 9
- ovnJ - R\. — yj R'\-.
R* R*
B-4a ИЛИ B-13 В-14 B-15 , R=CORe
B-11 B-5e ; R= H
Стереохимическая перестановка гидрокси в В-4а или В-11 может быть достигнута путем реакции с карбоновой кислотой, такой как бензойная кислота, в условиях реакции по типу Митцунобу в подходящем растворителе, предпочтительно в THF, с получением В-13. Последующее омыление, используя условия, такие как K2CO3 в метаноле, может дать В-14. В-14 может быть затем превращено в В-15, и затем в амин В-5е, используя аналогичные способы, как описано на схеме 6 (например, В-4а в В-5а).
Соединения, такие как B-5f; где Rf-2 представляет собой СОО-алкил и Ri-2 представляет собой -CH(ORg)- или -С(Ме)2-; могут быть получены в соответствии со схемой 10.
Схема 10
Rf2 iVt?, Re Rf’v 'Ц'·,
A.y^Ri-2 v
11 b\ <γ^-2
Rfi
B-4a, B-4b, R . B „
B-11,B-15 B’4c B’bf
В-4а, B-4b, B-11 или В-15, если Rf=CN, могут быть подвергнуты гидролизу нитрильной группы, используя гидроксидный источник, предпочтительно гидроксид бария, в подходящем растворителе, предпочтительно в смеси iPrOH/H2O, при температуре от 80 до 110°С. Последующая кислота может быть затем превращена в соответствующие алкильные эфиры В-4с, используя реагенты, такие как триметилсилилдиазометан, в смеси растворителей толуол/метанол (Rf-2=CO2Me), или путем обработки безводным спиртовым растворителем вместе с кислотой, такой как метанол + HCl. Альтернативно, В-4Ь, В-11 или В-15, если Rf=Cl или Br, могут быть превращены в В-4с, соответственно, путем карбонилирования, ис пользуя монооксид углерода, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и катализаторы палладия с подходящим лигандом, таким как (rac-BINAP) PdCl2 в подходящем растворителе, таком как метанол. Снятие защиты с В-4с может быть осуществлено путем использования способов, описанных на схеме 6, с получением B-5f.
Соединения, такие как P-5g. где Rk=алкил, могут быть получены в соответствии со схемой 11.
Схема 11 rv. я f-2
В-16Ь В-17Ь
Соединения по типу В-16а (если Xb=Cl, Br или I) могут взаимодействовать с подходящим образом замещенным органоборонатом (В-17а), используя условия реакции по типу Сузуки, с получением В-18. Альтернативно, В-18 может быть получено из соединения по типу В-16Ь и В-17Ь посредством реакции присоединения по типу Стилле. Восстановление пиридинового кольца в В-18 может быть осуществлено путем обработки катализатором, таким как PtO2, в атмосфере водорода в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии кислоты, такой как HCl, с получением пиперидина P-5g.
Соединения, такие как B-5h; могут быть получены путем, отраженным на схеме 12, где Rm-1 и Rm-2 независимо выбраны из водорода или алкила.
- 32 031030
Схема 12 и
Сульфонилирование соединений, таких как В-19, если Rf=H, Br, Cl или F, может быть осуществлено, используя реагент, такой как хлорсульфоновая кислота, с получением В-20, которое может быть затем обработано широким разнообразием первичных аминов (Rm-1-NH2) и вторичных аминов (Rm-1Rm-2NH), таких как аммоний или метиламин, с получением B-5h.
Соединения, такие как С-2, где Rn=-Rf, Rf-2 или -SO2NRm-1Rm-2; и Q=R'. Ri-2 или О; и Rb и Rc представляют собой независимые группы, соответственно, могут быть получены, как отражено на схеме 13. Схема 13
Альдегиды индола, такие как А-5, А-10, А-14, А-18 или А-25, могут быть восстановлены с помощью реагента донора водорода в подходящем растворителе, таком как NaBH4, в смеси метанол/THF, с получением С-1а. Затем преобразование полученного гидрокси в хлорид С-1Ь может быть осуществлено путем обработки метансульфонил хлоридом и Et3N, или путем непосредственного взаимодействия с (хлорметилен)диметиламмония хлоридом. С-1Ь может взаимодействовать с циклическим амином, таким как В-5а, В-5Ь, B-5c, B-5d, B-5e B-5f, B-5g, B-5h или с коммерчески доступными циклическими аминами, такими как эфир 4-(морфолин-3-ил)бензойной кислоты, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как DMSO, при температуре от приблизительно 0 до 100°С, с получением С-2. Альтернативно, альдегиды А-5, А-10, А-14, А-18 или А-25 могут взаимодействовать с циклическими аминами в реакции присоединения, как описано выше, используя условия восстановительного алкилирования, например, обрабатывая натрий триацетоксиборгидиром в DCE, с получением С-2.
Соединения, такие как D-1, где Ro=Rn, CONH2 или СООН, могут быть получены в соответствии со схемой 14.
Схема 14
Снятие защитной группы PG (PG=Ts или Boc) с соединения С-2 может быть достигнуто путем обработки основанием, таким как KOH, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре от приблизительно 80 до 120°С при микроволновом облучении, с получением D-1. Снятие защитной группы PG с С-2, если Ro=CN, также может привести к загрязнению реакции нитрилом с получением D-1, где Ro=-COOH или -CONH2. Альтернативно, преобразование С-2, если (PG=Boc), в D-1 может быть осуществлено обработкой источником гидроксида, таким как KOH или LiOH, в подходящей системе растворителей, такой как смесь THF/метанол/H2O при температуре от комнатной температуры до 100°С. Кроме того, обработка С-2, если PG=Boc, подходящей кислотой, такой как TFA, в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре предпочтительно 0°С, может дать D-1.
Соединения, такие как D-1b, где Rp=CH2OH, CH2NH2, CONRm-1Rm-2 или тетразол, могут быть получены в соответствии со схемой 15.
- 33 031030
Схема 15
D-1, если Ro=COOR, COOH или CN, может быть дополнительно доработано, с использованием восстанавливающего реагента, такого как LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как THF, при температуре от 0 до 50°С, с получением D1-b (Rp=CH2OH, CH2NH2). Альтернативно, D-1, если Ro=COOH, также может взаимодействовать в реакции присоединения с большим разнообразием первичных и вторичных аминов (HNRm-1Rm-2), таких как метиламин, или сульфонамидов, таких как метансульфонамид, используя условия с образованием амидной связи, которые хорошо известны специалистам в данной области, с получением амидов по типу D-1b. Кроме того, D-1, если Ro=CN, может быть преобразовано в D-1b Rp=тетразол) путем обработки азидом, содержащим реагенты, такие как азид натрия, в присутствии катализаторов, таких как триэтиламин гидрохлорид, в подходящем растворителе, таком как хлорбензол, при повышенной температуре от 100 до 150°С.
Изобретение дополнительно включает любой вариант настоящего способа, при котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или при котором исходные вещества образуются in situ в условиях реакции, или при котором компоненты реакции используются в форме солей или оптически чистых материалов.
Соединения по изобретению и промежуточные вещества могут быть также преобразованы друг в друга в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Подразумевается, что также включены все таутомерные формы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как носители, описанные в настоящем документе. Для целей настоящего изобретения, если не указано иное, сольваты и гидраты обычно считаются композициями. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и тому подобное. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме (включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но ими не ограничиваясь, растворы, суспензии или эмульсии).
Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферы, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и тому подобное.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими
a) разбавителями, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) смачивающими агентами, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее соль магния или кальция и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующими агентами, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон; желательно с
d) дезинтегрирующими агентами, например крахмал, агар, альгиновая кислота или ее соль натрия, или шипучие смеси; а также
e) абсорбирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо энтеросолюбильной пленкой в соответствии со способами, известными в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Соединения, предусмотренные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с получением фармацевтически удобных и приятных на вкус препаратов. Таб
- 34 031030 летки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые могут использоваться для получения таблеток. Эти наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки либо не покрывают, либо покрывают известными методиками с целью замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться пролонгирующее вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масленной средой, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного вещества.
Подходящие композиции для чрескожного введения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу организма-хозяина. Например, чрескожные устройства представлены в форме бинта, содержащего опорный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно в смеси с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средство, фиксирующее устройство на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например кожного и глазного, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки в виде аэрозоля или тому подобного. Такие системы доставки для местного применения особенно подходят для кожного применения, например для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и тому подобное. Таким образом, они особенно подходят для местных, включая косметические, составов, хорошо известных в данной области. Такие составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, тонизирующие агенты, буферные агенты и консерванты.
Как используется в настоящем описании, местное применение также может относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Можно осуществлять их удобную доставку в форме сухого порошка (либо самостоятельно, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой или в виде смеси с частицами, например с фосфолипидами) из ингалятора для сухого порошка или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера, используя или не используя подходящий пропеллент.
Предусматривается, что в объем настоящего изобретения также входят офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы, суспензии и тому подобное для местного введения.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в виде активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по изобретению могут быть получены, используя безводные ингредиенты или ингредиенты с пониженной влажностью в условиях с пониженной влажностью. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и хранится так, что ее безводный характер сохраняется. Соответственно, безводные композиции упаковываются с помощью материалов, известных для предотвращения воздействия воды, так что они могут быть включены в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящих упаковочных материалов включают, но ими не ограничиваются, герметичную фольгу, пластик, контейнеры для единичных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и контурную упаковку.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие агенты, которые называются в настоящем документе стабилизаторы, включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные рН агенты или буферные соли и тому подобное.
- 35 031030
Профилактическое и терапевтическое применение
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например свойство модулировать фактор В, свойства модулировать путь комплемента и свойство модулировать альтернативный путь комплемента, например, как указано в in vitro и in vivo тестах, как представлено в следующих разделах, и поэтому показаны для лечения.
Настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или нарушения, связанных с повышенной активностью комплемента, путем введения индивиду, при необходимости, эффективного количества соединения формулы (I) по изобретению. В некоторых аспектах способы предназначены для лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью петли активации С3 пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления предложены способы лечения и профилактики заболеваний, опосредованных комплементом, при которых активация комплемента индуцирована взаимодействием антиген-антитело, компонентом аутоиммунного заболевания или ишемическим повреждением.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединения формулы (I) по изобретению. В некоторых вариантах осуществления пациенты, которые не проявляют симптомов, но имеют риск развития симптома заболевания, связанного с дегенерацией желтого пятна, подходят для введения соединения по изобретению. Способы лечения или профилактики AMD включают, но ими не ограничиваются, способы лечения или профилактики одного или нескольких симптомов или аспектов AMD, выбранных из формирования глазной друзы, воспаления глаза или ткани глаза, потери фоторецепторных клеток, потери зрения (включая потерю остроты зрения или поля зрения), неоваскуляризации (включая CNV), отслойки сетчатки, фоторецепторной дегенерации, дегенерации RPE, дегенерации сетчатки, хориоретинальной дегенерации, дегенерации конуса, дисфункции сетчатки, повреждения сетчатки в ответ на воздействие светом, повреждения мембраны Бруха и/или потери функции RPE.
Соединение формулы (I) по изобретению может быть использовано, inter alia, для предотвращения наступления AMD, для предотвращения прогрессирования ранних стадий AMD в поздние формы AMD, включая неоваскулярную AMD или географическую атрофию, для замедления и/или предотвращения прогрессирования географической атрофии, для лечения или предотвращения отека желтого тела при AMD или других состояниях (например, диабетическая ретинопатия, увеит или постоперационная травма или травма, не связанная с оперативным вмешательством), для предотвращения или потери зрения при AMD и для улучшения зрения, ухудшенного в результате раннее существовавшей начальной стадии или поздней стадии AMD. Оно также может быть использовано в сочетании с терапевтическими препаратами против VEGF для лечения пациентов с неоваскулярной AMD или для профилактики неоваскулярной AMD. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения заболеваний или нарушений, связанных с комплементом, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединения(ий) по изобретению, где указанное заболевание или расстройство выбрано из увеита, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления и окклюзии вен сетчатки.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или нарушения, связанных с комплементом, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединений по изобретению. Примеры известных заболеваний или нарушений, связанных с комплементом, включают неврологические нарушения, рассеянный склероз, инсульт, синдром Гийена-Барра, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Паркинсона, заболевания, связанные с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнения, связанные с гемодиализом, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантанта, токсичность, вызванную интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительные заболевания, воспалительные аутоиммунные заболевания, болезнь Крона, респираторный дистресс-синдром взрослых, термическое повреждение, включая ожоги и обморожения, миокардит, постишемические реперфузионные состояния, инфаркт миокарда, баллонную ангиопластику, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероз, гемодиализ, ишемию почек, реперфузию брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционное заболевание или сепсис, нарушения иммунного комплекса и аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), нефрит при SLE, пролиферативный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, миастению гравис, регенерацию тканей, регенерацию нервов. Кроме того, другие известные заболевания, связанные с комплементом, представляют собой заболевания и расстройства легких, такие как одышка, кровохарканье, ARDS, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, легочная эмболия и инфаркт, пневмония, фиброгенные пневмокониозы, заболевания, вызванные вдыханием инертной пыли и неорганических веществ (например, оксид кремния, угольная пыль, бериллий и асбест),
- 36 031030 легочный фиброз, заболевания, вызванные органической пылью, химическое повреждение (в результате вдыхания раздражающих газов и химических веществ, например хлора, фосгена, диоксида серы, сероводорода, диоксида азота, аммиака и соляной кислоты), повреждение, вызванное вдыханием дыма, термическое повреждение (например, ожог, обморожение), астма, аллергия, бронхостеноз, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, воспаление, связанное с иммунным комплексом, увеит (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или нарушения, связанных с комплементом, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединений по изобретению, где указанное заболевание или нарушение представляет собой астму, артрит (например, ревматоидный артрит), аутоиммунное заболевание сердца, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, ишемические реперфузионные повреждения, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, АНЦА-ассоциированный васкулит, криоглобулинемию, системную красную волчанку, красную волчанку, псориаз, рассеянный склероз, трансплантацию, заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные состояния, атипический гемолитический уремический синдром (aHUS), гломерулонефрит (включая мембрано-пролиферативный гломерулонефрит), болезнь плотного осадка, кожные заболевания с образованием пузырьков (включая буллезный пемфигоид, пузырчатку и буллезный эпидермолиз), глазной рубцовый пемфигоид или MPGN II.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения гломерулонефрита путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Симптомы гломерулонефрита включают, но ими не ограничиваются, протеинурию; снижение скорости клубочковой фильтрации (GFA); изменения в электролитном составе сыворотки, включая азотемию (уремия, чрезмерное количество азота мочевины в крови-BUN) и удержание соли, что приводит к задержке воды, в результате чего к гипертензии и отеку; гематурию и паталогическую мочевую седиментацию, включая эритроцитарные цилиндры; гипоальбуминемию; гиперлипидемию; и липидурию. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, вместе или без дополнительного введения ингибитора комплемента С5 или ингибитора конвертазы С5, такого как Солирис.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения дисфункций иммунной системы и/или системы гемостаза, связанной с искусственным кровообращением, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в любой процедуре, которая включает циркуляцию крови пациента из кровеносного сосуда пациента через трубку и обратно в кровеносный сосуд пациента, где трубка имеет поверхность просвета, содержащую вещество, способное вызывать, по меньшей мере, активацию комплемента, активацию тромбоцитов, активацию лейкоцитов или адгезию тромбоцитов и лейкоцитов. Такие процедуры включают, но ими не ограничиваются, все формы ЕСС, а также процедуры, включающие введение искусственного или чужеродного органа, ткани или сосуда в циркулирующую кровь пациента. В частности, такие процедуры включают, но ими не ограничиваются, процедуры трансплантации, включая процедуру трансплантации почек, печени, легких или сердца и процедуры трансплантации инсулярных клеток.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению подходят для применения для лечения заболеваний и состояний, связанных с метаболизмом жирных кислот, включая ожирение и другие метаболические нарушения.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению могут использоваться в ампулах для крови, диагностических наборах и других устройствах, используемых для сбора и взятия крови. Применение соединений по изобретению в таких диагностических наборах может ингибировать ex vivo активацию пути комплемента, связанную с взятием крови.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению могут находиться в лекарственной форме, имеющей приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента(ов), для индивидуума весом приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или комбинации зависит от вида индивида, массы тела, возраста и конкретного состояния, нарушения и заболевания, в отношение которых проводят лечение, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может без труда определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеуказанные лекарственные свойства могут быть продемонстрированы в in vitro и in vivo исследованиях, используя преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или вы
- 37 031030 деленные органы, ткани и их препараты. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы in vitro в форме растворов, например водных растворов, и in vivo, либо энтерально, либо парентерально, либо, преимущественно, внутривенно, например, в виде суспензии или в водном растворе. Доза in vitro может изменяться от приблизительно 10-3 до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество in vivo может изменяться в зависимости от пути введения от приблизительно 0,1 до 500 мг/кг или от приблизительно 1 до 100 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению может быть оценена следующими способами in vitro & in vivo.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено либо одновременно, либо до или после одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению может быть введено раздельно, тем же или другим путем введения или вместе в одной фармацевтической композиции, с другими средствами.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(а) вместе в одной фармацевтической композиции или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство(а) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и еще одно терапевтическое средство(а). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый наполнитель, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к набору, содержащему две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одно из которых содержит соединение формулы (I). В одном из вариантов осуществления набор содержит средство для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, обычно используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобное.
Набор по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций в различных интервалах доз или для титрования различных композиций относительно друг друга. Для помощи в применении набор по настоящему изобретению обычно включает инструкцию по введению.
При комбинированной терапии по изобретению соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть получены и/или включены в состав одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию: (i) до поступления комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по изобретению, и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, в процессе последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического средства.
Таким образом, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента, при котором лекарственное средство получают для введения вместе с еще одним терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению еще одного терапевтического средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента, где лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента, где соединение формулы (I) получают для введения вместе с еще одним терапевтическим средством. Изобретение также относится к еще одному терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента и/или фактором В, где другое терапевтическое средство получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента и/или фактором В, где соединение формулы (I) вводят вместе с еще одним терапевтическим средством. Изобретение также относится к еще одному терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента и/или фактором В, при которых еще одно терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента и/или фактором В, при котором пациент ранее (например, в течение 24 ч) получал лечение еще одним терапевтическим средством. Изобрете
- 38 031030 ние также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованных альтернативным путем комплемента и/или фактором В, при которых пациент ранее (например, в течение 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
Фармацевтические композиции могут быть введены отдельно или в сочетании с другими молекулами, которые, как известно, оказывают эффективное воздействие на сетчатку или поврежденную ткань сетчатки, включая молекулы, способные к восстановлению тканей и регенерации и/или ингибированию воспаления. Примеры совместных факторов, которые могут использоваться, включают ингибиторы комплемента (такие как, ингибиторы фактора D, рецептора С5а и антитело или Fab против С5, С3, пропередина, фактора Н и тому подобное), анти-VEGF средства (например, антитело или Fab против VEGF, например люцентис или авастин), основной фактор роста фибробластов (bFGF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), аксокин (мутированный вариант CNTF), фактор, ингибирующий лейкоз (LIF), нейротрофин 3 (NT-3), нейротрофин-4 (NT-4), фактор роста нервов (NGF), инсулиноподобный фактор роста II, простагландин Е2, фактор выживаемости 30 кДа, таурин и витамин А. Другие совместные факторы, которые могут использоваться, включают совместные факторы, облегчающие симптомы, включая антисептики, антибиотики, противогрибковые и противовирусные средства, и анальгетики, и анестетики. Подходящие средства для комбинированного лечения вместе с соединениями по изобретению включают средства, известные в данной области, которые способны модулировать активность компонентов комплемента.
Режим комбинированной терапии может быть аддитивным или может давать синергетический эффект (например, снижать активность пути комплемента сильнее, чем ожидалось от комбинированного применения этих двух средств). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для профилактики и/или лечению AMD или еще одного глазного заболевания, связанного с комплементом, как описано выше, вместе с соединением по изобретению и антиангиогенным средством, таким как анти-VEGF средство (включая люцентис, авастин и ингибиторы VEGF R2, включая пазопаниб, сутент, инифаниб и ингибиторы VEGF R2, описанные в WO 2010/066684) или фотодинамической терапией (такой как вертепорфин).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, как описано выше, соединением по изобретению и средством, модулирующим В-клетки или Т-клетки (например, циклоспорин или его аналоги, рапамицин, RAD001 или его аналоги и тому подобное). В частности, для терапии рассеянного склероза можно включать комбинацию соединения по изобретению и второго средства МС, выбранного из финголимода, кладрибина, тизарби, лаквинимода, ребифа, авонекса, и тому подобное.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу модуляции активности альтернативного пути комплемента у индивида, где способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения согласно определению формулы (I). Изобретение так же относится к способам модуляции активности альтернативного пути комплемента у индивида путем модуляции активности фактора В, где способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения согласно определению формулы (I).
В одном из вариантов осуществления изобретения относится к соединению согласно определению формулы (I), (Ia) или любой их подформулы для применения в качестве лекарственного средства.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению соединения согласно определению формулы (I), (Ia) или их подформул для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованного активацией комплемента. В частности, изобретение относится к применению соединения по определению формулы (I), (Ia) или любой их подформулы для лечения нарушения или заболевания, опосредованного активацией альтернативным путем комплемента.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению соединения согласно определению формулы (I), (Ia) или их подформул для получения лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания у индивида, отличающихся активацией системы комплемента. В частности, для получения лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания у индивида, отличающихся сверхактивацией альтернативного пути комплемента.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению соединения согласно определению формулы (I), (Ia) или их подформул для лечения нарушения или заболевания у индивида, отличающихся активацией системы комплемента. Более конкретно, изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению для лечения заболевания или нарушения, отличающихся сверхактивацией альтернативного пути комплемента или сверхактивацией петли амплификации С3 альтернативного пути. В некоторых вариантах осуществления применение представляет собой лечение заболевания или нарушения, выбранного из заболеваний сетчатки (таких как возрастная дегенерация желтого пятна).
Настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для лечения заболевания или нарушения, связанных с повышенной активностью комплемента, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединений формулы (I) по изобретению. В некоторых аспектах применение предназначено для лечения заболеваний, связанных с повышенной активно
- 39 031030 стью петли амплификации С3 пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления предложено применение для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных комплементов, при которых активация комплемента вызвана взаимодействиями антитело-антиген, компонентом аутоиммунного заболевания или ишемическим повреждением.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для лечения или профилактики возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). В некоторых вариантах осуществления пациенты, которые не проявляют симптомов, но имеют риск развития симптома заболевания, связанного с дегенерацией желтого пятна, подходят для введения соединения по изобретению. Применение для лечения или профилактики AMD включает, но ими не ограничивается, применение для лечения или профилактики одного или нескольких симптомов или аспектов AMD, выбранных из формирования глазной друзы, воспаления глаза или ткани глаза, потери фоторецепторных клеток, потери зрения (включая потерю остроты зрения или поля зрения), неоваскуляризации (включая CNV), отслойки сетчатки, фоторецепторной дегенерации, дегенерации RPE, дегенерации сетчатки, хориоретинальной дегенерации, дегенерации конуса, дисфункции сетчатки, повреждения сетчатки в ответ на воздействие светом, повреждения мембраны Бруха и/или потери функции RPE.
Соединение формулы (I) по изобретению может быть использовано, inter alia, для предотвращения наступления AMD, для предотвращения прогрессирования ранних стадий AMD в поздние формы AMD, включая неоваскулярную AMD или географическую атрофию, для замедления и/или предотвращения прогрессирования географической атрофии, для лечения или предотвращения отека желтого тела при AMD или других состояниях (например, диабетическая ретинопатия, увеит или постоперационная травма или травма, не связанная с оперативным вмешательством), для предотвращения или потери зрения при AMD, и для улучшения зрения, ухудшенного в результате раннее существовавшей начальной стадии или поздней стадии AMD. Оно также может быть использовано в сочетании с терапевтическими препаратами против VEGF для лечения пациентов с неоваскулярной AMD или для профилактики неоваскулярной AMD. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения заболеваний или нарушений, связанных с комплементом, путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества соединения(ий) по изобретению, где указанное заболевание или расстройство выбрано из увеита, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления и окклюзии вен сетчатки.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению для лечения заболевания или нарушения, связанных с комплементом. Примеры известных заболеваний или нарушений, связанных с комплементом, включают: неврологические нарушения, рассеянный склероз, инсульт, синдром Гийена-Барра, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Паркинсона, заболевания, связанные с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнения, связанные с гемодиализом, сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантанта, токсичность, вызванную интерлейкином-2 при терапии IL-2, воспалительные заболевания, воспалительные аутоиммунные заболевания, болезнь Крона, респираторный дистресс-синдром взрослых, термическое повреждение, включая ожоги или обморожения, миокардит, постишемические реперфузионные состояния, инфаркт миокарда, баллонную ангиопластику, постгемодиализный синдром при сердечнолегочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероз, гемодиализ, ишемию почек, реперфузию брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционное заболевание или сепсис, нарушения иммунного комплекса и аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), нефрит при SLE, пролиферативный нефрит, фиброз печени, гемолитическую анемию, миастению гравис, регенерацию тканей, регенерацию нервов. Кроме того, другие известные заболевания связанные с комплементом, представляют собой заболевания и расстройства легких, такие как одышка, кровохарканье, ARDS, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, легочная эмболия и инфаркт, пневмония, фиброгенные пневмокониозы, заболевания вызванные вдыханием инертной пыли и неорганических веществ (например, оксид кремния, угольная пыль, бериллий и асбест), легочный фиброз, заболевания вызванные органической пылью, химическое повреждение (в результате вдыхания раздражающих газов и химических веществ, например, хлора, фосгена, диоксида серы, сероводорода, диоксида азота, аммиака и соляной кислоты), повреждение вызванное вдыханием дыма, термическое повреждение (например, ожог, обморожение), астма, аллергия, бронхостеноз, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера, легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит, воспаление, связанное с иммунным комплексом, увеит (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита), антифосфолипидный синдром.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для лечения заболевания или нарушения, связанного с комплементом, где указанное заболевание или нарушение представляет собой астму, артрит (например, ревматоидный артрит), ауто
- 40 031030 иммунное заболевание сердца, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, ишемические реперфузионные повреждения, синдром Барракера-Симонса, гемодиализ, системную красную волчанку, красную волчанку, псориаз, рассеянный склероз, трансплантацию, заболевание центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные состояния, атипический гемолитический уремический синдром (aHUS), гломерулонефрит (включая мембраннопролиферативный гломерулонефрит), кожные заболевания с образованием пузырьков (включая буллезный пемфигоид, пузырчатка и буллезный эпидермолиз), глазной рубцовый пемфигоид или MPGN II.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для лечения гломерулонефрита. Симптомы гломерулонефрита включают, но ими не ограничиваются, протеинурию; снижение скорости клубочковой фильтрации (GFA); изменения в электролитном составе сыворотки, включая азотемию (уремия, чрезмерное количество азота мочевины в крови-BUN) и удержание соли, что приводит к задержке воды, в результате чего к гипертензии и отеку; гематурию и паталогическую мочевую седиментацию, включая эритроцитарные цилиндры; гипоальбуминемию; гиперлипидемию; и липидурию. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения индивидууму, при необходимости, эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению вместе или без дополнительного введения ингибитора комплемента С5 или ингибитора конвертазы С5, такого как солирис.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для снижения дисфункции иммунной системы и/или системы гемостаза, связанных с искусственным кровообращением. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в любой процедуре, которая включает циркуляцию крови пациента из кровеносного сосуда пациента через трубку и обратно в кровеносный сосуд пациента, где трубка имеет поверхность просвета, содержащую вещество, способное вызывать, по меньшей мере, активацию комплемента, активацию тромбоцитов, активацию лейкоцитов или адгезию тромбоцитов и лейкоцитов. Такие процедуры включают, но ими не ограничиваются, все формы ЕСС, а также процедуры, включающие введение искусственного или чужеродного органа, ткани или сосуда в циркулирующую кровь пациента. В частности, такие процедуры включают, но ими не ограничиваются, процедуры трансплантации, включая процедуру трансплантации почек, печени, легких или сердца и процедуры трансплантации инсулярных клеток.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)4Б)-4-(1-((5-циклопропил-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-КоянагиГарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-4-((2S,4S)-1-((5-метокси-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-4-пропоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления
- 41 031030 заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-КоянагиГарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-КоянагиГарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, - 42 031030 цовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновая кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-КоянагиГарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений,
- 43 031030 связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7метил-1Н-индол-4-ил) метил)пиперидин-2-ил))бензойная кислота ((+)- в виде соли TFA) предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-4-(rel- (2S,4S)-1-((5,7-диметил1Н-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-КоянагиГарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопласти
- 44 031030 ки, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Ниндол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота ((+)- в виде соли TFA) предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности, опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE,
- 45 031030 пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота предназначена для применения для лечения нарушения или заболевания у индивида, опосредованных активацией комплемента, в частности опосредованных активацией альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита, отека желтого пятна, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Вогта-Коянаги-Гарада, интермедиарного увеита, дробьевидной ретинопатии, симпатической офтальмии, рубцовой пузырчатки глаз, пузырчатки глаз, неартериальной ишемической нейропатии глазного нерва, послеоперационного воспаления, окклюзии вен сетчатки, неврологических нарушений, рассеянного склероза, инсульта, синдрома Гийена-Барра, травматического повреждения головного мозга, болезни Паркинсона, заболеваний, связанных с нефизиологической или нежелательной активацией комплемента, расстройство или заболевание, опосредованные активацией комплемента, расстройство или заболевание, опосредованные активацией комплемента, осложнений, связанных с гемодиализом, сверхострого отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантанта, токсичности, вызванной интерлейкином-2, при терапии IL-2, воспалительных заболеваний, воспалительных аутоиммунных заболеваний, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых, миокардита, постишемических реперфузионных состояний, инфаркта миокарда, баллонной ангиопластики, постгемодиализного синдрома при сердечнолегочном шунтировании или почечном шунтировании, атеросклероза, гемодиализа, ишемии почек, реперфузии брыжеечной артерии после восстановления аорты, инфекционного заболевания или сепсиса, нарушений иммунного комплекса и аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), нефритов при SLE, пролиферативных нефритов, фиброза печени, гемолитической анемии, миастении гравис, регенерации тканей, регенерации нервов, одышки, кровохарканья, ARDS, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, легочной эмболии и инфаркта, пневмонии, фиброгенных пневмокониозов, легочного фиброза, астмы, аллергии, бронхостеноза, гиперчувствительного пневмонита, паразитарных заболеваний, синдрома Гудпасчера, легочного васкулита, пауци-иммунного васкулита, воспаления, связанного с иммунными комплексами, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита и ожирения В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованные активацией комплемента, выбраны из возрастной дегенерации желтого пятна, географической атрофии, диабетической ретинопатии, увеита, пигментного ретинита или отека желтого пятна.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие его. Температура приведена в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, то упаривание проводят при пониженном давлении, обычно от приблизительно 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждена стандартными аналитическими методами, например микроанализом и спектральными характеристиками, например MS, ИК, ЯМР. Используемые сокращения являются сокращениями, обычно используемыми в данной области.
Все исходные материалы, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными или могут быть получены органическими методами синтеза, известными специалисту в данной области (HouЬen-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesic, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены органическими методами синтеза, известными специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
Inter Alia, могут быть использованы следующие за этим разделом исследования in vitro.
