KR20240101725A - 캘리브레이션 방법 및 시스템 - Google Patents

캘리브레이션 방법 및 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20240101725A
KR20240101725A KR1020247020993A KR20247020993A KR20240101725A KR 20240101725 A KR20240101725 A KR 20240101725A KR 1020247020993 A KR1020247020993 A KR 1020247020993A KR 20247020993 A KR20247020993 A KR 20247020993A KR 20240101725 A KR20240101725 A KR 20240101725A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
calibration
model
days
period
raman
Prior art date
Application number
KR1020247020993A
Other languages
English (en)
Inventor
시그네 마리아 룬스가드-닐슨
앤더스 포르스
앤더스 웨버
Original Assignee
알에스피 시스템즈 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알에스피 시스템즈 에이/에스 filed Critical 알에스피 시스템즈 에이/에스
Publication of KR20240101725A publication Critical patent/KR20240101725A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0075—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1495—Calibrating or testing of in-vivo probes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/27—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands using photo-electric detection ; circuits for computing concentration
    • G01N21/274—Calibration, base line adjustment, drift correction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 라만 분광법(Raman spectroscopy)을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 위한 장치에 사용되는 모델의 캘리브레이션 시스템 및 방법을 제공한다. 상기 장치는 광 신호를 제공하기 위한 광원 및 라만 산란 광 출력을 수신하는 광 검출기를 포함하며, 상기 방법은 상기 레이저 광원이 사용자의 피부로 향하도록 하여 사용자의 피부로부터 라만 산란 방사선을 수집하고, 이를 기반으로 기준 데이터 및 수신된 라만 스펙트럼을 기반으로 모델을 10일 이상의 연장 기간에 걸쳐 캘리브레이션하는 단계를 포함한다.

Description

캘리브레이션 방법 및 시스템
본 발명은 라만 분광법(Raman spectroscopy)을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 하는 장치에 사용되는 모델의 캘리브레이션 방법 및 시스템에 관한 것이다.
당뇨병은 다양한 형태로 점점 더 많은 사람들에게 영향을 미치고 있으며 국가 의료 예산에 과도한 부담을 주고 있다. 추정치(2021년 기준)에 따르면 전 세계적으로 5억 3,700만 명이 당뇨병을 앓고 있으며 2045년에는 그 수가 7억 8,300만 명으로 증가할 것으로 예상된다.
당뇨병 치료 관리를 위해 혈당 자가 모니터링이 사용된다. 제1형 당뇨병 환자의 경우 인슐린 투여는 하루에 4~6회 혈당 측정을 기반으로 이루어지는 경우가 많다. 침습적 방법의 경우 환자의 순응도 부족이 효율적인 치료의 장애물로 남아 있기 때문에 당뇨병 환자의 혈당 수치를 측정하는 진정한 비침습적 기술을 개발하는 것이 오랜 목표였다.
현재 임상에서는 지속적인 혈당 모니터링이 가능한 체내 삽입형 전기화학 센서를 선호하고 있다. 그러나 여전히 피부를 뚫고 상처를 내야 하기 때문에 사용자에게 불편함을 주고 감염 위험을 증가시킨다. 또한 이러한 센서들은 생체 적합성 문제로 인해 사용 기간이 몇 주에 불과하다.
수십 년 동안 당뇨병 환자의 혈당 수치를 측정하기 위한 비침습적 기술을 개발하는 것이 목표였지만, 아직까지 일반적으로 사용할 수 있는 실용적인 해결책은 개발되지 않았다. 대부분의 접근 방식은 피부와 같은 조직에서 포도당을 광학적으로 측정하는 방식에 기반을 두고 있다. 그 중에서도 형광, 흡광 및 라만과 같은 분광 기술이 상당한 주목을 받고 있다. 비록 라만 산란(Raman Scattering)이 약한 과정이어서 신호가 좋지 않기는 하지만, 여러 가지 요인들로 인해 사용자의 피부 내에서 포도당 및 다른 분석 물질의 농도를 측정하는 분광 기법으로 매력적인 옵션이 될 수 있다. 이러한 요인들에는 높은 화학적 특이성, 조직 수분 함량으로 인한 간섭 최소화, 그리고 비교적 낮은 형광 배경이 포함되어 비침습적 혈당 모니터링에 가장 유망한 후보 중 하나로 여겨진다.
1997년 근적외선 라만 분광법으로 혈당을 측정하는 최초의 타당성 연구 이후 몇몇 그룹에서 생체 내 포도당 수치를 정량적으로 측정하여 이 기술의 근본적인 효과를 입증해왔다. 그러나 이러한 보고서들은 모든 측정이 통제된 환경에서 수행되었고 캘리브레이션 모델의 예측 능력은 교차 검증을 통해서만 평가되었다는 점에서 개념 증명으로 간주될 수 있다.
이전의 출판물과 특허 출원에서 본 출원인은 간헐적 포도당 측정을 위한 탁상형 공초점 근적외선 라만 장치의 설계 및 개발에 대해 설명한 바 있다. 이 장치는 임계 깊이의 라만 분광법 원리를 사용하여 피부의 특정 층 내의 간질액에서 측정이 이루어진다. 공초점 설정을 사용하여 피부의 살아있는 부분을 탐침하는 이전 기술과 달리, 본 출원인의 연구는 탐침 깊이와 라만 기반 혈당계의 잠재적 성능 간의 관계를 체계적으로 연구하여 라만 신호를 획득해야 하는 임계 깊이를 정의할 수 있는 최초의 기술이라는 점에 주목할 필요가 있다.
