KR20230164105A - Ddr 억제제로서의 인돌린 유도체 - Google Patents

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아나 카라바익치크
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Abstract

본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 일반식(I)의 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.

Description

DDR 억제제로서의 인돌린 유도체
본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 화합물(DDR 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 DDR 매커니즘과 연관된 많은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors, DDRs)는 제1형 막관통 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase, RTKs)이다. DDR 패밀리는 두 개의 특징적인 구성원, DDR1 및 DDR2를 포함한다.
DDR들은 콜라겐에 의해 활성화되는 반면, RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들은 일반적으로 가용성 펩타이드 유사 성장 인자에 의해 활성화된다는 점에서, DDR들은 RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들 중에서 독특한 수용체이다 (Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34. 참고). 또한, DDR들은 비공유적으로 연결된 리간드-독립적인 안정한 이합체(ligand-independent stable dimers)를 또한 형성하기 때문에 특이한 RTK들이다 (Noordeen, N. A. (2006) J. Biol. Chem. 281, 22744-22751; Mihai C. J Mol Biol. 2009; 385:432-445 참고).
DDR1 서브패밀리는 5개의 막-결합 아이소폼(membrane-anchored isoform)으로 구성되고, DDR2 서브패밀리는 단일 단백질로 표현된다. 5개의 DDR1 아이소폼 모두는 공통적으로 세포외 및 막관통 도메인을 갖지만, 세포질 영역에서 차이가 있다 (Valiathan, R. R. (2012) Cancer Metastasis Rev. 31, 295-321; Alves, F. (2001) FASEB J. 15, 1321-1323 참고).
DDR 수용체 패밀리는 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 그리고 특히 특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)과 같은 일련의 섬유증 질환에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 폐 섬유증에서 DDR1 결실(deletion)의 보호 역할에 대한 첫번째 증거는 2006년 Vogel 박사의 연구 그룹에 의해 생성되었다 (Avivi-Green C, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:420-427 참고). 저자들은 DDR1-null(DDR1이 없는) 마우스가 블레오마이신(bleomycin, BLM)-유도 손상으로부터 대체적으로 보호된다는 것을 입증했다. 또한, 근섬유아세포 확장(myofibroblast expansion) 및 세포자멸사(apoptosis)는 이들의 야생형 동물들에 비해 이러한 동물들에서 훨씬 더 낮았다. 넉아웃(knockout) 마우스에서 염증의 부재는 세척 세포 계수(lavage cell count) 및 사이토카인 ELISA에 의해 확인되었다. 이러한 결과는 DDR1 발현이 폐 염증 및 섬유증의 발달(development)의 전제 조건임을 나타낸다.
DDR2 결핍 또는 하향 조절은 블레오마이신 유도 폐 섬유증을 감소시킨다 (Zhao H, Bian H, Bu X, Zhang S, Zhang P, Yu J, et al Mol Ther 2016; 24:1734-1744 참고). Zhao 등은 DDR2가 폐에서 섬유증 및 혈관신생(angiogenesis)의 유도에 중요한 역할을 하고, 특히 DDR2가 TGF(transforming growth factor, 전환성장인자)-β와 시너지 작용하여 근섬유아세포 분화를 유도한다는 것을 입증했다. 또한, 그들은 DDR2에 대해서 특정 siRNA로 손상된 마우스를 치료하면 폐 섬유증에 대한 치료 효능이 나타남을 보여주었다. 제2 간행물에서, Jia 등은 DDR2가 결핍된 마우스가 블레오마이신-유도 폐 섬유증으로부터 보호된다는 것을 보여주었다 (Jia S, Am J Respir Cell Mol Biol 2018;59:295-305 참고). 추가로, DDR2-null 섬유아세포는 야생형 섬유아세포보다 훨씬 더 세포자멸하기 쉬워, 세포자멸에 대한 섬유아세포 저항성이 섬유증의 진행에 중요하다는 패러다임을 뒷받침한다.
일부 화합물이 DDR1 또는 DDR2 길항제(antagonist)로서 문헌에 기술되어 있다.
WO2016064970 (Guangzhou)은 염증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 흉터, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 암을 예방 및 치료하기 위한 치료제로서 유용한 DDR1 억제제로서 아이소퀴놀린 유도체를 개시한다.
중요한 것은, DDR 수용체를 억제하는 것은 섬유증 및 섬유증으로 인해 발생되는 질환(disease), 장애(disorder) 및 상태(condition)의 치료에 유용할 수 있고, 더욱 더, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 길항하는 것은 위에서 언급한 질환, 장애 및 상태의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
여러 질환의 치료에 유용한 신규한 DDR1 및 DDR2 수용체 억제제를 개발하기 위해 지난 몇 년 동안 여러 노력이 이루어졌고, 이러한 화합물 중 일부는 인간에서도 효능을 보였다.
위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, 흡입 경로에 의해 투여되고 폐에서 우수한 활성, 우수한 폐 체류(retention), 및 전신 노출 및 상관된 안전성 문제를 최소화하기 위한 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 호흡기 분야에서, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)에서 DDR 수용체의 조절장애(dysregulation)와 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두의 선택적 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
이러한 방향에서, 본 발명자들은 놀랍게도 흡입에 의한 투여를 위한 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제제를 제공하는 문제를 해결하는, 다른 인간 단백질 키나아제에 대하여 DDR1 및 DDR2 수용체의 선택적 억제제로서 활성이 있는, 이하에 보고된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 새로운 시리즈를 발견하였다. 이러한 화합물들은 높은 효능, 우수한 흡입 프로파일, 낮은 대사 안정성, 낮은 전신 노출, 향상된 안전성 및 내약성(tolerability)을 나타낸다.
제1 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
R은 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
L은 -CH2- 및 -C(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L 1 은 -C(O)NH- 및 -NHC(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Hy는 -(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화(semisaturated) 헤테로아릴이고;
R A 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R B 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
- Het, 이는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-NRARB, -(C1-C4)알킬렌-NRARB 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 그리고
- X
여기서 R 2 는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬, -C(O)NH-(C1-C4)알킬렌-NRARB, -C(O)-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NRARB, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 -(C1-C4)알킬 및 -NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 이의 입체이성질체, 토토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 식 (IA), (IA'), (IA''), (IAa), (IAa'), (IAa'S), (IAa''), (IAa''S), (IAb), (IAb'), (IAb''), (IB), (IBa), (IBa'), (IBa'S), (IBa''), (IBa''S), (IBb), (IBb'), (IBb'')의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기성이든 무기성이든 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때, 분리될 수 있을 것이다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 예이다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 의미한다.
용어 "부분입체 이성질체(diastereomer)"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 등몰량(equimolar quantity)의 2개의 거울상 이성질체 종으로 구성된 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 광학 활성이 없다.
용어 "토토머(tautomer, 호변 이성질체)"는 평형상태(equilibrium)로 함께 존재하고 분자 내 그룹(group) 또는 원자의 이동에 의해 쉽게 상호교환되는 화합물의 2개 이상의 이성질체 각각을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 4인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 및 t-뷰틸을 포함한다.
용어 "O(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 탄소 원자가 산소 원자에 연결된 상기 정의된 "(Cx-Cy)알킬"기, 예를 들어, 에톡시(ethoxy)를 나타낸다.
용어 "(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 정의된 "(Cx-Cy)알킬"기를 나타낸다. 상기 "(Cx-Cy)할로알킬"기의 예는, 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기, 예를 들면 트라이플루오로메틸을 포함할 수 있다.
용어 "O(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 탄소 원자가 산소 원자에 연결된 상기 정의된 "(Cx-Cy)할로알킬"기를 나타낸다.
따라서, 상기 "O(Cx-Cy)할로알킬"기의 예는 할로젠화된 O알킬기, 폴리-할로젠화된 O알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히 할로젠화된 O알킬기, 예를 들면 트라이플루오로메톡시를 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 6개의 고리 원자를 가지는 모노사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 방향족 기(group, 그룹)를 나타내고, 공통 결합(common bond)을 통해 융합된(fused), 하나의 상기 모노사이클릭 고리와 하나의 모노사이클릭 아릴 고리, 또는 2개의 상기 모노사이클릭 고리를 가지는 기(그룹)를 포함한다. 적절한 헤테로아릴의 예로는, 예를 들어 (이미다조[1,2-a]피리딘일), 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘일, 벤조[d]싸이아졸일, 1H-인다졸일, 1H-벤조[d]이미다졸일, 아이소퀴놀린일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘일, 1H-벤조[d]이미다졸일; 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 피라졸일, 피리딘일, 아이소옥사졸일, 피리미딘일이 포함된다.
용어 "반포화 헤테로아릴(semisaturated heteroaryl)"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭기를 나타내고, 하나 이상의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리에 축합된 모노사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 적절한 반포화 헤테로아릴의 예는, 예를 들어, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이-사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 예를 들어 피페라진일(piperazinyl), 모폴린일(morpholinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피페리딘일(piperidinyl)이 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬-(Cx-Cy)알킬렌"은 x 내지 y의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 (Cx-Cy)알킬렌기에 연결된 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 예를 들어, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 모폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸이 있다.
본원에서 구조식에서 사용된 와 같이, 물결 또는 구불구불한 선을 가리키는 결합은 코어(core, 중심) 또는 백본(backbone, 골격) 구조에 대한 모이어티(moiety) 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타낸다.
치환기를 언급할 때, 두 문자들, 단어들, 또는 기호들 사이에 있지 않은 대시("-")는 이러한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 카보닐기는 바람직하게는 -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-와 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로서 -C(O)-로 표현된다.
식 (I)의 L 1 의 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-기를 언급할 때, 상기 기의 왼쪽 대시("-")는 상기 기와 인돌린 코어(indoline core) 사이의 결합이고, 상기 기의 오른쪽 대시("-")는 상기 기와 R 1 기 사이의 결합이다. 따라서, 식 (I)의 L 1 의 -C(O)NH-를 언급할 때, 탄소는 인돌린 코어에 결합되고, 질소는 R 1 기에 결합된다. 식 (I)의 L 1 의 -NHC(O)-를 언급할 때, 질소는 인돌린 코어에 결합되고, 탄소는 R 1 기에 결합된다.
염기성 아미노기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
용어 "반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)" (IC50)는 인비트로(in vitro)에서 생물학적 과정의 50% 억제를 얻기 위해 필요한 특정 화합물 또는 분자의 농도를 나타낸다.
용어 "Ki"는 몰 단위로 표현되는, 효소-억제제 복합체에 대한 해리 상수(dissociation constant)를 나타낸다. 이는 억제제와 DDR1 또는 DDR2 수용체 사이의 결합 친화도(binding affinity)의 지표이다.
본 발명은 적어도 공통된 새로운 코어 스캐폴드에 대해 본 기술분야에 개시된 구조와 상이한 신규 화합물에 대하여 설명한다. 실제로 본 발명은 인돌린 유도체인 화합물에 관한 것으로서, 여기서 인돌린의 질소는 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 활성이 부여된, 본원의 이하에 상세히 기술된 바와 같은 일반식 (I)에 의해 표현되는 링커(linker) -CH2- 또는 -C(O)-를 통해 바이사이클릭 헤테로아릴 고리Hy에 연결된다.
이하 실험 부분에 상술된 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 실질적이고 효과적인 방식으로 DDR1 및 DDR2 수용체 둘 모두의 길항제로서 작용할 수 있다. 특히, 아래의 표 7은 본 발명의 화합물에 대해, DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 억제 활성 모두 결합 (Ki로 표현됨) 및 세포 기반 어세이 (IC50으로 표현됨) 각각에서 약 80 nM 미만임을 보여준다. 이는 식 (I)의 화합물이 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환에 주로 관여하는 DDR 수용체의 2가지 아이소폼을 억제할 수 있음을 확인시켜준다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 DDR1 및 DDR2가 관련된 경우, 섬유증, 특히 폐 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
Guangzhou는 테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카복스아마이드를 선택적 DDR1 억제제로 제시한다.
