KR20240091318A

KR20240091318A - 글루포시네이트 또는 그 유도체 제조 방법

Info

Publication number: KR20240091318A
Application number: KR1020247018481A
Authority: KR
Inventors: 유동 리; 융장 리우; 유팅 킨; 쉬앙 주오; 케 쳉; 샤오량 젱; 잉그수이 인
Original assignee: 라이어 케이컬 씨오., 엘티디.
Priority date: 2022-12-02
Filing date: 2023-03-24
Publication date: 2024-06-21

Abstract

본 개시는 글루포시네이트 또는 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

글루포시네이트 또는 그 유도체 제조 방법

글루포시네이트는 1980년대에 Hoechst에서 개발한 매우 강력하고 광범위한 스펙트럼의 저독성 비-선택적(살균제) 유기인 제초제로, 특정 전신 작용을 한다. 일년생 또는 다년생 쌍떡잎 잡초와 화본과 잡초를 방제할 수 있다. 글루포시네이트에는 두 가지(L- 및 D-) 거울상 이성질체가 있다. L-글루포시네이트의 제초 활성은 라세믹 DL-글루포시네이트(racemic DL-glufosinate)보다 두 배 더 강력하다.

글루포시네이트를 제조하는 기존 방법에는 복잡한 공정, 대규모 생산에 적합하지 않은 점, 독성이 강하거나 값비싼 시약 사용 등 많은 결함이 있다.

본 개시는 글루포시네이트(glufosinate) 또는 이의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법에 사용되는 시작 물질은 쉽게 구할 수 있으며, 공정 프로세스는 산업 규모의 생산에 적합하다.

일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 글루포시네이트(glufosinate) 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:

<화학식 I>

a) 화학식 II의 화합물 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;

<화학식 II>

<화학식 III>

b) 분리 여부에 관계없이, 중간체(intermediate)를 물과 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시켜 글루포시네이트(I) 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 얻는 단계;

PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;

여기서.

X는 할로겐 , -OAc, -OTs, -OMs 또는 이고;

Hal, Hal¹ 및 Hal²는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)이며;

Y는 -OR₁, -NH₂, -NHR₂ 또는 -N(R₂)(R₃)이고;

PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 -C(=O)R₄, -C(=O)OR₄또는 -S(=O)₂R₄이고;

R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬(alkyl), C₂-C₆ 알케닐(alkenyl), C₂-C₆ 알키닐(alkynyl), C_3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C_6-10 아릴(aryl), C_6-12 아랄킬(aralkyl), 5-14-원 헤테로아릴(membered heteroaryl), 3-10-원 헤테로사이클릴(membered heterocyclyl) 또는 -Si(R₅)(R₆)(R₇)이고;

R₄는 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴, 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 다음과 같이 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고: 할로겐, -OH, =O, -O-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN,C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴;

키랄 탄소 원자는 *로 표시된다.

일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다:

<화학식 I-1>

<화학식 II>

<화학식 III>

b-1) 분리 여부에 관계없이, 중간체(intermediate)를 R₈OH의 존재 하에서 반응시켜 화학식 I-1 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 얻는 단계;

여기서.

X는 할로겐 , -OAc, -OTs, -OMs 또는 이고;

Y는 -OR₁, -NH₂, -NHR₂ 또는 -N(R₂)(R₃)이고;

PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 -C(=O)R₄, -C(=O)OR₄또는 -S(=O)₂R₄이고;

R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴, 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고;

R₈은 H, C₁-C₆ 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는 R₈은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 보다 바람직하게는 R₈은 H, 메틸(methyl) 또는 에틸(ethyl)이고;

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 다음과 같이 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고: 할로겐, -OH, =O, -O-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴;

키랄 탄소 원자는 *로 표시된다.

일부 실시양태에서, a) 단계의 화학식 II의 화합물은 순수한 거울상 이성질체이고, 화학식 I 또는 이의 염의 결과물 글루포시네이트 또는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 염 또한 순수한 거울상 이성질체이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법에 의해 얻어진 화학식 I 또는 이의 염의 글루포시네이트 또는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 염의 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-이성질체 또는 (D):(L)-이성질체이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 ≥2:1이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 0.2:1 내지 10:1, 바람직하게는 0.7:1 내지 5:1이다

일부 실시양태에서, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액에 첨가되거나; 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액에 첨가된다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액에 부분적으로 또는 하나의 부분으로 첨가되거나; 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액에 부분적으로 또는 하나의 부분으로 첨가된다.

