KR20240089138A - 과증식성 장애의 치료, 예방, 또는 관리를 위한 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법 - Google Patents

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한스-게오르크 레르헨
베아트릭스 슈텔테-루드비히
마라이케 비드만
안느-소피 렙스톡
요하네스 쾨버링
하비 웡
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빈서스 파마 게엠베하
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Abstract

본원에서 개시된 것은 인간 및 기타 포유동물에서 암과 같은 과증식성 장애를 포함하는 질환 및 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법이다. 본원에서 개시된 화합물은 절단성 링커 및/또는 기능적 스페이서를 통해 인테그린 결합 모이어티에 접합된 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제 프로드러그이다.

Description

과증식성 장애의 치료, 예방, 또는 관리를 위한 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법
상호 참조
본 국제 특허 출원은 2021년 10월 4일자 출원된 미국 가특허출원 제63/252,122호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 인간 및 기타 포유동물의 암과 같은 과증식성 장애를 포함하는 질환 및 병태를 치료, 예방, 또는 관리하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 활성 성분이 본원에서 기술되고 정의된 바의 링커 펩티드 EL을 통해 하나 이상의 결합제 분자(예컨대, 인테그린 결합제(예컨대, αvβ3 인테그린 결합제))에 접합된 헥사시클릭 세포 독성 또는 세포증식억제성 리간드(예컨대, 토포이소머라아제 억제제)인 하나 이상의 활성 성분 분자와 하나 이상의 결합제 분자 또는 이의 유도체를 포함하는 신규 화합물(또는 "접합체") 및 이의 제조 방법, 장애, 특히 과증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 TME에 존재하는 효소에 의해 절단시 종양 미세환경(TME: tumor microenvironment)에서 약물을 세포외로 방출하는 소분자 결합제와의 접합체를 기술한다. 본원에 기술된 화합물은 효소 절단성 링커 및/또는 일부 실시양태에서, 산성 TME에서 유지되는 중합체 링커를 통해 접합된 소분자 결합제(예컨대, 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드 및 인테그린 결합제)를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 톡소포어의 치료 창을 증가시키고, 이러한 효과적인 부류의 항 종양 화합물의 종양 표적화를 달성하기 위해, 헥사시클릭 캠프토테신 유도체 프로드러그의 부류가 개발되었으며, 이는 본 발명에 기술되어 있다. 본 발명의 프로드러그 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 펩티드 모이어티 EL을 통해 톡소포어에 연결된 하나 이상의 αvβ3 인테그린 결합 모이어티를 포함할 수 있으며, 이는 종양 미세환경(TME)에 존재하는 프로테아제에 의해 절단되어 작용 부위에서 모체 항종양 화합물을 방출한다. TME에 존재하는 효소는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 호중구 엘라스타아제 및 레구메인을 포함한다.
일 양상에서, 본원에서 제공된 것은 링커를 통해 하나 이상의 인테그린 결합제(IN)에 접합된 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드(CT)를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 링커는 효소 절단성(enzymatically-cleavable)이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (A) 또는 화학식 (C)의 화합물이다:
CT-EL-L1-A1(L2-IN)(L3-IN) 화학식(A)
CT-EL-L5-IN 화학식(C)
식 중
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이며;
EL은 효소 절단성 링커로, 임의로 자가 희생기(SIL: self-immolative group)를 더 포함하고;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이며;
A1은 3가 링커이고;
IN은 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 호중구 엘라스타아제에 의해 절단된다. 일부 실시양태에서, EL은 화학식을 갖는다: 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물은 호중구 엘라스타아제에 의해 절단된다. 일부 실시양태에서, EL은 하기 화학식의 효소 절단성 펩티드 링커이다: L-Asp-L-Pro-L-Ala, L-Asn-L-Pro-L-Ala, L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, -Gly-L-Pro-L-Val-, L-Ala-L-Pro-L-Val-, L-Nva-L-Pro-L-Val-, L-His-L-Pro-L-Val-, L-Asp-L-Pro-L-Ile, L-Asn-L-Pro-L-Ile, -Gly-L-Pro-L-Ile-, L-Ala-L-Pro-L-Ile-, L-Nva-L-Pro-L-Ile-, L-His-L-Pro-L-Ile-, L-Asp-L-Pro-L-Leu, L-Asn-L-Pro-L-Leu, -Gly-L-Pro-L-Leu-, L-Ala-L-Pro-L-Leu-, L-Nva-L-Pro-L-Leu-, 또는 L-His-L-Pro-L-Leu-.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식(I-A) 또는 화학식(I-C)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
또는
식 중
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이며;
E1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH; -CH2C(O)OR1; 또는 -CH2CH2C(O)OR1이고;
E3는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH3이며;
A1은 3가 링커이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1- 12알킬이며; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2-, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2-N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6은 2가 링커이고;
IN은 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, IN은 각 경우, 소분자 인테그린 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, IN은 각 경우, αvβ3 인테그린 결합제이다. 일부 실시양태에서, IN은 각 경우, 하기 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체이다:
식 중
#L은 L1, L2, L3, L5, 또는 L6에 대한 결합을 나타내고;
R은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1- 12알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-C)의 화합물이다:
식 중
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이고;
E1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH; -CH2C(O)OR1; 또는 -CH2CH2C(O)OR1이며;
E3는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH33이고;
A1은 3가 링커이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 각기 독립적으로 2가 링커이고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1- 6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6는 2가 링커이고; IN은 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, CT는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중
X1은 -F, -Cl, 또는 -CH3이며;
X2는 -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
X3는 수소이며;
X4는 수소, C1- 3알킬, 또는 C1- 3알킬아민이고;
RX는 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘),
-Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이며;
상기 EL2는 효소 절단성 링커이고;
RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)C1- 6할로알킬, -C(O)C1- 6알킬-OH, 또는 -C(O)C1-6알킬-OCH3이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식(III-A), 화학식(III-C), 화학식(IV-A), 또는 화학식(IV-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중
RX는 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘),
-Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이며;
상기 EL2는 레구메인 절단성 링커이고;
RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1-6 할로알킬이며;
E1은 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
A1은 3가 링커이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본원에서 기술된 것은 약제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적 조성물이다. 여전히 또 다른 양상에서, 본원에서 기술된 것은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적 조성물이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 과증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
본 개시의 추가적인 양상 및 이점은 본 개시의 예시적인 실시양태만을 나타내고 기술된 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다. 이해할 수 있는 바와 같이, 본 개시는 기타 및 상이한 실시양태를 가능하게 하며, 그의 여러 세부 사항은 모두 본 개시로부터 벗어나지 않으면서 다양한 명백한 측면들에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 본질적으로 예시적인 것이며 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸된 것과 동일한 범위까지 본원에 참조로 포함된다. 참조로 통합된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 함유된 개시와 모순되는 경우, 명세서는 그러한 모순되는 자료를 대체하고/하거나 우선시하도록 의도된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시양태를 제시하는 하기의 상세한 설명과 첨부된 도안(또는 본원의 "도면" 및 "도")을 참조함으로써 얻어질 것이다:
도 1 패널(a)는 화합물 1의 락톤 고리의 폐환형과 가수분해된 개환형 간의 pH 의존적 평형 반응을 나타내고; (b)는 산성 용리액을 사용한 화합물 1에 대한 LC-MS 구배를 나타내며; (c)는 염기성 용리액을 사용한 화합물 1에 대한 LC-MS 구배를 나타낸다.
도 2 패널(a)는 화합물 2의 락톤 고리의 폐환형과 가수분해된 개환형 간의 평형 반응을 나타내고; (b)는 산성 용리액을 사용한 화합물 2에 대한 LC-MS 구배를 나타내며; (c)는 염기성 용리액을 사용한 화합물 2에 대한 LC-MS 구배를 나타낸다.
도 3 패널(a)는 화합물 4의 락톤 고리의 폐환형과 가수분해된 개환형 간의 평형 반응을 나타내고; (b)는 산성 용리액을 사용한 화합물 4에 대한 LC-MS 구배를 나타내며; (c)는 염기성 용리액을 사용한 화합물 4에 대한 LC-MS 구배를 나타낸다.
도 4는 SCLC 마우스 이종이식 모델에서 화합물 4b 및 5의 항종양 효능을 미처리(비히클)와 비교하여 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 αvβ3 인테그린 결합제, 링커 내의 상이한 위치에 하나 이상의 N-알킬 아미노기 또는 하나 이상의 산소를 함유하는 신규한 링커 단위뿐만 아니라, 호중구 엘라스타아제와 같은 종양 관련 효소에 의해 절단 가능한 펩티드 서열, 및 세포독성 성분(예컨대, 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제)을 포함하는 신규한 약제학적 화합물, 이의 제조 방법, 인간 및 기타 포유동물의 암과 같은 과증식성 장애를 포함하는 질환 및 병태를 치료, 예방 또는 관리하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
암에서의 화학요법은 일반적으로 종양 조직이 아닌 기타 조직 유형의 증식 세포에 대한 화학요법의 독성 작용에 기인하는 심각한 부작용을 동반한다. 수년 동안 과학자들은 사용되는 활성 화합물의 선택성을 개선시키는 문제에 몰두해 왔다. 자주 따르는 접근 방식은 예를 들어 pH의 변화(DE-A 42 29　903), 효소(예컨대 글루쿠로니다아제; EP-A 511 917 및 595 133) 또는 항체-효소 접합체(WO 88/07378; US 4　975　278; EP-A 595　133)에 의해 표적 조직에서 다소 선택적으로 방출되는 프로드러그의 합성이다. 이들 접근법의 문제는 무엇보다도 다른 조직 및 기관에서의 접합체의 안정성 부족, 그리고 특히 종양 조직에서 활성 화합물의 세포외 방출에 뒤따르는 유비쿼터스 활성 화합물 분포가 부족하다는 것이다.
20(S)-캠프토테신은 1966년에 월 등(Wall et al.)(J. Am. Chem. Soc. 88, 3888 (1966))에 의해 단리된 펜타시클릭 알칼로이드이다. 이는 수많은 시험관 내 및 생체 내 시험에서 높은 활성의 항종양 잠재력을 갖는다. 그러나 불행히도 임상 연구 단계에서 유망한 잠재력의 실현은 독성 및 용해성 문제로 인해 실패하였다.
E 고리 락톤의 개환 및 나트륨 염의 형성에 의해, 폐환 형태와 pH 의존적 평형에 있는 수용성 화합물을 얻었다. 여기서도 또한 임상 연구는 성공으로 이어지지 않았다.
약 20년 후, 생물학적 활성은 토포이소머라아제 I의 효소 억제에 기인한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 그 후, 더 가용성이고 내약성이 더 양호하며 생체 내에서 활성인 캠프토테신 유도체를 발견하기 위해 연구 활동이 다시 증가하였다.
수용성 개선을 위해, 이온화 가능한 기와 A-고리 및 B-고리 변형된 캠프토테신 유도체 및 20-O-아실 유도체의 염이 기술되어 있다(미국 특허 제4,943,579호). 후자의 프로드러그 개념은 후에 변형된 캠프토테신 유도체(WO 96/02546)로도 이전되었다. 그러나 기술된 20-O-아실 프로드러그는 생체 내에서 매우 짧은 반감기를 가지며 매우 빠르게 절단되어 모체 구조를 제공한다.
많은 수의 캠프토테신 유도체가 전임상 및 임상 연구에서 조사되었으며; 이 중 이리노테칸, 토포테칸 및 벨로테칸이 성공적으로 승인되었다(Li et al, Am J Cancer Res 2017;7(12):2350-2394). 몇몇 이러한 유도체(A-W)는 하기에 나열되어 있다.
캠프토테신 및 이의 유도체와 같은 세포독성제의 치료 창을 개선하는 것은 여전히 과제로 남아 있다.
인테그린은 세포 표면에서 발견되는 이종이량체 막 관통 단백질로, 세포가 세포외 기질에 부착되는 데 중요한 역할을 한다. 이들은 피브로넥틴 또는 비트로넥틴과 같은 세포외 글리코단백질을 이들 단백질에서 발생하는 RGD 서열을 통해 세포외 기질에서 인식한다(RGD는 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파르테이트에 대한 1 문자 코드이다).
일반적으로, 예를 들어, αvβ3 수용체, 또는 대안적으로 αvβ5 수용체 또는 GpIIb/IIIa 수용체라고도 불리는 비트로넥틴 수용체와 같은 인테그린은 세포 이동, 혈관신생 및 세포-기질 부착과 같은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 따라서 이러한 과정이 중요한 단계인 질환에서 중요한 역할을 한다. 암, 골다공증, 동맥경화증, 재협착증 및 안염을 예로 들 수 있다.
αvβ3 수용체는, 예를 들어, 성장하는 내피 세포에서 다량으로 발생하며, 세포외 기질에 대한 이들의 부착을 가능하게 한다. 따라서 αvβ3 수용체는 혈관 신생, 즉 새로운 혈관 형성에 중요한 역할을 하며, 이는 암종 질환에서 종양 성장 및 전이 형성의 중요한 전제 조건이다.
상술한 수용체의 차단이 이러한 유형의 장애 치료에서 중요한 출발점임을 보여주는 것이 가능하였다. 세포외 기질에 대한 성장하는 내피 세포의 부착이 예를 들어, 시클릭 펩티드 또는 단클론 항체에 의해 상응하는 인테그린 수용체를 차단함으로써 억제되면, 혈관신생이 일어나지 않아 종양 성장의 중단 또는 퇴행으로 이어진다(참조. 예를 들어, Brooks et al. in Cell 79, 1157-1164 (1994)).
인테그린의 억제가 치료 잠재력이 있음을 입증하는 설득력 있는 전임상 결과에도 불구하고, 인테그린을 표적화 하는 인테그린 억제제를 사용한 임상 시도는 암 환자에서 치료적 이점을 입증하는 데 반복적으로 실패하였다(C. Ruegg et al, Cancers 2019, 11, 978).
WO 1998/010795는 종양을 표적으로 하는 분자가 예를 들어, 세포증식억제성 또는 예를 들어, 방사성 핵종과 같은 검출가능한 표지와 같은 기능 단위에 연결되는 접합체를 기술한다. 그 중에서도, 인테그린 결합제, 예를 들어, 상기 기술된 RGD 서열을 갖는 펩티드는 종양 또는 종양 스트로마를 표적화 하는 분자로서 기술된다. 독소루비신은 종양을 다루는 이러한 유형의 분자에 연결된 세포증식 억제제의 한 예로 기술된다.
WO 1998/010795의 화합물의 경우, 종양을 다루는 분자와 기능적 단위가 이들 각각의 특성을 유지하면서 서로 직접 결합되도록 연결이 수행된다(참조. 예를 들어, p. 56, 1. 17, 내지 p. 58, 1. 10 및 Ex. 6). 이것은 이들 화합물이 종양에 대처하는 실체의 결합에 의해 실제로 종양 세포의 바로 근처에서(특히 혈관신생에 의해 새로 형성된 내피 세포에서 발현되는 αvβ3 인테그린 수용체에 결합함으로써 αvβ3 인테그린 길항 작용을 갖는 라디칼의 경우) 선택적으로 집중되는 결과를 제공하지만, 직접적인 조합으로 인해, 예를 들어, 세포증식 억제제와 같은 기능적 단위가 종양 조직의 세포 내 공간으로 방출될 수 없다.
근본적으로, 한편으로는 접합체에서 발견되는 αvβ3 또는 αvβ5 인테그린 수용체를 다루는 부분의 효과에 의해 종양 조직에 선택적으로 농축되지만, 다른 한편으로는 접합체로부터 방출될 수 있는 세포증식 억제제를 포함하는 접합체는 WO 1998/010795에 기술된 접합체와 비교하여 종양 세포에 대한 세포증식 억제제의 보다 직접적인 작용 가능성으로 인해 종양 조직에 대한 톡소포릭 효과가 증가되어야 한다. 특히, 이러한 톡소포릭 효과와 종양 선택성은 세포증식 억제제의 방출이 종양 조직 바로 근처에서 또는 심지어 종양 세포에서 발생하는 경우 훨씬 더 높아야 한다.
WO 2000/069472에 콜라게나아제(IV) 및 엘라스타아제에 의해 특이적으로 절단될 수 있는 효소 활성화된 항 종양 프로드러그 화합물이 개시되어 있다. 엘라스타아제에 의해 절단될 수 있는 연결 단위와 관련하여 이 출원은 특이적 테트라펩티드 서열 Ala-Ala-Pro-Val 및 Ala-Ala-Pro-Nva가 적합하다는 것을 기술하고 있다. 또한, 이 문헌에서 αvβ3 인테그린 수용체 및 세포증식 억제제를 다루는 모이어티를 포함하는 접합체는 언급되지 않는다. 와이. 류 등(Y. Liu et al.)(Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 168)은 레구메인 절단성 링커를 통해 αvβ3 인테그린 표적화 모이어티에 연결된 오리스타틴의 접합체를 기술한다. 게나리 등(Gennari et al.)은 자가 희생 스페이서 단위를 함유하는 엘라스타아제 절단성 링커를 통해 시클로펩티드 RGD 인테그린 인식 모티프 및 디케토피페라진(DKP) 스캐폴드에 연결된 탁산 유도체를 기술한다(Chem. Eur. J. 2019, 25, 1696 -1700).
EP 1 238 678에서는 αvβ3 인테그린을 표적으로 하고 엘라스타아제에 의해 특이적으로 절단될 수 있는 펩티드 링커를 갖는 세포독성제와의 접합체가 개시되어 있다. 엘라스타아제에 의해 절단 가능한 연결 단위와 관련하여, 이 출원은 Pro-Val 및 Pro-Leu를 포함하는 펩티드 서열을 기술한다. 톡소포어 모이어티로서 캠프토테신 및 퀴놀론 카르복실산이 예시된다.
이러한 접합체의 특별한 과제는 하기를 포함한다
· 적절한 비히클에서 정맥내 투여를 가능하게 하는 충분한 용해도,
· 온전한 접합체의 높은 종양 침투성,
· 전신 탈접합 방지를 위한 혈장 내 높은 안정성,
· 종양 미세환경에서 표적 수용체에 대한 효율적인 결합,
· 종양 미세환경에서 존재하는 효소에 의한 효율적인 절단,
· 재분포와 종양 세포 흡수 향상을 위한 절단된 톡소포어 모이어티의 높은 안정성 및 세포 투과성.
따라서 본 발명의 한 목적은 αvβ3 인테그린 수용체를 다루는 모이티어 및 바람직하게는 종양 미세환경에서 접합체로부터 방출될 수 있는 세포증식 억제제를 포함하는 접합체를 개발하는 것이며, 여기서 αvβ3 인테그린 수용체를 다루는 접합체의 모이티어는 αvβ3 인테그린 수용체에 결합하는 능력을 유지하고 따라서 이러한 화합물에 조직 선택성을 제공한다. 또한, 접합체의 절단성 및 약물 방출은 호중구 엘라스타아제와 같은 종양 환경에 존재하고 활성인 효소에 의해 매개되어야 한다. 마지막으로, 톡소포어의 프로파일은 종양 세포 및 조직으로의 투과성이 높아야 하며 약물 수송체의 기질이 아니어야 하는 방식으로 세포외 절단 및 방출 메커니즘과 일치하여야 한다.
WO2020/094471에는 이러한 양상 중 일부를 다루는 7-에틸 캠프토테신과의 αvβ3 인테그린 접합체가 기술되어 있다.
둘 모두 최근 승인된 Enhertu의 DxD(Modi et al, N. Engl. J. Med. 382, 610-621) 및 Trodelvy의 SN38(Rugo et al., Future Oncol. 16, 705-715)과 같은 다수의 캠프토테신 유도체가 항체-약물-접합체의 페이로드로 조사되었다.
소분자 약물 접합체는 ADC보다 유리한 특징 예컨대 더 높은 종양 침투(Cazzamalli et al., J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1617)를 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 선택된 캠프토테신 유도체와의 소분자 약물 접합체를 포함한다. 바람직한 캠프토테신 유도체는 높은 효능, 높은 막 침투 특성 및 낮은 유출비를 나타내야 한다. 본원에 기술된 예시적인 캠프토테신 유도체는 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신(예컨대, FL118) 및 엑사테칸 유도체를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 αvβ3 인테그린 결합 모이어티, 엘라스타아제, 폴리 N-알킬아민(예컨대, 폴리에틸렌이민, 또는 PEI) 또는 폴리에테르(예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 또는 PEG) 스페이서와 같은 종양 관련 효소에 의해 선택적으로 절단될 수 있는 연결 단위 및 강력한 세포독성제(즉, 톡소포어(CT)), 바람직하게는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 본원에 개시된 것과 같은 헥사시클릭 캠프토테신 유도체를 포함하는 접합체인 약제학적 화합물에 관한 것이다. 접합체는 엘라스타아제, 즉 특히 종양 스트로마에서 발견될 수 있는 효소에 의해 선택적으로 절단될 수 있는 선호된 연결 단위를 통해 αvβ3 인테그린 결합제에 연결되어 종양 특이적 작용을 갖는다. 바람직한 연결 단위는 생물학적 배지, 예컨대 배양 배지 또는 혈청에서 접합체의 충분한 안정성을 제공함과 동시에, 종양 미세환경에서의 그의 특이적 효소 또는 가수분해 절단 및 방출된 약물 모이어티의 세포 흡수의 결과로서 원하는 종양 세포 사멸을 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 상이한 수단에 의해 유리한 특징을 나타낸다:
· 높은 용해도를 허용하는 링커의 상이한 위치에서 하나 이상의 산소 원자 또는 N-알킬 아미노기를 함유하는 변형 스페이서.