Следующие примеры, несмотря на то, что представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения, служат в качестве иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
- 46 031030
Аббревиатуры. 9-BBN 9-бора-бицикло[3.3.1]нонан
Ac ацетил
АСОН уксусная кислота
APCI химическая ионизации при атмосферном давлении
прибл. приблизительно
воды. водный раствор
атм атмосфера
BI NAP 2,2' -бис(дифенилфосфино)-1,1' -бинафтил
Вос третичный бутилокси карбокси
ушир. уширенный
Ви бутил
ВиОН бутанол
Bz бензоил
ВЫЧИСЛ. вычислено
Cbz карбоксибензил
Д дублет
ДД двойной дублет
DCE 1,2-дихлорэтан
DEA диэтиламин
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIBAL-H диизобутилалюминия гидрид
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMAP 4, 4-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF N, N-диметилформамид
DMSO диме тилсуль фоксид
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
dppp 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
EDC-HC1 гидрохлорид 1-этил-З-(3-диметиламинопропил) карбодиимида
ESI ионизация методом электрораспыления
EtOAc этилацетат
Et этил
EtOH этанол
Г грамм
ч, час. час(ы)
HATU 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминий
НС состояние ВЭЖХ
ΗΓΙΡ 1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-пропанол
вэжх высокоэффективная жидкостная хроматография
IРА, iPrOH 2-пропанол
ик ИК-спектроскопия
л литр(ы)
м молярный
мГц мегагерц
м мультиплет
- 47 031030
Me метил
Mel подметан
МеОН метанол
мг миллиграмм(ы)
мин минут
мл миллилитр(ы)
ммоль миллимоль
MS масс-спектрометрия
Ms метансульфонил
масса/заряд отношение массы к заряду
н нормальный
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PBS фосфатно-буферный солевой раствор
Pd/C палладий на угле
Ph фенил
м. д. миллионные доли
гас рацемический
rel относительная стереохимическая информация (например, транс или цис) не обозначающая абсолютную стереохимию сопутствующей стереохимической информации
к. т . комнатной температуре
ОФ- обращенная фаза
с синглет
насыщ. насЕлценный
SFC сверхкритическая жидкостная хроматография
SO3.Py, комплекс триоксида серы с пиридином
SOj-Py
т триплет
TBAF тетра-н-бутиламмоний фторид
TBDPS трет-бутилдифенилсилил
TBDPSC1, трет-бутилдифенилсилил хлорид
TBDPS-C1
TEA, Et3N триэтиламин
трет- третичный
TFA трифторуксусная кислота
TFE 2,2,2-трифторэтанол
THF тетрагидрофуран
TMS триметилсилил
TMSOTf триметилсилилтрифторметансульфонат
TMSP натрия 3-триметилсилил пропионат-2,2,3,3-d4
tr время удержания
Tris трис(гидроксиметил)аминометан
Ts п-толуолсульфонил
TsOH п-толуолсульфоновая кислота
об./об. объем на единицу объема
масс./об. вес на единицу объема
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие его. Если не указано иного, одна или более таутомерных форм соединений приме- 48 031030 ров, описанных ниже, могут быть получены in situ и/или выделены. Все таутомерные формы соединений примеров, описанных далее, следует рассматривать как описанные. Температура приведена в градусах по Цельсию. Если не указано иное, то все процессы упаривания выполняются при пониженном давлении, предпочтительно от примерно 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждена стандартными аналитическими способами, например микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например MS, ИК, ЯМР. Используемые сокращения являются обычными сокращениями, используемыми в данной области.
Все начальные вещества, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными обычному специалисту в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesic, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными обычному специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
Все реакции проводят в атмосфере азота или аргона, если не указано иное. Оптическое вращение измеряли в МеОН, используя D линию натриевой лампы.
Протоный ЯМР (1Н ЯМР) проводили в дейтерированном растворителе. В некоторых описанных в настоящем документе соединениях один или более сдвигов 1Н перекрываются с остаточными сигналами протонного растворителя; эти сигналы не указаны в экспериментах, предоставленных ниже.
Множественные исходные ионные массы приведены для данных масс-спектроскопии, когда соединение по изобретению содержит один или несколько атомов брома. Бром существует примерно как 1:1 молярное соотношение 79Br:81Br. Таким образом, соединение с одним атомом брома будет демонстрировать две исходных ионных массы, отличающихся на 2 а.е.м.
Эти способы получения были использованы для ОФ-ВЭЖХ.
НС-А:
стационарная фаза: Waters SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 мкм, 30x100 мм, подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% TFA/ацетонитрил.
НС-В:
стационарная фаза: Gemini® NX 5μ С18 110А 100x30 мм, подвижная фаза: градиент, вода с 0,1% (28% гидроксида аммония)/ацетонитрил.
Абсолютная стереохимия и/или оптические вращения предусмотрены как варианты осуществления изобретения, если это возможно. Изобретение включает все стереохимические формы представленных в настоящем документе соединений. В том случае, когда приведена абсолютная стереохимия, оценку проводили посредством дифракции рентгеновских лучей, и/или химической корреляцией, и/или по меньшей мере один хиральный центр был от коммерчески приобретенного энантиомерно чистого (>15:1 ER) исходного вещества. В некоторых случаях соединения содержат два или более хиральных центра. Относительная стереохимия этих соединений была оценена с помощью ЯМР исследований и/или рентгеновской дифракции. В этих случаях соединения идентифицируются с приставкой rel, после чего следует номенклатура R/S. Следует отметить, что в тех случаях, когда используется rel, тогда приводится информация об относительной стереохимии R/S (например, транс- или цис-) и не указывается абсолютная стереохимия. В некоторых случаях относительная стереохимия диастереомерной пары не определена, и, таким образом, отдельные диастереомеры идентифицированы по времени удержания при указанных условиях ВЭЖХ и обозначения диастереомер-1, или диастереомер-2, или отдельный диастереомер использутся только в том случае, если выделен или доступен только один изомер.
В случае рацемических образцов, включая промежуточные вещества, энантиомеры разделяют с помощью хроматографии, используя хиральную неподвижную фазу и идентифицируют/дифференцируют либо с помощью времени удержания ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу и обозначают энантиомер-1 или энантиомер-2 и/или указывают знак + или со ссылкой на вращение поляризованного света, если эти данные доступны.
В тех случаях, когда идентифицированы отдельные диастереомеры, которые являются рацемическими, но относительная стереохимия не определена, тогда соединения обозначают символом (±) вместе с обозначением диастереомер-1, или диастереомер-2, или единичный диастереомер, если выделен и/или доступен только один изомер.
В случаях, когда доступно качественное спецефическое вращение, но относительная стереохимия не определена, индивидуальные диастереомеры идентифицируют как + или вместе с обозначением диастереомер-1, или диастереомер-2, или единичный диастереомер, если выделен и/или доступен только один изомер.
В некоторых случаях примеры имеют кислую функциональную группу, как таковую, во время окончательных процедур очистки образцы могут содержать неопределенную смесь свободной кислоты и соли калия и/или лития, указанного в заголовке соединения. Небольшие изменения в количестве присутствующей соли могут изменить наблюдаемый химический сдвиг или интенсивность для некоторых пи
- 49 031030 ков в спектрах 'H ЯМР.
Промежуточное соединение 1-1.
Промежуточное соединение 1-1-А: 5,7-диметил-4-нитро-1-тозил-1Н-индол
К раствору 5,7-диметил-4-нитро-1Н-индола (CAS; 1190314-35-2, 10 г, 52,6 ммоль) в DMF (200 мл) порциями добавляли NaH (3,2 г, 60% в минеральном масле, 79 ммоль) при 0°С, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С. К красной суспензии добавляли TsCl (15,0 г, 79 ммоль) при 0°С, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. В это время реакцию гасили наполовину насыщенным водным раствором KHSO4. Смесь разбавляли Н2О, а затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное коричневое твердое вещество последовательно промывали Н2О, МеОН и гептаном. Твердое вещество сушили с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 345,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-1-В: 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-амин
К раствору 5,7-диметил-4-нитро-1-тозил-1И-индола, промежуточное соединение 1-1-А (17 г, 49,4 ммоль), в МеОН (50 мл)/EtOAc (300 мл) добавляли Zn (16,1 г, 247 ммоль). Суспензию охлаждали до 0°С. К суспензии по каплям добавляли АсОН (30 мл) в течение 30 мин, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Колбу удаляли из ледяной бани, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18,5 ч. Реакционную смесь выливали в смесь Celite®/5% водн. NaHCO3/EtOAc, а затем основную смесь энергично перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через Celite®. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали. Концентрирование фильтрата дало соединение, указанное в заголовке, которое использовали без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 315,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-1-С: 4-иод-5,7-диметил-1-тозил-1Н- индол
К суспензии 5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-амина, промежуточное соединение 1-1-В (7,70 г, 24,5 ммоль), в Н2О (80 мл)/ЕЮАс (150 мл) добавляли конц. водн. HCl (4,3 мл, 49,0 ммоль) при 0°С, а затем смесь перемешивали при 0°С. К суспензии по каплям добавляли раствор NaNO2 (2,0 г, 2 9,4 ммоль) в Н2О (20 мл) в течение 15 мин поддерживая температуру ниже 5°С. После того как добавление было завершено, смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К смеси по каплям добавляли раствор KI (12,2 г, 73,5 ммоль) в Н2О (20 мл) в течение 15 мин, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили наполовину насыщенным раствором Na2S2O3, а затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc, а затем слои разделяли. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2)=91/9 до 85/15)]. Полученный остаток растирали с Et2O, а затем твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке.
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,40 (дд, J=0,50, 8,60 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,72 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1-1: 5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 4-иод-5,7-диметил-1-тозил-1И-индола, промежуточное соединение 1-1-C (950 мг, 2,1
- 50 031030 ммоль), и DMF (0,33 мл, 4,2 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (22 мл) добавляли н-бутиллитий в гексане (2,2М, 1,3 мл, 2,8 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч дополнительно добавляли н-бутиллитий в гексане (2,2М, 0,19 мл, 0,42 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин реакцию гасили МеОН (2 мл) и 1М водн. NaHSO4 (4,5 мл) и разбавляли EtOAc и насыщенным солевым раствором. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои комбинировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [(10% CH2Cl2/гептан)/(20% EtOAc/CH2Cl2) = от 100/0 до 50/50] с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 328,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-2.
Промежуточное соединение 1-2-А: 5-бром-7-метил-1Н-индол-4-карбонитрил
К суспензии 1М винилмагний бромида в THF (249 мл, 249 ммоль) по каплям добавляли 2-бром-4метил-5-нитробензонитрил (15 г, 62,2 ммоль) в THF (100 мл), поддерживая температуру реакции ниже -20°С. После завершения добавления смесь помещали в условия комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры ниже -20°С и гасили МеОН, поддерживая при этом внутреннюю температуру реакции ниже 0°С. К смеси добавляли Celite® и 5% водный NaHCO3 (50 мл). Смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали через слой SiO2, который промывали смесью CH2Cl2/EtOAc (приблизительно 1/1). Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 233,1, 235,1 (М-Н).
Промежуточное соединение 1-2-В: 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбонитрил
К суспензии 5-бром-7-метил-1H-индол-4-карбониΊрила, промежуточное соединение 1-2-А (11,99 г, 51 ммоль), TsCl (14,58 г, 7 7 ммоль) и триэтилбензилхлорида аммония (1,162 г, 5,10 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) добавляли NaOH (3,06 г, 77 ммоль), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь гасили Н2О и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2 и последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, а затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растирали с МеОН и твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Массспектрометрия (ESI-) масса/заряд 387,2, 389,2 (М-Н).
Промежуточное соединение 1-2-С: 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 5-бром-7-метил-1-тозил-Ш-индол-4-карбонитрила, промежуточное соединение 1-2-В (10 г, 25,7 ммоль), в толуоле (500 мл) при -78°С добавляли 1М DIBAL-H (38,5 мл, 38,5 ммоль) в толуоле в течение 10 мин. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение приблизительно 75 мин. Затем реакцию гасили МеОН при -78°С. Затем к смеси добавляли 5н. водный HCl (100 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч и в это время добавляли избыток твердого вещества Na+/K+ тартрат (сегнетова соль), а затем Н2О (100 мл). Затем смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч, а затем разбавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Celite® и фильтрат разделяли. Органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 392,0; 394,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-2-D: 5-бром-7-метил-1Н-индол-4-карбальдегид
- 51 031030
К раствору 5-бром-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегида, промежуточное соединение 1-2-С (6,5 г, 16,57 ммоль), в 1,4-диоксане (50 мл)/Н2О (5 мл) добавляли KOH (2 г, 35,6 ммоль). Смесь переме шивали при 100°С в течение приблизительно 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и смесь промывали H2O и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 235,9, 238,0 (М-Н).
Промежуточное соединение 1-2-Е: трет-бутил 5-бром-4-формил-7-метил-1Н- индол-1-карбоксилат
К раствору 5-бром-7-метил-1Н-индол-4-карбальдегида, промежуточное соединение 1-2-D (3,6 г, 15,12 ммоль), в CH3CN добавляли Boc2O (7,02 мл, 30,2 ммоль), затем добавляли DMAP (0,185 г, 1,512 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем реакцию гасили Н2О. Всю смесь энергично перемешивали в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/30% EtOAc в CH2Cl2=85/15] с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 338,0, 340,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 1-2: трет-бутил 5-циклопропил-4-формил-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К суспензии трет-бутил 5-бром-4-формил-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-2-Е (9,5 г, 14,05 ммоль), в толуоле (50 мл)/Н2О (20 мл) при комнатной температуре добавляли Cs2CO3 (27,5 г, 84 ммоль), калий циклопропилтетрафторборат (4,16 г, 28,1 ммоль) и Ru-Phos (CAS: 787618-22-8) (2,62 г, 5,62 ммоль), а затем добавляли Pd(OAc)2 (0,631 г, 2,81 ммоль). Затем всю смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли CH2Cl2. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2) = 82/18]. Полученное твердое вещество растирали с гептаном с образованием соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 300,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 1-3.
Промежуточное соединение 1-3-А: трет-бутил 5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору 5-метокси-7-метил-Ш-индола (CAS: 61019-05-4, 9,69 г, 60,1 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) при комнатной температуре добавляли Boc2O (19,54 мл, 84 ммоль), DMAP (0,734 г, 6,01 ммоль) и Et3N (10,05 мл, 72,1 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали трижды CH2Cl2. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептаны) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 262,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-3: трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-1Н- индол-1-карбоксилат
- 52 031030
К раствору N-метилформанилида (10,49 мл, 85 ммоль) в CH2Cl2 (68 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксалилхлорид (7,44 мл, 85 ммоль) в течение 30 мин. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь по каплям добавляли в течение 45 мин к раствору трет-бутил 5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3-А (16,99 г, 65 ммоль), в CH2Cl2 (70 мл) при -14°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -14°С. Реакцию гасили водой со льдом, а затем трижды экстрагировали CH2Cl2. Затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептаны) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 290,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-4.
Промежуточное соединение 1-4-А: (2-хлор-4-метил-5-нитрофенил)метанол
К раствору 2-хлор-4-метил-5-нитробензойной кислоты (CAS; 101580-96-5, 15 г, 69,6 ммоль) и триэтиламина (11,1 мл, 80 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 1,1,1-трихлор-2-метилпропан-2-ил хлорформиат (19,2 г, 80 ммоль) при 0°С, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали через слой Celite®, который промывали THF (20 мл). К фильтрату добавляли NaBH4 (3,2 г, 83 ммоль) при 0°С, затем Н2О (50 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Реакцию гасили полунасыщенным водным раствором KHSO4. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали через слой SiO2, который промывали EtOAc. Остаток концентрировали, а затем растирали с гептаном. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения, ука занного в заголовке.
'11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,11 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1-4-В: 2-((2-хлор-4-метил-5-нитробензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран
К раствору (2-хлор-4-метил-5-нитрофенил)метанола, промежуточное соединение 1-4-А (23 г, 114 ммоль), и 3,4-дигидро-2H-пирана (20,9 мл, 228 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (5,7 г, 22,8 ммоль), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 ч. Реакцию гасили 5% водн. NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=96/4) с получением соединения, указанного в заголовке.
'11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,10 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,81 (д, J=13,64 Гц, 1Н), 4,72-4,78 (м, 1Н), 4,59 (д, J=13,64 Гц, 1Н), 3,77-3,92 (м, 1Н), 3,34-3,60 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 1,68-1,91 (м, 2Н), 1,43-1,68 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 1-4-С: 5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н индол
К суспензии винилмагний бромида (1М в THF, 200 мл, 200 ммоль) по каплям добавляли 2-((2-хлор4-метил-5-нитробензил)окси)теΊрагидро-2H-пиран, промежуточное соединение 1-4-В (14 г, 49,0 ммоль), в THF (40 мл) ниже -20°С. После завершения добавления колбу удаляли из ледяной бани. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до ниже -20°С. Реакцию гасили МеОН, поддерживая при этом температуру ниже 0°С. Смесь разбавляли CH2Cl2 и H2O.
- 53 031030
Смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали CH2Cl2. Слои разделяли и органическую фазу промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали. Концентрирование фильтрата дало соединение, указанное в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без какой-либо дополнительной очистки. Для определения характеристик продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2)] = 69/31] с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,43 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,58-6,70 (м, 1Н), 5,05 (д, J=11,12 Гц, 1Н), 4,84 (д, J=11,10 Гц, 1Н), 4,67-4,77 (м, 1Н), 3,89-4,03 (м, 1Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,59-1,75 (м, 2Н), 1,43-1,59 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 1-4-D: 5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1тозил-1Н-индол
CI
К раствору 5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-1H-индола, промежуточное соединение 1-4-С (8,95 г, 32 ммоль), в CH2Cl2 (150 мл) при 0°С добавляли NaOH (2,56 г, 64,0 ммоль), затем триэтилбензилхлорид аммония (0,729 г, 3,20 ммоль) и TsCl (12,20 г, 64,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 17 ч дополнительно добавляли NaOH (1,28 г, 32,0 ммоль) и TsCl (6,10 г, 32,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и энергично перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли CH2Cl2 и органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2) = 82/18, затем 79/21] с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,84 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,59 Гц, 1Н),
7,48 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,97 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 4,97 (д, J=11,37 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=11,37 Гц, 1Н), 4,61-4,70 (м, 1Н), 3,79-3,91 (м, 1Н), 3,40-3,52 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,38-1,58 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 1-4-Е: (5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метанол
Раствор 5-хлор-7-метил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)-1-тозил-1H-индола, промежуточное соединение 1-4-D (4,1 г, 9,5 ммоль), и TsOH Н2О (359 мг, 1,9 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали. Смесь разбавляли CH2Cl2. Органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем фильтровали. Концентрирование фильтрата дало соединение, указанное в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,84 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,34 Гц, 2Н),
7,10 (с, 1Н) , 7,00 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 4,84 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=5,81 Гц, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,37 (с,
3Н).
Промежуточное соединение 1-4: 5-хлор-7-метил-1-тозил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору (5-хлор-7-метил-1-тозил-Ш-индол-4-ил)метанола, промежуточное соединение 1-4-Е (3,3 г, 9,5 ммоль), и N-этилдиизопропиламина (8,3 мл, 47,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл)/DMSO (1 мл) добавляли SO3Py (4,5 г, 28,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию гасили МеОН. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь частично концентрировали. Смесь разбавляли H2O, а затем полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученный остаток растирали с МеОН с получением соединения, указанного в заго
- 54 031030 ловке.
'll ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 10,56 (с, 1Н), 8,00 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1-5.
Промежуточное соединение 1-5-А: 5,7-диметил-1Н-индол-4-карбальдегид
К раствору 5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-карбальдегида, промежуточное соединение 1-1 (2 г,
6,11 ммоль), в THF (6 мл) добавляли TBAF в THF (12 мл, 12 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 174,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-5:трет-бутил 4-формил-5,7-диметил-1Н-индол-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 5,7-диметил-Ш-индол-4-карбальдегида, 1-5А, по аналогии с получением 1-2-Е. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 274,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 1-6.
Промежуточное соединение 1-6-А: (5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метанол
К раствору 5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-карбальдегида, промежуточное соединение 1-1 (3 г,
9,16 ммоль), в THF (50 мл)/MeOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (1 г, 26,4 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем гасили полунасыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь экстрагировали EtOAc/TFE (приблизительно 9/1). Затем органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 328,2 (М-Н), (ESI+) масса/заряд 312,3 (М-ОН).
Промежуточное соединение 1-6: 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол
К раствору ^Д-диметил-Птозил-Ш-индолЧ-ил^етанола, промежуточное соединение 1-6-А (3 г,
9,11 ммоль), в CH2Cl2 (80 мл) при комнатной температуре добавляли №(хлорметилен)-Ыметилметанамин хлорид (CAS: 3724-43-4, 2 г, 15,62 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,75 ч, а затем охлаждали до 0°С. Затем реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 при 0°С. Затем смесь экстрагировали EtOAc/CH2Cl2. Органический слой последовательно промывали 0,2М водным LiCl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали. Полученный остаток растирали с Et2O, а затем полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 312,4 (М-C’l)'.
Промежуточное соединение 1-7: трет-бутил 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1Н-индол-1-карбоксилат
- 55 031030
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 4-формил-5,7-диметил-1И-индол1-карбоксилата, 1-5, по аналогии с получением 1-6.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,50 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,56 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н),
2,49 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 1-8: трет-бутил карбоксилат
4-(хлорметил) -5 -циклопропил-7 -метил-1Н-индол-1 -
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 5-циклопропил-4-формил-7метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-2, по аналогии с получением 1-6.
'11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,63 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,72 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 2,53 (д, J=0,76 Гц, 3Н), 2,11-2,16 (м, 1Н), 1,60 (с, 9Н), 0,93-1,03 (м, 2Н), 0,67-0,74 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 1-9: 5-хлор-4-(хлорметил)-7-метил-1-тозил-1Н-индол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (5-хлор-7-метил-1-тозил-Ш-индол-4ил)метанола, промежуточное соединение 1-4-Е, по аналогии с получением 1-6.
'11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,92 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,95 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 1-10: трет-бутил 4-(гидроксиметил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (1 г, 3,46 ммоль), в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (0,3 г, 7,93 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О. Затем смесь дважды экстрагировали Et2O. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции, без необходимости в дальнейшей очистке.
'11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,57 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,68 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 4,72-4,77 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 1,60 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2-1.
Промежуточное соединение (диастереомерная смесь)
2-1-А: (±)-трет-бутил 4-гидрокси-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (CAS: 849928-30-9, 500 мг, 1,816 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С добавляли L-Selectride® (2,2 мл, 2,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при -78°С в течение приблизительно 1,75 ч. Затем реакцию гасили 7н. NH3 в МеОН при -78°С, а затем перемешивали при -78°С в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли насыщенный водный NH4Cl, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с си
- 56 031030 ликагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2) = 82/18] с получением соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 278,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-1: (±)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомерная смесь)
смесь
Смесь (±)-трет-бутил 4-гидрокси-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-1-А (200 мг, 0,721 ммоль), в 4М HCl в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением HCl соли соединения, указанном в заголовке, в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 211,1 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-2.
Промежуточное соединение 2-2-А: (±)-трет-бутил 4-метокси-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (диастереомерная смесь)
К раствору (±)-трет-бутил 4-гидрокси-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-1-А (220 мг, 0,793 ммоль), и MeI (100 мкл, 1,6 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли NaH (70 мг, 1,750 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Затем смесь экстрагировали Et2O. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 292,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-2: (±)-4-метокси-2-фенилпиперидин (диастереомерная смесь)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-метокси-2-фенилпиперидин1-карбоксилата (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-2-А, по аналогии с получением 21. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 192,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-3.
Промежуточное соединение 2-3-А: (±)-трет-бутил 4-(цианометилен)-2-фенилпиперидин-1карбоксилат
К раствору диэтил цианометилфосфоната (1,2 г, 6,7 7 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли NaH (60% в масле, 0,27 г, 6,75 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 1 ч. Полученную суспензию разбавляли THF (25 мл). К суспензии при 0°С добавляли раствор трет-бутил 4оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (CAS: 849928-30-9, 1,2 г, 4,36 ммоль) в THF (10 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию гасили насыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь экстрагировали Et2O. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи SiO2 флэш-хроматографии на колонке (гептан/EtOAc=78/22) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси изомеров. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 299,7 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-3-В: (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1карбоксилат (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-2)
- 57 031030
Суспензию (±)-трет-бутил 4-(цианометилен)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-3-А (1 г, 3,35 ммоль), и Pd/C (5%) (300 мг, 3,35 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 15,5 ч. Н2 заменяли на N2. Катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 80/20) с получением в соответствующем порядке элюирования (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2).
(диастереомер-1): Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,19-7,28 (м, 3Н), 5,48 (ушир.с, 1Н), 4,08 (д, J=13,39 Гц, 1Н), 2,74 (ушир.дд, J=12,10, 12,60 Гц, 1Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 2,36 (д, J=6,10 Гц, 2Н), 1,56-1,82 (м, 3Н), 1,43 (ушир.с, 9Н), 1, 18-1,26 (м, 1Н).
(диастереомер-2): Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 4,85 (дд, J=5,94, 9,73 Гц, 1Н), 3,90-3,97 (м, 1Н), 3,25-3,34 (м, 1Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,34-1,43 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 0,78-0,91 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 2-3: (±)-2-(2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрил (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, получали из (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2-фенилпиперидин1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-3-В, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 201,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-4: (±)-(2-(2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрил (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(цианометил)-2фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2), промежуточное соединение 2-3-В, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 201,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5.
Промежуточное соединение фенилпиперидин-1-карбоксилат
4-((трет-бугилсульфинил)имино)-2Смесь (±)-трет-бутил 4-оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (CAS: 849928-30-9, 1 г, 3,63 ммоль) и (±)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,6 г, 4,95 ммоль) в Zr(O-tBu)4 в толуоле (15 мл, 7,50 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 1,75 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли CH2Cl2. Затем к смеси добавляли Celite®, а затем 5% водный NaHCO3. Смесь перемешивали в течение 0,25 ч, а затем фильтровали через слой Celite®. Затем фильтрат экстрагировали CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дальнейшей очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 379,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-В: (±)-трет-бутил 4-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору (±)-трет-бутил 4-((трет-бутилсульфинил)имино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата,
- 58 031030 промежуточное соединение 2-5-А (600 мг, 1,585 ммоль), в МеОН (15 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (600 мг, 15,86 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, а затем разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединений, указанных в заголовке, в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 381,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-С: (±)-трет-бутил 4-амино-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат
Раствор (±)-трет-бутил 4-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-5-В (60 мг, 1,579 ммоль), в 0,5М HCl в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем гасили 5% водн. NaHCO3. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2, а затем последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединений, указанных в заголовке в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 277,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-5-D: (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-фенилпиперидин-1 -карбоксилат (диастереомер-2)
К суспензии (±)-трет-бутил 4-амино-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-5-С (434 мг, 1,57 ммоль), в CH2Cl2 (10 мл)/5% водн. NaHCO3 (10 мл) добавляли Cbz-Cl (500 мкл,
3,50 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакцию гасили N.N-диметилэтилендиамином (0,25 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О, 1М водн. HCl, Н2О, 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(10% МеОН в EtOAc) = 74/26] с получением в соответствующем порядке элюирования (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2).
(диастереомер-1): '11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,17-7,41 (м, 10Н), 5,61 (ушир.д, J=6,10 Гц, 1Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,06 (ушир.д, J=13,40 Гц, 1Н), 3,41-3,53 (м, 1Н), 2,75 (ушир.дд, J=12,90, 13,10 Гц, 1Н), 2,60 (ушир.д, J=13,10 Гц, 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,28-1,40 (м, 1Н).
(диастереомер-2): '11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,10-7,46 (м, 10Н), 5,01-5,17 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 3,89-4,00 (м, 1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,21-3,32 (м, 1Н), 2,19-2,30 (м, 1Н), 2,04-2,11 (м, 1Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2-5: (±)-бензил (2-фенилпиперидин-4-ил)карбамат (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-5-D, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 311,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-6: (±)-бензил (2-фенилпиперидин-4-ил)карбамат (диастереомер-2)
ди а стерео изм ер-2
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил) амино)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2), промежуточное соединение 2-5-D, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 311,4 (М+Н).
- 59 031030
Промежуточное соединение 2-7.
Промежуточное соединение 2-7-А: (±)-трет-бутил 4-метилен-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (5 г, 14 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С добавляли nBuLi (2,5М, 5,5 мл, 13,75 ммоль). Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин, а затем перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем к смеси при -78°С добавляли раствор (±)-трет-бутил 4-оксо-2фенилпиперидин-1-карбоксилата (2 г, 7,26 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакцию гасили МеОН (10 мл), а затем разбавляли Et2O. Затем смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали Et2O. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 81/19) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 274,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-7-В: (±)-трет-бутил 4-(гидроксиметил)-2-фенилпиперидин-1карбоксилат (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4-(гидроксиметил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-2)
Смесь (±)-трет-бутил 4-метилен-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 27-A (580 мг, 2,122 ммоль), и 9-BBN в THF (12 мл, 6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,75 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С. Затем к смеси по каплям добавляли Н2О2 (1 мл, 32,6 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали Н2О, водн. Na2S2O3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 68/32) с получением в соответствующем порядке элюирования (±)трет-бутил 4-(гидроксиметил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1) и (±)-трет-бутил 4(гидроксиметил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2).
(диастереомер-1): '11 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,37 (м, 1Н), 4,05 (ушир.д, J=12,60 Гц, 1Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 2,67-2,80 (м, 1Н), 2,38 (ушир.д, J=10,90 Гц, 1Н), 1,47-1,85 (м, 18Н), 1,41 (ушир. с, 12Н), 1,02-1,15 (м, 1Н).
(диастереомер-2): Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,14-7,26 (м, 3Н), 4,78 (дд, J=6,06, 10,36 Гц, 1Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 3,18-3,27 (м, 2Н), 2,58 (т, J=5,43 Гц, 1Н), 1,97-2,06 (м, 1Н), 1,69-1,89 (м, 2Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,28-1,39 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2-7: (±)-(2-фенилпиперидин-4-ил)метанол (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(гидроксиметил)-2фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-7-В, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 192,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-8: (±)-(2-фенилпиперидин-4-ил)метанол (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-(гидроксиметил)-2фенилпиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2), промежуточное соединение 2-7-В, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 192,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-9.
Промежуточное соединение 2-9-А: (±)-трет-бутил 2-(3-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилат и (±)-трет-бутил 2-(4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилат
- 60 031030
При 0°С по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (0,536 мл,
8,00 ммоль) к (±)-2фенилпиперидину (0,322 г, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем к смеси по каплям добавляли 7н. NH3 в МеОН (30 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток суспендировали в CH3CN (20 мл). К смеси добавляли Boc2O (1,393 мл, 6,00 ммоль) и DMAP (200 мг, 1,64 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, а затем концентрировали. Затем полученный остаток растворяли в Н2О и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 2/8) с получением соединений, указанных в заголовке, в виде смеси региоизомеров, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 339,4 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-9: (±)-3-(пиперидин-2-ил)бензолсульфонамид и (±)-4-(пиперидин-2ил)бензолсульфонамид
Соединения, указанные в заголовке (смесь региоизомеров), получали из смеси (±)-трет-бутил 2-(3сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 2-(3-сульфамоилфенил)пиперидин-1карбоксилата, промежуточное соединение 2-9-А, по аналогии с получением 2-1. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 241,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-10: (±)-Ы-метил-3-(пиперидин-2-ил)бензолсульфонамид и (±)-Nметил-4-(пиперидин-2-ил)бензолсульфонамид
Соединения, указанные в заголовке (в виде смеси региоизомеров), синтезировали по аналогии с получением 2-9, используя 33% MeNH2 в EtOH вместо 7н. аммиака в МеОН. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 255,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-11.
Промежуточное соединение 2-11-А: (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
К раствору 4-метоксипиридина (1,1 г, 10 ммоль) в THF (20 мл) при -40°С добавляли бромид 4фторфенилмагния в THF (1M, 11 мл, 11 ммоль), затем по каплям добавляли фенил хлорформиат (1,566 г, 10,00 ммоль) в THF (10 мл). Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,25 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 ч. Затем реакцию гасили 10% HCl (30 мл) и всю смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и EtOAc, а затем органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали трижды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 277,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-11-В: (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
- 61 031030
Раствор (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, промежуточное соединение 2-11-А (1,0 90 г, 3,5 ммоль), в МеОН (150 мл) гидрировали над картриджем из 10% Pd/C при 10 барах в H-cute®. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 314,3 (М+Н).
Промежуточное соединение карбоксилат
2-11-С: (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-
К раствору (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-11-В (1,1 г, 3,51 ммоль), в МеОН (20 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (0,266 г, 7,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем гасили нас. водным NH4Cl. Смесь частично концентрировали. Затем полученный остаток разбавляли насыщенным солевым раствором, а затем экстрагировали EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 4/6) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 316,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-11-D; (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат
единичный диастереомер
К раствору (±)-фенил 2-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-11-С (1,37 г, 4,34 ммоль), в DMF (20 мл), добавляли NaH (0,2 61 г, 6,52 ммоль) . Затем реакционную смесь перемешивали в течение 0,25 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли метил йодид (0,407 мл, 6,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Затем органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 6/4) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде единичного диастереомера.
'П ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,30-7,37 (м, 4Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,00-7,08 (м, 4Н), 5,33-5,38 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 1Н), 3,60-3,66 (м, 1Н), 3,44 (ддд, J=4,04, 12,22, 13,42 Гц, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 1,81-1,98 (м, 2Н); MS (ESI+) масса/заряд 330,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-11: (±)-2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин
диастереомер
К раствору фенил 2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-11-D (290 мг, 0,88 ммоль), в iPrOH (4 мл) добавляли KOH (400 мг). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли Н2О. Смесь экстрагировали четырежды EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 210,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12.
- 62 031030
Промежуточное соединение 2-12-А: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат
К раствору 4-бромбензонитрила (17 г, 93 ммоль) в THF (50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли изопропилмагния хлорид литий хлорид комплексный раствор (1,3М в THF, 70 мл, 91 ммоль) в течение 0,25 часа. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли THF (300 мл), а затем охлаждали до -5°С. Затем к смеси добавляли 4-метоксипиридин (8,37 мл, 82 ммоль), затем Cbz-Cl (12 мл, 84 ммоль), одновременно поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°С. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакцию гасили 5М водным HCl. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь промывали Н2О дважды, 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4. Затем экстракт фильтровали через слой силикагеля, который промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали. Затем полученный остаток растирали с Et2O (приблизительно 100 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 333,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12-В: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
Суспензию (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-А (13 г, 3 9,1 ммоль), и цинка (5 г, 76 ммоль) в АсОН (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали Et2O. Фильтрат разбавляли Et2O. Затем слой Et2O последовательно промывали Н2О, 5% водн. NaHCO3 (дважды), Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 335,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12-С: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат (диастереомерная смесь)
К раствору (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-В (8 г, 23,93 ммоль), в THF (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли LiBH4 в THF (20 мл, 40,0 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакцию гасили полунасыщенным водным раствором KHSO4.
Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединений, указанных в заголовке, в виде диастереомерной смеси, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 337,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12-D: ф-геГДОЛБубензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат и (±)-rel-(2S,4R)-бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-12-С (8,04 г, 23,9 ммоль), в DMF (40 мл) при комнатной температуре добавляли имидазол (5 г, 73,4 ммоль) и TBDPS-Cl (8,5 мл, 33,1 ммоль) . Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20,5 ч. Затем реакцию гасили МеОН. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О, 5% водн. NaHCO3 и насыщенным
- 63 031030 солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 86/14) с получением в соответствующем порядке элюирования (±)-rel-(2S,4S)-бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата и (±)-rel-(2S,4R)-бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата.
(±)-rel-(2S,4S)-Бензил 4- ( (трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1карбоксилат; Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,27-7,53 (м, 13Н), 6,796,83 (м, 2Н), 5,43 (ушир.д, J=4,50 Гц, 1Н), 5,06-5,15 (м, 2Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 2,60 (дт, J=3,03, 13,64 Гц, 1Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), 1,59 (d дт, J=5,05, 10,48, 12,82 Гц, 1Н), 1,01 (с, 9Н).
(±)-rel-(2S,4R)-Бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат; Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,22-7,47 (м, 17Н), 5,37 (ушир.д, J=6,60 Гц, 1Н), 5,025,12 (м, 2Н), 4,16-4,21 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 3,49 (дт, J=3,03, 13,14 Гц, 1Н), 2,34-2,41 (м, 1Н), 2,01-2,08 (м, 1Н), 1,47-1,56 (м, 1Н), 1,35-1,41 (м, 1Н), 0,73 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2-12-Е: (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин1-карбоксилат
К раствору TBAF в THF (1M, 20 мл, 20 ммоль) добавляли Щ-геГДОДБЕбензил 4-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат, промежуточное соединение 2-12D (3,5 г, 6,09 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем разбавляли Et2O. Затем смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,64-7,73 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 5Н), 5,57 (ушир.д, J=5,00 Гц, 1Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 2,89 (д, J=4,52 Гц, 1Н), 2,82 (дт, J=3,06, 13,51 Гц, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), 1,31-1,44 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 2-12-F: (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-метоксипиперидин-1карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-rel-(2S,AS)-бензил 2-(4-цианофенил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-Е, по аналогии с получением 2-2А. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 351,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12-G: (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((бензилокси)карбонил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота о
CbzN^ rel-(2S,4S)
Смесь (±)-rel-(2S,AS)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-F (9 г, 14,38 ммоль), и гидрата Ва(ОН)2 (16 г, 57,3 ммоль) в iPrOH/H2O (15 мл/50 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч, а затем при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали через слой Celite®. Затем фильтрат подкисляли 5М водным HCl (до уровня рН приблизительно 3). Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно дважды промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 370,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12-Н: Щ-геГДОЛВ^ензил 4-метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
- 64 031030
К раствору (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((бензилокси)карбонил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты, промежуточное соединение 2-12-G (10 г, 15,16 ммоль), в МеОН (15 мл) добавляли HCl в МеОН, который получали добавлением SOCl2 (6 мл, 82 ммоль) в МеОН (15 мл). Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 1,75 ч. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 (дважды), H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=68/32) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 384,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12: (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоат
Смесь rel-(2S,4S)-бензил метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-Н (6 г, 15,65 ммоль), и Pd/C (5%) (1 г, 15,65 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 2 ч. Н2 заменяли на N2. Затем катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Затем фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 250,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-12b: (+)-метил 4-(((2S,4S)-4-метоксипиперидин-2-ил))бензоат и (-)метил 4-(((2К,4И)-4-метоксипиперидин-2-ил))бензоат
Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-(4-метоксипиперидин-2-ил))бензоата, промежуточное соединение 2-12, достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AS-H с 5% (МеОН 5 мМ NH4OH) в СО2, с получением (+)-метил 4-(^^)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата (пик 1, tr=2,8 мин) и (-)-метил 4-((2R,4R)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата (пик 2, tr=4,1 мин). Абсолютную стереохимию (+)-метил 4-((2S,4S)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата подтверждали при помощи рентгеновской дифракции на монокристалле.
Промежуточное соединение 2-13.
Промежуточное соединение 2-13-А: (-)-(2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат
Разделение энантиомеров (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-Е, достигали при помощи хиральной SFC, используя ко лонку CHIRALPAK® AD-H с 25% (МеОН 5 мМ NH4OH) в CO2, с получением (+)-^^)-бензил 2-(4цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пик-1, tr=2,8 мин) и (-)-(2S,4S)-бензил 2-(4цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пик-2, tr=4,5 мин).
Промежуточное соединение 2-13-В: (2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1карбоксилат
К раствору (-)-^^)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-13-А (2 г, 5,95 ммоль), в DMF (20 мл) при 0°С добавляли EtI (1 мл, 12,37 ммоль), затем NaH (60% в масле, 400 мг, 10 ммоль). Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 ч. Реак
- 65 031030 цию гасили МеОН. Затем смесь перемешивали в течение 0,25 ч. Затем смесь разбавляли полунасыщенным водным раствором KHSO4, a затем экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О, 0,5М водным LiCl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 365,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-13-С: 4-((2S,4S)-1-((бензилокси)карбонил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензойная кислота
Суспензию (2S, 4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-13-В (2,17 г, 5,95 ммоль), и Ва(ОН)2 гексагидрата (6 г, 21,5 ммоль) в iPrOH/H2O (15 мл/40 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь подкисляли полунасыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно дважды промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 384,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-13-D: (2S,4S)-бензил 4-этокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 4-((2S,4S)-1-((бензилокси)карбонил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты, промежуточное соединение 2-13-С (1,0 г, 2,68 ммоль), в толуоле (10 мл)/MeOH (3 мл) по каплям добавляли TMSCHN2 в Et2O (3 мл, 6 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакцию гасили АсОН. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу дважды последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, Н2О, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=66/34) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 398,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-13а: метил 4-((2S,4S)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоат
Смесь (2S,4S)-бензил 4-этокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-13-D (1,8 г, 4,53 ммоль), и Pd/C (5%) (200 мг, 4,53 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 5 ч. Н2 заменяли на N2. Затем катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Затем фильтрат концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 264,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-13b: (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоат
О
0
HN^ rel-(2S,4S)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(4-цианофенил)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-Е, при помощи последовательности следующих способов, описанных в синтезе 2-13-В, 2-13-С, а затем 2-13-D. Аналитические данные такие же, как у 2-13.
Промежуточное соединение 2-14.
Промежуточное соединение 2-14-А: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоксилат (диастереомерная смесь)
- 66 031030
К смеси CeCl3 (516 мг, 2,093 ммоль) и THF (10 мл) при 0°С добавляли MeMgBr (3M в Et2O) (0,698 мл, 2,093 ммоль). Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. Затем к смеси при
0°С добавляли раствор (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-12-В (500 мг, 1,495 ммоль), в THF (6 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl с 10% лимонной кислотой. Затем смесь дважды экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2O4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 0/1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде единственного диастереомера, который использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 351,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-14-В: карбоксилат (единичный диастереомер) (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-метокси-4-метилпиперидин-1-
единичный диастереомер
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоксилата (единственный диастереомер), промежуточное соединение 2-14-А (70 мг, 0,200 ммоль), по аналогии с получением 2-2-А. Продукт был охарактеризован следующим образом: Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (м, 3Н), 7,35-7,24 (м, 4Н), 5,38 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 5,14-5,08 (м, 2Н), 4,10 (прибл. ддд, J=2,5, 5,0, 13,4 Гц, 1Н), 3,33 (прибл. дт, J=3,l, 13,2 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,41 (прибл. тд, J=2,3, 14,6 Гц, 1Н), 1,54 (прибл. дт, J=5,0, 13,4 Гц, 1Н), 1,32-1,30 (м, 1Н), 1,13 (с, 3Н), 0,93-0,89 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 2-14: ный диастереомер) (±)-4-(4-метокси-4-метилпиперидин-2-ил)бензонитрил (единич-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4-метокси-4метилпиперидин-1-карбоксилата (единичный диастереомер), промежуточное соединение 2-14-В, по аналогии с получением 2-12. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 231,0 (М+Н). Следующие промежуточные соединения получали из соответствующих исходных веществ, способами, аналогичными опи санным выше.
- 67 031030
Промежуточное соединение Структура Химическое название Масс-спектрометрия (ESI+) (масса/заряд?
Исходное вещество
2-15-1 Чrel-(2S,4S) (±) -4- (rel- (25, 45) -4гидроксипиперидин-2-ил) бензонитрил 203,3 (М+Н)
Промежуточное соединение 2-12-Е
2-15-2 Χψγ» rel-(2S,4R) (±) -4- (rel- (2S, 4R) -4гидроксипиперидин-2-ил) бензонитрил 203,3 (М+Н)
(±)-rel-(2S,45)-изомер в Промежуточное соединение 2-12-D
2-15-3 Чу rel-(2S,4S) (±) -4- (rel- (2Sf 4S) -4метоксипиперидин-2-ил) бензонитрил 217,3 (М+Н)
Промежуточное соединение 2-12-F
2-15-4 rel-(2S,4R) (±) -4- (rel- (2S, 4R) -4метоксипиперидин-2-ил) бензонитрил 217,3 (М+Н)
(±)-rel-(2S, 45)-изомер в Промежуточное соединение 2-12-D
2-15-5 m-(2S,4S) ( + )-4-(rel-(2S, 45)-4этоксипиперидин-2-ил)бензонитрил 231, 4 (М+Н)
Промежуточное соединение 2-12-Е
2-15-6 HN^ (2S.4S) метил 4-((2S, 45)-4-пропоксипиперидин-2-ил)бензоат 278, 4 (М+Н)
(25, 4 5)-изомер в Промежуточном соединении 2-13-А
2-15-7 О HN^ (2S,4S) метил 4-((25,45)-4-гидроксилиперидин-2-ил) бензоат 236, 3 (М+Н)
(2S,45)-изомер в Промежуточном соединении 2-13-А
Промежуточное соединение 2-16.
Промежуточное соединение 2-16-А: метил 4-(4-метилпиридин-2-ил)бензоат
К суспензии 2-хлор-4-метилпиридина (5 г, 39,2 ммоль) и (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (8 г, 44,5 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 2М водный Na2CO3 (30 мл), затем аддукт PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (4 г, 4,90 ммоль). Затем всю смесь перемешивали при 100°С в течение 17 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли Et2O, а затем отделяли. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 76/24) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 228,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-16: (±)-метил 4-(rel-(2S,4R)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоат
Смесь метил 4-(4-метилпиридин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 2-16-А (3 г, 13,20 ммоль), и PtO2 (500 мг, 13,20 ммоль) в МеОН (50 мл)/1М HCl в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (50 фунт/дюйм2) в течение 20 ч. Н2 заменяли на N2. Катализатор фильтровали через слой Celite®, который промывали МеОН и концентрировали. Затем полученный остаток растворяли в CH2Cl2, а затем промывали 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили
- 68 031030 над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (0,5% Et3N в CHAh/МеОН = 1/0 до 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке, выделенного в виде единичного диастереомера.
'|| ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,98 (д, J=8,30 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,30 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,69-3,75 (м, 1Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 1Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 1,12-1,27 (м, 2Н), 0,98 (д, J=6,36 Гц, 3Н), MS (ESI+) масса/заряд 234,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-17.
Промежуточное соединение 2-17-А: метил 2-метокси-4-(пиридин-2-ил)бензоат
Смесь метил 4-бром-2-метоксибензоата (1 г, 4,07 ммоль), 2-(трибутилстаннил)пиридина (1,84 г, 5,01 ммоль), CuI (155 мг, 0,81 ммоль) и Pd(PPh3)4 (235 мг, 0,203 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 8/2) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (APCI+) масса/заряд 244,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-17: (±)-метил 2-метокси-4-(пиперидин-2-ил)бензоат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из метил 2-метокси-4-(пиридин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 2-17-А, по аналогии с получением 2-16. (APCI+) 250,2 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали из соответствующих исходных веществ способами, аналогичными способам, описанным выше.
Промеж. соед. Структура Химическое название MS (масса/заряд)
Исходные вещества
2-18-1 Асе (±)-метил З-метил-4-(пиперидин-2ил)бензоат (APCI+) 234,0 (М+Н)
метил 4-бром-З-метилбензоат и 2-(трибутилстаннил) пиридин
2-18-2 выделен единичный изомер (+)-метил 4-(5-метилпиперидин-2-ил) бензоат (единичный диастереомер) (APCI+) 234, 0 (М+Н)
(4-(метоксикарбонил) фенил)бороновая кислота и 2-бром-5метилпиридин
2-18-3 rel-(2S.4R) (+)-метил 4-(rel-(2S,4Я)-4этилпиперидин-2-ил)бензоат (ESI+) 248,2 (М+Н)
2-бром-4-этилпиридин и (4-(метоксикарбонил) фенил)бороновая кислота
2-18-4 ( + )-метил 2-(4-(пиперидин-2ил)фенил) ацетат (APCI+) 234, 1
- 69 031030
2-бромлиридин и метил 2-(4-(4,4,5, 5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2ил)фенил)ацетат (М+Н)
2-18-5 ( + )-метил 2-(3-(пиперидин-2ил)фенил) ацетат (APCI+) 234,0 (М+Н)
2-бромпиридин и метил 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2ил)фенил)ацетат
2-18-6 О (+) -метил 4- (п.иперидин-2-ил) -1нафтоат (APCI+) 270, 1 (М+Н)
2-бромпиридин и метил 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборслан-2-ил)-1-нафтоат
Промежуточное соединение 2-19.
Промежуточное соединение 2-19-А: трет-бутил (5-(4-(метилтио)фенил)-5-оксопентил)карбамат
О
К раствору трет-бутил 2-оксопиперидин-1-карбоксилата (CAS: 85908-96-9, 4,98 г, 25 ммоль) в THF (75 мл) при -78°С в атмосфере азота медленно добавляли 0,5н. бромид (4-(метилтио)фенил)магния в THF (50 мл, 25 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, а затем реакцию гасили МеОН и полунасыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 6/4) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI-) масса/заряд 322,3 (М-Н).
Промежуточное соединение 2-19-В: 5-амино-1-(4-(метилтио)фенил)пентан-1-он
Соединение, указанное в заголовке, получали из трет-бутил (5-(4-(метилтио)фенил)-5оксопентил)карбамата, промежуточное соединение 2-19-А, по аналогии с получением 2-1. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 224,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-19-С: (±)-2-(4-(метилтио)фенил)пиперидин
К суспензии 5-амино-1-(4-(метилтио)фенил)пентан-1-она, промежуточное соединение 2-19-В, (3,9 г, 15 ммоль) в толуоле (50 мл) медленно добавляли Ti(O-iPr)4 (12,79 мл, 45,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревали при 85°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до 0°С. Затем к смеси по каплям добавляли суспензию NaBH4 (2,27 г, 60 ммоль) в МеОН (50 мл). После завершения добавления к смеси последовательно добавляли Н2О, CH2Cl2 и Celite®. Затем смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали CH2Cl2. Затем органический слой отделяли. Затем водный слой дважды экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 208,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-19-D: (±)-трет-бутил 2-(4-(метилтио)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
- 70 031030
К раствору (±)-2-(4-(метилтио)фенил)пиперидина, промежуточное соединение 2-19-С (3 г, 14,47 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) добавляли Boc2O (4,03 мл, 17,36 ммоль) и DMAP (0,088 г, 0,723 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 0,5 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 4/6) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 308,4 (М+Н).
Промежуточное карбоксилат соединение 2-19-Е: (±)-трет-бутил 2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-
К раствору (±)-трет-бутил 2-(4-(метилтио)фенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-19-D (307 мг, 1 ммоль), в EtOH (5 мл) при 0°С медленно добавляли смесь тетрагидрата молибдата аммония (371 мг, 0,300 ммоль) и 50% Н2О2 в Н2О (1,4 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 72 ч. Затем реакционную смесь разбавляли H2O и CH2Cl2, а затем гасили Na2S2O3. Смесь разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc = 1/0 до 0/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 340,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-19: (±)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин
V,
HN J
Соединение, указанное в заголовке, получали из (±)-трет-бутил 2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-19-Е, по аналогии с получением 2-1. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 240,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20.
Промежуточное соединение 2-20-А: (±)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2-он
К раствору (±)-4-гидроксипиперидин-2-она (7,5 г, 65,1 ммоль) в DMF (60 мл) при комнатной температуре добавляли имидазол (6 г, 88 ммоль) и TBDPS-Cl (22 мл, 86 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Затем смесь разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 354,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-В: (±)-трет-бутил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2оксопиперидин-1-карбоксилат
Л cAn^i 0AA0-tbdps
К раствору (±)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2-она, промежуточное соединение 220-А (23 г, 65 ммоль), в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре добавляли Boc2O (21,28 мл, 92 ммоль) и Et3N (13 мл, 94 ммоль), затем DMAP (0,2 г, 1,637 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакцию гасили Н2О. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc = 77/23) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 454,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-С: (±)-трет-бутил (3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(6хлорпиридин-3-ил)-5-оксопентил)карбамат
- 71 031030
К раствору 2-хлор-5-иодопиридина (14 г, 58,5 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С добавляли изопропилмагния хлорид лития хлорида комплекс в THF (1,3М, 45 мл, 58,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К раствору (±)-трет-бутил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-оксопиперидин-1карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-В (20 г, 44,1 ммоль), в THF (100 мл) при -78°С добавляли смесь более чем 15 мин. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем смесь нагревали до 0°С, а затем перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили МеОН, затем полунасыщенным водным раствором KHSO4. Смесь нагревали до комнатной температуры. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органический слой последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 567,2, 569,19 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-D: (±)-5-(rel-(2S,4R)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2-ил)-2-хлорпиридин
К раствору (±)-трет-бутил (3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(6-хлорпиридин-3-ил)-5оксопентил)карбамата, промежуточное соединение 2-20-С (25 г, 44,1 ммоль), в CH2Cl2 (200 мл) при 0°С добавляли 2,6-лутидин (10 мл, 86 ммоль), затем TMSOTf (15 мл, 83 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К смеси добавляли дополнительное количество 2,6-лутидина (6 мл, 51,5 ммоль), затем TMSOTf (6 мл, 33,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию при 0°С гасили МеОН (50 мл). Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,25 ч. Затем к смеси добавляли NaBH4 (3 г, 79 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде единичного диастереомера, который использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 451,1, 453,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-Е: ф-геЕДОДЯ^бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(6хлорпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (±)-5-(rel-(2S,4R) -4-([трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2-ил)-2-хлорпиридина, промежуточное соединение 2-20-D (19,85 г, 44 ммоль), в CH2Cl2 (100 мл) при 0°С добавляли Et3N (10 мл, 72,1 ммоль), затем Cbz-Cl (10 мл, 70,0 ммоль) в течение 0,25 ч. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакцию гасили 1М NH4OH. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и разбавляли CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 595,3, 587,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-F: (±)-геЬ^,4Я)-бензил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К раствору (±)-геЬ^,4Я)-бензил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(6-хлорпиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-Е (25,7 г, 44 ммоль), в МеОН (100 мл)
- 72 031030 добавляли раствор HCl в МеОН, который получали при помощи SOCl2 (6,5 мл, 89 ммоль) и МеОН (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем 2 ч при 40°С. Смесь разбавляли CH2Cl2. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (CH2Cl2/EtOAc = 61/39 до 25/75) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 347,2, 349,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-G: ф-геЬДОЛБ^бензил 4-(бензоилокси)-2-(6-хлорпиридин-3ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору (±)-rel-(2S,4R)-бензил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-F (7 г, 20,18 ммоль), бензойной кислоты (4,2 г, 34,4 ммоль) и PPh3 (8 г, 30,5 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С добавляли DEAD (4,2 мл, 26,5 ммоль) в течение 0,25 ч. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили МеОН. Затем смесь адсорбировали на силикагель, который очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(30% EtOAc в CH2Cl2) = 1/0 до 3/7] с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 451,1, 453,0 (М+Н) .
Промежуточное соединение 2-20-Н: (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Суспензию (±)-rel-(2S,4S)-бензил 4-(бензоилокси)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-G (9,02 г, 20 ммоль), и K2CO3 (5 г, 36,2 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (CH2Cl2/MeOH = 93/7) с получением соединения, ука занного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,23-8,26 (м, 1Н), 7,59 (ддд, J=0,92, 2,66, 8,41 Гц, 1H), 7,26-7,39 (м, 6H), 5,57 (ушир.д, J=4,90 Гц, 1Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), 3,54-3,65 (м, 1Н), 2,91 (д, J=4,65 Гц, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,31-1,43 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 2-20-I: ф-геЬДОЛБ^бензил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-этоксипиперидин-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(6-хлорпиридин-3ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-Н, используя EtI вместо MeI, по аналогии с получением 2-2-А. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 375,1, 377,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20-J: (±)-метил 5-(rel-(2S,4S)-1-((бензилокси)карбонил)-4этоксипиперидин-2-ил)пиколинат
Раствор (±)-rel-(2S,4S)-бензил 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-этоксипиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-20-I (1,8 г, 4,80 ммоль), и Et3N (1,2 мл, 8,66 ммоль) в МеОН (4 мл) барботировали газообразным СО в течение 5 мин во флаконе. К смеси добавляли (rac)-BINAP (400 мг, 0,642 ммоль) и PdCl2 (100 мг, 0,564 ммоль), флакон закрывали в атмосфере СО. Затем смесь перемешивали при 100°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. К смеси добавляли дополнительное количество (rac)BINAP (400 мг, 0,642 ммоль), затем PdCl2 (100 мг, 0,564 ммоль). Флакон заполняли газообразным СО.
- 73 031030
Затем смесь перемешивали при 120°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=55/45) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 399,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-20: (±)-метил 5-(rel-(2S,4S)-4-этоксипиперидин-2-ил)пиколинат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-метил 5-(rel-(2S,4S)-1((бензилокси)карбонил)-4-этоксипиперидин-2-ил)пиколината, промежуточное соединение 2-20-J, по аналогии с получением 2-12. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 265,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-21.
Промежуточное соединение оксопиперидин-1-карбоксилат
2-21-А: (±)-трет-бутил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-5-гидроксипиперидин-2-она (CAS: 1936507-2) при помощи следующих методик, описанных в синтезе 2-20-А, а затем 2-20-В. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 454,3 (М+Н).
Промежуточное соединение цианофенил)-5-оксопентил)карбамат
2-21-В: (±)-трет-бутил (2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5-(4-
К раствору iPrMgCl-LiCl комплексный раствор в THF (15 мл, 19,50 ммоль) в THF (15 мл) при -78°С добавляли раствор 4-бромбензонитрила (4 г, 21,98 ммоль) в THF (10 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К раствору (±)-трет-бутил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2оксопиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-21-А, (6 г, 13,23 ммоль) в THF (25 мл) при -78°С добавляли реакционную смесь более чем 15 мин. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем при 0°С в течение 0,5 ч. Затем реакцию гасили МеОН, затем полунасыщенным водным раствором KHSO4. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органический слой последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 557,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-21-С: (±)-4-(5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2ил)бензонитрил (диастереомерная смесь)
Соединения, указанные в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил (2-((третбутилдифенилсилил)окси)-5-(4-цианофенил)-5-оксопентил)карбамата, промежуточное соединение 2-21В, по аналогии с получением 2-20-D. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 441,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-21-D: (±)-бензил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-1) и (±)-бензил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат (диастереомер-2)
- 74 031030
Vi γΊι
kA.--
,1οΠΒ0ΡΞ Aq^tbdps
диэстереомер-1 диэстереомер-2
К раствору (±)-4-(5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пиперидин-2-ил)бензонитрила (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-21-С (5,77 г, 13 ммоль), в CH2Cl2 (100 мл) при 0°С добавляли Et3N (5 мл, 36,1 ммоль), затем Cbz-Cl (5 мл, 35,0 ммоль) в течение 0,25 ч. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Реакцию гасили 28% NH4OH. Смесь разбавляли CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=87/13) с получением в соответствующем порядке элюирования (±)-бензил 5-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1) и (±)-бензил 5((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-2).
(диастереомер-1): Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,58-7,70 (м, 6Н), 7,20-7,45 (м, 13Н), 5,58 (ушир.д, J=2,00 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=11,98 Гц, 1Н), 4, 89-5, 01 (м, 1Н), 4,04 (ушир.д, J=13,90 Гц, 1Н), 3,89 (ушир.с, 1Н), 2,75 (дд, J=l,47, 14,06 Гц, 1Н), 2,53-2,64 (м, 1Н), 2,12-2,21 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 1,36-1,47 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н).
(диастереомер-2): Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 7,56-7,64 (м, 4Н), 7,27-7,46 (м, 11Н), 7,23 (ушир.с, 2Н), 5,31 (ушир.д, J=2,70 Гц, 1Н), 5,01-5,13 (м, 2Н), 4,14 (ушир.д, J=10,80 Гц, 1Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 2,61 (дд, J=10,64, 12,84 Гц, 1Н), 2,33 (д, J=14,31 Гц, 1Н), 1,70-1,83 (м, 2Н), 1,30-1,43 (м, 1Н), 1,00 (с, 9Н).
Промежуточное соединение карбоксилат (диастереомер-1)
2-21-Е: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-5-гидроксипиперидин-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 5-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-21-D, по аналогии с получением 2-12-Е. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 337,1 (М+Н).
Промежуточное соединение карбоксилат (диастереомер-1)
2-21-F: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-5-метоксипиперидин-1-
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-5гидроксипиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-21-Е, по аналогии с получением 2-2-А. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 351,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-21: (±)-4-(5-метоксипиперидин-2-ил)бензонитрил (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-5метоксипиперидин-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 2-21-F, по аналогии с получением 2-12. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 217,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-22.
Промежуточное соединение 2-22-А:трет-бутил 4,4-диметилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору гидрохлорида 4,4-диметилпиперидина (6 г, 4 0,1 ммоль) и Boc2O (12,77 мл, 55,0 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли EtsN (12 мл, 87 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакцию гасили Н2О. Затем смесь экстрагировали Et2O. Затем смесь последователь
- 75 031030 но промывали 1М водным HCl, 5% водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,33-3,40 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26-1,33 (м, 4Н), 0,94 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 2-22-В: (±)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксопиперидин-1-карбоксилат
Ψ ГА °ΥΎ О о
К суспензии трет-бутил 4,4-диметилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-22-А (8,5 г, 40,0 ммоль), и NaIO4 (13 г, 60,8 ммоль) в EtOAc (50 мл)/Н2О (100 мл) добавляли RuCl3 (1 г, 4,82 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Затем к смеси добавляли дополнительное количество NaIO4 (8 г, 37,4 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О, 1% водн. Na2S2O3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток адсорбировали на силикагель. Силикагель промывали Et2O. Затем фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 228,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-22-С: (±)-трет-бутил (5-(4-цианофенил)-3,3-диметил-5-оксопентил) карбамат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксопиперидин1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-22-В, по аналогии с получением 2-21-В. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 331,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-22-D: (±)-4-(4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали аналогично из (±)-трет-бутил (5-(4-цианофенил)3,3-диметил-5-оксопентил)карбамата, промежуточное соединение 2-22-С, следуя способам, описанным в синтезе 2-19-В, а затем 2-19-С. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 215,3 (М+Н).
Промежуточное соединение карбоксилат
2-22-Е: (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4,4-диметилпиперидин-1-
Соединение, указанное в заголовке, ил)бензонитрила, промежуточное соединение спектрометрия (ESI+) масса/заряд 349,1 (М+Н).
синтезировали из (±)-4-(4,4-диметилпиперидин-2
2-22-D, по аналогии с получением 2-20-Е. Масс
Промежуточное соединение 2-22: (±)-метил 4-(4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензоат
О
HN^J
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил 2-(4-цианофенил)-4,4диметилпиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-22-Е, при помощи следующих методик, описанных в синтезе 2-13-С, 2-13-D, а затем 2-13. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 248,1 (М+Н).
- 76 031030
Следующие промежуточные соединения получали из соответствующих исходных веществ способами, аналогичными способам, описанным выше.
Промежуточное соединение Структура Химическое название MS (-масса/заряд?
Исходное вещество
2-23-1 О '‘Ап 1 rel-(2S,4S> Ш-метил 5-(rel-(2S,4S)-4метокси-пиперидин-2-ил) пиколинат (ESI+) 251,1 (М+Н)
Промежуточное соединение 2-20-Н
2-23-2 Ν··κ Ύ1 ΗΝ - ^ r;. TEiDPS диастереомер-1 (±)-4-(5-((трет-бутилдифенилсилил)окси] пиперидин-2ил)бензонитрил (диастереомер-1) (ESI+) 441,0 (М+Н)
диастереомер-1 описанный как Промежуточное соединение 2-21-D
2-23-3 Μ®. нм диастереомер-2 (+)-4-(5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-пиперидин-2ил)бензонитрил (диастереомер-2) (ESI+) 441,0 (М+Н)
диастереомер-2 описанный как Промежуточное соединение 2-21-D
2-23-4 диэстереомер-2 (±)-4-(5-метоксипиперидин-2ил)бензонитрил (диастереомер-2) (ESI+) 217,1 (М+Н)
диастереомер-2 описанный как Промежуточное соединение 2-21-D
Промежуточное соединение 2-24: (±)-этил 2-(пиперидин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат
Смесь (±)-трет-бутил 2-карбамотиоилпиперидин-1-карбоксилата (CAS: 569348-09-0, 99 мг, 0,405 ммоль) и бромэтилпирувата (79 мг, 0,4 05 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 241,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-25.
Промежуточное соединение 2-25-А: (±)-метил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-ил)-4метилтиазол-5 -карбоксилат
К раствору (±)-трет-бутил 2-карбамотиоилпиперидин-1-карбоксилата (187 мг, 0,765 ммоль) в EtOH (5 мл) при 50°С добавляли метил-2-хлорацетоацетат (138 мг, 0,918 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, а затем концентрировали. Затем полученный остаток разбавляли EtOAc. Затем слой EtOAc последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке (гептан/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 340,9 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-25: (±)-метил 4-метил-2-(пиперидин-2-ил)тиазол-5-карбоксилат
К раствору (±)-метил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата,
- 77 031030 промежуточное соединение 2-25-А (115 мг, 0,338 ммоль), в CH2Cl2 (2 мл) добавляли TFA. Затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, а затем последовательно промывали водн. NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 240,9 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-26: (±)-N- ((4-(пиперидин-2-ил)фенил)сульфонил)ацетамид
К раствору смеси (±)-трет-бутил 2-(3-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата и (±)-трет-бутил 2-(4-сульфамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата, промежуточное соединение 2-9-А (0,11 г, 0,25 ммоль), в CH2Cl2 (3 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (0,14 мл, 0,97 ммоль), затем Ас2О (0,09 мл, 0,97 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NaHCO3. Затем органическую фазу последовательно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору остатка в CH2Cl2 (3 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,25 мл, 3,2 ммоль. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соли TFA, которую использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 283,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-27.
Промежуточное соединение 2-27-А: (±)-1-бензоил-2-(4-бромфенил)-2,3-дигидропиридин-4(1Н)-он
К суспензии Mg (1,2 г, 50 ммоль) в THF (50 мл) при комнатной температуре добавляли йод (50 мг), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем к смеси порционно добавляли 1,4-дибромбензол (11,8 г, 50 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры с получением бромида 4-бромфенилмагния в THF.
К раствору 4-метоксипиридина (1,52 г, 13,9 ммоль) в THF (40 мл) при комнатной температуре добавляли бензоил хлорид (1,6 мл, 13,9 ммоль), затем триметилсилилтрифторметансульфонат (3,06 г, 13,8 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем охлаждали до -78°С. Затем к смеси при -78°С добавляли бромид 4-бромфенилмагния в THF, а затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь гасили 2М HCl (50 мл). Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc=1/0 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 357,8 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-27-В: (±)-трет-бутил 2-(4-бромфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 2-27-А (700 мг, 1,97 ммоль) и 25% NaOMe в МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток в THF (8 мл) добавляли Boc2O (955 мг, 4,38 ммоль) и Et3N (0,5 мл, 3,28 ммоль), затем DMAP (130 мг, 1,06 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 7/3) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 294,9 (M-tBu)+.