일부 실시양태에서, X는 염소(chlosine), 브롬(bromine), 요오드(iodine), -OAc, -OTs, -OMs 또는 이다.

일부 실시양태에서, X는 염소이다.

일부 실시양태에서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬(alkyl), C_6-10 아릴(aryl) 또는 C_6-12 아랄킬(aralkyl)이다.

일부 실시양태에서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬(alkyl), C_6-10 아릴(aryl) 또는 C_6-12 아랄킬(aralkyl)이다.

일부 실시양태에서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 프로필페닐(propylphenyl) 또는 나프틸(naphthyl)이며; 보다 바람직하게는 에틸(ethyl)이다.

일부 실시양태에서, 상기 Y는 NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OCH₂CH₂CH₂CH₃, -OCH₂CH(CH₃)₂ 또는 -OBn이다.

일부 실시양태에서, 상기 Y는 -OR₁이다.

일부 실시양태에서, R₁은 에틸 또는 n-부틸이다.

일부 실시양태에서, 상기 PG는 수소, C(=O)CH₃, -C(=O)Ph, -C(=O)OC₂H₅, -C(=O)OC(CH₃)₃ 또는 이다.

일부 실시양태에서, PG는 수소이다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane)이다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 유일한 인-함유 반응 시작 물질(phosphorus-containing reaction starting material)이다.

일부 실시양태에서, 상기 a) 단계에서, 상기 반응 온도는 50 내지 200℃이며, 바람직하게는 20 내지 140℃ 또는 20 내지 100℃이다.

일부 실시양태에서, 상기 a) 단계는 염기의 존재하에서 수행되고, 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기이며;

바람직하게는, 화학식 III의 화합물에 대한 (화학식 III의 화합물 + 상기 염기)의 몰비는 ≥2.5:1 이고, 보다 바람직하게는 ≥3:1, 가장 바람직하게는 ≥4:1이며;

상기 무기 염기는 바람직하게는 암모니아(ammonia), 알칼리 금속 산화물(alkali metal oxide), 알칼리 토금속 산화물(alkaline earth metal oxide), 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate), 알칼리 토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonate), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리 토금속 중탄산염(alkaline earth metal bicarbonate)이고; 예를 들어, 중탄산칼륨(potassium bicarbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 탄산리튬(lithium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 산화칼슘(calcium oxide) 및 산화마그네슘(magnesium oxide)이고;

상기 유기 염기는 바람직하게는 활성 수소를 함유하지 않는 유기염기이고, 상기 활성 수소를 함유하지 않는 염기는 바람직하게 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline) 또는 피리딘(pyridine)이고 상기 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘은 선택적으로 3차 아민(tertiary amine)의 하나 이상의 탄소원자에 부착된 1-3개의 치환체를 가지고, 상기 치환체는 할로겐, -OH, -O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆ 알킬, C_3-10 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 C_6-10 아릴으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 a) 단계가 활성 수소(예컨대, 암모니아)를 함유하는 염기의 존재 하에서 수행될 때, 상기 활성 수소를 함유하는 염기는 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물의 전부 또는 일부와 혼합된 후에 첨가된다.

일부 실시양태에서, 상기 a) 단계가 추가 염기의 존재하에 수행될 때, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 바람직하게는 ≥4:1이다.

일부 실시양태에서, 상기 a) 단계는 용매-프리 상태 또는 불활성 용매 하에서 수행되며;

바람직하게는, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매(benzene solvents), 아미드 용매(amide solvents), 탄화수소 용매(hydrocarbon solvents), 할로겐화 탄화수소 용매(halogenated hydrocarbon solvents), 설폰 또는 설폭사이드 용매(sulfone or sulfoxide solvents), 에테르 용매(ether solvents) 또는 에스테르 용매(ester solvents) 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고;

보다 바람직하게는, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 자일렌(xylene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸 아세테이트(butyl acetate) 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 b) 단계에서 무기산 또는 유기산이 첨가된다.

일부 실시양태에서, 상기 무기산은 염산 또는 황산이다.

일부 실시양태에서, 상기 b) 단계에서 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이며; 바람직하게는, 상기 염기는 알칼리 금속 수화물(alkali metal hydroxide), 알칼리 토금속 수화물(alkaline earth metal hydroxide), 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate), 알칼리 토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonate), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리 토금속 중탄산염(alkaline earth metal bicarbonate)이며; 보다 바람직하게는, 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)₂이다.

일부 실시양태에서, 상기 b) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃이다.