· 높은 친화력을 가능하게 하는 하나 이상의 αvβ3 인테그린 결합 모이어티
· 유의한 입체 문제에도 불구하고 이러한 신규 링커는 호중구 엘라스타아제와 같은 종양 스트로마에 존재하는 효소에 의한 절단에 매우 민감한 것으로 보인다.
· 일부 실시양태에서 락톤 고리 안정성에 유익한 영향을 미치는 히드록시 락톤 아실화에 제한되지 않는 접합체 설계(Drugs Fut 2002, 27(9), 869)
· 혈장에서의 접합체의 높은 안정성 및 엘라스타아제의 존재하에 증가하는 세포독성 활성
· 바람직하게는 일부 펜타시클릭 캠프토테신 유사체에 비해 향상된 효능을 제공하는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 탄두(예컨대, 엑사테칸 유도체 또는 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신 톡소포어, 10,11 에틸렌디옥시-캠프토테신 톡소포어)의 사용.
이러한 목적을 위해, 엑사테칸, 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신, 및 이의 유도체(예컨대, 본원에 개시된 것들)는 상기 언급된 접합체에서 톡소포어 모이어티로서 특히 유리하다. 본원에서 제공된 것은 당업계에서 이전에 기술된 화합물 및 접합체의 임상적 생존능력을 제한하는 다양한 도전을 다루도록 설계된 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드 예컨대, 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제, 예컨대, 엑사테칸 또는 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신의 접합체이다. 특히, 본 발명의 화합물 및 접합체는 종양 유지, 다중 인테그린 결합 단위의 혼입, 톡소포어와 표적화 모이어티 사이의 연장된 거리, 및 DMPK 및 톡소포어 방출을 조절하는 프로드러그 설계를 포함하는 기능적 및 유익한 효과를 갖는 연결 모이어티를 제공하므로, 이들 각각의 특징은 표적 외(off-target) 부위(예컨대, 호중구 엘라스타아제가 덜 널리 퍼져 있는 곳)에서 이러한 독성 문제를 제한하면서 표적 내(on-target)의 독성을 강화한다. 본원에 개시된 화합물 및 접합체는 임상적으로 유리하며 적어도 위에 기술된 이유들뿐만 아니라, 당업자에게 명백할 다른 이유들에 대한 추가적인 요소의 유용성을 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 나타내고 기술되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게는 수많은 변형, 변경 및 치환이 발생할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
화합물
암세포 또는 종양 미세환경은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 호중구 엘라스타아제를 포함하는 특정 효소를 과발현한다. 본원에 기술된 접합체는 일반적으로 호중구 엘라스타아제에 의해 효소적으로 절단가능하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 암세포의 미세환경에서 선택적으로 절단가능하며, 순환 또는 건강한 조직에서는 더 적은 절단이 발생한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 종양-연관 효소, 예컨대, 호중구 엘라스타아제, 및/또는 레구메인에 의한 활성화 후 세포독성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 상기 활성화가 없는 경우, 치료 농도에서 비독성이다. 본원에 기술된 세포독성제는 토포이소머라아제의 억제제이다. 세포독성제는 또한, 예컨대, 효소 절단성 링커 또는 스페이서를 통해, 인테그린 결합 모이어티에 접합될 수 있다. 본 개시에 사용하기 위한 인테그린 결합 모이어티는 종양 세포 또는 세포외 기질에 결합할 수 있는 임의의 제제를 포함한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 소분자, 펩티드, 단백질 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 인테그린 결합 모이어티는 알파-v 베타-3(또는 대안적으로: αvβ3, avb3, 또는 심지어 avb3)인 인테그린에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 프로드러그, 예컨대, 효소 절단성 또는 가수분해절단성 프로드러그로서 작용하고, 절단된 성분 중 하나는 본원에 기술된 세포독성제 또는 세포증식 억제제(예컨대, 엑사테칸 또는 FL118)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식(I)을 갖는 화합물이다.
한 양상에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (01)-(05) 중 어느 하나로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
;
식 중
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 기이며;
EL은 효소 절단성 링커이고;
L은 2가 링커이며;
A는 3가 링커이고;
IN은 인테그린 결합제이며;
MOD는 물리화학적 또는 약동학적 조절제 기이다.
일 양상에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (A), 화학식 (C), 또는 화학식 (E)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
CT-EL-L1-A1(L2-IN)(L3-IN) 화학식 (A)
CT-EL-L5-IN 화학식 (C)
CT-EL-L1-A1(L2-IN)(L3-MOD) 화학식 (E)
식 중, 각 경우:
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이고;
EL은 효소 절단성 링커이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이고;
IN은 각 경우 독립적으로, 인테그린 결합제이며;
MOD는 물리화학적 또는 약동학적 조절기이고;
A1은 3가 링커(예컨대, 1 내지 100개의 비수소 원자를 함유하며, 임의로 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭, 및/또는 헤테로시클릭기, 또는 이의 임의의 조합을 함유하는 3가 라디칼)이다.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, 및/또는 L5는 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬 링커, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 60원 헤테로알킬 링커, 이들 각각은 -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CH3)-,-NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2NH-, -NHS(O)2NHC(O)-, -NHS(O)2NHC(O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, -S(O)2NHC(O)NH-, -S(O)2NHC(O)O-, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 기에 의해 1회 이상 임의로 치환 및/또는 교차된다)이다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, 및/또는 L5는 2가 링커(예컨대, 단순 스페이서, 중합체 스페이서)이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (I')로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
CT가 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드의 1가 라디칼이고;
SIL이 자가 희생 링커이며;
E1이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR1이고;
E3가 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 또는 CH(CH3)CH2CH3이며;
RA가 수소 또는 C1- 6알킬이고;
RB가 -L1-A1(L2-(IN))(L3-(IN)), -L5-IN, 또는 -L1-A1(L2-(IN))(L3-(MOD))이며;
여기서:
IN은 인테그린 결합제의 1가 라디칼이고;
A1은 3가 링커(예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 이의 조합(예컨대, 아르알킬, 헤테로알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 헤테로알킬-헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 3가 라디칼)이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬, 또는 치환 또는 비치환된 1-60 헤테로알킬, 임의로 헤테로아릴에 의해 치환 또는 교차됨)이고;
MOD는 물리화학적 또는 약동학적 조절기(예컨대, -COOH)이며;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1- 6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6는 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬)
인 화학식 (I) 또는 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-A')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
CT가 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드의 1가 라디칼이고;
E1이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR1, -CH2CH2C(O)OH 또는 -CH2CH2C(O)OR1이며;
E3가 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH3이고;
IN이 각 경우 독립적으로, 인테그린 결합제의 1가 라디칼이며;
A1이 3가 라디칼(예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 이의 조합(예컨대, 아르알킬, 헤테로알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 헤테로알킬-헤테로아릴)으로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 3가 라디칼)이고;
각각의 L1, L2, 및 L3가 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬)이며;
R1이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6가 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬)
인 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-A')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-C')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
CT가 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드의 1가 라디칼이고;
E1이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR1, -CH2CH2C(O)OH 또는 -CH2CH2C(O)OR1이며;
E3가 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH3이고;
IN이 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제의 1가 라디칼이며;
L5가 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬 링커, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 60원 헤테로알킬 링커, 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환 또는 교차됨)이고;
R1이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
상기 L6는 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬)
인 화학식 (I-C) 또는 화학식 (I-C')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
또 다른 양상에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (II')로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
(i) X1 및 X2가 함께 에틸렌디옥시 또는 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하고; X3 및 X4는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1- 6알킬, 또는 C1- 6알킬아민이거나; 또는
(ii) X1 및 X2가 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고, X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 카르보시클릭 고리 A를 형성하며,
여기서
RX는 수소, C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2(피리딘)이고; 여기서
EL2는 효소 절단성 링커(예컨대, 종양 관련 프로테아제(예컨대, 레구메인)에 의해 절단 가능함, 예컨대, 디- 또는 트리펩티드 링커, 예컨대, (-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)이며;
RY는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; 여기서 RY가 치환된다면, 이는 중수소, 할로겐, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
E1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)OR1이며;
E3는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 또는 CH(CH3)CH2CH3이고;
RA는 수소 또는 C1- 6알킬이며;
RB는 -L1-A1(L2IN)(L3IN), -L5-IN, 또는 -L1-A1(L2IN)(L3MOD)이고;
여기서:
IN은 인테그린 결합제의 1가 라디칼이며;
MOD는 본원에서 정의된 바와 같은 물리화학적 조절기(예컨대, -COOH)이고;
A1은 3가 라디칼(예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 이의 조합(예컨대, 아르알킬, 헤테로알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 헤테로알킬-헤테로아릴)으로 구성된 군으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 3가 라디칼)이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬 링커, 또는 치환 또는 비치환된 1 내지 60원 헤테로알킬 링커, 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환 또는 교차됨)이고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1-6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1-6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6는 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬)
인 화학식 (II) 또는 화학식 (II')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (II-A), 화학식 (II-C), 또는 화학식 (II-E)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, A1은 1 내지 100개의 원자를 함유하며, 임의로 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭, 또는 헤테로시클릭기, 또는 이의 임의의 조합을 함유하는 3가 라디칼이고; 각각의 L1, L2, 및 L3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서:
A1은 3가 링커(예컨대, 임의로 헤테로알킬, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및/또는 헤테로시클로알킬기를 포함하는 3가 링커기)이고;
E1은 수소, -CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH이며;
E3는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 또는 CH(CH3)CH2CH3이고;
L1, L2, L3, 및 L5는 각기 2가 링커이며(예컨대, 독립적으로 (i), (ii), (iii), 및 (iv)로부터 선택되고:
(i) -C(O)-,
(ii) -(CO)m(CH2)n(OC2-6알킬)o(NH)p(CO)q-,
(iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C1-6알킬)t(NR11)u(CO)v-, 또는
(iv) -(CO)r(CH2)s(NR10C(O)C1- 6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
여기서
R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
R11은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이며;
m은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
o는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
p는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
q는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
s는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
t는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
u는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
v는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이다);
MOD는 물리화학적 또는 약동학적 조절제(예컨대, -COOH)이다.
일부 실시양태에서, A1은 3가 헤테로알킬 라디칼이고; 각각의 L1, L2, 및 L3 는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, L5는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, L5는 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 링커이다:
(i) -(CO)m(CH2)n(OC2-6알킬)o(NH)p(CO)q- 또는
(ii) -(CO)r(CH2)s(NR10C1-6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
(iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C(O)C1- 6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
여기서:
R10은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R11은 수소 또는 C1- 3알킬이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0 내지 10이고;
o는 1 내지 10이며;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이며;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 내지 10이며;
t는 1 내지 10이고;
u는 0 또는 1이며;
v는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
X1 및 X2가 함께 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3가 수소이며; X4가 수소, C1- 6알킬, 또는 C1- 6알킬아민
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
X1 및 X2가 각기 독립적으로 할로겐 또는 -CH3이며;
X3 및 X4가 함께 -NRXRY로 치환된 시클로헥실 고리를 형성하고;
여기서:
RX는 수소, C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -(-L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala-)-C(O)CH2-(피리딘)이며;
RY는 수소 또는 C1- 6알킬
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (III') 또는 화학식 (IV')로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (III-A), 화학식 (III-C), 화학식 (IV-A), 또는 화학식 (IV-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서:
RX는 수소, C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn(즉, -Cbz), -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2(피리딘)이며;
여기서:
EL2는 (-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(N-Me-L-Ala)-(L-Asn-)이고;
RY는 수소, 치환 또는 비치환된알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며; 여기서 RY가 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
E1은 수소, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)OR1이며;
R1은 -L6-IN, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, 또는 -N(C1- 6알킬)3 +로 치환된 C1- 6알킬기이고; IN은 인테그린 결합제이며; L6는 -C(O)-이고;
A1은 3가 헤테로알킬 라디칼이며;
각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬, 또는 치환 또는 비치환된 1-60 헤테로알킬, 이들은 헤테로아릴로 임의로 치환 또는 교차됨)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 단순 스페이서 (본원에서 정의됨) 또는 고분자 스페이서(본원에서 정의됨)이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, 또는 -C(O)CF3이며;
RY가 수소 또는 -C1- 6알킬이고;
E1이 수소, -CH2C(O)NH2, 또는 -CH2C(O)OH이며;
A1이 3가 링커(예컨대, 치환 또는 비치환된 아미노산)이고;
L1, L2, L3, 및 L5는 각기 독립적으로 (i), (ii), 또는 (iii), 또는 (iv)로부터 선택되며:
(i) -C(O)-,
(ii) -(CO)m(CH2)n(OC2-6알킬)o(NH)p(CO)q-,
(iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C2-6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
(iv) -(CO)r-(CH2)s-(NR10C(O)C1 - 6알킬)t-(NR11)u-(CO)v-;
여기서
R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
R11은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이며;
m은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
o는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
p는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
q는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
s는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
t는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
u는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
v는 각 경우 독립적으로 0 또는 1
인 화학식 (III-A) 또는 화학식 (IV-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C1- 6알킬, 또는 -C(O)CH3이며;
RY가 수소 또는 -C1- 6알킬이고;
E1이 수소, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)NH2이며;
A1은 치환 또는 비치환된 아미노산(예컨대, 치환 또는 비치환된 리신 또는 치환 또는 비치환된 글루타민)이고;
L1은 -C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH; 또는
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NH-이며,
L2는 -C(O)-C2-4 알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O);
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-이고,
L3는 -C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O);
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-; 또는
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-
인 화학식 (III-A) 또는 화학식 (IV-A)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화학식 (III-A) 또는 화학식 (IV-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화학식 (III-A) 또는 화학식 (IV-A)의 화합물이다:
또는
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (III-C) 또는 화학식 (IV-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III-C') 또는 화학식 (IV-C')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이고;
여기서
EL2는 효소 절단성 링커(예컨대, -(L-Asn)(NMe-L-Ala)(L-Ala)- 또는 -(L-Asn)(L-Ala)(L-Ala)-)이며;
RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이고;
E1은 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이며;
L5는 -C(O)-C-1- 6알킬-NHC(O)-,
-C(O)-C-1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[OC2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC1 - 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC1 - 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-
인 화학식 (III-C), 화학식 (IV-C), 화학식 (III-C'), 또는 화학식 (IV-C')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -(L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala)-C(O)CH2-(피리딘)이고,
RY가 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이며;
E1이 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2- 6알킬 -[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-
인 화학식 (III-C) 또는 화학식 (IV-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, E1은 수소이다. 일부 실시양태에서, E1은 수소이고; L5 는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 수소이고; L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 4알킬]2-6-NHC(O)- 또는 -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-6-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C1-6알킬-[N(CH3)-C2-6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이고 L5는 -C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 4알킬]2-6-NHC(O)- 또는 -C(O)-C1-4알킬-[N(CH3)-C2-4알킬]2-6-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-CH2CH3-[OCH2CH3]3-NHC(O)- 또는 -C(O)CH2-[N(CH3)CH2CH3]3-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 수소, -CH2C(O)OH 또는 -CH2C(O)NH2이고; L5는 -C(O)-CH2CH3-[OCH2CH3]3-NHC(O)- 또는 -C(O)CH2-[N(CH3)CH2CH3]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
E1이 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2- 4알킬 -[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-인 화학식 (III-C) 또는 화학식 (IV-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서 E1은 수소이고; L5는 -C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 수소이고; L5는 -C(O)-CH2-[N(CH3)CH2CH2]3-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서 E1은 -CH2C(O)NH2이고; L5는 -C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이고; L5는 -C(O)-CH2-[N(CH3)CH2CH2]3-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-C2- 6알킬-[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, L5는 하기이다:
-C(O)-C2- 6알킬-[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-; 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-.
일부 실시양태에서, L5는 하기이다:
-C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-; 또는
-C(O)-CH2-[N(CH3)CH2CH2]3-NHC(O)-.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C-1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -(-L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala-)-C(O)CH2-(피리딘)이고;
RY가 수소 또는 -C-1- 6알킬
인 화학식 (III-C), 화학식 (IV-C), 화학식 (III-C'), 또는 화학식 (IV-C')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -CH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn 또는 -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -(-L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala-)-C(O)CH2-(피리딘)이고;
RY가 수소 또는 -CH2CH3
인 화학식 (III-C), 화학식 (IV-C), 화학식 (III-C'), 또는 화학식 (IV-C')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 수소, -C(O)CH3, 또는 -C(O)OBn이고;
RY가 수소이며;
E1이 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2F - 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-
인 화학식 (III-C), 화학식 (IV-C), 화학식 (III-C'), 또는 화학식 (IV-C')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C1-4알킬-[OC2-6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이며; L5는 -C(O)-C1-4알킬-[OC2-6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-C1- 4알킬 -[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서,
RX는 수소이고;
E1은 -CH2C(O)OH이며;
L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서,
RX는 -C(O)CH3이고;
E1은 -CH2C(O)OH이며;
L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서,
RX는 -C(O)OBn이고;
E1은 -CH2C(O)OH이며;
L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 구조를 갖는 화합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화학식 (III-C) 또는 화학식 (IV-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
또는 .
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
RX가 -CH2CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는
-(-L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala-)-C(O)CH2-(피리딘)이고;
RY가 수소 또는 CH2CH3이며;
E1이 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-
인 화학식 (III-C), 화학식 (IV-C), 화학식 (III-C'), 또는 화학식 (IV-C')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화학식 (III-C) 또는 화학식 (IV-C)의 화합물이다:
.
또 다른 양상에서, 본원에서 제공된 것은 CT가
인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
.
또 다른 양상에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
X5 및 X6가 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, 또는 C1- 4할로알킬이고;
E1이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)OR1이며;
E3가 CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 또는 CH(CH3)CH2CH3이고;
RA가 수소 또는 C1- 6알킬이며;
RB가 -L1-A1(L2-(IN))(L3-(IN)), -L5-IN, 또는 L7-IN이고;
여기서:
IN은 인테그린 결합제의 1가 라디칼이며;
A1은 3가 라디칼이고;
각각의 L1, L2, L3, L5, 및 L7은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이며;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1-6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1- 6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6는 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인
화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
X5가 -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
X6가 -F, -Cl, 또는 -CH3
인 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 X5가 -F이고 X6가 -CH3인 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 E1이 수소인 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 E3가 -CH(CH3)2인 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, E3는 CH2CH(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, E3는 -CH(CH3)CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 RA가 수소인 화학식 (V) 또는 화학식 (V')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, RA는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (V-A) 또는 화학식 (V-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
E1이 수소, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)OR1이고;
E3이 -CH(CH3)2이며;
R1이 -L6-IN, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, 또는 -N(C1- 6알킬)3 +로 치환된 C1-6알킬기이고; L6가 -C(O)-이며;
IN은 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제이고;
A1이 3가 헤테로알킬 라디칼이며;
L1, L2, L3, 및 L5가 각기 독립적으로:
(i) -C(O)-,
(ii) -(CO)m(CH2)n(OC2-6알킬)o(NH)p(CO)q-,
(iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C2-6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
(iv) -(CO)r(CH2)s(NR10C(O)-C1- 6알킬)t(NR11)u(CO)v-이며;
여기서:
R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
R11은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이며;
m은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
o는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
p는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
q는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
r은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
s는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
t는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
u는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
v는 각 경우 독립적으로 0 또는 1인
화학식 (V-A) 또는 화학식 (V-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
E1이 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이며;
L5가 -C(O)-C-1- 6알킬-NHC(O)-,
-C(O)-C-1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-이고;
IN이 인테그린 결합제의 1가 라디칼인
화학식 (V-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
E1이 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-이며;
IN이 인테그린 결합제의 1가 라디칼인
화학식 (V-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C1-6알킬-[N(CH3)-C2-6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이고 L5는 -C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이다. 일부 실시양태에서, L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-C2- 4알킬-[OC2- 6알킬]1-8-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
E1이 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
L5가 -C(O)-C2- 6알킬 -[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-, 또는
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-인
화학식 (VII-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서 E1은 -CH2C(O)NH2이고; L5는 -C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)CH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)NH2이고; L5는 -C(O)-CH2-[N(CH3)CH2CH2]3-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-C2- 6알킬-[OCH2CH2]2-4-NHC(O)-이다. 일부 실시양태에서, E1은 -CH2C(O)OH이고; L5는 -C(O)-CH2CH2-[OCH2CH2]3-NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 화학식 (V-A') 또는 화학식 (V-C')의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화합물이다:
.