중요한 것은, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물에서, 헤테로아릴 기 Hy 및 피롤리딘의 질소 원자 사이에 적어도 인돌린 모이어티(moiety) 및 스페이서(spacer) -CH2- 또는 -C(O)- 가 존재하는 것은 DDR1 및 DDR2 수용체 둘 다에 대한 높은 친화도 및 세포 어세이(cellular assay)에서 DDR1 수용체 및 또한, DDR2 수용체에 대해서도 관련 억제 활성을 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다.
더욱이, 실험 부분, 특히 표 8의 비교예에 나타낸 바와 같이, 인돌린 고리와 Hy 기 사이에 -CH2-C(O)- 링커를 특징으로 하는 실시예 C1 및 C2의 화합물과 반대로, 본 발명의 화합물에서 그 위치에 -CH2- 또는 -C(O)- 링커가 존재하는 것이 DDR1 및 DDR2 수용체 모두에 대한 억제 활성의 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 알 수 있다.
특히, 인돌린기와 Hy 사이에 링커만 다른 본 발명의 실시예 14 및 11과 실시예 C1 사이의 직접적인 비교는, 실시예 14 및 11에서 각각 -C(O)- 및 -CH2- 링커의 존재가 DDR1 및 DDR2 수용체 모두에 대해 예상치 못한 주목할 만한 활성 증가를 결정한다는 것을 강조한다. 유사하게, 인돌린기와 Hy 사이에 링커만 다른 본 발명의 실시예 16의 화합물과 실시예 C2의 화합물 사이의 직접적인 비교는, -C(O)- 링커의 존재가 DDR1 및 DDR2 수용체 모두에 대해 예상치 못한 주목할 만한 활성 증가를 결정한다는 것을 강조한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 매우 높은 효능을 부여받으며, 이들은 선행 기술의 화합물에 비해 더 낮은 용량에서 인간에게 투여될 수 있고, 따라서 더 높은 용량의 약물을 투여할 때 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들은 수용체 DDR1 및 DDR2 둘 모두에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 특히 강력할 뿐만 아니라, 또한 다른 인간 단백질 키나아제에 대하여 DDR1 및 DDR2 수용체의 선택적인 억제제라는 것을 특징으로 하고, 폐 구획에 효과적으로 작용할 수 있게 허용하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하며, 동시에 안전성 및 내약성 문제와 같은 전신 노출과 연관된 단점을 최소화할 수 있게 하는 낮은 대사 안정성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 흡입 경로에 의해 투여되고, 폐에서의 우수한 활성, 우수한 폐 체류, 및 전신 노출 및 관련된 안전 문제를 최소화하는 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때 통상의 기술자에 의해 특별히 인식된다.
그러므로, 일 태양에서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
R은 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
L은 -CH2- 및 -C(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L 1 은 -C(O)NH- 및 -NHC(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Hy는 -(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화 헤테로아릴이고;
R A 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R B 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
- Het, 이는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-NRARB, -(C1-C4)알킬렌-NRARB 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 그리고
- X
여기서 R 2 는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬, -C(O)NH-(C1-C4)알킬렌-NRARB, -C(O)-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NRARB, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 -(C1-C4)알킬 및 -NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로원자는 하나 이상의 N 원자로 표시된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 메틸, (다이메틸아미노)메틸 및 모폴린일로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 반포화 헤테로아릴이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 벤조[d]싸이아졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 아이소퀴놀린-7-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 3-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Het는 3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일, 2-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, ((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일 및 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 X는 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일, 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((2-(다이메틸아미노)에틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페닐 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -C(O)NH-이고, 식 (IA)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy 및 R 1 은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IA)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (IA')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 R 1 은 상기 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IA')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 1에 나열된 식 (IA')의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 1: 식 (IA')의 바람직한 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IA)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (IA'')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 R 1 은 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IA'')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐), 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐; 3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일, 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일, 3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐; 3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-((2-(다이메틸아미노)에틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페닐, 2-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일 및 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-인다졸-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 아이소퀴놀린-7-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 3-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-3-일 및 1H-벤조[d]이미다졸-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 2에 나열된 식 (IA'')의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 2: 식 (IA'')의 바람직한 화합물의 리스트
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IA)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 X기이고,
식 (IAa)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IAa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (IAa')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, L 1 은 -C(O)NH-이고, R 1 은 X'이고,
식 (IAa'S)에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
추가로 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IAa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (IAa'')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 1 , R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, L 1 은 -C(O)NH-이고, R 1 은 X'이고,
식 (IAa''S)에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -C(O)NH-이고, R 1 은 Het이고, 식 (IAb)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IAb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (IAb')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IAb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (IAb'')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IAb'')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Het는 3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일, 2-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일, 3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일, 5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일, 5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일 및 5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IAb'')의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Hy는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 및 이미다조[1,2-a]피라진-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 3에 나열된 식 (IAb'')의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 3: 식 (IAb'')의 화합물의 리스트
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -NHC(O)-이고, 식 (IB)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy 및 R 1 은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 4에 나열된 식 (IB)의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 4: 식 (IB)의 화합물의 리스트
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -NHC(O)-이고, R 1 은 X기이고,
식 (IBa)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IBa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (IBa')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -NHC(O)-이고, L은 -C(O)-이고, R 1 은 X'이고,
식 (IBa'S)에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IBa'S)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸이고; R 3 는 4-메틸-1H-이미다졸-1-일 및 (4-메틸피페라진-1-일)메틸이고; 그리고 Hy는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 및 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 5에 나열된 식 (IBa'S)의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 5: 식 (IBa'S)의 화합물의 리스트
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IBa)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (IBa'')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -NHC(O)-이고, L은 -CH2-이고, R 1 은 X'이고,
식 (IBa''S)에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy, R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (IBa''S)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 2 는 트라이플루오로메틸이고; R 3 는 H이거나 또는 4-메틸-1H-이미다졸-1-일 및 4-(메틸피페라진-1-일)메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고 Hy는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일; 벤조[d]싸이아졸-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 6에 나열된 식 (IBa''S)의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나를 나타낸다. 이들 화합물은 표 7에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해서 특히 활성이다.
표 6: 식 (IBa''S)의 화합물의 리스트
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L 1 은 -NHC(O)-이고, R 1 은 Het이고, 식 (IBb)에 의해 표현되고,
여기서 R, L, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IBb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -C(O)-이고, 식 (IBb')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 (IBb)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 L은 -CH2-이고, 식 (IBb'')에 의해 표현되고,
여기서 R, Hy 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 임의의 화합물이 하나 이상의 일반식에 포함될 수 있다는 것은 명백히 이해될 것이다. 이에 국한되는 것은 아니지만, 예를 들어, CH2인 L과 -C(O)NH-인 L 1 둘 모두를 가지는 화합물은 식 (IA'') 및 식 (IAb'') 모두에 포함될 수 있다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하는 것이 필요한 경우에, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
본 발명의 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 수용체 DDR1 및 DDR2 둘 모두를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, 수용체 DDR1 및 DDR2의 억제는 DDR 수용체가 관련된 질환 또는 상태의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이 80 nM 미만의, DDR1 및 DDR2에 대해 억제 상수 Ki로 표현되는 억제 약물 효능을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 25 nM 미만의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다.
또한, 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 결합 (Ki로 표현됨) 및 세포 기반 어세이 (IC50으로 표현됨)에서 각각 약 80 nM 미만의, DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체 각각에 대한 억제 활성 모두를 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 Ki 및/또는 IC50을 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 25 nM 미만의 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 Ki 및/또는 IC50을 갖는다.
일 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 기술된 임의의 구현예에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "섬유증(fibrosis)" 또는 "섬유화 장애(fibrosing disorder)"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원(fibroblast recruitment)과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직(pleural tissue), 복막 조직(peritoneal tissue), 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
더 바람직하게는, 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료를 위한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 또한 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 전술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 상태를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 이의 구현예 중 임의의 것에 따른 식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XⅦ Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)), 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 경구 제형이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제와 조합하여 투여할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)와 같은 액체 경구 제형이다. 상기 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제와 같은 흡입성 조제물(inhalable preparation)이다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 종래 기술로부터 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태인, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 전술된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용될 수 있다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건들은 일상적인 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 다음의 반응식(schemes)에서 보고되고 이하에 기재된 제조 방법은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
상기 나열된 모든 화합물들 또는 이 중 적어도 하나를 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 알려진 방법을 사용하여, 이하에 나타낸 반응식에서 상세히 개괄된 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제1 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (여기서 R1, L, L1, Hy 및 X는 상기 정의된 바와 같음)은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에 설명된 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라, 중간체 Ⅴ는 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에, 중간체 Ⅱ로부터 출발하여 일 단계 합성에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 Ⅱ는 아민과의 후속 반응을 위해 카복실산 파트너를 활성화시키는, T3P 또는 HATU와 같은 제제의 존재 하에서; DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 그리고 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘(overnight) 범위의 시간 동안, 적절한 아민 Ⅲ 또는 Ⅳ와 반응할 수 있다. 선택적으로, 중간체 Ⅲ은 RT에서 DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 적절한 아민 Ⅲ 또는 Ⅳ와 반응할 수 있는 일시적으로 활성화된 아실이미다졸리늄 중간체를 얻기 위해 TCFH 및 1-메틸이미다졸의 존재 하에 중간체 Ⅱ와의 반응에 의해 얻을 수 있다.
다른 접근법에서, 직접 트랜스아마이드화(direct transamidation)는 실온 내지 -78℃의 온도 범위에서 몇 시간 동안, THF 또는 다이옥세인과 같은 적절한 유기 용매 내에서, 염기로서 예를 들어 뷰틸리튬을 사용하여, 중간체 Ⅱa 및 적절한 아민 Ⅲ 사이에 수행되어 중간체 Ⅴ를 얻을 수 있다.
중간체 Ⅴ는 실온에서 몇 시간 동안 DCM과 같은(단, 이에 한정되지 않음) 적절한 용매 내에서, 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에 BOC-보호된 아민의 탈보호에 의해 중간체 Ⅵ으로 전환될 수 있고, 그리고 후속적으로 중간체 Ⅵ은 실온에서, 필요한 경우 Mg2SO4와 같은 적절한 탈수화제와, 필요한 경우 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제, 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 함께 환원성 아미노화 조건을 적용하여 적절한 알데하이드 Ⅶ을 사용하여 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
다르게는, 식 (I)의 화합물은 일반적으로 실온 부근의 온도에서, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA과 같은 유기 염기의 존재 하에, TBTU 또는 HATU 또는 T3P와 같이 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 카복실산 Ⅹ과 함께 아마이드화 조건을 통해 중간체 Ⅵ으로부터 제조될 수 있다.
다른 접근법에서, 식 (I)의 화합물은, 적절한 브로모-알데하이드 Ⅷ과 함께 전술된 환원성 아미노화 조건을 적용하여 중간체 Ⅵ으로부터 중간체 Ⅸ를 얻고, 이어서, 예를 들어 80℃와 같은 적절한 온도에서, LiHMDS와 같은 적절한 염기, 및 다이옥세인과 같은 적절한 용매 내에서, RuPhos Pd G3와 같은 적절한 팔라듐 촉매를 사용하여 적절한 아민과 함께 팔라듐 촉매화된 크로스 커플링 조건을 통해 얻을 수 있다.
중간체 XII는, 실온에서, DMAP와 같은 적절한 프로모터와, DIPEA 또는 TEA와 같은 적절한 염기, 및 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서, Boc 무수물(anhydride)과 같은(단, 이에 한정되지 않음) 적절한 보호제를 사용하여 중간체 Ⅱb로부터 아민을 보호하고, 이어서 실온에서, 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 내에서, 탄소 상 팔라듐과 같은 적절한 촉매와, H2와 같은 적절한 수소 공급원을 사용하여 나이트로기를 환원시켜 제조될 수 있다. 중간체 XII는 적절한 카복실산과 함께 전술한 적절한 아마이드화 조건을 적용하여 아마이드화를 거치고, 이어서 전술한 바와 같이 Boc 탈보호를 수행하여 중간체 XⅣ를 얻고, 이는 전술한 바와 같은 환원성 아미노화 조건 하에 적절한 알데하이드 Ⅶ과 반응하여 식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다.