일부 실시양태에서, 상기 b1) 단계에서, 상기 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 또는 30℃ 내지 60℃이다.

본 발명의 방법은 특히 글루포시네이트의 제조에 적합하고, 기존 제조 프로세스의 단계를 대폭 감소시키며, 반응 수율이 우수하다. 본 개시 방법에서 사용되는 화학식 (III)의 화합물은 저비용으로 쉽게 구할 수 있으므로, 본 개시 방법은 산업 대량 생산에 적합하다.

또한 L-글루포시네이트ㅡ이 제조에서, 상기 생성물은 시작 물질의 ee 값을 효과적으로 유지할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체로 순수한 시작 물질(예를 들어, 거울상 이성질체 초과 비율(enantiomeric excess percentage) (% ee)이 90%보다 크다)을 사용할 때, 상기 제조된 L-글루포시네이트의 상기 거울상 이성질체 초과 비율(%ee)은 예를 들어, 0%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 보다 크다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도되었다. 본원에 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술에 대한 변형 또는 당업자에게 명백한 등가 기술의 대체를 포함하여 해당 기술에서 일반적으로 이해되는 기술을 언급하도록 의도된다. 하기 용어는 당업자에 의해 쉽게 이해될 것으로 생각되지만, 그럼에도 불구하고 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 다음과 같은 정의가 제시된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “함유하다(contain)”, “포함하다(include)”, “포함하다(comprise)”, “갖다(have)”, 또는 “관련하다(relate to)” 및 본원에 사용된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적인 의미로 사용되며, 추가적으로 나열되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

상기 용어 “아미노 보호 그룹(amino protecting group)”은 아미노 그룹의 질소 원자에 부착되어 상기 아미노 그룹이 반응에 참여하지 못하도록 보호하고 후속 반응에서 쉽게 제거할 수 있는 그룹을 의미한다. 적합한 아미노 보호 그룹에는 다음과 같은 보호 그룹이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다:

화학식 -C(=O)O-R^a의 카바마이트 그룹, 여기서 R^a는 예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), tert-부틸(tert-butyl), 벤질(benzyl), 페네틸(phenethyl), CH₂=CH-CH₂-, 등이고; 화학식 -C(=O)-R^b의 아미드 그룹 여기서 R^b는 예를 들어, 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등이고; 화학식 -S(=O)₂-R^c의 N-설포닐 유도체 그룹, 여기서 R^c는 예를 들어, 토릴(tolyl), 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸프로맨-6-일-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl-), 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠(2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzene), 등이다.

상기 용어 “알킬(alkyl)”은 탄소 원자가 1~18개인 선형 및 분지기를 포함한 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 테르-부틸 및 펜틸과 같이 탄소 원자가 1~6개인 알킬(즉, C₁-C₆ 알킬)이 바람직하다. 상기 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환된 경우 치환체는 할로겐, 니트로, 설포닐, 에테르 옥시, 에테르 티오, 에스테르, 티오에스테르 또는 시아노일 수 있다.