여전히 또 다른 양상에서 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은
XC가 결합,
(-L-Asn-)-,
(-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-)-,
(-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-)-,
(-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-)-, 또는
(-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)-
인 화학식 (X) 또는 화학식 (X')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, XC는 결합, (-L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)이다. 일부 실시양태에서, XC는 결합이다. 일부 실시양태에서, XC는 (-L-Asn)이다. 일부 실시양태에서, XC는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)이다. 일부 실시양태에서, XC 는 효소 절단성 기(예컨대, 레구메인 절단성 기)이다. 일부 실시양태에서, XC 는 자가 희생 기이거나 화학적으로 불안정한 기이다. 일부 실시양태에서, XC 는 자가 희생 기를 함유한다.
일부 실시양태에서, XC는 결합, , 또는 이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 화합물 10 및 화합물 11, 및 기 "CT"로서 화합물 10 또는 11을 포함하는 접합체는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 레구메인 절단성 프로드러그 기(예컨대, 기 XC) 및 호중구 엘라스타아제 절단성 링커(예컨대, EL)를 포함하는 프로드러그 화합물이다. 일부 실시양태에서, (예컨대, CT는 레구메인 절단성 기 Xc(예컨대, 화합물 10 또는 화합물 11)을 포함하는 경우), 세포독성 페이로드(CT)는 2개(또는 그 이상)의 종양-연관 효소(예컨대, 레구메인 및 호중구 엘라스타아제)에 의해 활성화된다. 일부 실시양태에서, 레구메인-절단성 프로드러그 기를 포함하는 화합물은 상기 레구메인 절단성 기가 없는 화합물에 비해 독성(예컨대, 세포독성)이 적다. 일부 실시양태에서, 페이로드로서 레구메인 절단성 프로드러그를 포함하는 화합물은 활성 페이로드(즉, 비 프로드러그 페이로드, 예컨대, 세포독성 효과를 갖는 것)를 포함하는 화합물을 포함하는 화합물에 비해 약동학에서 유리한 조절을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 소분자 약물 접합체의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 본원에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 소분자 약물 접합체의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 장애의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 본원에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (II-AA) 또는 화학식 (II-CC)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중
E1은 수소, -CH2C(O)NH2, 또는 -CH2C(O)OH이고;
E3는 -CH3 또는 -CH(CH3)2이며;
*는 (R) 또는 (S) 입체 이성질체를 나타내고;
L1은 하기 구조를 갖는 2가 링커이며:
;
A1은 하기 구조를 갖는 3가 링커이고:
또는 ;
각각의 L2, L3, 및 L5는 하기 구조를 갖는 2가 링커이고:
여기서 y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8(바람직하게는 2, 3, 또는 4)이며;
CT는 하기 구조를 갖는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 기이다:
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중 E1, L5, *, 및 CT는 하기 표 A에 나타낸 바와 같다.
[표 A]
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중 E1, *, **, 및 CT는 하기 표 B에 나타낸 바와 같다.
[표 B]
스페이서 /링커(L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , 및 L 7 )
본원에서 제공된 것은 화합물 또는 접합체의 하나 이상의 원소 사이에 물리적 공간을 생성하는 역할을 하는 링커 또는 스페이서(상호 교환적으로 사용됨)를 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 링커 또는 스페이서는 부가적인 유용성(예컨대, 기능적 링커)을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 링커는 인접한 효소 절단성 모이어티(예컨대, EL)의 향상된 절단을 가능하게 하는 특정 길이로 제공된다. 일부 실시양태에서, 링커는 입체 장애를 감소시키고/시키거나 더 큰 표적 결합을 가능하게 하는 특정 길이로 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 링커가 종양 미세환경 내에서 화합물의 잔류를 증진시키는 링커(예컨대, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7)를 포함하는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 링커(예컨대, 폴리아민 또는 폴리아미드 링커)는 알킬 또는 PEG 링커를 포함하는 기준 화합물에 비해 화합물의 종양 대 혈장 비를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 3가 링커(A1) 및 2개의 링커-결합제 기(L2IN, L3IN), 또는 링커-결합제 및 링커-MOD 기(L2IN)(L3MOD)를 포함하는 화합물이며, 여기서 L3IN 또는 L3MOD기를 포함하는 화합물은 2가 링커를 포함하는 화합물에 비해 증가된 반감기 및/또는 증가된 AUC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 3가 링커 및 2개의 인테그린 결합기를 포함하는 화합물이고, 여기서 L3IN 또는 L3MOD기를 포함하는 화합물은 2가 링커를 포함하는 화합물에 비해 혈장 단백질 결합의 증가, 또는 클리어런스의 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 링커는 C, N, O, 또는 S(이들 각각은 표준 원자가를 충족시키기 위해 수소 또는 결합으로 치환됨)로부터 선택된 원자의 분지형 또는 선형 사슬이다. 일부 실시양태에서, 링커는 카르보닐(-C(O)-)이다. 일부 실시양태에서, 링커는 6개 이하의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 약 10 내지 약 20개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 선형 사슬로 배열된 약 10 내지 약 20개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 약 20 내지 약 30개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 선형 사슬로 배열된 약 20 내지 약 30개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 약 30 내지 약 40개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 선형 사슬로 배열된 약 30 내지 약 40개의 (비 수소) 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 다수의 링커가 존재하며, 이들 각각은 상이한 길이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 링커는 시클릭 또는 분지형 모이어티를 함유한다. 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 알킬, 옥소, 아미노, 또는 아미드기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7은 하나 이상의 카르보닐 기(-C(O)-), 아민기(예컨대, -NH- 또는 -N(CH3)-), 또는 아미드기(예컨대, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, 또는 N(CH3)C(O)-)를 함유하거나 이들로 말단 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7은 -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NH-, -N(CH3)C(O)NH-, -NHS(O)2NH-, -NHS(O)2NHC(O)-, -NHS(O)2NHC(O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 기에 의해 1회 이상 임의로 중단된 치환 또는 비치환된 C2-20알킬 사슬이다.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및 L7은 하나 이상의 측쇄 기(예컨대, 알킬아민, 알킬산, 알킬아미드, 알킬알코올 등)로 치환된다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및 L7은 카르복실산 및/또는 아민을 포함하는 하나 이상의 측쇄로 치환된다.
일부 실시양태에서, 링커는 생물학적 시스템(예컨대, 산성 종양 미세환경 내)에서 이온화된다. 일부 실시양태에서, 링커 내의 이온화된 또는 부분적으로 전하를 띤(예컨대, 부분적으로 양전하 또는 부분적으로 음전하) 모이어티 또는 모이어티들은 바람직한 장소(예컨대, 세포외적으로 종양 미세 환경 내)에서 화합물의 국소화를 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 링커(예컨대, 하나 이상의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7)는 임의로 치환된 폴리아민 또는 폴리아미드 링커이다.
일부 실시양태에서, 폴리아민 또는 폴리아미드 링커는 기능적 링커이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7의 폴리아민 또는 폴리아미드 링커는 하나 이상의 카르보닐기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7의 폴리아민 또는 폴리아미드 링커는 산성 종양 미세환경에서 아미늄 이온(또는 임의로 다중 아미늄 이온)을 형성한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 L1, L2, L3, L5, L6, 및 L7의 폴리아민 또는 폴리아미드 링커는 종양 미세환경에서 선택적으로 유지된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 각각의 L1, L2, L3, 및 L6가 독립적으로 결합, 치환 또는 비치환된 C1-30 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L6는 독립적으로 -C(O)-, 치환 또는 비치환된 C2-30 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7은 비절단성 링커이다. 일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7은 임의로 하나 이상(예컨대, 1 내지 10)의 중합체 서브유닛(예컨대, PEG 또는 PEI)을 포함하는 비절단성 헤테로알킬 링커이다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L6는 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, N(CH3)C(O)-, 또는 -NHC(O)NH-, 또는 이의 임의의 조합으로부터 각기 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 이상 임의로 중단된 치환 또는 비치환된 C2-20 알킬 사슬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L6는 하나 이상의 카르보닐 기(-C(O)-), 아민기(예컨대, -NH- 또는 -N(CH3)-), 또는 아미드기(예컨대, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, 또는 N(CH3)C(O)-)를 함유한다(예컨대, 이들로 말단 치환된다). 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, 및 L6와 같은 스페이서는 와 같은 하나 이상의 중합체 단위를 함유하며, 여기서 y는 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 10, 더 바람직하게는 2 내지 8의 정수이다. 일부 실시양태에서, y는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시양태에서, y는 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 실시양태에서, y는 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 실시양태에서, y는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시양태에서, y는 6, 7, 8, 또는 9이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7은 임의로 치환된 폴리아민 링커이다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리아민 링커는 산성 종양 미세환경 내에서 아미늄 이온을 형성한다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리아민 링커는 종양 미세환경에서 선택적으로 유지된다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리아민 또는 폴리아미드 링커는 종양 미세환경에서 접합체의 잔류를 향상시킨다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리에테르 링커는 접합체의 수성 용해도를 향상시키고/시키거나 응집을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 연장된 링커는 인테그린 결합제와 세포독성 또는 세포증식억제성 라디칼 사이의 바람직한 거리를 제공하거나 입체 장애를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리아미드 링커(예컨대, 폴리사르코신 링커)는 유사한 알킬 또는 PEG 링커를 포함하는 기준 화합물에 비해 상기 링커를 포함하는 화합물의 혈장에 대한 종양 비를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7의 폴리아미드 링커(예컨대, 폴리사르코신 링커)는 유사한 알킬 또는 PEG 링커를 포함하는 기준 화합물에 비해 상기 링커를 포함하는 화합물의 약동학을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5 및/또는 L6는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 단순 스페이서이다:
-O- -S-
-S(O)2- -C(O)-
-C1- 30알킬-, -C(O)-C-1- 30알킬
-C1- 30알킬-C(O)-, -C(O)-C-1- 30알킬-C(O)-,
-C1- 30알킬-C(O)NH-, -C(O)-C-1- 30알킬-C(O)NH-,
-C1- 30알킬-C(O)N(CH3)-, -C(O)-C-1- 30알킬-C(O)N(CH3)-,
-C1- 30알킬-NH-, -C(O)-C-1- 30알킬-NH-,
-C1- 30알킬-NHC(O)-, -C(O)-C-1- 30알킬-NHC(O)-,
-C1- 30알킬-N(CH3)-, -C(O)-C-1- 30알킬-N(CH3)-,
-C1- 30알킬-N(CH3)C(O)-, -C(O)-C-1- 30알킬-N(CH3)C(O)-,
-C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-
-C(O)NH-C-1- 30알킬-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬
-C(O)NH-C-1- 30알킬-C(O)-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-C(O)-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-C(O)NH-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-C(O)N(CH3)-,-C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-C(O)N(CH3)-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-NH-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-NH-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-NHC(O)-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-N(CH3)-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-N(CH3)-,
-C(O)NH-C-1- 30알킬-N(CH3)C(O)-, -C(O)N(CH3)-C-1- 30알킬-N(CH3)C(O)-,
-NH-, -NHC(O)-,
-NH-C1- 30알킬-, -NHC(O)-C1- 30알킬-,
-NH-C1- 30알킬-C(O)-, -NHC(O)-C1- 30알킬-C(O)-,
-NH-C1- 30알킬-C(O)NH-, -NHC(O)-C1- 30알킬-C(O)NH-,
-NH-C1- 30알킬-C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-C1- 30알킬-C(O)N(CH3)-,
-NH-C1- 30알킬-NH-, -NHC(O)-C1- 30알킬-NH-,
-NH-C1- 30알킬-NHC(O)-, -NHC(O)-C1- 30알킬-NHC(O)-,
-NH-C1- 30알킬-N(CH3)-, -NHC(O)-C1- 30알킬-N(CH3)-,
-NH-C1- 30알킬-N(CH3)C(O)-, -NHC(O)-C1- 30알킬-N(CH3C(O)-,
-N(CH3)-, -N(CH3)C(O)-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-C(O)-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-C(O)-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-C(O)NH-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-C(O)NH-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-C(O)N(CH3)-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-C(O)N(CH3)-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-NH-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-NH-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-NHC(O)-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-N(CH3)-, -N(CH3)C(O)-C1- 30알킬-N(CH3)-,
-N(CH3)-C1- 30알킬-N(CH3)C(O)-, 및 -N(CH3)C(O)-C1-30알 킬-N(CH3C(O)-.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7은 2개 또는 3개의 단순 스페이서의 조합이다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7은 아미노산, 디펩티드, 또는 트리펩티드에 의해 중단된(예컨대, 결합된) 2개 또는 3개의 단순 스페이서의 조합이다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴에 의해 중단된(예컨대, 결합된) 2개 또는 3개의 단순 스페이서의 조합이다. 일부 실시양태에서, 중단하는 기는 치환된 트리아졸이다. 일부 실시양태에서, 중단하는 기는 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 중단하는 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 이다.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7은 -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 기에 의해 1회 이상 임의로 중단된 치환 또는 비치환된 C2-20 알킬 사슬이다. 일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7은 그의 전체 내용이 참조로 포함된 WO2016207089에 개시된 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 아릴 또는 헤테로아릴기(예컨대, 트리아졸, 디벤조시클로옥틴, 또는 이의 유도체)를 통해 결합된 2개의 단순 스페이서를 포함한다. 예를 들어, 링커는 디벤질시클로옥틴(DBCO) 유도체 예컨대 DBCO NHS 에스테르, 또는 이로부터 형성된 화학기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중단하는 기는
; 또는 이의 유도체를 포함할 수 있으며, 여기서 중단하는 기는 각각의 말단에서 치환되어 링커(예컨대, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및/또는 L7)를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L4, L5, 및/또는 L6는 하기 화학식 (i), (ii) 또는 (iii)으로 표시되는 구조를 갖는 중합체 스페이서이다:
(i) -(CO)m(CH2)n(OC2-6 알킬)o(NH)p(CO)q-;
(ii) -(CO)r(CH2)s(NR10C2-6 알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
(iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C(O)C1-6 알킬)t(NR11)u(CO)v-;
여기서:
R10은 각 경우, 수소 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각 경우, 수소 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 내지 10이며;
o는 1 내지 10이고;
p는 0 또는 1이며;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 내지 10이고;
t는 1 내지 10이며;
u는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, L1, L2, L3, L5 및/또는 L6는 하기로부터 선택된 중합체 스페이서이다:
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NH-, 및
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-.
일부 실시양태에서, L4는 하기로부터 선택된 중합체 스페이서(즉, 폴리아민 또는 폴리아미드 링커)이다:
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[NHC(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C1- 6알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C1- 6알킬-[NH-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-NH-, 및
-C1- 6알킬-[N(CH3)-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-.
일부 실시양태에서, L5는 하기로부터 선택된 중합체 스페이서(즉, PEG 링커)이다:
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C(O)-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)-, 및
-C2- 6알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-.
일부 실시양태에서, L7은 치환된 C12- 30알킬, 또는 15 내지 60개(바람직하게는 18 내지 36개)의 비 수소 원자(바람직하게는 C, N, O, 및 S로부터 선택됨)를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, L7은 15 내지 60개의 원자를 갖는 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, L7은 15 내지 60개의 공유 결합을 통해 IN을 분자의 나머지에 결합시키는 헤테로알킬기이다. 일부 실시양태에서, L7은 헤테로알킬기이다. 일부 실시양태에서, L7은 치환 또는 비치환된 C1- 30알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, L7은 치환 또는 비치환된 C1-30알킬, 또는 4-12개의 Z기를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고; 여기서 각각의 Z기는 독립적으로 -(O-C1- 6알킬)-, -(NH-C1- 6알킬)-, 또는 -(N(C1- 3알킬)-C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, L7은 6 내지 12개의 Z기를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, L7은 6 내지 10개의 Z기를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z기는 -(OCH2CH2)-, -(OCH2CH2CH2)-, -(OCH2CH2CH2CH2)-, -(OCH(CH3)CH2)-, -(OCH2CH(CH3))-, -(OC(CH3)2CH2)-, -(OCH2C(CH3)2)-, -(NHCH2CH2)-, -(NHCH2CH2CH2)-, -(NHCH2CH2CH2CH2)-, -(NHCH(CH3)CH2)-, -(NHCH2CH(CH3))-, -(NHC(CH3)2CH2)-, -(NHCH2C(CH3)2)-, -(NHC(O)CH2)-, -(NHC(O)CH2CH2)-, -(NHC(O)CHCH3)-, -(NHC(O)C(CH3)2)-, -(NHC(O)C(CH3)2CH2)-, -(N(CH3)CH2CH2)-, -(N(CH3)CH2CH2CH2)-, -(N(CH3)CH2CH2CH2CH2)-, -(N(CH3)CH(CH3)CH2)-, -(N(CH3)CH2CH(CH3))-, -(N(CH3)C(CH3)2CH2)-, -(N(CH3)C(O)CH2)-, -(N(CH3)C(O)CH2CH2)-, -(N(CH3)C(O)CHCH3)-, -(N(CH3)C(O)C(CH3)2)-, -(N(CH3)C(O)C(CH3)2CH2)-, 및 -(N(CH3)CH2C(CH3)2)-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Z기는 -(OCH2CH2)-, -(NHCH2CH2)-, 및 -(N(CH3)CH2CH2)-, 및 -(N(CH3)C(O)CH2)-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, Z기는 알킬기, 아미드, 알킬아미드, 알킬아민, 폴리아미노알킬 기, 또는 아미노산(변형 또는 합성 아미노산 포함)에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 스페이서(예컨대, L7)는 하기 화학식(i) 또는 (ii)로 표시되는 구조를 갖는 연장된 링커이다:
(i) -(CO)a(C0- 6알킬)(Z1C2 -6 알킬)b-Z2-(C0-6알킬)(Z3C2-6알킬)c(Z4)d(CO)e-; 또는
(ii) -(CO)a(C0- 6알킬)(Z1C(O)C1 - 6알킬)b-Z2-;
여기서
Z1은 각각의 발생에서 독립적으로 -O-, -NH-, 또는 -N(C1- 3알킬)-이고;
Z2는 결합, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)NH-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)N(CH3)-, -C(O)NH-(C1- 6알킬)-C(O)NH-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -N(C1- 6알킬)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, 또는 -NHC(O)-(C1- 6알킬)-NHC(O)-이며;
Z3는 각각의 발생에서 독립적으로 -O-, -NH-, 또는 -N(C1- 3알킬)-이고;
Z4는 -O-, -NH-, 또는 -N(C1-3 알킬)-이며;
a는 0 또는 1이고;
b는 1 내지 10이며;
c는 1 내지 10이고;
d는 0 또는 1이며;
e는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 스페이서(예컨대, L7)는 하기 화학식(iii)으로 표시되는 구조를 갖는 연장된 링커이다:
(iii) -(CO)a(C0- 6알킬)(Z1C2 - 6알킬)b-Z2-(C0-6알킬)(Z3C2-6알킬)c(Z4)d(CO)e-
여기서
Z1은 각각의 발생에서 독립적으로 -O-, -NH-, 또는 -N(C1- 3알킬)-이며;
Z2는 결합, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)NH-, -C(O)-(C1- 6알킬)-C(O)N(CH3)-, -C(O)NH-(C1- 6알킬)-C(O)NH-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -N(C1- 6알킬)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, 또는 -NHC(O)-(C1- 6알킬)-NHC(O)-이고;
Z3는 각각의 발생에서 독립적으로 -O- 또는 -N(CH3)-이며;
Z4는 -NH-, 또는 -N(CH3)-이고;
a는 0 또는 1이며;
b는 1 내지 6이고;
c는 1 내지 6이며;
d는 0 또는 1이고;
e는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, 스페이서 SP(예컨대, L7)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 연장된 스페이서이다:
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1-4 알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2-4 알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH C(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1-4 알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C (O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH C(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2-4 알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3) C(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2-4 알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[N(CH3)-C2-4 알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2-4 알킬-[O-C2-4 알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[N(CH3)-C2-4 알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1-4 알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N (CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1-4 알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N (CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N (CH3)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[NH-C2-4 알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NH-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C1- 4알킬-[NH-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[NH-C2-4 알킬]2-4-N(CH3)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1-4 알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N (CH3)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-,
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-NHC(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-, 및
-C1- 4알킬-[N(CH3)-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 4알킬]2-4-N(CH3)-.