다르게는, 중간체 XⅣ는 전술한 조건을 사용하여 적절한 카복실산 X과 함께 아마이드화를 거쳐 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2에 따라, 중간체 XV는 일반적으로 0℃ 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에, 예를 들어 트라이에틸실레인과 같은 적절한 수소 공급원을 사용하여 환원 조건을 적용하여 중간체 Ⅱc로부터 제조될 수 있다. 아민의 보호는 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, DCM과 같은 적절한 유기 용매 내에서, DMAP와 같은 적절한 활성화제와, DIPEA 또는 TEA와 같은 적절한 유기 염기와, BOC 무수물과 같은 적절한 보호기의 존재 하에, 중간체 XV에 대해 수행되어 중간체 XⅥ을 생성할 수 있다.
에스터 XⅥ의 가수분해는 일반적으로 실온 부근의 온도에서, MeOH와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 리튬 하이드록사이드와 같은 염기성 조건 하에 수행될 수 있다. 중간체 XⅧ은 중간체 XⅥ으로부터 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 XⅦ은 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, T3P 또는 HATU와 같이 아민과의 후속 반응을 위해 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 아민 Ⅲ 또는 Ⅳ와 반응할 수 있다.
중간체 XⅧ은 실온에서 몇 시간 동안, DCM과 같은(단, 이에 한정되지 않음) 적절한 용매 내에서, 트라이플루오로아세트산과 같은 적절한 산성 조건 하에 BOC-보호된 아민의 탈보호에 의해 중간체 XIX로 전환될 수 있다.
그러고 나서 식 (I)의 화합물은 중간체 XIX와 적절한 카복실산 X으로부터 전술한 바와 같은 적절한 아마이드 커플링 조건 하에 얻을 수 있다. 선택적으로, 중간체 XIX는 실온에서, 필요한 경우 Mg2SO4와 같은 적절한 탈수화제와, 필요한 경우 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제, 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 함께 환원성 아미노화 조건을 적용하여 적절한 알데하이드 Ⅶ을 사용하여 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 XXI은 중간체 Iid로부터 전술한 조건을 사용하여 적절한 알데하이드 Ⅶ과의 환원성 아미노화를 수행하고, 이어서 실온에서, MeOH 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, LiOH 또는 NaOH와 같은 적절한 수성 무기 염기를 사용하여 수행되는 에스터의 가수분해를 수행하여 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 실온 내지 -78℃ 범위의 온도에서 몇 시간 동안, THF 또는 다이옥세인과 같은 적절한 유기 용매 내에서, 뷰틸리튬 또는 LDA와 같은 적절한 염기를 사용하여, 적절한 아민 Ⅲ 또는 Ⅳ와 함께 트랜스아마이드화(transamidation) 조건을 적용하여 중간체 XX으로부터 얻을 수 있다. 선택적으로, 식 (I)의 화합물은 일반적으로 RT 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, T3P 또는 HATU와 같이 아민과의 후속 반응을 위해 카복실산 파트너를 활성화시키는 제제의 존재 하에, 적절한 아민 Ⅲ 또는 Ⅳ와 함께 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에, 중간체 XXI로부터 얻을 수 있다. 다른 접근법에서, 식 (I)의 화합물은 중간체 XXI로부터 예를 들어 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 싸이오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 적절한 염소화제(chlorinating agent)를 사용하여 아실 클로라이드 형성 조건을 적용하고, 이어서 -78℃와 같은 적절한 온도에서, THF와 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어 아민 Ⅳ와 LiHMDS를 처리함으로써 아마이드화를 수행하여 얻을 수 있다.
추가 구현예에서, 식 I의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3에 따라, 중간체 XXⅢ은 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, AlCl3와 같은 적절한 루이스 산을 사용하여, 아세틸 클로라이드와 같은 적절한 아실 클로라이드와 함께 Friedel-Craft 아실화 조건을 적용하여 중간체 Ⅱe로부터 제조될 수 있다. 중간체 XXⅢ의 환원은 일반적으로 0℃ 부근의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘 범위의 시간 동안, THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에, 예를 들어 트라이에틸실레인과 같은 적절한 수소 공급원을 사용하여 수행되어 중간체 XXⅣ를 얻을 수 있다. 중간체 XXⅣ는 실온에서, 필요한 경우 Mg2SO4와 같은 적절한 탈수화제와, 필요한 경우 티타늄 테트라하이드로아이소프로폭사이드와 같은 배위제, 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, Na(OAc)3BH 또는 NaCNBH3와 같은 적절한 환원제와 함께 환원성 아미노화 조건을 적용하여 적절한 알데하이드 Ⅶ을 사용하여 중간체 XXV로 전환될 수 있다. 에스터 XXV의 가수분해는 일반적으로 실온 부근의 온도에서, MeOH와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 리튬 하이드록사이드와 같은 염기성 조건 하에 수행될 수 있다. 식 (I)의 화합물은, 5℃ 또는 실온에서, 피리딘 또는 DCM과 같은 용매 내에서, POCl3 또는 싸이오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화 시약의 존재 하에, 중간체 XXⅥ으로부터 출발하여 대응하는 아실 클로라이드를 얻고, 이를 실온에서 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 적절한 아민 Ⅲ으로 직접 처리하여 얻을 수 있다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 PerkinElmer ChemDraw Professional 19.1.1.21로 Structure To Name으로 IUPAC 이름을 지정하여 생성되었다.
실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
이하의 과정에서, 일부 출발 물질은 단계 번호에 표시가 있는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 식별된다. 이는 단지 통상의 화학자에게 도움이 되도록 제공된 것이다.
"유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 과정은 상기 과정이 예를 들어 반응 온도, 시약/용매량, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
약어 - 의미
t R = 체류 시간(retention time); Boc = tert-뷰톡시카보닐; (BOC)2O= Boc 무수물, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트; TEA = 트라이에틸아민; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로 포스페이트; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DMF = 다이메틸폼아마이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; ee= 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess); RT 또는 rt = 실온(room temperature); THF = 테트라하이드로퓨란; SOCl2 = 싸이오닐 클로라이드; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; LCMS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; PrepHPLC = 분취 고성능 액체 크로마토그래피; Int. = 중간체; TLC = 박층 크로마토그래피; d-DMSO = 중수소화된 다이메틸 설폭사이드. NMR = 핵 자기 공명; DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피; tBu XPhos = 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐; PdCl2(dppf) = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II); STAB = 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드; Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트; AcOH = 아세트산; Py = 피리딘; T3P = 프로판포스폰산 무수물; NaBH3CN =소듐 사이아노보로하이드라이드; Na2SO4 = 소듐 설페이트; pTLC = 분취 박층 크로마토그래피; FCC= 플래시 컬럼 크로마토그래피; nBuLi= n뷰틸리튬; ACN = 아세토나이트릴; NaHCO3 = 소듐 바이카보네이트의 15 % 또는 포화 용액(sat. aq. sol.); RuPhos Pd G3: (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 제너레이션 3; SCX = 강한 양이온 교환(strong cation exchange); SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; SM = 출발 물질(starting material); eq.= 당량(equivalents).
Xphos Pd G2= (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 제너레이션 2; Xphos Pd G3= (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 제너레이션 3.
일반적인 실험 상세 및 방법
NMR 특성화:
1H NMR 스펙트럼은 400 MHZ (양성자 주파수)에서 작동하는, 역상 검출용 자기 차폐 Z-경사자장 코일(self-shielded Z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브 헤드(probe head), 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 구비한 Varian MR-400 분광기 상에서 기록되었고, 선택적으로 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III HD 400 MHz 또는 Bruker Fourier 300 MHz 상에서 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 기준으로서 테트라메틸 실레인(TMS)에 관하여 ppm으로 δ 값으로서 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다 (s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined).
일부 경우에, 아마이드 결합 또는 아민 결합 (교환가능한 양성자)으로부터의 신호 NH가 보이지 않는다. 몇몇 경우에, 인돌린 고리(indoline ring)의 CH2의 신호는 물의 신호 아래 또는 DMSO의 신호 아래 가려져 있을 수 있다. 일부 경우에, 프롤리딘 또는 1-메틸피페라진 고리로부터의 CH2의 신호는 물 또는 DMSO 신호 아래 가려져 있을 수 있다. 일부 경우에는, CH3기의 신호는 물 또는 DMSO 신호 아래 가려져 있을 수 있다.
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 체류 시간(retention time)은 ± 0.5 분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다.
방법 1: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 2: Acquity UPLC HSS C18 컬럼, 100 x 2.1mm, 1.8 ㎛ (플러스 가드 카트리지), 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN (0.1% 폼산), 5.6 분 이내에 5% 내지 95%. 유속: 0.4 ml/분. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters DAD + Waters SQD2, 단일 사중극자(single quadrapole) UPLC-MS
방법 3: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 4.75 분 이내에 95% 내지 20%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 4: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 90% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 5: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 70% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 6: Acquity CSH C18 컬럼 50mm x 2.1mm 1.7 ㎛, 40℃에서 유지; 이동상: 용리액 A (물/MeCN 95:5 +0.05% HCOOH) 내 용리액 B (MeCN/물 95:5 +0.05% HCOOH), 1.5 분 이내에 1% 내지 99.9%. 유속: 1 ml/분. 파장: 210-400 nm DAD. UPLC + Waters PDA + Waters QDA.
방법 7: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 8: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (폼산 없음) 내 물 (폼산 없음), 3.90 분 이내에 60% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 9: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 60% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-350 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific ISQ EC 질량 분석기가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 10: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 70% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-350 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific ISQ EC 질량 분석기가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 11: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 12: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 75% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 13: ACQUITY UPLC BEH C8 컬럼, 42.1x150 mm, 1.7 ㎛, 55℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 7.00 분 이내에 80% 내지 10%; 유속: 0.5 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 14: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 50% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-350 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific ISQ EC - 질량 분석기가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 15: Gemini-NX C18 컬럼, 4.6x150 mm, 3 ㎛, 35℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 8.50 분 이내에 80% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 16: Kinetex® XB-C18 컬럼, 4.6x50 mm, 2.6 ㎛, 25℃에서 유지. 이동상: MeCN (0.1% 폼산) 내 물 (0.1% 폼산), 3.90 분 이내에 60% 내지 5%; 유속: 1.0 ml/분; 파장: 190-340 nm DAD. DAD 검출기/Thermo Scientific ISQ EC 질량 분석기가 구비된 Dionex UHPLC Ultimate 3000.
방법 20 : Acquity UPLC BEH C18, 100x2.1mm, 1.7 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.1% 폼산) 내 MeCN　(0.1% 폼산), 1.5 분 이내에 5% 내지 80%; 유속 : 1.5 ml/분; 파장: 210-400 nm DAD. PDA 검출기 및 Qda가 구비된 Acquity H-Class UPLC.
방법 21: Acquity BEH UPLC 컬럼, 2.1x50mm, 1.7 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 (0.03% 암모니아) 내 MeCN (0.03% 암모니아), 1.5 분 이내에 8% 내지 97%; 유속: 0.8 ml/분; 파장: 210-400 nm DAD. PDA 검출기 및 QDa가 구비된 Acquity H-Class UPLC.