상기 C₁-C₄ 알킬은 선형 또는 분지형이며, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 포함한다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알케닐(alkenyl)”은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카빌(“C_2-6 알케닐”)을 의미한다. 상기 알케닐은 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부텐닐, 3-부텐닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐 그룹 함유하는 경우, 상기 화합물은 순수 E(entgegen) 형태, 순수 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알키닐(alkynyl)”은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 바람직하게는 2, 3, 4, 5 및 6개 탄소원자를 갖는 1가 하이드로카빌, 예를 들어 에티닐(ethynyl) 또는 프로피닐(propynyl)을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)”은 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개) 적절한 치환체로 치환되는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 사이클로노닐(cyclononyl)과 같은 모토사이클릭(monocyclic), 또는 스피로(spiro), 융합 또는 브릿지 사이클릭 시스템(fused or bridged cyclic system) (예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜틸(bicyclo[1.1.1]pentyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 바이사이클로[3.2.1]옥닐(bicyclo[3.2.1]octyl) 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐(bicyclo[5.2.0]nonyl), 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene), 등)을 포함하는 바이사이클릭(bicyclic))를 의미한다. 상기 사이클로알킬은 3~15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 상기 용어 “C_3-10 사이클로알킬(C_3-10 cycloalkyl)”은 3 내지 10개 고리 형성 탄소 원자(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클리(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리를 의미하며, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개) 적절한 치환체, 예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필로 치환된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로사이클릴(heterocyclyl)”은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 탄소 원자 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)₂, 및 NR^d로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)헤테로원자-함유 그룹을 갖는 포화 또는 불포화, 1가, 모노사이클릭 또는 바이스이클릭 잔기를 의미하며, 여기서 R^d는 고리 내의 수소 원자, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬기를 나타낸다. 헤테로사이클릴은 탄소 원자 중 임의의 하나 또는 질소 원자(있는 경우)를 통해 분자의 나머지 부분과 링크될 수 있다. 특히, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 고리 내에 3 내지 10개의 탄소 원자와 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미하며, 예컨대, 옥시라닐(oxiranyl), 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디옥솔리닐(dioxolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 또는 트리티아닐(trithianyl)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아릴(aryl)”은 컨쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C6-10 아릴(aryl)”은 페닐(phenyl) 또는 나프틸(naphtyl)과 같은 6 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 아릴은 하나 이상의 (예컨대 1 내지 3개) 적절한 치환체(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, C_1-6 알킬)로 선택적으로 치환된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아랄킬(aralkyl)”은 바람직하게는 아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴 그룹은 6 내지 10개 탄소 원자를 가질 수 있고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알킬 그룹은 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 페닐부틸(phenylbutyl)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)를 함유하는 1가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 각각의 경우에, 벤조-융합(benzo-fused)이 가능하다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) 등 및 이의 벤조 유도체(benzo derivatives); 또는 피리디닐(pyridinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 등, 및 이의 벤조 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “치환된(substituted)”은 지정된 원자 상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 수소가 지정된 그룹으로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미하며, 단, 기존 상황에서 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환으로 인해 안정적인 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수(variables)의 조합물은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “활성 수소를 함유하지 않는 염기(base containing no active hydrogen)”는 분자 내에 NH, OH, SH 및 PH 등과 같은 그룹을 포함하지 않는 염기를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in all ratios)”은 “임의의 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in any ratio)”과 동일한 의미를 갖는다.

실시예 1:

클로로벤젠(chlorobenzene) (835g)과 트리에틸아민(triethylamine) (2.1eq, 100g, 0.987mol)에 클로로호모세린 에틸 에스테르(chlorohomoserine ethyl ester) (2.1eq, 162g, 0.987mol) 용액을 1L 4구 플라스크(four-necked flask)에 넣고, 첨가 후 질소 교체하고 얼음 수조에서 0℃로 온도를 낮췄다. 클로로벤젠(127.4 g)에 MDP(1eq, 55 g, 0.47 mol) 용액을 정압 낙하 깔때기에 넣고 0~5℃에서 온도를 조절하면서 낙하를 시작하여 1.5시간 만에 완료했다.

상기 생성된 반응 용액을 오일 수조(oil bath)에서 90℃로 가열하고 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후 30℃로 자연 냉각하여 여과하고 필터 케이크를 클로로벤젠(200g)으로 세척했다.

상기 여과액에 물(300g)을 넣고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 25% 암모니아수(40g)를 첨가하여 pH를 7로 맞췄다. 중화 후 상이 분리되었고, 2차 추출을 위해 물(100g)을 하부 유기상(lower organic phase)에 첨가했다. 수성 상(aqueous phases)을 결합하고, 감압 하에서 점성 상태로 농축하고, 여기에 염산 500g을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 상기 반응 용액에서 글루포시네이트 산의 절대 함량과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율(85.1g)을 기준으로 글루포시네이트산의 수율은 92.6%, ee 값은 98%였다.

실시예 2:

클로로벤젠(255g)과 트리에틸아민(46.7g)에 클로로호모세린 에틸 에스테르(농도 30% w/w, 2.1 eq, 0.46mol, ee: 99%) 용액을 1L 4구 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체를 세 번 수행했다. 클로로벤젠(60.5g)에 MDP 용액(농도 43.17% w/w, 1eq, 0.22 mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식(dropwise)으로 첨가했다. 낙하식 첨가가 완료된 후, 먼저 60℃로 예열하여 1시간 동안 반응시킨 다음 80℃로 예열하여 0.5시간 동안 반응시킨 다음 20 내지 30℃로 자연 냉각하는 등 단계적으로 예열했다. 상기 혼합물을 흡입으로 여과하고 필터 케이크를 110g 클로로벤젠으로 세척한 후 여과액을 다음 반응을 위해 남겨두었다.