Промежуточное соединение 2-27-С: (±)-трет-бутил 2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-оксо-3,4дигидропиридин-1 (2Щ-карбоксилат
- 78 031030
Смесь 2-27-В (7,8 г, 22,2 ммоль), iPr2NEt (10 мл, 57,4 ммоль), Pd(OAc)2 (1,2 г, ммоль, 5,34 ммоль) и dppp (4,2 г, 10,2 ммоль) в DMSO/MeOH (60 мл/60 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере газообразного СО (100 фунт/дюйм2). Реакционную смесь разбавляли Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органический слой концентрировали. К полученному остатку и Et3N (10 мл, 71 ммоль) в THF (50 мл) добавляли Boc2O (8 г, 36,7 ммоль) в THF (10 мл), затем каталитическое количество DMAP. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Полученную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 4/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 331,0 (М-Н), (ESI+) масса/заряд 231,95 (М-Вос)+.
Промежуточное соединение оксопиперидин-1-карбоксилат
2-27-D: (±)-трет-бутил
2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-
Смесь 2-27-С (4,5 г, 13,6 ммоль) и Pd/C (10%, 800 мг) в МеОН (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (40 фунт/дюйм2) в течение 2 ч. Н2 заменяли на N2, а затем катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 3/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI-) масса/заряд 333,1 (МН).
Промежуточное соединение метиленпиперидин-1-карбоксилат
2-27-Е: (±)-трет-бутил 2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (480 мг, 1,34 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли KOtBu (153 мг, 1,36 ммоль). Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли раствор 2-27-D (300 мг, 0,90 ммоль) в THF (5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем гасили Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 9/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,4Гц, 2Н), 5,53 (ушир. д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,83 (ушир. с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,61-2,87 (м, 3Н), 2,16-2,38 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2-27: (±)-метил 4-(6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)бензоат
HN^J
К раствору диэтилцинка (1М в гексан, 14 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при -40°С добавляли дийодметан (1,1 мл, 13,8 мл). Затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли раствор 2-27-Е (1,52 г, 4,6 мл) в CH2Cl2 (20 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь гасили Н2О/насыщенный солевой раствор. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2. Затем органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 1/4) с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 246, 0 (М+Н).
Промежуточное соединение 2-28.
Промежуточное соединение 2-28-А: (±)-трет-бутил 4-этилиден-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
- 79 031030
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-27-D (220мг, 0,66 ммоль) и этил трифенилфосфоний бромида (344 мг, 0,92 ммоль) аналогично получению 2-27-Е. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 246,0 (M-tBu).
Промежуточное соединение 2-28-В: ф-геЬДОДБ^трет-бутил 4-этил-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат
О
Смесь 2-28-А (110 мг, 0,3 ммоль) и Pd/C (10%, 30 мг) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (50 фунт/дюйм2) в течение 5 ч. Н2 заменяли на N2, а затем катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 3/1) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 4,03-4,22 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,68-2,83 (м, 1Н), 2,34 (ушир.д, J=14 Гц, 1Н), 1,52-1,69 (м, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,0-1,34 (м, 3Н), 0,88 (т, 1=7,1Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 2-28: (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-этилпиперидин-2-ил)бензоат
К раствору 2-28-В (40 мг, 0,115 ммоль) в CH2Cl2/MeOH (1 мл/1 мл) при 0°С добавляли 4М HCl в диоксане (2 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь частично концентрировали. Затем смесь разбавляли Н2О. Затем смесь подщелачивали при помощи NaHCO3 (pH ~8). Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д.: 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,94 (дд, J'=3 Гц, J=7,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 2,84-2,97 (м, 2Н), 1,50-1,89 (м, 7Н), 0,96 (т, J=8,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3-1: (±)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомерная смесь)
К раствору (±)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 2-1, (154 мг, 0,72 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли K2CO3 (350 мг, 2,53 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол, промежуточное соединение 1-6 (170 мг, 0,489 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в Н2О. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над K2CO3, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc =75/25) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси диастереомеров, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 489,4 (М+Н).
Следующие промежуточные соединения получали из соответствующих исходных веществ способами, аналогичными способам, описанным выше.
- 80 031030
Промежуточное соединение Структура Химическое название MS (масса/заряд)
Исходное вещество
3-2-1 θγγ,Г+._А aV м-'ХЛ диастереомерная is 1 смесь (±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин1-ил)метил)-5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол (диастереомерная смесь) (ESI+) 503, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-2
3-2-2 <dy is T диастереомер-1 (±)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил1Я-индол-4-ил)метил)-2фенилпиперидин-4-ил)карбамат (диастереомер-1) (ESI+) 622, 6 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-5
3-2-3 .Г J yV Ц-Х-Ts 1 диастереоизмер-2 (±)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил1Я-индол-4-ил)метил)-2фенилпиперидин-4-ил)карбамат (диастереомер-2) (ESI+) 622, 6 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-6
3-2-4 °У <ССГ Ts 1 (+)-5,7-диметил-4-((2фенилпиперидин-1-ил)метил)-1-тозилΙΗ-индол (ESI+) 473, 2 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и 2-фенилпиперидин
3-2-5 п Г г т riV Ν- ν' is 1 диастереомер-1 (±)-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ил)метанол (диастереомер-1) (ESI+) 503, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-7
3-2-6 an το I диастереоизмер-2 (±) - (1- ( (5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин4-ил)метанол (диастереомер-2) (ESI+) 503, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-8
3-2-7 О 0 ' ’S=(s ·:··Ί· гJ Т в- т (смесь региоизомеров) (+)-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензолсульфонамид и ( + )- 3-(1-((5, 7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензолсульфонамид (смесь региоизомеров) (ESI+) 552,4 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-9
3-2-8 н г N. -Р 0 О S -О 'X X лгу лгу л г ,гт (смесь региоизомеров) (+)-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Nметилбензол-сульфонамид и (+)-3-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Nметилбензолсульфонамид (ESI+) 566, 6 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-10
- 81 031030
3-2-9 FO. / О bv (±)-4-((2-(4-фторфенил)-4метоксипиперидин-1-ил)метил)-5, 7диметил-1-тозил-1Я-индол (ESI+) 521,5 (М+Н)
// N Ts Ass, Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-11
3-2-10 3 .OH (±)-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Яиндол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин2-ил)метанол (ESI+) 503, 3
£ N Ts •A. у Промежуточное соединение 1-6 и (2-фенилпиперидин-2-ил)метанол (М+Н)
(CAS: 161499-35-0)
(±)-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Я-
индол-4-ил)метил)пиперидин-2-
% f II ил)бензонитрил
(ESI+)
3-2-11 Промежуточное соединение 1-6 и 498,5 (М+Н)
Ts' 4- (пиперидин-2-ил)бензонитрил НС1 (CAS: 1203685-85-1)
c U (±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1-тозил1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2- (ESI+)
3-2-12 JO Uc! A ил)бензонитрил 518, 4, 520,4
or Ts' 1 Промежуточное соединение 1-9 и 4- (пиперидин-2-ил)бензонитрил НС1 (М+Н)
NV S (±) -4- (rel- (2S, 4S) -1- ( (5, 7-диметил-
к 1-тозил-1Я-индол-4-ил)метил)-4- (ESI+)
3-2-13 N гидроксипиперидин-2-ил)бензонитрил 514, 5
О A Промежуточное соединение 1-6 и (М+Н)
Ts' rel-(2S,4S) Промежуточное соединение 2-15-1
(±) -4- (rel- (2S, 4Я) -1- ( (5, 7-диметил-
L 3 ~γ0Η 1-тозил-1Я-индол-4-ил)метил)-4- (ESI+)
3-2-14 rN' У гидроксипиперидин-2-ил)бензонитрил 514, 5
Ν''4'· Промежуточное соединение 1-6 и (М+Н)
Ts rel-(2S,4R) Промежуточное соединение 2-15-2
SV (±) -4- (rel- (2S, 45) -1- ( (5, 7-диметил-
3-2-15 к О Ν'4 Ts' r •Άγ. У rel-(2S,4S) 1-ТОЗИЛ-1Я-ИНДОЛ-4-ИЛ)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензонитрил (ESI+) 528, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-6 и
Промежуточное соединение 2-15-3
Nv (±) -4- (rel- (2S, 4Я) -1- ( (5, 7-диметил-
к у 1-тозил-1Я-индол-4-ил)метил)-4- (ESI+)
3-2-16 N ~y метоксипиперидин-2-ил)бензонитрил 528,5
Л N-* Ts' Άγ rel-(2S,4R) Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-15-4 (М+Н)
(±) -4- (rel- (2S, 4S) -1- ( (5, 7-диметил-
к 1-тозил-1Я-индол-4-ил)метил)-4- (ESI+)
3-2-17 N о этоксипиперидин-2-ил)бензонитрил 542, 5
s. A Промежуточное соединение 1-6 и (М+Н)
Ts' rel-(2S,4S) Промежуточное соединение 2-15-5
3-2-18 040 3 (±)-5,7-диметил-4-((2-(4(метилсульфонил)-фенил)пиперидин-1ил)метил)-1-Т03ИЛ-1Я-ИНД0Л (ESI+) 551,5 (М+Н)
N Ts' V Промежуточное соединение 1-6 и Промежуточное соединение 2-19
- 82 031030
3-2-19 Вос 1 (S)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((4(метоксикарбонил)-фенил)пиперидин-1ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1карбоксилат (ESI+) 503, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и (S)-метил 4-(пиперидин-2-ил)бензоат НС1 (CAS: 1391547-09-3)
3-2-20 Вос 1 (±)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((2(4-(метоксикарбонил)фенил)пирролидин-1-ил)метил)-7ме тил-1Я-индол-1-карбоксилат (ESI+) 489, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и метил 4-(пирролидин-2-ил)бензоат (CAS: 908334-13-4)
3-2-21 до Вос I (S)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((2(6-(метокси-карбонил)пиридин-3ил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Яиндол-1-карбоксилат (ESI+) 504,5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и (S)-метил 5-(2-пиперидил)пиридин-2карбоксилат (CAS: 1213606-12-2)
3-2-22 РДО Вос 1 (S)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((2(З-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил1Я-индол-1-карбоксилат (ESI+) 521, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и (S)метил 2-фтор-4-(пиперидин-2-ил)бензоат (CAS: 1336571-41-5)
3-2-23 О и.о Вос 1 (S)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((2(2-метокси-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил1Я-индол-1-карбоксилат (ESI+) 533, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и (S)-метил 6-(-2-пиперидил)пиридин-3карбоксилат (CAS: 1269996-93-1)
3-2-24 Вос 1 rel-(2S,4S) (±) -трет-бутил 4- (rel- (2S, 4S) - (4этокси-2-(4(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5,7-диметил-1Я-индол-1карбоксилат (ESI+) 521, 6 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-7 и Промежуточное соединение 2-13Ь
3-2-25 Вос 1 rel-(2S,4S) (±) -трет-бутил 5-циклопропил-4-(rel(2S,4S)-(4-метокси-2-(4(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1карбоксилат (ESI+) 533, 6 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и Промежуточное соединение 2-12
3-2-26 3 V Га <Oij Ивыделен Вос ί единичный изомер (±) -трет-бутил 4- ( (2- (4- (Nацетилсульфамоил)-фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-циклопропил-7-метил-1Яиндол-1-карбоксилат (ESI+) 566, 3 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-8 и Промежуточное соединение 2-26
Промежуточное соединение 3-3.
Промежуточное соединение 3-3-А: хлорид 1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-(4(гидроксиметил)фенил)пиридин-1 -ил
- 83 031030
К раствору (4-(пиридин-2-ил)фенил)метанола (CAS: 98061-39-3, 70 мг, 0,378 ммоль) в CH3CN (0,5 мл) добавляли 4-(хлорметил)-5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол, промежуточное соединение 1-6 (100 мг,
0,287 ммоль). Затем смесь перемешивали при 70°С в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дополнительной очистке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 497,5 (М)+.
Промежуточное соединение 3-3: (±)-(4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)фенил)метанол
Смесь 1 - ((5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридин-1 -иум хлорида, промежуточное соединение 3-3-А, и PtO2 (20 мг, 0,088 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение приблизительно 4 ч. Н2 заменяли на N2. Затем катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite®, который промывали МеОН. Затем фильтрат концентрировали, концентрат очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=4/1 до 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 503,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-1: (±)-трет-бутил 4-((4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)5,7-диметил-1Н-индол-1 -карбоксилат (диастереомер-1)
К смеси (±)-2-(2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрила (диастереомер-1), 2-3 (46,7 мг, 0,233 ммоль) и Ti(OiPr)4 (1 мл, 3,38 ммоль) добавляли трет-бутил 4-формил-5,7-диметил-Ш-индол-1-карбоксилат, промежуточное соединение 1-5 (55 мг, 0,201 ммоль). Затем смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли CH2Cl2 (приблизительно 2 мл). Затем смесь вливали по каплям в суспензию NaBH4 (500 мг, 13,22 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2 и добавляли Celite® и Н2О. Смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали CH2Cl2. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием соединения, указанного в заголовке, без какой-либо очистки. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 458,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-2: (±)-трет-бутил 4-((4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)5,7-диметил-1Н-индол-1-карбоксилат (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-2-(2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрила (диастереомер-2), промежуточное соединение 2-4, и трет-бутил 4-формил-5,7-диметил-Ш-индол-1карбоксилата, промежуточное соединение 1-5, по аналогии с получением 4-2. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 458,5 (М+Н).
- 84 031030
Промежуточное соединение 4-3: (±)-трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(4-этокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1 -ил)метил)-5-метокси-7-метил-1 Н-индол-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное со единение 1-3 (1,5 г, 5,18 ммоль), и (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 2-13b (1,185 г, 4,5 ммоль), в DCE (20 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (3 г, 14,15 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали в дальнейшей реакции без необходимости в дальнейшей очистке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 537,4 (М+1).
Следующие промежуточные соединения получали из соответствующих исходных веществ способами, аналогичными способам, описанным выше.
Промежуточное соединение Структура Химическое название MS (масса/заряд)
Исходное вещество
4-4-1 А Вос 1 (±)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-((2(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Ниндол-1-карбоксилат (APCI) 436, 1 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и (±)-2-(4-пиридинил)пиперидин (CAS: 143924-51-0)
4-4-2 со’' Вос 1 (±)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-((2(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Ниндол-1-карбоксилат (APCI) 436, 1 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и (±)-2-(3-пиридинил)пиперидин (CAS: 13078-04-1)
4-4-3 О oVyf Чо ОТ Вос 1 (S)-трет-бутил 4-( (2-(2-фтор-4(метоксикарбонил) фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7метил-1Я-индол-1-карбоксилат (APCI) 511,2 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и (S)-метил 4-((2-пиперидил))-3-фторбензоат (CAS: 1213320-08-1)
о (Я)-трет-бутил 5-метокси-4-((3-(4-
/у (метоксикарбонил)-фенил)морфолино)-метил)-7-
4-4-4 метил-1Я—индол-1-карбоксилат (ESI+)
ПТ Промежуточное соединение 1-3 и 495,2 (М+Н)
(Я)-метил 4-(морфолин-3-ил)бензоат
Вос 1 (CAS: 1213450-66-8)
(S)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(5-
О (метоксикарбонил)
пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-
N о (ESI+)
4-4-5 'У 1Н-индол-1-карбоксилат
495,2 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и
(S)-метил 6-(2-пиперидил)пиридин-3-
Вос 1
карбоксилат (CAS: 1269996-93-1)
(S)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я- (APCI+)
4-4-6 индол-1-карбоксилат 513,2, 515,1 (М+Н)
Boc 1
- 85 031030
Промежуточное соединение 1-3 и (S)-2-(4-бромфенил)пиперидин
(±)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфенил азепан-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1-
карбоксилат (APCI+)
4-4-7
Промежуточное соединение 1-3 и 527,2 (М+Н)
Вос 1 2-(4-бромфенил)азепан
(CAS: 383129-24-6)
(+) -трет-бутил 4-((2-(3-бромфенил)-
пиперидин-1-ил)-метил)-5,7-диметил-1Я-индол-
и 1-карбоксилат (APCI+)
4-4-8
Промежуточное соединение 1-3 и 497,0 (М+Н
Вос 1 2-(3-бромфенил)-пиперидин
(CAS: 383128-74-3)
м^, (±) -трет-бутил 4- ( (2- (4-цианофенил) -4-
чАу-Го' метокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-метил)-5- MS (ESI+)
г метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат
4-4-9 УГ (единичный диастереомер) масса/заряд 504,2
(М+Н)
диэстереомер-1 Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-14
о (±) -трет-бутил 5-циклопропил-4- (rel- (2S, 4S) -
(4-этокси-2-(4-(метокси-
о (ESI+)
AJ карбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-
4-4-10 метил-1Я-индол-1-карбоксилат 547, 3
(М+Н)
N-УУ Вос I rel-(2S,4S) Промежуточное соединение 1-2 и
Промежуточное соединение 2-13Ь
0 I трет-бутил 5-метокси-4-((2S,4S)-(2-(4-
У / (метокси-карбонил)фенил)-4-
Μ'-.θ^ο пропоксипиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1 Я- (ESI+)
4-4-11 551, 4
1 η индол-1-карбоксилат
<fTiT (М+Н)
Вос 1 (2S.4S) Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-15-6
О трет-бутил 4-((2S,4S)-(4-гидрокси-2-(4-
Аз,^. (метокси-карбонил)фенил)пиперидин-1-
4-4-12 ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1- (ESI+)
УУч'0'' карбоксилат 509, 4 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и
Вос' 1 (2S.4S) Промежуточное соединение 2-15-7
(+)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-
0 ос. (метоксикарбонил)-2-метилфенил)пиперидин-1-
4-4-13 СО ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат (APCI+)
507,2 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и
Вос 1 Промежуточное соединение 2-18-1
с А .. 0 (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-
(метоксикарбонил)-фенил)-5-метил-пиперидин-
N Д. , . · .. 1-ил)-метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат (APCI+)
4-4-14 (единичный диастереомер) 507,4
БОС 1 (М+Н)
ОДИНОЧНЫЙ Промежуточное соединение 1-3 и
диастереомер Промежуточное соединение 2-18-2
о (±) -трет-бутил 4- ( (rel- (2S, 4Я) -4-этил-2- (4-
ЛО___| (метокси-карбонил)фенил)-пиперидин-1-
с ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1- (ESI+)
4-4-15 карбоксилат 521,4
(ΎΎ (М+Н)
N-CC Вос 1
Промежуточное соединение 1-3 и
rei-(2S,4R) Промежуточное соединение 2-18-3
- 86 031030
4-4-16 (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(2метокси-2-оксоэтил)фенил)-пиперидин-1ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат (APCI+) 507,3 (М+1)
л Вос Ду<4
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-18-4
0 ][ (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(3-(2-
метокси-2-оксоэтил)-фенил)пиперидин-1- (APCI+)
4-4-17 Л χθχ ил) метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат 507,2
г Промежуточное соединение 1-3 и (М+1)
Вос Промежуточное соединение 2-18-5
(±)-трет-бутил 5-циклопропил-4-(rel-(2S,4S)-
О (4-метокси-2- (6-(метоксикарбонил)пиридин-3-
х° Γ^ΪΙ ил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1-
--Х ,0, (ESI+)
карбоксилат
4-4-18 -N 534,3
Лл (М+1)
N-Л^ rel-(2S,4S) Промежуточное соединение 1-2 и
Промежуточное соединение 2-23-1
4-4-19 У. i - о /Лу0··' Вос ' диастереомер-1 (±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-5метоксипиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7метил-1Я-индол-1-карбоксилат (диастереомер1) (ESI+) 490,4 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-21
(±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-5-
метоксипиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7- (ESI+)
метил-1Я-ИНДОЛ-1-карбоксилат (диастереомер-
4-4-20 Л'У' Вес' ! диастереомер-2 2) 490,0
(М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-23-4
N. Τ' Ί (±)-трет-бутил 4-((5-((трет-бутилдифенил-
силил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1-
ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1- (ESI+)
1 о
4-4-21 Л? Вос ! карбоксилат (диастереомер-1) 714,4 (М+Н)
диастереомер-1 Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-23-2
(±)-трет-бутил 4-((5-((трет-
Чл г J бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-
у Ί цианофенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси- (ESI+)
4-4-22 CiY' 7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат 714, 4
У г диастереомер-2 (диастереомер-2) (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-23-3
НУ (±)-этил 2-(1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-5-
г° но метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)- (ESI+)
4-4-23 метил)пиперидин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат 514, 1
Промежуточное соединение 1-3 и (М+Н)
Вос 1 Промежуточное соединение 2-24
\ (±)-метил 2-(1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-5-
метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)-
ΤνγΊ метил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол-5- (ESI+)
4-4-24 514,1
карбоксилат
ел (М+Н)
Вос 1 Промежуточное соединение 1-3 и
Промежуточное соединение 2-25
- 87 031030
4-4-25 А) аг Вос | (S)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4(метоксикарбонил)-фенил)пиперидин-1ил) метил) -7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (ESI+) 493,5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и (S)-метил 4-(пиперидин-2-ил)-бензоат (CAS: 1213455-84-5)
4-4-26 О ХО Ор Вос | (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(3-метокси-4(метоксикарбонил)-фенил)пиперидин-1ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (ESI+) 523, 3 (М+1)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-17
4-4-27 а Вос I (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((5-(4(метоксикарбонил)-фенил)-6азаспиро [2.5] октан-б-ил) метил) -7-метил-Шиндол-1-карбоксилат (APCI+) 519, 1 (М+1)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-27
4-4-28 сса Вос I rel-(2S,4S) (±) -трет-бутил 4- ( (rel- (2S, 4S) -4-этил-2- (4(метокси-карбонил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1карбоксилат (APCI+) 521,1 (М+1)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-28
Промежуточное соединение 4-5: (±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-5-гидроксипиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7 -метил- 1Н-индол-1 -карбоксилат (диастереомер-1)
диастерео мер-1 синтезировали из (±)-трет-бутил 4-((5-((третСоединение, указанное в заголовке, бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1 -ил)метил)-5-метокси-7-метил- Ш-индол-1 карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 4-4-21 (диастереомер-1), по аналогии с получением 2-12-Е. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 476,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-6: (±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-5-гидроксипиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-((5-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-(4-цианофенил)пиперидин-1 -ил)метил)-5-метокси-7-метил- Ш-индол-1 карбоксилата (диастереомер-2), промежуточное соединение 4-4-22 (диастереомер-2), по аналогии с получением 2-12-Е. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 476,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-7: (±)-трет-бутил 4-((2-(3-цианофенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7диметил-1Н-индол-1-карбоксилат
- 88 031030
К раствору (±)-трет-бутил 4-((2-(3-бромфенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индол-1карбоксилата, промежуточное соединение 4-4-8 (200 мг, 0,402 ммоль), и цианида цинка (10,16 мг, 0,087 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (50 мг, 0,043 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (APCI+) масса/заряд 444,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-8: (±)-метил 3-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензоат
К раствору (±)-трет-бутил 4-((2-(3-бромфенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индол-1карбоксилата, промежуточное соединение 4-4-8 (580 мг, 1,166 ммоль), Et3N (1 мл, 7,21 ммоль) и Pd(OAc)2 (52,4 мг, 0,2 33 ммоль) в DMSO (18 мл)/MeOH (18 мл) добавляли 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (192 мг, 0,466 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в атмосфере монооксида углерода (100 пси) в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали H2O (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (APCI+) масса/заряд 377,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-9: (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбонил)фенил)азепан1-ил)метил)-7-метил-1Н- индол-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфенил)азепан-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 4-4-7, по аналогии с получением 4-8. Масс-спектрометрия (APCI+) масса/заряд 507,2 (М+1).
Промежуточное соединение 4-10: (Ъ)-трет-бутил 4-((2-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
HN
N'
К суспензии (Ъ)-трет-бутил 4-((2-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-Шиндол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 4-4-6 (153 мг, 0,298 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-Ш-пиразол (89 мг, 0,46 ммоль), и K2CO3 (124 мг, 0,9 ммоль) в диоксане (8
- 89 031030 \rr)/H;O (2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) . Затем смесь перемешивали при 90°С в течение приблизительно 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 501,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-11: (S)-Ίрет-бутил 4-((2-(4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из ^-трет-бутил 4-((2-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 4-4-6, и 3(4,4,5,5-те1раметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-Ш-пиразола по аналогии с получением 4-10. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 501,3 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-12: (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбонил)нафталин-1ил)пиперидин-1 -ил)метил)-7 -метил-1Н-индол-1 -карбоксилат
О
К раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-10 (50 мг, 0,172 ммоль), в DMSO (1 мл) при комнатной температуре добавляли цианурхлорид (63 мг, 0,344 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили H2O. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (3 мл). К раствору DMF добавляли (±)-метил 4-(пиперидин-2ил)-1-нафтоат соль HCl, промежуточное соединение 2-18-6 (79 мг, 0,26 ммоль), и iPr2NEt (0,13 мл, 0,777 ммоль), затем йодид калия (21,6 мг, 0,13 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 8/2) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (APCI+) масса/заряд 543,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 4-13 и промежуточное соединение 4-14.
Промежуточное соединение 4-13-А: (±)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (1,34 г, 4,6 ммоль), и триметил(трифторметил)силана (900 мг, 4,88 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TBAF (1М в THF, 92 мкл, 0,09 ммоль) при -20°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 8/2) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1Н) , 6,79 (с, 1Н) , 6,58 (д, J=3,0 Гц, 1Н) , 5,30-5,46 (м, 1Н), 4,63 (ушир.д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,93 (ушир.с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
- 90 031030
Промежуточное соединение 4-13 метил 4-(2S)-(1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)этил)пиперидин-2-ил)бензоат (диастереомер-1) и промежуточное соединение 4-14 метил 4-(2S)-(1(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)пиперидин-2-ил)бензоат (диастереомер-2)
К раствору (±)-трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-Ш-индол-1карбоксилата, промежуточное соединение 4-13-А (350 мг, 0,974 ммоль), в CH2Cl2 (5 мл) при 0°С добавляли Et3N (162 мкл, 1,169 ммоль), затем MsCl (91 мкл, 1,169 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в CH3CN (5 мл) добавляли Et3N (1 мл, 7,21 ммоль), затем метил ^)-4-(пиперидин-2-ил)бензоат (125 мг, 0,487 ммоль). Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Затем реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (неподвижная фаза; Xbridge™C-18: подвижная фаза; 0,05% TFA в H2O/CH3CN: градиент; от 5% до 90% В за 40 мин) с получением в соответствующем порядке элюирования трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-(^)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил) пиперидин-1-ил)этил)-Ш-индол-1-карбоксилата (диастереомер-1, tr=23,8 мин) в виде промежуточного соединения 4-13, MS (APCI-) масса/заряд 459,16 (М-Н); и трет-бутил 5-метокси-7-метил-4-(2,2,2трифтор-1-(^)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)этил)-Ш-индол-1-карбоксилат (диастереомер-2, tr=26,1 мин) в виде промежуточного соединения 4-14, MS (APCI-) масса/заряд 459,15 (М-Н).
Промежуточное соединение 4-15: (±)-4-((2-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7диметил-1-тозил-1Н-индол
Смесь (±)-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-11 (80 мг, 0,161 ммоль), азида натрия (15,68 мг, 0,241 ммоль) и триэтиламин гидрохлорида (33,2 мг, 0,241 ммоль) в хлорбензоле (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч, а затем при 130°С в течение 5 ч. К смеси добавляли дополнительное количество азида натрия (29 мг) и триэтиламин гидрохлорида (63 мг) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли Н2О, а затем подкисляли 1 мл АсОН. Затем смесь трижды экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем [гептан/(5% МеОН в EtOAc=от 1/0 до 0/1) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 541,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-1
Промежуточное соединение 5-1а: (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((rel-(2S,4R)-2-(4-(метоксикарбонил) фенил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (1,8 г, 6,22 ммоль), и (±)-метил 4-(rel-(2S,4R)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата, промежу
- 91 031030 точное соединение 2-16 (1,2 г, 5,14 ммоль), в DCE (15 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (3 г, 14,15 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=91/1) с получением соединения, указанного в заголовке. (ESI+) масса/заряд 507,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-1b: трет-бутил 5-метокси-4-(((2S,4R)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)4-метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат и трет-бутил 5-метокси-4-(((2R,4S)-2(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат.
Разделение энантиомеров промежуточного соединения 5-1а достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® IA с 20% iPrOH в CO2, с получением трет-бутил 5-метокси-4(((2S,4R)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1H-индол-1-карбоксилата (пик-1, tr=4,1 мин) и трет-бутил 5-метокси-4-(((2R,4S)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (пик-2, tr=5,8 мин).
Промежуточное соединение 5-2.
Промежуточное соединение 5-2а: (±)-трет-бутил 5-метокси-4-(rel-(2S,4S)-(4-метокси-2-(4(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (120 мг, 0,415 ммоль), и (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 2-12 (100 мг, 0,401 ммоль), в DCE (2 мл) добавляли NaB(OAc)3H (400 мг, 1,887 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем смесь разбавляли CH2Cl2. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке на силикагеле с функциональными группами аминопропила (гептан/EtOAc=94/6) с получением соединения, указанного в заголовке. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 523,4 (М+Н).
Промежуточное соединение 5-2b: трет-бутил 5-метокси-4-((2R,4R)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат: и трет-бутил 5-метокси-4((2S,4S)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Н-индол-1-карбоксилат о о
Разделение энантиомеров промежуточного соединения 5-2а достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD-H с 15% (5 мМ NH4OH в МеОН) в CO2, с получением трет-бутил 5-метокси-4-((2R,4R)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Hиндол-1-карбоксилата (пик-1, tr=2,8 мин) и трет-бутил 5-метокси-4-((2S,4S)-(4-метокси-2-(4(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (пик-2, tr=5,5 мин).
Следующие соединения получали из соответствующих исходных веществ способами, аналогичными способам, описанным выше
- 92 031030
Промежуточ. соединение Структура Химическое название MS (насса/заряд)
Исходное вещество
Условия разделения энантиомеров
5-3-1а / о У=о ' <к z—< э / \ о (±) -трет-бутил 4- (rel- (2S, 4S) - (4-этокси-2(б-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)пиперидин1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1карбоксилат ESI + 538, 0
со Вос 1 rel-(2S.4S) Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-20 (М+Н)
5-3-1Ь Разделение энантиомеров Промежуточного соединения 5-3-1а достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку (R,R) Whelk-O^l с 40% МеОН в СО2, с получением трет-бутил 4-(rel-(2S,4S) -(4-этокси-2-(б-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-1) (пик-1, tr=4,9 мин) и трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(4-этокси-2-(6-(метоксикарбонил)пиридин-3ил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-2) (пик-2, tr=6, 0 мин).
5-3-2а Чу Вос 1 (±)-трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4(метоксикарбонил)фенил)-4,4диметилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Яиндол-1-карбоксилат ESI + 521, 3 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-22
5-3-2Ь Разделение энантиомеров Промежуточного соединения 5-3-2а достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD с 20% (5 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4,4диметилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-1) (пик-1, tr=2,4 мин) и трет-бутил 5-метокси-4-((2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4,4диметилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-2) (пик-2, tr=4, 4 мин) .
5-З-За Вос I rel-(2S,4S) (±) -трет-бутил 4- (rel- (2$, 4$) - (2- (4цианофенил)-4-этоксипиперидин-1-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилат ESI + 504, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 1-3 и Промежуточное соединение 2-13Ь
5-З-ЗЬ Разделение энантиомеров Промежуточного соединения 5-З-За достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD-Н с 20% (10 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением трет-бутил 4-(rel-(2S, 4S) - (2 - (4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-1) (пик-1, tr=l, 7 мин) и трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1-ил)метил)-5метокси-7-метил-1Я-индол-1-карбоксилата (энантиомер-2) (пик-2, tr=3,4 мин) .
Промежуточное соединение 6-1
Промежуточное соединение 6-1а: (±)-метил 4-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензоат.
Смесь (±)-4-(1-((5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-11 (550 мг, 1,105 ммоль), и KOH (500 мг, 8,91 ммоль) в EtOH (8 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 2,5 ч. Реакционную смесь подкисляли насыщенной водной лимонной кислотой. Затем смесь дважды экстрагировали C^C^/TFE (приблизительно
- 93 031030
9/1). Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в толуоле/МеОН (50 мл/15 мл). К смеси при 0°С добавляли триметилсилилдиазометан Et2O (2M, 5 мл, 10 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакцию гасили уксусной кислотой. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 дважды, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc=76/24) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 377,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-1b.
Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензоата, промежуточное соединение 6-1а, достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALCEL® OJ-H с 30% (0,2% DEA в МеОН) в СО2, с получением метил 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1) (пик-1, tr=2,6 мин) и метил 4-(1-((5,7-диметил-Шиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2) (пик-2, tr=4,1 мин).
Промежуточное соединение 6-2.