방법 22: Waters Sunfire C18 컬럼, 4.6x50mm, 3.5 ㎛, 40℃에서 유지. 이동상: 물 내 MeCN + 10mM 암모늄 바이카보네이트, 2.5 분 이내에 5 내지 95%. 유속: 2.0 ml/분. 파장: 210-400 nm DAD. Waters 2795 분리 모듈 + Waters DAD + Micromass ZQ, 단일 사중극자 LC-MS
카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SFC) 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성질체 분리는, Waters Thar Prep100 분취 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 조절제(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러)을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 행해졌다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동하였다. 적절한 등용매 방법(isocratic method)은, 염기성 조건 또는 변경되지 않은 조건 하에, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 용매 시스템을 기반으로 하여 선택하였다. 사용된 표준 SFC 방법은 조절제(modifier), CO2, 100 mL/분, 120 Bar 배압(backpressure), 40℃ 컬럼 온도이다. 염기성 조건 하에 사용된 조절제는 다이에틸아민 (0.1% V/V)이다. 산성 조건 하에 사용된 조절제는 폼산 (0.1% V/V) 또는 트라이플루오로아세트산 (0.1% V/V)이다. SFC 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, 역치 컬렉션 값에서, 일반적으로 260 nm에서 유발되었다. 수집된 분획들은 SFC (Waters SQD를 가지는 Waters/Thar SFC 시스템)에 의해 분석되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
초임계 유체 크로마토그래피 - 질량 분석법 분석 조건:
방법 17: 40℃ 컬럼 온도, 120 Bar 배압(backpressure), 100mL/분에서, 45% IPA/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 실행(isocratic run)하는 YMC AMYLOSE-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 18: 30℃ 컬럼 온도, 21mL/분에서, 등용매 실행 (50:50 헥세인:EtOH, 0.2% v/v NH3)하는 Lux C1 (21.2mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 (Gilson 펌프 - 333; Gilson 151;Gilson Valvemate 6 position) 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 19: 30℃ 컬럼 온도, 1mL/분에서, 등용매 실행 (50:50 HEX:EtOH (0.2% v/v NH3)하는 Lux C1 (4.6mm x 250mm, 5㎛) 컬럼을 사용하여 Gilson Preparative LC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 알려져 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 모든 용매는 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용되었다.
분취 HPLC는 염기성 조건(ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3) 및 산성 조건(ACN+0.1%FA, H2O+0.1%FA) 둘 모두에서 역상(C18) 분취 HPLC를 사용하여 수행되었으며, 마지막의 경우, 잔류물은 NaHCO3 (15% aq. sol.)와 함께 분쇄되었고, 그러고 나서 침전물은 Schott 깔때기를 통해 여과되고, 물로 헹구고, 바이알로 이동시키고, 실온에서 밤새 고진공에서 건조시키거나 또는 선택적으로 SCX(NH)는 다르게 언급되지 않는 한 생성물의 유리 염기(free base)를 얻기 위해 활용되었다.
박층 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 TLC 플레이트에서 수행되었다. 분취 박층 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography, pTLC)는 유니플레이트(Uniplate) 1000 마이크론 또는 500 마이크론 실리카겔 플레이트와 함께 수행되었다.
플래시 크로마토그래피(flash chromatography, FCC)는 기재에서 달리 언급되지 않는 한, 미리 충전된 실리카겔 카트리지를 사용하는 Interchim PuriFlash 450 및 520Plus 시스템들에서 또는 Isolera™ 플래시 정제 시스템을 사용하여 수행되었다.
중간체의 제조
리티오 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 - 중간체 1의 제조
단계 1; 메틸 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 - 중간체 2
MeOH (282 mL) 내 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (75.0 g, 279 mmol)의 용액에, SOCl2 (81.0 mL, 1115 mmol)를 0℃에서 적가(add dropwise)하였다. 다음에, 반응 혼합물을 밤새 환류(reflux) 하에 교반하고, 그러고 나서 휘발성 물질(volatile)을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc (2x250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (74.5 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 2H), 8.13 (td, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2; 메틸 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸) 벤조에이트- 중간체 3
중간체 2 (47.5 g, 168 mmol), Cs2CO3 (164 g, 503 mmol), 포타슘 1-메틸-4-트라이플루오로보레이토메틸피페라진 (40.6 g, 184.6 mmol)을 THF (100 mL) 및 물 (11 mL)의 혼합물 내에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고, 그러고 나서 Pd(OAc)2 (3.76 g, 16.8 mmol) 및 XPhos (16.0 g, 33.5 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질(crude)을 얻고, 이를 DCM/MeOH, 9:1로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.3 g, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.38 (s, 8H), 2.15 (s, 3H).
단계 3; 리티오 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸) 벤조에이트 - 중간체 1
중간체 3 (25.3 g, 80.0 mmol)을 MeOH (700 mL) 내에 용해시켰다. 1M LiOH 용액 (3.8 g, 160 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질을 다이에틸 에터 (2x)와 함께 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 수집하여 표제 화합물 (26.0 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (s, 8H), 2.14 (s, 3H).
2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노) 피리미딘-5-카브알데하이드 - 중간체 4의 제조
단계 1; 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노) 피리미딘-5-카브알데하이드 - 중간체 4
2-클로로피리미딘-5-카브알데하이드 (50 mg, 0.351 mmol)를 THF (3.5) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (41 mg, 0.421 mmol), TEA (0.1 ml, 0.719 mmol) 및 THF (3.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 브라인(brine)을 첨가하여 켄치(quench)하였다. 상들을 분리하고, 수층(water layer)을 DCM (x2)으로 세척하였다. 모든 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 헥세인/에틸 아세테이트 1:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.92 - 8.79 (m, 2H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 5의 제조
단계 1; 4-(3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)모폴린 - 중간체 6
3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (150 mg, 0.685 mmol) 및 모폴린 (0.066 mL, 0.753 mmol)을 DCM (6.8 ml) 내에 용해시키고, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (389.4 mg, 1.37 mmol) 및 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. STAB (290 mg, 1.37 mmol)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배하고, 혼합물을 Celite(셀라이트)의 베드(bed)를 통해 여과하였다. 수성상을 2xDCM으로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 수성 NaCl (aq)로 세척하고, 분리하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (197 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 4H)
아래 화합물은 적절한 대응하는 아민을 반응시켜 중간체 6, 단계 1에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
단계 2; 3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 5
팔라듐 (탄소 상 10%) (10 wt%)에 에탄올 (5 ml) 내 중간체 6 (153 mg, 0.527 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 진공처리(evacuated)하고, 아르곤 (x3)으로 퍼지(purge)하고, 그러고 나서 진공처리하고 수소 (x3)로 퍼지하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Celite를 통해 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 DCM으로 세척하고, 결합된 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (134 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.44 - 3.43 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 4H).
아래 화합물은 단계 1에서 이전에 설명된, 적절한 대응하는 중간체 7 및 8로부터 출발하여, 중간체 5, 단계 2에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸) 아닐린 - 중간체 11의 제조
단계 1; 3-(트라이플루오로메틸)-5-바이닐-아닐린 - 중간체 12
3-아미노-5-브로모벤조트라이플루오라이드 (2.50 g, 10.4 mmol, 1.00 eq), 바이닐보론산 피나콜 에스터(2.10 mL, 12.5 mmol, 1.20 eq), XPhos Pd G3 (441 mg, 0.521 mmol, 0.05 eq), XPhos (497 mg, 1.04 mmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (5527 mg, 26.0 mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 1,4-다이옥세인 (45 mL) 및 물 (5 mL) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 스파징(sparge)하고, 그러고 나서 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 2xEtOAc로 추출하고, 결합된 유기상을 포화 NaCl (aq)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥세인 내 EtOAc 0 - 30%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 79%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (br s, 2H)
아래 중간체 C는 적절한 대응하는 브로마이드를 반응시켜, 단계 1에서 중간체 12에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피) 또는 촉매 (예를 들어, XPhos Pd G3 또는 XPhos Pd G2)와 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
단계 2; tert-뷰틸 N-[3-(트라이플루오로메틸)-5-바이닐-페닐]카바메이트 - 중간체 13
중간체 12 (500 mg, 2.67 mmol, 1.00 eq) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 (0.77 mL, 3.34 mmol, 1.25 eq)의 혼합물에 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하고, 그러고 나서 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵테인으로 희석시키고, 부분적으로 농축시켜 조밀(dense)한 침전물을 형성시켰다. 현탁액을 진공 하에 여과하여 표제 화합물 (488 mg, 64%)을 얻었다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥세인 내 EtOAc 0 - 10%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 20%)을 얻었다. 결합된 수율 = 638 mg, 84%.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.81 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)
아래 중간체 47은 단계 2에서 중간체 13에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
단계 3; tert-뷰틸 N-[3-폼일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]카바메이트 - 중간체 14
-78℃에서 DCM (20 mL) 내 중간체 13 (488 mg, 1.70 mmol, 1.00 eq)의 용액에 오존을 30분 동안 통과시키고, 이 시점에 밝은 청색이 관찰되었다. 다이메틸 설파이드 (0.62 mL, 8.49 mmol, 5.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트 / 사이클로헥세인 0 내지 20%) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (278 mg, 57%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
아래 중간체 48은 단계 3에서 중간체 14에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
단계 4; tert-뷰틸 N-[3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐]카바메이트 - 중간체 15
DCM (3.5 mL) 내 중간체 14 (140 mg, 0.484 mmol, 1.00 eq)의 용액에 피롤리딘 (440 μL, 0.532 mmol, 1.10 eq), 아세트산 (83 μL, 1.45 mmol, 3.00 eq) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (290 μL, 0.968 mmol, 2.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. STAB (205 mg, 0.968 mmol, 2.00 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성상을 3xEtOAc로 재추출하고, 결합된 유기상을 물, NaCl (aq)로 세척하고, 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 1.81 - 1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
아래 중간체 49는 단계 4에서 중간체 15에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다. 중간체 49는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 5; 3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 11
MeOH (3.0 ml) 내 중간체 15 (186 mg, 0.540 mmol, 1.0 eq)의 용액에 다이옥세인 내 4 M HCl (0.41 ml, 1.62 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 다이옥세인 내 4 M HCl (0.41 mL, 1.62 mmol, 3.00 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 다이옥세인 내 4 M HCl (0.41 mL, 1.62 mmol, 3.00 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 HCl 염 (140 mg, 90%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.27 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H)
아래 중간체 50은 단계 5에서 중간체 11에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 16의 제조
단계 1; 3-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)테트라하이드로퓨란 - 중간체 17
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내 60%, 158 mg, 6.60 mmol)를 불활성 분위기(inert atmosphere) 하에 아세토나이트릴 (13 ml) 내 3-하이드록시테트라하이드로퓨란 (0.53 g, 6.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 2-플루오로-5-나이트로벤조트라이플루오라이드 (0.69 mL, 5.00 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 수성상을 DCM (x2)으로 재추출하였다. 결합된 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.52g, 99%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3)　 δ 8.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H)
아래 화합물은 적절한 대응하는 알코올로부터 출발하여, 중간체 중간체 17 단계 1에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
단계 2; 4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린- 중간체 16
필요한 중간체 17 (1.52 g, 5.48 mmol) 및 철 분말 (1.53 g, 27.4 mmol)을 아세트산 (18 ml) 및 메틸 알코올 (18 ml) 내에서 결합하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 Na2CO3 (aq) 사이에 분배하였다. 결합된 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Isolute SCX 카트리지 상에 로딩하고, DCM/MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2M NH3/MeOH로 방출시켰다. 용출액(eluate)을 농축시켜 표제 화합물 (1.10 g, 75%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3)　 δ 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79-6.79 (m, 2H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H)
아래 화합물은 적절한 대응하는 나이트로 유도체로부터 출발하여, 중간체 16에 대해 설명된 바와 같이 나이트로 잔기의 환원을 통해 제조되었다.
3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸) 아닐린 - 중간체 20의 제조
단계 1; 4-(2-(3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)모폴린 - 중간체 21
N,N-다이메틸폼아마이드 (12 ml) 내 3-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (480.5 mg, 2.32 mmol)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (431 mg, 2.32 mmol) (1.20 eq)에 이어서 세슘 카보네이트 (1.5 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때가지 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM (x2)으로 추출하였다. 유기상을 결합하고 농축시켰다.
잔류물을 사이클로헥세인 내 EtOAc 0 - 100%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 97%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO)　δ 8.05 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 4.34 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 4H), 2.74 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.51 (ddd, J=5.5, 5.5, 4.3 Hz, 4H).
아래 중간체 51은 단계 1에서 중간체 21에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
단계 2; 3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 - 중간체 20
질소 1기압 하에서 에탄올 (3 ml) 내 중간체 21 (100 mg, 0.312 mmol)의 용액에 1-메틸-1,4-사이클로헥사다이엔 (881 mg, 9.36 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (10%) (33 mg, 0.312 mmol)을 순서대로 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite의 패드를 통해 여과하고, 이를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (84 mg, 93%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J=9.5 Hz, 2H), 6.36 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H).