상기 여과액을 1L 4구 플라스크에 넣고 160g의 물을 첨가하고 50℃로 데운 후 1시간 동안 기계적으로 교반했다. 그런 다음 암모니아수(농도 25% w/w, 1.33eq, 0.29mol) 20g을 50℃에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 혼합물을 5분간 교반하고 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성 상에 있다. 하부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 상기 수성상을 결합하였고, 상기 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 클로로벤젠 100g으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 시작 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 250g(농도 30% w/w, 9.3eq, 2.1mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 92.6%, ee 값은 98%였다.

실시예 3:

클로로벤젠(375g)에 클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 40% w/w, 4.1 eq, 0.91mol, ee: 96.3%)을 1L 4구 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체는 세 번 수행했다. 클로로벤젠(60.5g)에 MDP 용액(농도 43.17% w/w, 1eq, 0.22 mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0~5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 낙하식 첨가가 완료된 후, 먼저 60℃로 예열하여 1시간 동안 반응시킨 다음 80℃로 예열하여 0.5시간 동안 반응시킨 후 자연 냉각하는 등 단계적으로 예열하였다.

내부 온도를 60℃로 낮추고 물 160g을 첨가하고 온도를 50℃로 조정한 후 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 50℃에서 암모니아수(농도 25% w/w, 3.3eq, 0.74 mol) 50g을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, 혼합물을 5분간 교반한 후 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성 상에 있었다. 하부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 상기 수성상을 결합하고 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 클로로벤젠 100g으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 250g(농도 30% w/w, 9.3eq, 2.1mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 92.8%, ee 값은 93.8%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(3.1eq)의 회수율은 98%, ee 값은 94%인 것으로 확인되었다.

실시예 4:

클로로벤젠(375g)에 클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 40% w/w, 2.75 eq, 0.91mol, ee: 96.3%)을 1L 네목 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체는 세 번 수행했다. 클로로벤젠(53 g)에 MDP 용액(농도: 49% w/w, 2/3 eq, 0.22 mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0~5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 상기 낙하식 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 암모니아 가스를 200mL/min의 속도로 45분 동안 펌핑하여 가스가 넘칠 때까지 중단하여 총 암모니아 가스 양이 7.5g(1.33eq, 0.44mol)이 되도록 했다. 그런 다음 온도를 15-20℃로 가열하고 -0.095MPa의 진공 상태에서 30분 동안 암모니아를 제거한 후 질소를 주입했다. 상기 반응물을 0~10℃로 냉각하고 클로로벤젠(13.2g)에 MDP(농도 49% w/w, 1/3 eq, 0.11 mol) 용액을 한 방울씩 추가로 첨가했다. 상기 낙하식 첨가가 완료된 후, 먼저 60℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 다음 80℃로 가열하여 0.5시간 동안 반응시킨 후 자연 냉각하는 등 단계적으로 가온하였다.

내부 온도를 60℃로 낮추고, 물 200g을 첨가하고, 내부 온도를 50℃로 조정하고, 반응을 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 50℃에서 암모니아수(농도 25% w/w, 2.3eq, 0.75 mol) 50g을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, 혼합물을 5분간 교반한 후 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성 상에 있었다. 하부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 상기 수성상을 결합하였고, 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 클로로벤젠 100g으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 373g(농도 30% w/w, 9.3eq, 3.07mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 90.77%, ee 값은 92.3%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(1.75eq)의 회수율은 95.2%, ee 값은 93.5%인 것으로 확인되었다.

실시예 5:

클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 41.5% w/w, 2.1 eq, 0.35mol, ee: 99%)을 자일렌(163.4 g)과 트리에틸아민(2.1 eq) 35.4 g에 넣고 1L 네목 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체를 세 번 수행했다. 자일렌(38.7 g)에 MDP 용액(농도 50% w/w, 1eq, 0.165mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0~5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 상기 낙하식 첨가가 완료된 후, 먼저 60℃로 예열하여 1시간 동안 반응시킨 다음 80℃로 예열하여 0.5시간 동안 반응시킨 다음 20~30℃로 자연 냉각하는 등 단계적으로 예열했다. 상기 혼합물을 흡입으로 여과하고 필터 케이크를 150g 크실렌으로 세척한 후 여과액을 다음 반응을 위해 남겨 두었다.

상기 여과액을 1L 4구 플라스크에 넣고 물 180g을 첨가하고 50℃로 데운 후 1시간 동안 기계적으로 교반했다. 암모니아수(농도 25% w/w, 1.78eq, 0.29mol) 20g을 50℃에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, 혼합물을 5분간 교반한 후 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성 상에 있었다. 상부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 수성상을 결합하고 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 100g 크실렌으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 255g(농도 30% w/w, 12.7eq, 2.1mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 87.5%, ee 값은 97.10%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(1.1eq)의 회수율은 95%, ee 값은 98.25%인 것으로 확인되었다.