본 출원인의 국제 출원 번호 WO2011/83111(여러 지정국에서 특허결정됨)에는 피부의 간질액에 존재하는 포도당을 라만 분광법에 의해 비침습적으로 생체 내 측정하는 방법 및 장치가 기술되어 있다. 특히, 피험자의 피부 간질액에 존재하는 포도당을 라만 분광법에 의해 비침습적으로 생체 내 측정하는 장치가 설명되어 있으며, 이 장치는 광원, 상기 광원으로부터 측정 위치까지의 광 경로를 정의하는 광학 부품, 광 검출 유닛, 상기 측정 위치로부터 상기 광 검출 유닛까지의 라만 산란광의 복귀 경로를 정의하는 광학 부품 및 사용 중인 상기 피부의 표면에 대하여 상기 복귀 경로를 정의하는 상기 광학 부품의 위치를 정의하기 위한 말단 표면을 갖는 피부 접촉 부재를 포함한다. 라만 산란광의 복귀 경로를 정의하는 상기 광학 부품은 상기 측정 위치 근처에서 산란된 빛을 상기 광 검출 유닛으로 선택적으로 전송하여, 광 검출 유닛에서 수신된 라만 산란광의 적어도 50%가 상기 피부 접촉 부재의 말단 표면으로부터 60 내지 400 μm의 깊이에서 비롯되도록 한다.
본 출원인이 공동 출원하여 특허받은 특허 포트폴리오에는 라만 분광법을 사용하여 혈당 농도를 측정하는 데 사용할 수 있는 여러 장치가 설명되어 있다.
비침습적 혈당 측정기(NIGM: non-invasive glucose monitor)의 실질적인 유용성에 도달하려면, 바람직하게는 사용자의 기대치를 충족하기 위한 몇 가지 파라미터가 요구된다. 예를 들어 정확도, 비용, 크기, 사용 편의성, 캘리브레이션 요구 사항 및 캘리브레이션 안정성 등이 여기에 포함된다.
캘리브레이션 안정성은 오랫동안 가장 성공적인 연속 혈당 측정기의 고유한 판매 포인트였으며, 기존의 손가락 채혈 장치는 측정당 비용을 낮추기 위해 노력해 왔다. 소모품이 필요 없기 때문에 궁극적으로 NIGM 기술이 측정당 비용 면에서 다른 모든 기술을 능가할 수 있을 것으로 예상되지만, 이는 캘리브레이션에 대한 요구 사항이 낮거나 전혀 없는 경우에만 실질적으로 실현될 수 있다.
장치의 초기 캘리브레이션 프로세스가 수행된 후에도 장치의 캘리브레이션을 유지하여야 하는 요구가 있다.
캘리브레이션 정확도는 평균 절대 상대 차이(MARD: mean absolute relative difference)의 측정을 기반으로 결정된다. MARD에는 몇 가지 제한 사항이 있지만 널리 사용되는 측정 기준이다. 당뇨병 치료에서 연속적인 혈당 모니터링 사용에 대한 국제적 합의(2017년 12월, 40(12); 1631-1640, 미국 당뇨병 협회)라는 제목의 논문에서 설명한 바에 따르면, MARD는 현재 연속적인 혈당 모니터링(CGM: Continuous Glucose Monitoring) 시스템의 성능을 평가하는 데 사용되는 가장 일반적인 측정 기준이다. MARD는 모든 CGM 값과 대응하는 기준 값 사이의 절대 상대 오차의 평균이다. MARD 백분율이 작을수록 CGM 측정값이 해당 기준 혈당 값에 가깝다는 것을 나타내며, MARD 백분율이 클수록 CGM과 기준 혈당 값 간의 불일치가 크다는 것을 의미한다.
본 출원인의 국제 출원 번호 WO2016/03448(여러 지정국에서 특허결정됨)에는 라만 분광법을 사용하여 포도당 및 기타 분석물 농도를 측정하는 장치의 사전 캘리브레이션 방법이 설명되어 있다. 설명에 따르면, 라만 분광법은 특히 회전 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 특정 분자와 관련하여 '지문'이라고도 하는 분자 정보를 얻는 데 사용된다. 따라서 분자의 회전, 진동 및/또는 전자 상태와 관련된 정보를 사용하여 알려지지 않은 여러 분자 성분을 포함한 시료를 분석함으로써, 샘플의 분자 성분에 대한 지식을 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 공초점 검출기 장치에서 경피적으로 수신되는 라만 신호가, 피부 표면 아래에서 상기 라만 신호의 발생 지점에서의 피부 성분의 농도를 나타내는 강도를 가지는 것으로 예상되는 적어도 하나의 성분을 가지는 경우, 상기 농도를 정확하게 나타낼지를 예측하기 위한 것이다. 상기 방법은, 농도가 측정될 피부 성분 이외의 피부 성분과 관련된 상기 스펙트럼의 특징을 분석하는 단계, 및 그로부터 라만 신호가 주로 표피층 내에서 발생하여 스펙트럼이 상기 농도를 정확하게 나타낼 가능성이 적은지 또는 주로 표피층 아래에서 발생하여 스펙트럼이 상기 농도를 정확하게 나타낼 가능성이 높은지를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명은 라만 분광법을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 하는 장치에 사용되는 모델의 캘리브레이션 방법에 있어서,
상기 장치는 광 신호를 제공하기 위한 광원 및 라만 산란 광 출력을 수신하기 위한 광 검출기를 포함하고,
상기 방법은 상기 레이저 광원이 사용자의 피부로 향하도록 하여 사용자의 피부에서 라만 산란 복사를 수집하는 단계; 이를 기반으로 기준 데이터와 수신된 라만 스펙트럼을 기반으로 연장 기간동안 상기 모델을 캘리브레이션 하는 단계; 및 상기 연장 기간이 지난 후 캘리브레이션이 완료되면 모델을 보관하여 사용하는 단계를 포함하는, 캘리브레이션 방법을 제공한다.
예기치 않은 결과로서, 본 발명은 연장된 캘리브레이션 기간을 사용하여 캘리브레이션 안정성을 달성하는 방법을 제공한다. 일반적으로 연장 기간은 10일 이상, 바람직하게는 2주 초과일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 연장 기간은 20일 초과이다. 연장 기간은 20일에서 30일 사이인 것이 바람직하다.