아래 중간체 52는 단계 2에서 중간체 20에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드의 제조
중간체 53
단계 1; 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (100 mg, 0.684 mmol, 1.00 eq) 및 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 아이오다이드 (190 mg, 1.03 mmol, 1.50 eq)를 아세토나이트릴 (5.00 mL) 내에서 결합하고, 80℃에서 밤새 교반하며 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20.00mL) 내에 용해시키고, 1N NaOH로 pH를 12로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 1:1 사이클로헥세인/다이에틸 에터로 세척하고 여과하여 표제 화합물 (64 mg, 46%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.14 (s, 1H), 10.05 - 10.05 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)
3-브로모-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카브알데하이드의 제조
중간체 54
단계 1; 3-브로모-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카브알데하이드
N,N-다이메틸폼아마이드 (20 mL) 내 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (650 mg, 4.42 mmol, 1.00 eq)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (983 mg, 5.52 mmol, 1.25 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (100mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 물과 함께 분쇄하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.02 g, 99.2% 수율)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.61 - 14.58 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.5 Hz, 1H)
2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민의 제조
중간체 55
단계 1; 4-아미노-N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
중간체 56
DMF (0.1M 농도) 내 4-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산 (445 mg, 2.16 mmol) 및 HATU (1.6 g 4.32 mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.9 mL, 17.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (232 mg, 2.37 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 rt에서 교반하고, 그러고 나서 농축시켰다. 실리카 겔 (80 g 카트리지, 사이클로헥세인 (+0.1% NEt3) 내 0-50% EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (369 mg, 68%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
단계 2; 4-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피콜린알데하이드
중간체 57
얼음/물 수조에서 냉각된 THF (4.82 mL) 내 중간체 56 (308 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에, 내부 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 LiAlH4 (THF 내 2M, 0.62 mL, 1.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 무수(anhydrous) 다이에틸 에터 (5 mL)로 희석시켰다. 물 (47 μL), 15% NaOH(aq) (47 μL) 및 물 (141 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 무수 MgSO4를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 중간체 57 (252 mg, >100%)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 21) t R : 0.95 min, m/z (M+1); 191
단계 3; 2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민
중간체 55
DCM (0.1 M 농도) 내 중간체 57 (126 mg, 0.663 mmol)의 용액에 메틸피페라진 (0.074 mL, 0.663 mmol) 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (376.87 mg 1.326 mmol, 2.00 eq) 및 아세트산 (114 μL, 1.988 mmol eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (281 mg, 1.325 mmol)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 실리카 겔 (DCM 내 0-10% 2M NH3/MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 46%)을 얻었다.
아래 중간체는 적절한 상업적으로 이용가능한 아민을 사용하여 중간체 57로부터 출발하여, 단계 3에서 중간체 55에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
3-아미노-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
중간체 60
단계 1: 3-아미노-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 중간체 60
DMF (0.1M 농도) 내 필요한 카복실산 (0.25 g, 1.21 mmol) 및 HATU (0.9, 2.43 mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (639 μL, 3.66)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 N,N-다이메틸에틸렌다이아민 (0.13 g mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 그러고 나서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12g 카트리지, DCM 내 0 - 10% 2M NH3/MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (237 mg, 71%)을 얻었다.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.51 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.44 (q, J=6.3 Hz, 2H는 물 피크와 겹치는 것으로 추정됨), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H)
아래 중간체는 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 변경하여, 중간체 60에 대해 설명된 바와 같이 제조되었다.
실시예의 제조
실시예 1; 화합물 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 6-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 22
1-(tert-뷰톡시카보닐)인돌린-6-카복실산 (1 g, 3.80 mmol) 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.916 g, 3.80 mmol)을 DCM (2 ml) 내에 용해시켰다. DIPEA (1.990 ml, 11.39 mmol) 및 에틸 아세테이트 내 50% T3P (4.48 ml, 7.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석시키고, 다음에 물 (5ml)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 시트르산 (5% aq.sol., 2x10 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM 100%로 시작하여 DCM 내 MeOH 5%까지의, DCM/MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 200 mg의 순수한 목적 생성물을 얻었다. 목적 생성물 및 출발 물질(산)의 혼합물 1.4 g을 얻었다. 이 물질을 DCM (100 ml) 내에 용해시키고, Na2CO3 (3x50 ml) 및 브라인 (100 ml)으로 세척하여 잔류 산을 제거하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.01 g, 55 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 8H).
단계 2; N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 23
중간체 22 (1.01 g, 2.076 mmol)를 DCM (5 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 트라이플루오로아세트산 (1.440 ml, 18.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석시키고, NaHCO3 (sat. aq. sol.)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반되도록 두었다(버블링이 관찰됨). 층들을 분배하였다. 유기층을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 물질은 추가 정제 없이 추가로 사용되었다. 유리 염기로서 표제 화합물 (900 mg, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 3; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 1)
N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (0.1 g, 0.259 mmol)를 DCM (2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데하이드 (0.038 g, 0.259 mmol), NaCNBH3 (0.024 g, 0.388 mmol) 및 AcOH (0.030 ml, 0.518 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그러고 나서 DCM (5 ml)으로 희석시키고, 다음에 물 (5 ml)을 첨가하였다. 층들을 분배하고, 유기층을 K2CO3 (aq.sat.sol.) 2x10 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 21 %)을 얻었다.
다음 화합물은 단계 3에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 카브알데하이드로부터 출발하여, 실시예 1, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해 제조되었다. 환원제로서 NaCNBH3 대신 STAB가 사용된 경우, 이는 당량(eq.)으로 함께 표에 표시되었다.
실시예 9; 1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 6-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 24
건조된(열풍기/진공/N2 사이클) 2목 25mL 플라스크에서, 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.542 g, 1.983 mmol)을 무수 THF (15 ml) 내에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 그러고 나서 뷰틸리튬 (0.793 ml, 1.983 mmol)을 적가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 무수 THF (1 mL) 내 1-(tert-뷰틸) 6-메틸 인돌린-1,6-다이카복실레이트 (0.275 g, 0.992 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 -78℃에서 실온으로 올리면서 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 그러고 나서 EtOAc (3x10 mL)로 추출을 수행하였다. 유기상을 브라인 (30mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조물질을 FCC (Biotage® Sfr KP-Amino D ­ Duo) 용리 시스템 DCM/MeOH, 100:0 내지 90:10 상에서 정제하여 표제 화합물 (518mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.33 (bs, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.53 (s, 9H) ppm
아래 중간체 62는 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 변경하여 중간체 24의 합성에 대해 사용된 것과 동일한 과정을 따라 제조되었다.
단계 2; N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 25
중간체 24 (0.514 g, 0.991 mmol)를 DCM (12 ml) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (3.04 ml, 39.6 mmol)의 3:1 혼합물 내에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조물질을 물 (20 mL)로 희석시키고, 그러고 나서 pH를 ca 7-8로 조정하였다. 상 분리기를 통해 생성물을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 그러고 나서 유기상을 농축 건조시켜 표제 화합물 (415 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (s, 1H), 4.04 (q, 1H, J = 5.1 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.34-2.27 (m, 8H), 2.13 (s, 3H) ppm
아래 중간체 63은 중간체 25에 대해 보고된 것과 동일한 과정을 따라 제조되었다. 크로마토그래피 정제 조건의 변경은 표에 보고되었다.
단계 3; 1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 9)
중간체 25 (0.1 g, 0.239 mmol)를 DCM (2 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데하이드 (0.035 g, 0.239 mmol), NaCNBH3 (0.023 g, 0.358 mmol) 및 AcOH (0.027 ml, 0.478 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)로 희석시키고, 물 (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 K2CO3 (aq.sat.sol., 2x10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
조물질을 ACN+0.1%FA, H2O+0.1%FA로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하였다. 잔류물을 NaHCO3 (15% aq. sol.)와 함께 분쇄하고, 침전물을 Schott 깔때기를 통해 여과하고, 물로 헹구고, 바이알로 이동시키고, 고진공에서 밤새 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (17 mg, 13%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 3에서 적절한 대응하는 상업적으로 이용가능한 또는 합성된 카브알데하이드로부터 출발하고, 환원제로서 NaCNBH3 또는 STAB를 사용하여, 실시예 9, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해 제조되었다. 일부 경우에, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드가 환원제와 함께 사용되었다. 이러한 변경은 표에 보고되었다.
실시예 12; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(2-(메틸카바모일)아이소니코티노일)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 12)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.040 g, 0.246 mmol)을 DMF (2.5 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 TBTU (0.079 g, 0.246 mmol), TEA (0.069 ml, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 ~15분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 중간체 23 (0.095 g, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM (5 ml) 및 물 (5 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 물 (2x15 ml) 및 브라인 (2x5 ml)으로 세척하고, 다음에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조물질은 유기 용매에서 낮은 용해도를 가졌다. 잔류물을 밤새 H2O와 함께 분쇄하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (43 mg, 33%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 1에서 적절한 대응하는 상업적으로 이용가능한 산으로부터 출발하여, 실시예 12, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 14; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.012 g, 0.072 mmol) 및 HATU (0.030 g, 0.079 mmol)를 무수 DCM (3 ml) 및 DMF (1.000 ml)의 3:1 용액 내에 용해시키고, 그러고 나서 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (0.027 ml, 0.158 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 중간체 25 (0.03 g, 0.072 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. DCM (10mL)으로 희석한 후, 혼합물을 sat NH4Cl (10mL), sat NaHCO3 (10mL) 및 브라인 (10mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 H2O/MeCNH/HCO2H, 95:5:0.1 내지 5:95:0.1로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 포메이트 염으로서 표제 화합물 (9 mg, 22%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 1에서 적절한 대응하는 상업적으로 이용가능한 산으로부터 출발하고, 커플링제로서 TBTU를 사용하여, 실시예 14, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 16; N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 6-나이트로인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 26
BOC-무수물 (26.6 g, 122 mmol), 6-나이트로인돌린 (20 g, 122 mmol), DMAP (1.5 g, 12.18 mmol), TEA (51 ml, 365 mmol), DCM (244 ml)를 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 다시 제거하였다. 조 생성물(crude product)을 헥세인/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (29 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 2; tert-뷰틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 27
3목 둥근 바닥 플라스크(3-neck round button) 내로 중간체 26 (29.13 g, 110 mmol)을 충전하였다. 공기는 물 펌프(water pomp)를 사용하여 배기시키고, Ar으로 퍼지하는 단계를 3회 반복하였다. 그 후 탄소 상 팔라듐 10 wt. % (2.91 g, 27.3 mmol) 및 에틸 아세테이트 (551 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 물 펌프를 사용하여 제거한 다음, H2로 퍼지하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 celite 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (27 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 3; tert-뷰틸 6-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 28
중간체 27 (6.45 g, 21.34 mmol)을 플라스크에 넣고, 그러고 나서 HATU (16.23 g, 42.7 mmol), DIPEA (14.91 ml, 85 mmol), DMF (53.4 ml) 및 다이클로로메테인 (160 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 그 시간 후, tert-뷰틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트 (5 g, 21.34 mmol)를 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 물 및 DCM으로 추출을 수행하였다. 유기상을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.4 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 8H), 1.52 (s, 9H).
단계 4; N-(인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 - 중간체 29
중간체 28 (1.938 g, 3.74 mmol)을 DCM (37.4 ml) 내에 용해시키고, TFA (2.59 ml, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 sat NaHCO3 및 브라인 (10mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM/MeOH, 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 물, 브라인 및 5% 시트르산으로 세척하고, 최종적으로 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (770 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 22.8 Hz, 8H), 2.16 (s, 3H).
단계 5; N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (실시예 16)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.012 g, 0.072 mmol) 및 HATU (0.030 g, 0.079 mmol)를 무수 DCM/DMF (5 ml/ 1 ml)의 3:1 용액 내에 용해시키고, 그러고 나서 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (0.027 ml, 0.158 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 중간체 29 (0.03 g, 0.072 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 DCM (10mL)으로 희석시키고, 그러고 나서 sat NH4Cl (10mL), sat NaHCO3 (10mL) 및 브라인 (10mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조물질을 H2O/MeCNH/HCO2H, 95:5:0.1 내지 5:95:0.1로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 포메이트로서 표제 화합물 (31 mg, 71 %)을 얻었다.