일부 실시양태에서, 스페이서(예컨대, L1, L2, L3, L4, L5, L6, 또는 L7)는 스패너를 더 포함하며, 여기서 스패너는 스페이서를 인접한 기(예컨대, EL, A1, IN, MOD)에 결합시키는 링커이다. 스패너는 전형적으로 탄소, 질소, 및 산소로부터 선택된 약 1 내지 약 20개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬 링커일 수 있다. 바람직하게는, 스패너는 인접 기와 안정한 결합(예컨대, 펩티드 결합)을 형성하도록 구성된 말단에 작용기를 갖는 짧은 알킬 또는 헤테로알킬기이다. 스패너의 예는 하기와 같은 기를 포함한다:
#C(O)-C1- 6알킬-C(O)-, #C(O)NH-C1- 6알킬-C(O)-,
#C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-C(O)-, #NH-C1- 6알킬-C(O)-,
#NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)-, #N(CH3)-C1-6 알킬-C(O)-,
#N(CH3)C(O)-C2- 6알킬-C(O)-, #C(O)-C1- 6알킬-C(O)NH-,
#C(O)NH-C1- 6알킬-C(O)NH-, #C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-C(O)NH-,
#NH-C1- 6알킬-C(O)NH-, #NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)NH-,
#N(CH3)-C1- 6알킬-C(O)NH-, #N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-C(O)NH-,
#C(O)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-, #C(O)NH-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-,
#C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-, #NH-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-,
#NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-, #N(CH3)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-,
#N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-, #C(O)-C1- 6알킬-NH-,
#C(O)NH-C1- 6알킬-NH-, #C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-NH-,
#NH-C1- 6알킬-NH-, #NHC(O)-C1- 6알킬-NH-,
#N(CH3)-C1- 6알킬-NH-, #N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-NH-,
#C(O)-C1- 6알킬-NHC(O)-, #C(O)NH-C1-6 알킬-NHC(O)-,
#C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-NHC(O)-, #NH-C1- 6알킬-NHC(O)-,
#NHC(O)-C1- 6알킬-NHC(O)-, #N(CH3)-C1- 6알킬-NHC(O)-,
#N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-NHC(O)-, #C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)-,
#C(O)NH-C1- 6알킬-N(CH3)-, #C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-N(CH3)-,
#NH-C1- 6알킬-N(CH3)-, #NHC(O)-C1- 6알킬-N(CH3)-,
#N(CH3)-C1- 6알킬-N(CH3)-, #N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)-,
#C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-, #C(O)NH-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
#C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-, #NH-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
#NHC(O)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-, #N(CH3)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
#N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-, #C(O)-C1- 6알킬-,
#C(O)NH-C1- 6알킬-, #C(O)N(CH3)-C1- 6알킬-,
#NH-C1- 6알킬-, #NHC(O)-C1- 6알킬-,
#N(CH3)-C1- 6알킬-, #N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-;
#C1- 6알킬-C(O)-, #C1 - 6알킬-C(O)NH-,
#C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-, #C1 - 6알킬-NH-,
#C1- 6알킬-NHC(O)-, #C1 - 6알킬-N(CH3)-, 또는
#C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
여기서 #은 스페이서에 대한 결합을 나타내고, -는 인접 기에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 스패너는 #C(O)-C2- 6알킬-C(O)- 또는 #NH-C2- 6알킬-NH-이다. 일부 실시양태에서 스패너는 #C(O)(CH2CH2CH2)C(O)- 또는 #NH(CH2CH2)NH-이다. 본원에서 사용된 바와 같이 스패너는 이들이 결합된 링커에 상응하여 S1, S2, S3 등으로 표시된다. 대안적으로, 스패너는 A1의 구성원으로서 기술될 수도 있고, 이 경우 S1, S2, S3, 넘버링은 여전히 A1이 결합된 링커와 관련된다. 일부 실시양태에서, 스패너는 결합이다. 일부 실시양태에서, 스패너는 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, L1은 하기로부터 선택된다:
;
여기서 #EL은 EL(또는 SIL)에 대한 결합을 나타내고; #A1은 A1에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, L2 및 L3는 각기 독립적으로 하기로부터 선택된다:
;
여기서 #IN은 IN 또는 MOD에 대한 결합을 나타내고; #A1은 A1에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, L4는 하기이다:
또는
;
여기서 #EL은 EL(또는 SIL)에 대한 결합을 나타내고; #IN은 IN에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, L4는 하기이다:
또는
.
일부 실시양태에서, L5는 하기이다:
여기서 #EL은 EL(또는 SIL)에 대한 결합을 나타내고; #IN은 IN에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, L5는 이다.
일부 실시양태에서, L6는 -C0- 12알킬-C(O)-; -C0 - 12알킬-C(O)NH-;
-C0- 12알킬-C(O)N(CH3)-; -C0 - 12알킬-NH-; -C0 - 12알킬-NHC(O)-;
-C0- 12알킬-N(CH3)-; 또는 -C0- 12알킬-N(CH3)C(O)-이다.
일부 실시양태에서, L6는 -C(O)-이다.
일부 실시양태에서, L7은
또는
이다.
3가 라디칼(A 1 )
일부 실시양태에서, 3가 라디칼 A1은 링커 L1, L2, 및 L3에 결합하도록 구성된 H, C, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 100개의 원자를 함유하는 모이어티이다. 일부 실시양태에서, A1은 N 또는 CH인 중심 원자 또는 기(Y)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 중심 원자 또는 기(Y)는 하나 이상의 아암(예컨대, 카르보닐(-C(O)-), 에테르(-O-), 아민(예컨대, -NH- 또는 -N(CH3)-), 또는 아미드(예컨대, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, 또는 -N(CH3)C(O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나 중단된 알킬 또는 헤테로알킬 사슬, 대안적으로 아미드 링커로 지칭됨)을 갖는다. 일부 실시양태에서, A1은 3가 헤테로알킬 라디칼이다. 일부 실시양태에서, A1은 아미드 링커 아암(예컨대, B1, B2, B3)을 갖는 3가 라디칼이다. 일부 실시양태에서, 3가 라디칼은 분지하는 단위, 분지하는 기로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, 화학식(01) 또는 화학식(05)의 A는 A1이다. 일부 실시양태에서, A1은 3가 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬-아릴, 헤테로알킬-헤테로아릴 라디칼이다. 일부 실시양태에서, A1은 카르보사이클(예컨대, 시클로알킬 또는 아릴) 또는 헤테로사이클(예컨대, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)인 중심 원자 또는 기(Y)를 함유한다. 일부 실시양태에서, (Y)는 페닐, 트리아지닐, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 1-3개의 헤테로알킬 아암에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A 또는 A1은 페이로드를 2개의 인테그린 결합제, 또는 인테그린 결합제 및 MOD 기(예컨대, 스페이서 L 및/또는 효소 링커 EL을 통해)에 결합하도록 구성된, 임의로 아암 또는 스패너를 포함하는 3가 링커이다. 일부 실시양태에서, A 또는 A1은 3가 링커이다. 일부 실시양태에서, A 또는 A1은 아암 B1, B2, 및 B3을 포함하고, 임의로 스패너 S1, S2, 및 S3을 더 포함하는 3가 링커이며, 여기서 3가 링커는 인접한 기(예컨대, L1, L2, L3, IN, MOD, 또는 EL)와 아미드 결합을 형성하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, A 또는 A1은 3가 아미드 링커이다. 이러한 맥락에서, 3가 아미드 링커는 3 원자가를 갖는(또는 3개의 제제에 결합을 형성할 수 있는) 화학 기일 수 있으며, 일반적으로 알킬, 카르보닐, 및 아민기로 구성되고, 바람직하게는 인접한 기(예컨대, L1, L2, L3, IN, MOD, 또는 EL)와 아미드 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 3가 라디칼은 3가 아미드 링커이다. 일부 실시양태에서, 3가 아미드 링커는 중심 아미노산(예컨대, 리신, 글루타민, 글루타메이트 등)을 포함하고, 여기서 아미노산은 인접한 기(예컨대, L1, L2, L3, IN, MOD, 또는 EL)와 결합을 형성하고, 임의로 링크하는 아암(예컨대, B1, B2, B3) 및/또는 스패너(즉, S1, S2, 또는 S3)를 통해 가교된다. 바람직하게는, 본원에 기술된 바의 3가 라디칼은 페이로드(예컨대, 효소 절단성 페이로드(CP))를 2개의 인테그린 결합제, 또는 인테그린 결합제 및 기 MOD와 결합시키고, 여기서 페이로드, 인테그린 결합제(들) 및 MOD는 링커/스페이서(L1, L2, 또는 L3)를 통해 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, A1은 화학식 로 표시되는 구조를 갖거나 또는 여기서 (Y)는 N, CH, 페닐, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 B1, B2, 및 B3 는 상응하는 스페이서(예컨대, 각각 L1, L2, 및 L3)에 연결되는 아암을 나타내며, *는 L1에 대한 결합을 나타내고, **는 L2에 대한 결합을 나타내며, ***는 L3에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, A1은 화학식 의 3가 라디칼이며;
여기서:
*는 L1에 대한 결합을 나타내고,
**는 L2에 대한 결합을 나타내며,
***는 L3에 대한 결합을 나타내고,
각각의 S1, S2, S3는 스패너이며,
각각의 B1, B2, B3는 링크하는 아암이고,
Y는 CH 또는 N이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 S1, S2, 및 S3는 결합이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 S1, S2, 및 S3는 -C(O)-C2- 6알킬-C(O)-, -N(CH3)-C1- 6알킬-N(CH3)-, -NH-C1-6알킬-NH-, 또는 -NH-C1- 6알킬-N(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, S1, S2, 및/또는 S3는 -C(O)-C2-6알킬-C(O)- 또는 -NH-C1-6알킬-NH-이다.
일부 실시양태에서, 각각의 B1, B2, 및 B3는 아미드 링커(예컨대, 알킬아미드 및/또는 폴리아미드 링커)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 B1, B2, 및 B3는 1 내지 약 32개의 원자를 포함하는 아미드 링커이다. 일부 실시양태에서, 1 내지 32개의 원자는 탄소, 질소, 및 산소로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 B1, B2, 및 B3는 하기로부터 선택된다:
-C(O)-;
-C(O)NH-;
-C(O)N(CH3)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-NH-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)-;
-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-NH-;
-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C(O)-C1- 6알킬-;
-C(O)-C0- 6알킬-C(O)-;
-C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C(O)-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C(O)-C0- 6알킬-NH-;
-C(O)-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C(O)-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C(O)-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-NH-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-NH-;
-C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-NH-;
-C0-6 알킬-C(O)-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C0- 6알킬-C(O)-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-,
-C0- 6알킬-NH-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-NH-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-NHC(O)-;
-C0- 6알킬-NHC(O)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-C(O)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-C(O)NH-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-C(O)N(CH3)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-NH-;
-C0-6 알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)-;
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-NHC(O)-; and
-C0- 6알킬-N(CH3)C(O)-C1- 6알킬-N(CH3)C(O)-.
일부 실시양태에서, A1은 아미노산 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, A1은 아미노산을 포함하는 아미노산 유도체이고, 여기서 카르복실레이트 기(들)는 C1-6 아미노알킬 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A1은 아미노산(예컨대, Glu 또는 Asp)을 포함하는 아미노산 유도체이고, 여기서 카르복실레이트 기는 C1- 6아미노알킬기(예컨대, 베타 알라닌기)로 치환된다. 일부 실시양태에서, A1은 아미노산이다. 일부 실시양태에서, A1은 리신이다. 일부 실시양태에서, A1은 L-Lys이다. 일부 실시양태에서, A1은 D-Lys이다. 일부 실시양태에서, A1은 Glu, 또는 이의 아미노알킬 유도체이다. 일부 실시양태에서, A1은 L-Glu 또는 이의 베타 알라닌 치환 유도체이다. 일부 실시양태에서, A1은 D-Glu 또는 이의 베타 알라닌 치환 유도체이다.
일부 실시양태에서, A1은 아미노산 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, A1은 Lys(예컨대, L-Lys 또는 D-Lys), Glu(L-Glu 또는 D-Glu), 또는 Asp(L-Asp 또는 D-Asp) 또는 이의 유도체(예컨대, 하나 이상의 아암(예컨대, B1, B2, 또는 B3)으로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서, A1은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
*C(O)-C0- 6알킬-Y(C0- 6알킬-NH**)(C0- 6알킬-NH***),
*C(O)-C0- 6알킬-Y(C0- 6알킬-NH**)(C0- 6알킬-C(O)***),
*C(O)-C0- 6알킬-Y(C0- 6알킬-C(O)**)(C0- 6알킬-C(O)***),
*C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-Y(C0- 6알킬-NH**)(C0- 6알킬-NH***),
*C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-Y(C0- 6알킬-NH**)(C0- 6알킬-C(O)***),
*C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-Y(C0- 6알킬-C(O)**(C0- 6알킬-C(O)***),
*C(O)-C0- 6알킬-C(O)NH-Y(C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-NH**)(C0- 6알킬-C(O)NH-C0- 6알킬-NH***);
여기서 각각의 *, **, 및 ***는 스페이서 L1, L2, 또는 L3에 대한 결합을 나타내고; Y는 N 또는 CH이다. 일부 실시양태에서, Y는 리신 또는 글루타민이다.
일부 실시양태에서, A1은 하기 구조 중 하나이다:
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식(A1-1a)이다:
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-1b)이다:
식 중 각각의 *, **, 및 ***는 스페이서 L1, L2, 또는 L3에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-1c) 또는 화학식 (A1-1d)이다:
식 중 각각의 *, **, 및 ***는 스페이서 L1, L2, 또는 L3에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-2a)이다:
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-2b)이다:
식 중 각각의 *, **, 및 ***는 스페이서 L1, L2, 또는 L3에 대한 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, A1은 하기 화학식 (A1-2c) 또는 화학식 (A1-2d)이다:
식 중 각각의 *, **, 및 ***는 스페이서 L1, L2, 또는 L3에 대한 결합을 나타낸다.
물리화학적 조절제(MOD)
일부 실시양태에서, 본 개시는 물리화학적 조절제("MOD")를 포함하는 접합체를 제공한다. 기 MOD는 링커(예컨대, 안정한 라이너)를 통해 접합체의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, MOD는 링커(예컨대, L6)를 통해 EL에 연결된다. 일부 실시양태에서, MOD는 링커(예컨대, L3)를 통해 A1에 결합된다. 일부 실시양태에서, MOD는 하전기 또는 극성기이다. 하전기 또는 극성기의 예는 히드록시드 및 알코올, 카르복실레이트 및 카르복실산, 아미늄 및 아민, 구아니디늄 및 구아니딘 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, MOD는 아민이거나 또는 아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, MOD는 폴리아민 기이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -NR2 또는 -NR3 +이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -C1- 6알킬-NR2 또는 -C1- 6알킬-NR3 +(예컨대, -C1-6알킬-NH2, -C1- 6알킬-NHCH3, -C1- 6알킬-N(CH3)2, 또는 -C1- 6알킬-N(CH3)3 +)이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -C1- 6알킬-NHC(=NH+)NH2이다. 일부 실시양태에서, MOD는 폴리산 기이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -COOH 또는 -COO-이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -C1- 6알킬-COOR(예컨대, -C1- 6알킬-COOH, -C1- 6알킬-COO-, -C1- 6알킬-COO-Na+, 또는 -C1-6알킬-COOCH3.)이다. 일부 실시양태에서, MOD는 생체내에서 극성기 또는 하전기로 전환되는 기이다(예컨대, MOD는 생체 내에서 알킬 산으로 절단되어 막 투과성이 저하되는 알킬 에스테르이다). 일부 실시양태에서, MOD는 -OH 또는 -O-이다. 일부 실시양태에서, MOD는 아미노산이다. 일부 실시양태에서, MOD는 염기성 아미노산이다. 일부 실시양태에서, MOD는 Arg, His, 또는 Lys이다. 일부 실시양태에서, MOD는 산성 아미노산이다. 일부 실시양태에서, MOD는 Glu 또는 Asp이다. 일부 실시양태에서, MOD는 비 천연 아미노산(예컨대, D-Glu 또는 D-Asp)이다. 일부 실시양태에서, MOD는 극성 아미노산(예컨대, Ser, Thr, Asn, Gln)이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식의 화합물이다:
일부 실시양태에서, L3는 헤테로알킬 링커이다. 일부 실시양태에서, L3는 단순 스페이서이다. 일부 실시양태에서, L3는 카르보닐, 아실 링커, 아미드 링커, 또는 알킬 링커이다. 일부 실시양태에서, L3는 임의로 치환된 알킬 링커(예컨대, 임의로 치환된 알킬 아미드 링커)이다. 일부 실시양태에서, MOD는 -OH, -COOH, -NH2, NHCH3, -N(CH3)2, -(CH3)3 +, 또는 이의 염이다. 일부 실시양태에서, L3는 C1- 12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 NHC1 - 12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 NHC(O)-C1-12 알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 C(O)-C1-12 알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 본원에서 정의된 바와 같은 링커(L) 또는 스페이서(SP)이다.
일부 실시양태에서, L3는 -(CO)r(CH2)s(NR10C(O)C1- 6알킬)t(NR11)u(CO)v-이다. 일부 실시양태에서, L3는 -[N(CH3)CH2C(O)]1-12이고 MOD는 -OH 또는 -O-이다. L3-MOD의 예로는 -[N(CH3)CH2C(O)]4O-, -[N(CH3)CH2C(O)]6O-, 및 -[N(CH3)CH2C(O)]8O-를 포함한다. 일부 실시양태에서, MOD는 -OH, -COOH, -NH2, NHCH3, -N(CH3)2, -(CH3)3 +, 또는 이의 염이다. 일부 실시양태에서, L3는 C1- 12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 NHC1-12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 NHC(O)-C1- 12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 C(O)-C1-12알킬이다. 일부 실시양태에서, L3는 본원에서 기술된 바와 같다.
효소 절단성 링커(EL)
일 양상에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 (01)-(05) 중 어느 하나로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
;
식 중
CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이며;
EL은 효소 절단성 링커이고;
L은 안정한 링커이며;
A는 분지기이고;
IN은 인테그린 결합기이며;
MOD는 물리화학적 조절제기이다.
일부 실시양태에서, EL은 화학식 -AA1-AA2-를 갖는 디펩티드, 또는 화학식 AA1-AA2-AA3-를 갖는 트리펩티드이고, 여기서 각각의 AA1, AA2, 및 AA3는 독립적으로 아미노산 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, EL은 자가 희생 링커(SIL)를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 EL이 하기 화학식을 갖는 화학식 (01)-(05) 중 어느 하나의 화합물이다:
*-AA1-AA2-(AA3)0-1-(SIL)0-1-**;
식 중
각각의 AA1, AA2, 및 AA3는 독립적으로 아미노산, 또는 이의 유도체이고,
SIL은 자가 희생 링커이며,
*은 L(예컨대, L1, L4, L5, L6, 또는 L7)에 대한 결합이고;
**은 CT에 대한 결합이다.
일부 실시양태에서, SIL은 PAB(p-아미노벤질 카르바메이트) 기이다.
일부 실시양태에서, EL은 각각의 AA1 및 AA2가 독립적으로 아미노산인 화학식 -AA1-AA2-를 갖는 디펩티드이다.
일부 실시양태에서, EL은 각각의 AA1, AA2, 및 AA3가 독립적으로 아미노산인 화학식 -AA1-AA2-AA3-를 갖는 트리펩티드이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 EL은 프로테아제 부류의 효소에 의해 절단된 다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 EL은 호중구 엘라스타아제에 의해 절단된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 EL은 호중구 엘라스타아제에 의해 절단된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 EL은 하기 화학식을 갖는다: L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, -Gly-L-Pro-L-Val-, L-Ala-L-Pro-L-Val-, L-Nva-L-Pro-L-Val-, L-His-L-Pro-L-Val-, L-Asp-L-Pro-L-Ile, L-Asn-L-Pro-L-Ile, -Gly-L-Pro-L-Ile-, L-Ala-L-Pro-L-Ile-, L-Nva-L-Pro-L-Ile-, L-His-L-Pro-L-Ile-, L-Asp-L-Pro-L-Leu, L-Asn-L-Pro-L-Leu, -Gly-L-Pro-L-Leu-, L-Ala-L-Pro-L-Leu-, L-Nva-L-Pro-L-Leu-, 또는 L-His-L-Pro-L-Leu-. 일부 실시양태에서, 화학식 L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, -Gly-L-Pro-L-Val-, L-Ala-L-Pro-L-Val-, L-Nva-L-Pro-L-Val-, L-His-L-Pro-L-Val-, L-Asp-L-Pro-L-Ile, L-Asn-L-Pro-L-Ile, -Gly-L-Pro-L-Ile-, L-Ala-L-Pro-L-Ile-, L-Nva-L-Pro-L-Ile-, L-His-L-Pro-L-Ile-, L-Asp-L-Pro-L-Leu, L-Asn-L-Pro-L-Leu, -Gly-L-Pro-L-Leu-, L-Ala-L-Pro-L-Leu-, L-Nva-L-Pro-L-Leu-, 또는 L-His-L-Pro-L-Leu-를 갖는 EL은 호중구 엘라스타아제에 의해 절단 가능하다.
일부 실시양태에서, EL은 화학식 L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, -Gly-L-Pro-L-Val-, L-Ala-L-Pro-L-Val-, L-Nva-L-Pro-L-Val-, 또는 L-His-L-Pro-L-Val-을 갖는다. 일부 실시양태에서, EL은 화학식 L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, 또는 -Gly-L-Pro-L-Val-을 갖는다.