샘플 변동성이 모델에 내장된 경우에만 유용한 캘리브레이션 안정성을 얻을 수 있으며, 표피층 교체 주기와 멜라닌의 교체가 광학 배경 신호에 큰 영향을 미치기 때문에 안정적인 캘리브레이션을 얻으려면 전체 각질층 교체 주기의 데이터가 필요할 가능성이 높다는 것이 인식되고 있다. 아래의 결과와 예시에서 알 수 있듯이 연장된 캘리브레이션 시간은 측정 횟수가 많은 4일간의 짧은 캘리브레이션 시간보다 더 뛰어난 안정성을 제공한다. 따라서, 캘리브레이션 세트의 데이터 포인트 수가 캘리브레이션 안정성을 결정하는 것으로 이해되었던 기존 시스템과 달리, 본 출원인은 캘리브레이션에서 개별 테스트 또는 데이터 포인트만큼 중요한 요소가 캘리브레이션 기간이라는 것을 인식했다. 캘리브레이션 기간을 연장함으로써 캘리브레이션 안정성을 개선할 수 있다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 10일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 14일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 20일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 20일에서 28일 사이이다.
일 실시예에서, 상기 방법은 캘리브레이션을 위한 모델을 제공하는 단계; 및 그 후 상기 캘리브레이션 기간 동안 수신된 캘리브레이션 데이터에 따라 상기 모델을 수정하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 방법은 침습적 혈당 모니터링 시스템 또는 장치로부터 기준 데이터를 수신하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 방법은 릴리즈 기준이 충족되는 경우에만 캘리브레이션 완료된 모델을 사용하도록 릴리즈 하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명은 라만 분광법을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 하는 장치에 사용되는 모델을 캘리브레이션 하는 시스템에 있어서,
상기 장치는 광 신호를 제공하기 위한 광원 및 라만 산란 광 출력을 수신하기 위한 광 검출기를 포함하고,
상기 시스템은 레이저 광선을 사용자의 피부로 향하게 하는 레이저 광원; 사용자의 피부로부터 라만 산란 복사를 수집하는 검출기; 및 수신된 라만 산란 복사와 기준 데이터를 기반으로 연장 기간동안 상기 모델을 캘리브레이션하고, 상기 연장 기간이 지난 후 캘리브레이션이 완료되면 모델을 보관하여 사용하도록 하는 프로세서를 포함한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 10일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 14일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 20일을 초과한다.
일 실시예에서, 캘리브레이션 기간은 20일에서 28일 사이이다.
일 실시예에서, 상기 시스템은 캘리브레이션을 위한 모델을 제공하는 것, 및 그 후 상기 캘리브레이션 기간 동안 수신된 캘리브레이션 데이터에 따라 상기 모델을 수정하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 시스템은 침습적 혈당 모니터링 시스템 또는 장치로부터 기준 데이터를 수신하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 시스템은 릴리즈 기준이 충족되는 경우에만 캘리브레이션 된 모델을 사용하도록 릴리즈 하는 것을 포함한다.
샘플 변동성이 모델에 내장된 경우에만 유용한 캘리브레이션 안정성을 얻을 수 있으며, 표피층 교체 주기와 멜라닌의 교체가 광학 배경 신호에 큰 영향을 미치기 때문에 안정적인 캘리브레이션을 얻으려면 전체 각질층 교체 주기의 데이터가 필요할 가능성이 높다는 것이 인식되고 있다. 아래의 결과와 예시에서 알 수 있듯이 연장된 캘리브레이션 시간은 측정 횟수가 많은 4일간의 짧은 캘리브레이션 시간보다 더 뛰어난 안정성을 제공한다. 따라서, 캘리브레이션 세트의 데이터 포인트 수가 캘리브레이션 안정성을 결정하는 것으로 이해되었던 기존 시스템과 달리, 본 출원인은 캘리브레이션에서 개별 테스트 또는 데이터 포인트만큼 중요한 요소가 캘리브레이션 기간이라는 것을 인식했다. 캘리브레이션 기간을 연장함으로써 캘리브레이션 안정성을 개선할 수 있다.
도 1은 라만 분광법을 사용하여 포도당 농도를 비침습적으로 측정하기 위한 광학 구성의 개략도이다.
도 2는 캘리브레이션 및 검증 방법을 개략적으로 보여주는 흐름도이다.
도 3a와 3b는 각각 제1 캘리브레이션 방법의 교차 검증과 독립 검증 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4a와 4b는 각각 제2 캘리브레이션 방법의 교차 검증과 독립 검증 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5a와 5b는 각각 제3 캘리브레이션 방법의 교차 검증 및 독립 검증 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6a와 6b는 각각 제4 캘리브레이션 방법의 교차 검증 및 독립 검증 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7a 내지 7c는 각각 CEG에서 캘리브레이션 일수에 따른 RMSE, MARD 및 A+B 영역 비율의 변화의 예를 보여주는 그래프이다.
도 8은 15일의 검증 기간 동안 포함된 환자의 예측 혈당값과 기준 혈당값의 일일 평균과 RMSE를 비교하는 그래프이다.
이하의 도면을 참조하여 본 발명의 실시태양들을 상세히 설명하고자 한다.
도 1은 라만 분광법을 사용하여 포도당 농도를 비침습적으로 측정하기 위한 광학 구성의 비제한적 예시를 개략적으로 나타낸 것이다.
분광 설정의 기본은 샘플을 비추는 데 사용되는 광원, 예를 들면 레이저이다. 광원에서 나오는 빛(입사광)은 샘플과 상호 작용하여 종종 샘플을 투과하거나, 샘플에 의해 방출, 반사 및/또는 산란되어 빛의 변화를 초래한다. 이렇게 변화된 빛을 수집하고 스펙트럼 분포를 분석하면 입사광과 분자 샘플 간의 상호 작용에 대한 정보를 얻을 수 있으므로 분자 성분에 대한 정보를 얻을 수 있다.