Промежуточное соединение 6-2а: (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоат о
Смесь (±)-трет-бутил 4-((rel-(2S,4S)-4-этокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 4-3 (310 мг, 0,578 ммоль), в МеОН (15 мл) и K2CO3 (639 мг, 4,62 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, а затем концентрировали. Затем полученный остаток разбавляли насыщенной водной лимонной кислотой. Затем смесь экстрагировали трижды EtOAc. Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток в толуоле (15 мл) и МеОН (5 мл) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (2М в Et2O, 2 мл, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Затем реакцию гасили АсОН при 0°С. Реакционную смесь разбавляли 5% водн. NaHCO3. Затем смесь экстрагировали трижды EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=1/0 до 1/7) с получением соединения, указанного в заголовке. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 437,5 (М+Н).
Промежуточное соединение 6-2b: метил 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоат и метил 4-((2R,4R)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоат о о
Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 6-2а, достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD-H с 35% (5 мМ NH4OH в iPrOH) в CO2, с получением метил 4-((2S,4S)-4-этокси-1- ((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (пик-1, tr=1,9 мин) и метил 4-((2R,4R)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (пик-2, tr=3,4 мин).
Следующие соединения получали из соответствующего промежуточного соединения способами, аналогичными способам, описанным выше:
- 94 031030
Промежуточ. соединение Структура Химическое название MS (масса/заряд)
Исходное вещество
Условия разделения энантиомеров
6-2-2а 'Ару сА Η Т rel-(2S,4S) (+)-метил 4-(rel-(25, 45)-1((5,7-диметил-1Я-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензоат ESI + 421,8 (М+Н)
Промежуточное соединение 3-2-24
6-2-2Ь Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(ге2-(25, 45)-1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоата достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD-Н с 40% (5 мМ NH4OH в 1РгОН) в СО2, с получением метил 4-(rel-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1) (пик-1, tr=l,7 мин) и метил 4(_re_Z- (2S,4 5)-1-((5, 7-диметил-12/-индол-4-ил) метил) -4-этоксипиперидин-2ил)бензоата (энантиомер-2) (пик-2, tr=4,4 мин).
6-2-За н 1 reI-(2S,4S) (+)-метил 4-(rel-(25,45)-1-((5циклопропил-7-ме тил-1Н- индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2ил)бензоат ESI + 433, 4 (М+Н)
Промежуточное соединение 3-2-25
6-2-ЗЪ Разделение энантиомеров (+)-метил 4-(rel-(25, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил12/-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALCEL'6' OJ-H с 30% (5 ММ NH4OH в МеОН) в С02, с получением метил 4-(rel-(25,45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1) (пик-1, tc=2,0 мин) и метил 4-(rel-(25, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1//-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2) (пик-2, tc=4,3 мин).
6-2-4а (±)-метил 4-(rel-(2Sr45)-1-((5цикло про пил-7-ме тил-1Н-инд о л- 4 ил)метил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензоат ESI+ 447, 5 (М+Н)
Промежуточное соединение 4-4-10
6-2-4Ь Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(rel-(25, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил1Н-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоата достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK15 AD-Н с 40% (5 мМ NH4OH в lPrOH) в СО2, с получением метил 4-(rel-(25,45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1) (пик-1, tr=l,3 мин) и метил 4-(rel-(2S, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2) (пик-2, tt=2,9 мин).
Пример 1: (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-1)
Смесь (±)-1-((5,7-диметил-1 -тозил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 3-1 (200 мг, 0,409 ммоль), KOH (100 мг, 1,782 ммоль) и изоамиламина (200 мкл, 1,721 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 100°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Смесь фильтровали через слой силикагеля, который промывали смесью CH2Cl2/MeOH (приблизительно 6/1). Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (CH2Cl2/MeOH=93/7 до 85/15) с получени- 95 031030 ем в соответствующем порядке элюирования (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-1) в виде соединения примера-1 и диастереомера-2.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=7,33, 7,80 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=2,80, 3,03 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,56 (дд, J=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,63 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1Н), 3,14-3,19 (м, 1Н), 3,12 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,96-2,05 (м, 1Н), 1,87-1,91 (м, 1Н), 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,21-1,34 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C22H27N2O (M+H)+ 335,2123, найдено 335,2119.
Пример 2
Пример 2а: (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-2). Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде диастереомера-2 в получении примера 1.
Ή ЯМР (4 00 МГц, CD3CN) δ 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=7,30 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J=7,30, 7,80 Гц, 2Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,55-6,63 (м, 1Н), 3,91-4,00 (м, 1Н), 3,66 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,53 (ушир.д, J=8,80 Гц, 1Н), 3,23 (ушир.д, J=10,90 Гц, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,48 (м, 5Н), 2,27 (с, 3Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 1,68-1,78 (м, 1Н), 1,43-1,66 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C22H27N2O (М+Н)+ 335,2123, найдено 335,212 3.
Пример 2b: (+) и (-)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ол (диастереомер2).
Разделение энантиомеров (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидина-4-ола (диастереомер-2), пример 2а, достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® AD-H с 30% (10 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением в соответствующем порядке (+)-1-((5,7диметил-Ш-индол-4-ил) метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-2) (пик-1, tr=1,6 мин) и (-)-1((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-2) (пик-2, tr=3,0 мин).
Пример 3: (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1ил)метил)-5,7-диметил-1-тозил-Ш-индола (диастереомерная смесь), промежуточное соединение 3-2-1, аналогично способу получения примера 1. Разделение диастереомеров было достигнуто при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем [гептан/(10% МеОН в EtOAc)=77/23] с получением в соответствующем порядке элюирования соединения примера 3 (диастереомер-1) и диастереомера-2.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=7,20 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=7,20, 7,80 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,54-6,57 (м, 1Н), 3,62 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,19-3,29 (м, 4Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 2,64 (тд, J=3,54, 11,87 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,02-2,10 (м, 1Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 1,79-1,90 (м, 1Н), 1,55 (дд, J=11,40, 12,13 Гц, 1Н), 1,14-1,25 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C23H29N2O (М+Н) + 349,2280, найдено 349,2278.
Пример 4
Пример-4а: (±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1Н-индол (диастереомер-2).
Соединение, указанное в заголовке, выделяли в виде диастереомера-2 в получении соединения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,08 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J=7,33, 7,80 Гц, 2Н),
- 96 031030
7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,58 (дд, J=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,63 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,45-3,50 (м, 1Н), 3,41 (дд, J=3,41, 11,24 Гц, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 3,19 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,322,37 (м, 1Н), 2,21-2,31 (м, 4Н), 1,78-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,77 (м, 1Н), 1,45-1,54 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C23H29N2O (М+Н)+ 349,2280, найдено 349,2276.
Пример-4Ъ: (+) и (-)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1Н-индол (диастереомер-2).
Разделение энантиомеров (±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидина-1-ил)метил)-5,7-диметил-Шиндола (диастереомер-2), пример-4а, достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALPAK® IB с 30% (10 мМ NH4OH в iPrOH) в СО2, с получением в соответствующем порядке элюирования (+)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола (диастереомер-2) (пик-1, tr=3,1 мин) и (-)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола (диастереомер-2) (пик-2, tr=4, 3 мин).
Следующие примеры синтезировали из соответствующих исходных веществ, используя способы, аналогичные способам, описанным в вышеприведенных примерах:
Пример Химическое название
Химическая структура Исходные вещества
ЯМР; HRMS
5-1 (+)-5,7-диметил-4-((2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-1Н-индол
Эо н | Промежуточное соединение 3-2-4
LH ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ м.Д. 8,04 (ушир. с, 1Н) , 7,53 (д, 7=7,1 Гц, 2Н) , 7,36 (приб.т, 7=7,3 Гц, 2Н) , 7,26 (приб.т, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7,16 (ушир. с, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 6,68 (ушир. С, 1Н) , 3,72 (д, <7=12,4 Гц, 1Н) , 3,15 (д, 7=12,4 Гц, 1Н) , 3,00-3,10 (м, 1Н) , 2,72 (д, 7=10,9 Гц, 1Н) , 2,40 (с, ЗН) , 2,31 (с, ЗН) , 1,94 (т, 7=11,4 Гц, 1Н) , 1, 65-1,79 (м, ЗН) , 1,26-1,47 (м, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C22H27N2 (М+Н) + 318,2096, найдено 318,2105.
5-2 (±)-1-((5,7-диметил-1#-индол-4-ил)метил)-2-фенил-липеридин-4-ил)метанол (диастереомер-1)
он O'Y-J -1 диастереомер-t Промежуточное соединение 3-2-5
ГН ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) δ 7,47-7, 67 (м, 5Н) , 7,25 (д, 7=3,03 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,12 (ушир. с, 1Н), 4,40 (ушир. ДД, 7=2, 90, 12, 30 Гц, 1Н) , 4,23 (д, 7=13,60 Гц, 1Н) , 4,07 (д, 7=13,60 Гц, 1Н) , 3,39 (д, 7=6,32 Гц, 2Н) , 3,33-3, 38 (м, 1Н) , 3,18-3,29 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,05-2,13 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 4Н) , 1,77-1,89 (м, 2Н), 1,24-1, 38 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C23H29N2O (М+Н)+ 349,2280, найдено 349, 2265.
5-3 (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенил-пиперидин-4-ил)метанол (диастереомер-2)
СН Н 1 диастереомер-2 Промежуточное соединение З-2-б
ХН ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) 5 7,49-7, 63 (м, 5Н) , 7,26 (д, 7=3,03 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,12 (ушир. с, 1Н), 4,46 (дд, 7=2, 65, 13, 26 Гц, 1Н) , 4,20 (д, 7=13,40 Гц, 1Н) , 4,10 (д, 7=13,40 Гц, 1Н) , 3,77 (д, 7=7,83 Гц, 2Н) , 3,15-3,29 (м, 2Н), 2,26-2, 40 (м, 4Н), 1,95-2,14 (м, 5Н) , 1,70-1, 90 (м, 2Н) ; HRMS: вычисл. для 623Η2θΝ2Ο (М+Н)+ 34 9, 22 8 0, найдено 34 9, 227 0.
5-4 (±)-4-(1-((5, 7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензолсульфонамид
- 97 031030
5-5
5-6 ο,,ο
Промежуточное соединение 3-2-7 (выделен как единственный региоизомер) LH ЯМР (400 МГц,
CD2C12) δ 8,11 (ушир. с, 1Н) , 7,91 (д, <7=8,46 Гц, 2Н) , 7,75 (ушир. д, <7=8,10 Гц, 2Н), 7,22 (дд, <7=2,70, 2, 80 Гц, 1Н) , 6,79 (С, 1Н), 6,66-6,74 (Μ, 1Н), 4,84 (ушир. С, 2Н) , 3,71 (д, <7=12,25 Гц, 1Н) , 3,26 (д, <7=12,38 Гц, 1Н) , 3,22 (дд, <7=2,91, 10,74 Гц, 1Н), 2,74-2,83 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН) , 2,36 (с, ЗН) , 1,96-2,05 (м, 1Н) , 1, 64-1,85 (м, ЗН) , 1,38-1,54 (м, 2Н) , 1,37 (д, <7=4,55 Гц, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C22H2sN3OsS (М+Н)+
398,1902, найдено 398,1893.
(±) -3- (1- ( (5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил) метил) пиперидин-2-ил) бензолсульфонамид
Промежуточное соединение 3-2-7 (выделен как единственный региоизомер) 1Н ЯМР (TFA соль, 400 МГц, CD3OD) δ 10,79 (ушир. с, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,11 (тд, <7=1,47, 7,80 Гц, 1Н) , 7,87 (ушир. д, <7=7,80 Гц, 1Н) , 7,777,82 (Μ, 1Н) , 7, 30-7,33 (Μ, 1Н) , 6,83 (с, 1Н) , 6,34 (д, <7=3,03 Гц, 1Н) , 4,58-4, 65 (м, 1Н) , 4,26-4,35 (м, 2Н) , 3,54 (ушир. д, 7=11,40 Гц, 1Н), 3,36-3,41 (м, 1Н) , 2,45 (с, ЗН), 2,10-2,22 (м, 5Н) , 1, 76-2,02 (м, 4Н) ; HPMS: вычисл. для
C22H28N3OsS (М+Н)4 398, 1902, найдено 398, 1884 .
(+)-4-(1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил) метил) пиперидин-2-ил) -М-метилбензолсульфонамид
Промежуточное соединение 3-2-8
(выделен как единственный региоизомер) 2Н ЯМР (TFA соль, 400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (д, J=8,59 Гц, 2Н) , 7,86 (д, J=8,46 Гц, 2Н) , 7,32 (д, <7=3,16 Гц, 1Н) , 6,83 (с, 1Н) , 6,34 (д, J=3,03 Гц, 1Н) , 4,58-4, 64 (Μ, 1Н) , 4,34 (д, <7=13,40 Гц, 1Н) , 4,27 (д, 7=13,40 Гц, 1Н) , 3,50-3,60 (м, 1Н) , 3, 33-3,42 (м, 1Н) ,
2,58 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,08-2,21 (м, 5Н), 1,73-2,04 (м, 4Н) ; HRMS: вычисл. для C23H30N3O2S (М+Н)+ 412, 2059, найдено
412,2048.
- 98 031030
(выделен как единственный региоизомер) ЯМ.Р (400 МГц, CD3OD) δ 10,80 (ушир. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н) , 8, 00-8, 06 (м, 1Н), 7,90 (ушир. д, 7=7,70 Гц, 1Н), 7,83 (приб. т, 7=7,70 Гц, 1Н) , 7,31 (дд, 7=2,80, 2,90 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,32-6,38 (м, 1Н) , 4,59-4,66 (м, 1Н) , 4,34 (д, 7=13,30 Гц, 1Н) , 4,28 (д, 7=13,30 Гц, 1Н) , 3,54 (ушир. д, <7=12,80 Гц, 1Н) , 3,353,42 (Μ, 1Н) , 2,61 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,11-2,20 (Μ, 5Н), 1,75-2, 02 (м, 4Н) ; HRMS: вычисл. для C23H30N3O2S (М+Н) + 412,2059, найдено 412,2048.
5-3 (±)-4-((2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1Я-индол
Ρχισο' ш н | Промежуточное соединение 3-2-9
2Н НИР (400 МГц, CD2C12) δ 8,08 (ушир. с, 1Н) , 7, 44-7,57 (м, 2Н) , 7,17 (т, 7=2,8 Гц, 1Н) , 7,07 (т, 7=8,8 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н), 6,62 (дд, 7=3,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, 7=12,4 Гц, 1Н) , 3,28 (с, ЗН) , 3,19-3,26 (м, 1Н) , 3,08-3,17 (м, 2Н) , 2,74 (дт, 7=11,9, 3,5 Гц, 1Н) , 2,41 (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 2,04-2,15 (м, 1Н) , 1,98 (тд, 7=12,3, 2,3 Гц, 1Н) , 1,80-1,90 (м, 1Н) , 1,50-1, 64 (м, 2Н) , 1,23-1,39 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C23H28FN2O (М+Н)+ 367,2186, найдено 367,2174.
5-9 (+)-(1-((5, 7-диметил-1Я-индол~4-ил) метил) - 2-фенилпиперидин-2-ил) метанол
Промежуточное соединение 3-2-10
а ГОН LH ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ 10,78 (ушир. с, 1Н) , 7,71 (д,
7=7,6 ГЦ, 2Н) , 7,31 (Т, 7=7,7 Гц, 2Н) , 7,15-7,24 (Μ, 2Н) ,
6,66-6,71 (м, 1Н) , 6,64 (с, 1Н) , 4,62 (т, 7=4,7 Гц, 1Н) ,
3,90-4,07 (м, ЗН), 3, 80-3, 89 (м, 2Н) , 2,37 (с, ЗН), 2,29 (с,
n-Чк ЗН), 1,98-2,13 (м, 1Н) , 1,71-1,85 (м, 1Н), 1,52-1,67 (м, 2Н) ,
н 1 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,26-1,36 (м, 1Н), 1,05-1,20 (м, 1 Н)
( + ) -(4-(1- ((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил) метил)пиперидин-2-ил)фенил) метанол
Промежуточное соединение 3-3
LH ЯМР (TFA соль, 400 МГц, CD3CN) δ 9,45 (ушир. с, 1Н) , 9,10
нсЛ'у* 1 (ушир. с, 1Н) , 7,71-7,89 (м, 2Н) , 7,50 (д, 7=8,34 Гц, 2Н) ,
7,29 (приб. т, 7=2,91 Гц, 1Н) , 6,80 (с, 1Н), 6, 37-6, 46 (м,
5-10 1Н) , 4,64 (с, 2Н), 4,26-4, 33 (м, 1Н) , 4,24 (д, 7=13,50 Гц,
1Н), 4,01-4,12 (м, 1Н) , 3,34 (д, 7=12,38 Гц, 1Н), 3,03-3,17
Ν'1 V (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН) , 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,96-
Н 2,05 (м, 2Н) , 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н) , 1,66 (тд,
7=3,74, 13,23 Гц, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C23H29N2O (М+Н) +
349,2280, найдено 349,2278.
5-11 (+)-5,7-диметил-4-((2- - (4-(метилсульфонил)фенил)-пиперидин-1-ил)метил)-1Я-индол
- 99 031030
Промежуточное соединение 3-2-18
Ή ЯМР (400 МГц, СР2С12) б 8,12 (ушир. с, 1Н) , 7,91 (д, 7=8,34 Гц, 2Н), 7,78 (д, 7=8,08 Гц, 2Н) , 7,22 (дд, 7=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,70 (дд, 7=2, 27, 3, 03 Гц, 1Н) , 3,70 (д, 7=12,38 Гц, 1Н), 3,27 (д, 7=12,38 Гц, 1Н) , 3,20-3,24 (м, 1Н) , 3,06 (с, ЗН) , 2, 74-2, 82 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН) , 2,35 (с, ЗН) , 1, 96-2, 05 (м, 1Н) , 1,75-1,85 (м, 2Н) , 1,64-1,75 (м, 1Н) , 1, 38-1,53 (м, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C23H29N2O2S (М+Н) + 397,1950, найдено 397,1936.
<±) -4 - ((2-(4- (2Н-тетразол-5-ил) фенил) пиперидин-1-ил) метил) -5,7-диметил-1Н-ин дол
5-12
Промежуточное соединение 4-15 ХН ЯМР (ТГА соль, 400 МГц, CD3OD) δ 10,80 (ушир. с, 1Н) , 8,28 (д, 7=8,34 Гц, 2Н) , 7,86 (д, 7=8,34 Гц, 2Н) , 7,32 (дд, 7=2, 80, 2, 90 Гц, 1Н) , 6,83 (с, 1Н) , 6, 35-6, 40 (и, 1Н) , 4,574,63 (м, 1Н) , 4,31-4,40 (м, 2Н), 3,55 (ушир. д, 7=12,50 Гц,
1Н), 3, 36-3, 42 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН) , 2,11-2,25 (м, 5Н) ,
1, 77-2, 04 (м, 4Н) ; HRMS: вычисл. для С23Н27Ые (М+Н)+ 387,2297, найдено 387,2281.
Пример 6: (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-амин (диастереомер-1)
Смесь (±)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4ил)карбамата (диастереомер-1), промежуточное соединение 3-2-2 (100 мг, 0,161 ммоль), и KOH (100 мг, 1,782 ммоль) в EtOH (5 мл)/Н2О (0,7 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Смесь фильтровали через слой силикагеля, который промывали смесью CH2Cl2/MeOH (приблизительно 6/1). Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54 (ушир.д, J=7,30 Гц, 2Н), 7,36 (дд, J=7,30, 7,60 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,15 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,55 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 3,77 (д, J=12,38 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J=2,91, 11,49 Гц, 1Н), 3,30 (д, J=12,38 Гц, 1Н), 3,17-3,22 (м, 1Н), 2,64 (тд, J=3,92, 12,38 Гц, 1Н), 2,46 (дт, J=2,78, 12,51 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,04-2,12 (м, 1Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,78 (м, 1Н), 1,481,56 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C22H28N3 (М+Н)+ 334,2283, найдено 334,2272.
Пример 7: (±)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-амин (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-бензил (1-((5,7-диметил-1-тозил-Шиндол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)карбамата (диастереомер-2), промежуточное соединение 3-23, по аналогии с получением примера 6.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53 (ушир.д, J=7,10 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J=7,10, 8,10 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,14 (д, J=3,15 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,50 (д, J=3,15 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=12,10 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=2,65, 11,49 Гц, 1Н), 3,13 (д, J=12,10 Гц, 1Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,08 (дт, J=2,53, 12,25 Гц, 1Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,57-1,68 (м, 1Н), 1,29-1,41 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C22H28N3 (М+Н)+ 334,2283, найдено 334,2271.
Пример 8: (±)-4-(1-((5,7-диметил-1Н-инлол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамид
- 100 031030
Смесь (±)-4-( 1 -((5,7-диметил-1 -тозил-ГИ-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-11 (100 мг, 0,201 ммоль), и KOH (100 мг, 1,782 ммоль) в EtOH (2 мл) перемешивали при 100°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. Затем реакционную смесь подкисляли АсОН до рН, равного приблизительно 6. Полученную смесь непосредственно очищали при помощи ОФВЭЖХ (НС-А) с получением (±)-4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида, как в примере 8, и соответствующей карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) δ 7,81 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,60 (ушир.д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,68-6,73 (м, 1Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,12 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 3,28 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,89-2,03 (м, 5Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H28N3O (М+Н)+ 362,2232, найдено 362,2221.
Следующие примеры синтезировали из соответствующих исходных веществ, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
Химическое название
Пример
Химическая структура
Исходное вещество
ЯМР и HRMS (±) -4- (1- ( (5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил) метил) пиперидин-2-ил) бензамид
Промежуточное соединение 3-2-12
9-1
LH ЯМР (TEA СОЛЬ, 400 МГц, CD3OD) δ 11,20 (ушир.с, 1Н) ,
8,07 (д, J=8,40 Гц, 2Н) , 7,75 (д, <7=8,34 Гц, 2Н) ,
7,41-7,46 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н) , 6, 44 (ушир.с, 1Н) ,
4,58 (дд, J=4, ,55, 10, 86 Гц, 1Н), 4,37- -4,46 (м, 2Ή) .
3,49-3,55 (м, 1Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН) ,
2,07-2,24 (м, 2Н), 1,72-2,03 (м, 4Н) ; HRMS: вычисл
ДЛЯ C22H25N3OCI (М+Н)+ 382,1686, найдено 382,1679.
6,36 (ушир. с,
-метоксипиперидин-210,82 (ушир.с, 1Н),
HRMS:
,2338, найдено 392,2328.
/,76 (ушир.д, J=8,30 Гц,
Пример 10: (±)-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2ил)бензамид (одиночный диастереомер)
- 101 031030
Смесь Ва(ОН)2 (97 мг, 0,347 ммоль) и (±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (одиночный диастереомер), промежуточное соединение 4-4-9 (35 мг, 0,069 ммоль), в iPrOH/H2O (2 мл/2 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч при микроволновом облучении. Затем реакционную смесь подкисляли АсОН до рН, равного примерно 7. Полученную смесь очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,43 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 3,21-3,16 (м, 3Н), 2,95 (ушир.с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,26 (ушир.с, 1Н), 1,88-1,68 (м, 3Н), 1,67-1,57 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н); HRMS: вычисл. для C25H31N3O3 (М+Н)+ 422,2444, найдено 422,2459.
Пример 11: (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2-ил) бензойная кислота
Смесь (±)-4-(rel-(2S,4S)-1 -((5,7-диметил-1 -тозил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-13 (144 мг, 0,28 ммоль), KOH (100 мг, 1,782 ммоль) и изоамиламина (100 мкл, 0,860 ммоль) в EtOH (2 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь подкисляли АсОН до рН, равного примерно 6. Смесь очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) δ 8,02 (ушир.д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 4,72-4,79 (м, 1Н), 4,15-4,21 (м, 3Н), 3,46-3,57 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 1Н), 2,27-2,39 (м, 4Н), 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,71-1,94 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H27N2O3 (М+Н)+ 379,2022, найдено 379,2012.
Пример 12: (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2ил)бензойная кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1Hиндол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-14, по аналогии с получением примера 11.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,07 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, J=7,60 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,07 (ушир.с, 1Н), 4,53 (дд, J=2,65, 12,76 Гц, 1Н), 3,95-4,12 (м, 3Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 3,20-3,32 (м, 1Н), 2,25-2,33 (м, 4Н), 1,98-2,12 (м, 2Н), 1,94 (ушир. с, 3Н), 1,51-1,69 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C23H27N2O3 (М+Н)+ 379,2022, найдено 379,2014.
Пример 13: (±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота
- 102 031030
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-1-тозил-Ш-индол4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-12, по аналогии с получением примера 11.
'll ЯМР (соль TFA, 400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,44 (д,
J=3,03 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,44 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 4,59 (дд, J=4,80, 10,36 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,49-3,55 (м, 1Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 1,69-2,02 (м, 4Н); HRMS: вычисл. для C22H24N2O2Cl (М+Н)+ 383,1526, найдено 383,1525.
Пример 14
Пример 14а: (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2ил)бензоат.
Смесь (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-15 (320 мг, 0,606 ммоль), KOH (400 мг, 7,13 ммоль) и изоамиламина (0,5 мл, 4,30 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О. Затем смесь подкисляли полунасыщенной водной лимонной кислотой. Затем смесь трижды экстрагировали CH2Cl2/TFE (приблизительно 9/1). Затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в толуоле (4 мл)/MeOH (1 мл). Затем к смеси по каплям добавляли триметилсилилдиазометан в Et2O (1 мл, 2 ммоль) . Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили АсОН. Затем смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали 5% водн. NaHCO3 дважды, H2O, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc=67/33) с получением соединения, указанного в заголовке.
'll ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.д, J=8,10 Гц, 2Н),
7,17 (приб. т, J=2,78 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,57 (дд, J=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,60 (д, J=12,10 Гц, 1Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 4Н), 2,34-2,40 (м, 4Н), 2,23-2,33 (м, 4Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C25H31N2O3 (M+H)+ 407,2335, найдено 407,2326.
Пример 14b: (+)- и (-)-метил 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоат.
Разделение энантиомеров (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензоата достигали при помощи хиральной SFC, используя колонку CHIRALCEL® OJ-H с 30% (10 мМ NH4OH в МеОН) в СО2, с получением метил 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Hиндол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1) (пик-1, tr=2,4 мин) и метил 4-(rel(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил) метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2) (пик2, tr=3,4 мин).
Пример 15: (±)-метил 4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2ил)бензоат о
- 103 031030
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1-тозил-1Hиндол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензонитрила, промежуточное соединение 3-2-16, по аналогии с получением примера 14.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,03 (ушир.с, 1Н), 7,92 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 7,57 (ушир.д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,09 (приб. т, J=2,78 Гц, 1Н), 6, 63 (с, 1Н), 6,46 (дд, J=2,02, 3,03 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,50 (д, J=12,25 Гц, 1Н), 3,12-3,22 (м, 5Н), 3,09 (д, J=12,25 Гц, 1Н), 2,52-2,62 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,89-2,03 (м, 2Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,38-1,49 (м, 1Н), 1,06-1,20 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C25H31N2O3 (М+Н)+ 407,2335, найдено 407,2334.
Пример 16: (-)-^)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-2-фторбензойная кислота о
Смесь (Ь)-трет-бутил 5-циклопропил-4-((2-(3 -фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1 ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 3-2-22 (370 мг, 0,711 ммоль), и LiOH в Н2О (2 мл, 2 ммоль) в THF (1 мл)/MeOH (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь подкисляли АсОН. Затем смесь частично концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,77 (приб. т, J=7,83 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 2H), 7,41 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 4,50 (ушир.д, J=12,60 Гц, 1Н), 4,09-4,37 (м, 2Н), 3,41 (ушир.д, J=11,90 Гц, 1Н), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (ушир. с, 2Н), 1,90-1,98 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 1Н), 1,62-1,79 (м, 3Н), 0,91 (ушир.с, 1Н), 0,76 (ушир.с, 1Н), 0,49 (ушир.с, 1Н), 0,21 (ушир.с, 1Н); HRMS: вычисл. для C25H28N2O2F (М+Н)+ 407,2135, найдено 407,2124.
Следующие примеры синтезировали из соответствующего исходного вещества, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
Пример Химическое название
Химическая структура Исходное вещество
ЯМР и MS
17-1 (-)-(S)- 4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойная кислота
о рр н 1 Промежуточное соединение 3-2-19
2Н ЯМР (400 МГц, D20) б 7,78 (ушир.д, J=8,00 Гц, 2Н) , 7.48 (ушир.д, J=8,00 Гц, 2Н) , 7,18 (д, J=2,90 Гц, 1Н) , 6.49 (с, 1Н) , 6,20 (ушир.д, J=2,90 Гц, 1Н) , 3,99-4,19 (м, 1Н), 3,55-3,85 (м, 2Н), 3,07 (ушир.д, J=ll,10 Гц, 1Н) , 2,66 (ушир. с, 1Н), 2,23 (с, ЗН) , 1,79 (ушир.с, 2Н) , 1, 64-1, 74 (м, 1Н) , 1, 47-1, 63 (м, 2Н) , 1,32-1,46 (м, 2Н) , 0, 59-0, 72 (м, 1Н) , 0,45-0, 59 (м, 1Н) , 0,070,21 (м, 1Н) , 0,22-0, 03 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для С25Н2Щ2О2 (М+Н)+ 389, 2229, найдено 389, 2216.
17-2 (1)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пирролидин-2-ил)бензойная кислота
- 104 031030
Промежуточное соединение 3-2-20 2Н ЯМР (400 МГц, D2O) & 7,88 (д, 7=8,20 Гц, 2Н) ,7,50 (д, 7=8,20 Гц, 2Н) , 7,37 (д, <7=3,28 Гц, 1Н) , 6,64(с,
1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 4,54 (д, 7=13,39 Гц, 1Н),4,41 (д, 7=7,07 Гц, 2Н), 3,50 (д, J=1,58 Гц, 1Н) ,3,40 (ушир.с, 1Н) , 2, 47-2, 65 (м, 1Н) , 2,39 (с, ЗН) , 1,992,32 (м, ЗН), 1,54 (ушир.с, 1Н) , 0, 75-0, 88 (м, 1Н) , 0,61-0,74 (м, 1Н) , 0,46 (ушир.с, 1Н) , 0,12-0,33(м,
1Н) ; HRMS: вычисл. для C24H27N2O2 (М+Н) + 375, 2073, найдено 375,2071.
(-)-(S)-5-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)пиколиновая кислота
17-3 HO-V 1° Промежуточное соединение 3-2-21
Η
LH ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,66 (с, 1Н) , 7,81-8,07 (м,
2Н), 7,16 (д, 7=3,12 Гц, 1Н) , 6,56 (д, 7=3,10 Гц, 1Н) , 6,52 (с, 1Н), 3,89 (д, 7=12,29 Гц, 1Н) , 3,41 (д, 7=12,30 Гц, 1Н) , 3,22-3,27 (м, 1Н) , 2,92 (д, 7=11,28
Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 1,99-2,22 (м, 2Н), 1,66-1,89 (м, ЗН) , 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,36-1, 50 (м, 1Н) , 0,77-0,89 (м, 1Н) , 0, 64-0, 74 (м, 1Н) , 0, 49-0, 59 (м, 1Н) , 0,110,19 (м, 1Н) . HRMS: вычисл. для (М+Н) +
390,2182, найдено 390,2168.
(-)-(S)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3метоксибензойная кислота
Промежуточное соединение 3-2-23
17-4
- 105 031030
Ο,,Μ,Ο М+Н
, 81 (д, 7=8,20 Гц,
(Д, 7=3,03 Гц, ih:
1Н) , , 3,70-3,92 (м,
(400 МГц, CD2C12 ) δ 8,55 (д , 7=4,55 Гц, 2Н) , 8, 10
с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 2Н) , 7,21 (дд, 7=2 , 50, 2, 80
0, 6,69 (с, 1Н), 6, 55-6, 66 (м, 1Н), 3 , 76 (с, ЗН),
(Д, 7=11,90 Гц, 1Н), 3,25 (Д, 7=12, 13 Гц, 1Н),
(д. 7=10,36 Гц, 1Н), 2,87 (Д, 7=10, 86 Гц, 1Н),
(с, ЗН) , 1,90-2, 13 (м, 1Н) , 1,68-1, 82 (м, 2Н) ,
68 (м, 2Н) , 1, 30-1, 50 (м, 2Н); HRMS: вьгчисл. . для
найдено 336,2067.
- 106 031030
ΞΗ ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 8,69 (с, 1Н) , 8,48 (дд, 7=1, 30, 4,60 Гц, 1Н) , 8,04 (ушир.с, 1Н) , 7,91 (д, 7=7,58 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 7=4, 60, 7, 58 Гц, 1Н) , 7,20 (дд, 7=2, 50, 3, 03 Гц, 1Н) , 6,68 (с, 1Н) , 6,58 (дд, 7=2,02, 3,03 Гц, 1Н) , 3,75 (с, ЗН) , 3,68 (д, 7=12,13 Гц, 1Н), 3,23 (д, 7=12,13 Гц, 1Н) , 3,14 (дд, 7=2,53, 11,12 Гц, 1Н), 2,89 (д, 7=11,87 Гц, 1Н) , 2,45 (с, ЗН) , 1,94-2,12 (м, 1Н) , 1, 70-1, 84 (м, 2Н) , 1, 49-1, 69 (м, 2Н), 1,25-1, 48 (м, 2Н) ; HRMS: вычисл. для C23H3t)N3O2S (М+Н)+ 412,2059, найдено 412,2072.