실시예 6:

자일렌(470.5g)에 클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 38.54% w/w, 4.1 eq, 0.935mol, ee: 99.6%)을 1L 4구 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0~5℃로 냉각시켰다. 질소 교체는 세 번 수행했다. 자일렌(53.35 g)에 MDP 용액(농도 50% w/w, 1eq, 0.228 mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고, 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 낙하식 첨가가 완료된 후 80℃로 예열하여 2시간 동안 반응시킨 후 자연 냉각시켰다.

내부 온도를 70℃로 낮추고, 물 160g을 첨가하고, 온도를 70℃로 조정하고, 상기 반응을 1시간 동안 기계적으로 교반하고, 암모니아수(농도 25% w/w, 3.2eq, 0.74 mol) 50g을 25 내지 30℃에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 혼합물을 5분 동안 교반하고 중화 후 상분리하였다. 상기 생성물은 수성 상에 있었다. 상부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 수성상을 결합하고 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 100g 크실렌으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 250g(농도 30% w/w, 9.2eq, 2.1mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 88%, ee 값은 97.29%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(3.1eq)의 회수율은 95.73%, ee 값은 95.68%인 것으로 확인되었다.

실시예 7:

클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 38.54% w/w, 2.75 eq, 0.69 mol, ee: 99.6%)을 1L 네목 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체는 세 번 수행했다. 자일렌(39.2g)에 MDP 용액(농도 50% w/w, 2/3 eq)을 정압 낙하 깔때기에 넣고, 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 낙하식 첨가가 완료된 후 혼합물을 10 내지 30분 동안 교반하고, 암모니아 가스를 200mL/min의 속도로 30분 동안 펌핑하여 가스가 넘칠 때까지 멈췄으며, 총 암모니아 가스 양은 5.7g(1.33eq, 0.33mol)이 되었다. 그런 다음 온도를 15 내지 20℃로 가열하고 -0.095MPa의 진공 상태에서 20 내지 30분 동안 암모니아를 제거한 후 질소를 주입했다. 상기 반응물을 0 내지 10℃로 냉각하고 자일렌(19.5g)에 MDP 용액(농도 50% w/w, 1/3 eq)을 낙하식으로 추가했다. 상기 반응물을 80℃로 가열하고 0.5시간 동안 반응시킨 후 자연 냉각시켰다.

내부 온도를 70 ℃로 낮추고 180g의 물을 첨가하고 내부 온도를 70 ℃로 조정하고 반응을 1 시간 동안 기계적으로 교반했다. 암모니아수(농도 25% w/w, 2.96 eq, 0.74 mol) 50g을 25 내지 30℃에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고 혼합물을 5분 동안 교반한 후 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성 상에 있었다. 상부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다. 수성상을 결합하고 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 100g 크실렌으로 역추출했다. 최종 수성상은 다음 가수분해의 대상이 되었고, 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상은 유지되었다.

상기의 최종 수성상을 감압 증류하여 대부분의 수분을 제거하고 점성 상태로 농축한 후 염산 250g(농도 30% w/w, 8.4 eq, 2.1 mol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 8시간 동안 가수분해했다. 샘플을 채취하여 글루포시네이트산의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 측정했다. MDP의 양으로부터 계산된 글루포시네이트산의 이론적 수율에 따라 글루포시네이트산의 수율은 85.2%, ee 값은 97.61%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(1.75eq)의 회수율은 95.68%, ee 값은 96.15%인 것으로 확인되었다.

실시예 8:

클로로벤젠(375g)에 클로로호모세린 에틸 에스테르 용액(농도 40% w/w, 2.75 eq, 0.91mol, ee: 96.3%)을 1L 4구 플라스크에 넣고 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 질소 교체는 세 번 수행했다. 클로로벤젠(53 g)에 MDP 용액(농도: 49% w/w, 2/3 eq, 0.22 mol)을 정압 낙하 깔때기에 넣고 질소의 보호 하에 약 1.5시간 동안 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 MDP를 낙하식으로 첨가했다. 낙하식 첨가가 완료된 후 혼합물을 30분 동안 교반하고 암모니아 가스를 200mL/min의 속도로 45분 동안 펌핑하여 가스가 넘칠 때까지 중단하여 총 암모니아 가스 양이 7.5g(1.33eq, 0.44mol)이 되도록 했다. 그런 다음 온도를 15-20℃로 가열하고 -0.095MPa의 진공 상태에서 30분 동안 암모니아를 제거한 후 질소를 주입했다. 상기 반응물을 0 내지 10℃로 냉각하고 클로로벤젠(13.2g)에 MDP(농도 49% w/w, 1/3 eq, 0.11 mol) 용액을 한 방울씩 더 첨가했다. 낙하식 첨가한 후, 먼저 60℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 다음 80℃로 가열하여 0.5시간 동안 반응시킨 후 자연 냉각하는 등 단계적으로 가온하였다.

내부 온도를 60℃로 낮추고, 물 200g을 첨가하고, 내부 온도를 50℃로 조정하고, 반응을 1시간 동안 기계적으로 교반하였다. 50℃에서 암모니아수(농도 25% w/w, 2.3eq, 0.75 mol) 50g을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하고, 혼합물을 5분간 교반한 후 중화 후 상들을 분리했다. 상기 생성물은 수성상에 있었다. 하부 유기상은 물(60g×2)로 추출했다.

상기 수성상을 결합하고 수성상의 클로로호모세린 에틸 에스테르를 클로로벤젠 100g으로 역추출했다. 클로로호모세린 에틸 에스테르의 출발 물질을 회수하기 위해 유기상을 유지했다.

MPN의 절대 함량(LC 기준)을 측정하기 위해 샘플을 채취했다. MDP의 양으로 계산한 MPN의 이론적 수율에 따르면, MPN의 수율은 77.5%였다.

상기에서 언급한 유기상에서 클로로호모세린 에틸 에스테르의 절대 함량(LC 기준)과 ee 값을 결정하기 위해 샘플을 채취했다. 계산 결과, 과잉 클로로호모세린 에틸 에스테르(1.75eq)의 회수율은 97.8%, ee 값은 95.3%인 것으로 확인되었다.

전술한 설명에 따르면, 본원에 기재된 것 외에도, 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 의도되었다. 본원에 인용된 각 참조 문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 기타 공개를 포함)은 본원 전체에 참조로 통합되어 있다.

Claims

하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 글루포시네이트(glufosinate) 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법:
<화학식 I>

a) 화학식 II의 화합물 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>

<화학식 III>

b) 분리 여부에 관계없이, 중간체(intermediate)를 물과 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시켜 글루포시네이트(I) 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 얻는 단계;
PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
여기서.
X는 할로겐 , -OAc, -OTs, -OMs 또는 이고;
Hal, Hal¹ 및 Hal²는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)이며;
Y는 -OR₁, -NH₂, -NHR₂ 또는 -N(R₂)(R₃)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 -C(=O)R₄, -C(=O)OR₄또는 -S(=O)₂R₄이고;
R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬(alkyl), C₂-C₆ 알케닐(alkenyl), C₂-C₆ 알키닐(alkynyl), C_3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C_6-10 아릴(aryl), C_6-12 아랄킬(aralkyl), 5-14-원 헤테로아릴(membered heteroaryl), 3-10-원 헤테로사이클릴(membered heterocyclyl) 또는 -Si(R₅)(R₆)(R₇)이고;
R₄는 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴, 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 다음과 같이 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고: 할로겐, -OH, =O, -O-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN,C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴;
키랄 탄소 원자는 *로 표시된다.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법:
<화학식 I-1>