스펙트럼 분포는 일반적으로 분광기를 사용하여 측정한다. 분광기는 광학 장치로 향하는 광선을 여러 주파수 성분으로 분리한 다음 CCD 검출기, CCD 어레이, 포토다이오드 등을 사용하여 이러한 성분의 강도를 측정하는 방식으로 작동하는 광학 장치이다.
도 1은 광학 프로브(201) 내에 포함될 수 있는 광학 구성의 일 실시예를 보여준다. 프로브는 광학 프로브(201)로 빛을 유도하기 위한 제1 광섬유(203)를 포함한다. 광원은 일반적으로 레이저이며, 광학 구성은 본 명세서에 기재된 캘리브레이션 방법과 함께 사용하기에 적합한 광학 구성의 예로서 도시된다.
제1 광섬유(203)를 빠져나온 입사광(205)은 제1 렌즈(207)를 사용하여 시준되고, 레이저 주파수/파장 외의 주파수/파장 중 0에서 100 사이의 임의의 비율을 차단하는 제1 필터(209)를 통과하여 광학적으로 필터링 된다. 레이저 주파수 외 주파수를 차단함으로써, 예를 들어 제1 광섬유(203) 내부에서 생성된 형광이 입사광(205)에서 제거될 수 있다. 또한 제1 필터(209)는 레이저 주파수의 0에서 100 사이의 어떤 비율도 차단할 수 있다. 이는 입사광(205)의 강도가 샘플의 요구 사항에 비해 너무 높은 경우 이점이 있다. 제1 필터(209)는 밴드패스 필터, 노치 필터, 엣지 필터 등이 바람직하다.
광학 프로브(201)는 또한 빛의 0 내지 100 사이의 임의의 비율을 반사하거나 투과하는 이색성 거울(211)을 더 포함하며, 여기서 반사 및 투과되는 빛의 비율은 이색성 거울(211)의 코팅, 빛이 이색성 거울(211)에 도달하는 각도 및 빛의 주파수에 따라 달라진다. 예를 들어, 이색성 거울(211)은 이색성 거울(211)이 입사광(205)의 방향과 관련하여 특정 각도로 배치될 때 입사광(205)의 최대 비율을 반사하도록 코팅될 수 있다. 따라서 이색성 거울(211)과 입사광(205) 사이의 각도를 변경하면 이색성 거울(211)에 의해 반사되는 입사광(205)의 비율이 감소한다.
이 예에서, 입사광(205)의 대부분은 이색성 거울(211)에 의해 반사되고 제2 렌즈(215)에 의해 피험자의 피부(213) 내부에 초점이 맞춰진다. 입사광(205)의 초점 지점(217)은 제2 렌즈(215)의 초점 길이(218) 및 창(219)의 렌즈 원위 거리, 특히 사용 중인 피부와 마주하는 창(210)의 말단 표면에 의해 정의된다. 제2 렌즈(215)는 볼록한 것이 바람직하지만, 비구면 또는 평면형일 수도 있다.
이제 도 2를 참조하여 NIGM 내에서 사용할 수 있는 캘리브레이션 및 검증 프로세스를 설명한다.
도 2는 NIGM의 캘리브레이션 및 검증 단계에 대해 단순화된 개략적인 흐름도를 보여준다. 일부 단계는 생략되거나 추가될 수 있지만, 표시된 모델은 캘리브레이션이 수행될 수 있는 일반적이고 개략적인 프로세스를 나타내기 위한 것이다.
이 프로세스는 캘리브레이션 모델이 생성되는 캘리브레이션 단계(2)를 포함하는 것으로 여겨질 수 있으며, 일단 캘리브레이션이 완료되고 정의된 기준에 따라 수용 가능한 것으로 판단되면, 캘리브레이션 된 모델이 릴리즈되고, 사용자가 실제 결과를 요구할 때 예측 단계(20)에서 사용될 수 있다. 캘리브레이션 단계(2)의 입력으로서, 예를 들어, 도 1을 참조하여 위에서 설명한 분광기로부터 얻은 라만 이미지 또는 스펙트럼(4)이 기준 데이터(6)와 함께 수신된다.
노이즈를 줄이고 데이터를 정규화하기 위해 데이터에 전처리(8)가 수행되며, 이상치 분석(10)에서 스펙트럼 및 기준 이상치가 제거된다. 나머지 캘리브레이션 데이터는 교차 검증 분석(12)에 활용되며, 이 분석은 모델 파라미터를 맞추고 모델 성능을 추정하는 데 동시에 사용된다. 캘리브레이션 단계(2)의 마지막 단계로 교차 검증(12)의 모델 파라미터를 활용하여 최종 캘리브레이션 모델(14)이 구성되고, 모델이 미리 지정된 성능 요건을 충족하면 릴리즈(16) 된다. 또는 최종 모델의 성능이 지정된 성능 요건을 충족하지 않는 경우, 즉 해당 기준 또는 요건에 대한 성능이 충분하지 않은 경우 릴리즈 되지 않으므로 이후 라만 스펙트럼 측정에서 포도당 농도를 예측하는 데 사용할 수 없다(18).
예측 단계(20)를 살펴보면, 사용자로부터 새로운 라만 이미지 또는 스펙트럼(22)이 수신된다. 일반적으로 이것은 도 1을 참조하여 위에서 설명한 것과 같은 프로브 또는 장치를 사용하여 얻어진다. 라만 스펙트럼(22)은 캘리브레이션 단계(2)에서와 같이 전처리(23)되고 이상치 분석(25)을 통해 평가된다. 이상치 분석(25)에 의해 이상치로 인식되면 측정값(22)은 폐기되고 예측이 수행되지 않는다. 반면, 측정값(22)이 이상치 분석(25)을 통과하면 캘리브레이션 모델(14)이 적용(24)되어 포도당 수치가 예측된다.