17-8 ( + ) -(S)—З-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-ивдол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойная кислота
о уо оУ· н | Промежуточное соединение 4-4-3
1Н), 6, 18
(ушир.д,
1Н), 3, 57
3, 24 (м,
1, 97 (м,
(м, 2Н) ;
2Н ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, D20) δ 7,82 (ушир.д, 7=7,60 Гц, 1Н) , 7,72 (ушир.д, 7=11,10 Гц, 1Н), 7,61 (ушир.дд, 7=7,10, 7,30 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=3,03 Гц, 1Н) , 6,55 (с, (д, J=3, 03 Гц, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1Н) , 3,88
7=12,90 Гц, 1Н) , 3,78 (ушир.д, 7=12,90 Гц, (с, ЗН}, 3,37 (ушир.д, 7=11,80 Гц, 1Н) , 3,081Н), 2,32 (с, ЗН), 2,06 (ушир.с, 2Н) , 1,861Н) , 1,83 (ушир.д, 7=9,10 Гц, 1Н), 1,55-1,75
HRMS: вычисл. для С23Н26М2О3Г (М+Н) + 397, 1927, найдено 397,1916.
(-)-(^)-4-(4-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)морфолин-3-ил)бензойная кислота
Промежуточное соединение 4-4-4
4Н ЯМР ( 400 МГц , CD3OD) δ 8,01 (Д/ 7=8, 46 Гц, 2Н) , 7, 59
(ушир.д, 7=7,30 Гц, 2Н), 7,18 (Д, J=3,16 Гц, 1Н), 6, 68
(с, 1Н) , , 6, 44 (д, 7=3,16 Гц, 1Н) |, 3,76-3,84 (м, 5Н),
3,74 (с г 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н) , 3,45-3,52 (bl, 1Н),
3,39-3, 45 (м, 1Н) , 3,33-3,37 (м, , 2Н), 2,73 (С, 1Н) ,
2,45 (с , ЗН) , 2,34-2,42 (м. 1Н ); HRMS: вычисл. для
C22H23N20i ( (М+Н)4 381,1809, найдено 381,1797.
- 107 031030
(-) - (S)-6- (1-( (5-метокси-7-метил-1.Н-ивдол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)никотиновая
кислота
Промежуточное соединение 4-4-5
!н ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, υ20) δ 8,91 (д, J=2,02 Гц,
0 1Н) , 8,16 (дд, 7=2,10, 8,08 Гц, 1Н) , 7,41 (д, 7=8,08
17-10 но о л Гц, 1Н), 7,25 (д, 7=3,03 Гц, 1Н) , 6,49 (с, 1Н) , 6,16
(ушир.с, 1Н) , 4,35 (ушир.д, <7=9,30 Гц, 1Н) , 3,76-3,85
Хь, (м, 1Н) , 3,67-3,75 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,39 (ушир.д,
Ν' <7=10,60 Гц, 1Н), 3, 00-3,20 (м, 1Н) , 2,29 (с, ЗН) , 2,02
(д, 7=12,88 Гц, 1Н), 1, 79-1, 92 (м, ЗН) , 1,56-1,75 (м,
2Н) ; HRMS: вычисл. для (М+Н) + 380, 1974,
найдено 380,1960.
(-)-4-{{2Sf 4S)-1-{{5-метокси-7-метил-1Н-индол—4-ил)метил)-4-пропоксипиперидин-
2-ил)бензойная кислота
0 ноА^ Промежуточное соединение 4-4-11
17-11 'll 0 J.
;σ
о
Н Τ (2S.4S)
2Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,06 (д, 7=6,07 Гц, 2Н) , 7,62 (д, 7=8,07 Гц, 2Н), 7,32 (д, 7=2,93 Гц, 1Н) , 6,60 (с, 1Н), 6,18 (ушир.с, 1Н) , 4,54 (ушир.д, 7=9,20 Гц, 1Н) , 3, 84-3, 95 (м, 2Н) , 3,74 (д, 7=12,96 Гц, 1Н) , 3,59 (с, ЗН), 3,52 (т, 7=6,66 Гц, 2Н), 3,27-3, 38 (м, 1Н) , 3,21 (ушир.д, 7=10,90 Гц, 1Н) , 2,36 (с, ЗН), 2,15-2,32 (м, 2Н), 1, 98-2, 08 (м, 1Н) , 1, 80-1, 94 (м, 1Н) , 1,60-1,72 (м, 2Н) , 0,98 (т, 7=7,27 Гц, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C26H33N2O4 (М+Н)+ 437, 2240, найдено 437, 2436.
17-12 (-)-4-((27,47)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)бензойная кислота
о ноЛП А/ СцС Н 1 (2S.4S) Промежуточное соединение 4-4-12
2Н ЯМР (400 МГц, CDjOD) δ 7,99 (д, 7=8,31 Гц, 2Н), 7,55 (ушир.д, 7=7,70 Гц, 2Н) , 7,16 (д, 7=3,18 Гц, 1Н) , 6,67 (с, 1Н), 6,41 (д, 7=3,18 Гц, 1Н) , 4,02 (ушир.с, 1Н) , 3,81 (д, 7=11,86 Гц, 1Н) , 3,75 (с, ЗН) , 3,66 (дд, 7=2,81, 11,62 Гц, 1Н), 3,23 (д, 7=11,86 Гц, 1Н) , 2,76 (д, 7=11,37 Гц, 1Н), 2, 55-2, 65 (м, 1Н) , 2,45 (с, ЗН) , 1, 86-1, 96 (м, 1Н), 1,75-1, 86 (м, 2Н) , 1,61 (д, 7=14,06 Гц, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C23H27N2O4 (М+Н) + 395, 1971, найдено 395,1967.
- 108 031030
17-13 (±)—4—(1—((5-метокси-7-метил-1Я-индсл-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3метилбензойная кислота
Уэ Н 1 Промежуточное соединение 4-4-13
LH ЯМР (НС1 СОЛЬ/ 400 МГц, D2O) δ 7,94 (д, 7=8,13 Гц, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,59 (д, 7=8,13 Гц, 1Н) , 7,25 (д, 7=3,06 Гц, 1Н) , 6,49 (с, 1Н) , 6,09 (д, J=3, 06 Гц, 1Н) , 4,43-4, 57 (и, 1Н) , 3,65 (д, 7=12,70 Гц, 1Н), 3,50-3,59 (м, 4Н) , 3,22-3,33 (м, 1Н) , 3,05-3,19 (м, 1Н) , 2,48 (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН), 1,74-2, 02 (м, 4Н), 1,65 (ушир.с, 2Н) ; HRMS: вычисл. для C24H2SN2O3 (М+Н)+ 393,2178, найдено 393,2172.
17-14 (+)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-индол-4-ил)метил)-5-метилпиперидин-2ил)бензойная кислота (единичный диастереомер)
4 ио -Q оа н 1 одиночный диастереомер Промежуточное соединение 4-4-14
ЯМР (НС1 СОЛЬ, 400 МГЦ, D2O) δ 7,93 (Д, 7=8,38 Гц, 2Н) , 7,56 (д, 7=8,38 Гц, 2Н) , 7,32 (д, 7=3,10 Гц, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 6,20 (ушир.д, 7=2,80 Гц, 1Н) , 4,37 (ушир.д, 7=9,70 Гц, 1Н), 4,18 (д, 7=13,20 Гц, 1Н), 4,05 (д, <7=13,20 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН) , 3,31 (дд, 7=3,00, 12,65 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 7=2,51, 12,65 Гц, 1Н) , 2,41 (с, ЗН) , 2, 22-2,33 (м, 2Н) , 1, 88-2, 08 (м, 2Н), 1,72 (дд, 7=3,00, 13, 88 Гц, 1Н) , 1,06 (д, 7=7,21 Гц, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C24H29N2O3 (М+Н)+ 393, 2178, найдено 393,2176.
17-15 (+)-4-(rel-(2S,47?)-4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)бензойная кислота
н 1 rel-(2$,4R) Промежуточное соединение 4-4-15
- 109 031030
ТН ЯМР (400МГц, D2O) δ 8,02 (ушир.д, <7=8,20 Гц, 2Н) , 7,62 (ушир.д, 7=7,70 Гц, 2Н) , 7,35 (д, 7=3,18 Гц, 1Н) , 6,73 (с, 1Н), 6,18-6,28 (м, 1Н), 4,13 (ушир.с, 1Н) , 4,02 (д, <7=12,84 Гц, 1Н) , 3,59-3,78 (м, 4Н) , 3,29 (ушир.д, 7=12,50 Гц, 1Н), 2,89-3,03 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН), 2,03-2,14 (м, 1Н) , 1, 79-1, 89 (м, 1Н) , 1,57-1,71 (м, 2Н), 1,20-1,41 (м, ЗН) , 0,87 (т, 7=7,46 Гц, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C25H31N2O3 (М+Н)+ 407,2335, найдено 407,2358.
17-16 ( + ) -2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-1 Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)уксусная кислота
HVn о о5г° Н | Промежуточное соединение 4-4-16
!н ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, CD3OD) δ 7, 46-7, 59 (м, 4Н) , 7,31 (д, 7=3,18 ГЦ, 1Н), 6,76 (с, 1Н) , 6,29 (д, 7=3,18 Гц, 1Н) , 4, 33-4, 43 (м, 2Н) , 4,10 (д, 7=12,72 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н) , 3,49-3,57 (м, 1Н) , 3,203,27 (м, 1Н) , 2,50 (с, ЗН) , 2,04-2,14 (м, 2Н) , 1,901,99 (м, 1Н) , 1, 68-1,90 (м, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C24H25N2O3 (М+Н)+ 393, 2178, найдено 393, 2181 .
(+) -2 -(3-(1- ( (5- метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-
ил)фенил)уксусная кислота
Промежуточное соединение 4-4-17
О LH ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, CD3OD) δ 7,53 (с, 1Н) , 7,37-
17-17 НО''·'4··- 7,50 (м, ЗН) , 7,31 (д, 7=3,06 Гц, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) ,
6,25 (ушир.с, 1Н), 4,24-4,45 (м, 2Н) , 4,10 (д, 7=12,72
О ΙγΤ. Гц, 1Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3,58 (с, 2Н) , 3,41-3,52 (м, 1Н) ,
Н 3,17-3,25 (м, 1Н) , 2,50 (с, ЗН) , 2,01-2,20 (м, 2Н) ,
1,63-2,00 (м, 4Н) ; HRMS: вычисл. для (М+Н) +
393,2178, найдено 393,2175.
(+)- 5- ле-ϊ- (2S, 4S) -1-((5-циклопропил-7-метид-1Я-индол-4-ил)метил)-4-
метоксипиперидин-2-ил)пиколиновая кислота
0 Промежуточное соединение 4-4-18
17-18 ΗΟ-^ψ^ X .N ^νο\
0
Н rel-(2S,4S)
- 110 031030
2Н ЯМР (400 МГц, ϋ2Ο) δ 8,67 (с, 1Н) , 8,06 (ушир.д, 7=8,10 Гц, 1Н) , 7,94 (ушир.д, 7=8,10 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 7=2,90 Гц, 1Н) , 6,67 (с, 1Н) , 6,48 (д, 7=2,81 Гц, 1Н) , 4,05 (ушир.д, 7=11,60 Гц, 1Н) , 3,81-3,93 (м, 1Н) , 3,77 (ушир.с, 1Н) , 3, 59-3, 73 (м, 1Н) , 3,41 (с, ЗН) , 2,862,98 (м, 1Н), 2, 70-2, 84 (м, 1Н) , 2,41 (с, ЗН) , 1,912,17 (м, ЗН), 1,72-1, 84 (м, 2Н) , 0,80-0,91 (м, 1Н) , 0, 68-0, 79 (м, 1Н) , 0, 26-0, 38 (м, 1Н) , 0,06-0,18 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C25H30N3O3 (М+Н)+ 420, 2287, найдено 420,2281.
17-19 (±)-2-ί1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)тиазол-4карбоновая кислота
уг? но ΝΓ1 air0 н 1 Промежуточное соединение 4-4-23
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1Н), 7,19 (д, 7=3,16 Гц, 1Н) , 6,68 (с, 1Н), 6,53 (д, 7=3,16 Гц, 1Н) , 3,84 (д, 7=12,00 Гц, 1Н) , 3,70-3,79 (м, 4Н), 3,45 (д, 7=11,87 Гц, 1Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,16-2,25 (м, 1Н) , 1,97 (д, 7=11,24 Гц, 1Н), 1,75-1,84 (м, 2Н) , 1,40-1,62 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C2oH24N303S (М+Н)+ 386, 1533, найдено 386,1514.
(±)-2-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 4-4-24
!н ЯМР 600 МГц, DMS0-d6) δ 10, 84 (с, 1 Н) 7,27 (т,
17-20 й но s _Ν 7=2,75 Гц, 1 Н) 6,66 (с, 1 Н) 6,65 (дд, 7=2,89, 2,06 Гц, 1 Н) 3,75 (д, 7=12,10 Гц, 1 Н) 3,71 (с, 3 Н) 3,573,63 (м, 1 Н) 3,53 (д, 7=12,10 Гц, 1 Н) 2,71-2,81 (м, 1
λύ Άγ Н) 2,57 (с, 3 Н) 2,42 (с, 3 Н) 2,08 (т, 7=10,36 Гц, 1
Η Α Н) 1,91 (дд, 7=9,22, 4,72 Гц, 1 Н) 1,59-1,71 (м, 2 Н)
1,52 (д, 7=12,84 Гц, 1 Н) 1,25-1, 42 (м, 2Н) ; HRMS:
ВЫЧИСЛ. для C2iH26N3O3S (М+Н) + 400, 1702, найдено
400,1687
(±1-3-(1- (5 7-диметил-1Η-индол -4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота
17-21 О Ί N Промежуточное соединение 4-8
/Ί Η
- 111 031030
метил-1л-индол
DMSO-ck) δ 12,88 (ушир.с (ушир.с найдено 401,2343.
метил-1 Я-индол
>, 400 МГц, DMSO-ds) δ 10,82 (ушир.с,
С, 1Н), 7,80 (д, 7=7,33 Гц, 1Н) , 7, 62
Гц, 1Н), 7,33-7, 49 (м, 1Н) , 7, 19 (т,
6,62 (с, 1Н), 6,42-6,55 (м, 1Н), 3, 54
1Н) , 3,06-3,16 (м, 2Н), 2, 62 (ушир.д,
2,36 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН) , 1,86-1,96
2Н ЯМР (НС1 соль, 400 МГц, CD3OD) δ 8, 11 (д< , J=Sf4Q Гц,
2Н) , 7,59 (ушир.д, J= = 8, 30 Гц, 2Н) , 7,27 (д- , 7=3,06 Гц,
1Н) , 6,69 (с, 1Н), 6 ,06 (д, 7=3,18 гц, 1Н) |, 4,45-4,58
(м, 2Н) , 4,41 (д, 7= 12,80 Гц, 1Н), 3, 58 (с, ЗН), 3,44
(Д/ 7=6,97 Гц, 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н) , 2, 48 (с, ЗН),
2, 36 -2,54 (м, 1Н) , : 2,19-2,35 (м. 1Н), 1, 92-2,14 (м.
4Н) , 1,71-1,87 (м, 1Н) , 1,46-1, 64 (м, 1Н); HRMS:
ВЫЧИСЛ. ДЛЯ C24H29N2O3 (М+Н)+ 393,2178 , найдено 393,2172.
- 112 031030 ХН ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 12,08 (ушир.с, 1Н) ,9,92 (ушир.с, 1Н), 7,87 (ушир.д, 5=8,30 Гц, 2Н) ,7,68 (ушир.с, 1Н) , 7,63 (ушир.д, 5=7,80 Гц, 2Н),7,24 (приб.т, 5=2,81 Гц, 1Н) , 6, 66-6, 72 (м, ЗН) , 3,80(д,
5=12,10 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН) , 3,30 (д, 5=12,10 Гц,
1Н) , 3,13 (дд, 5=2,63, 10, 70 Гц, 1Н) , 2,91 (ушир.д, (7=11,74 Гц, 1Н) , 2,76 (с, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) , 1,95-2,02 (м, 1Н) , 1,72-1, 80 (м, 2Н) , 1,63-1, 72 (м, 1Н) , 1,501,56 (м, 1Н) , 1, 37-1, 50 (м, 2Н) ; HRMS: вычисл. для
СгьНгзЩО (М-Н) 401,2328, найдено 401,2334.
(±) -4- (1- ( (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил) метил) пиперидин-2-ил) -1-нафтойная кислота
17-25
1Н ЯМР (существует как ротамерная смесь, 400 МГц, DMSO-
d5) δ 10,77 (ушир.с, 1Н) , 8, 90 (ушир.с, 1Н), 8, 36
(ушир. . m) , 7,82-8,14 (ушир. nf ) , 7,51 (ушир.с, 2Н) , 7,23
(м, 1Н), 6,25 -6,76 (т) , 4,07 (ушир . с), 3,53 -3, 76 (т) ,
3,22 (ушир.с) , 2,86 (ушир.с, 1Н) , 2,40 (с, ЗН) , 2, 03-
2,21 (м, 1Н) , . 1,73 (ушир.с, 2Н) , 1,33-1,61 (м, 4Н) ;
HRMS : вычисл. ДЛЯ (М+Н) + 429,2178, найдено
429,2180.
4-((25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)этил)пилеридин-2ил)бензойная кислота (диастереомер-1)
17-26 о
диастереомер-1
Промежуточное соединение 4-13 2Н ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 10,12 (ушир.с, 1Н) , 8,03 (д, 5=8,32 Гц, 2Н), 7,64 (д, 5=8,32 Гц, 2Н) , 7,30 (приб. т, 5=2,90 Гц, 1Н) , 6,82 (с, 1Н) , 6,56-6, 62 (м, 1Н), 5,36 (кв, 5=10,39 Гц, 1Н), 4,01-4,08 (Μ, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,37-3,46 (м, 1Н) , 3,00-3,10 (м, 1Н) , 2,50 (д, 5=0,73 Гц, ЗН) , 1,55-1,81 (м, 4Н) , 1,41-1,52 (м, 1Н) ,
1,21-1,33 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для (М+Н)
447,1896, найдено 447,1895.
4-((25)-1-(2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)этил)лилеридин-2ил)бензойная кислота (диастереомер-2)
17-27
О
диастерео1«ер-2
Промежуточное соединение 4-14
- 113 031030
найдено 409,2116.
!н ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 10,16 (ушир.с 7 1Н) , 8, 09
(Д, 7=8, 19 Гц / 2Н) , 7, 70 (Д, 7= 8,19 Гц / 2Н) , 7, 34
(ушир.с, 1Н) , 6, 86 (с, 1Н) , 6, 66 (ушир.с, 1Н) , 5, 07-
5,25 (м, 1Н), 3, 64 (ушир.С, ЗН) , 3,51-3, 61 (м, 2Н) ,
2,53 (с. ЗН), 1, 94- 2,03 (м, 1Н), 1,45-1, 74 (м, 5Н) ,
1,02-1,18 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. ДЛЯ C24H26F3N2O3 (М+Н)
447,1896, найдено 447,1921.
7,34 (д, 7=2,87 Гц, 1Н), 7, 17-7,28 (м, 2Н) , 6, 68
1Н), 6,18 ; (д, 7=2,87 Гц / 1Н), 4 , 33 (ушир '•ДД,
40, 11,60 Гц, 1Н), 4,10 (д , 7=12,96 Гц, 1Н) , 3, 92
ЗН), 3,87 (д, 7=12, 96 Гц, 1Н) , 3,65 (с, ЗН) , 3, 40
7=12,35 Гц , 1Н), 3,09-3,21 (м, 1Н) , 2, 40 (С, ЗН),
-2,16 (м, 2Н) , 1,78-1,97 (и, 2Н) , 1, 61 -1, 75 (м,
Щ ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (д, 7=8,20 Гц, 2Н) , 7, 61
(д, 7=8,20 Гц, 2Н), 7,30 (Д / 7=3,Об Гц, 1Н), 6, 75 (с,
1Н), 6,33 (ушир,с, 1Н) , 4 ,46-4,62 (м, 1Н) , 4, 36
(ушир.д, 7= = 12, 70 ГЦ, 1Н) , 4, 14 (д, 0=12,72 гц, 1Н),
3, Ί5 (с, ЗН) , 3,44-3,58 (м, 1Н), 3, 33-3,42 (м, 1Н),
3, 52-2,64 (м, 1Н), 2,50 (С, ЗН), 2, 21-2,39 (м, 1Н) ,
1,25-1,35 (м, 1Н) , 1,02- 1, 14 (м, 1Н ) , 0, 45- -0, 68 (м.
4Н). HRMS: ВЫЧИСЛ. ДЛЯ C25H27N2O3 (М-Н) 403,2016 , найдено
403,2019.
LH ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (д, J=8,07 Гц, 2Н), 7,62
(ушир.д , 7=7,8 0 гц, 2Н) , 7,31 (д, 7=3,06 Гц, 1Н) , 6,76
(с, 1Н) , 6,32 (ушир. .с, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,34 (д,
7=12,59 гц, 1Н) , 4 ,17 (д, 7=12,60 Гц, 1Н), 3,76 (С,
ЗН), 3, 34-3 , 43 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,23-2,38 (м,
1Н), 1, 94-2 / 17 (м, 2Н), 1,84-1,94 (м, 1Н) , 1,67-1,83
(м, ЗН) , 1/ 02 (Т, 7=7,34 Гц, ЗН) . HRMS : Вычисл. для
C25H3LH2O3 (М+Н) 407,2329, найдено 407,2312
Пример 18: (±)-2-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрил
(диастереомер-1)
- 114 031030
Смесь (±)-трет-бутил 4- ((4-(цианометил)-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индол-1карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 4-1 (95 мг, 0,208 ммоль), и Cs2CO3 (300 мг, 0,921 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Затем смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем [CH2Cl2/(10% МеОН в EtOAc)=92/8] с получением соединения, указанного в заголовке.
'll ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,10 (ушир.с, 1Н), 7,52 (д, J=7,30 Гц, 2Н), 7,36 (дд, J=7,30, 7,60 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,18 (приб.т, J=2,80 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,59 (ушир.дд, J=2,30, 2,50 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,41-3,48 (м, 1Н), 3,37 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 2,61 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 2,45-2,54 (м, 1Н), 2,372,40 (м, 3Н), 2,21-2,32 (м, 4Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 2,00-2,07 (м, 1Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 1,48-1,58 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C24H28N3 (M+H)+ 358,2283, найдено 358,2278.
Пример 19: (±)-2-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрил (диастереомер-2)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-((4-(цианометил)-2фенилпиперидин-1 -ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индол-1 -карбоксилата (диастереомер-2), промежуточное соединение 4-2, по аналогии с получением примера 18.
'll ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,09 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, J=7,21 Гц, 2Н), 7,39 (дд, J=7,21, 8,10 Гц, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,17 (дд, J=2,80, 3,15 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,57 (дд, J=2,15, 3,15 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=12,38 Гц, 1Н), 3,16 (д, J=12,38 Гц, 2Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,31 (дд, J=1,64, 6,44 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,61-1,69 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,12-1,24 (м, 1Н); MS (ESI+) масса/заряд 358,3 (М+Н).
Пример 20.
Пример 20а: (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2ил)бензойная кислота о
Смесь трет-бутил 5-метокси-4-(((2S,4R)-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-метилпиперидин-1ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 5-1b пик-1 (tr=4,1 мин), (600 мг, 1,184 ммоль) и LiOH в Н2О (4 мл, 4,00 ммоль) в THF (3 мл)/МеОН (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли Н2О. Смесь промывали дважды CH2Cl2. Затем водный слой подкисляли лимонной кислотой до уровня рН равного приблизительно 6. Затем смесь насыщали NaCl. Затем смесь экстрагировали трижды EtOAc/TFE (приблизительно 9/1). Затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (д, J=8,10 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=2,93 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,30 (ушир.д, J=2,70 Гц, 1H), 4,25-4,50 (м, 2H), 3,98-4,13 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,24-3,28 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,04 (ушир.д, J=14,50 Гц, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 1,65-1,89 (м, 2Н), 1,431,58 (м, 1Н), 1,01 (д, J=6,24 Гц, 3Н); HRMS: вычисл. для C24H29N2O3 (М+Н)+ 393,2178, найдено 393,2190.
Пример 20b: (-)-4-((2R,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил) бензойная кислота
- 115 031030
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 5-метокси-4-(((2R,4S)-2-(4(метоксикарбонил)фенил)-4-метилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 5-1b пик-2 (tr=5,8 мин), по аналогии с получением примера-20а. Аналитические данные такие же, как в примере 20а.
Пример 20с: фосфат 4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2ил)бензойной кислоты
О
К суспензии (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2ил)бензойной кислоты (122 мг, 0,311 ммоль) в 1,2 мл смеси 1:9 метанола и ацетонитрила добавляли Н3РО4 (35,8 мг, 0,311 ммоль, 85% водн.) в 1,2 мл смеси 1:9 метанола и ацетонитрила. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Затем смесь нагревали до 55°С в течение 15 мин и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 5°С в течение 2 ч и оставляли при перемешивании при 5°С в течение 1 ч. Затем смесь нагревали до 55°С в течение 15 мин и процесс повторяли еще три раза. Смесь нагревали до комнатной температуры и фильтровали, промывали 10 мл смеси 1:1 ацетонитрил:метилтретбутиловый эфир и твердое собранное вещество сушили с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, метанолЯ4) δ 8,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,35 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 4,16 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,56 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,90 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 1,78 (кв, J=12,9 Гц, 1Н), 1,55 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Рентгеновская дифракция на порошке:
угол d значение интенсивность Интенсивность %
2-Тета Ангстрем число о, •и
7,7 11,509 1522 27
9,1 9, 677 5560 100
10, 9 8,111 4718 85
12, 4 7, 124 1890 34
14,8 5, 986 2001 36
15, 8 5, 598 1165 21
17, 0 5, 201 1906 34
18,0 4, 917 2370 43
19, 1 4, 641 4525 81
20, 8 4,271 4688 84
22, 6 3, 927 1518 27
23, 9 3, 718 1924 35
26, 2 3, 394 3365 61
Пример 21.
Пример 21а: (-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойная кислота
- 116 031030
Смесь трет-бутил 5-метокси-4-(2S,4S)-(4-метокси-2-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1ил)метил)-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 5-2Ъ пик-2 (tr=5,5 мин) (30 мг, 0,057 ммоль), и LiOH в H2O (500 мкл, 0,500 ммоль) в THF (0,5 мл)/MeOH (0,5 мл) перемешивали при
70°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь подкисляли АсОН. Затем смесь частично концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке. Абсолютная стереохимия была определена путем сравнения с энантиомерным синтезом в примере 21с.
Ή ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,99 (д, J=8,10 Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, J=8,10 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,30 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 3,79-4,02 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,29-3,49 (м, 4Н),
2,89 (ушир.д, J=10,90 Гц, 1Н), 2,63-2,83 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,07-2,20 (м, 1Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 1,61-1,87 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C24H29N2O4 (М+Н)+ 409,2127, найдено 409,2119.
Пример 21Ъ: (+)-4-((2R,4R)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойная кислота
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 5-метокси-4-(2R,4R)-(4-метокси-2(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-1 -ил)метил)-7 -метил-Ш-индол-1 -карбоксилата, промежуточное соединение 5-2Ъ пик-1 (tr=2,8 мин), по аналогии с получением соединения примера 21а. Аналитические данные такие же, как в примере 21а.
Пример 21с: (-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойная кислота
О
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (1,5 г, 5,18 ммоль), и метил ((2S,4S)-4-(4-метоксипиперидин-2-ил))бензоата, промежуточное соединение 2-12Ъ (1 г, 4,01 ммоль), в DCE (20 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (3 г, 14,15 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакцию гасили NaBH4 (200 мг), затем МеОН (5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток смешивали с LiOH в Н2О (15 мл, 15 ммоль) и THF (10 мл)/МеОН (20 мл) и перемешивали при 70°С в течение 22 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивали с Н2О, а затем подкисляли полунасыщенным водным раствором KHSO4 и лимонной кислотой. Затем смесь насыщали хлоридом натрия. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2/TFE (с.а. 9/1). Затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке. Аналитические данные такие же, как в примере 21а.
Следующие примеры были получены из соответствующих энантиомерных пиков, при помощи способа, описанного выше:
- 117 031030
Пример Химическое название
Структура ЯМР и HRMS
Исходное вещество для энантиомера-а
Исходное вещество для энантиомера-Ъ
22-1 (+) и (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновая кислота
о НО1<У1 ZN4/ ОУ н 1 ret-(2S,4S) 2Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,61 (д, J=0,90 Гц, 1Н) , 8,01 (дд, J=l,80, 8,10 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=3,18 Гц, 1Н) , 6,77 (с, 1Н) , 6,35 (Д, J=3,06 Гц, 1Н) , 3, 77-3,85 (м, 2Н) , 3,65-3,76 (м, 4Н), 3,61 (кв, J=7,10 Гц, 2Н), 3,34 (д, J=12,80 Гц, 1Н) , 2,84 (ушир.д, <7=11,90 Гц, 1Н) , 2,63-2,72 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 1,99-2,08 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 2Н) , 1,68-1,79 (м, 1Н) , 1,26 (т, J=7,10 Гц, ЗН); HRMS: вычисл. для C24H3QN3O4 (М+Н)+ 424,2236, найдено 424,2226.
22-1а (-)-5- (rel- (2S, 4 S') - 4-этокси-1- ( (5-метокси-7-метил- 1Я- индол- 4-ил) метил) пиперидин2-ил)пиколиновая кислота получали ив 5-3-1Ь энантиомер-1 (пик-1, tc=4,9 мин).
22-1Ь ( +)-5-(rel-(2Sf4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)пиколиновая кислота получали из 5-3-1Ь энантиомер-2 (пик-2, tc=6,0 мин).
22-2 (+) и (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2ил)бензойная кислота
Чу у н | LH ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 9,94 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, J=8,56 Гц, 2Н) , 7,73 (ушир.д, J=7,50 Гц, 2Н), 7.23- 7,23 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,67 (дд, J=2,02, 3,12 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН) , 3,74 (д, <7=11,98 Гц, 1Н) , 3,46 (дд, J=3,12, 11,43 Гц, 1Н) , 3,36 (д, <7=11,98 Гц, 1Н) , 2, 67-2, 74 (м, 1Н) , 2,45 (с, ЗН) , 2.23- 2,33 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,36-1,48 (м, 2Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН) ; HRMS: вычисл. для С2бН51М20з 407,2335, найдено 407,2344.
22-2а (+)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2ил)бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения 5-3-2Ь энантиомер-1 (пик-1, tt=2,4 мин).
22-2Ь (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2ил)бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения 5-3-2Ь энантиомер-2 (пик-2, tr=4,4 мин).
Пример-23
Пример 23а: (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензонитрил.
К раствору трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1-ил)метил)-5-метокси7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (энантиомер-1), промежуточное соединение 5-3-3b пик-1 (tr=1,7 мин) (25 мг, 0,050 ммоль), в CH2Cl2 (1 мл) при 0°С добавляли TFA (0,5 мл). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 3 ч, а затем гасили 5% водн. NaHCO3 при той же температуре. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2. Затем органическую фазу последовательно промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
- 118 031030 1H ЯМР (600 МГц, CD3CN) δ 9,06 (ушир.с, 1Н), 7,72 (с, 4Н), 7,20 (т, J=2,57 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,52 (дд, J=2,40, 2,60 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,60 (д, J=12,01 Гц, 1Н), 3,56-3,58 (м, 1Н), 3,53 (дд, J=2,80, 11,60 Гц, 1Н), 3,46 (дкв., J=1,56, 6,97 Гц, 2Н), 3,25 (д, J=12,10 Гц, 1Н), 2,52 (тд, J=3,56, 11,76 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34-2,40 (м, 1Н), 1,83-1,89 (м, 1Н), 1,72 (тд, J=2,84, 13,94 Гц, 1Н), 1,63-1,70 (м, 1Н), 1,46-1,55 (м, 1Н), 1,18 (т, J=6,97 Гц, 3Н). HRMS: вычисл. для C25H30N3O2 (М+Н)+ 404,2338, найдено 404,2333.
Пример 23Ь: (-)-4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензонитрил.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-цианофенил)4-этоксипиперидин-1 -ил)метил)-5 -метокси-7-метил-Ш-индол-1 -карбоксилата (энантиомер-2), промежуточное соединение 5-3-3Ь пик-2 (tr=3,4 мин), по аналогии с получением примера 23а. Аналитические данные такие же, как в примере 23а.
Пример 24: (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-цианофенил)4-этоксипиперидин-1 -ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1 -карбоксилата (энантиомер-1), промежуточное соединение 5-3-3Ь пик-1 (tr=1,7 мин), по аналогии с получением примера 8.