실시예 17; N-(1-(벤조[d]싸이아졸-6-일메틸)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
중간체 29 (0.1 g, 0.239 mmol)를 무수 DCM (2.4 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 벤조[d]싸이아졸-6-카브알데하이드 (0.039 g, 0.239 mmol)에 이어서 AcOH (0.027 ml, 0.478 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 다음으로, NaBH3CN (0.023 g, 0.35)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(sat. aq. solution)을 첨가하여 켄치하였다. 상들을 분리하고, 수층을 DCM (x2)으로 세척하였다. 수집된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을 DCM/MeOH 9:1으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 및 ACN, H2O + 0.05% NH3로 용리하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 15 %)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 1에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 알데하이드로부터 출발하고, 환원제로서 STAB를 사용하여, 실시예 17, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해 제조되었다.
실시예 19; N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐) 인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 벤즈아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 6-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 벤즈아마이도)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 30
3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (1.15 g, 4.27 mmol), tert-뷰틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트(1.0 g, 4.27 mmol), HATU (4.87 g, 12.80 mmol), DIPEA (4.47 ml, 25.6 mmol)를 플라스크에 넣고, 그러고 나서 DMF (0.907 ml) 및 DCM (2.721 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다.
물 및 DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 헥세인/에틸 아세테이트 1:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 2; N-(인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 벤즈아마이드 - 중간체 31
중간체 30 (1.87 g, 3.84 mmol)을 DCM (38.4 ml) 내에 용해시켰다. 그러고 나서 TFA (2.67 ml, 34.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. NaHCO3로 세척한 후, DCM을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하였다. 그 후, 물, 브라인 및 5% 시트르산으로 추출을 수행하여 표제 화합물 (1.09 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 3; N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (실시예 19)
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (42.0 mg, 0.259 mmol), 중간체 31 (100 mg, 0.259 mmol), TBTU (0.083 g, 0.259 mmol), TEA (72.1 μl, 0.518 mmol)를 바이알 내에 넣고, DMF (2.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. sol. NaHCO3로 염기성화시켰다. DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (98 mg, 69%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 3에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 산으로부터 출발하여, 실시예 19, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 22; N-(1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
단계 1; N-(1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (실시예 22)
플라스크를 중간체 31 (100 mg, 0.259 mmol), 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 (38.1 mg, 0.259 mmol), 마그네슘 설페이트 (62.3 mg, 0.518 mmol) 및 DCM (2.6 ml)으로 충전하였다. 아세트산 (29.6 μl, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그러고 나서 STAB (110 mg, 0.518 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 새로운 분량의 STAB (110 mg, 0.518 mmol)를 첨가하고, 또 다른 하루동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3를 첨가하여 켄치하였다. 상들을 분리하고, 수층을 DCM (x2)으로 세척하였다. 모든 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM/MeOH 95:05로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (75mg, 53%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 1에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 알데하이드로부터 출발하고, 환원제로서 NaBH3CN을 사용하여, 실시예 22, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 24; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 3-메틸인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 32
메틸 3-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트 (1.5 g, 7.93 mmol), 트라이플루오로아세트산 (4.86 ml, 63.1 mmol), 트라이에틸실레인 (5.06 ml, 31.7 mmol)을 플라스크에 넣고, THF (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 헥세인/에틸 아세테이트 9:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2; 1-(tert-뷰틸) 6-메틸 3-메틸인돌린-1,6-다이카복실레이트 - 중간체 33
중간체 32 (950 mg, 4.97 mmol), BOC-무수물 (1084 mg, 4.97 mmol), DMAP (61mg, 0.497 mmol), 트라이에틸아민 (2.077 ml, 14.90 mmol)을 플라스크에 넣고, DCM (50 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 헥세인:/에틸 아세테이트 4:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (970 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 3; 1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸인돌린-6-카복실산 - 중간체 34
중간체 33 (0.95 g, 3.26 mmol), 리튬 하이드록사이드 1 M (4.89 ml, 4.89 mmol), MeOH (32.6 ml)를 플라스크에 넣고, rt에서 밤새 교반하였다. 그 시간 후, 추가로 0.7 eq의 1M LiOH를 첨가하고, 다음날까지 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 리튬 염으로서 조물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (1.09 g, 100%). 선택적으로, 5% 시트르산 수용액으로 추출하여 염화(salification)를 제거하여 정량적 수율(quantitative yield)에서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 4; tert-뷰틸 3-메틸-6-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 35
무수 DCM (54.1 ml) 내 중간체 34 (1.5 g, 5.41 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1.305 g, 5.41 mmol) 및 DIPEA (5.67 ml, 32.5 mmol)의 용액에 T3P (4.83 ml, 8.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5ml)으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM/MeOH, 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
아래 중간체 64는 대응하는 아민을 변경하여, 중간체 34로부터 출발하여, 중간체 35, 단계 4에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 커플링제 (예를 들어, T3P 대신 TCFH 및 1-메틸이미다졸) 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
단계 5; 3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 36
중간체 35 (1.71 g, 3.42 mmol)를 DCM (34.2 ml) 내에 용해시켰다. 그러고 나서 TFA (2.369 ml, 30.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5ml)으로 희석시키고, aq. Sat. NaHCO3 용액을 첨가하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
아래 중간체 65는 단계 5에서 중간체 36에 대해 설명된 바와 같은 산성 절단(acidic cleavage)을 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, FCC를 SCX로 대체함)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
단계 6; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 24)
플라스크에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (36.7 mg, 0.250 mmol), 중간체 36 (100 mg, 0.250 mmol), 아세트산 (28.6 μl, 0.499 mmol), 마그네슘 설페이트 (60.1 mg, 0.499 mmol) 및 DCM (2.5 ml)을 넣었다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, STAB (212 mg, 0.999 mmol)를 첨가하였다. 다음날까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, aq. Sat. NaHCO3 용액을 첨가하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM:MeOH 9:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 77%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 6에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 알데하이드 및 단계 5에서 대응하는 아민으로부터 출발하여, 실시예 24, 단계 1-6에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해 제조되었다. 일부 경우에, 변경이 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 첨가 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
실시예 27; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (단일 거울상 이성질체)의 제조
단계 1; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 27)의 제조
단리된 라세믹 실시예 26 (65 mg)의 양을 EtOH 내에 5 mg/mL으로 용해시키고, 그러고 나서 방법 18에 따라 카이랄 HPLC (SFC 카이랄 분리)에 의해 정제하였다. 제2 용리 거울상 이성질체의 결합된 분획을 회전 증발기(rotary evaporator)를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 DCM이 있는 최종 용기로 옮기고, 이를 35℃에서 압축 공기의 흐름 하에서 제거한 후, 진공 오븐에서 35℃ 및 5mbar에서 보관하여 표제 화합물 (23.10 mg)을 얻었다.
실시예 28; 3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카보닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
중간체 36 (0.1 g, 0.250 mmol), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산 (0.041 g, 0.250 mmol), TEA (69.6 μl, 500 mmol), TBTU (0.08 g, 0.250 mmol)를 바이알에 넣고, DMF (2.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그러고 나서 온도를 80℃로 올리고, 다음날까지 교반을 계속하였다. 물 및 DCM으로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 FCC DCM/MeOH; 9:1 및 ACN, H2O + 0.05%NH3로 용리하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 11%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 1에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 산으로부터 출발하여, 실시예 28, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 30; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert-뷰틸 3-메틸-6-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-1-카복실레이트 - 중간체 37
무수 DCM (33.7 ml) 내 1-(tert-뷰톡시카보닐)-3-메틸인돌린-6-카복실산 (935 mg, 3.37 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (543 mg, 3.37 mmol) 및 DIPEA (3.53 ml, 20.23 mmol)의 용액에 T3P (3.01 ml, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반하엿다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM (2x20 ml)으로 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 DCM/MeOH, 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2; 3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 38
중간체 37 (560 mg, 1.332 mmol)을 DCM (13.32 ml) 내에 용해시키고, TFA (0.924 ml, 11.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, aq. sat. NaHCO3 용액을 첨가하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM:MeOH 99:1로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (375 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.64 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로 메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 30)
플라스크에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (32.2 mg, 0.219 mmol), 중간체 38 (70 mg, 0.219 mmol), 아세트산 (25.02 μl, 0.437 mmol), 마그네슘 설페이트 (52.6 mg, 0.437 mmol) 및 DCM (2185 μl)을 넣었다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, STAB (185 mg, 0.874 mmol)를 첨가하였다. 다음날까지 교반을 계속하였다. 반응물을 NaHCO3로 염기성화시켰다. DCM으로 추출을 수행하였다. 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM/MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 89%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 3에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 알데하이드로부터 출발하여, 실시예 30, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아미노화를 통해 제조되었다.
실시예 34; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (단일 거울상 이성질체)의 제조
단계 1; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로 메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 34)
표제 화합물은 70 mg의 라세믹 실시예 30의 카이랄 분취 SFC 분리에 의해 단일 이성질체로서 수득되었다. 분취 카이랄 분리 후, 제2 용리 거울상 이성질체의 결합된 분획을 회전 증발기를 사용하여 증발 건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 15.6 %)을 얻었다.
실시예 35; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 39
메틸 인돌린-6-카복실레이트 (1 g, 5.64 mmol), 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (0.830 g, 5.64 mmol), 아세트산 (0.646 ml, 11.29 mmol), 마그네슘 설페이트 (1.358 g, 11.29 mmol)를 DCM (56.4 ml) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, STAB (2.392 g, 11.29 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 추출을 수행하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 헥세인/에틸 아세테이트 0-100%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (571 mg, 32.7 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 2; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 35)
무수 THF (1135 μl) 내 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (85 μl, 0.681 mmol)의 용액을, 아르곤 흐름 하에, -78℃로 냉각시켰다. 다음에, nBuLi (헥세인 내 2.5M) (272 μl, 0.681 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 교반하고, 그러고 나서 무수 THF (1135 μl) 내 중간체 39 (70 mg, 0.227 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 제거하였다. 조물질을 DCM/MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (77.4 mg, 77 %)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 아민으로부터 출발하여, 실시예 35, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 트랜스아마이드화를 통해 제조되엇다.
실시예 41; N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 40
에틸 인돌린-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.5 g, 2.340 mmol), 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 (0.344 g, 2.340 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (0.563 g, 4.68 mmol)를 아르곤 하에 플라스크에 넣었다. 무수 DCM (23.40 ml)에 이어서 AcOH (0.268 ml, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 다음에, STAB (1.736 g, 8.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% NaHSO3 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 10% NaHSO3 수용액으로 3회 세척하여 알데하이드의 잔류물을 제거하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH, 1:0 - 1:1로 용리하는 FCC를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.319 g, 44.2 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
단계 2; N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 41)
무수 THF (1.216 ml) 내 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.095 ml, 0.730 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, nBuLi (헥세인 내 2.5M) (0.243 ml, 0.608 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 교반하고, 그러고 나서 무수 THF (1.2 ml) 내 중간체 40 (0.075 g, 0.243 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다 두 개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 ACN, H2O + 0.05% NH3로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.061 g, 55 % 수율)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 아민으로부터 출발하여, 실시예 41, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 트랜스아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 47; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-6-카복스아마이드
단계 1; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복실산 - 중간체 41
중간체 40 (68 mg, 0.21 mmol) 및 NaOH 1 N (0.6 ml)를 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (65 mg, 100%)을 얻었다.
단계 2; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 47)
DMF (0.6 ml) 내 중간체 41 (65 mg, 0.221 mmol) 및 HATU (100.8 mg, 0.26)의 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (85.68 mg, 129.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 중간체 16 (55 mg, 0.221 mmol)을 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 그러고 나서 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 ACN / H2O (10mM NH4CO3)로 용리하는 역상 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (15.28mg, 13.1%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 적절한 대응하는 아민으로부터 출발하여, 실시예 47, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 55; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 42
메틸 인돌린-6-카복실레이트 (1 g, 5.64 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데하이드 (0.825 g, 5.64 mmol), 아세트산 (0.646 ml, 11.29 mmol), 마그네슘 설페이트 (1.358 g, 11.29 mmol) 및 DCM (56.4 ml)을 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그러고 나서 STAB (2.392 g, 11.29 mmol)를 첨가하였다. 다음날까지 교반을 계속하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 DCM/MeOH 95.5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
단계 2; 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 55)
무수 THF (1139 μl) 내 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (121 mg, 0.683 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, nBuLi (헥세인 내 2.5M) (228 μl, 0.569 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 교반하고, 그러고 나서 무수 THF (1139 μl) 내 중간체 42 (70 mg, 0.228 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 DCM을 반응 혼합물에 첨가하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 다시 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM/MeOH 95:5로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 84%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 아민으로부터 출발하여, 실시예 55, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 트랜스아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 60; 1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 43
메틸 인돌린-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1.5 g, 7.02 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데하이드 (1.026 g, 7.02 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (1.690 g, 14.04 mmol)를 아르곤 하에 플라스크에 넣었다. 무수 DCM (46.8 ml)에 이어서 AcOH (0.804 ml, 14.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 다음에, STAB (5.21 g, 24.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% NaHSO3 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 10% NaHSO3 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM/MeOH, 1:0 - 1:1로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 고체를 물과 함께 분쇄하여 표제 화합물 (1.068 g, 49.5 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 2.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2; 1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 60)
무수 THF (1.220 ml) 내 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.091 ml, 0.732 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, nBuLi (헥세인 내 2.5M) (0.244 ml, 0.610 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 교반하고, 그러고 나서 무수 THF (1.2 ml) 내 중간체 43 (0.075 g, 0.244 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 ACN, H2O + 0.05% NH3로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.044 g, 41.3 % 수율)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 아민으로부터 출발하여, 실시예 60, 단계 1-2에 대해 설명된 바와 같은 트랜스아마이드화를 통해 제조되었다.
실시예 63; 1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 63)
MeOH (5 ml) 내 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 (24 mg, 0.163 mmol), N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (50 mg, 0.163 mmol), 1-(tert-뷰톡시카보닐)-인돌린-6-카복실산으로부터 출발하여 실시예 32, 단계 1-2에 설명된 바와 같이 얻어진 것의 용액에, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (139 mg, 0.489)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaBH3CN (26 mg, 0.407 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응물을 물로 켄치하고, celite를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN / H2O (0.1% FA)으로 용리하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 39%)을 얻었다.
실시예 64; 3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 메틸 3-아세틸-1H 인돌-6-카복실레이트 - 중간체 66
DCM (100.00 mL) 내 알루미늄 클로라이드 (9.13 g, 68.5 mmol, 2.40 eq) 및 아세틸 클로라이드 (2.4 mL, 34.3 mmol, 1.20 eq)의 현탁액에 메틸 인돌-6-카복실레이트 (5.00 g, 28.5 mmol, 1.00 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다 (Celite를 통한 여과 필요함). 결합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 에터 하에 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (1.19 g, 18%)을 얻었다.
LCMS (방법 21 보고) t R =1.04 min, m/z (M+1)= 218.1
단계 2; 메틸 3-에틸인돌린-6-카복실레이트 - 중간체 67
트라이에틸실레인 (14 mL, 90.3 mmol, 18.0 eq)을 TFA (16 mL, 0.214 mol, 42.6 eq) 내 중간체 66 (1.09 g, 5.02 mmol, 1.00 eq)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥세인 내 50% EtOAC로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0. 31 g, 29%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 3H).
단계 3; 메틸 3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복실레이트 중간체-68
STAB (613 mg, 2.89 mmol, 2.00 eq)를 DCM (5.00 mL) 내 이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 (266 mg, 1.81 mmol, 1.25 eq), 중간체 67 (297 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq), 아세트산 (15 μL) 및 마그네슘 설페이트 (697 mg, 5.79 mmol, 4.00 eq)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액 및 DCM (x3) 사이에 분배하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 DCM 내 MeOH 1%로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (382 mg, 83%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.92 - 3.91 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 4; 에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복실산 -중간체 69
LiOH (54 mg, 2.27 mmol, 2.00 eq)를 MeOH (2.00 mL) 및 물 (0.50 mL) 내 중간체 68 (382 mg, 1.14 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (1M; 2.27 ml, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 (40g 카트리지, DCM 내 0-100% DCM/ MeOH 1:5) 상에서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (249 mg, 61%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 8.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.93 (t, J=8.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 3H).
단계 5; 3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)- N -(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 70
싸이오닐 클로라이드 (0.79 mL, 10.9 mmol, 50.0 eq)를 중간체 69 (70 mg, 0.217 mmol, 1.00 eq)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시켜 중간체 산 염화물을 얻었다. 물질을 DCM (2 mL) 내에 현탁시키고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (105 mg, 0.434 mmol, 2.00 eq)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고 밤새 두었다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 SCX-2 (10g) 카트리지 아래로 통과시키고, MeOH (30 mL)로 용리하고, 이어서 2 M 메탄올성 암모니아 용액 (50 mL)으로 용리하였다. 암모니아 용액 용리액을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.96 mg, 6.7%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.54 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 3H).
단계 6: 3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 64)
실시예 64는 중간체 70의 라세미 혼합물에 대해 카이랄 분취 SFC 정제 (1.0 ml/분에서 40/60 IPA (0.1% 다이에틸아민)/헵테인으로 등용매 실행하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템)를 실행하여 단일 거울상 이성질체 (제2 용출)로서 수득하였다.
실시예 65; 3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 에틸 1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)메틸)인돌린-6-카복실레이트 산 - 중간체 71
STAB (1108 mg, 5.23 mmol, 2.00 eq)를 DCM (15.00 mL) 내 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (527 mg, 3.27 mmol, 1.25 eq), 에틸 인돌린-6-카복실레이트 (500 mg, 2.61 mmol, 1.00 eq), 아세트산 (15 μL) 및 마그네슘 설페이트 (1259 mg, 10.5 mmol, 4.00 eq)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액 및 DCM (x3) 사이에 분배하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 에터 하에 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (785mg, 89%)을 얻었다.
LCMS (방법 21) t R =1.41 min, m/z (M+1)= 337.2
단계 2; 1-((3-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)메틸)인돌린-6-카복실산 - 중간체 72
NaOH (192 mg, 4.80 mmol, 2.13 eq)를 MeOH (10.00 mL) 및 물 (0.50 mL) 내 중간체 71 (758 mg, 2.25 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 1 M HCl (4.8 mL, 4.80 mmol, 2.13 eq)을 적가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과(filtered off)하고 아세톤 (4 mL)으로 세척하여 표제 화합물 (652 mg, 94%)을 얻었다.
LCMS (방법 21) t R 0.77 min, m/z (M+1) =309.2
단계 3; 1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 65)
DMF (0.1M 농도) 내 중간체 72 (50 mg, 0.162 mmol) 및 HATU (74 mg, 0.194 mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (84 μL, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (53 mg, 0.195 mmol eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MeOH 전처리된(pre-conditioned) 5 g Isolute SCX-II 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하고, 그러고 나서 2 M NH3/MeOH로 방출시켰다. 2 M NH3/MeOH 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10 μm 40-100% MeOH/H2O (10mM NH4HCO3), 20 mL/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (33.59 mg, 36%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 3에서 상업적으로 이용가능한 또는 이전에 합성된 아민을 사용하여, 실시예 65, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 커플링제 (예를 들어, TCFH 및 메틸이미다졸), 용매, 또는 크로마토그래피 정제 조건과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
실시예 75; 1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸- N -(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; tert -뷰틸 6-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-1-카복스아마이드 - 중간체 73
DMF (10 mL) 내 1-tert-뷰톡시카보닐인돌린-6-카복실산 (1.00 g, 3.80 mmol) 및 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (1.25 g, 4.56 mmol)의 현탁액에 1-메틸이미다졸 (1.1 mL, 13.3 mmol) 및 TCFH (1.60 g, 5.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 브라인 (3x10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 DCM 내 10%의 2M NH3/MeOH로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.22 g, 100%)을 얻었다.
LCMS (방법 21) t R =1.72 min, m/z (M+1)= 519
아래 중간체는 적절한 상업적으로 이용가능한 또는 이전에 합성된 아민을 사용하여, 중간체 73, 단계 1에 대해 설명된 바와 같은 아마이드화를 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 커플링제 (예를 들어, TCFH 및 메틸이미다졸을 HATU 및 DIPEA로 대체), 용매 (DMF를 ACN으로 대체), 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
단계 2; N -((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)인돌린-6-카복스아마이드 (중간체 80)
트라이플루오로아세트산 (3.3 mL, 42.8 mmol)을 DCM (15 mL) 내 중간체 73 (2.22 g, 4.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 SCX-2 (25g) 카트리지 아래로 통과시키고, MeOH (30 mL)로 용리하고, 이어서 2 M 메탄올성 암모니아 용액 (50 mL)으로 용리하였다. 암모니아 용액 용리액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에터 하에 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (1.47 g, 82%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 - 10.26 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.01 (dd, J=1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (dt, J=1.4, 8.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 8H), 2.16 - 2.15 (m, 3H)
아래 중간체는 중간체 80, 단계 2에 대해 설명된 바와 같은 산성 절단을 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
단계 3; 1-((1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸- N -(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드, 실시예 75
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (50.4 mg, 0.238 mmol)를 DCM (15.00 mL) 내 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카브알데하이드 (22 mg, 0.149 mmol), 중간체 80 (50 mg, 0.119 mmol), 아세트산 (0.0001 mmol, 7 μL eq) 및 MgSO4 (117.32 mg, 0.476 mmol)의 혼합물에 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 및 DCM 사이에 분배하고, 그러고 나서 DCM으로 재추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분, RT)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 76%)을 얻었다.
아래 화합물은 단계 2에서 설명된 것에 대응하는 중간체 및 단계 3에서 적절한 대응하는, 상업적으로 이용가능한 또는 합성된 카브알데하이드로부터 출발하여, 실시예 75, 단계 1-3에 대해 설명된 바와 같은 환원성 아마이드화를 통해 제조되었다. 이러한 과정은 약간의 변형을 수반할 수 있다. 일부 경우에, 변경이 환원제 (예를 들어, STAB를 NaBH3CN으로 대체), 용매 (DCM을 MeOH로 대체), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드의 사용, 또는 크로마토그래피 정제 조건 (예를 들어, 분취 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피)과 관련된 경우, 이러한 변형은 표에 보고되었다.
실시예 87; N -(5-( tert -뷰틸)-1-메틸 -1 H -피라졸-3-일) -1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
중간체 41 (40%, 100 mg, 0.136 mmol)을 싸이오닐 클로라이드 (6.42 mmol, 0.46 mL) 내에 현탁시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 내에 현탁시키고, 재농축시켜 중간체 아실 클로라이드를 얻었다.
피리딘 (0.1 M 농도) 내 5-tert-뷰틸-1-메틸-피라졸-3-아민 (31 mg, 0.204 mmol)의 용액에 상기 아실 클로라이드를 첨가하였다. LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH (1mL) 내에 용해시키고, SCX-2 (5g) 카트리지 상에 로딩하고, 이를 MeOH로 세척하였다. 화합물을 메탄올성 암모니아 (2M)를 사용하여 방출시키고, 염기성 용액을 증발시켰다. 역상 분취 HPLC Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 20-80% 아세토나이트릴 / 물 (10mM NH4HCO3), 20ml/분, RT에 의해 정제하고 이어서 동결건조시켜 표제 화합물 (3.3 mg, 6%)을 얻었다.