일부 실시양태에서, EL은 하기 화학식(EL-1a)이다:
L-Asp-L-Pro-L-Val 화학식 (EL-1a).
일부 실시양태에서, EL은 화학식 (EL-1b)이다:
L-Asp*-L-Pro-L-Val 화학식 (EL-1b)
식 중 Asp*는 Asp의 알킬 에스테르와 같은 아스파르테이트의 프로드러그를 나타내며, 여기서 알킬기는 아민(예컨대, NH2, N(CH3)2, N(CH3)3 +) 또는 인테그린 결합제에 대한 링커(예컨대, -L6-IN, NHL6-IN, 또는 NHCO-IN)로 치환된다.
일부 실시양태에서, EL은 하기 화학식 (EL-2)이다:
L-Asn-L-Pro-L-Val 화학식 (EL-2).
일부 실시양태에서, EL은 하기 화학식 (EL-3)이다 :
Gly-L-Pro-L-Val 화학식 (EL-3).
일부 실시양태에서, EL은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
식중 CP, E3, 및 E1은 본원에서 정의된 바와 같고;
RA는 수소 또는 C1- 6알킬이며;
RB는 본원에서 기술된 바와 같은 스페이서(SP)에 대한 결합, 또는 링커(L1, L5, 또는 L7)이다.
인테그린 결합제(IN)
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 IN은 펩티드, 단백질, 항체, 또는 소분자를 포함하는 인테그린 결합제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 펩티드, 단백질, 항체, 또는 소분자의 분자량은 <1 kD이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 IN은 펩티딕 또는 펩티도미메틱 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 IN은 비펩티드, 비항체 또는 소분자를 포함하는 인테그린 결합제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 비펩티드, 비단백질, 비항체, 또는 소분자의 분자량은 (예컨대, <1 kD)이다. 일부 실시양태에서, IN은 소분자 인테그린 결합제이다. 일부 실시양태에서, IN은 2개 이상의 우레아 기(-NHC(O)NH-)를 갖는 소분자 인테그린 결합제이다. 일부 실시양태에서, IN은 소분자 αvβ3 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하고; 여기서 IN은 선형 인테그린 결합 펩티드이다.
일부 실시양태에서, IN은 매크로시클릭 인테그린 결합 펩티드이다.
일부 실시양태에서, 선형 인테그린 결합 펩티드는 속박된 매크로시클릭 인테그린 결합 펩티드이다.
일부 실시양태에서, IN은 비펩티딕 또는 비펩티도미메틱 인테그린 결합제이다.
일부 실시양태에서, IN은 종양 결합 모이어티이다. 일부 실시양태에서, IN은 종양 세포 및 비종양 세포 둘 모두에 결합한다. 일부 실시양태에서, IN은 급속하게분열하는 세포(예컨대, 종양 세포 또는 기타 과증식 세포)에 결합한다.
일부 실시양태에서, IN은 αvβ3 결합 모이어티이다.
일부 실시양태에서, IN은 IN-la 또는 IN-lb, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이고, 여기서
IN- 1a는 이고,
IN- 1b는 이며,
식에서 #SP는 스페이서, 예컨대, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7중 하나에 대한 결합을 나타낸다.
표 A 및 B에서 나타낸 바와 같이, IN-la는 *=(R)인 경우를 나타내고, IN-lb는 *=(S)에 해당한다. (R) 이성질체는 (S) 이성질체보다 우수한 결합성(더 낮은 IC50)을 가지므로 인테그린 수용체(예컨대, αvβ 인테그린 수용체)에 대한 결합에 바람직하다.
일부 실시양태에서, IN은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다:
식 중 #SP 는 스페이서, 예컨대, L2, L3, L4, L5, L6, 및/또는 L7 중 하나에 대한 결합을 나타낸다.
세포독성 또는 세포증식억제성 라디칼(CT)
본원에서 개시된 것은 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 라디칼, CT를 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서, CT는 (헥사시클릭) 소분자 라디칼(예컨대, 분자량 < 1kD)이다. 일부 실시양태에서, CT는 매크로시클릭 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 폴리시클릭 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 6개의 고리를 갖는 폴리시클릭 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 6개의 융합된 고리를 갖는 폴리시클릭 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 고리들 중 하나에 알파-히드록시 락톤 모이어티를 갖는 헥사시클릭 라디칼이다.
일부 실시양태에서, CT는 의 C20 히드록시 라디칼이고, 여기서 융합 고리는 C7과 C9 사이에 형성되며, 상기 융합된 고리는 -NRXRY로 치환된다. 일부 실시양태에서, C7과 C9(즉, 화학식(I)에서 각각 X3와 X4) 사이의 융합 고리는 시클로알킬 고리이다. 일부 실시양태에서, C7과 C9(즉, 화학식(I)에서 각각 X3와 X4) 사이의 융합 고리는 -NRXRY로 치환된 시클로알킬 고리이다. 일부 실시양태에서, C7과 C9(즉, 화학식(I)에서 각각 X3와 X4) 사이의 융합 고리는 -NRXRY로 치환된 시클로헥실 고리이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 캠프토테신 유도체이다. 일부 실시양태에서, RX 는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2(피리딘)이며; RY는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, CT는 이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 함께 에틸렌디옥시 또는 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3 및 X4는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬아민이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 함께 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3 및 X4는 각기 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬아민이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 함께 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3는 수소이고;
X4는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬아민이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 함께 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3는 수소이고;
X4는 수소, -CH2CH3, -CH2NH2, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 함께 메틸렌디옥시 헤테로사이클을 형성하며;
X3는 수소이고;
X4는 수소 또는 -CH2NH2이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 카르보시클릭 고리 A를 형성하며;
여기서:
RX는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2(피리딘)이고;
여기서:
EL2는 (-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)이고;
RY는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 카르보시클릭 고리 A를 형성하고, 여기서 RX는 수소, -C(O)CH3, 또는 -C(O)OBn이고; RY는 수소이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 각기 독립적으로 할로겐 또는 -CH3이고;
X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 시클로헥실 고리를 형성하고; 여기서:
RX는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, 또는
-C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘)이거나, 또는
RY는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
일부 실시양태에서:
X1 및 X2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CH3이고;
X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 시클로헥실 고리를 형성하고; 여기서 RX는 수소, -C(O)CH3, 또는 -C(O)OBn이며; RY는 수소이다.
일부 실시양태에서:
X1은 -F이고;
X2는 -CH3이며;
X3 및 X4는 함께 -NH2, -NHC(O)CH3, 또는 -NHC(O)OBn으로 치환된 시클로헥실 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서:
(i) X1 및 X2는 함께 헤테로사이클을 형성하며, X3 및 X4는 각기 수소이거나; 또는
(ii) X1 및 X2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬 이고 X3 및 X4는 함께 -NRXRY로 치환된 카르보시클릭 고리 A를 형성하며;
여기서
RX는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2(피리딘)이고;
여기서:
EL2는 (-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-), (-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)이며;
RY는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고; 여기서 RY가 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소(=O), -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, RX는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, 또는 -C(O)OBn이다. 일부 실시양태에서, RX는 수소, C1-6 알킬, -C(O)CH3, 또는 -C(O)CF3이다. 일부 실시양태에서, RX는 수소, C1-6 알킬, 또는 -C(O)CH3이다. 일부 실시양태에서, RX는 수소이다. 일부 실시양태에서, RX는 C1-6 알킬, 또는 -C(O)CH3이다. 일부 실시양태에서, RX는 -CH2CH3 또는 -C(O)CH3이다. 일부 실시양태에서, RX는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, RX는 -CH3 또는 -CH2CH3이고, RY는 수소 또는 -C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, RX 및 RY는 각기 독립적으로 수소, -CH3 또는 -CH2CH3, 또는 -C(O)CH3이다.
일부 실시양태에서, RY는 수소 또는 치환된 알킬이며, 여기서 알킬은 중수소, 할로겐, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -OH, -O(C1- 6알킬), 및 옥소(=O)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, RY는 수소 또는 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 중수소, 할로겐, -CONH2, -CONH(CH3), -CONH(CH2CH3), -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -OH, 또는 옥소(=O)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, RY는 수소 또는 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 알킬은 중수소, 할로겐, 및 옥소(=O)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, RY는 치환 또는 비치환된 알킬이며; 여기서 RY가 치환된 경우, 이는 중수소, 불소, 염소, 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, C1- 6알킬, C1-6듀테로알킬, C1- 6할로알킬, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)C1- 6듀테로알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, C1- 6알킬, C1- 6듀테로알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CF3, -C(O)CHF2, -C(O)CH2F, 또는 -C(O)CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, -C(O)CH3, -C(O)CD3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CF3, -C(O)CHF2, -C(O)CH2F, 또는 -C(O)CH2CF3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, 또는 -C(O)CF3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, -CH2CH3, -C(O)CH3, 또는 -C(O)CF3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소 또는 C1- 6알킬이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소이다. 일부 실시양태에서, RY는 -C1-6알킬이다. 일부 실시양태에서, RY는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, RY는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬-아릴, 헤테로알킬-헤테로아릴이며, 각각의 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로, 옥소, 히드록시, 아미노, 아미드, 및/또는 산기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, CT는 세포독성 또는 세포증식억제성 모이어티의 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 모이어티의 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제의 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제의 알파 히드록시락톤 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제의 히드록시 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제의 C20 히드록시 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 엑사테칸, DXd, 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신(FL118), 또는 이의 유도체의 히드록시 라디칼이다. 일부 실시양태에서, 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제의 알파 히드록시 락톤 라디칼은 이의 N-결합 또는 N-글리실 결합 유사체보다 더 안정적이다(즉, 락톤 고리의 개환 이성질 현상을 덜 겪는다). 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 락톤 고리에서 히드록시 라디칼을 통한 에스테르 결합을 통해 연결된 헥사시클릭 토포이소머라아제 억제제를 함유하는 화합물 및 접합체이이며, 여기서 락톤 고리 가수분해 및 개환은 변형되지 않은 히드록시 락톤 고리를 갖는 N 연결 화합물 또는 접합체(예컨대, 화합물 1 또는 트라스투주맙 데룩스테칸)에 비해 억제된다.
일부 실시양태에서, CT는 엑사테칸 또는 DXd의 라디칼, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, CT는 하기로부터 선택된다:
, 또는
.
일부 실시양태에서, CT는 엑사테칸의 라디칼, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, CT는 하기로부터 선택된다:
, 또는
, 또는
.
일부 실시양태에서, CT는 10,11-에틸렌디옥시-캠프토테신 라디칼이다. 일부 실시양태에서, CT는 루르토테칸의 라디칼, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, CT는 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신(FL118)의 라디칼, 또는 이의 유도체이다. 일부 실시양태에서, CT는 7-메탄아민-10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신의 라디칼, 또는 이의 유도체이다.
일부 실시양태에서, CT는 하기로 부터 선택된다:
, 또는
.
일부 실시양태에서, CT는 하기로 부터 선택된다:
일부 실시양태에서, CT는 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신 라디칼이며, 이는 C20 히드록시기에서 아미노산(예컨대, EL 또는 화학식(I)의 아미노산)에 에스테르 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, CT는 7-메탄아민-10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신 라디칼이며, 이는 락톤고리의 히드록시기에서 아미노산(예컨대, EL 또는 화학식(I)의 아미노산)에 에스테르 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, CT는 발린 잔기의 카르보닐에 에스테르 결합을 통해 결합된 10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신 또는 7-메탄아민-10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신 라디칼이다.
일부 실시양태에서, CT는 하기이다:
.
일부 실시양태에서, X1은 F이고, X2는 -CH3이며, X4는 수소 또는 -CH2NH2이다. 일부 실시양태에서, RX는 수소, -CH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -(-L-Asn)-(N-Me-L-Ala)-(L-Ala-)-C(O)CH2-(피리딘)이고 RY는 수소 또는 -CH2CH3이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
약제학적으로 허용가능한 염
일 양상에서, 본원에서 기술된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물이 본 개시의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기술된 접합체를 산과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체(예컨대, 유리 염기 형태)는 염기성이고 유기산 또는 무기산과 반응한다. 무기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함한다. 유기산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-술폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 시클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄술폰산; 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔술폰산(p); 및 운데실렌산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 특히 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산 및 엠본산의 산 부가염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 클로라이드 염, 술페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기술된 접합체를 염기와 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 산성이고 염기와 반응한다. 이러한 상황에서, 본원에 기술된 접합체의 산성 양성자는 금속 이온, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온으로 대체된다. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기와 배위된다. 다른 경우에, 본원에 기술된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는데 사용되는 허용가능한 무기 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 나트륨염, 예컨대 일나트륨염, 이나트륨염, 삼나트륨염, 또는 사나트륨염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 염은 이나트륨 또는 삼나트륨염이다. 일부 실시양태에서, 염은 트리플루오로아세테이트(TFA) 염, 예컨대 모노-TFA, 디-TFA, 트리-TFA, 또는 테트라-TFA 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 통상적인 염기로부터 유래된 염, 예를 들어 알칼리 금속염(예컨대 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예컨대 칼슘 및 마그네슘염), 아연염 및 암모니아 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 콜린, 벤잘코늄, 프로카인, 디벤질아민, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아르기닌, 리신, 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유래된 암모늄염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 임의로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 맥락은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기술된다. 수화물은 물과 배위되는 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본원에 기술된 방법 및 제제는 본원에서 개시된 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드(적절한 경우), 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식의 화합물의 유기 라디칼(예컨대, 알킬기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 유기 라디칼 상에 적절한 치환기를 혼입하면, 이러한 대사 경로가 감소, 최소화 또는 제거된다. 특정 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는, 단지 예로서, 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기, 또는 중수소알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 (예컨대, 방사성 동위원소를 사용하여) 동위원소로 표지되거나 또는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 발색단 또는 형광 모이어티, 생물 발광 표지, 또는 화학발광 표지를 포함하는 또 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에서 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 것과 동일하다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 요오드, 인의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 일 양상에서, 본원에서 기술된 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 일 양상에서, 중수소와 같은 동위원소를 사용한 치환은 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 필요한 투여량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변이체를 포함한다. 본 발명 화합물의 동위원소 변이체는 본 발명 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호의 또 다른 원자로 교환되었지만, 자연에서 일반적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명 화합물의 특정 동위원소 변이체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 변이체는 예를 들어, 작용 기전 또는 체내 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있으며; 비교적 용이한 준비성 및 검출성으로 인해, 특히 3H, 14C, 또는 18F 동위 원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위 원소, 예를 들어 중수소의 혼입의 경우, 화합물의 대사 안정성이 더 커짐에 따라 특정 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 필요한 활성 용량의 감소로 이어질 수 있으며; 따라서 본 발명 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 가능하게 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 당업자에게 공지된 통상적으로 사용되는 공정에 의해, 예를 들어 후술하는 방법 및 작업예에서 기술된 절차에 의해, 각각의 시약 또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용하여 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가지며, 각각의 입체 중심은 R 또는 S 배열로 독립적으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 R 배열로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체는 S 배열로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 개별 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체(atropisomer), 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E), 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
개별 입체 이성질체는, 원하는 경우, 입체선택적 합성 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리 또는 비-키랄 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 부분입체 이성질체의 분리 또는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물에서의 결정화 및 재결정화와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 개별 거울상 이성질체를 회수하여 개별 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 개별 거울상 이성질체의 분할은 본원에 기술된 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체 이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 크로마토그래피, 또는 이의 임의의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다. [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates 및 Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]. 일부 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
프로드러그
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체 내에서 모체 약물로 전환되는 제제로 지칭한다. 프로드러그는 어떤 상황에서는 모체 약물보다 투여가 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여로 생물학적 이용이 가능한 반면 모체는 그렇지 않다. 추가로 또는 대안적으로, 프로드러그는 또한 모체 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 효과적인 수 용해도를 증가시킨다. 제한 없이, 프로드러그의 예는 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만 그 후 대사적으로 가수분해되어 활성 실체를 제공하는 본원에 기술된 화합물이다. 프로드러그의 또 다른 예는 펩티드가 활성 모이어티를 나타내기 위해 대사되는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여 시, 프로드러그는 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 세포독성 또는 세포증식억제성 프로드러그(예컨대, 토포이소머라아제 억제제 프로드러그(예컨대, 엑사테칸 또는 메틸렌디옥시-캠프토테신 프로드러그))는 세포독성 또는 세포증식억제성 모이어티의 치료 창을 증가시키고 이러한 부류의 항 종양 화합물의 종양 표적화를 달성하기 위한 것이다. 본 발명의 프로드러그 접합체는 펩티드 링커를 통해 캠프토테신 모이어티에 결합된 αvβ3 인테그린 결합 모이어티로 구성되며, 이는 종양 미세환경에 존재하는 프로테아제에 의해 절단되어 작용 부위에서 모체 캠프토테신 화합물을 방출한다. 종양 미세환경에 존재하는 효소는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 호중구 엘라스타아제를 포함한다. 프로드러그는 효소 또는 화학적 과정을 통해 생체 내에서 모체 약물로 전환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 효소 절단(예컨대, 호중구 엘라스타아제와 같은 종양 연관 효소) 시 활성화된다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 주어진 효소에 의해 인식되는 펩티드 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 프로드러그는 특정 효소에 의해 선택적으로 절단된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 모이어티의 N-메틸화는 기타 효소(예컨대, 카텝신과 같은 프로테아제)에 비해 특정 효소(예컨대, 레구메인)에 대한 선택성을 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 생체 내에서 방출되는 비 펩티드 프로드러그 모이어티(예컨대, 에스테르)을 더 포함한다. 비 펩티드 프로드러그 모이어티는 활성제를 방출하기 위해 대사 또는 파괴되는 결합이 펩티드 결합(-C(O)-NH-)이 아님을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 비 펩티드 프로드러그 모이어티는 알킬 에스테르(알킬기 상의 알킬 치환과 같은 치환 포함)이다. 일부 실시양태에서, 비 펩티드 프로드러그 모이어티는 아스파르테이트 또는 글루타메이트 잔기와 같은 아미노산의 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 알킬 에스테르 프로드러그는 Asp* 또는 Glu*로 표시되어, 알킬 (예컨대, 치환된 알킬) 기가 측쇄의 카르복실산 모이어티를 마스킹하고 있음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 알킬아민(-C1-6 알킬-NR2) 또는 알킬아미늄(-C1-6 알킬-NR3 +) 기(여기서 사용된 "R"은 수소 또는 C1-6 알킬임)가 아미노산 에스테르(예컨대, Asp* 또는 Glu*)로부터 생체 내에서 방출되어 산 모이어티를 유리시키는 프로드러그 화합물이다. 일부 실시양태에서, 비 펩티드 프로드러그 모이어티(예컨대, 에스테르(예컨대, 알킬아민 또는 알킬아미늄 에스테르))는 혈장 내에서 방출(즉, 절단)되는 반면, 효소 절단성 모이어티는 온전하게 남아 있는다(예컨대, 절단 효소가 존재하지 않거나 풍부하지 않을 때). 일부 실시양태에서, 프로드러그 에스테르는 효소 절단성 모이어티 또는 이에 결합된 페이로드(예컨대, 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드)의 검출가능한 방출 없이 혈장에서 느리게 절단된다. 일부 실시양태에서, 비 펩티드(즉, 에스테르) 프로드러그 모이어티는 펩티드 프로드러그 모이어티보다 먼저 절단된다. 일부 실시양태에서, 비 펩티드(즉, 에스테르) 프로드러그 모이어티는 프로테아제 활성과 독립적으로 절단된다(예컨대, 비 단백질 분해 절단). 일부 실시양태에서, 비펩티드(즉, 에스테르) 프로드러그 모이어티는 약 50%(± 5%) 정도로 느리게 절단된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "느리게(slowly)"는 프로드러그가 혈장에서 적어도 2시간 후에 약 50% 정도로 절단됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 느린 절단은 혈장에서 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 또는 약 12시간 후에 약 50%의 프로드러그 방출을 구성한다. 일부 실시양태에서, 느린 절단은 혈장에서 약 2시간 내지 약 12시간 후에 약 50%의 프로드러그 방출을 구성한다. 일부 실시양태에서, 에스테르 프로드러그는 혈장에서 약 2시간 내지 약 6시간 후에 약 50% 정도로 절단된다. 일부 실시양태에서, 에스테르 프로드러그는 혈장에서 약 2시간 내지 약 4시간 후에 약 50% 정도로 절단된다. 이전에 기술된 바와 같이, 비 펩티드(즉, 에스테르) 프로드러그 모이어티는 호중구 엘라스타아제와 같은 단백질 분해 효소의 (예컨대, 부재 또는 존재하에) 독립적으로 절단된다. 일부 실시양태에서, 에스테르 프로드러그 모이어티는 생체 내 투여 약 3시간 또는 4시간 후(및 약 6시간 이내에) 약 50% 정도로 절단된다. 이러한 프로드러그의 분해 생성물은 일부 실시양태에서, 알킬 에스테르가 없는 모체 접합체이며, 이는 효소 절단성 부분, 세포독성 또는 세포증식억제성 모이어티, 링커/스페이서, 및 인테그린 결합제가 온전하게 남아 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 효소 절단은 에스테르 프로드러그 모이어티의 방출 후에 일어난다. 일부 실시양태에서, 효소 절단성 모이어티의 절단에 관여하는 프로테아제는 유리 Asp 또는 Glu 잔기를 인식하지만, Asp* 또는 Glu* 프로드러그 에스테르는 인식하지 못한다.