1H ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 9,83 (ушир.с, 1Н), 7,85 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,57 (ушир.д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,13 (дд, J=2,60, 2,70 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,53-6,56 (м, 1Н), 6,39 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,59 (д, J=11,98 Гц, 1Н), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,42-3,48 (м, 1Н), 3,38 (кв, J=6, 97 Гц, 2Н), 3,22 (д, J=12,00 Гц, 1Н), 2,45-2,53 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24-2,32 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,55-1,73 (м, 2Н), 1,361,53 (м, 1Н), 1,09 (т, J=6,97 Гц, 3Н); HRMS: вычисл. для C25H32N3O2 (М+Н)+ 422,2444, найдено 422,2435.
Пример 25
Пример 25а: (+)-4-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота.
Смесь метил 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-1), промежуточное соединение 6-1Ь, пик-1 (tr=2,6 мин) (150 мг, 0,398 ммоль), и KOH (50 мг, 0,891 ммоль) в THF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,95 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 7,58 (ушир.д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=3,00 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,13 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 3,27 (ушир.д, J=12,40 Гц, 1Н), 3,07-3,17 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,92-2,03 (м, 5Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,4 4-1,61 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H27N2O2 (М+Н)+ 363,2073, найдено 363,2064.
Пример 25Ь: (-)-4-(1-((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота.
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из соответствующих энантиомеров, метил 4-(1((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2), промежуточное соединение 6-1 пик-2 (tr=4,1 мин), по аналогии с получением примера 25а. Аналитические данные такие же, как в примере 25а.
Пример 26.
Пример 26а: 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)) бензойная кислота ((+) в виде соли TFA)
- 119 031030 о
Смесь метил 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензоата, промежуточное соединение 6-2b, пик-1 (tr=l,9 мин) (84 мг, 0,192 ммоль), и LiOH в Н2О (1 мл, 1 ммоль) в THF (1 мл)/MeOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке. Абсолютную стереохимию определяли путем сравнения с энантиомерным синтезом в примере 26с.
'|| ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) δ 8,12 (д, J=8,19 Гц, 2Н), 7,66 (ушир.д, J=8,20 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=3,06 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,25 (д, J=3,06 Гц, 1Н), 4,65 (дд, J=4,28, 11,49 Гц, 1Н), 4,04 (д, J=13,00 Гц, 1Н), 3,87-3,98 (м, 2Н), 3,53-3,69 (м, 5Н), 3,38-3,50 (м, 1Н), 3,20-3,35 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,17-2,33 (м, 2Н), 2,08 (ушир.д, J=15,70 Гц, 1Н), 1,82-1,99 (м, 1Н), 1,28 (т, J=7,03 Гц, 3Н); HRMS: вычисл. для C26H31N2O3 (М+Н)+ 423,2284, найдено 423,2263.
Пример-26^ 4-((2R,4R)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))
4-((2R,4R)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойную кислоту ((-) в виде соли TFA) синтезировали из метил 4-((2R,4R)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Hиндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата (энантиомер-2), промежуточное соединение 6-2b пик-2 (tr=3,4 мин), по аналогии с получением примера 26а. Аналитические данные такие же, как в примере-26а.
Пример 26с: 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))
К раствору трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 1-3 (1,5 г, 5,18 ммоль), и метил 4-((2S,4S)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 2-13а (1,185 г, 4,5 ммоль), в DCE (20 мл) добавляли NaBH(ОАс)3 (3 г, 14,15 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21,5 ч. Затем к смеси добавляли дополнительное количество трет-бутил 4-формил-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (500 мг, 4,50 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, а затем последовательно промывали 5% водн. NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток смешивали с LiOH в Н2О (15 мл, 15 ммоль) и THF (10 мл)/MeOH (20 мл) и перемешивали при 70°С в течение 8 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О, а затем подкисляли полунасыщенным водным раствором KHSO4 и лимонной кислотой. Затем смесь насыщали хлоридом натрия. Затем смесь экстрагировали CH2Cl2/TFE (с.а. 9/1). Затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке. Аналитические данные такие же, как в примере 26а.
Пример 26d: гидрохлорид 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пипе- 120 031030 ридин-2-ил))бензойной кислоты о
К раствору 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил))бензойной кислоты (620 мг, 1,467 ммоль) в Н^/CH^N (10/3 мл) добавляли 5М водный HCl (500 мкл, 2,500 ммоль). Затем смесь лиофилизовали. Затем полученное аморфное соединение суспензировали в iPrOH (300 мл). Смесь нагревали до 70°С. Смесь через 1,5 ч превращалась в раствор. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение приблизительно 5 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество сушили в высоком вакууме при 50°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (HCl соль, 400 МГц, CD3OD) δ 10,73 (ушир.с, 1Н), 8,23 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,37 (дд, J=1,77, 3,12 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=12,72 Гц, 1Н), 4,25 (д, J=12,72 Гц, 1Н), 3,79-3,85 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,51-3,67 (м, 4Н), 3,37-3,44 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 1,90-2,15 (м, 2Н), 1,31 (т, J=6, 97 Гц, 3Н).
Рентгеновская дифракция на порошке:
Угол d значение Интенсивность Интенсивность %
2-Тета° Ангстрем Числовое значение %
10, 0 8, 842 2532 41
11, 6 7, 631 4461 72
15, 3 5,783 6231 100
16, 5 5, 360 4451 71
17, 3 5, 131 4119 66
20, 1 4,418 4812 77
21, 0 4, 220 5911 95
22, 8 3, 900 3170 51
23, 3 3, 815 4537 73
25, 3 3, 520 3255 52
26, 2 3, 393 2968 48
31, 0 2, 887 1556 25
Следующие примеры синтезировали из соответствующих исходных веществ, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
- 121 031030
Пример Химическое название
структура ЯМР и HRMS
Исходное вещество для энантиомера-а
Исходное вещество для энантиомера-Ь
27-1 ( + ) и (-)-4-(ге2-(25, 45)-1-((5,7-диметил-1Я-индсл-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота
“Ару. rel-(2S,4S) LH ЯМР (4 00 МГц, ϋ2Ο) δ 7,91 (д, <7=9,09 Гц, 2Н) , 7,47 (д, 7=8,10 Гц, 2Н) , 7,11 (д, 7=3,03 Гц, 1Н) , 6,60 (с, 1Н) , 6,06 (ушир.с, 1Н) , 3,92 (ушир.с, 1HJ , 3,70 (д, 7=12,63 Гц, 1HJ , 3,59 (ушир.с, 1Н) , 3,28-3,53 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН) , 2,74 (ушир.с, 2Н) , 2,19 (с, ЗН) , 1,94-2,10 (м, 2Н), 1,88 (с, ЗН), 1,70-1, 84 (м, 1Н) , 1,40-1,69 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C24H29N2O3 (М+Н)+ 393, 2178, найдено 393,2179.
27-la ( + )-4-(rel-(2$f45)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин2-ил)бензойную кислоту получали из Примера-14а энантиомер-1 (пик-1, tr=2,4 мин)
27-1Ь (-)-4-(re2-(2S,45)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин2-ил)бензойную кислоту получали из Примера-14Ь энантиомер-2 (пик-2, tr=3,4 мин)
27-2 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензойная кислота (( + )- в виде соли TFA и (-)- в виде соли TFA)
н | rel-(2S,4S) LH ЯМР (TFA соль, 600 МГц, ϋ2Ο) δ 8,04 (д, 7=7,79 Гц, 2Н) , 7,73 (ушир.д, 5=7,40 Гц, 2Н) , 7,38 (д, 7=2,84 Гц, 1Н) , 6,89 (с, 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н) , 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир. с, 1Н), 4,13 (ушир. с, 1Н) , 3,97 (ушир. с, 1Н) , 3,65 (кв, 7=6,94 Гц, 2Н), 3,40 (ушир.с, 1Н), 3,22 (ушир.с, 1Н) , 2,45 (с, ЗН), 2,34 (ушир.с, 2Н), 2,15 (ушир.с, ЗН) , 2,03-2,11 (м, 1Н) , 1,90 (ушир.с, 1Н) , 1,29 (т, 7=7,02 Гц, ЗН) ; HRMS: вычисл. для C25H31N2O3 (М+Н)+ 407,2335, найдено 407, 2332 .
27-2а 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензойную кислоту (+) в виде соли TFA)-получали из Промежуточного соединения 6-2-2Ь энантиомер-1 (пик-1, tr=l,7 мин).
27-2Ь 4-(г el-(2 5,45)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2ил)бензойную кислоту ( (-) в виде соли TFA) получали из Промежуточного соединения 6-2-2Ь энантиомер-2 (пик-2, t£=4,4 мин).
- 122 031030
(+) и (-)-4-(rel-(25,45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота
27-3 о N н 1 rel-(2S,4S) 2Н ЯМР (400 МГц, D2o) δ 7,81 (ушир.д, 7=8,30 Гц, 2Н), 7,51 (ушир.д, 7=7,80 Гц, 2Н), 7,20 (д, 7=3,28 Гц, 1Н) , 6,52 (с, 1Н) , 6,16 (ушир.с, 1Н) , 4,15-4,46 (м, 2Н), 3,97 (ушир.с, 1Н) , 3,66 (ушир.с, 1Н) , 3,24 (с, ЗН), 2,96-3,20 (м, 2Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,14 (ушир.с, 2Н) , 1,90 (ушир.д, 7=15,40 Гц, 1Н), 1,70 (ушир.с, 1Н), 1,45 (ушир.с, 1Н), 0,66 (ушир.с, 1Н) , 0,55 (ушир.с, 1Н) , 0,14 (ушир.с, 1Н),-0,11 (ушир.с, 1Н) . HRMS: вычисл. для C26H31N2O3. (М+Н)+ 419,2335, найдено 419,2335.
27-За (-)-4-(rel-(2Sf45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1 Я-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения б-2-ЗЬ энантиомер-1 (пик-1, tr=2,0 мин)
27-ЗЬ (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4метоксипиперидин-2-ил)бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения б-2-ЗЬ энантиомер-2 (пик-2, tr=4,3 мин)
27-4 ( + ) и (-)-4-(rel-(2S, 45)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензойная кислота
0 но н 1 rel-(2S,4S) ΣΗ ЯМР (600 МГц, D2O) δ 8,03 (д, 7=8,25 Гц, 2Н) , 7,71 (ушир.д, 7=7,80 Гц, 2Н) , 7,41 (д, 7=2,93 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н) , 6,32 (ушир.с, 1Н) , 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,52 (д, 7=12,30 Гц, 1Н), 4,30 (д, <7=12,30 Гц, 1Н) , 3,98 (ушир.с, 1Н) , 3,65 (кв, 7=7,00 Гц, 2Н) , 3, 42-3, 56 (м, 1Н) , 3,34 (ушир.д, 7=11,00 Гц, 1Н) , 2,43 (с, ЗН) , 2,26-2, 40 (м, 2Н) , 2,10 (д, 7=15,31 Гц, 1Н) , 1,92 (ушир.с, 1Н) , 1,61 (ушир.с, 1Н) , 1,29 (т, 7=7,00 Гц, ЗН) , 0,87 (ушир.с, 1Н) , 0,76 (ушир.с, 1Н) , 0,34 (ушир.с, 1Н), 0,08 (ушир.с, 1Н) . HRMS: вычисл. для C27H33N2O3 (М+Н)+ 433, 2491, найдено 433,2482.
27-4а ( + )-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил) метил)-4этоксипиперидин-2-ил) бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения б-2-4Ь энантиомер-1 и выделяли в виде соли TFA (пик-1, tc=l,3 мин)
27-4Ь (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)-4этоксипиперидин-2-ил)бензойную кислоту получали из Промежуточного соединения 6-2-4Ь энантиомер-2 и выделяли в виде соли TFA (пик-2, tc=2,9 мин)
Пример 28: (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота (диастереомер-1)
Смесь Ва(ОН)2 (200 мг, 0,716 ммоль) и (±)-трет-бутил 4-((2-(4-цианофенил)-5-метоксипиперидин-1ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата (диастереомер-1), промежуточное соединение 44-19 (60 мг, 0,154 ммоль), в iPrOH/H2O (0,52 мл) перемешивали при 100°С в течение 36 ч. Смесь охлаж
- 123 031030 дали до комнатной температуры. Водный слой подкисляли АсОН. Смесь фильтровали через слой целита, который промывали 112О/МеОП (приблизительно 4/1). Водный фильтрат очищали при помощи ОФВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
1Н ЯМР (TFA соль, 400 МГц, D2O) δ 8,07 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=3,06 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,22 (д, J=3,06 Гц, 1Н), 4,40 (дд, J=2,81, 12,23 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=12,80 Гц, 1Н), 3,98 (д, J=12,96 Гц, 1Н), 3,59-3,71 (м, 4Н), 3,52-3,58 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,99 (дд, J=11,50, 11,60 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34 (ушир.д, J=13,60 Гц, 1Н), 2,19-2,28 (м, 1Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C24H29N2O4 (M+H)+ 409,2127, найдено 409,2117.
Пример 29: (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамид (диастереомер-1)
Соединение, указанное в заголовке, выделяли в синтезе примера 28 в виде минорного продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10,77 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,31-6,34 (м, 1Н), 4,50 (дд, J=2,87, 12,29 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=12,59 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=12,59 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,312,40 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C24H30N3O3 (М+Н)+ 408,2280, найдено 408,2287.
Следующие примеры синтезировали из соответствующих исходных веществ, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
Пример Химическое название
Химическая структура Исходное вещество
ЯМР И HRMS
30-1 (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота (диастереомер-2)
Ду, н 1 диастереомер - 2 Промежуточное соединение 4-4-20
ΖΗ ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,90-7,99 (м, 2Н) , 7,60 (ушир.д, J=7,90 Гц, 2Н) , 7,33 (т, 7=2,93 Гц, 1Н) , 6,71 (ушир.д, 7=7,30 Гц, 1Н) , 6,18-6,24 (Μ, 1Н) , 4, 46-4, 54 (м, J=12,30 Гц, 1Н) , 4,14-4,24 (м, 1Н) , 4,02-4,12 (м, 1Н) , 3,79 (м, 4Н) , 3,48-3,56 (м, 1Н) , 3, 33-3, 42 (м, 1Н) , 3,21 (ушир.д, <7=1,20 Гц, ЗН), 2,29-2, 43 (м, 4Н) , 2,15-2,23 (м, 1Н) , 1,992,07 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C24H29N2O4 (М+Н) + 409,2127, найдено 409,2119.
30-2 (±)-4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойная кислота (диастереомер-1)
- 124 031030
диастереомер -1
Промежуточное соединение 4-5 1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,99 (ушир.д, 7=8,15 Гц, 2Н) , 7,63 (ушир.д, <7=8,15 Гц, 2Н) , 7,37 (д, <7=3,11 Гц, 1Н) , 6,82 (с, 1Н) , 6,29 (д, <7=3,11 Гц, 1Н) , 3, 93-4, 04 (м, 1Н) , 3,81-3,92 (м, 2Н) , 3,72 (с, ЗН) , 3,58-3,79 (м, 1Н) , 3,22-3,31 (м, 1Н) , 2,47 (с, ЗН) , 2, 44-2, 66 (м, 1Н) , 2,15 (ушир.д, 7=11,50 Гц, 1Н) , 2,01-2,09 (м, 1Н) , 1,92 (ушир.с, 1Н) , 1,501,64 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C23H27N2O4 (М+Н)+ 395, 1953, найдено 395,1971.
(±) -4- (5-гидрокси-1- ((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил) пиперидин-2-ил) бензойная кислота (диастереомер-2)
30-3 о
диастереомер-2
Промежуточное соединение 4-6 2Н ЯМР (400 МГц, D20) б 7,98 (ушир.д, 7=8,30 Гц, 2Н) , 7,61 (ушир.д,
7=7,90 Гц, 2Н) , 7,34 (д, 7=3,06 Гц, 1Н) , 6,81 (с, 1Н) , 6,28 (д, 7=3,06 Гц, 1Н), 3, 73-3, 82 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН) , 3,49 (ушир.д, 7=10,30 Гц,
1Н), 3,37 (ушир.д, 7=12,30 Гц, 1Н) , 3,09-3,18 (м, 1Н) , 2,46 (с, ЗН) , 2,25 (прибл. ушир. t, 7=10,90 Гц, 1Н) , 2,05-2,14 (м, 1Н) , 1,90-1,98 (м, 1Н) , 1,70-1, 85 (м, 1Н) , 1,41-1,54 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для
C23H27N2O4 (М+Н)+ 395, 1953, найдено 395, 1965.
Пример 31: (±)-1-((5,7-даметил-1Н-индол-4-ил)метил)-Ы-метил-2-фенилпиперидин-4-амин-(диастереомер-1)
К раствору (±)-бензил (1 -((5,7-диметил-1 -тозил-1 H-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4ил)карбамата (диастереомер-1), промежуточное соединение 3-2-2 (100 мг, 0,161 ммоль), в THF (5 мл) добавляли LiAlH4 (60 мг, 1,581 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем реакцию гасили H2O (60 мкл), 15% водн. NaOH (60 мкл) и H2O (120 мкл). Затем смесь разбавляли THF. Затем смесь фильтровали через слой Celite®, который промывали THF. Затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53 (д, J=7,30 Гц, 2Н), 7,36 (дд, J=7,30, 7,80 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14 (д, J=3,30 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,54 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 3,75 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J=3,16, 11,49 Гц, 1Н), 3,29 (ушир.д, J=12,10 Гц, 1Н), 2,79-2,83 (м, 1Н), 2,58-2,65 (м, 1Н), 2,42-2,47 (м, 1Н), 2,39 (ушир. с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,68-1,77 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H30N3 (М+Н)+ 348,2440, найдено 348,2426.
Следующие примеры синтезировали из соответствующего исходного вещества, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
- 125 031030
Пример Химическое название
Химическая структура Исходное вещество
ЯМР и HRMS
32-1 (±)-1-((5,7-диметил-1Я-индол-4-ил)метил)-М-метил-2-фенилпиперидин-4-амин (диастереомер-2)
ЧД-γ-Χ N11 79 диестереоизмер-2 Промежуточное соединение 3-2-3
ХН ЯМР (400 МГЦ, CD3OD) δ 7,53 (ушир.Д, 5=7,10 Гц, 2Н) , 7,37 (дд, 5=7,30, 8,10 Гц, 2Н) , 7,26-7, 32 (м, 1Н) , 7,14 (д, 5=3,15 Гц, 1Н) , 6,67 (с, 1Н) , 6,51 (д, 5=3,15 Гц, 1Н) , 3,71 (д, 5=12,13 Гц, 1Н), 3,11-3,20 (м, 2Н) , 2,85 (тд, 5=3,35, 12,00 Гц, 1Н), 2, 50-2, 60 (Μ, 1Н) , 2,40 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН) , 2,03-2,11 (м, 1Н) , 1,96-2,03 (м, 1Н) , 1,77-1, 85 (м, 1Н), 1,53-1,63 (м, 1Н), 1,23-1,35 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C23H30N3 (М+Н)+ 348,2440, найдено 348,2430.
32-2 (+)-(4-(1-((5, 7-диметил-1Н-индол-4-ил) метил) пиперидин-2-ил) фенил) метанамин
Н 1 Промежуточное соединение 3-2-11
ГН ЯМР (TEA СОЛЬ, 400 МГЦ, Ό2Ο) δ 7,64 (ушир.д, 5=7,94 Гц, 2Н) , 7,55 (ушир.д, 5=7,94 Гц, 24), 7, 29 (д, 5=3,03 Гц, 1Н) , 6,81 (с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н) , 4,36-4, 42 (м, 1Н) , 4,24 (д, 5=13,40 Гц, 1Н) , 4,12-4,18 (м, ЗН), 3,34 (ушир.д, 5=12,10 Гц, 1Н) , 3,14-3,24 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН) , 1,98-2,11 (м, 5Н) , 1,72-1,89 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H30N3 (М+Н)+ 348,2434, найдено 348,2434.
32-3 (4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)фенил)метанол
ηοΎΊ 1 ηχτ лгу Η Т (2S4S) Пример-2lb
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (ушир.с, 1Н) , 7,79 (ушир.д, 5=8,60 Гц, 2Н) , 7,63 (ушир.д, 5=7,90 Гц, 2Н), 7,19 (приб. т, 5=2,81 Гц, 1Н) , 7,02 (ушир.с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 6,52 (дд, 5=2,08, 3,18 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН) , 3,62 (д, 5=11,92 Гц, 1Н) , 3,43-3, 54 (м, 6Н), 3,31 (с, ЗН) , 3,28 (с, ЗН) , 3,23 (д, 5=11,92 Гц, 1Н), 2, 47-2, 54 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН) , 2,28-2,37 (м, 1Н) , 1, 86-1, 89 (м, 1Н), 1, 67-1,80 (м, 2Н) , 1, 45-1, 55 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для C27H36N3O4 (М+Н)+ 466, 2706, найдено 466,2696.
Пример 33: (±)-4-((2-(3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1Н-индол
Смесь (±)-трет-бутил 4-((2-(3-цианофенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индол-1карбоксилата, промежуточное соединение 4-7 (130 мг, 0,2 93 ммоль), NaN3 (58 мг, 0,88 ммоль) и CdCl2 (11 мг, 0,06 ммоль) в DMF (1,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (соль HCl, 400 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,31 (м, 2Н), 7,54-7,74 (м, 2Н), 7,25 (д, J=2,78 Гц, 1Н),
- 126 031030
6,80 (с, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 4,53 (ушир.д, J=10,10 Гц, 1Н), 4,38 (д, J=13,40 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=13,40 Гц, 1Н), 3,54 (ушир.д, J=11,90 Гц, 1Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,22-2,31 (м, 1Н), 2,13-2,21 (м, J=13,40 Гц, 1Н), 2,09 (ушир.с, 3Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 1,72-1,96 (м, 3Н); HRMS: вычисл. для C23H27N6 (М+Н)+ 385,2141, найдено 385,2142.
Пример 34: (±)-3-(1 -((5,7-диметил-1Н-индол-4 -ил)метил)пиперидин-2 -ил)бензамид
Смесь (±)-метил 3-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 4-8 (80 мг, 0,212 ммоль), CaCl2 (100 мг, 0,901 ммоль) и NH4OH (33%, 10 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при 80°С в течение приблизительно 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу последовательно промывали Н2О (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (НС-А) с получе нием соединения, указанного в заголовке.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1Н), 7,80 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.д, J=7,60 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,60, 7,80 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,49 (д, J=3,20 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,14-3,25 (м, J=11,40 Гц, 2Н), 2,87 (д, J=11,62 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,16-2,28 (м, 3Н), 1,93-2,15 (м, 1Н), 1,65-1,89 (м, 3Н), 1,34-1,63 (м, 3Н); HRMS: вычисл. для C23H28N3O (М+Н)+ 362,2232, найдено 362,2223.
Пример 3 5: (±)-(3 -(1 -((5,7-диметил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанол
Смесь (±)-метил 3-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата, промежуточное соединение 4-8 (230 мг, 0,611 ммоль), и NaBH4 (200 мг, 5,29 ммоль) в THF/MeOH (10 мл/5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь частично концентрировали. Затем полученный остаток разбавляли EtOAc. Затем смесь последовательно промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (НС-А) с получением соединения, указанного в заголовке.
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,82 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,37 (ушир.д, J=7,60 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=7,30, 7,60 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.д, J=7,60 Гц, 1Н), 7,20 (ушир.дд, J=2,80, 3,00 Гц, 1Н), 6, 63 (с, 1Н), 6,50 (дд, J=2,02, 2,80 Гц, 1Н), 5,18 (т, J=5,81 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 3,59 (д, J=12,13 Гц, 1Н), 3,00-3,12 (м, 2Н), 2,57-2,66 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 1,54-1,75 (м, 3Н), 1,46 (ушир.д, J=8,30 Гц, 1Н), 1,26-1,41 (м, 2Н); HRMS: вычисл. для C23H29N2O (М+Н)+ 349,2280, найдено 349,2276.
Пример 36: ^-^-(геГ^^р^-^-ЦН-тетразол^-ил^енилЩ-этоксипиперидин-Ьил^етил)^метокси-7-метил-1Н-индол
К раствору (±)-трет-бутил 4-(rel-(2S,4S)-(2-(4-цианофенил)-4-этоксипиперидин-1-ил)метил)-5метокси-7-метил-Ш-индол-1-карбоксилата, промежуточное соединение 5-3-3а (50 мг, 0,099 ммоль), в DMF (1 мл) добавляли NaN3 (30 мг, 0,461 ммоль), затем гидрат фосфомолибденовой кислоты (CAS:
51429-74-4, 30 мг, 0,099 ммоль). Затем смесь перемешивали при 110°С в течение 3 дней, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Затем смесь фильтровали через слой силикагеля, который промывали EtOAc/MeOH (приблизительно 4/1). Затем фильтрат концентриро
- 127 031030 вали. Полученный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,11 (ушир.д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,68 (ушир.д, J=8,10 Гц, 2Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,26 (м, 1Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 3,60-3,71 (м, 5Н), 3,14-3,41 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,19-2,35 (м, 2Н), 1,86-2,12 (м, 2Н), 1,29 (т, J=6, 82 Гц, 3Н); HRMS: вычисл. для C25H31N6O2 (M+H)+ 447,2508, найдено 447,2489.
Пример 37: (+)-4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)№(метилсульфонил)бензамид
К раствору 4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты, пример-26а (98 мг, 0,232 ммоль), в DMF (1 мл) добавляли метансульфонамид (33,1 мг, 0,348 ммоль) и HATU (97 мг, 0,255 ммоль), затем Et3N (0,097 мл, 0,696 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К смеси добавляли дополнительное количество метансульфонамида (20 мг, 0,21 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакцию гасили МеОН/Н2О (приблизительно 1/1), который очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 8,21 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,33 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,77-4,70 (м, 1Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 3,81 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 3Н), 3,16-3,10 (м, 5Н), 2,51 (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,11-1,92 (м, 2Н), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н); HRMS: вычисл. для C26H34N3O5S (М+Н)+ 500,2219, найдено 500,2207.
Пример 38: 4-((2S,4S)-4-метокси-1 -((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ыметилбензамид о
К раствору 4-(4-метокси-1-(2S,4S-(5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензойной кислоты, пример-2Д (30 мг, 0,073 ммоль), и метиламина (в THF, 100 мкл, 0,2 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли раствор EDC-HCl (20 мг, 0,104 ммоль) и HOAt (10 мг, 0,073 ммоль) в DMF (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Затем к смеси добавляли дополнительное количество EDC-HCl (20 мг, 0,104 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили Н2О. Смесь очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (НС-В) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,78 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 7,63 (ушир.д, J=8,10 Гц, 2Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,52 (дд, J=2,10, 3,10 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,62 (д, J=11,98 Гц, 1Н), 3,44-3,51 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,23 (д, J=11,98 Гц, 1Н), 2,85 (д, J=4,77 Гц, 3Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,28-2,37 (м, 1Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 1,44-1,55 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C25H32N3O3 (М+Н)+ 422,2444, найдено 422,2430.
Следующие примеры синтезировали из соответствующих исходных веществ, используя способы, аналогичные способам в вышеприведенных примерах:
- 128 031030
Пример Химическое название
Химическая структура Исходное вещество
ЯМР; HRMS
39-1 4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Я-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)-W, W-диметилбензамид
'Уеду н 1 Пример-2lb и диметиламин
LH ЯМР (400 МГЦ, CD3CN) δ 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,60 (ушир.д, 7=7,90 Гц, 2Н) , 7,39 (ушир.д, 7=8,40 Гц, 2Н) , 7,19 (дд, <7=2, 80, 2, 90 Гц, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 6,53 (дд, 7=2,08, 3,06 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН) , 3,66 (д, 7=12,23 Гц, 1Н) , 3, 42-3, 50 (м, 2Н) , 3,29 (с, ЗН) , 3,25 (д, 7=11,40 Гц, 1Н) , 2, 89-3,04 (м, 6Н) , 2, 48-2,55 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН), 2,29-2,38 (Μ, 1Н), 1,69-1,80 (м, ЗН), 1,46-1,56 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для С2бН3Щ3Оз (М+Н)+ 436, 2600, найдено 436,2589.
39-2 (4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)фенил)(морфолино)метанон
о— Пример-21Ь и морфолин
ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,07 (ушир.с, 1Н) , 7,61 (ушир.д, 7=7,80 Гц, 2Н) , 7,39 (д, 7=8,31 Гц, 2Н) , 7,18 (ДД, 7=2,81, 2,93 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н) , 6, 50-6, 58 (м, 1Н) , 3,73 (с, ЗН), 3,31-3,70 (м, 11Н), 3,28 (с, ЗН) , 3,25 (д, 7=11,70 Гц, 1Н) , 2, 48-2, 57 (м, 1Н) , 2,42 (с, ЗН) , 2,28-2, 39 (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 1, 69-1, 80 (м, 2Н) , 1,45-1,56 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для (М+Н)+ 478,2706, найдено 478,2696.
39-3 У- (2-гидроксиэтил) -4- ( (2S, 4S) -4-метокси-1- ( (5-метокси-7-метил-1Н-индол-4ил)метил)пилеридин-2-ил)бензамид
0 Qj'V'ii | он Н — о Ул н I Пример-21Ь и 2-отаноламин
- 129 031030
41 ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,06 (ушир.с, 1Н) , 7, 82
(ушир.д, 7=8,60 Гц, 2Н) , 7,64 (ушир.д, 7=8,10 Гц, 2Н) ,
7,20 (приб. т, 7=2,81 Гц, 1Н) , 7,10-7,17 (м, 1Н) , 6, 70
(с, 1Н) , 6,53 (дд, 7=2,10, 3,20 Гц, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) ,
3,59-3,66 (м, ЗН), 3,41-3,52 (м, 4Н) , 3,28 (с, ЗН), 3,24
(д, 7=12,00 Гц, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н) , 2,47-2,54 (м,
1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,38 (м, 1Н) , 1,87-1,90 (м, 1Н) ,
1, 66-1,80 (м, 2Н) , 1, 44-1, 56 (м, 1Н) ; HRMS: вычисл. для
C26H34N3O4 (М+Н)+ 452,2549, найдено 452,2532.
4-((2S, 4S?-4-мето кси-1-((5—метокси—7—метил—l/ί—индол—4—ил)метил)пиперидин-2-
ил)-N- (2-метоксиэтил)бензамид
о Пример-21Ь и 2-метоксиэтиламин
39-4 1
/ 0 -О- 4^*
ТН ЯМР (400 МГц, CD3CN) б 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.д, 7=8,60 Гц, 2Н) , 7,63 (ушир.д, 7=7,90 Гц, 2Н) , 7,19 (приб. т, 7=2,81 Гц, 1Н) , 7,02 (ушир.с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 6,52 (дд, 7=2,08, 3,18 Гц, 1Н) , 3,73 (с, ЗН) , 3,62 (д, 7=11,92 Гц, 1Н) , 3, 43-3, 54 (м, 6Н) , 3,31 (с, ЗН) , 3,28 (с, ЗН) , 3,23 (д, 7=11,92 Гц, 1Н) , 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,28-2,37 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 1Н); HRMS: вычисл. для C27H36N3O4 (М+Н)+ 466, 2706, найдено 466,2696.
Пример 40:
сульфонил)ацетамид (±)-N-((4-( 1 -((5-циклопропил-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (±)-трет-бутил 4-((2-(4-(№ацетилсульфамоил)фенил)пиперидин-1 -ил)метил)-5 -циклопропил-7 -метил-Ш-индол-1 -карбоксилата, промежуточное соединение 3-2-26, по аналогии с получением примера 22.
'll ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ 10,55 (ушир.с, 1Н), 9,98 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (приб. т, J=2,8 Гц, 1Н), 6, 69 (дд, J=2,0, 3,1 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 3,84 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,29 (дд, J=3,0, 10,6 Гц, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,27-2,22 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 0,89-0,79 (м, 1Н), 0,76-0,69 (м, 1Н), 0,62-0,54 (м, 1Н), 0,20-0,12 (м, 1Н). HRMS: вычисл. для C26H32N3O3S (М+Н)+ 466,2159, найдено 466,2140.
Пример 41: этил 4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2ил)бензоат
- 130 031030
К раствору EtOH (200 мл) добавляли AcCl (2,0 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К раствору добавляли (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойную кислоту, пример 20а (300 мг, 0,764 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 12 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь подщелачивали при помощи насыщенного водного NaHCO3, а затем концентрировали для удаления EtOH. Затем смесь экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гептаны/EtOAc=100:0 до 40:60) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,04 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=7,71 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н). 6,40 (д, J=3,16 Гц, 1Н), 4,38 (кв, J=7,07 Гц, 2Н), 3,75-3,81 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н) 3,20-3,27 (м, 2Н), 3,21 (д, J=12,00 Гц, 1Н), 3,02 (д, J=12,38 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,18 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 1,70 (д, J=12,63 Гц, 1Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 1,26-1,36 (м, 1Н), 0,90 (д, J=6,32 Гц, 3Н). HRMS: вычисл. для C26H33N2O3 (M+H) 421,2491, найдено 421,2475.