실시예 88; 1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)- N -(6-트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)인돌린-6-카복스아마이드의 제조
싸이오닐 클로라이드 (0.40 mL, 5.44 mmol, 40.0 eq)를 중간체 41에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔류물을 건조 DCM (2.00 mL) 내에 현탁시켰다. 분리형 플라스크에서, -78℃에서 건조 테트라하이드로퓨란 (2.00 mL) 내 6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (27 mg, 0.163 mmol, 1.20 eq)의 용액에 THF 내 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (0.30 mL, 0.299 mmol, 2.20 eq)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 -78℃에서 산 염화물의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL) 내에 용해시키고, SCX-2 (10g) 카트리지 아래로 통과시키고, MeOH (30 mL)로 용리하고, 이어서 2 M 메탄올성 암모니아 용액 (20 mL)으로 용리하였다. 암모니아 용액 용리액을 결합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 (113 mg)을 9:1 DMSO:물 (1.0 mL) 내에 용해시키고, 역상 분취 HPLC (Xbridge Phenyl 19x150mm, 10㎛ 40-100% MeOH / H2O (10mM NH4CO3), 20ml/분)에 의해 정제 처리하여 표제 화합물 (13.04 mg, 21.04%)을 얻었다.
실시예 89; N -[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(3-모폴리노-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)메틸]인돌린-6-카복스아마이드의 제조
단계 1; 1-[(3-브로모-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)메틸]- N -[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌린-6-카복스아마이드 - 중간체 87
DCM (0.1 M 농도) 내 중간체 54 (74 mg, 0.33 mmol, 1.1 eq)의 용액에 중간체 80 (125 mg, 0.30 mmol, 1 eq), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드 (170.53 mg, 0.060 mmol) 및 아세트산 (63 μL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. STAB (127.16 mg 0.6 mmol)를 첨가하고, LCMS가 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 중간체 87 (180 mg, 0.229 mmol, 77%)을 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계로 가지고 갔다.
LCMS (방법 22): t R =1.69 min, m/z (M+1)= 628/630
단계 2: N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1-[(3-모폴리노-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)메틸]인돌린-6-카복스아마이드 (실시예 75)
1,4-다이옥세인 (3.00 mL) 내 중간체 87 (80%, 70 mg, 0.0891 mmol) 및 모폴린 (0.0086 mL, 0.0980 mmol)의 용액을 N2로 스파징(sparge)하였다. 1M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (0.45 mL, 0.446 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 탈기시킨 후, RuPhos Pd G3 (7.5 mg, 8.91 μmol, 0.1000 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫고, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 시료를 실온으로 냉각시키고, H2O (1 mL)로 켄치하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x5 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Sunfire C18 19x150mm, 10㎛ 5-60% ACN / H2O (0.1% FA), 20ml/분, RT)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 DCM 내 10% MeOH 내에 용해시키고, 2 g SCX 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 50:50 MeOH:DCM으로 세척하고, 생성물을 이어서 MeOH 내 1N NH3 (20 mL)로 용리하였다. 용매를 고진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (12 mg, 21%)을 얻었다.
L1이 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-인 경우, 인돌린 고리와 Hy 기 사이에 -C(O)- 또는 CH2- 링커 대신 -C(O)CH2- 링커를 갖는, 비교를 위한 새롭게 합성된 화합물.
실시예 C1: 1-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산 (0.042 g, 0.239 mmol)을 DMF (2.4 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 TBTU (0.077 g, 0.239 mmol), TEA (0.067 ml, 0.478 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 중간체 25 (0.1 g, 0.239 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml) 및 물 (5 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 그러고 나서 상들을 분리하고, 유기층을 브라인 (2x15 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 조물질을 펜테인 및 DCM 97/3의 혼합물과 함께 분쇄하였다. 잔류물을 ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 19%)을 얻었다.
실시예 C2: N-(1-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세틸)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산 (37.9 mg, 0.215 mmol), 중간체 29 (90 mg, 0.215 mmol) 및 TEA (0.060 ml, 0.430 mmol)를 DMF (0.2 ml) 및 DCM (0.6 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 TBTU (69.1 mg, 0.215 mmol)를 첨가하였다. 반응을 RT에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 그러고 나서 물 (1x5mL) 및 브라인 (1x5mL)으로 추출하였다. 결합된 수성상(water phase)을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM/MeOH, 100:0 내지 80:20으로 용리하는 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물 (83mg, 67%)을 얻었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 어세이
결합 어세이(Binding Assay)
DDR1 및 DDR2 결합 어세이는 Life Technologies LanthaScreen™ Europium Kinase Binding assay(유로퓸 키나아제 결합 어세이)를 사용하여 수행되었다. 화합물을, 어세이 버퍼(assay buffer) (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA 및 0.01% BRIJ35)에 각각 20 nM 또는 10 nM Kinase Tracer 178 및 2 nM 유로퓸 표지된 항-GST 항체 (Life Technologies)를 함유하는, 백색 384-웰(well) OptiPlate (PerkinElmer)에서 1시간 동안 실온에서 5 nM DDR1 (Carna Biosciences) 또는 5 nM DDR2 (Life Technologies)와 함께 인큐베이션하였다. Tecan Spark 20M 플레이트 리더기(plate reader)를 사용하여 340 nm에서 여기(excitation) 후 형광 방출 665 nm/ 615 nm의 비율을 얻었다. IC50 값은 GraphPad Prism 7.0 소프트웨어에서 4 파라미터 모델: 로그(억제제) vs. 반응을 사용하여 결정되었다. IC50 값은 Cheng-Prusoff 방정식 (Ki=IC50/(1+[Tracer]/Kd)을 사용하여 Ki로 변환되었다.
DDR1 세포 기반 어세이(cell based assay)
화합물에 의한 DDR1 수용체 활성화의 억제는 제조업자의 지침에 따라, PathHunter® U2OS DDR1 어세이 (Eurofins DiscoverX)에 의해 평가되었다. 요약하면, U2OS-DDR1 세포를 백색 384-웰 플레이트에 5000 세포/웰의 밀도로 시딩(seed)하고, 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서 세포를 상이한 농도에서 화합물로 처리하고, 30분 동안 인큐베이션 한 후, 소의 제2형 콜라겐(bovine Type II Collagen) 20 ㎍/ml으로 자극하고 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. PathHunter 검출 시약(Detection Reagent)을 DiscoverX에 의해 제공된 프로토콜에 따라 제조하고, 이 믹스의 20 ㎕/웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 어둠 속에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트 리더기로 발광 신호(luminescence signal)를 얻었다. 로 데이터(Raw data)는 비히클 대조군 (정규화(normalization)의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅(sigmoidal dose-response curve fitting)을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
DDR2 세포 기반 어세이
화합물에 의한 DDR2 인산화의 억제는 phospho-ELISA 어세이에 의해 HEK293T-DDR2 재조합 세포에서 평가되었다. 요약하면, HEK293T-DDR2 세포를 250.000 세포/웰의 밀도로 폴리-D-라이신-코팅된 24-웰 플레이트에 시딩하고 DMEM + 10% FBS에서 37℃ 및 5% CO2에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 그 이후, 배지(medium)를 무혈청(serum-free) DMEM으로 교체하고 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서, 추가 3시간 동안 50 ㎍/ml의 소의 제2형 콜라겐으로 자극하기 30분 전에 테스트 화합물을 상이한 농도로 첨가하였다. DDR2 phospho-ELISA 어세이 (DuoSet IC Human Phospho-DDR2; R&D Systems)를 위해, 제조업자의 지침에 따라 제조된 라이시스 버퍼(lysis buffer) 60 ㎕/웰을 첨가함으로써 단백질 추출물을 얻었다. 샘플 내 단백질 농도는 BCA 어세이에 의해 측정되었고, phospho-DDR2의 수준은 R&D Systems 지시에 따라 측정되었다. 로 데이터는 최대 억제 대조군 (정규화의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 7에 제공되며, 여기서 화합물은 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 (IC50)의 측면과 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 결합 친화도 (Ki) 측면에서 분류되었다.
표 7
+: 50 내지 80 nM 사이의 Ki
++: 25 내지 50 nM 사이의 Ki
+++: 25 nM 미만의 Ki
+: 50 내지 80 nM 사이의 IC50
++: 25 내지 50 nM 사이의 IC50
+++: 25 nM 미만의 IC50
- : 사용 불가
이해할 수 있는 바와 같이, 표 7의 화합물, 즉 본 발명의 화합물은 DDR1 및 DDR2 수용체의 길항제로서 우수한 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증과 같은 DDR 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
비교 실시예
실시예 C1 및 C2의 화합물은 전술된 것과 동일한 결합 어세이에서 테스트되었다.
표 8
본 발명의 화합물은, 표 7에 나타낸 바와 같이, Ki로서 표현되는 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 결합 친화도 및 DDR1 및 DDR2 수용체에 대하여 IC50으로 표현되는 억제 효능 모두 80 nM 미만이며, 대부분의 화합물에 대해 50 nM 미만, 또는 심지어 25 nM 미만을 갖는다. 대조적으로, 비교 실시예 C1 및 C2는, 표 8에 나타낸 바와 같이, DDR1 수용체에 대해 600 nM 이상, C1에 대해서는 심지어 58000 nM, 그리고 C1 및 C2 둘 모두에 대해서는 DDR2 수용체에 대해 58000 nM의 결합 친화도를 갖는다. 이들 데이터는, 인돌린 고리와 Hy 기 사이에 -CH2-C(O)- 링커를 특징으로 하는 실시예 C1 및 C2의 화합물과 반대로, 본 발명 화합물에서 그 위치에 -CH2- 또는 -C(O)- 링커의 존재가 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 예기치 않게 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다. 특히, 인돌린기와 Hy 사이에 링커만 다른 본 발명의 실시예 14 및 11의 화합물과 실시예 C1의 화합물 사이의 직접적인 비교는, 실시예 14 및 11에서 각각 -C(O)- 및 -CH2- 링커의 존재가 DDR1 및 DDR2 수용체 모두에 대해 예상치 못한 주목할 만한 활성 증가를 결정한다는 것을 강조한다.
유사하게, 인돌린기와 Hy 사이에 링커만 다른 본 발명의 실시예 16의 화합물과 실시예 C2의 화합물 사이의 직접적인 비교는, -C(O)- 링커의 존재가 DDR1 및 DDR2 수용체 모두에 대해 예상치 못한 주목할 만한 활성 증가를 결정한다는 것을 강조한다.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    R은 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    L은 -CH2- 및 -C(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L 1 은 -C(O)NH- 및 -NHC(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Hy는 -(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(C1-C4)알킬렌-NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 Hy는 바이사이클릭 반포화(semisaturated) 헤테로아릴이고;
    R A 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    R B 는 H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
    R 1 은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    - Het, 이는 -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬-NRARB, -(C1-C4)알킬렌-NRARB 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 그리고
    - X

    여기서 R 2 는 -O(C1-C4)할로알킬, 할로젠 원자 및 -(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 는 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬, -C(O)NH-(C1-C4)알킬렌-NRARB, -C(O)-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O-헤테로사이클로알킬(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환됨), -O(C1-C4)알킬렌-헤테로사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-NRARB, 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-(여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 -(C1-C4)알킬 및 -NRARB로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    L 1 은 -C(O)NH-이고, 식 (IA)에 의해 표현되는,

    식 (I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    L은 -C(O)-이고, 식 (IA')에 의해 표현되는,

    식 (IA)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카보닐)인돌린-6-카복스아마이드; 및
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (IA')의 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    L은 -CH2-이고, 식 (IA'')에 의해 표현되는,

    식 (IA)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(아이소퀴놀린-7-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-인다졸-5-일)메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(4-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(모폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(2-모폴리노에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-N-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이소옥사졸-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-N-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    3-에틸-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    (R)-N-(3-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-((2-(다이메틸아미노)에틸)카바모일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(3-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-5-일)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(2-((다이메틸아미노)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    (R)-N-(2-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(5-(tert-뷰틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)인돌린-6-카복스아마이드;
    1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-3-메틸-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-6-카복스아마이드; 및
    1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)-3-메틸-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)인돌린-6-카복스아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (IA'')의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    L 1 은 -NHC(O)-이고, 식 (IB)에 의해 표현되는,

    식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(벤조[d]싸이아졸-6-일메틸)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-카보닐)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카보닐)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일메틸)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드; 및
    N-(1-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)인돌린-6-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (IB)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물.
  11. 약제(medicament)로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하는 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
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