본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, N-알킬옥시아실 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elsevier, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물에서 히드록시기는 프로드러그를 형성하는데 사용되며, 여기서 히드록시기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 슈가 에스테르, 에테르 등에 통합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물에서 히드록시기는 프로드러그이며, 여기서 히드록시는 그 후 생체 내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드(예컨대, 프로드러그)를 제공하기 위해 사용되며, 이는 그 후 생체 내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 알킬 에스테르 프로드러그로서 제조된다.
본원에서 명시된 바와 같이 프로드러그가 생체 내에서 대사되어 본원에 기재된 접합체를 생성하는 본원에 기술된 화합물의 프로드러그 형태는 청구 범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그이다.
일부 실시양태에서, 히드록시기(들), 아미노기(들), 또는 카르복실산기(들) 중 어느 하나는 적합한 방식으로 작용화되어 프로드러그 모이어티를 제공한다. 일부 실시양태에서, 프로드러그 모이어티는 상술한 바와 같다.
약제학적 조성물
본 발명은 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 조성물로 제제화된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 사용하는 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 발견되며, 이러한 개시는 참조로 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 조성물 중에 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 장 경로(경구, 위 또는 십이지장 영양관, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로(동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(경피, 진피, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하며, 그렇지만 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 도포, 주사, 카테터, 또는 임플란트에 의해 치료가 필요한 부위에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 병든 조직 또는 장기의 부위에 직접 주사함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 각기 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 개별 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로 제시된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로 제시된다.
경구용으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push-fit) 캡슐, 뿐만아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅되거나 스코어링되고 그 안의 활성성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시 핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 드라제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 슈가 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위해 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입으로 제제화된다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가된 단위 제형, 예컨대 앰풀 또는 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 분말 형태로 또는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 발열원이 없는 멸균수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조(동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제제는 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 주성분 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 국소로, 즉 비전신 투여로 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 표피 또는 구강으로 외부에서 적용하고 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입하여 화합물이 혈류에 유의하게 유입되지 않도록 하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 겔, 리니멘트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코 투여에 적합한 점적액을 포함한다. 활성 성분은 국소 투여를 위해 제제의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다.
흡입 투여를 위한 약제학적 조성물은 취입기(insufflator), 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입(insufflation)에 의한 투여를 위해, 약제학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 제형으로, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
질환 또는 장애 치료에 사용되는 화합물
일부 실시양태에서, 본 발명은 질환 및 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 과증식성 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 안과 질환 또는 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 황반 변성이다. 일부 실시양태에서, 안과 질환 또는 장애는 포도막 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 피부 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 피부 장애는 건선이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 침습성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 또는 이의 전이의 암이다.
일부 실시양태에서, 유방의 암은 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 제자리 관 암종, 제자리 소엽 암종, 염증성 유방암, 기저 유방암, 또는 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시양태에서, 기도의 암은 소세포, 비소세포 폐암종, 기관지 선종, 또는 흉막폐모세포종(pleuropulmonary blastoma)이다.
일부 실시양태에서, 뇌의 암은 뇌간 신경교종, 시상하부 신경교종, 교모세포종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 신경외배엽 종양, 또는 송과체 종양이다.
일부 실시양태에서, 생식기관의 암은 전립선암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 또는 자궁육종이다.
일부 실시양태에서, 소화관의 암은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 또는 침샘암이다.
일부 실시양태에서, 요로의 암은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 또는 요도암이다.
일부 실시양태에서, 눈의 암은 안구 내 흑색종 또는 망막모세포종이다.
일부 실시양태에서, 간의 암은 간세포 암종, 섬유층판 변이체를 동반하거나 동반하지 않는 간세포 암종, 담관암종, 간내 담관 암종, 또는 혼합형 간세포 담관암종이다.
일부 실시양태에서, 피부의 암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 또는 비흑색종 피부암이다.
일부 실시양태에서, 두경부의 암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 또는 구순암 및 구강암이다.
일부 실시양태에서, 암은 육종이다. 일부 실시양태에서, 육종은 유잉 육종, 골육종, 또는 섬유육종이다. 일부 실시양태에서, 육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프 육종, 또는 횡문근육종이다.
일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨병, 또는 중추신경계의 림프종이다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 털세포 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 신장암, 또는 폐암이다.
투약 방법 및 치료 요법
일부 실시양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용된 화합물은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (I-D), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (II-C), 화학식 (II-D), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (III-C), 또는 화학식 (III-D)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 과증식성 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 과증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 자가면역 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 안과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 안과 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 황반 변성의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 황반 변성의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 피부 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 피부 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 건선의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 침습성 암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 침습성 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 전이성 암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전이성 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 또는 이의 전이의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 또는 이의 전이인 암 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유방의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 유방의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 제자리 관 암종, 제자리 소엽 암종, 염증성 유방암, 기저 유방암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 제자리 관 암종, 제자리 소엽 암종, 염증성 유방암, 기저 유방암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기도의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 기도의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 기관지 선종, 또는 흉막폐모세포종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 기관지 선종, 또는 흉막폐모세포종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 뇌의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 뇌의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 뇌간 신경교종, 시상하부 신경교종, 교모세포종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 신경외배엽 종양, 또는 송과체 종양의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 뇌간 신경교종, 시상하부 신경교종, 교모세포종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 신경외배엽 종양, 또는 송과체 종양의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 생식기관의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 생식기관의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 전립선암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 또는 자궁 육종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전립선암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 또는 자궁 육종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 소화관의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 소화관의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 또는 침샘암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 또는 침샘암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 요로의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 요로의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 또는 요도암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 또는 요도암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 눈의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 눈의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 안구내 흑색종 또는 망막모세포종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 안구내 흑색종 또는 망막모세포종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 간의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 간의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간세포 암종, 섬유층판 변이체를 동반하거나 동반하지 않는 간세포 암종, 담관암종, 간내 담관암종, 또는 혼합형 간세포 담관암종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 간세포 암종, 섬유층판 변이체를 동반하거나 동반하지 않는 간세포 암종, 담관암종, 간내 담관암종, 또는 혼합형 간세포 담관암종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 피부의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 피부의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 또는 비흑색종 피부암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 또는 비흑색종 피부암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 암 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 두경부의 암 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 또는 구순암 및 구강암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 또는 구순암 및 구강암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 육종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 육종 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유잉 육종, 골육종, 섬유육종, 연조직의 육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프 육종, 또는 횡문근육종의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 유잉 육종, 골육종, 섬유육종, 연조직의 육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프 육종, 또는 횡문근육종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유방암, 결장암, 신장암, 또는 폐암의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 유방암, 결장암, 신장암, 또는 폐암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개인에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화학식의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물; 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
투여되는 활성 화합물의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투약 스케줄은 1일 1 내지 3회 투약 내지 4주마다 1 회 투약까지의 범위이다. 또한 환자에게 일정 기간 동안 약물을 투약하지 않는 "휴약기(drug holiday)"는 약리 효과와 내약성 간의 전반적인 균형에 도움이 될 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함하는 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여의 평균 일일 투여량은 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중인 것이 바람직할 것이다. 평균 일일 직장 투여량 요법은 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중이 바람직할 것이다. 평균 일일 질 투여량 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중이 바람직할 것이다. 평균 일일 국소 투여량 요법은 바람직하게는 0.1 내지 200 mg을 일일 1 내지 4회 투여할 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 일일 용량을 유지하는데 필요한 농도일 것이다. 평균 일일 흡입 투여량 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 지속적인 투여량 요법은 담당 진단의가 결정한 병태의 성격 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물의 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 원하는 치료 모드 및 용량 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 더 제공한다.
투여
본 발명에 따른 화합물은 전신 또는 국소 활성을 가질 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 진피, 경피, 결막, 귀 경로 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로에 대하여, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 급속히 또는 변형된 방식으로 전달하는 당업계에 공지된 제형, 예를 들어, 정제(예컨대, 지연 용해되거나 불용성인 장용성 또는 제어 방출 코팅을 갖는 비코팅 또는 코팅된 정제), 경구 붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐(예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 슈가 코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀션, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 화합물은 결정질 또는 비정질 또는 용해된 형태로 상기 제형에 혼입하는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계(예를 들어 정맥 내, 동맥 내, 심장 내, 척수 내 또는 요추 내)의 회피 또는 흡수(예를 들어, 근육 내, 피하, 피내, 경피, 또는 복강 내)의 포함에 영향을 받을 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀션, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 주사(예컨대, 비경구 주사)를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 주사를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 주사를 위해 약제학적으로 허용가능한 부형제(예컨대, 담체 또는 비히클, 예컨대, 수성 비히클)와 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 주사는 정맥 내이다. 일부 실시양태에서, 정맥 내 주사는 정맥 내 주입이다.
기타 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 약제학적 형태(예컨대, 분말 흡입기, 네뷸라이저 등), 점비액, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌약; 점안액, 안연고, 눈 세정제(eye bath), 안구 삽입물, 점이액, 이어 스프레이(ear spray), 이어 파우더(ear powder), 귀 세정제, 이어 탐폰(ear tampon); 질 캡슐, 수성 현탁액(예컨대, 로션, 교반 혼합물(mixturae agitandae) 등), 친유성 현탁액, 에멀션, 연고, 크림, 경피 치료 시스템(예컨대, 패치 등), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제(dusting powder), 임플란트 또는 스텐트 등이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태에 혼입될 수 있다. 이는 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 영향을 받을 수 있다. 약제학적으로 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다
·충전제 및 담체(예를 들어 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스(예를 들어 아비셀®(Avicel®), 락토오스, 만니톨, 전분, 인산칼슘(예를 들어 디-카포스®)(Di-Cafos®)),
· 연고 기제(예를 들어 페트롤륨 젤리, 파라핀, 트리글리세라이드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알코올, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌약 기제(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경지(hard fat)),
· 용매(예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 길이 트리글리세라이드 지방유, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 에멀션화제, 분산제 또는 습윤제(예를 들어 나트륨 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알코올(예를 들어 라네뜨®(Lanette®)), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어 스팬®(Span®)), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어 트윈®(Tween®)), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드(예를 들어 크레모퍼®(Cremophor®)), 폴리옥세틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머(예를 들어 플루로닉®(Pluronic®)),
· 완충액, 산 및 염기(예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화 나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올 아민),
· 등장화제(예를 들어 글루코오스, 염화나트륨),
· 흡착제(예를 들어 고분산 실리카),
· 점도 증가제, 겔 형성제, 증점제 또는 결합제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스-나트륨, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산(예를 들어 카르보폴®); 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제(예를 들어 변성 전분, 카르복시메틸셀룰로오스-나트륨, 전분 글리콜산나트륨(예를 들어, 익스플로탭®(Explotab®)), 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로스-나트륨(예를 들어, 악디솔®(AcDiSol®)),
·유량 조절제, 윤활제, 활택제(glidant) 및 이형제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카(예를 들어 에어로실®)(Aerosil®)),
·코팅 물질(예를 들어 슈가, 셸락) 및 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 필름 또는 확산 막용 필름 형성제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 콜리돈®(Kollidon®)), 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 유드라짓®(Eudragit®)),
· 캡슐 물질(예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스),
· 합성 중합체(예를 들어 폴리락타티드, 폴리글리콜라이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 콜리돈®), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 공중합체 및 블록공중합체),
· 가소제(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 향상제,
· 안정화제(예를 들어 항산화제 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
·보존제(예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 염화벤잘코늄, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
· 착색제(예를 들어 무기 안료 예컨대 산화철, 이산화티탄),
· 향미제, 감미제, 향 또는 냄새 마스킹제.
또한, 본 발명은 통상적으로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 부형제(들)과 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 발명에 따른 이의 용도에 관한 것이다.
조합 치료
특정한 경우에, 본원에 기술된 적어도 하나의 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 기타 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 특히 본 발명에 개시된 적어도 하나의 화합물 및, 특히 과증식 장애의 치료 또는 예방을 위한, 적어도 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 의약품을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독 약제학적 제제로서 투여될 수 있거나, 조합이 허용할 수 없는 부작용을 야기하지 않는 하나 이상의 기타 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 약제학적 조합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 과증식 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 공지된 활성 성분과 조합될 수 있다.
과증식 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1311-chTNT, 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아칼라브루티닙, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 애플리버셉트, 알데스루킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올레티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 안티트롬빈 III, 아팔루타마이드, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나아제, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 액시캅타젠 실로류셀, 액시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스탓, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타마이드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 부세렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트 카페시타빈, 카프로맙, 카바마제핀 카보플라틴, 카보쿠온, 카필조밉, 카모푸르, 카무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀몰류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십, 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데스로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 더발루맙, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보파그, 에나시데닙, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 엘로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베로리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타마이드, 폴린산, 포르메스테인, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세틱산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 글루카피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 집락 자극인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로설판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안(123I), 이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오타이드, 란소프라졸, 라파티닙, 라소콜린, 레날리도마이드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 나트륨, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루테튬 Lu 177 도타테이트, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토푸린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미도스타우린, 미파무르타이드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 엠바시, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오타이드, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니라파립, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오타이드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법(p53 gene therapy), 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페그아스파르가제, PEG-에포에틴 베타(메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파마이드, 퍼투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴라투주맙, 폴리비닐피롤리돈+히알루론산 나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도마이드, 포나티닙, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉시드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨(153Sm) 렉시드로남, 살그라모스팀, 사릴루맙, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시풀루셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 타라포르핀, 탈리모진 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세루킨, 테크네튬(99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오타이드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 템시로리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도마이드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel), 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오설판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파마이드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오타이드, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로스피어, 자누브루티닙, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 및 조루비신을 포함한다.
일 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 향상된다(예컨대, 애주번트 그 자체로는 최소한의 치료 이익을 갖지만, 다른 치료제와 조합하여, 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 향상된다). 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기술된 화합물 중 하나를 치료적 이익을 또한 갖는 또 다른 제제(치료 요법도 또한 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
구체적인 한 실시양태에서, 본원에 기술된 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 제2 치료제와 병용투여되고, 여기서 본원에 기술된 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양상들을 조절하여, 치료제 중 어느 하나의 단독 투여보다 더 큰 전반적인 이익을 제공한다.
어쨌든, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태와 상관없이, 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 두 가지 치료제의 부가이거나 또는 환자가 상승적인 이익을 경험하는 것이다.
본원에 기술된 조합 요법에 대해, 병용 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 병용 약물의 유형, 사용되는 특정약물, 치료 중인 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 병용 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다수의 치료제(이 중 하나는 본원에 기술된 화합물 중 하나임)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시 투여인 경우, 다수의 치료제는 단지 예로서 단일의 통합된 형태로 또는 다중 형태로(예컨대, 단일 환제로서 또는 2개의 개별 환제로서) 제공된다.
본원에 기술된 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 다양하다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 예방제로서 사용되며, 질병 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 병태 또는 질환이 발병하는 경향을 가진 대상에게 계속 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 그 후 가능한 한 빨리 대상에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 감지되거나 의심된 후 실행 가능한 한 빨리, 그리고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 요구되는 기간은 다양하며, 치료 기간은 각 대상의 특정 요구에 맞게 조정된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 나타내고 기술되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 명세서 내에 제공된 특정 실시예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 전술한 명세서를 참조하여 기술되었지만, 본원에서 실시양태의 설명 및 예시는 제한적인 의미로 해석되는 것을 의미하지 않는다. 다양한 변형, 변경 및 대체가 본 발명을 벗어남이 없이 당업자에게 이제 발생할 것이다. 더욱이, 본 발명의 모든 양상이 다양한 조건 및 변수에 의존하는 본원에서 명시된 특정 묘사, 구성 또는 상대적 비율에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 임의의 이러한 대안, 수정, 변형 또는 등가물을 또한 포함하는 것으로 고려된다. 이하의 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조와 그의 등가물은 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 언급되지 않는 한, 이 출원에서 사용된 하기 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 조직적인 목적만을 위한 것이며, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바의 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 본원에 "또는"에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"(및 "포함하다" 및 "포함한다"와 같은 포함의 임의의 형태 또는 변형), "갖는"(및 "가지다" 및 "갖는다"와 같은 갖는의 임의의 형태 또는 변형), "포함하는(including)"(및 "포함하다" 및 "포함한다"와 같은 포함의 임의의 형태 또는 변형), 또는 "함유하는"(및 "함유하다" 및 "함유한다"와 같은 함유의 임의의 형태 또는 변형)은 포괄적이거나 제약을 두지 않는 것이며, 추가적으로 인용되지 않은 첨가제, 성분, 정수, 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 숫자는 그 숫자의 ± 10%의 숫자를 지칭한다. 범위의 맥락에서 사용될 때 용어 '약'은 마이너스 10%의 가장 작은 값과 플러스 10%의 가장 큰 값의 범위를 지칭한다.
용어 "적어도", "보다 큰", 또는 "보다 크거나 같은"이 두 개 이상의 일련의 숫자 값에서 첫 번째 숫자 값 앞에 올 때마다, 용어 "적어도", "보다 큰", 또는 "보다 크거나 같은"은 일련의 숫자 값 중 각각의 숫자 값에 적용된다. 예를 들어, 1, 2 또는 3보다 크거나 같다는 것은 1보다 크거나 같거나, 2보다 크거나 같거나, 또는 3보다 크거나 같다에 해당한다.
용어 "보다 크지 않은", "보다 작은" 또는 "작거나 같은"이 두 개 이상의 일련의 숫자 값에서 첫 번째 숫자 값 앞에 올 때마다, 용어 "보다 크지 않은", "보다 작은" 또는 "보다 작거나 같은"은 일련의 숫자 값 중 각각의 숫자 값에 적용된다. 예를 들어, 3, 2, 또는 1보다 작거나 같다는 것은 3보다 작거나 같거나, 2보다 작거나 같거나, 또는 1보다 작거나 같다에 해당한다.
용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 기타 형태의 사용은 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 문구 "하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제"는 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 하나 초과의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 지칭한다. 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제의 수는 당업자의 재량에 따를 수 있으며, 이들은 상이한 유형일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "실질적으로"는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.99%, 또는 적어도 약 99.999% 또는 그 이상으로, 대다수, 또는 대부분을 지칭한다.
본원에서 용어 "특정 pH"는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가함으로써 수득된 CocE를 포함하는 용액 또는 용매의 원하는 pH 값을 지칭한다.
용어 "% 중량"는 성분의 혼합물에서 한 성분의 중량 백분율을 기술하기 위해 사용된다.
본원에서 용어 "미량"은 약 0% 초과하지만 약 0%에 가까운 것을 지칭한다. 본원에서 용어 "약"은 ±10%, ±20%, ±30%, ±40%, 또는 ±50%, 또는 가장 가까운 유효 숫자를 지칭한다.
"아미노산"은 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산을 지칭한다. 천연 아미노산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아르기닌, 히스티딘, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 셀레노시스테인, 글리신, 프롤린, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판을 포함하는 천연 발생 아미노산이다. 비 천연 아미노산은 많은 다양한 이유로, 예를 들어, 펩티드의 활성 또는 선택성 및 혈장 안정성을 증가시키거나 2차 구조(예컨대, 나선, 시트, 또는 회전)를 유도 또는 안정화시키기 위해 펩티드에 혼입될 수 있다. 비 천연 아미노산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 N-알킬(예컨대, N-메틸)아미노산, 입체 이성질체(D-아미노산), 호모 아미노산, 알파-메틸 아미노산, 베타1 아미노산, 베타2 아미노산, 베타3 아미노산, 펩티드, 아미노시클로헥산카르복실레이트(ACHC), 및 비단백질 아미노산 예컨대 시트룰린, 오르니틴, 호모알라닌, 노르발린, 노르류신 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비천연 아미노산은 N-메틸 알라닌 및 시트룰린을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C6"로 지정된 기는 모이어티에 1 내지 6개의 탄소 원자가 있는 것, 예컨대, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, " C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 예컨대, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택된다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 실시양태에서, "알킬"기는 1내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 C1-C10알킬을 갖는다. 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 본 정의가 또한 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함하지만, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개의 탄소 원자로 구성된 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 일 양상에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸이다. 전형적인 알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실을 포함한다.
"알킬렌"기는 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 제거함으로써 알킬렌이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 -CH2-이다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy기를 지칭하고, 여기서 x는 0이고 y는 2이거나, x는 1이고 y는 1이거나, 또는 x는 2이고 y는 0이다.