예측 단계(20)에 입력되는 라만 이미지(22)는 독립적인 측정값을 나타내며 정확성의 독립적인 검증에 사용될 수 있다. 캘리브레이션 단계(2)에서 생성된 모델을 사용하여 수행된 독립 측정은 장치 및 캘리브레이션 단계(2)에서 생성된 캘리브레이션 모델의 정확성을 평가하는 데 유효한 데이터 세트를 제공한다는 것은 분명하다. 이제 위에서 설명한 대로 피험자별 캘리브레이션 모델을 생성 및 릴리즈한 다음 독립적으로 검증하는 몇 가지 예를 설명한다. 데이터는 합의 오차 그리드(CEG: consensus error grids) 형태로 표시된다(도 3~6 참조). 합의 오차 그리드는 혈당 측정기의 정확도를 평가하기 위한 잘 알려진 도구이다. 이는 측정된 혈당 수치와 대조 방법으로 결정된 실제 혈당 수치를 비교한 2차원 도표를 포함한다.
도 3a 및 3b는 각각 본 발명에 따르지 않은 제1 캘리브레이션 방법의 교차 검증(CV: cross-validation) 및 독립 검증(IV: independent validation) 결과를 보여주는 합의 오차 그리드를 나타낸다. 이 캘리브레이션 방법에서는 4일의 짧은 캘리브레이션 기간 동안 많은 수의 측정 또는 샘플이 사용되었다. 도 3a와 3b를 비교하면 알 수 있듯이, 5일차의 측정에 해당하는 모델의 독립 검증 결과는 교차 검증에서 도출된 17.7%의 MARD에 비해 훨씬 더 높은 35.0%의 MARD를 보여준다. 교차 검증 데이터의 97.4%에 비해 독립 검증 데이터 중 93.7%만이 영역 A와 B에 속한다.
이 방법을 사용해 검증되어 릴리즈 된 모델이 여기서는 RSP12라고 하는 모델으로 지칭된다. 데이터 세트는 당뇨병이 있는 5명의 피험자를 포함하며, 도 3의 짝지어진 데이터 포인트는 각 모델이 4일간의 측정값으로 구성된 해당 5개의 캘리브레이션 모델의 결과이다. 도 3a의 교차 검증 데이터는 Leave One Out 교차 검증을 사용하여 도출되었다. 교차 검증과 독립 검증 모두에 대한 기준 데이터는 Freestyle Libre CGM(미국 일리노이주 애보트사)을 사용하여 도출되었다. 도 3a에 표시된 교차 검증 데이터는 비침습적 측정값과 기준 농도 간에 좋은 상관관계가 있음을 보여준다.
본원에 기재된 실시예에서 일반적으로 홈 세션 날짜 동안 NIGM 데이터를 비교하는 데 사용된 기준 농도(비교) 측정은 RSP19, RSP21 및 RSP24 프로토콜에서는 Contour® next ONE(Ascensia Diabetes Care GmbH, 스위스 바젤) 혈당 모니터링 시스템(BGMS: blood glucose monitoring system)을 사용하여 수행했으며, RSP12에서는 free style libre CGM을 사용하여 수행했다. 두 시스템 모두 실제 가정에서 사용하기에 가장 정확한 시스템에 속한다.
NIGM을 사용한 측정에는 도 1을 참조하여 위에서 개략적으로 설명한 것과 유사한 장치가 사용되었다. 일반적으로 측정 프로세스는 총 측정 시간 3분 동안 여러 스펙트럼을 기록하는 두 번의 측정을 포함하였다. 통합 시간은 피험자에 따라 다르며 이미지 센서의 동적 범위를 적절히 사용하도록 설정되었다.
약 250 mW의 출력 전력에서, 단일 측정 스캔의 통합 시간은 1.5초에서 2.5초 사이로 다양했다. 스펙트럼 범위는 300~1615 cm-1 이며, 이 범위 내에서 평균 해상도는 약 8cm-1 이다. 사용된 특정 예에서 NIGM 디바이스는 830 nm의 레이저 파장을 사용한다.
도 4a 및 도 4b를 참조하면, 본 발명에 따른 방법에 대한 합의 오차 그리드 플롯이 도시되어 있다. 사용된 프로토콜 및 이와 관련하여 데이터가 수집된 프로토콜은 RSP19 및 RSP21로 알려져 있다.
도 4a에 표시된 캘리브레이션 데이터를 수집하기 위해 26일의 캘리브레이션 기간을 사용했다. 캘리브레이션 데이터에 대한 결정된 MARD는 18.7%이며 영역 A와 B 데이터가 데이터의 97.2%를 차지한다.
도 4b는 14일 동안 수집된 독립 검증 데이터를 보여주며, 하루에 피험자당 5~6회 측정이 수행되었다. 도 4는 14명의 피험자로부터 수집된 데이터를 포함하며, 따라서 14개의 캘리브레이션 모델을 포함한다. 도면에서 볼 수 있듯이 독립 검증 데이터의 MARD는 18.4%이며 영역 A와 B 데이터가 전체 데이터의 97.8%를 차지한다. 따라서 도 4a에 표시된 교차 검증과 비교했을 때 독립 검증 데이터의 성능은 저하되지 않았다. 따라서 26일이라는 연장 캘리브레이션 기간을 사용하여 캘리브레이션 안정성을 달성하고 이를 경험적으로 입증했다. 26일의 캘리브레이션 기간 후에 결정된 캘리브레이션 된 모델은 사용자의 사용을 위해 저장될 수 있으며, 이후 라만 스펙트럼 캡처를 기반으로 혈당 농도 판독값을 생성하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 이 방법을 수행하기 위한 시스템에는 프로세서와 메모리가 포함된다. 캘리브레이션 된 모델은 일반적으로 시스템 메모리에 저장되어 사용된다.
두 번째 실시예는 도 5a와 5b에 나와 있다. 이 경우 20일의 캘리브레이션 기간이 사용되었지만 검증 데이터는 도 4b와 동일하다. 캘리브레이션 기간이 20일인 경우 캘리브레이션 데이터에서 독립적으로 검증된 데이터로의 MARD 변화는 다시 작아진다. 이 실시예에서 교차 검증 데이터의 MARD는 18.4%(영역 A 및 B는 97.4%)인 반면, 교차 검증 데이터를 기반으로 출시된 모델에서 파생된 독립 검증 데이터의 경우 19.2%의 MARD가 달성되었다(영역 A 및 B는 97.4%). 20일의 캘리브레이션 기간 후에 결정된 캘리브레이션 된 모델은 사용자의 사용을 위해 저장될 수 있으며, 이후 라만 스펙트럼 캡처를 기반으로 혈당 농도 판독값을 생성하는 데 사용될 수 있다.
세 번째 실시예는 도 6a 및 6b에 나와 있다. 이 실시예에서는 캘리브레이션 기간이 14일이었으며, 검증 데이터(역시 14일로 연장된 기간임)는 도 4b 및 5b와 동일하게 유지되었다. 이 경우에도 교차 검증 데이터와 독립 검증 데이터 간에 성능 지표의 변화가 작은 것에서 알 수 있듯이 캘리브레이션 안정성을 확보할 수 있다. 예를 들어 MARD는 교차 검증에서의 19.0%(영역 A 및 B 97.3%)에서 독립 검증에서의 21.2%(영역 A 및 B 96.1%)로 변경된다.
따라서 라만 기반 비침습적 혈당 모니터링 장치의 경우 장기간에 걸쳐 캘리브레이션 안정성을 유지할 수 있음이 입증되었다. 도 4, 5, 6(A 및 B)의 기반이 되는 RSP19 및 RSP21 모델의 경우, 연구 기간은 40일이었으며 전체 캘리브레이션 기간은 입원 1일과 외래 25일로 구성되었고 외래에서는 하루에 최소 6회, 입원에서는 최대 32회의 측정을 실시했다. 검증 기간은 외래 14일로 구성되었다. 측정은 하루 종일 분산되어 이루어졌지만, 피험자에게 식사 후 15분 이내에는 측정을 수행하지 않을 것을 요청했으며, 각 측정은 최소 1시간 간격으로 이루어지도록 요청했다. 이는 변동이 적으면 상관관계를 적절히 캘리브레이션하고 평가하는 데 한계가 있기 때문에 가능한 한 많은 변동성을 확보하기 위한 조치였다.
따라서 본 발명의 방법과 제어 시스템은 몇 주간의 측정을 기반으로 높은 수준의 캘리브레이션 안정성을 달성할 수 있음을 보여준다. 중요한 점은 측정하는 동안 피험자의 소재에 대한 제한이 없도록 일부 사례에서는 휴대용 장치를 사용하였다는 것이다.
도 3~6의 데이터는 아래 표 (표 1)에 포함되어 있다.
프로토콜 모델당 평균 캘리브레이션 포인트 수 캘리브레이션 기간의 일수 검증 기간의 일수 MARD CV MARD IV Delta MARD R2 CV R2 IV Delta R2
RSP-12 138 4 1 17.7% 35.0% 17.3% 0.68 0.11 -0.57
RSP 19/21 162 26 14 18.7% 18.4% -0.3% 0.76 0.73 -0.03
RSP 19/21 133 20 14 18.4% 19.2% 0.8% 0.77 0.71 -0.06
RSP 19/21 99 14 14 19.0% 21.2% 2.2% 0.75 0.67 -0.08
RSP24 141 26 15 16.6 19.0 2.4% 0.78 0.71 -0.07
위에서 보듯이, 연장 기간(예: 10일 또는 14일 이상)의 캘리브레이션을 사용하는 경우 높은 수준의 MARD 일관성을 달성할 수 있다.
도 7a~7c는 각각 CEG에서 캘리브레이션 기간에 따른 RMSE, MARD 및 A+B 영역 비율의 변화 추이를 보여준다. 캘리브레이션 기간이 10일을 초과하는 경우에서 볼 수 있듯이 낮은 RMSE 및 MARD와 높은 A+B 영역 비율을 달성할 수 있다. 데이터는 위의 표 1에 포함된 26일의 캘리브레이션 기간에 대한 프로토콜 RSP24에 해당한다.
도 7a~7c의 근거를 뒷받침하는 데이터는 총 160명의 환자 샘플을 기반으로 하였으며, 여기에는 각각 137명의 제1형 당뇨병 환자와 23명의 제2형 당뇨병 환자 가 포함된다.
제1형 또는 제2형 환자를 모집했다. 연구 대상자를 선정하기 위해 제외 기준을 적용했다. 임의의 적절한 기준을 사용할 수 있지만, 본 실시예에서는 다음과 같은 기준을 적용했다:
● 지난 3개월 동안의 심한 저혈당증
● 저혈당 인지 무감지증
● 임신 중 또는 수유 중
● 의료용 접착제 또는 이소프로필 알코올(피부 소독에 사용)에 대한 심각한 알레르기가 있는 경우
● 연구 절차를 준수할 수 없는 경우(예: 알려진 정신과적 진단, 인지능력 부족, 알코올 의존, 약물 사용 또는 심리사회적 과부하로 인한 경우)
● 심각한 당뇨병 관련 합병증(예: 진행성 자율신경병증, 신장 질환, 족부 궤양, 법적 실명 또는 심혈관 질환 병력이 입증되는 증상성 심혈관 질환)
● 지난 7일 동안 글루코코르티코이드를 전신 또는 국소 투여한 경우
● 팔이나 손을 고정하지 못하는 경우(떨림 또는 파킨슨병 포함);
● 오른쪽 엄지두덩에 광범위한 피부 변화, 문신 또는 질병이 있거나 투석 치료를 받고 있는 경우.
모든 환자는 피츠패트릭(FitzPatrick) 척도에 따라 피부 톤 센서로 피부 타입 I에서 V까지 선별했다. 적합한 피부 톤 센서는 무엇이든 사용할 수 있었다. 한 실시예에서는, 피부 톤 센서 DEESS Demi II GP531(중국 Shenzen GSD Tech Co., Ltd.)이 사용되었다.
137명의 제1형 당뇨병 환자가 참여했으며, 이들은 각각 하루에 4~6회 혈당 자가 모니터링, 식사 시간 초속효성 인슐린 및 취침 시간 지속형 인슐린 또는 인슐린 펌프 사용으로 집중 치료를 받고 있는 환자들이었다. 이들은 라만 신호 처리를 사용하여 비침습적으로 혈당 농도를 측정하는 데 사용되는 장치 사용법에 대해 교육받았다.
또한 경구용 항당뇨제 및/또는 인슐린을 복용 중인 23명의 제2형 당뇨병 환자 코호트도 제1형 당뇨병 환자 그룹과 유사한 검사 요법을 사용했다. 연구 기간 중 26일은 캘리브레이션에, 15일은 검증에 사용되었다. 환자들은 매일 6회의 측정을 수행했으며, 각 측정은 2회의 모세혈관 참조 검사와 3회의 NIGM 스캔으로 구성되었다. 순서는 다음과 같다:
1. BGM 참조
2. NIGM
3. NIGM
4. BGM 참조, 및 마지막으로
5. NIGM.
인슐린 치료를 받는 환자들은 혈당 자가 모니터링에 따라 혈당과 인슐린 투여량을 조절했지만 NIGM 측정값을 알지 못했다. NIGM 장치 사용에 대한 교육을 받은 후, 집이나 직장에서 며칠 동안 세션이 진행되는 동안 더 이상의 전문적인 감독은 없었다.
모세혈관 혈당은 NIGM을 사용한 캘리브레이션 및 병행 측정의 표준으로서 Contour next One 시스템(CNO, 스위스 아센시아)으로 측정되었다. 환자들이 사용했을 때의 정확도는 5.6%의 MARD에 해당하는 것으로 나타났다.
환자에게 테스트 스트립을 전달하기 전에 새 스트립 바이알을 개봉할 때마다 CNO 테스트 스트립에서 대조 용액 측정을 수행했다.
도 7a~7c에서 점선은 캘리브레이션 일수가 4~26일 사이인 경우, 고정된 15일의 검증 기간 동안 해당 파라미터의 피험자별 평균을 나타낸다. 계산에는 160개의 피험자가 포함되며, 회색 밴드는 피험자별 RMSE 값의 25-75% 사분위 범위를 표시한다. 일반적으로 캘리브레이션 일당 측정 단위는 6개이므로 캘리브레이션 일수가 줄어들면 그에 따라 캘리브레이션 세트의 크기도 줄어든다는 점에 유의해야 한다. 캘리브레이션 기간이 10일인 경우에도 A+B 영역에서 약 95%를 달성할 수 있음을 알 수 있다(도 7c 참조).
도 8은 검증 기간 15일 동안 160명의 환자를 대상으로 예측 혈당값과 기준 혈당값의 일일 평균과 RMSE를 비교한 것이다. 도면에서 볼 수 있듯이 15일의 전체 검증 기간 동안 예측 혈당값과 기준 혈당값 간에는 매우 밀접한 상관관계가 있었다. 이는 전체 검증 기간 동안 낮은 값(1.9 미만)의 RMSE로 나타나지만, 검증 기간 시작 시 약 1.68에서 15일 검증 기간이 끝날 때 약 1.84로 약간 증가했다.
따라서, 안정적인 캘리브레이션을 보장하기 위해 연장된 캘리브레이션 기간이 필요한 것으로 확인된다. 캘리브레이션 기간은 바람직하게는 10일 이상, 더 바람직하게는 14일 이상, 그리고 더 바람직하게는 20~30일 사이이다. 예시된 3개의 구체 실시예에서, 14일, 20일 및 26일의 캘리브레이션 기간을 사용하여 연장기간의 캘리브레이션 안정성을 달성한다. 또한, 일반적으로 10일 이상의 캘리브레이션 기간을 연장하면 캘리브레이션 안정성을 제공할 수 있다. 따라서 10일, 14일, 20일, 26일의 특정 기간을 제시하였지만, 이보다 긴 기간도 효과가 있을 것으로 예상되고 이해된다. 예를 들어, 30일 또는 40일, 또는 그 이상의 기간도 원하는 캘리브레이션 안정성을 제공할 것으로 예상된다.
본 발명의 실시태양들을 예시된 실시예들을 구체적으로 참조하여 설명하였다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서 설명된 실시예들에 대한 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (16)

  1. 라만 분광법을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 하는 장치에 사용되는 모델의 캘리브레이션 방법에 있어서,
    상기 장치는 광 신호를 제공하기 위한 광원 및 라만 산란 광 출력을 수신하기 위한 광 검출기를 포함하고,
    상기 방법은 상기 레이저 광원이 사용자의 피부로 향하도록 하여 사용자의 피부에서 라만 산란 복사를 수집하는 단계; 이를 기반으로 기준 데이터와 수신된 라만 스펙트럼을 기반으로 연장 기간동안 상기 모델을 캘리브레이션하는 단계; 및 상기 연장 기간이 지난 후 캘리브레이션이 완료되면 모델을 보관하여 사용하는 단계를 포함하는, 캘리브레이션 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 10일 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 14일 이상인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 20일 이상인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 20일 내지 28일인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    캘리브레이션을 위한 모델을 제공하는 단계; 및 그 후 상기 캘리브레이션 기간 동안 수신된 캘리브레이션 데이터에 따라 상기 모델을 수정하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    침습적 혈당 모니터링 시스템 또는 장치로부터 기준 데이터를 수신하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    릴리즈 기준이 충족되는 경우에만 캘리브레이션 완료된 모델을 사용하도록 릴리즈 하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 라만 분광법을 이용하여 비침습적으로 생체 내 분석물 농도 측정을 하는 장치에 사용되는 모델을 캘리브레이션 하는 시스템에 있어서,
    상기 장치는 광 신호를 제공하기 위한 광원 및 라만 산란 광 출력을 수신하기 위한 광 검출기를 포함하고,
    상기 시스템은 레이저 광선을 사용자의 피부로 향하게 하는 레이저 광원; 사용자의 피부로부터 라만 산란 복사를 수집하는 검출기; 및 수신된 라만 산란 복사와 기준 데이터를 기반으로 연장 기간동안 상기 모델을 캘리브레이션하고, 상기 연장 기간이 지난 후 캘리브레이션이 완료되면 모델을 보관하여 사용하도록 하는 프로세서;를 포함하는 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 10일 이상인 시스템.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 14일 이상인 시스템.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 20일 이상인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 캘리브레이션 기간은 20일 내지 28일인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    캘리브레이션을 위한 모델을 제공한 후, 상기 캘리브레이션 기간 동안 수신된 캘리브레이션 데이터에 따라 상기 모델을 수정하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    침습적 혈당 모니터링 시스템 또는 장치로부터 기준 데이터를 수신하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    릴리즈 기준이 충족되는 경우에만 캘리브레이션 완료된 모델을 사용하도록 릴리즈 하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020247020993A 2021-11-23 2022-10-12 캘리브레이션 방법 및 시스템 KR20240101725A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2116869.5 2021-11-23
GB2116869.5A GB2613032A (en) 2021-11-23 2021-11-23 Calibration method and system
PCT/EP2022/078431 WO2023094069A1 (en) 2021-11-23 2022-10-12 Calibration method and system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240101725A true KR20240101725A (ko) 2024-07-02

Family

ID=79163872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247020993A KR20240101725A (ko) 2021-11-23 2022-10-12 캘리브레이션 방법 및 시스템

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4436462A1 (ko)
KR (1) KR20240101725A (ko)
CN (1) CN118434350A (ko)
AU (1) AU2022397764A1 (ko)
CA (1) CA3238455A1 (ko)
GB (2) GB2613032A (ko)
WO (1) WO2023094069A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2382113A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Cme Telemetrix Inc. Method of calibrating a spectroscopic device
EP2399515A3 (en) * 2005-11-30 2012-10-17 Toshiba Medical Systems Corporation Method for noninvasive measurement of glucose and apparatus for noninvasive measurement of glucose
WO2009038908A1 (en) * 2007-08-13 2009-03-26 C8 Medisensors Inc. Calibrated analyte concentration measurements in mixtures
GB201000179D0 (en) 2010-01-07 2010-02-24 Rsp Systems As Apparatus for non-invasive in vivo measurement by raman spectroscopy
US10271780B2 (en) * 2010-11-23 2019-04-30 Northwestern University Combined surface enhanced and spatially offset Raman spectroscopy for biomolecule detection
CN106463858B (zh) 2014-07-01 2019-06-11 英特尔公司 线缆连接器
US20170127983A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for sampling calibration of non-invasive analyte measurements

Also Published As

Publication number Publication date
GB202409027D0 (en) 2024-08-07
CA3238455A1 (en) 2023-06-01
GB202116869D0 (en) 2022-01-05
GB2628272A (en) 2024-09-18
WO2023094069A1 (en) 2023-06-01
AU2022397764A1 (en) 2024-05-30
GB2613032A (en) 2023-05-24
EP4436462A1 (en) 2024-10-02
CN118434350A (zh) 2024-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6615061B1 (en) Optical sensor having a selectable sampling distance for determination of analytes
JP3931638B2 (ja) 生体成分の定量装置
Vashist Non-invasive glucose monitoring technology in diabetes management: A review
US20140330098A1 (en) Reflectance calibration of fluorescence-based glucose measurements
JP6415606B2 (ja) 血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法
US6998247B2 (en) Method and apparatus using alternative site glucose determinations to calibrate and maintain noninvasive and implantable analyzers
EP0630203B1 (en) Non-invasive device and method for determining concentrations of various components of blood or tissue
JP4872536B2 (ja) 生体成分濃度測定方法
Abd Salam et al. The evolution of non-invasive blood glucose monitoring system for personal application
US20050054908A1 (en) Photostimulation method and apparatus in combination with glucose determination
EP1629767B1 (en) Quantitative analyzer using a calibration curve
JP4697000B2 (ja) 体内成分計測装置
Losoya-Leal et al. State of the art and new perspectives in non-invasive glucose sensors
EP1853159A1 (en) Method and apparatus for determining blood analytes
JP4928849B2 (ja) 非侵襲的測定装置
JP4586680B2 (ja) 体内成分の定量分析用検量線の作成方法、および同検量線を用いた定量分析装置
JP5243719B2 (ja) 生体信号測定具及びこれを用いた生体信号測定方法
JP4052461B2 (ja) 血糖値の非侵襲測定装置
US20060063991A1 (en) Method and apparatus for non-invasive measurement of blood analytes with dynamic spectral calibration
KR20240101725A (ko) 캘리브레이션 방법 및 시스템
Dorsaf et al. Non-invasive glucose monitoring: Application and technologies
Talukdar Non-Invasive Measurement of Glucose Content in Human Body: A Comparative Study
Khan et al. Non-Invasive Blood Glucose Measurement Device: Performance analysis of Diffused Reflectance method and Diffused Transmittance method using Near Infrared Light
Liu et al. The influence of experiment design on the model precision in the noninvasive glucose sensing by near-infrared spectroscopy