Пример 42: этил 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2ил)бензоат
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с описанным в примере 41, начиная с 4-( (2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоты, пример-26с.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,05 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=3,12 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,40 (д, J=3,12 Гц, 1Н), 4,38 (кв, J=7,12 Гц, 2Н), 3,71-3,80 (м, 4Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,463,58 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,47-2,60 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 1,64-1,88 (м, 3Н), 1,40 (т, J=7,12 Гц, 3Н), 1,26 (т, J=7,01 Гц, 3Н). HRMS: вычисл. для C27H35N2O4 (М+Н)+ 451,2597, найдено 451,2603.
Биологический пример 1. ИФА анализ фактора В комплемента человека.
Комплекс CVF-Bb, полученный при очистке фактора из яда кобры (1 мкМ), рекомбинантый фактор В комплемента человека (экспрессированный в клетках дрозофилы и очищенный с помощью стандартных способов) и фактор D комплемента человека (экспрессированный в E.Coli, прошедший повторную сборку и очищенный стандартными способами). Комплекс CVF-Bb с концентрацией 3 нМ инкубировали вместе с тестируемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в PBS, рН 7,4, содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,05% (мас./об.) CHAPS. Субстрат комплемента С3 человека очищали из плазмы, доводили до конечной концентрации 1 мкМ. Через 1 ч инкубирования при комнатной температуре ферментную реакции останавливали, добавляя коктейль из концентрированных ингибиторов pan-протеаз. Продукт реакции, С3а, количественно определяли способами ферментного иммуносорбентного анализа. Значения IC50 рассчитывали из процента ингибирования активности CVF-Bb как функцию концентрации тестируемого соединения.
Биологический пример 2. Анализ TR-FRET фактора В комплемента человека.
Биологический пример 2.1: (+)- или (-)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат
- 131 031030
Разделение энантиомеров (±)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (CAS: 889956-76-7) достигали хиральной ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK AD с гептан/EtOAc/MeOH 90/5/5 + 0,1 диэтиламин с получением (+)- или (-)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1карбоксилата (tr=9,7 мин) и (-) или (+)-трет-бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (tr=15,7 мин).
Биологический пример 2.2: (+)- или (-)-трет-бутил 3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино) этокси)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат
О
о.
(+)- или (-)-трет-Бутил 3-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (tr=9,7 мин) (биологический пример 2,1) (300 мг, 1,078 ммоль) и бензил 2-гидроксиэтилкарбамат (210 мг, 1,078 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли трибутилфосфин (0,404 мл, 1,617 ммоль) и после охлаждения до 0°С по каплям добавляли DEAD 40% в толуоле (0,640 мл, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем в течение приблизительно 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали AcOEt. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 С18, CH3CN/H2O (0,1% TFA) ) с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 455,2 (М+Н).
Биологический пример 2.3: (+)- или (-)-трет-бутил 4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат
О
О.
Раствор 2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-амина (CAS: 23680-84-4) (105 мг, 0,439 ммоль) и (+)- или (-)-трет-бутил 3 -(3 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата (100 мг, 0,220 ммоль) в изоамиловом спирте (5 мл) перемешивали в течение 16 ч при 135°С. После упаривания полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Macherey-Nagel Nucleosil® 100-10 С18,
CH3CN/H2O (0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 659,2 (М+Н).
Биологический пример 2.4: (+)- или (-)-трет-бутил ((Ш)-3-(4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2ил)-3 -(3 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1 -ил)-3 -оксо-1-фенилпропил)карбамат
- 132 031030
(+)- или (-)-трет-Бутил 4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,078 ммоль) растворяли в 4н. HCl в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали. Полученный осадок растворяли в DMF (3 мл) и добавляли ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3фенилпропионовую кислоту (21,0 мг, 0,079 ммоль), DIPEA (0,041 мл, 0,238 ммоль) и HATU (60,2 мг, 0,158 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Water SunFire™ Prep C18 OBD, CH3CN/H2O (0,1% TFA) ) с получением указанного в заголовке соединения. Массспектрометрия (ESI+) масса/заряд 806,2 (М+Н).
Биологический пример 2.5. (+)- или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-амино-6,7диметоксихиназолин-2-ил)-4-(^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -фенилпропаноил)пиперазин-2ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5-сульфоиндолин-2-илиден)пента- 1,3-диен-1 -ил)-1-
(+)- или (-)-трет-Бутил ((Ш)-3-(4-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-3-(3-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)-3-оксо-1-фенилпропил)карбамат (17 мг, 0,021 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли Pd/C (2,24 мг, 2,109 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в DMF (2 мл) и добавляли 2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2,5диоксопирролидин-1 -ил)окси)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента- 1,3-диен-1 ил)-1-этил-3,3-диметил-3H-индол-1-ий-5-сульфонат (Су-5, CAS: 146368-14-1) (13,32 мг, 0,020 ммоль), DIPEA (0,018 мл, 0,101 ммоль) и HATU (15,40 мг, 0,040 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (Macherey-Nagel Nucleosil® 100-10 С18, CH3CN/H2O (0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения. Масс-спектрометрия (ESI+) масса/заряд 656,1 (М/2).
Биологический пример 2,6. (+)- или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(4-(^)-3-амино-3фенилпропаноил)-1-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6оксогексил)-3,3-диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3-диен-1-ил)-1 -этил-3,3-диметил-5-сульфо3Н-индол-1-ий
- 133 031030 (+)- или (-)-2-((1Е,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)-4-(Щ)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-фенилпропаноил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3 -диен-1 -ил)-1 -этил-3,3 -диметил-5 -сульфо-3^индол-1 -ий (4 мг, 3,05 мкмоль) растворяли в 4н. HCl в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Water Sunfire™ С18 OBD, CH3CN/H2O (0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения. Фракции комбинировали и упаривали досуха. Остаток растворяли в минимальном количестве CH3CN и добавляли 1М водный раствор HCl (3 мл, 3,00 ммоль). Затем смесь упаривали с получением указанного в заголовке соединения виде соли HCl.
1H ЯМР (HCl соль, 400 МГц, CD3OD) δ 8,30 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,89 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=8,1, 37 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=7, 2 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, 5Н), 7,07-7,28 (м, 4Н), 6,86-6,95 (м, 3Н), 6,68 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J=4,5, 18,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 5,95 (ушир. с, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 4,68-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,18-4,31 (м, 3Н), 4,05-4,11 (м, 3Н), 3,80-4,00 (м, 8Н), 3,41-3,60 (м, 3Н), 3,06-3,09 (м, 2Н), 2,84 (дд, J=3,8, 22,5 Гц, 1Н), 2,12-2,22 (м, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,73 (с, 6Н), 1,70 (с, 6Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,37 (м, 2Н). UPLC-MS (ESI+) масса/заряд 606,1 (М/2). Оборудование: Waters UPLC Acquity; колонка: Acquity HSS Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм при 50°С, элюент А: вода + 0,05% НСООН + 3,75 мМ ацетат аммония, В: CH3CN + 0,04% НСООН, градиент: от 5 до 98% В в течение 1,4 мин, поток: 1,0 мл/мин; время удержания: 0,64 мин.
Биологический пример 2,7. Рекомбинантный фактор В человека (экспрессирован в клетках дрозофилы и очищен, используя стандартные способы), меченный биотин (10 нМ), страптавидин, меченный европием (5 нМ) и (+)- или (-)-2-((Ш,3Е,5Е)-5-(1-(6-( (2-(3-(4-(Щ)-3-амино-3-фенилпропаноил)-1-(4амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3-диметил-5сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3-диен-1-ил)-1-этил-3,3-диметил-5-сульфо-3H-индол-1-ий (биологический пример 2,6, 240 нМ активность против фактора В при тестировании, используя анализ биологического примера 1) (75 нМ) инкубировали с тестируемым соединением при различных концентрациях вплоть до 2 ч при комнатной температуре в 20 мМ Tris/HCl, pH 7,4, 0,005% (об./об.) Tween 20.
Временное снижение интенсивности флуоресценции, связанное с конкуренцией между меченным и немеченным лигандом фактора В записывали при 620 и 665 нм, 70 мкс после возбуждения при 337 нм, используя спектрофотометр для микропланшетов. Значения IC50 рассчитывали из процента ингибирования фактора В комплемента (+)- или (-)-2-((Ш,3Е,5Е)-5-(1-(6-((2-(3-(4-(Щ)-3-амино-3-фенилпропаноил)1 -(4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил)пиперазин-2-ил)фенокси)этил)амино)-6-оксогексил)-3,3диметил-5 -сульфоиндолин-2-илиден)пента-1,3 -диен-1 -ил)-1 -этил-3,3 -диметил-5 -сульфоСИ-индол-1 -ий (биологический пример 2,6, 240 нМ активность против фактора В при тестировании, используя анализ биологического примера 1) при замене как функцию концентрации тестируемого соединения.
Соединения по изобретению активны в отношении ингибирования фактора В. Данные в таблице собраны, используя анализ биологического примера 2.
- 134 031030
Номер Примера 1С5о (мкМ)
Пример-1 >100
Пример-2Ь (+) >100
Пример-2Ь (-) 7,9
Пример-3 6
Пример-4Ь (+) 67
Пример-4b (-) 0, 72
Пример-5-1 7,2
Пример-5-2 7,9
Пример-5-3 2, 6
Пример-5-4 0, 18
Пример-5-5 3,5
Пример-5-6 0, 66
Пример-5-7 8,3
Пример-5-8 24
Пример-5-9 7,1
Пример-5-10 1,5
Пример-5-11 1,3
Пример-5-12 0,037
Пример-6 14
Пример-7 9, 4
Пример-8 0, 71
Пример-9-1 2
Пример-9-2 0, 64
Пример-10 11
Пример-11 0, 23
Пример-12 2, 3
Пример-13 0, 14
Номер Примера IC+o (мкМ)
Пример-17-24 0,035
Пример-17-25 0,045
Пример-17-26 4, 6
Пример-17-27 >100
Пример-17-28 0,16
Пример-18 2, 8
Пример-19 >100
Пример-20а 0, 009
Пример-2 0Ь 0,29
Пример-21а 0, 019
Пример-2 lb 0, 65
Пример-22-la 0, 019
Пример-22 - lb 1, 8
Пример-22-2а 2,2
Пример-22-2Ь 0, 013
Пример-2За >100
Пример-2ЗЪ 1, 8
Пример-2 4 8,7
Пример-25а 15
Пример-25Ь 0, 047
Пример-2 ба 0,01
Пример-2 6Ь 1, 1
Пример-27-1а 3,7
Пример-27-lb 0, 022
Пример-27-2а 0, 015
Пример-27-2Ь 16
Пример-27-За 0,014
- 135 031030
Пример-14а 1,7
Пример-15 8,7
Пример-16 0, 03
Пример-17-1 0, 019
Пример-17-2 0, 12
Пример-17-3 0, 038
Пример-17-4 0, 087
Пример-17-5 0,03
Пример-17-6 6, 6
Пример-17-7 4,5
Пример-17-8 0,07
Пример-17-9 5
Пример-17-10 0, 1
Пример-17-11 0, 015
Пример-17-12 0, 45
Пример-17-13 0,063
Пример-17-14 1,8
Пример-17-15 0,023
Пример-17-16 1,9
Пример-17-17 2, 1
Пример-17-18 0,027
Пример-17-19 29
Пример-17-2 0 2,8
Пример-17-21 0, 84
Пример-17-22 0,1
Пример-17-23 1,7
Пример-17-29 0, 011
Пример-17-30 0, 013
1. Соединение, или его соль, или таутомер формулы (I)
Пример-27-ЗЬ 0,74
Пример-27-4а 0, 009
Пример-27-4Ь 1,7
Пример-28 1,5
Пример-29 33
Пример-30-1 3,4
Пример-30-2 8,2
Пример-30-3 1,3
Пример-30-1 3,4
Пример-30-2 8,2
Пример-30-3 1,3
Пример-31 6, 8
Пример-32 -1 36
Пример-32-2 36
Пример-32-3 0, 34
Пример-33 1,2
Пример-34 2, 9
Пример-35 2,7
Пример-36 0, 02
Пример-37 0, 022
Пример-38 0, 13
Пример-39-1 1,7
Пример-39-2 1, 8
Пример-39-3 0,28
Пример-39-4 0, 3
Пример-4 0 0, 055
Пример-41 0, 165
Пример-42 0, 24

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    оЗ С i7R’ N Н R2
    где n равно 0, 1 или 2;
    R представляет собой водород или гидроксиС1-С4алкил;
    - 136 031030
    R1 представляет собой галоген, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси;
    R2 представляет собой С1-С6алкил;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, где гетероарил представляет собой пяти- или шестичленный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и где фенил или гетероарил необязательно замещен R5 и дополнительно замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси;
    R5 представляет собой -C(O)R8, -CH2C(O)R8, -С(О)NHSO2C1-С4алкил, -SO2NHC(О)С1-С4алкил, -SO2N(H)m(Сl-С4алкил)2-m, -SO2Cl-С4алкил, циано, галоген, гидроксиС1-С4алкил и 5-членный гетероарил, имеющий от 1 до 4 кольцевых атомов азота и 0 или 1 кольцевой атом серы или кислорода;
    m равно 0, 1 или 2;
    W представляет собой О или C(R6)2;
    R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящий из водорода, гидрокси, амино, монои ди-С1-С4алкиламино, Ц-С4алкила, гидроксиС1-С4алкила, цианоС1-С4алкила или С1-С4алкокси; или
    C(R6)2, взятые в комбинации, образуют спироциклический углеродный цикл, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов;
    R8 представляет собой гидрокси, С1-С4алкокси, амино или 5-7-членный насыщенный гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; или
    R8 представляет собой моно- и ди-С1-С4алкиламино, который не замещен или замещен гидрокси.
    2. Соединение по п.1, или его соль, или таутомер, где n равно 1.
    3. Соединение по п.1 или 2, или его соль, или таутомер, где W представляет собой CHR6 или C(CH3)R6.
    4. Соединение по любому из пп.1-3, или его соль, или таутомер, где R1 представляет собой С1С4алкил, С1-С4алкокси или циклопропил.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, или его соль, или таутомер, где R2 представляет собой метил.
    6. Соединение по любому из пп.1-5, или его соль, или таутомер формулы (IIa) или (IIb) где X представляет собой N или СН.
    8. Соединение по любому из пп.1-6, или его соль, или таутомер, где R4 представляет собой пиридин-3-ил, который замещен R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу.
    9. Соединение по любому из пп.1-6, или его соль, или таутомер, где R4 представляет собой фенил, замещенный R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу и необязательно замещенный фтором, метокси, гидроксиметилом или гидрокси.
    10. Соединение по п.9, или его соль, или таутомер, где R4 представляет собой фенил, замещенный R5 в пара-положении по отношению к пиперидиновому кольцу.
    11. Соединение по любому из пп.1-8, или его соль, или таутомер формулы (IVa) или (IVb)
    - 137 031030
    12. Соединение по любому из пп.1-11, или его соль, или таутомер, где R5 представляет собой СО2Н, CONH2, SO2NH2 или тетразолил.
    13. Соединение по п.1, или его соль, или таутомер, где соединение выбрано из группы, состоящей из
    1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола;
    4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола;
    5.7- диметил-4-((2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-Ш-индола;
    а^Д-диметил-Ш-индолЛ-ил^етил^-фенилпиперидинД-ил^етанола; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензолсульфонамида;
    3- (1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензолсульфонамида;
    4- (1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-метилбензолсульфонамида;
    3- (1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-метилбензолсульфонамида;
    4- ((2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола;
    (1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-2-ил)метанола; (4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
    5.7- диметил-4-((2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1 -ил)метил)-Ш-индола; 4-((2-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1H-индола;
    1- ((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-амина;
    4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    4-(1 -((5-хлор-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензамида;
    4-(4-метокси-1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензамида; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    4-(1 -((5-хлор-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; метил 4-(1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата;
    4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты;
    4- (1 -((5-циклопропил-7 -метил-Ш-индол-4-ил)метил)пирролидин-2-ил)бензойной кислоты;
    5- (1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты; 4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты;
    4- (1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    5- метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-Ш-индола;
    5- метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -ил)метил)-Ш-индола;
    3- фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    4- (4-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)морфолин-3-ил)бензойной кислоты;
    6- (1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)никотиновой кислоты;
    4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-пропоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(4-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты; 4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-5-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    4- (1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-этилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    2- (4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
    2-(3 -(1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
    5- (1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)пиколиновой ки- слоты;
    2-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    2- (1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
    3- (1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    - 138 031030
    4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)азепан-2-ил)бензойной кислоты; 4-((2-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1H-индола; 4-((2-(4-(Ш-пиразол-3 -ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-Ш-индола; 4-(1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-1-нафтойной кислоты;
    1- (2,2,2-трифтор-1-(5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)этил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    2- метокси-4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    2- (1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрила;
    4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    4- (4-метокси-1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    5- (4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты; 4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    4-((4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида; 4-(5-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; 1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-Ы-метил-2-фенилпиперидин-4-амина;
    (4-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанамина; ^-^-метокси-Ь^-метокси^-метил-Ш-индол^-ил^етил^иперидин^-ил^енил^етанола; 4-((2-(3-(2H-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1H-индола;
    3- (1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    (3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола; (4-((2-(4-(Ш-тетразол-5-ил)фенил)-4-этоксипиперидин-1 -ил)метил)-5 -метокси-7 -метил-Ш-индола;
    4- (4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ы-(метилсульфонил) бензамида;
    4-(4-метокси-1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ы-метилбензамида;
    4-(4-метокси-1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ы,№диметилбензамида;
    (4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)(морфолино)метанона;
    №(2-гидроксиэтил)-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил) бензамида;
    4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамида;
    №((4-(1-((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)сульфонил)ацетамида;
    4-(6-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)бензойной кислоты; 4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; этил 4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата; этил 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата и их солей, стереоизомеров и таутомеров.
    14. Соединение по п.1, или его соль, или таутомер, где соединение выбрано из группы, состоящей из (-)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ола (диастереомер-2); (±)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола (диастереомер-1); (-)-4-((4-метокси-2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола (диастереомер-2); (±)-5,7-диметил-4-((2-фенилпиперидин-1-ил)метил)-Ш-индола;
    (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)метанола (диастереомер-1); (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)метанола (диастереомер-2); (±)-4-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензолсульфонамида;
    (±)-3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензолсульфонамида;
    (±)-4-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ы-метилбензолсульфонамида; (±)-3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-Ы-метилбензолсульфонамида;
    - 139 031030 (±)-4-((2-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-Ш-индола;
    (±)-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-2-ил)метанола;
    (4-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
    (±)-5,7-диметил-4-((2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-Ш-индола; (±)-4-((2-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1H-индола;
    (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-1); (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-2);
    (±)-4-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    (±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензамида; (±)-4-(4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензамида (единственный диастереомер);
    (±)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-(1-((5-хлор-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-метил 4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата; (±)-метил 4-(rel-(2S,4R)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензоата;
    (-)-(S)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты;
    (-)-(S)-4-( 1 -((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; (±)-4-( 1 -((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пирролидин-2-ил)бензойной кислоты; (-)-(S)-5-(1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
    (-)-(S)-4-(1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты;
    (-)-(S)-4-(1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; (±)-5-метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)метил)-Ш-индола;
    (±)-5-метокси-7-метил-4-((2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)метил)-Ш-индола; (+)-(S)-3-фтор-4-(1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; (-)-^)-4-(4-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)морфолин-3-ил)бензойной кислоты; (-)-(S)-6-(1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)никотиновой кислоты;
    (-)-4-((2S,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-пропоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-((2S,4S)-4-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-3 -метилбензойной кислоты;
    (±)-4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-5 -метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты (единственный диастереомер);
    (±)-4-(rel-(2S,4R)-4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-2-(4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
    (±)-2-(3-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)уксусной кислоты;
    (±)-5-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2ил)пиколиновой кислоты;
    (±)-2-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (±)-2-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
    (±)-3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)азепан-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-(S)-4-((2-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1H-индола; (-)-(S)-4-((2-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5-метокси-7-метил-1H-индола; (±)-4-( 1 -((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-1 -нафтойной кислоты; (±)-2-метокси-4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты; (±)-4-(6-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-(rel-(2S,4S)-4-этил-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-2-( 1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-2-фенилпиперидин-4-ил)ацетонитрила (диастереомер1);
    - 140 031030 (+)-4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-((2R,4S)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (+)-4-((2R,4R)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-5-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
    (+)-5-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)пиколиновой кислоты;
    (+)-4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)-4,4-диметилпиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензонитрила;
    (+)-4-(rel-(2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    (+)-4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (+)-4-((2S,4S)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоты;
    (-)-4-((2R,4R)-(4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил))бензойной кислоты;
    (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5,7-диметил-1H-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (+)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (-)-4-(rel-(2S,4S)-1-((5-циклопропил-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-этоксипиперидин-2-ил)бензойной кислоты;
    (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7 -метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-1);
    (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7 -метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида (диастереомер-1);
    (±)-4-(5-метокси-1-((5-метокси-7 -метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-2);
    (±)-4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-1);
    (±)-4-(5-гидрокси-1-((5-метокси-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойной кислоты (диастереомер-2);
    (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-Ы-метил-2-фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-1); (±)-1-((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)-Ы-метил-2-фенилпиперидин-4-амина (диастереомер-2); (4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
    (±)-4-((2-(3-(2H-тетразол-5-ил)фенил)пиперидин-1-ил)метил)-5,7-диметил-1H-индола;
    (±)-3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензамида;
    (±)-(3 -(1 -((5,7-диметил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)метанола;
    ^-^-(геГ^^рЦ-^-ЦН-тетразолЧ-ил^енил^-этоксипиперидинЧ-ил^етил^-метоксиЧметил-Ш-индола;
    (+)-4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-(метилсульфонил)бензамида;
    - 141 031030
    4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N-метилбензамида;
    4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)-N,N-диметилбензамида;
    (4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)(морфолино)метанона;
    N-(2-гидроксиэтил)-4-((2S,4S)-4-метокси-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)пиперидин2-ил)бензамида;
    (±)-N-((4-( 1 -((5-циклопропил-7-метил-Ш-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)фенил)сульфонил) ацетамида;
    этил 4-((2S,4R)-1-((5-метокси-7-метил-1H-индол-4-ил)метил)-4-метилпиперидин-2-ил)бензоата; этил 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Н-индол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензоата и их солей, стереоизомеров и таутомеров.
    15. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-((2S,4S)-4-этокси-1-((5-метокси-7-метил-1Ниндол-4-ил)метил)пиперидин-2-ил)бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
    16. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность фактора В комплемента, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15.
    17. Способ ингибирования активации альтернативного пути комплемента у индивидуума, где способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
EA201690223A 2013-07-15 2014-07-14 Ингибиторы фактора в комплемента на основе производных пиперидинилиндола и их применение EA031030B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361846355P 2013-07-15 2013-07-15
US201461977028P 2014-04-08 2014-04-08
PCT/US2014/046515 WO2015009616A1 (en) 2013-07-15 2014-07-14 Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690223A1 EA201690223A1 (ru) 2016-06-30
EA031030B1 true EA031030B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=51230246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690223A EA031030B1 (ru) 2013-07-15 2014-07-14 Ингибиторы фактора в комплемента на основе производных пиперидинилиндола и их применение

Country Status (37)

Country Link
US (2) US9682968B2 (ru)
EP (2) EP3299365A1 (ru)
JP (1) JP6378761B2 (ru)
KR (1) KR102242742B1 (ru)
CN (1) CN105579444B (ru)
AP (1) AP2016008992A0 (ru)
AU (1) AU2014290298B2 (ru)
BR (1) BR112016000909B1 (ru)
CA (1) CA2917839C (ru)
CL (1) CL2016000060A1 (ru)
CU (1) CU24397B1 (ru)
CY (1) CY1119767T1 (ru)
DK (1) DK3022192T3 (ru)
EA (1) EA031030B1 (ru)
ES (1) ES2655855T3 (ru)
GT (1) GT201600007A (ru)
HK (1) HK1221217A1 (ru)
HR (1) HRP20172000T1 (ru)
HU (1) HUE037510T2 (ru)
IL (2) IL243540B (ru)
JO (1) JO3425B1 (ru)
LT (1) LT3022192T (ru)
MX (1) MX351291B (ru)
MY (2) MY187454A (ru)
PE (1) PE20161066A1 (ru)
PH (1) PH12016500072B1 (ru)
PL (1) PL3022192T3 (ru)
PT (1) PT3022192T (ru)
RS (1) RS56721B1 (ru)
SG (1) SG11201600086PA (ru)
SI (1) SI3022192T1 (ru)
SV (1) SV2016005137A (ru)
TN (1) TN2016000017A1 (ru)
TW (1) TWI641600B (ru)
UA (1) UA117371C2 (ru)
UY (1) UY35663A (ru)
WO (1) WO2015009616A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2818684C1 (ru) * 2020-05-18 2024-05-03 Новартис Аг Кристаллическая форма lnp023

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
CA3027500A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3471727B1 (en) 2016-06-21 2020-12-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP7057290B2 (ja) * 2016-06-27 2022-04-19 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 医学的障害を治療するためのキナゾリン及びインドール化合物
CN113277985B (zh) * 2016-07-20 2023-07-28 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光探针及其制备方法和用途
IL303696A (en) 2017-03-01 2023-08-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders
TWI783890B (zh) 2017-08-24 2022-11-11 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1組成物及其用途
WO2019043609A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Novartis Ag NEW USES OF PIPERIDINYL-INDOLE DERIVATIVES
JP2021530505A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 ノバルティス アーゲー フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
EP3856164B1 (en) 2018-09-25 2024-08-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
JP7222102B2 (ja) 2019-01-11 2023-02-14 ノバルティス アーゲー 化膿性汗腺炎の治療用ｌｔａ４ｈ阻害剤
AU2020205839A1 (en) 2019-01-11 2021-06-03 Novartis Ag Anti-CD40 antibodies for use in treatment of hidradenitis suppurativa
CA3165359A1 (en) 2020-02-18 2021-07-22 Dorthe Kot Engelund Glp-1 compositions and uses thereof
CA3180829A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Novartis Ag Crystalline form of lnp023
WO2022013604A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors
WO2022028527A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 上海美悦生物科技发展有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
US20230331710A1 (en) * 2020-08-07 2023-10-19 Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd Heterocyclic compound, preparation method and use thereof
CA3203447A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Kevin X Chen Series of piperidine-substituted benzoic acid compounds, and use thereof
KR20230128039A (ko) * 2020-12-30 2023-09-01 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 질소-함유 가교 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조방법 및 그의 의학적 용도
WO2022155294A1 (en) * 2021-01-14 2022-07-21 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Macrocycle complement factor b inhibitors
WO2022218429A1 (zh) * 2021-04-16 2022-10-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一系列双环取代的芳香羧酸类化合物
KR20240004947A (ko) 2021-05-07 2024-01-11 노파르티스 아게 비정형 용혈성 요독 증후군 치료용 입타코판
AU2022283903A1 (en) * 2021-06-03 2023-11-30 Novartis Pharma Ag Substituted indole compounds and methods of use thereof
EP4355329A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 Novartis AG Method of treating an autoimmune hematological disorder
EP4362933A1 (en) * 2021-06-30 2024-05-08 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
WO2023020566A1 (zh) * 2021-08-18 2023-02-23 四川海思科制药有限公司 一种苯并氮杂芳环衍生物及其在医药上的应用
CN117915915A (zh) * 2021-09-07 2024-04-19 诺华股份有限公司 因子b抑制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途
TW202334121A (zh) * 2021-10-27 2023-09-01 美商翰森生物有限責任公司 哌啶基吲哚衍生物、其製備方法及醫藥用途
WO2023139534A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Novartis Ag Spirocyclic piperidinyl derivatives as complement factor b inhibitors and uses thereof
KR20240108505A (ko) * 2022-01-26 2024-07-09 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 보체 인자 b 억제제의 염 형태, 결정형, 이의 제조 방법 및 응용
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
AU2023229221A1 (en) 2022-03-04 2024-08-15 Novartis Ag Use of iptacopan for the treatment of lupus nephritis
TW202346279A (zh) 2022-04-01 2023-12-01 瑞士商諾華公司 補體因子ｂ抑制劑及其用途
WO2023246677A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种吲哚-苯基哌啶化合物及其制备方法与应用
WO2023246870A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 上海济煜医药科技有限公司 吲哚化合物的制备、应用及用途
WO2024002353A1 (zh) * 2022-06-30 2024-01-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含氮桥杂环衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
WO2024046277A1 (zh) * 2022-08-29 2024-03-07 南京明德新药研发有限公司 一系列含氮桥杂环化合物及其制备方法
WO2024049977A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Chinook Therapeutics, Inc. Substituted indole compounds and methods of use thereof
WO2024051849A1 (en) * 2022-09-10 2024-03-14 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. 2-substituted piperidine derivatives, preparation methods and medicinal uses thereof
CN118026998A (zh) * 2022-11-11 2024-05-14 上海医药工业研究院有限公司 哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药物组合物和应用
WO2024104292A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Novartis Pharma Ag Solid forms of complement factor b inhibitors
WO2024114677A1 (zh) * 2022-11-29 2024-06-06 上海济煜医药科技有限公司 苯并螺环吲哚化合物的制备、应用及用途
WO2024141011A1 (zh) * 2022-12-31 2024-07-04 深圳晶泰科技有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用
WO2024148274A1 (en) * 2023-01-05 2024-07-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibition
WO2024175028A1 (zh) * 2023-02-22 2024-08-29 西藏海思科制药有限公司 一种苯并氮杂芳环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
WO2024176169A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Novartis Ag Methods of using factor b inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2013164802A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2013192345A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10237723A1 (de) 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
WO2004056806A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1620422A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
CA2587566A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
CA2594657A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
EP2205085A1 (en) 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
US20100331298A1 (en) 2007-12-10 2010-12-30 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide Compounds and Their Use
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US8877944B2 (en) 2009-07-14 2014-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides as PARP inhibitors
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2013164802A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2013192345A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2818684C1 (ru) * 2020-05-18 2024-05-03 Новартис Аг Кристаллическая форма lnp023

Also Published As

Publication number Publication date
GT201600007A (es) 2018-12-18
BR112016000909A2 (pt) 2017-07-25
PH12016500072A1 (en) 2016-04-18
LT3022192T (lt) 2017-12-27
US20160152605A1 (en) 2016-06-02
AU2014290298A1 (en) 2016-02-11
HK1221217A1 (zh) 2017-05-26
WO2015009616A1 (en) 2015-01-22
SV2016005137A (es) 2018-06-12
TN2016000017A1 (en) 2017-07-05
US20180009795A1 (en) 2018-01-11
DK3022192T3 (en) 2018-01-22
PH12016500072B1 (en) 2016-04-18
CY1119767T1 (el) 2018-06-27
CA2917839C (en) 2022-05-03
BR112016000909A8 (pt) 2020-01-07
NZ715780A (en) 2021-03-26
TWI641600B (zh) 2018-11-21
CN105579444B (zh) 2018-05-01
CU24397B1 (es) 2019-04-04
PE20161066A1 (es) 2016-10-30
IL268623A (en) 2019-10-31
ES2655855T3 (es) 2018-02-21
CL2016000060A1 (es) 2016-06-10
EP3022192A1 (en) 2016-05-25
HRP20172000T1 (hr) 2018-02-09
KR102242742B1 (ko) 2021-04-23
CU20160006A7 (es) 2016-08-31
MY196427A (en) 2023-04-10
MY187454A (en) 2021-09-22
SG11201600086PA (en) 2016-02-26
IL243540B (en) 2019-09-26
HUE037510T2 (hu) 2018-09-28
UA117371C2 (uk) 2018-07-25
CA2917839A1 (en) 2015-01-22
PT3022192T (pt) 2018-01-15
BR112016000909B1 (pt) 2023-05-02
US10093663B2 (en) 2018-10-09
AP2016008992A0 (en) 2016-01-31
US9682968B2 (en) 2017-06-20
MX351291B (es) 2017-10-09
PL3022192T3 (pl) 2018-03-30
JP2016526576A (ja) 2016-09-05
RS56721B1 (sr) 2018-03-30
EP3299365A1 (en) 2018-03-28
UY35663A (es) 2015-02-27
IL243540A0 (en) 2016-02-29
TW201546058A (zh) 2015-12-16
IL268623B (en) 2020-01-30
AU2014290298B2 (en) 2017-06-15
JP6378761B2 (ja) 2018-08-22
JO3425B1 (ar) 2019-10-20
CN105579444A (zh) 2016-05-11
KR20160030556A (ko) 2016-03-18
EA201690223A1 (ru) 2016-06-30
EP3022192B1 (en) 2017-10-11
SI3022192T1 (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10093663B2 (en) Piperidinyl-indole derivatives complement factor B inhibitors and uses thereof
US9388199B2 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9550755B2 (en) Complement pathway modulators and uses thereof
US9475806B2 (en) Complement factor B inhibitors and uses there of
US9464081B2 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
US9676728B2 (en) 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof
US20150191462A1 (en) Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EA016108B1 (ru) [2,6]нафтиридины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
NZ715780B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
NZ754317B2 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors
NZ754317A (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement Factor B inhibitors
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
US20240109868A1 (en) Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM