KR20240093648A - Ddr 억제제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 식 (I)의 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 제조에서 유용한 중간체 화합물, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors, DDRs)는 제1형 막관통 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase, RTKs)이다. DDR 패밀리는 두 개의 특징적인 구성원, DDR1 및 DDR2를 포함한다.
DDR들은 콜라겐에 의해 활성화되는 반면, RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들은 일반적으로 가용성 펩타이드 유사 성장 인자에 의해 활성화된다는 점에서, DDR들은 RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들 중에서 독특한 수용체이다 (Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34. 참고). 또한, DDR들은 비공유적으로 연결된 리간드-독립적인 안정한 이합체(ligand-independent stable dimers)를 또한 형성하기 때문에 특이한 RTK들이다 (Noordeen, N. A. (2006) J. Biol. Chem. 281, 22744-22751; Mihai C. J Mol Biol. 2009; 385:432-445 참고).
DDR1 서브패밀리는 5개의 막-결합 아이소폼(membrane-anchored isoform)으로 구성되고, DDR2 서브패밀리는 단일 단백질로 표현된다. 5개의 DDR1 아이소폼 모두는 공통적으로 세포외 및 막관통 도메인을 갖지만, 세포질 영역에서 차이가 있다 (Valiathan, R. R. (2012) Cancer Metastasis Rev. 31, 295-321; Alves, F. (2001) FASEB J. 15, 1321-1323 참고).
DDR 수용체 패밀리는 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 그리고 특히 특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)과 같은 일련의 섬유증 질환에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 폐 섬유증에서 DDR1 결실(deletion)의 보호 역할에 대한 첫번째 증거는 2006년 Vogel 박사의 연구 그룹에 의해 생성되었다 (Avivi-Green C, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:420-427 참고). 저자들은 DDR1-null(DDR1이 없는) 마우스가 블레오마이신(bleomycin, BLM)-유도 손상으로부터 대체적으로 보호된다는 것을 입증했다. 또한, 근섬유아세포 확장(myofibroblast expansion) 및 세포자멸사(apoptosis)는 이들의 야생형 동물들에 비해 이러한 동물들에서 훨씬 더 낮았다. 넉아웃(knockout) 마우스에서 염증의 부재는 세척 세포 계수(lavage cell count) 및 사이토카인 ELISA에 의해 확인되었다. 이러한 결과는 DDR1 발현이 폐 염증 및 섬유증의 발달(development)의 전제 조건임을 나타낸다.
DDR2 결핍 또는 하향 조절은 블레오마이신 유도 폐 섬유증을 감소시킨다 (Zhao H, Bian H, Bu X, Zhang S, Zhang P, Yu J, et al Mol Ther 2016; 24:1734-1744 참고). Zhao 등은 DDR2가 폐에서 섬유증 및 혈관신생(angiogenesis)의 유도에 중요한 역할을 하고, 특히 DDR2가 TGF(transforming growth factor, 전환성장인자)-β와 시너지 작용하여 근섬유아세포 분화를 유도한다는 것을 입증했다. 또한, 그들은 DDR2에 대해서 특정 siRNA로 손상된 마우스를 치료하면 폐 섬유증에 대한 치료 효능이 나타남을 보여주었다. 제2 간행물에서, Jia 등은 DDR2가 결핍된 마우스가 블레오마이신-유도 폐 섬유증으로부터 보호된다는 것을 보여주었다 (Jia S, Am J Respir Cell Mol Biol 2018;59:295-305 참고). 추가로, DDR2-null 섬유아세포는 야생형 섬유아세포보다 훨씬 더 세포자멸하기 쉬워, 세포자멸에 대한 섬유아세포 저항성이 섬유증의 진행에 중요하다는 패러다임을 뒷받침한다.
일부 화합물이 DDR1 또는 DDR2 길항제(antagonist)로서 문헌에 기술되어 있다.
중요한 것은, DDR 수용체를 길항하는 것은 섬유증 및 섬유증으로 인해 발생되는 질환(disease), 장애(disorder) 및 상태(condition)의 치료에 유용할 수 있다. 더욱 더, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 길항하는 것은 위에서 언급한 질환, 장애 및 상태의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
여러 질환의 치료에 유용한 신규한 DDR1 및 DDR2 수용체 길항제를 개발하기 위해 지난 몇 년 동안 여러 노력이 이루어졌고, 이러한 화합물 중 일부는 인간에서도 효능을 보였다. 위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, 흡입 경로에 의해 투여되고 폐에서 우수한 활성, 우수한 폐 체류(retention), 및 전신 노출 및 상관된 안전성 문제를 최소화하기 위한 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 호흡기 분야에서, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)에서 DDR 수용체의 조절장애(dysregulation)와 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두의 선택적 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
이러한 방향에서, 본 발명자들은 놀랍게도 흡입에 의한 투여를 위한 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제제를 제공하는 문제를 해결하는, 다른 인간 단백질 키나아제에 대하여 DDR1 및 DDR2 수용체의 선택적 억제제로서 활성이 있는, 이하에 보고된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 새로운 시리즈를 발견하였다. 이러한 화합물들은 높은 효능, 우수한 흡입 프로파일, 낮은 대사 안정성, 낮은 전신 노출, 향상된 안전성 및 내약성(tolerability)을 나타낸다.
본 발명의 요약
제1 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
Y는 부존재(absent)이거나 또는 -C(O)-이고;
R 1 은 -(C1-C6)알킬렌-NRARB 또는 수소이고;
R 3 는 -(C1-C4)알킬이고;
A는 A1, A2, A3
및 바이사이클릭 헤테로아릴 B로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 *는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고 B는 R2에 의해 치환되고; 여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠, 사이아노, -NRARB, -C(O)NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRAC(O)RB, -ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRA-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRA-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -O-(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)할로알킬 및 -(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R A , R B 및 R C 는 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 수소이고;
또는 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
그리고 여기서 R2의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 각각은 수소, 할로젠, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB 및 -O-(C1-C6)알킬렌-ORA로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의, 치환기에 의해 치환된다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 이들의 입체이성질체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 (I)', (Ia), (Ia)', (Iaa), (Iaa)', (Iab), (Iab)', (Ib), (Ib)', (Ic), (Ic)', (Ica), (Ica)', (Id), (Id)' 및 (Ie)의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 염들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 예이다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 의미한다.
용어 "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 등몰량(equimolar quantity)의 2개의 거울상 이성질체 종으로 구성된 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 광학 활성이 없다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 4인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 t-뷰틸을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 적어도 하나의 할로젠 치환기를 포함하는, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 x가 1이고 y가 6인 경우, 상기 용어는 예를 들어 CF3, CHF2 및 C(CH3)2CF3를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지며 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거한 알케인으로부터 유도된 2가(bivalent)의 포화 지방족 사슬을 나타내고, 예를 들면, 메틸렌일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노(mono)-, 바이(bi)- 또는 스파이로사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페라진일(piperazinyl)이 있다.
용어 "스파이로사이클릭 고리 시스템"은 N, S 및 O로부터 선택되는, 하나 이상의, 예를 들어 1 내지 3개의, 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 바이-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 두 개의 고리는 단 하나의 공통 탄소 원자를 갖는다. 스파이로-사이클릭 고리 시스템의 예로는 스파이로[3.5]노난일, 스파이로[2.3]헥산일, 스파이로[2.4]헵탄일, 2-아자스파이로[3.3]헵탄일, 7-아자스파이로[3.5]노난일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄일 및 2-아자스파이로[3.5]노난일이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 다수의 고리 원자를 포함하고 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는, 1 내지 4, 또는 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 공통 결합(common bond)을 통해 융합(fused)되거나 또는 단일 결합에 의해 연결된, 페닐 고리와 같은 하나의 모노사이클릭 아릴 고리와 하나의 상기 모노사이클릭 고리, 또는 2개의 상기 모노사이클릭 고리를 가지는 기(그룹)를 포함한다. 헤테로아릴 고리 시스템은 피라졸일(pyrazolyl), 퓨란일(furanyl), 싸이오펜일(tiophenyl), 옥사졸일(oxazolyl), 아이소옥사졸일(isoxazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 벤조퓨란일(benzofuranyl), 1H-벤조[d]이미다졸일, 1H-인다졸일(indazolyl), 벤조싸이오펜일(benzothiophenyl), 벤조[c]싸이오펜일, 퀴나졸린일(quinazolinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 1H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]트라이아졸일, 피롤리진일(pyrrolizinyl), 인돌리진일(indolizinyl), 벤조싸이아졸일(benzothiazolyl), 피라졸로[5,1-b]싸이아졸일, 1H-이미다조[1,2-b]피라졸일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘일, 1,6-다이하이드로피롤로[2,3-b]피롤일, 1,4-다이하이드로피롤로[3,2-b]피롤일, 4H-싸이에노[3,2-b]피롤일, 아이소벤조퓨란일, 1,2,4-트라이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,5-싸이아다이아졸일, 1,2,3-싸이아다이아졸일, 테트라졸일(tetrazolyl), 6H-퓨로[2,3-b]피롤일, 6H-싸이에노[2,3-b]피롤일, 4H-퓨로[3,2-b]피롤일, 벤조[d]아이소싸이아졸일, 싸이아졸로[4,5-b]피리딘일, 1,3,5-트라이아진일, 1,2,3,4-싸이아트라이아졸일, 1,2,3,4-옥사트라이아졸일, 1,2,3,4-테트라진일, 1,2,4,5-테트라진일, 1,2,3,5-테트라진일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘일, 7H-퓨린일, 1H-피롤일, 1-메틸-1H-피롤일, 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, 피리딘일(pyridinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 이미다조[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일을 포함한다.
치환기를 언급할 때, 두 문자들, 단어들, 또는 기호들 사이에 있지 않은 대시("-")는 이러한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어 "-NH-(C1-C6)알킬렌-ORA"와 같은 임의의 복합 용어는 이것이 파생된 그룹(기)에 의해 통상적으로 이해되는 것으로 의도되고; 상기 예에서 ORA 기, (C1-C6)알킬렌 및 -NH- 기는 표시된 순서로 함께 연결되고, 그리고 여기서 마지막 대시 "-"를 가지는 순서에서의 기, 상기 예에서 -NH-는, 식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 부착되는 지점이다.
본원에서 카보닐기는 바람직하게는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-와 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로서 -C(O)-로 표현된다.
염기성 아미노기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
용어 "Ki"는 몰 단위로 표현되는, 효소-억제제 복합체에 대한 해리 상수(dissociation constant)를 나타낸다. 이는 억제제와 DDR1 또는 DDR2 수용체 사이의 결합 친화도(binding affinity)의 지표이다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 활성이 부여된, 이하에 상세히 설명되는 바와 같은 일반식 (I)에 의해 표현되는 화합물들의 시리즈를 나타낸다. 수용체 DDR1 및 DDR2를 길항하는 것은 섬유증 및 섬유증과 관련된 임의의 다른 질환, 장애 및 상태와 같이, DDR 수용체가 역할을 하는 이러한 질환의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
실제로, 이하 실험 부분에 상술된 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 실질적이고 효과적인 방식으로 DDR1 및 DDR2 수용체 둘 모두의 억제제로서 작용할 수 있다. 특히, 아래의 표 5는 본 발명의 화합물에 대해, DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 억제 활성이 결합 (Ki로 표현됨)에서 60 nM 미만임을 보여준다. 이는 식 (I)의 화합물이 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환에 주로 관여하는 DDR 수용체의 2가지 아이소폼을 억제할 수 있음을 확인시켜준다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 DDR1 및 DDR2가 관련된 경우, 섬유증, 특히 폐 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
실험 부분, 비교 화합물 섹션, 특히 표 6에 나타낸 바와 같이, 피롤리딘일 고리 대신에 아지리딘일을 갖는 것을 특징으로 하는 비교 화합물 C1과 반대로, 본 발명의 화합물에서 피롤리딘일 고리의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다.
더욱이, 동일한 실험 부분 섹션에 나타낸 바와 같이, 보고된 데이터는, 피롤리딘일 고리와 A기 사이에 -CH2- 링커(linker)를 특징으로 하는 비교 화합물 C2와 반대로, 본 발명의 화합물에서 이러한 링커의 부존재가 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 매우 높은 효능을 부여받으며, 선행 기술의 화합물에 비해 더 낮은 용량에서 인간에게 투여될 수 있고, 따라서 더 높은 용량의 약물을 투여할 때 일반적으로 발생하는 이상 사례를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들은 수용체 DDR1 및 DDR2 둘 모두에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 특히 강력할 뿐만 아니라, 또한 다른 인간 단백질 키나아제에 대하여 DDR1 및 DDR2 수용체의 선택적인 억제제라는 것을 특징으로 하고, 폐 구획에 효과적으로 작용할 수 있게 허용하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하며, 동시에 안전성 및 내약성 문제와 같은 전신 노출과 연관된 단점을 최소화할 수 있게 하는 낮은 대사 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 흡입 경로에 의해 투여되고, 폐에서의 우수한 활성, 우수한 폐 체류, 및 전신 노출 및 관련된 안전 문제를 최소화하는 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때 특별히 인식될 수 있다.
그러므로, 일 태양에서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
Y는 부존재이거나 또는 -C(O)-이고;
R 1 은 -(C1-C6)알킬렌-NRARB 또는 수소이고;
R 3 는 -(C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸이고;
A는 A1, A2, A3
및 바이사이클릭 헤테로아릴 B로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 *는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고 B는 R2에 의해 치환되고; 여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠, 사이아노, -NRARB, -C(O)NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRAC(O)RB, -ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRA-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRA-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -O-(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)할로알킬 및 -(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R A , R B 및 R C 는 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 수소이고;
또는 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
그리고 여기서 R2의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 각각은 수소, 할로젠, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB 및 -O-(C1-C6)알킬렌-ORA로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의, 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 가변 모이어티(variable moieties) Y, A, R1, R2, R3, RA, RB 및 RC 각각의 열거된 모든 의미는 선택적으로 의도되어야 하고, 본 발명의 범위에 포함되는 구현예에서 서로 조합될 수 있다.
바람직한 할로젠은, 그 자체로 그리고 -(C1-C6)할로알킬 치환기에서, 플루오린 및 브로민이고, 여기서 플루오린이 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, -(C1-C6)알킬렌- 사슬은 -(C1-C3)알킬렌- 사슬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, -(C1-C6)알킬 치환기는 -(C1-C4)알킬 치환기이다.
R1 및 R2는 각각 CF3-치환된 페닐 및 A의 단일 치환기이고, 여기서 R1 및 R2는 임의의 이용가능한 위치에 부착될 수 있다. 치환기 R1에 대한 바람직한 위치는 -NH-C(O)- 치환기에 대한 파라- 또는 메타-이다. 치환기 R2에 대한 바람직한 위치는 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이 본 발명의 구현예에 개괄되어 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (I)'으로 표현되고,
여기서
Y는 부존재이거나 또는 -C(O)-이고;
A는 A1, A2 및 A3로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 *는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고; 그리고 여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y는 부존재이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y는 부존재이고, A는 A1이고,
식 (Ia)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Ia)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB-, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y는 부존재이고, A는 A1a이고,
식 (Iaa)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Iaa)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iaa) 또는 (Iaa)'의 화합물을 나타내고, 여기서 R 2 는 H이거나 또는 메톡시, 사이아노, 브로모, 2-모폴리노에톡시, (4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 모폴린일, 2-(다이메틸아미노)에틸카바모일, N-메틸카바모일, 카바모일, 모폴리노메틸 및 4-메틸피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예는 식 (Iaa)의 화합물로서, 여기서 R 2 는 H이거나 또는 2-(다이메틸아미노)에톡시, 2-메톡시에틸카바모일, 아세트아마이도 및 1-메틸-1H-3-피라졸일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 1에 나열된 식 (Iaa)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 1: 식 (Iaa)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Y는 부존재이고, A는 A1b이고,
식 (Iab)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Iab)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Iab)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 (C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 1'에 나열된 식 (Iab)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 1': 식 (Iab)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 나타내고, 여기서 Y는 -C(O)-이고, A는 A1이고,
식 (Ib)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Ib)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 2에 나열된 식 (Ib)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 이 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 2: 식 (Ib)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 나타내고, 여기서 Y는 부존재이고, A는 A2이고,
식 (Ic)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ic)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Ic)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ic)의 화합물을 나타내고, 여기서 A는 A2a이고,
식 (Ica)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ica)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Ica)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
보다 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ica) 또는 (Ica)'의 화합물을 나타내고, 여기서 R 2 는 H, N-메틸카바모일, 카바모일, 사이아노 또는 아세트아마이도이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 3에 나열된 식 (Ica)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 3: 식 (Ica)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 나타내고, 여기서 Y는 부존재이고, A는 A3이고,
식 (Id)로 표현된다
.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Id)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (Id)'으로 표현되고,
여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 4에 나열된 식 (Id)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 4: 식 (Id)의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 나타내고, 여기서 Y는 부존재이고, A는 상기 정의된 바와 같은 R2에 의해 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 식 (Ie)의 화합물로 지칭된다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기 표 4a에 나열된 식 (Ie)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 5에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 특히 활성이다.
표 4a: 식 (Ie)의 화합물의 리스트
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 따라서, 이하에 설명된 과정은 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보아서는 안된다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하는 것이 필요한 경우에, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에 설명된 반응식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물 (Ⅱ)로부터 출발하여, 반응식 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
바람직한 일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같이 R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (I)'으로 표현되는 식 (I)의 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물 (Ⅱ)'으로부터 출발하여, 반응식 2에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
식 (Ⅳ) 또는 (Ⅳ)'의 화합물은 DMF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 내에서 옥살릴 클로라이드 또는 싸이오닐 클로라이드를 사용하여, 각각 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ)'의 화합물로부터 이를 아실클로라이드 (Ⅲ) 또는 (Ⅲ)'으로 전환하고, 이어서 RT에서, DCM과 같은 적절한 용매 내에서, DIPEA와 같은 적절한 염기를 사용하여 아릴 아민 (XI) 또는 (XI)'과 아마이드 커플링을 수행하여 제조될 수 있다. 다른 접근법에서, 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅳ)'의 화합물은 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에, 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ)'의 화합물로부터 출발하여 한 단계 합성을 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, (Ⅱ) 또는 (Ⅱ)'의 화합물과 아릴 아민 (XI) 또는 (XI)'은 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 그리고 일반적으로 RT 부근의 온도에서, 몇 시간 내지 밤샘(overnight) 범위의 시간 동안, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, HATU 또는 TBTU와 같은 활성화제의 존재 하에 반응할 수 있다.
식 (Ⅴ) 또는 (Ⅴ)'의 화합물은 이탈기 X(여기서 X는 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있음)에서 팔라듐-촉매화된 크로스 커플링을 통해 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅳ)'의 화합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 반응은 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅳ)'의 화합물을 다이옥세인 또는 THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, K2PO4 또는 Cs2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에, Pd2(dppf)Cl2 또는 다른 팔라듐 공급원(source)/포스핀 기반 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, 고온(약 100℃)에서 몇 시간 동안, 전통적인 스즈키(Suzuki) 프로토콜을 따라 포타슘 트라이플루오로(바이닐)보레이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
1,3-쌍극성 고리화 첨가(dipolar cycloaddition)는 식 (Ⅴ) 또는 (Ⅴ)'의 α,β-불포화 화합물을 TFA와 같은 산성 촉매 하에, 다이옥세인과 같은 용매 내에서, 1,3-쌍극자(dipole) 또는 적절한 전구체, 예컨대 아조메틴 일라이드(azomethine ylide), 예를 들어 N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 식 (Ⅵ) 또는 (Ⅵ)'의 화합물은 EtOH 또는 MeOH와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적절한 용매 내에서 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, RT 내지 60℃ 범위의 온도에서 몇 시간 동안 수소 분위기 하에, 일반적으로 7-10 bar에서, 환원에 의해 식 (Ⅶ) 또는 (Ⅶ)'의 탈벤질화된(debenzylated) 화합물로 전환될 수 있다.
식 (I) 또는 (I)'의 화합물(여기서 Y는 -C(O)-임)은 식 (Ⅶ) 또는 (Ⅶ)'의 화합물 및 식 (Ⅷ) 또는 (Ⅷ)'의 카복실산 화합물로부터 출발하여, HATU 또는 TBTU와 같은 활성화제의 존재 하에 적합한 아마이드 커플링 반응 조건 하에, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, 한 단계 반응으로 제조될 수 있다.
다르게는, 식 (Ⅶ) 또는 (Ⅶ)'의 화합물은 다이옥세인 또는 톨루엔 또는 DMA와 같은 적절한 유기 용매 내에서, K2PO4 또는 Cs2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에, Pd(dba)2/RuPhos와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템 또는 다른 팔라듐 공급원/포스핀 기반 리간드와, 100 내지 150℃의 가변 온도에서, 몇 시간 내지 밤샘 범위의 기간 동안, 식 (X) 또는 (X)'의 브로마이드 화합물을 사용하여, 부흐발트(Buchwald) 크로스 커플링 반응을 수행하여 식 (I) 또는 (I)'의 화합물(여기서 Y는 부존재임)로 전환될 수 있다.
다른 접근법에서, 식 (Ⅶ) 또는 (Ⅶ)'의 화합물은 DMSO와 같은 적절한 유기 용매 내에서, Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에, 80 내지 110℃의 가변 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 기간 동안, 식 (Ⅸ) 또는 (Ⅸ)'의 플루오라이드 화합물을 사용하여 친핵성 방향족 치환을 수행하여 식 (I) 또는 (I)'의 화합물(여기서 Y는 부존재임)로 전환될 수 있다.
본 설명에서 식 (I)'의 화합물은 식 (I)의 화합물의 구현예임이 의도된다. 유사하게, 식 (Ⅱ)' 또는 (Ⅲ)' 또는 (Ⅳ)' 또는 (Ⅴ)' 또는 (Ⅵ)' 또는 (Ⅶ)' 또는 (Ⅷ)' 또는 (Ⅸ)' 또는 (Ⅹ)'의 화합물은 각각 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ) 또는 (Ⅶ) 또는 (Ⅷ) 또는 (Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 화합물의 구현예이다.
식 (I) 또는 (I)'의 화합물은 페닐 모이어티에 연결된 피롤리딘 고리의 탄소 원자인, 입체 중심을 포함한다. 각각 반응식 1 또는 2에 표현된 접근법에 따라 제조되는 식 (I) 또는 (I)'의 화합물은 라세믹 혼합물로서 제공된다. 식 (Ⅵ) 또는 (Ⅵ)' 및 식 (Ⅶ) 또는 (Ⅶ)'의 중간체 화합물은 라세믹 혼합물로서 제공된다. 라세믹 혼합물의 분리는 카이랄 정제와 같은 카이랄 분리(chiral resolution) 방법에 의해 달성될 수 있다. 식 (I) 또는 (I)'의 화합물의 두 단일 거울상 이성질체 모두와 이들의 라세믹 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
반응식 3
다른 접근법에서, 반응식 3에 표현된 바와 같이, 식 (XV)의 중간체 화합물은 상업적으로 이용가능한 식 (XⅡ)의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있다. 식 (XⅢ)의 화합물은 팔라듐-촉매화된 크로스 커플링 반응을 통해 식 (XⅡ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 다이옥세인과 같은 적절한 유기 용매 내에서, Cs2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에, Pd2(dppf)Cl2와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, 고온(약 100℃)에서 몇 시간 동안 전통적인 스즈키 프로토콜을 따라 식 (XⅡ)의 화합물을 포타슘 트라이플루오로(바이닐)보레이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 1,3-쌍극성 고리화 첨가는 식 (XⅢ)의 α,β-불포화 화합물을 TFA와 같은 산성 촉매 하에, 다이옥세인과 같은 적절한 용매 내에서, 1,3-쌍극자 또는 적절한 전구체, 예컨대 아조메틴 일라이드, 예를 들어 N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 식 (XⅣ)의 생성된 화합물은 EtOH와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적절한 용매 내에서 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, RT 내지 60℃ 범위의 온도에서 몇 시간 동안 수소 분위기 하에, 일반적으로 4 bar에서, 환원에 의해 식 (XV)의 탈벤질화된 화합물로 전환될 수 있다. 식 (XⅥ)의 Boc-보호된 화합물은 염기성 조건 하에 TEA와 같은 유기 염기를 사용하여, DCM과 같은 적절한 용매 내에서 식 (XV)의 화합물을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (XⅣ), (XV) 및 (XⅥ)의 화합물은 라세믹 혼합물로서 제공된다(실선 결합으로 반응식에 표현됨). 페닐 모이어티에 연결된 피롤리딘 고리의 탄소 원자인 입체 중심은 반응식 3에서 식 (XⅥ)의 화합물에서 *로 표시된다. 식 (XⅥ)의 화합물의 라세믹 혼합물의 분리는 카이랄 정제와 같은 카이랄 분리 방법에 의해 달성되고, 그 결과 식 (XⅥ)의 화합물이 단일 거울상 이성질체로 생성된다(반응식 3에 표현되지 않음). 단일 거울상 이성질체로서 식 (XV)의 화합물(물결 모양의 결합으로 반응식 3에 표현됨)은 이어서 산성 조건과 같은 비-라세미화 조건에서, 예를 들어 TFA와 같은 유기산을 사용함으로써, Boc 보호기를 제거함으로써 식 (XⅥ)의 화합물의 단일 거울상 이성질체로부터 수득될 수 있다.
반응식 4
유사하게, 반응식 4에 표현된 바와 같이, 식 (XⅦ)의 화합물은 염기성 조건 하에 TEA와 같은 유기 염기를 사용하여, DCM과 같은 적절한 용매 내에서 식 (Ⅶ)의 화합물을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 식 (XⅦ)의 화합물은 라세믹 혼합물로서 제공된다(실선 결합으로 반응식에 표현됨). 식 (XⅦ)의 화합물의 라세믹 혼합물의 분리는 카이랄 정제와 같은 카이랄 분리 방법에 의해 달성되고, 그 결과 식 (XⅦ)의 화합물이 단일 거울상 이성질체로 생성된다(반응식 3에 표현되지 않음). 단일 거울상 이성질체로서 식 (Ⅶ)의 화합물(물결 모양의 결합으로 반응식 4에 표현됨)은 이어서 산성 조건과 같은 비-라세미화 조건에서, 예를 들어 TFA와 같은 유기산을 사용함으로써, Boc 보호기를 제거함으로써 식 (XⅦ)의 화합물의 단일 거울상 이성질체로부터 수득될 수 있다.
그러고 나서 단일 거울상 이성질체로서 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)'의 화합물은 전술된 바와 같이 그리고 반응식 3 및 반응식 4에 각각 표현된 바와 같이 수득된 식 (XV)의 중간체 화합물의 단일 거울상 이성질체로부터 또는 식 (Ⅶ)의 중간체 화합물의 단일 거울상 이성질체로부터 출발하여 수득될 수 있다.
반응식 5
반응식 1을 참조하여 설명한 것과 유사하게, 식 (XV)의 중간체 화합물의 단일 거울상 이성질체는 전술한 조건에서 각각 식 (Ⅷ)의 카복실산 화합물과 또는 식 (Ⅸ)의 플루오라이드 화합물과 또는 식 (X)의 브로마이드 화합물과 반응시켜 단일 거울상 이성질체로서 식 (XⅧ)의 화합물을 얻을 수 있다. 최종 단계로서, BuLi, LiHMDS 또는 LDA와 같은 강염기의 존재 하에, THF와 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XⅧ)의 화합물과 식 (XI)의 적절한 아릴 아민의 트랜스아마이드화(transamidation) 반응은 단일 거울상 이성질체로서 식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 접근법에서, 단일 거울상 이성질체로서 식 (I)의 화합물은 반응식 1을 참조하여 설명된 조건에서, 식 (Ⅶ)의 화합물의 단일 거울상 이성질체를 식 (Ⅷ)의 카복실산 화합물과 또는 식 (Ⅸ)의 플루오라이드 화합물과 또는 식 (X)의 브로마이드 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물은 작용기를 상이한 작용기로 전환시켜 식 (I)의 또 다른 화합물을 수득하도록 추가로 반응될 수 있다. 예를 들어, 나이트릴 또는 사이아노기는 DMSO와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 과산화수소와 같은 과산화물(peroxide, 퍼옥사이드)의 존재 하에 아마이드기로 전환될 수 있다(예를 들어 실시예 4로부터 실시예 17의 제조를 참조).
다른 접근법에서, 작용기를 상이한 작용기로 전환하는 것은 예를 들어 반응식 5에 따른, 그리고 식 (XⅦ)의 중간체 화합물을 포함하는 식 (I)의 화합물의 제조에서 중간 단계로서 수행될 수 있다. 이러한 작용기의 전환 후, 최종 단계로서, 식 (XⅦ)의 화합물은 식 (XI)의 적절한 아릴 아민과의 트랜스아마이드화 반응을 거치고, 따라서 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
a) 식 (V)의 화합물을
N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민과
용매의 존재 하에 산 촉매 하에 반응시켜 식 (Ⅵ)의 화합물을 얻고,
(여기서 R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같음), 식 (Ⅵ)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은:
b) Pd 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에 환원에 의해, 식 (Ⅵ)의 화합물의 벤질기를 절단하여 식 (Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 식 (Ⅶ)의 화합물을 식 (Ⅷ)의 카복실산 화합물 또는 식 (Ⅸ)의 플루오라이드 화합물 또는 식 (Ⅹ)의 브로마이드 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;를 더 포함한다.
따라서, 본 발명은 식 (Ⅵ)의 화합물을 제공하며,
여기서 R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 식 (Ⅵ)의 화합물의 사용을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 식 (Ⅶ)의 화합물을 제공하며,
여기서 R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 식 (Ⅶ)의 화합물의 사용을 추가로 제공한다.
그러므로, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은 (Ⅵ)의 화합물 및/또는 식 (Ⅶ)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 수용체 DDR1 및 DDR2 둘 모두를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, 수용체 DDR1 및 DDR2의 억제는 DDR 수용체가 관련된 질환 또는 상태의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이 60 내지 25 nM 사이의, DDR1 및 DDR2에 대해 억제 상수 Ki로 표현되는 길항제 약물 효능을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 25 내지 10 nM 사이의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 기술된 임의의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "섬유증(fibrosis)" 또는 "섬유화 장애(fibrosing disorder)"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원(fibroblast recruitment)과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직(pleural tissue), 복막 조직(peritoneal tissue), 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
더 바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은 또한 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 상태를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 이의 구현예 중 임의의 것에 따른 식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XⅦ Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 경구 제형이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제와 조합하여 투여할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)와 같은 액체 경구 제형이다. 상기 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은 흡입성 조제물(inhalable preparation)이다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 종래 기술로부터 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태인, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 전술된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용될 수 있다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
실험 부분
화합물의 화학명은 PerkinElmer ChemDraw Professional 19.1.1.21로 Structure To Name으로 IUPAC 이름을 지정하여 생성되었다. 실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
이하의 과정에서, 일부 출발 물질은 단계 번호에 표시가 있는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 식별된다. 이는 단지 통상의 화학자에게 도움이 되도록 제공된 것이다.
"유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 과정은 상기 과정이 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
약어
TEA = 트라이에틸아민; CV = 컬럼 부피(Column Volumes); DMF = 다이메틸폼아마이드; DMA = 다이메틸아세트아마이드; Et2O = 다이에틸 에터; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 다이클로로메테인; ACN = 아세토나이트릴; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에탄올; tBu = tert-뷰틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; Boc = tert-뷰틸옥시카보닐; rt/RT = 실온(room temperature); LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; MW = 마이크로파(Microwave); SCX = 고체 양이온 교환(solid cation exchange); DMSO-d6 = 중수소화된 다이메틸 설폭사이드; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; CDCl3 = 중수소화된 클로로폼; NMR = 핵 자기 공명; DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민; HCOOH = 폼산; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피; Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II); RuPhos = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐; BINAP = 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌; t R = 체류 시간(retention time); Pd(dba)2 = 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0); STAB = 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드; AcOH = 아세트산; FCC= 플래시 컬럼 크로마토그래피; SM = 출발 물질(starting material); eq.= 당량(equivalents); ee = 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess); h = 시간/들; min = 분/들; Pd-171 = RuPhos Pd(크로틸)Cl; Pd-170 = Pd(크로틸)(XPhos)Cl; XPhos = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐; XPhos Pd G3 = (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트; H2O2 = 과산화수소.
일반적인 실험 상세
NMR 특성화:
1H NMR 스펙트럼은 400 MHZ (양성자 주파수)에서 작동하는, 역상 검출용 자기 차폐 Z-경사자장 코일(self-shielded Z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브 헤드(probe head), 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 구비한 Varian MR-400 분광기 상에서 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 기준으로서 테트라메틸 실레인(TMS)에 관하여 ppm으로 δ 값으로서 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다 (s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, dd=doublet of doublets, dt=doublet of triplets, m=multiplet, br=broad, nd=not determined).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 체류 시간(retention time)은 ± 0.5 분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다.
방법 1: Acquity CSH C18 컬럼 50mm x 2.1mm 1.7㎛, 40℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (물/MeCN 95:5 +0.05% HCOOH) 내 용리액 B (MeCN/물 95:5 +0.05% HCOOH), 1.5분 이내에 1% 내지 99.9%. 유속(Flow rate): 1 mL/min. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters™ PDA + Waters™ QDA.
방법 2: Acquity CSH C18 컬럼 50mm x 2.1mm 1.7㎛, 40℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (물/MeCN 95:5 +0.05% HCOOH) 내 용리액 B (MeCN/물 95:5 +0.05% HCOOH), 3.5분 이내에 1% 내지 99.9%. 유속: 1 mL/min. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters™ PDA + Waters™ QDA.
방법 3: Waters™ Acquity QSM, Acquity UPLC CSH C18 컬럼 50mm x 2.1mm 1.7㎛, 50℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (HCOONH4 0.025M pH 3), 용리액 B (ACN+0.1% FA). 기울기 모드: 0 내지 5.50분에서 용리액 B는 20%에서 80%로 증가함, 5.50 내지 7.50분에서 80%로 유지됨, 7.50 내지 8분에서 80%에서 20%로 감소함, 8분에서부터 10분에서 종료시까지 20%로 유지됨. 유속: 0.35 mL/min. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters™ PDA + Xevo TQS MS 장비.
방법 4: Waters™ Acquity QSM, Kinetex C8 컬럼 100mm x 2.1mm 1.7㎛, 55℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (HCOONH4 0.025M pH 3), 용리액 B (ACN+0.1% FA). 기울기 모드: 0 내지 3분에서 용리액 B는 1%에서 30%로 증가함, 3 내지 6.50분에서 30%에서 50%로 증가함, 6.50 내지 7.50분에서 50%에서 80%로 증가함, 7.50 내지 8분에서 80%로 유지됨, 8 내지 8.10분에서 80%에서 1%로 감소함, 8.10분에서부터 10분에서 종료시까지 1%로 유지됨. 유속: 0.5 mL/min. 파장: 210-400 nm PAD. UPLC + Waters™ PDA + Xevo TQS MS 장비.
카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SFC) 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성질체 분리는 Gilson Preparative LC 시스템을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 달성되었다.
선택적으로, 화합물의 부분입체이성질체 분리는 Waters™ Thar Prep100 분취 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 조절제(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러)을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 달성되었다.
2개의 거울상 이성질체의 분석은 재구성된 최종 샘플로부터 수행되었다.
초임계 유체 크로마토그래피 - 질량 분석법 분석 조건
방법 5: SFC-MS는 등용매 실행(isocratic run) (20:80 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3), 유속 50 mL/min, BPR 100 BarG, 검출기 파장 210 nm, 주입 부피 1500 μL (213 mg), 40℃ 컬럼 온도의 Reprosil AMS (20mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 (Gilson 펌프 - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 position) 상에서 수행되었다.
방법 6: SFC-MS는 등용매 실행 (20:80 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3), 검출기 파장 210-400nm, 주입 부피 1.0 Ul, BPR 125 BarG, 4 mL/min에서, 40℃ 컬럼 온도의 AMS (4.6mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 상에서 수행되었다.
방법 7: Acquity BEH C18 (2.1mm x 50mm, 1.7㎛), 60℃에서 유지; 유속 1.0 mL/min; 검출기 파장 220-300nm; 주입 부피 1.0 μL; 이동상 용리액 B MeCN 용리액 A 물 (0.1% v/v TFA), 2분 이내에 2% 내지 98%. 유속: 1 mL/min. 파장: 220-300 nm.
방법 8: Acquity UPLC BEH Shield RP18 컬럼, 100 Х 2.1mm, 1.72㎛ (Plus guard cartridge), 40℃에서 유지. 이동상: 물 내 MeCN + 10 nM 암모늄 바이카보네이트 5.6분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 0.4 mL/min. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters™ DAD + Waters™ SQD2, 단일 사중극자(single quadrapole) UPLC-MS
방법 9: Acquity UPLC HSS C18 컬럼, 100 Х 2.1mm, 1.8 ㎛ (plus guard cartridge), 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN (0.1% 폼산), 5.6분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 0.4 mL/min. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters™ DAD + Waters™ SQD2, 단일 사중극자 UPLC-MS
방법 10: SFC-MS는 등용매 실행 (50:50 아이소프로판올 (NH4OH 0.1%):CO2), 유속 100 mL/min, 120 bar, 40℃ 컬럼 온도, DAD 파장 265 nm의 LUX Cellulose-1 (20x250 mm, 5 ㎛) 컬럼을 사용하여 Waters™ SQD가 구비된 Waters™/Thar SFC 시스템 상에서 수행되었다.
방법 11: SFC-MS는 등용매 실행 (10:90 MeOH:CO2), 유속 180 mL/min, BPR 120 BarG, 검출기 파장 237 nm, 주입 부피 1500 μL (135 mg), 40℃ 컬럼 온도의 Chiralcel OD-H (30mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 (Gilson 펌프 - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 position) 상에서 수행되었다.
방법 12: SFC-MS는 등용매 실행 (20:80 MeOH(0.2% v/v NH3):CO2), 검출기 파장 210-400 nm, 주입 부피 1.0 mL, BPR 125 BarG, 유속 4 mL/min, 40℃ 컬럼 온도의 Lux C1 (4.6mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 상에서 수행되었다.
방법 13: Waters™ Acquity CSH UPLC 컬럼, 2.1x50mm, 1.7㎛ 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN (0.1% 폼산), 1.5분 이내에 3% 내지 99%; 유속: 1.0 ml/min; 파장: 200-400 nm DAD. PDA 검출기 및 QDa 질량 분석기가 구비된 Acquity H-Class UPLC.
방법 14: Acquity BEH UPLC 컬럼, 2.1x50mm, 1.7㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.03% 암모니아) 내 MeCN (0.03% 암모니아), 1.5분 이내에 8% 내지 97%; 유속: 0.8 ml/min; 파장: 210-400 nm DAD. PDA 검출기 및 QDa가 구비된 Acquity H-Class UPLC.
IR 및 VCD 분광법 프로토콜
tert-뷰틸 3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 두 거울상 이성질체의 입체화학은 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism, VCD) 분광법을 사용하여 결정되었다. 실험적으로 얻은 VCD 스펙트럼을 계산적으로(computationally) 시뮬레이션된 스펙트럼과 비교함으로써 거울상 이성질체 쌍의 절대 배열을 이들의 상대적인 입체화학에 대한 사전 지식 없이도 확신하여 할당할 수 있다. IR 스펙트럼은 상대적인 입체화학의 할당을 돕는데 사용된다. IR 및 VCD 차이 스펙트럼은 두 거울상 이성질체의 할당을 추가로 확인한다.
IR 및 VCD 분광법
IR 및 VCD는 rt에서 BioTools Inc.의 ChiralIR w/ DualPEM 분광계에서 기록되었다. PEM은 1400 cm-1에 최적화되었으며, 전체적으로 4 cm-1의 분해능이 사용되었다. 모든 실험에서, 100uL의 CDCl3에 7.1 mg의 농도의 용액을 BaF2 창이 장착된 100 ㎛ 경로 길이 셀(cell)을 사용하여 조사하였다. 용액 스펙트럼은 거울상 이성질체 당 24시간 동안 기록되었다. 두 거울상 이성질체를 모두 이용할 수 있기 때문에, 가상 라세미체의 스펙트럼을 사용하여 기준선 보정(baseline correction)이 도입되었다.
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 모든 용매는 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용되었다. 플래시 크로마토그래피(Flash chromatography, FCC)는 Biotage® Isolera™ (기울기 A:B 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1) 상에서 수행되었고, 그러고 나서, 달리 언급되지 않는 한, SCX (NH)는 생성물의 유리 염기(free base)를 얻기 위해 활용되었다. "유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 과정의 사용에 대한 언급이 이루어지는 경우, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 과정은 예를 들어, 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한 모든 최종 화합물은 유리 염기로서 수득하였다.
중간체 및 실시예의 제조를 위한 일반적인 과정
중간체 1:
4-(2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)에틸)모폴린의 제조
소듐 하이드라이드 미네랄 오일 60% (78 mg, 3.25 mmol)을 불활성 분위기(inert atmosphere) 하에 ACN (7 ml) 내 2-모폴리노에탄-1-올 (354 mg, 2.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 3-브로모-5-플루오로피리딘 (440 mg, 2.500 mmol)을 한 부분(one portion)으로 첨가하였다. LC-MS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 수성상을 DCM (10 ml x 2)으로 재추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 여과하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (546 mg, 1.90 mmol, 76 % 수율)을 얻고 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 0.16 min, m/z (M+1) = 288.82
아래 중간체 2는 대응하는 브로모 유도체를 적용하여 중간체 1에 대해 설명된 바와 같이 방향족 친핵성 치환을 통해 제조되었다.
중간체 3: 5-브로모-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)니코틴아마이드의 제조
20 mL 바이알에서, 5-브로모니코틴산 (200 mg, 0.990 mmol), N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (131 mg, 1.485 mmol) 및 TBTU (477 mg, 1.485 mmol)를 DCM (2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.345 ml, 1.980 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 밤새 rt에서 교반하였다. 조물질을 NH4Cl 포화 용액(sat sol) (1x10 ml), NaHCO3 포화 용액 (1x10 ml) 및 브라인(brine) (1x15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조(desiccate)시켰다. 조물질을 역상 FCC에 의해 정제하였다. 관련 분획을 결합하고(모으고), Isolute SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2N 메탄올성 암모니아(methanolic ammonia)로 용리하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.220 mmol, 22.27 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 0.21 min, m/z (M+1) = 273.78
아래 중간체 4 및 중간체 22는 대응하는 브로모 유도체를 적용하여 중간체 3에 대해 설명된 바와 같이 아마이드 커플링을 통해 제조되었다.
중간체 5: 4-(5-브로모피리딘-3-일)모폴린의 제조
40-mL 둥근 바닥 플라스크를 질소 하에 DMSO (2 mL) 내 3-브로모-5-플루오로피리딘 (300 mg, 1.705 mmol), 모폴린 (220 mg, 2.56 mmol), 및 K2CO3 (704 mg, 5.09 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 물 (10 mL)로 켄치(quench)하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 결합하고, 브라인 (2x10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵테인 내 EtOAc 0 - 50%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 0.699 mmol, 41 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 1 t R = 0.66 min, m/z (M+1) = 245.05
아래 중간체 6, 23-27 및 29는 대응하는 브로모 유도체를 적용하여 중간체 5에 대해 설명된 바와 같이 방향족 친핵성 치환을 통해 제조되었다.
중간체 7: 4-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)모폴린의 제조
DCM (3 ml) 및 DMF (1 ml)의 혼합물 내 5-브로모니코틴알데하이드 (300 mg, 1.613 mmol)의 용액에 모폴린 (155 mg, 1.774 mmol), 트라이아이소프로폭시티타늄 (Ⅳ) 클로라이드 (841 mg, 3.23 mmol) 및 AcOH (291 mg, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. STAB (684 mg, 3.23 mmol)를 첨가하고, LC-MS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)의 베드(bed)를 통해 여과하였다. 수성상을 2xDCM으로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 수성 NaCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (92 mg, 0.358 mmol, 22.18 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 1 t R = 0.16 min, m/z (M+1) = 258.80
중간체 28: N-(5-브로모피리딘-3-일)아세트아마이드의 제조
DCM (30 ml) 내 5-브로모피리딘-3-아민 (1 g, 5.78 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(acetic anhydride) (1.745 ml, 18.50 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (2.73 ml, 15.61 mmol)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 그리고 감압 하에 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 FCC (헵테인 내 EtOAc 0 - 80%) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 5.12 mmol, 88 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 1 t R = 0.56 min, m/z (M+1) = 216.83
중간체 30: tert-뷰틸 (5-브로모피리미딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바메이트의 제조
5-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (315 mg, 1.24 mmol)을 DCM (3 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 Boc-무수물(anhydride) (0.576 ml, 2.48 mmol), TEA (0.518 ml, 3.72 mmol) 및 DMAP (7.57 mg, 0.062 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 이를 DCM (6 mL)으로 희석시키고 물로 세척하였다. FCC (헵테인 내 EtOAc 0 - 60 %) 상에서 정제를 수행하였다. 적절한 분획을 결합하고 진공 하에 증발시켜 목적 화합물 (333 mg, 0.940 mmol, 76 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 1 t R = 0.87 min, m/z (M+1) = 355.87
아래 중간체들은 대응하는 브로모 유도체를 적용하여 중간체 30에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
중간체 33: 3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸) 아닐린 하이드로클로라이드의 제조
단계 1; 3-(트라이플루오로메틸)-5-바이닐-아닐린 (중간체 34)
3-아미노-5-브로모벤조트라이플루오라이드 (2.50 g, 10.4 mmol), 바이닐보론산 피나콜 에스터 (2.10 mL, 12.5 mmol), XPhos Pd G3 (441 mg, 0.521 mmol), XPhos (497 mg, 1.04 mmol) 및 K3PO4 (5527 mg, 26.0 mmol)의 혼합물을 1,4-다이옥세인 (45 mL) 및 물 (5 mL) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 스파징(sparge)하고, 그러고 나서 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt에 이르도록 두고, 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 NaCl (aq)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FCC (사이클로헥세인 내 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.54 g, 79 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 13 t R = 1.45 min, m/z (M+1) = 188
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (br s, 2H)
단계 2; tert-뷰틸 N-[3-(트라이플루오로메틸)-5-바이닐-페닐]카바메이트 (중간체 35)
중간체 34 (500 mg, 2.67 mmol) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (0.77 mL, 3.34 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하고, 그러고 나서 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵테인으로 희석시키고 여과하고, 부분적으로 농축시켜, 조밀한 침전물이 형성되었다. 현탁액을 진공 하에 여과하여 표제 화합물 (488 mg, 64 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 14 t R = 1.76 min, m/z (M-1) = 286
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.81 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)
단계 3; tert-뷰틸 N-[3-폼일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]카바메이트 (중간체 36)
-78℃에서 DCM (20 mL) 내 중간체 35 (488 mg, 1.70 mmol)의 용액을 30분 동안 오존으로 스파징하고, 이때 밝은 청색이 관찰되었다. 다이메틸 설파이드 (0.62 mL, 8.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥세인 내 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (278 mg, 57 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 14 t R = 1.60 min, m/z (M-1) = 288
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)
단계 4; tert-뷰틸 N-[3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐] 카바메이트 (중간체 37)
DCM (3.5 mL) 내 중간체 36 (140 mg, 0.484 mmol)의 용액에 피롤리딘 (440 μL, 0.532 mmol), 아세트산 (83 μL, 1.45 mmol) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (290 μL, 0.968 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (205 mg, 0.968 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl (aq)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 14 t R = 1.75 min, m/z (M+1) = 345
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 1.81 - 1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)
단계 5; 3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (중간체 33)
MeOH (3.00 mL) 내 중간체 37 (186 mg, 0.540 mmol)의 용액에 다이옥세인 내 4 M HCl (0.41 mL, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 HCl 염 (140 mg, 90 %)을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z): 방법 14 t R = 1.39 min, m/z (M+1) = 245
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.27 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H)
실시예 5: 4-메틸-3-(1-(5-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1; 3-아이오도-4-메틸벤조일 클로라이드 (중간체 8)
3-아이오도-4-메틸벤조산 (14.35 g, 54.8 mmol)을 아르곤 분위기 하에 DCM (100 ml) 내에 용해시켰다. 0℃에서 DMF (0.085 ml)를 첨가하고 이어서 옥살릴 클로라이드 (6.95 ml, 82 mmol)를 적가(dropwise addition)하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온하고 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 2시간 후 완전 전환으로 LC-MS (샘플은 MeOH로 켄치함)에 의해 모니터링되었다. 용매를 증발시키고 조물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2; 3-아이오도-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 9)
중간체 8 (15.36 g, 54.8 mmol)은 THF (50 ml) 내에 용해시키고, 이 용액을 THF (50 ml) 내 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (6.84 ml, 54.8 mmol), 4-다이메틸아미노 피리딘 (1.338 g, 10.95 mmol), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (11.45 ml, 65.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 물 내에 용해시키고 DCM (x3)으로 추출하였다. 결합된 유기층 모두를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 다른 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (100%, 54.8 mmol).
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 3;
4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-바이닐벤즈아마이드 (중간체 10)
오븐 건조된 400 ml 반응기에 중간체 9 (15 g, 37.0 mmol), 포타슘 트라이플루오로(바이닐)보레이트 (5.95 g, 44.4 mmol), K2CO3 (10.23 g, 74.0 mmol)를 넣고, 아르곤 분위기 하에 주사기를 통해 1,4-다이옥세인 (150 ml)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 채우고(10분), 그 다음 Pd(dppf)Cl2 (0.361 g, 0.494 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 110℃에서 18시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 건조시키고, 잔류물을 200 mL의 AcOEt 내에 용해시키고, NH4Cl (1x100 ml), NaHCO3 (1x 100 mL) 및 브라인 (1x 150 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 FCC (10 CV에서 100:0 내지 40:60 기울기, 용리액 A: n-헵테인 용리액 B: AcOEt)를 통해 정제하고, 적절한 분획을 모으고 건조시켜 표제 화합물 (8 g, 26.2 mmol, 71 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 17.5, 1.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 4; 3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 11)
중간체 10 (14.00 g, 45.9 mmol), N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸) 메탄아민 (10.89 g, 45.9 mmol)과 그리고 0.01%의 TFA (0.035 ml, 0.459 mmol)를 포함하는 다이옥세인 (100 ml)의 혼합물을 밀폐 용기에 넣고 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 AcOEt (2x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 바로 사용하거나 또는 정상(direct phase) FCC (헵테인 100% 내지 헵테인/AcOEt=6:4)에 의해 정제하여 표제 생성물 (7 g, 16 mmol, 35 % 수율)을 얻었다.
단계 5;
4-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 12)
Parr 반응기를 질소로 퍼지(purge)하고, 팔라듐/C 5R39 JM 5% (4 g, 0.940 mmol, 2.5 wt %)로 충전하였다. 시스템을 질소로 다시 한 번 퍼지하고 진공 하에 두었다. 그러고 나서 MeOH (300 ml) 내 중간체 11 (10 g, 22.81 mmol)의 용액을 충전하고, 시스템을 질소로 한 번 더 퍼지하였다. 그러고 나서 용액을 수소 (7 bar) 분위기 하에 두고, 40±℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 및 반응기 헹굼물(rinse)을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 조물질을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.55 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (br d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 3.55 (dd, J=11.07, 8.00 Hz, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.13 (dd, J=10.96, 9.21 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H).
단계 6; 4-메틸-3-(1-(5-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 5)
마그네틱 교반 바(magnetic stir bar)가 구비되고 씰캡(seal cap)이 장착된 20 mL MW 바이알에 4-(2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)에틸)모폴린 (124 mg, 0.431 mmol), 중간체 12 (100 mg, 0.287 mmol), CsCO3 (281 mg, 0.861 mmol), RuPhos (26.8 mg, 0.057 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10.50 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 채웠다. 용기를 진공처리(evacuated)하고, Ar을 다시 채우고(backfilled), 그러고 나서 DMA (4 ml)를 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 120℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액(filtrated)을 EtOH로 세척하고, 용액을 진공 하에 감소시키고, 잔류 조물질을 역상 FCC (기울기 A:B, 100:0 내지 60:40, 10 CV, 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 결합하고, Isolute SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2N 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11 mg, 0.020 mmol, 6.91 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, 1H), 7.63 (dd, J=2.1, 10.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.51 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.77 (t, J=8.4 Hz,1H), 3.5-3.6 (m, 6H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.37 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.72 (t, J=5.7 Hz, 3H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.23-2.50 (m, 6H).
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 5.36 min; m/z (M+1) = 555.2;
아래 화합물은 단계 6에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 브로모-중간체를 적용하여, 실시예 5, 단계 1-6에 대해 설명된 바와 같이 제조되었고, 이러한 과정은 예를 들어, 반응 온도, 반응 시간, 워크업 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 촉매, 리간드(예를 들어, Pd(dppf)Cl2/ RuPhos 대신 Pd(dba)2/BINAP), 또는 용매와 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
실시예 13: 3-(1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1; 3-(1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
3-브로모-5-플루오로피리딘 (672 mg, 3.82 mmol) 및 중간체 12 (133 mg, 0.382 mmol)를 DMSO (2 ml) 내에 용해시키고, Cs2CO3 (249 mg, 0.764 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조물질을 50 mL의 브라인으로 희석시키고, 용액을 THF로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과하여 조물질을 얻고, 이를 실리카 겔 FCC (n-헵테인 내 EtOAc 100:0 내지 0:100)를 통해 정제하여 표제 생성물 (173 mg, 0.343 mmol, 90 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 9.73 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 7.57 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (t, 1H, J=2.2 Hz), 3.91 (br d, 1H, J=8.1 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.42 (t, 1H, J=8.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.32 (br d, 1H, J=9.4 Hz)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.04 min; m/z (M+1) = 505.07
아래 화합물들은 실시예 13, 단계 1에 설명된 바와 같이 제조되었다.
아래 중간체는 실시예 13, 단계 1에 설명된 바와 같이 제조되었다.
실시예 14: 4-메틸-3-(1-니코티노일피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1; 4-메틸-3-(1-니코티노일피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (38.3 mg, 0.215 mmol)를 피리딘 (2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 중간체 12 (75 mg, 0.215 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 상을 분리하였다. 수성층을 DCM (3x)을 사용하여 추출하였다. 결합된 유기층을 5%의 시트르산 수용액(aq. sol.)으로, 2x의 NaHCO3 포화 수용액(sat. aq. sol.)으로, 그리고 마지막으로 물로 세척하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그러고 나서 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 FCC 역상 (기울기 A:B 100:0 내지 60:40, 10 CV, 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B: H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 결합하고, Isolute SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2N 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (32 mg, 0.071 mmol, 32.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 9.6-9.9 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (br dd, J=3.6, 15.7 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.9-8.2 (m, 3H), 7.80 (br dd, J=7.9, 18.6 Hz, 1H), 7.57 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.2-7.5 (m, 3H), 3.54 - 4.15 (m, 5H), 2.51 (s, 2H), 2.09-2.40 (m, 3H).
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 1.05 min; m/z (M+1) = 454.12
실시예 15 및 실시예 16: (R)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 및 (S)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1;
tert-뷰틸 3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 13)
rt에서 DCM (150 ml) 내 중간체 12 (6.40 g, 18.37 mmol)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (4.81 g, 22.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt에서 교반하고, 그러고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (n-헵테인 내 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.93 g, 8.76 mmol, 47.7 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 9.76 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
LC-MS (ESI): 방법 2 t R = 2.67 min; m/z (M+1-tBu) = 393.0
단계 2; tert-뷰틸 3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 14)
라세믹 혼합물인 중간체 13 (3.93 g, 8.76 mmol)을 MeOH에서 142 mg/mL 용액으로 용해시키고, 그러고 나서 방법 5를 따라 카이랄 SFC에 의해 정제하였다. 그러고 나서 제1 용리 거울상 이성질체의 결합된 분획을 회전 증발기를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 그러고 나서 생성된 고체를 MeOH를 이용해 최종 용기로 옮기고, MeOH는 35℃에서 압축 공기의 흐름 하에 제거한 후, 일정한 중량이 될 때까지 35℃ 및 5 mbar의 진공 오븐에서 보관하여 표제 화합물 (250 mg, 0.557 mmol)을 얻었다.
카이랄 분석 (SFC 방법 6): t R 1.16 min, ee 100%
LC-MS (ESI): 방법 7 t R = 1.79 min; m/z (M+1-tBu)= 393.3
IR 및 VCD 분광법: R 배열이 할당되었다.
단계 3; tert-뷰틸 3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 15)
단계 2 마다 동일한 카이랄 SFC 분리를 수행하여, 제2 용리 거울상 이성질체의 결합된 분획을 증발시켜 표제 화합물 (1.88 g)을 얻었다.
카이랄 분석 (SFC 방법 6): t R 2.46 min, ee 99.8%
LC-MS (ESI): 방법 7 t R = 1.79 min; m/z (M+1- tBu)= 393.3
IR 및 VCD 분광법: S 배열이 할당되었다.
단계 4; (R)-4-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 16)
중간체 14 (250 mg, 0.557 mmol)를 40 mL 바이알에 넣고, 그러고 나서 트라이플루오로아세트산 (500 ㎕, 6.49 mmol)을 적가하였다.
혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. EtOH를 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 추가 정제 없이 목적 생성물 (215 mg, 0.557 mmol, 100 % 수율)을 얻었다.
단계 5; (S)-4-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 17)
중간체 15로부터 출발하여 단계 4에 설명된 과정을 따라 표제 생성물 (250 mg, 0.541 mmol, 95 % 수율)을 얻었다.
단계 6; (R)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 15)
중간체 16 (60 mg, 0.156 mmol) 및 3-브로모피리딘 (37.0 mg, 0.234 mmol)을 실시예 5, 단계 6에 설명된 바와 같이 반응시켜, 표제 화합물 (20.3 mg, 0.048 mmol, 30.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 8.88 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.8-7.9 (m, 3H), 7.73 (dd, J=1.9, 8.0 Hz 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J=1.3, 3.0, 8.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=7.2, 9.0 Hz, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H).
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 5.40 min; m/z (M+1) = 426.29
단계 7; (S)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 16)
중간체 17 (70 mg, 0.151 mmol) 및 3-브로모피리딘 (36.0 mg, 0.227 mmol)을 실시예 5, 단계 6에 설명된 바와 같이 반응시켜, 표제 화합물 (43.2 mg, 0.090 mmol, 59.9 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 8.91 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.9 HzM, 1H), 7.8-7.9 (m, 3H), 7.73 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=4.7, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 1H).
LC-MS (ESI): 방법 3 t R = 3.82 min; m/z (M+1) = 426.20
아래 화합물들은 대응하는 상업적으로 이용가능하거나 또는 합성된 브로모 중간체를 적용하여, 실시예 5, 단계 6에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
사용된 과정은, 예를 들어, 반응 온도, 반응 시간, 워크업 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있고, 일부 경우에, 촉매, 리간드 (예를 들어 Pd(dppf)Cl2/ RuPhos 대신 Pd-171) 또는 용매 (DMA 대신 다이옥세인)의 변경을 포함할 수 있다.
아래 중간체들 및/또는 실시예들은 실시예 5, 단계 6에 설명된 바와 같이 제조되었다.
실시예 17: 5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드의 제조
단계 1; 5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
둥근 바닥 플라스크에 실시예 4 (30 mg, 0.067 mmol) 및 K2CO3 (33.5 mg, 0.243 mmol)를 채우고, 그러고 나서 아르곤으로 플러싱(flush)하였다. DMSO (0.50 ml)를 첨가하고 이어서 물 내 H2O2 30wt% (8.99 ㎕, 0.088 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 AcOEt (15 mL)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성층을 다시 AcOEt (2x10 mL)로 추출하였다. 유기물을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서 FCC (DCM/MeOH 100:7 내지 10:1)를 통해 정제하여 표제 생성물을 얻고, 이를 다시 FCC (NH 컬럼 28 g, DCM/MeOH 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 0.019 mmol, 28.8 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.0-8.2 (m, 3H), 7.83 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 6.72 (br s, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.66 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.43 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (ddd, J=3.1, 6.1, 12.5 Hz, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H).
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.08 min; m/z (M+1) = 469.2
아래 화합물들은 대응하는 중간체를 단일 거울상 이성질체 또는 라세믹 혼합물로서 적용하여, 실시예 17, 단계 1에 대해 설명된 바와 같이 제조되었고, 이러한 과정은 예를 들어, 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업 및 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, SCX만)에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다.
실시예 47: (S)-3-(1-(6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
중간체 39 (53 mg, 0.080 mmol)를 트라이플루오로아세트산 (1 ml, 12.98 mmol) 내에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. NaOH 2M (7.5 mL) 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발 후, 표제 화합물 (33 mg, 0.06 mol, 73 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (br d, 1H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H, J=2.8, 9.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.14 (t, 1H, J=5.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.19 (s, 3 H), 2.43 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.59 min; m/z (M+1) = 565.3
아래 화합물들은 대응하는 보호된 중간체로부터 출발하여 실시예 47의 과정을 따라 제조되었다.
실시예 49: (S)-4-메틸-3-(1-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
중간체 41 (60 mg, 0.108 mmol)을 1 mL의 다이옥세인 내 HCl 4M 내에 용해시키고 rt에서 밤새(on) 교반하였다.
조물질을 건조될 때까지 증발시키고, 1 mL의 MeOH (+ 20% DMSO) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, SCX 컬럼 상에 충전하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 용액을 건조시켜 목적 생성물 (13.2 mg, 0.029 mmol, 10.1 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 8.88 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.9-7.9 (m, 3H), 7.84 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=2.0, 7.9 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.00 (br d, 1H, J=4.2 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 3H), 2.84 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.48 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H).
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 7.36 min; m/z (M+1) = 456.3
실시예 50: (S)-3-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
중간체 38 (89 mg, 0.189 mmol), 암모늄 클로라이드 (364 mg, 6.81 mmol) 및 철 (127 mg, 2.270 mmol)을 2-프로판올 (2 mL) 및 물 (1.0 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그러고 나서 이를 EtOAc에서 희석시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 증발시켰다. FCC 역상에 의해 정제하여 목적 생성물 (24 mg, 0.054 mmol, 29 %)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 9.72 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.79 (br d, 1H, J=8.1 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.91 (dd, 1H, J=2.7, 8.9 Hz), 6.50 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.59 (br s, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.47 (dt, 1H, J=3.4, 8.5 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.27 (t, 1H, J=8.3 Hz), 2.49 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H).
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.0 min; m/z (M+1) = 441.3
실시예 51: (S)-3-(1-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
실시예 50 (40 mg, 0.091 mmol)을 DCM (3 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.047 ml, 0.272 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (7.11 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다.
용액을 NH4Cl 포화 용액, NaHCO3 포화 용액 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 FCC에 의해 정제하고, 그러고 나서 관련 분획을 pH 8-9까지 염기성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하여 표제 화합물 (11.1 mg, 0.023 mmol, 25.3 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 400 MHz) δ 8.90 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.91 (br d, 1H, J=8.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.3-7.5 (m, 2H), 3.3-3.9 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.6 min; m/z (M+1) = 484.3
실시예 52: (S)-4-메틸-3-(1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
바이알에 K3PO4 (211 mg, 0.993 mmol), 실시예 62 (167 mg, 0.331 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (152 mg, 0.73 mmol), Pd-170 (11.15 mg, 0.017 mmol), THF (2 ml) 및 물 (2.0 ml)을 로딩하였다. 용액을 Ar으로 다시 채우고, 그러고 나서 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.38 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.00 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.07 (t, 1H, J=2.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.4 min; m/z (M+1) = 506.4
실시예 54 및 실시예 55: 4-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)피콜린아마이드 - 제1 용리 및 제2 용리 이성질체의 제조
실시예 53의 라세믹 혼합물의 이성질체들 (10 mg)은 카이랄 SFC에 의해 분리되었다. 그러고 나서 단일 거울상 이성질체의 결합된 분획을 회전 증발기를 사용하고 거의 건조될 때까지 증발시키고, 이어서 진공 오븐에서 증발시켜 두 개의 단일 거울상 이성질체를 얻었다.
실시예 54
제1 용리 이성질체 (1.0 mg, 2.10 μmol, 10 %).
LC-MS (ESI): 방법 8 t R = 4.95 min; m/z (M+1)= 469.4
카이랄 분석 (SFC 방법 10): t R 2.36 min, ee 100%
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 5.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H).
실시예 55
제2 용리 이성질체 (1.0 mg, 2.10 μmol, 10 %).
LC-MS (ESI): 방법 9 t R = 3.80 min; m/z (M+1)= 469.5
카이랄 분석 (SFC 방법 10): t R 3.61 min, ee 99.78%
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=2.4, 5.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H).
실시예 56: (S)-5-(3-(2-메틸-5-((4-(모폴리노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드의 제조
단계 1; 에틸 4-메틸-3-바이닐벤조에이트 (중간체 42)
중간체 42는 에틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트 (100 g, 411 mmol)로부터 출발하여, 중간체 10의 과정을 따라 제조되었다. 실리카 겔 상에서 FCC를 통한 정제 후, 표제 화합물 (61.5 g, 323 mmol, 79 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): (방법 2) t R = 2.23 min; m/z (M+1) = 190.9
1H NMR (클로로폼-d, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=1.5, 7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J=11.0, 17.5 Hz), 5.7-5.8 (m, 1H), 5.38 (dd, 1H, J=0.9, 11.0 Hz), 4.39 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz)
단계 2; 에틸 3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트 (중간체 43)
중간체 43은 중간체 42 (78.4 g, 412 mmol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민 (73.4 g, 309 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 11의 과정을 따라 제조되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS (ESI): (방법 2) t R = 1.07 min; m/z (M+1) = 324.0
단계 3; 에틸 4-메틸-3-(피롤리딘-3-일)벤조에이트 (중간체 44)
1L 반응기를 질소로 퍼지하고, 팔라듐/C 10 (50% wet) (21.88 g, 10.28 mmol)을 채웠다. 시스템을 질소로 한 번 더 퍼지하고 진공 하에 두었다. 그러고 나서 EtOH (500 ml) 내 중간체 43 (133 g, 411 mmol)의 용액을 충전하였다. 그러고 나서 용액을 수소 (4 bar) 분위기 하에 두고, 60℃로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시키고, 그러고 나서 조물질을 Et2O 내에 용해시키고 HCL 1N로 정량적 수율에서 추출하였다.
LC-MS (ESI): (방법 2) t R = 0.69 min; m/z (M+1) =233.9
1H NMR (클로로폼-d, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=1.5, 7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.37 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.31 (ddd, 2H, J=4.6, 8.6, 11.0 Hz), 3.17 (td, 1H, J=7.6, 11.0 Hz), 2.93 (dd, 1H, J=8.1, 10.7 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, J=7.1 Hz)
단계 4;
tert-뷰틸 3-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 45)
중간체 45는 중간체 44 (20.35 g, 87 mmol)로부터 출발하여, 중간체 13의 과정을 따라 제조되었다. 실리카 겔 FCC를 통한 정제 후, 표제 화합물 (24.5 g, 73.5 mmol, 84 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): (방법 1) t R = 1.35 min; m/z (M+1-tBu): 277.9
단계 5; tert-뷰틸 (R)-3-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 46a) 및 tert-뷰틸 (S)-3-(5-(에톡시카보닐)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 46b)
라세믹 혼합물인 중간체 45 (20.1 g, 0.060 mol)를 MeOH에서 90 mg/mL으로 용해시키고, 그러고 나서 방법 11을 따라 SFC에 의해 정제하였다. 그러고 나서 제1 용리 (중간체 46a) 및 제2 용리 (중간체 46b) 각각의 결합된 분획을 회전 증발기를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 그러고 나서 생성된 고체를 DCM을 이용해 최종 용기로 옮기고, DCM은 35℃에서 압축 공기의 흐름 하에 제거한 후, 일정한 중량이 될 때까지 35℃ 및 5 mbar의 진공 오븐에서 보관하였다.
제1 용리 거울상 이성질체 (중간체 46a)
양: 9.6 g
카이랄 분석 (SFC 방법 12): t R 1.238 min, ee 100%
LC-MS (ESI): 방법 7 t R = 1.723 min; m/z (M+1-tBu)= 278.2
제2 용리 거울상 이성질체 (중간체 46b)
양: 9.2 g
카이랄 분석 (SFC 방법 12): t R 1.562 min, ee 100%
LC-MS (ESI): 방법 7 t R = 1.722 min; m/z (M+1-tBu)= 278.2
중간체 14 및 15는 비-라세미화 조건 하에서, 각각 중간체 46a 및 46b로부터 출발하여 합성되었다. 중간체 14 및 15의 절대 배열은 IR 및 VCD 분광법 (실시예 15 및 16 참고)에 의해 결정되었고, 따라서 중간체 46a 및 46b의 절대 배열은 뚜렷하게 할당되었다.
단계 5; 에틸 (S)-4-메틸-3-(피롤리딘-3-일)벤조에이트 (중간체 47)
중간체 47은 중간체 46b (4.800 g, 14.40 mmol)로부터 출발하여, 중간체 16의 과정을 따라 제조되어 목적 생성물 (3.40 g, 14.57 mmol, 100 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 0.5 min; m/z (M+1)= 234.1
단계 6; 에틸 (S)-3-(1-(5-사이아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트 (중간체 48)
중간체 48은 중간체 47 (3.4 g, 14.57 mmol) 및 5-브로모니코티노나이트릴 (4.00 g, 21.86 mmol)로부터 출발하여, 실시예 5, 단계 6의 과정을 따라 제조되었다. FCC (헵테인 내 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 9.84 mmol, 68 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 1.2 min; m/z (M+1)= 336.0
단계 7; 에틸 (S)-3-(1-(5-카바모일피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트 (중간체 49)
중간체 49는 중간체 48 (2 g, 5.96 mmol)로부터 출발하여, 실시예 17의 과정을 따라 제조되었다. 반응물을 물로 켄치하고, 그러고 나서 침전된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 밤새 건조시켜 목적 생성물 (2.14 g, 6.06 mmol, 100 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 3.34 (br d, J=2.41 Hz, 1 H) 3.41 - 3.55(m, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 7.33 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.45 (br s, 1H) 7.73 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.53 Hz, 1H) 8.03 (br s, 1 H) 8.10 (d, J=2.85 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.53 Hz, 1 H)
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 0.69 min; m/z (M+1)= 354.3
단계 8; (S)-5-(3-(2-메틸-5-((4-(모폴리노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 56)
4-(모폴린-4-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (184 mg, 0.7 mmol)을 질소 하에 건조(dry) THF (5 ml) 내에 용해시키고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 헥세인 내 뷰틸리튬 2.5M (0.191 ml, 0.478 mmol)을 5분 동안 적가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다.
THF (5 ml) 내 중간체 49 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하고, rt에서 온도를 증가시키고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄치하고, 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 고체를 EtOAc 내에 용해시키고, NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 증발시켰다. FCC에 의해 정제한 후, 관련 분획을 결합하고 Isolute SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2N 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (16 mg, 0.028 mmol, 20 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 13H), 2.1-2.4 (m, 5H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 4.28 min; m/z (M+1)= 568.3
아래 화합물은 대응하는 아민으로부터 출발하여, 실시예 56, 단계 8의 과정을 따라 제조되었다.
실시예 58: (S)-5-(3-(5-((4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드의 제조
단계 1; (S)-3-(1-(5-사이아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아마이드 (중간체 50/실시예 65)
4-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (195 mg, 0.89 mmol)을 건조 THF (2 ml) 내에 용해시켰다. 바이알을 퍼지하고 아르곤을 다시 채웠다. 그러고 나서 LiHMDS (1.118 ml, 1.118 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 그러고 나서 중간체 48 (150 mg, 0.447 mmol)을 THF (2 ml) 내에 용해시키고, 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 밤새(on) 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 고체를 EtOAc 내에 용해시키고, H2O 또는 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. FCC 상에서 정제하여 목적 생성물 (126 mg, 0.25 mmol, 55 % 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): 방법 1 t R = 0.75 min; m/z (M+1) = 508.4
단계 2; (S)-5-(3-(5-((4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 58)
실시예 58은 중간체 50 (126 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 49의 과정을 따라 제조되었다. 물로부터 침전되고 에틸 에터로 세척한 후, 목적 생성물 (77 mg, 0.147 mmol, 59 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.43 (br s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.31 (br s, 1H), 3.76 (br d, 2H, J=4.4 Hz), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.2-2.2 (m, 1H), 2.14 (s, 6H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 4.57 min; m/z (M+1)= 526.3
실시예 59: (S)-3-(1-(5-아세트아마이도니코티노일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
실시예 59는 중간체 17 (100 mg, 0.287 mmol) 및 5-아세트아마이도니코틴산 (130 mg, 0.722 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 3의 과정을 따라 제조되었다. 잔류물을 역상 FCC를 통해 정제하고, SCX 컬럼 상에 충전하고, MeOH로 세척하고, 메탄올성 암모니아로 용리하여 목적 생성물 (29.2 mg, 0.057 mmol, 20 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (ACN-d3, 600 MHz) δ 8.8-8.9 (m, 2H), 8.59 (dd, 2H, J=2.1, 8.2 Hz), 8.47 (br s, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (br s, 2H), 7.87 (br d, 2H, J=8.2 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48 (dt, 2H, J=4.4, 7.9 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 3.96 (dd, 1H, J=7.6, 12.0 Hz), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
LC-MS (ESI): 방법 4 t R = 6.25 min; m/z (M+1)= 511.2
아래 화합물은 대응하는 카복실산으로부터 출발하여, 실시예 59의 과정을 따라 제조되었다.
피롤리딘일 고리 대신에 아지리딘일 (C1) 또는 피롤리딘일 고리와 A기 사이에 -CH2- 링커 (C2)를 가지는 것을 특징으로 하는, 비교를 위한 새롭게 합성된 화합물들은 다음과 같이 제조되었다:
화합물 C1
: 4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)아지리딘-2-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1; 3-폼일-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 20)
중간체 10 (4.00 g, 13.10 mmol)을 EtOH (50 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 -78℃에서 오존 (0.629 g, 13.10 mmol)을 도입하였다. LC-MS에서 SM의 소멸 후, AcOH (3.23 ml, 56.3 mmol) 및 아연 (0.857 g, 13.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 여과 및 용매의 제거 후, DCM 및 H2O를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 FCC (기울기 A:B 100:0 내지 50:50, 용리액 A:n-헵테인 용리액 B:아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 7.49 mmol, 57.1 % 수율)을 얻었다.
단계 2; (E)-4-메틸-3-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (중간체 21)
3-아미노피리딘 및 중간체 20 (50 mg, 0.163 mmol)을 건조 DCM (2.0 ml) 내에 용해시키고, 아세트산 2 방울 (0.00 mmol)을 첨가하였다. 그러고 나서 분자체(Molecular sieves) 4A를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 조물질을 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3; 4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)아지리딘-2-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (화합물 C1)
일라이드(ylide)의 용액은 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드 (48.1 mg, 0.219 mmol), 소듐 하이드라이드 (5.24 mg, 0.219 mmol), 및 건조 DMSO (3 ml)로부터 질소 하에 제조되었다. 교반하면서 건조 DMSO (3 ml) 내 중간체 21 (69.8 mg, 0.182 mmol)의 용액을 RT에서 첨가하고, 그러고 나서 용액을 rt에서 1시간 동안 그리고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조물질을 정상 FCC (기울기 A:B 100:0 내지 60:40, 용리액 A:n-헵테인 용리액 B:아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 0.146 mmol, 42.6 %)을 얻었다.
1H NMR (CAN-d3, 400 MHz) δ 8.95 (br s, 1H), 8.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=4.6, 8.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=3.3, 6.6 Hz, 1H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (dd, J=0.7, 3.3 Hz, 1H)
LC-MS (ESI): 방법 3 t R = 7.65 min; m/z (M+1) = 398.2
화합물 C2:
4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
중간체 12 (50 mg, 0.144 mmol)를 DMF (1 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 3-(브로모 메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (37.0 mg, 0.215 mmol) 및 TEA (0.080 ml, 0.574 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 조물질을 역상 FCC (기울기 A:B 100:0 내지 0:100. 용리액 A: H2O:ACN:HCOOH 95:5:0.1 용리액 B:H2O:ACN:HCOOH 5:95:0.1) 상에서 바로 정제하였다. 관련 분획을 결합하고, Isolute SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 생성물을 2N 메탄올성 암모니아로 용리하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (13 mg, 0.030 mmol, 20.6 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (아세톤, 400 MHz) δ 7.21 - 8.69 (m, 12H), 3.7-4.3 (m, 3H), 2.99-3.33 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
LC-MS (ESI): 방법 3 t R = 5.25 min; m/z (M+1) = 440.2
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 어세이
결합 어세이(Binding Assay)
DDR1 및 DDR2 결합 어세이는 Life Technologies LanthaScreen™ Europium Kinase Binding assay(유로퓸 키나아제 결합 어세이)를 사용하여 수행되었다. 화합물을, 어세이 버퍼(assay buffer) (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA 및 0.01% BRIJ35)에 각각 20 nM 또는 10 nM Kinase Tracer 178 및 2 nM 유로퓸 표지된 항-GST 항체 (Life Technologies)를 함유하는, 백색 384-웰(well) OptiPlate (PerkinElmer)에서 1시간 동안 rt에서 5 nM DDR1 (Carna Biosciences) 또는 5 nM DDR2 (Life Technologies)와 함께 인큐베이션하였다. Tecan Spark 20M 플레이트 리더기(plate reader)를 사용하여 340 nm에서 여기(excitation) 후 형광 방출 665 nm/ 615 nm의 비율을 얻었다. IC50 값은 GraphPad Prism 7.0 소프트웨어에서 4 파라미터 모델: 로그(억제제) vs. 반응을 사용하여 결정되었다. IC50 값은 Cheng-Prusoff 방정식 (Ki=IC50/(1+[Tracer]/Kd)을 사용하여 Ki로 변환되었다.
개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 5에 제공되며, 여기서 화합물은 DDR1 및 DDR2에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 결합에서의 효능 (nM) 측면에서 분류되었다.
표 5
-: 60 이상의 Ki
+: 25 nM 내지 60 nM 사이의 Ki
++: 25 nM 내지 10 nM 사이의 Ki
+++: 10 nM 미만의 Ki
이해할 수 있는 바와 같이, 표 5의 화합물, 즉 본 발명의 화합물은 DDR1 및 DDR2의 길항제로서 우수한 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증과 같은 DDR 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
비교 화합물
화합물 C1 및 C2는 전술된 것과 동일한 결합 어세이에서 테스트되었다.
표 6
본 발명의 화합물은, 표 5에 나타낸 바와 같이, Ki로서 표현되는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 결합 친화도가 60 nM 미만이며, 대부분의 화합물이 25 nM 미만, 또는 심지어 10 nM 미만을 갖는 반면, 비교 화합물 C1은 DDR1 수용체에 대해 170 nM 이상, C2의 경우 심지어 571의 결합 친화도를 갖고, DDR2 수용체에 대해 C1의 경우 300 이상, C2의 경우 심지어 764의 결합 친화도를 갖는다.
이들 데이터는, 피롤리딘일 고리 대신에 아지리딘일을 갖는 것을 특징으로 하는 비교 화합물 C1과 반대로, 피롤리딘일 고리의 본 발명의 화합물에서의 존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다.
추가 증거로서, 피롤리딘일 고리와 A기 사이에 -CH2 링커를 특징으로 하는 비교 화합물 C2와 반대로, 본 발명 화합물에서 이러한 링커의 부존재는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다.
Claims (19)
- 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서
Y는 부존재(absent)이거나 또는 -C(O)-이고;
R 1 은 -(C1-C6)알킬렌-NRARB 또는 수소이고;
R 3 는 -(C1-C4)알킬이고;
A는 A1, A2, A3
및 바이사이클릭 헤테로아릴 B로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 *는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고 B는 R2에 의해 치환되고; 여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠, 사이아노, -NRARB, -C(O)NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRAC(O)RB, -ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NRC-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NRA-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRA-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -O-(C1-C6)알킬렌-ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)할로알킬 및 -(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R A , R B 및 R C 는 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 수소이고;
또는 R A 및 R B 는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
그리고 여기서 R2의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 각각은 수소, 할로젠, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬렌-ORA, -ORA, -O-(C1-C6)알킬렌-NRARB 및 -O-(C1-C6)알킬렌-ORA로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의, 치환기에 의해 치환된다. - 제1항에 있어서,
R 1 은 수소이고, R 3 는 메틸이고, 식 (I)'으로 표현되고,
여기서
Y는 부존재이거나 또는 -C(O)-이고;
A는 A1, A2 및 A3로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 *는 Y에 대한 부착 지점을 나타내고; 그리고 여기서
R 2 는 H이거나 또는 할로젠 원자, 사이아노, -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6)알킬, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-NRARB, -C(O)NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -NHC(O)RB, -O-(C1-C6)알킬, -NH-(C1-C6)알킬렌-ORA, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬 및 -O-(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R A 는 -(C1-C6)알킬이고;
R B 는 -(C1-C6)알킬인;
식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Y는 부존재이고, A는 A1인,
식 (I)의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Y는 -C(O)-이고, A는 A1인,
식 (I)의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Y는 부존재이고, A는 A2인,
식 (I)의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
Y는 부존재이고, A는 A3인,
식 (I)의 화합물. - 제1항에 있어서,
Y는 부존재이고, A는 R2에 의해 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 식 (I)의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
N-메틸-4-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)피콜린아마이드 (실시예 1);
4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 2);
3-(1-(5-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 3);
3-(1-(5-사이아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 4);
4-메틸-3-(1-(5-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 5);
4-메틸-3-(1-(5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 6);
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 7);
4-메틸-3-(1-(5-모폴리노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 8);
N-(2-메톡시에틸)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 9);
N-메틸-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 10);
4-메틸-3-(1-(5-(모폴리노메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 11);
4-메틸-3-(1-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 12);
3-(1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 13);
4-메틸-3-(1-니코티노일피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 14);
(R)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 15);
(S)-4-메틸-3-(1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 16);
5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 17);
(R)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 18);
(S)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 19);
(S)-4-메틸-3-(1-(피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 20);
3-(1-(5-((2-(다이메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 21);
4-메틸-3-(1-(5-((2-모폴리노에틸)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 22);
3-(1-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 23);
3-(1-(2-사이아노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 24);
(S)-N-메틸-4-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)피콜린아마이드 (실시예 25);
(S)-N-메틸-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 26);
(R)-N-메틸-4-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)피콜린아마이드 (실시예 27);
(R)-N-메틸-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 28);
(S)-3-(1-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 30);
(S)-3-(1-(5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 31);
(S)-3-(1-(5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 32);
(S)-4-메틸-3-(1-(5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 33);
(S)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 34);
(S)-N-(2-메톡시에틸)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 35);
3-((S)-1-(5-((R)-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 36);
(S)-3-(1-(5-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 37);
(S)-3-(1-(5-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 38);
(S)-3-(1-(5-(2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 39);
(S)-3-(1-(5-아세트아마이도피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 40);
(S)-3-(1-(2-아세트아마이도피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 41);
(S)-3-(1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 42);
(S)-4-메틸-3-(1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 43);
(S)-4-메틸-3-(1-(6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 44);
(S)-4-메틸-3-(1-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 45);
(S)-3-(1-(5-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 46);
(S)-3-(1-(6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 47);
(S)-4-메틸-3-(1-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 48);
(S)-4-메틸-3-(1-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 49);
(S)-3-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 50);
(S)-3-(1-(2-아세트아마이도피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 51);
(S)-4-메틸-3-(1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 52);
4-(3-(2-메틸-5-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)피콜린아마이드 (실시예 53, 54 및 55);
(S)-5-(3-(2-메틸-5-((4-(모폴리노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 56);
(S)-5-(3-(2-메틸-5-((3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 57); 및
(S)-5-(3-(5-((4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드 (실시예 58);
중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (I)의 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물. - 약제(medicament)로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물. - 제11항 또는 제12항에 있어서,
섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물. - 제13항에 있어서,
폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하는 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물. - 제14항에 있어서,
특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물. - 식 (Ⅵ)의 화합물
및 식 (Ⅶ)의 화합물
로부터 선택되고,
여기서 R1 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물. - 식 (I)의 화합물에 제조에서, 제16항에 정의된 바와 같은 식 (Ⅵ)의 화합물 및/또는 식 (Ⅶ)의 화합물의 사용.
- 제1항에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
a) 식 (Ⅴ)의 화합물을
N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)메탄아민과
용매의 존재 하에 산 촉매 하에 반응시켜 식 (Ⅵ)의 화합물을 얻고,
(여기서 R1 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같음), 식 (Ⅵ)의 화합물을 식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제18항에 있어서,
상기 방법은:
b) Pd 촉매의 존재 하에 수소 분위기 하에 환원에 의해, 식 (Ⅵ)의 화합물의 벤질기를 절단하여 식 (Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 식 (Ⅶ)의 화합물을 식 (Ⅷ)의 카복실산 화합물 또는 식 (Ⅸ)의 플루오라이드 화합물 또는 식 (Ⅹ)의 브로마이드 화합물과 반응시켜
(여기서 A는 제1항에 정의된 바와 같음), 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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