a) 화학식 II의 화합물 또는 염, 이의 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>

<화학식 III>

b-1) 분리 여부에 관계없이, 중간체(intermediate)를 R₈OH의 존재 하에서 반응시켜 화학식 I-1 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물을 얻는 단계;
PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
여기서.
X는 할로겐 , -OAc, -OTs, -OMs 또는 이고;
Hal, Hal¹ 및 Hal²는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)이며;
Y는 -OR₁, -NH₂, -NHR₂ 또는 -N(R₂)(R₃)이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 -C(=O)R₄, -C(=O)OR₄또는 -S(=O)₂R₄이고;
R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬(alkyl), C₂-C₆ 알케닐(alkenyl), C₂-C₆ 알키닐(alkynyl), C_3-10 사이클로알킬(cycloalkyl), C_6-10 아릴(aryl), C_6-12 아랄킬(aralkyl), 5-14-원 헤테로아릴(membered heteroaryl), 3-10-원 헤테로사이클릴(membered heterocyclyl) 또는 -Si(R₅)(R₆)(R₇)이고;
R₄는 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴, 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고;
R₈은 H, C₁-C₆ 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 또는 3-10-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는 R₈은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 보다 바람직하게는 R₈은 H, 메틸(methyl) 또는 에틸(ethyl)이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 다음과 같이 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고: 할로겐, -OH, =O, -O-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)-(C₁-C₆ 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-10 아릴, C_6-12 아랄킬, 5-14-원 헤테로아릴 및 3-10-원 헤테로사이클릴;
키랄 탄소 원자는 *로 표시된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, a) 단계의 화학식 II의 화합물은 순수한 거울상 이성질체이고, 화학식 I 또는 이의 염의 결과물 글루포시네이트 또는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 염 또한 순수한 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 이의 염의 글루포시네이트 또는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 염의 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-이성질체 또는 (D):(L)-이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 ≥2:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액에 첨가되거나; 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액에 첨가되고;
바람직하게는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액에 부분적으로 또는 하나의 부분으로 첨가되거나; 화학식 II의 화합물 또는 이의 용액은 화학식 III의 화합물 또는 이의 용액에 부분적으로 또는 하나의 부분으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 염소(chlosine), 브롬(bromine), 요오드(iodine), -OAc, -OTs, -OMs 또는 이며;
바람직하게는 X는 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬(alkyl), C_6-10 아릴(aryl) 또는 C_6-12 아랄킬(aralkyl)이며;
바람직하게는 R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 프로필페닐(propylphenyl) 또는 나프틸(naphthyl)이며; 보다 바람직하게는 에틸(ethyl)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OCH₂CH₂CH₂CH₃, -OCH₂CH(CH₃)₂ 또는 -OBn인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 -OR₁이고 R₁은 바람직하게는 에틸 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PG는 수소, C(=O)CH₃, -C(=O)Ph, -C(=O)OC₂H₅, -C(=O)OC(CH₃)₃ 또는 이며;
바람직하게는, PG는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 디클로로(메틸)포스판(dichloro(methyl)phosphane)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 유일한 인-함유 반응 시작 물질(phosphorus-containing reaction starting material)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계에서, 상기 반응 온도는 50 내지 200℃이며, 바람직하게는 20 내지 140℃ 또는 20 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계는 염기의 존재하에서 수행되고, 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기이며;
바람직하게는, 화학식 III의 화합물에 대한 (화학식 III의 화합물 + 상기 염기)의 몰비는 ≥2.5:1 이고, 보다 바람직하게는 ≥3:1, 가장 바람직하게는 ≥4:1이며;
상기 무기 염기는 바람직하게는 암모니아(ammonia), 알칼리 금속 산화물(alkali metal oxide), 알칼리 토금속 산화물(alkaline earth metal oxide), 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate), 알칼리 토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonate), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리 토금속 중탄산염(alkaline earth metal bicarbonate)이고; 예를 들어, 중탄산칼륨(potassium bicarbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 탄산리튬(lithium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 산화칼슘(calcium oxide) 및 산화마그네슘(magnesium oxide)이고;
상기 유기 염기는 바람직하게는 활성 수소를 함유하지 않는 유기염기이고, 상기 활성 수소를 함유하지 않는 염기는 바람직하게 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline) 또는 피리딘(pyridine)이고 상기 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 및 피리딘은 선택적으로 3차 아민(tertiary amine)의 하나 이상의 탄소원자에 부착된 1-3개의 치환체를 가지고, 상기 치환체는 할로겐, -OH, -O-(C₁-C₆ 알킬), -NH₂, -NO₂, -CN, C₁-C₆ 알킬, C_3-10 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 C_6-10 아릴으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계가 추가 염기의 존재하에 수행될 때, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 바람직하게는 ≥4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계는 용매-프리 상태 또는 불활성 용매 하에서 수행되며;
바람직하게는, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매(benzene solvents), 아미드 용매(amide solvents), 탄화수소 용매(hydrocarbon solvents), 할로겐화 탄화수소 용매(halogenated hydrocarbon solvents), 설폰 또는 설폭사이드 용매(sulfone or sulfoxide solvents), 에테르 용매(ether solvents) 또는 에스테르 용매(ester solvents) 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 자일렌(xylene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸 아세테이트(butyl acetate) 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계에서 무기산 또는 유기산이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 무기산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계에서 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 수화물(alkali metal hydroxide), 알칼리 토금속 수화물(alkaline earth metal hydroxide), 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate), 알칼리 토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonate), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonate) 또는 알칼리 토금속 중탄산염(alkaline earth metal bicarbonate)인 것을 특징으로 하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)₂인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 b1) 단계에서, 상기 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 또는 30℃ 내지 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.