"히드록시알킬"은 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 히드록시알킬은 C1-C4히드록시알킬이다. 전형적인 히드록시알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 하나의 수소 원자가 아미노로 대체된 알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 C1-C4아미노알킬이다. 전형적인 아미노알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 등이다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시양태에서, 알케닐기는 R이 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐기의 나머지 부분을 지칭하는 화학식 -C(R)=CR2를 갖는다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로페닐(또는 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시양태에서, 알케닐기는 R이 알키닐기의 나머지 부분을 지칭하는 화학식 -C≡C-R을 갖는다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 일반적으로 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NRy-, -NRyC(=O)-, -C(=O)-NRy-, -NRyNRy-, -S(=O)2-NRyNRy-, -C(=O)-NRyNRy-, -CRx=N-O- 중 하나 이상의 기에 의해 1회 이상 중단될 수 있고, 측쇄를 포함하는 탄화수소 쇄는, 존재하는 경우, -NH-C(=O)-NH2, -C(=O)-OH, -OH, -NH2, -NH-C(=NNH2)-, 술폰아미드, 술폰, 술폭시드, 술폰산, 술파미드 또는 이의 조합으로 치환될 수 있는 직쇄 및/또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 지 칭한다. 이러한 맥락에서, Ry는 각각의 경우에 -H, 페닐, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이며, 이들은 차례로 각각의 경우에 -NHC(O)NH2, -COOH, -OH, -NH2, -NH-C(=NNH2)-, 술폰아미드, 술폰, 술폭시드, 술폰산, 술파미드, 또는 이의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 맥락에서, Rx는 -H, C1-C3-알킬 또는 페닐이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로알킬-아릴" 및 "헤테로알킬-헤테로아릴"은 일반적으로 각각 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클로 치환된 헤테로알킬기(상기에서 정의된 바와 같음)를 지칭하고; 여기서 각각은 임의로 치환된다.
용어 "방향족"은 n이 정수인 4n+2π 전자를 함유하는 비편재화된 π 전자계를 갖는 평면 고리를 지칭한다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴("아릴", 예컨대, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기(예컨대, 피리딘) 둘 모두룰 포함한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭(또는 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리의 주쇄를 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 지칭한다. 따라서, 이 용어는 카르보시클릭을 고리 주쇄가 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로시클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"과 구별한다. 일부 실시양태에서, 바이시클릭 카르보사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 바이시클릭 카르보사이클의 두 고리는 방향족이다. 카르보사이클은 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 일 양상에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(또는 아릴렌기)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 일반적으로 C1- 4알킬기가 결합된 모노시클릭 방향족 카르보사이클(예컨대, 페닐))을 지칭한다. 예시적인 아르알킬기는 벤질 및 에틸페닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(또는 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족, 비방향족 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 임의로 방향족 고리와 융합되고, 결합 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 바이사이클[1.1.1]펜틸 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C4시클로알킬이다.
용어 "할로" 또는 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양상에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들)에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴이라고도 또한 알려져 있음) 및 헤테로시클로알킬 고리를 지칭하며, 여기서 고리(들) 중의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 상기 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않아야 한다. 비 방향족 헤테로시클릭기(헤테로시클로알킬이라고도 또한 알려져 있음)는 고리계에 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로시클릭기는 고리계에 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조 융합된 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기는 C-결합(또는 C-연결) 또는 가능한 경우 N-결합이다. 예컨대, 피롤로부터 유도되는 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합) 둘 모두를 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유도되는 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 모두 N-결합) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-결합)을 포함한다. 헤테로시클릭기는 벤조 융합된 고리계를 포함한다. 비 방향족 헤테로사이클은 피롤리딘-2-온과 같은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 바이시클릭 헤테로사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 바이시클릭 헤테로사이클의 두 고리는 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 모노시클릭 헤테로아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 0-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 1-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 0-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에 1-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 바이시클릭 헤테로아릴은 C6-C9 헤테로아릴이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아르알킬"은 일반적으로 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬기(예컨대, C1-6 알킬)를 지칭한다. 예시적인 예로는 -CH2-피리딘, -CH2CH2-트리아졸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 일 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 양상에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭 또는 바이시클릭이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭이고 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8원 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭이고 3, 4, 5, 또는 6원 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭이고 3 또는 4원 고리이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부로 간주될 때 두 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다. 일 양상에서, 본원에 기술된 기가 결합인 경우, 참조된 기는 존재하지 않으며, 이에 의해 나머지 확인된 기 사이에 결합이 형성될 수 있다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 종종 분자에 내장되어 있거나 매달린 화학적 실체로 인식된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 기가 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환됨을 의미한다. 일부 다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다. 일부실시양태에서, 치환된 기는 전술한 기 중 1 또는 2개로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(비시클릭 또는 시클릭) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클, 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR21, -CO2R21, -C(=O)N(R21)2, -N(R21)2, -NR21C(=O)R22, -SR21, -S(=O) C1-C6알킬, -SO2R22, 또는 -SO2N(R21)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되고; 각각의 R21은 수소, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 두 개의 R21기는 이들이 결합된 N 원자와 함께 N 함유 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 R22는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 사용된 농도 또는 양에서 상대적으로 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 예컨대, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 적합한 음이온과 조합한 치료적 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 실시양태에서, 적합한 양이온과 조합한 치료적 활성제의 음이온 형태로 구성되는 치료적 활성제의 형태를 지칭한다. 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z
Figure pct00121
rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002). 약제학적 염은 전형적으로 비이온성 종보다 위 및 장액에서 더 가용성이고 더 신속하게 가용성이므로 고체 제형에서 유용하다. 또한, 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며 이 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 양상으로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에 생체막의 통과를 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 작용을 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절하다"는 표적의 활성을 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미하며, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "조절제"는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 이것으로 제한하는 것은 아니지만 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제, 또는 이의 조합의 상호작용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조절제는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 조절제는 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 당업자는 본원에 기술된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 것인 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변경이 포함된다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에서 개시된 바의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효" 량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 임의로 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속 기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 기간으로 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바의 "향상시키는 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적 조합"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합(fixed combination)"은 활성 성분, 예컨대 본원에서 기술된 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 보조제(co-agent) 둘 모두가 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예컨대, 본원에서 기술된 접합체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 보조제가 특정 개입 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 별개의 실체로서 환자에게 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 효과적인 수준의 2개의 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3 종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "제조 물품" 및 "키트"는 동의어로 사용된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물을 포함한다. 일 양상에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가의 증상을 방지하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 예컨대 질환 또는 병태의 발병 또는 진행을 정지시키거나, 질환 또는 병태를 경감하거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태에 의해 야기된 이차적 병태를 경감하거나, 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 또는 치료적으로 중단시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 미세환경(tumor microenvironment)" 또는 "TME"는 주위의 혈관, 면역 세포, 섬유모세포, 신호전달 분자 및 세포외 기질을 포함하는 종양 주변 환경을 포함한다. 종양 미세환경은 종양 세포, 괴사 세포, 및 종양에 의해 (예컨대, 신호 전달 인자, 성장 인자, 성장 인자 수용체, 호르몬, 사이토카인 등에 의해) 영향을 받을 수 있는 종양 주위의 세포를 포함한다. 종양 미세환경은 종양 바로 주위 영역(예컨대, 종양의 약 1 cm 이내)을 포함한다. 일부 경우에, 종양 미세환경은 세포, 조직, 혈관, 및 기타 생물학적 물질을 포함하며, 여기서 pH는 종양 근처에 있지 않거나 종양의 영향하에 있지 않은 유사 조직보다 낮다. 종양 미세환경은 낮은 (즉, 산성) pH를 갖는 것으로 정의될 수 있다.
본 발명에서 용어 "조합"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합은 고정 조합, 비 고정 조합 또는 부품 키트(kit-of-parts)일 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합"은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 예를 들어, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물과 같은 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 하나의 단위 투여량 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합으로 정의된다. "고정 조합"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 약제학적 조성물이다. "고정 조합"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 혼합 없이 하나의 단위에 존재하는 약제학적 조합이다.
본 발명에서 비고정 조합 또는 "부품 키트"는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 하나 초과의 단위에 존재하는 조합으로 정의된다. 비고정 조합 또는 부품 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 별도로 존재하는 조합이다. 비고정 조합 또는 부품 키트의 구성 요소를 개별적으로, 순차적으로, 일제히, 동시에 또는 시간순으로 시차를 두고 투여할 수 있다.
실시예
상기에서 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 설명 전반에 걸쳐, 하기의 약어는 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는것으로 이해되어야 한다:
약어
786-0 인간 종양 세포주
A431NS 인간 종양 세포주
A549 인간 종양 세포주
ABCBl ATP 결합 카세트 서브패밀리 B 구성원 I(P-gp 및 MDR1의 동의어)
abs. 절대
Abu α(알파)-아미노부티르산
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
ADC 항체 약물 접합체
A2DC 항체 2 약물 접합체
aq. 수성, 수용액
ATP 아데노신 트리포스페이트
BCRP 유방암 내성 단백질, 유출 수송체
BEP 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트
Boc tert-부톡시카르보닐
br. 광폭(NMR에서)
Ex. 실시예
BxPC3 인간 종양 세포주
ca. 대략, 약
C-DAR 시스테인 약물 대 항체 비(시스테인 잔기에 결합된 링커)
Cl 화학적 이온화(MS에서)
D 이중선(NMR에서)
D 일(들)
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학 이온화(MS에서)
DCM 디클로로메탄
Dd 이중선의 이중선(NMR에서)
DIEA N, N 디이소프로필 에틸 아민(휴니히 염기)
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(세포 배양을 위한 표준화된 영양 배지)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DAR 약물 대 항체 비
DPBS 둘베코의 포스페이트 완충 염 용액
Dt 삼중선의 이중선(NMR에서)
DTT DL-디티오트레이톨
d. Th. 이론의(화학적 수율)
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EGFR 표피 성장 인자 수용체
ee: 거울상 이성질체 과잉
EI 전자 충격 이온화(MS에서)
ELISA 효소 결합 면역 흡착 어세이
eq. 당량(들)
ESI 전기분무 이온화(MS에서)
FCS 소 태아 혈청
Fmoc (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐
sat. 포화
GTP 구아노신-5'-트리포스페이트
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트
HCT-116 인간 종양 세포주
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄-술폰산
HOAc 아세트산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시-1 H-벤조트리아졸 수화물
HOSu N-히드록시숙신이미드
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
HT29 인간 종양 세포주
IC50 반수 최대 억제 농도
i.m. 근육 내, 근육으로의 투여
i.v. 정맥 내, 정맥으로의 투여
K-DAR 리신 약물 대 항체 비(리신 잔기에 결합된 링커)
KPL-4 인간 종양 세포주
KU-19-19 인간 종양 세포주
LC-MS 액체 크로마토그래피 결합 질량 분석법
LLC-PKl 세포 루이스 폐암종 돼지 신장 세포주
L-MDR 인간 MDR1 형질 감염된 LLC-PK1 세포
LoVo 인간 종양 세포주
m 다중선(NMR에서)
Me 메틸
MDRl 다중약물 내성 단백질 I
MeCN 아세토니트릴
min 분(들)
MS 질량 분광분석
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MTT 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐- 2H-테트라졸륨 브로마이드
NCI-H292 인간 종양 세포주
NCI-H520 인간 종양 세포주
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵자기 공명 분광분석
NMRI 해군 의학 연구소에서 유래한 마우스 균주
누드 마우스(Nude mice) 실험동물
NSCLC 비소세포 폐암
PBS 포스페이트 완충염 용액
Pd/C 팔라듐/활성탄
P-gp P-글리코단백질, 수송체 단백질
PNGaseF 슈가 절단을 위한 효소
Quant 정량적(수율에서)
quart 사중선(NMR에서)
quint 오중선(NMR에서)
RT 실온
Rt 체류 시간(HPLC 에서)
s 단일선(NMR에서)
s.c. 피하, 피부 아래 투여
SCC-4 인간 종양 세포주
SCC-9 인간 종양 세포주
SCID 중증 복합 면역 결핍증을 가진 마우스 시험 마우스
SK-HEP-I 인간 종양 세포주
t 삼중선(NMR에서)
T3P® 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TCEP 트리스(2-카르복시에틸)포스핀
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실
tert 3차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선 분광 분석
v/v (용액의) 부피 대 부피 비
Z 벤질옥시카르보닐
이하의 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되는 것이며 본원에 제공된 청구 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
분석 방법(LC-MS)
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며 본원에 제공된 청구범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
분석 방법(LC-MS)
일반 방법 1(LC-MS): 기기: Waters ACQUITY SQD UPLC 시스템; 컬럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 mL 99%ige 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 스토브: 50℃; 유량: 0.40 mL/min; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 2(LC-MS): 시스템 MS: Thermo Scientific FT-MS; 시스템 UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; 컬럼: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 min 10% B → 2.5min 95% B → 3.5 min 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/min; UV 검출: 210 nm/최적 통합 경로 210-300 nm.
방법 3(LC-MS): 시스템 MS: Waters TOF 기기; 시스템 UPLC: Waters Acquity I-CLASS; 컬럼: Waters, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 7.5 min 95% B → 10.0 min 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 1.00 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 4(LC-MS): 시스템 MS: Thermo Scientific FT-MS; 시스템 UHPLC+: Thermo Scientific Vanquish; 컬럼: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 5(LC-MS): 시스템 MS: Waters TOF 기기; 시스템 UPLC: Waters Acquity I-CLASS; 컬럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.100 ml 99%ige 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.100 ml 99%ige 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 6(LC-MS): 시스템 MS: Waters TOF 기기; 시스템 UPLC: Waters Acquity I-CLASS; 컬럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.100 ml 99%ige 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.100 ml 99%ige 포름산; 구배: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/min; UV 검출: 210 nm.
합성예
빌딩 블록
실시예 B1: (3R)-3-{[(4-아미노페닐)카르바모일]아미노}-3-{3-[({3-[(프로필 카르바모일)아미노] 페닐}술포닐)아미노]페닐}프로판산(빌딩 블록 1)의 제조
빌딩 블록 1의 합성은 WO2020/094471에 기술되어 있다.
1H-NMR(500 MHz, D4-메탄올): δ = 0.93(t, 3 H), 1.5(m, 2 H), 2.74(d, 2 H), 3.1(dt, 2 H), 5.15(t, 1 H), 6.68(d, 2 H), 6.85(d, 1 H), 7.05(d, 1 H), 7.1(d, 1 H), 7.13(t, 1 H), 7.28-7.4(m, 3H), 7.6(s, 1 H), 7.66(d, 1 H).
실시예 B2: (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-{3-[({3-[(프로필카르바모일)아미노]페닐}술포닐)아미노]페닐}프로판산(빌딩 블록 2)의 제조
빌딩 블록 2의 합성은 WO2020/094471에 기술되어 있다.
실시예 B3: (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(빌딩 블록 3)의 제조
빌딩 블록 3은 T3P 및 DIPEA의 존재하에 THF 중의 Z-Asp(OtBu)-OH와 벤질 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(1:1)의 커플링으로 시작하고 후속하여 Pd/C 상에서 수소 분해에 의해 Z-보호기 및 벤질 에스테르를 제거하여 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-4-tert-부톡시-4-옥소부타노일]피롤리딘-2-카르복실산을 수득하는 고전적인 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다. 이러한 부분적으로 보호된 디펩티드를 tert-부틸{2-[2-(2-{3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로폭시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트로 아실화하여 표제 화합물을 수득하였다. tert-부틸{2-[2-(2-{3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로폭시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트는 EDCI의 존재하에 디옥산 중의 N-히드록시숙신이미드와 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-오익산을 반응시켜 미리 제조하였다. LC-MS: Rt = 0.81 min; MS(ESIpos): m/z = 590 [M+H]+.
실시예 B4: N-{2-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리신(빌딩 블록 4)의 제조
초기에, tert-부틸 메틸(2-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}에틸)카르바메이트를 시판의 N,N'-디메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]에탄-1,2-디아민으로부터 출발하여 수득하였다.
벤질 브로모아세테이트(609 mg, 2.66 mmol)를 아세토니트릴(25 mL)에 아르곤하에 초기에 용해시키고, 탄산칼륨(734 mg, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴중의 tert-부틸 메틸(2-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}에틸)카르바메이트(652 mg, 2.66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배치를 1h 동안 rt에서 교반하고, 후속하여 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 남은 잔류물을 prep. HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 665 mg(97% 순도, 62% 수율)의 보호된 중간체 벤질 N-{2-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리시네이트를 무색 오일로서 수득하였다. 이 중간체(687 mg, 1.75 mmol)를 DCM/메탄올에 용해시키고 rt에서 2h 동안 10% Pd/차콜 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 빌딩 블록 4(555 mg, 61% 순도, 64% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.74 min; MS(ESIpos): m/z = 304 [M+H]+
실시예 B5: N-{2-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤린(빌딩 블록 5)의 제조
빌딩 블록 5는 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 DMF 중의 Boc-Asn과 벤질 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(1:1)의 커플링으로 시작하고 후속하여 DCM 중의 TFA로 Boc-보호기를 제거하는 고전적인 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다. 이 부분적으로 보호된 디펩티드는 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 DMF중의 N-{2-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리신(빌딩 블록 4)으로 아실화하였다. 최종 단계에서 벤질에스테르는 10% Pd/차콜 상의 수소 분해에 의해 제거하였다. LC-MS: Rt = 0.81 min; MS(ESIpos): m/z = 515[M+H]+
실시예 B6: N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-N-메틸-L-알라닌(빌딩 블록 6)의 제조
빌딩 블록 6은 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트를 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 DMF 중의 N-메틸-L-알라닌에 커플링시켜 합성하였다.
실시예 B7: N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리신(빌딩 블록 7)의 제조
시판의 N,N'-디메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]에탄-1,2-디아민(500 mg, 3.44 mmol)을 아르곤하에 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(476 mg, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중의 벤질 브로모아세테이트(394 mg, 1.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배치를 rt에서 20h 동안 교반하고 후속하여 여과하였다. 여액을 증발시키고 남은 잔류물을 prep. HPLC로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고 증발 건조시켜 476 mg(99% 순도, 34% 수율)의 보호된 중간체를 무색 오일로서 수득하였다. 이 중간체를 트리히드리도(피리딘)보론의 존재하에 tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트로 메탄올 및 2.5 당량의 아세트산에서 환원적으로 알킬화하였다. 후속하여, 벤질에스테르를 10% Pd/차콜 상에서 수소분해에 의해 제거하였다. LC-MS: Rt = 0.47 min; MS(ESIpos): m/z = 347 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.394(s, 9 H) 2.378(s, 3 H) 2.542(s, 2 H) 2.779(s, 3 H) 2.812(s, 3 H) 2.852 - 2.944(m, 4 H) 3.145(br t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.229(br t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.262 - 3.344(m, 4 H) 3.975(s, 3 H) 7.098(br t, J=5.09 Hz, 1 H).
실시예 B8: N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤린(빌딩 블록 8)의 제조
빌딩 블록 8은 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 DMF 중의 Boc-Asn과 벤질 L-프롤리네이트 히드로클로라이드(1:1)의 커플링으로 시작하고 후속하여 DCM 중의 TFA로 Boc-보호기를 제거하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 디펩티드 H-L-Asn-L-Pro-OBzl을 수득하는 고전적인 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성하였다. 이 부분적으로 보호된 디펩티드를 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 DMF 중의 N-메틸-N-(2,2,8,l1-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리드칸-13-일)글리신(빌딩 블록 7)으로 아실화하였다. 최종 단계에서, 벤질에스테르는 10% Pd/차콜 상에서 수소분해로 제거하였다. LC-MS: Rt = 0.54 min; MS(ESIpos): m/z = 558 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.393(s) 1.851 -1.956(m) 2.074(s) 2.129(br dd, J=12.13, 8.22 Hz) 2.365 - 2.413(m) 2.480 - 2.516(m) 2.543(s) 2.768(s) 2.820(s) 2.843 - 2.906(m) 3.158(br t, J=6.06 Hz) 3.217(br t, J=5.87 Hz) 3.284 - 3.347(m) 3.383(dd, J=8.51, 5.77 Hz) 3.613 - 3.654(m) 3.793(br d, J=13.30 Hz) 4.227(dd, J=8.61, 4.11 Hz) 4.712 - 4.752(m) 4.848 - 4.902(m) 4.915 - 4.955(m) 6.902(br s) 6.966(s) 7.103(br t, J=5.28 Hz) 7.452(br s) 7.472(br s) 8.769 - 8.817(m) 8.941(br d, J=7.63 Hz).
실시예 B9: (3S)-3-{[(4-아미노페닐)카르바모일]아미노}-3-{3-[({3-[(프로필 카르바모일)아미노] 페닐}술포닐)아미노]페닐}프로판산(빌딩 블록 9)의 제조
빌딩 블록 9의 합성은 WO2020/094471에 기술되어 있다.
실시예 B10: (3S)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-{3-[({3-[(프로필카르바모일)아미노]페닐}술포닐)아미노]페닐}프로판산(빌딩 블록 10)의 제조
빌딩 블록 10의 합성은 WO2020/094471에 기술되어 있다. LC-MS: Rt = 0.89 min; MS(ESIpos): m/z = 720 [M+H]+.
중간체
실시예 I1: 2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 1)의 제조
벤질 히드록시아세테이트(1.00 g, 6.02 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시켰다. N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린(1.31 g, 6.02 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.38 g, 7.22 mmol) 및 DMAP(36.8 mg, 301 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 1(1.27 g, 93% 순도, 54% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.20 min; MS(ESIpos): m/z = 388 [M+Na]+
실시예 I2: {[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴]옥시}아세트산(중간체 2)의 제조
2-(벤질옥시)-2-옥소에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 1) (1.27 g, 3.48 mmol)를 DCM/메탄올(1:1, 100 mL)에 용해시켰다. Pd/C 10%(50.0 mg)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 상압하에 2h 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 중간체 2(822 mg, 80% 순도, 69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.42 min; MS(ESIneg): m/z = 274 [M-H]-.
실시예 I3: 2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 3)의 제조
메탄술폰산-(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(50.0 mg, 94.1 μmol)을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이것을 sat. NaHCO3 용액으로 추출하였다. 탁한 유기상에는 용해되지 않은 출발 물질이 함유되어 있었다. 수성 상을 분리 제거하고 HPLC에 의해 출발 물질이 함유되어 있지 않음을 확인하였다. 유기 상을 진공에서 농축하고, 아세토니트릴/물에 용해시키고 냉동 건조시켰다. 잔류물을 DMF(5.0 mL)에 재용해시켰다. {[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴]옥시}아세트산(중간체 2)(51.8 mg, 188 μmol), HATU(46.5 mg, 122 μmol) 및 DIEA(66 μl, 380 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반하고, 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 3(61.0 mg, 95% 순도, 89% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.95 min; MS(ESIneg): m/z = 691 [M-H]-.
실시예 I4: 트리플루오로아세트산―2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 L-발리네이트(1/1)(중간체 4)의 제조
2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10, 13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 3)(61.0 mg, 88.1 μmol)를 DCM(5.0 mL)에 용해시킨 후, TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 배치를 rt에서 2h 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 4(58.0 mg, 93% 순도, 86% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.13 min; MS(ESIpos): m/z = 593 [M+H]+.
실시예 I5: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-(2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8, 11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 5)의 제조
트리플루오로아세트산―2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 L-발리네이트(1/1)(중간체 4)(58.0 mg, 82.1 μmol)를 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(빌딩 블록 3)(58.1 mg, 98.5 μmol), HATU(40.6 mg, 107 μmol) 및 DIEA(57 μl, 330 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 5(89.0 mg, 93% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 3.52 min; MS(ESIpos): m/z = 1165 [M+H]+.
실시예 I6: 2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 6)의 제조
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-(2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 5)(89.0 mg, 76.4 μmol)를 DCM(4.3 mL)에 용해시킨 다음, TFA(870 μl)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2h 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 6(85.0 mg, 85% 순도, 84% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.78 min; MS(ESIpos): m/z = 1008 [M+H]+.
실시예 I7: (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 7)의 제조
N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드(화합물 7, 실시예 C7 참조)(24.0 mg, 50.3 μmol)를 DCM(4.0 mL)에 현탁시킨 다음, tert-부틸(4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(24.5 mg, 101 μmol) 및 DMAP(6.14 mg, 50.3 μmol; CAS: 1122-58-3)을 첨가하고 반응물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 분리하여 중간체 7(31.9 mg, 100% 순도, 94% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 3.63 min; MS(ESIpos): m/z = 677 [M+H]+.
실시예 I8: 트리플루오로아세트산―(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 8)의 제조
(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 7)(31.5 mg, 46.5 μmol)를 DCM(2.6 mL)에 용해시킨 다음, TFA(530 μl)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 8을 황색 발포체(35.0 mg, 97% 순도, 105% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.11 min; MS(ESIpos): m/z = 577 [M+H]+.
실시예 I9: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 9)의 제조
트리플루오로아세트산-(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 8)(35.0 mg, 50.7 μmol)를 DMF(5.0mL)에 용해시켰다. (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(빌딩 블록 3)(35.9 mg, 60.8 μmol), HATU(25.0 mg, 65.9 μmol) 및 DIEA(35 μl, 200 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 9(45.0 mg, 84% 순도, 65% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 4.73 min; MS(ESIpos): m/z = 1149 [M+H]+.
실시예 I10: (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산 (1/1)(중간체 10)의 제조
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 9)(45.0 mg, 39.2 μmol)를 DCM(4.7 mL)에 용해시킨 다음, TFA(940 μl)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 4h 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/물에 용해시키고 냉동 건조하여 황색 오일을 수득하고, 이를 prep. HPLC로 정제하여 2개의 회전 이성질체로서 중간체 10을 황색 발포체(14.2 mg, 100% 순도, 32% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.98 min; MS(ESIpos): m/z = 992 [M+H]+.
실시예 I11: 벤질 [(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]카르바메이트(중간체 11)의 제조
메탄술폰산―(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(50.0 mg, 94.1 μmol)를 DMF(10.0 mL)에 용해시킨 다음, 1-{[(벤질옥시)카르보닐]옥시}피롤리딘-2,5-디온(28.1 mg, 113 μmol) 및 DIEA(49 μl, 280 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 ACN/H2O/DMF와 혼합하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 건조시키고, prep. HPLC로 정제하여 중간체 11(50.0 mg, 92% 순도, 87% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 3.21 min; MS(ESIpos): m/z = 570 [M+H]+.
실시예 I12: (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 12)의 제조
벤질[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]카르바메이트(중간체 11)(50.0 mg, 87.8 μmol)를 DCM(20.0 mL)에 첨가한 다음, tert-부틸(4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (51.2 mg, 211 μmol) 및 DMAP(19.3 mg, 158 μmol) ; CAS: 1122-58-3)를 첨가하였다. 혼합물을 7h 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 물을 첨가하자 생성물이 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물은 매우 난용성이었지만, DMSO + ACN 또는 MeOH/DCM에 가용성이었다. 화합물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 12(54.0 g, 98% 순도, 78% 수율)를 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.48 min; MS(ESIpos): m/z = 769 [M+H]+.
실시예 I13: 트리플루오로아세트산―(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de] 피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 13)의 제조
(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 12)(44.0 mg, 98% 순도, 55.9 μmol)를 DCM(6.3 mL)에 용해시키고, TFA(1.3 mL)를 첨가하고 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결건조하여 중간체 13(44.0 mg, 98% 순도, 98% 수율)을 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.56 min; MS(ESIpos): m/z = 669 [M+H]+.
실시예 I14: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 14)의 제조
DMF(8.0 mL) 중의 트리플루오로아세트산―(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H, 12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1) (중간체 13)(44.0 mg, 98% 순도, 54.9 μmol) 및 (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(빌딩 블록 3)(38.9 mg, 65.9 μmol)의 용액에 HATU(27.1 mg, 71.4 μmol) 및 DIEA(29 μl, 160 μmol)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 30 min 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제한 다음, 동결건조하여 표제 화합물(50.0 mg, 100% 순도, 73% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 4.28 min; MS(ESIpos): m/z = 1239 [M+H]+.
실시예 I15: (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 15)의 제조
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노 [3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 14)(50.0 mg, 40.3 μmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고 TFA(5.0 mL)를 첨가하였다. 반응물은 rt에서 4h 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결건조하여 중간체 15(49.0 mg, 100%, 101% 수율)를 황색 잔류물로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.63 min; MS(ESIpos): m/z = 1084 [M+H]+.
실시예 I16: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 16)의 제조
(7S)-7-에틸-7-히드록시-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H,13H)-디온(10,11-메틸렌디옥시-캠프토테신)(20 mg, 0.051 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음, tert-부틸(4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(24.8 mg, 0.102 mmol) 및 DMAP(4.80 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 동일한 양의 tert-부틸(4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-l,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 DMAP를 반응물에 다시 첨가하고, 반응물을 4h 동안 더 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 정제하여 중간체 16(7.20 mg, 80% 순도, 19% 수율)을 거의 무색인 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 3.47 min; MS(ESIpos): m/z = 592 [M+H]+.
실시예 I17: 트리플루오로아세트산―(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 17)의 제조
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 16)(50.0 mg, 84.5 μmol)를 DCM(15.0 mL)에 용해시킨 다음, TFA(3.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 17(10.2 mg, 82% 순도, 16% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.69 min; MS(ESIpos): m/z = 492 [M+H]+. ¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (1.23), 0.949 (2.16), 0.964 (1.23), 1.029 (1.70), 1.043 (1.71), 1.085 (1.20), 1.097 (2.50), 1.111 (1.69), 1.141 (1.17), 1.155 (1.18), 1.232 (2.32), 1.248 (12.26), 1.262 (16.00), 1.276 (8.18), 2.217 (0.48), 2.232 (0.62), 2.248 (0.53), 2.731 (0.46), 2.891 (0.49), 3.125 (0.41), 3.131 (1.08), 3.140 (1.11), 3.146 (1.10), 3.154 (1.06), 3.594 (0.54), 3.602 (0.60), 3.607 (0.95), 3.615 (1.00), 3.620 (1.20), 3.628 (1.20), 3.633 (1.00), 3.641 (0.96), 3.646 (0.61), 3.654 (0.57), 5.243 (1.37), 5.260 (0.58), 5.520 (1.14), 5.527 (1.87), 6.293 (2.87), 7.126 (1.11), 7.231 (1.55), 7.431 (1.66), 7.531 (1.62), 7.537 (1.18), 8.387 (0.53), 8.481 (1.09), 8.492 (0.80), 8.574 (0.50).
실시예 I18: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 18)의 제조
트리플루오로아세트산―(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 17)(25.0 mg, 41.3 μmol)을 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(빌딩 블록 3)(29.2 mg, 49.5 μmol), HATU(23.5 mg, 61.9 μmol) 및 DIEA(22 μl, 120 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 18(20.9 mg, 100% 순도, 48% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.98 min; MS(ESIpos): m/z = 1063 [M+H]+.
실시예 I19: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 19)의 제조
tert-부틸(19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 18)(37.0 mg, 34.8 μmol)을 DCM(5.0 mL)에 용해시키고 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결 건조하여 중간체 19(36.0 mg, 100% 순도, 101% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.66 min; MS(ESIpos): m/z = 907 [M+H]+.
실시예 I20: 벤질 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라기닐-L-프롤리네이트(중간체 20)의 제조
N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라긴(500 mg, 2.15 mmol)을 DMF(40 mL)에 용해시켰다. 벤질 L-프롤리네이트-염화수소(1/1)(520 mg, 2.15 mmol), HATU(982 mg, 2.58 mmol) 및 DIEA(750μl, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 4h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 20(700 mg, 99% 순도, 77% 수율)을 거의 무색인 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.52 min; MS(ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
실시예 I21: 트리플루오로아세트산―벤질 L-아스파라기닐-L-프롤리네이트(2/1)(중간체 21)의 제조
벤질 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라기닐-L-프롤리네이트(중간체 20)(700 mg, 1.67 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시킨 다음, TFA(4.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반하고 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 21(831 mg, 98% 순도, 89% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.47 min; MS(ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
실시예 I22: 트리플루오로아세트산―벤질 N-메틸-N-(2-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}에틸)글리시네이트(1/1)(중간체 22)의 제조
반응은 아르곤하에서 수행하였다. N1,N2-디메틸- N1-[2-(메틸아미노)에틸]에탄-1,2-디아민(500 mg, 3.44 mmol)을 ACN(50 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(476 mg, 3.44 mmol; CAS: 584-08-7)을 첨가하였다. 0℃에서 ACN 중의 벤질 브로모아세테이트(394 mg, 1.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 20h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 고체를 분리 제거하고, 여액을 농축하고 prep. HPLC로 정제하여 중간체 22(476 mg, 99% 순도, 34% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.49 min; MS(ESIpos): m/z = 294 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.615 (16.00), 2.644 (12.71), 3.013 (2.29), 3.025 (2.19), 3.037 (2.39), 3.047 (1.67), 3.114 (1.55), 3.123 (2.48), 3.132 (1.26), 3.201 (1.72), 3.212 (2.98), 3.223 (1.38), 3.947 (6.33), 5.204 (10.48), 7.354 (0.62), 7.361 (1.24), 7.368 (1.39), 7.375 (1.02), 7.382 (0.73), 7.397 (11.06), 7.404 (8.52).
실시예 I23: 벤질 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리시네이트(중간체 23)의 제조
트리플루오로아세트산―벤질 N-메틸-N-(2-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]아미노}에틸)글리시네이트(1/1)(중간체 22)(470 mg, 1.15 mmol), tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(367 mg, 2.31 mmol) 및 AcOH(170 μl)를 MeOH(50 mL)에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 그후 트리히드리도(피리딘)보론(515 mg, 5.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 5h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 2회 정제하여 중간체 23(366 mg, 99% 순도, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.95 min; MS(ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.
실시예 I24: N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리신(중간체 24)의 제조
벤질 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리시네이트(중간체 23)(366 mg, 838 μmol)를 DCM/MeOH(1:1, 30 mL)에 용해시켰다. Pd/C 10%(12.0 mg)를 첨가하고, 반응물을 rt에서 상압하에 2h 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축하여 중간체 24(312 mg, 107% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.47 min; MS(ESIpos): m/z = 347 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.395 (16.00), 2.073 (1.10), 2.370 (5.09), 2.770 (6.00), 2.803 (5.43), 2.865 (0.82), 2.876 (1.83), 2.889 (1.69), 2.900 (0.82), 3.124 (0.70), 3.134 (1.29), 3.145 (0.78), 3.205 (0.89), 3.215 (1.56), 3.225 (0.80), 3.268 (0.85), 3.279 (1.40), 3.290 (1.15), 3.302 (1.20), 3.312 (1.06), 3.964 (2.49), 7.097 (0.57).
실시예 I25: 벤질 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤리네이트(중간체 25)의 제조
벤질 L-아스파라기닐-L-프롤리네이트 트리플루오로아세테이트(1:2)(중간체 21)(244.9 mg, 0.447 mmol)을 DMF(20.0 mL)에 용해시켰다. N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리신(빌딩 블록 7) (155.0 mg, 0.447 mmol), HATU(255.2 mg, 671.0 μmol) 및 DIEA(233.8 μL, 1342 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 25(227 mg, 92% 순도, 72% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.49 min; MS(ESIpos): m/z = 648 [M+H]+.
실시예 I27: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-메틸-N-(2,2,8, 11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 27)의 제조
트리플루오로아세트산―(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 17)(28.0 mg, 46.2 μmol)를 DMF(5.0 mL)에 용해시켰다. N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤린(빌딩 블록 8)(25.8 mg, 46.2 μmol), HATU(26.4 mg, 69.4 μmol) 및 DIEA(24 μl, 140 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 27(28.0 mg, 93% 순도, 54% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 2.60 min; MS(ESIpos): m/z = 1031 [M+H]+.
실시예 I28: 트리플루오로아세트산―(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(1/1)(중간체 28)의 제조
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b] 퀴놀린-7-일 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 27)(28.0 mg, 27.2 μmol)를 DCM(5.0 mL)에 용해시킨 다음 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결 건조하여 중간체 28(28.0 mg, 100% 순도, 99% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt=2.17 min; MS(ESIpos): m/z = 931 [M+H]+.
실시예 I29: tert-부틸 ((S)-4-아미노-1-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트(중간체 29)의 제조
DMF(10 mL) 중의 메탄술폰산―(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(30.0 mg, 56.4 umol)의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파라기네이트(37.2 mg, 112.9 umol) 및 DIEA(39.3 ul, 225.7 umol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반한 다음, 또 다른 1 eq. Boc-Asn-OSu(18.6 mg, 56.4 umol) 및 1 eq. DIEA(10.0 uL, 56.4 umol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(37.0 mg, 100% 순도, 100% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt = 2.52 min; MS(ESIpos): m/z = 650 [M+H]+.
실시예 I30: 트리플루오로아세트산―N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드(1/1)(중간체 30)의 제조
tert-부틸 ((S)-4-아미노-1-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트(중간체 29) (37 mg, 57 μmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 다음, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결건조하여 중간체 30(38.0 mg, 98% 순도, 99% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.92 min; MS(ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
실시예 I31: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-4-아미노-1-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(중간체 31)의 제조
트리플루오로아세트산―N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드(1/1)(중간체 30)(10 mg, 14.8 μmol)을 DMF(4 mL)에 용해시켰다. N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-N-메틸-L-알라닌(빌딩 블록 6)(4.9 mg, 18 μmol), HATU(8.5 mg, 22 μmol) 및 DIEA(6 mg, 45 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 10 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제한 후 동결건조하여 중간체 I31(5.0 mg, 100% 순도, 42% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 1.55 min; MS(ESIpos): m/z = 806 [M+H]+.
실시예 I32: 트리플루오로아세트산 L-알라닐-N-메틸-L-알라닐-N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드 (1/1)(중간체 32)의 제조
tert-부틸((S)-4-아미노-1-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바메이트(중간체 31) (11 mg, 14 μmol)을 DCM(4.6 mL)에 용해시킨 다음, TFA(0.9 mL)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 재용해시키고 동결건조하여 중간체 32(10.0 mg, 100% 순도, 89% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS: Rt = 0.98 min; MS(ESIpos): m/z = 706 [M+H]+.
실시예 I33: (1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 33)
tert-부틸(19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(18.1 mg, 15.6 μmol)(중간체 34)를 DCM(5.0 ml)에 용해시킨 다음, TFA(2.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 33(17.0 mg, 95% 순도, 92% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.65 min; MS(ESIpos): m/z = 1006 [M+H]+.
실시예 I34: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 34)
트리플루오로아세트산(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(14.0 mg, 19.9 μmol)(중간체 35)를 DMF(5.0 ml)에 용해시켰다. (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산(14.1 mg, 23.8 μmol)(빌딩 블록 3), HATU(9.82 mg, 25.8 μmol; CAS-RN:[148893-10-1]) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10 μl, 60 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 34(18.1 mg, 91% 순도, 71% 수율)를 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.69 min; MS(ESIpos): m/z = 1163 [M+H]+.
실시예 I35: 트리플루오로아세트산 (1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 35)
(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(15.0 mg, 21.7 μmol)(중간체 36)를 DCM(7.5 ml)에 용해시킨 다음, TFA(1.5 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 35(14.0 mg, 100% 순도, 91% 수율)를 베이지색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.54 min; MS(ESIpos): m/z = 591 [M+H]+.
실시예 I36: (1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 36)
(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(20.0 mg, 40.7 μmol)(화합물 17)을 DCM(5.0 ml)에 용해시켰다. Boc-Val-NCA: tert-부틸 (4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(23.8 mg, 97.6 μmol) 및 DMAP(8.95 mg, 73.2 μmol; CAS-RN:[1122-58-3])를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 22시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 36(15.0 mg, 100% 순도, 53% 수율)을 베이지색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.74 min; MS(ESIpos): m/z = 691 [M+H]+.
실시예 I37: (1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(중간체 37)
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(36.0 mg, 31.7 μmol)(중간체 38)를 DCM(5.0 ml)에 용해시킨 다음, TFA(2.5 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 37(33.0 mg, 100% 순도, 95% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2) Rt = 0.91 min; MS(ESIneg): m/z = 976 [M-H]-.
실시예 I38: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 38)
트리플루오로아세트산(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(23.0 mg, 34.0 μmol)(중간체 39)를 DMF(8.6 ml)에 용해시켰다. (2S)-1-[(19S)-19-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4,17,20-트리옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자이코산-20-일]피롤리딘-2-카르복실산 (24.1 mg, 40.8 μmol)(빌딩 블록 3), HATU(16.8 mg, 44.2 μmol; CAS-RN:[148893-10-1]) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(18 μl, 100 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 38(36.0 mg, 99% 순도, 92% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 6): Rt = 3.03 min; MS(ESIpos): m/z = 1134 [M+H]+.
실시예 I39: 트리플루오로아세트산(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(중간체 39)
(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(23.0 mg, 34.7 μmol)(중간체 40)를 DCM(5.2 ml)에 용해시킨 다음, TFA(1.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 동결 건조하여 중간체 39(23.0 mg, 97% 순도, 95% 수율)를 베이지색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.06 min; MS(ESIpos): m/z = 563 [M+H]+.
실시예 I40: (1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트(중간체 40)
(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(40.0 mg, 86.3 μmol)(중간체 41)을 DCM(33 ml)에 용해시켰다. Boc-Val-NCA: tert-부틸 (4S)-2,5-디옥소-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트(50.4 mg, 207 μmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP): (19.0 mg, 155 μmol; CAS-RN:[1122-58-3])을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 22시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 40(23.0 mg, 100% 순도, 40% 수율)을 베이지색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.96 min; MS(ESIpos): m/z = 663 [M+H]+.
실시예 I41: (1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(중간체 41)
메탄술폰산(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9, 12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10, 13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(50.0 mg, 94.1 μmol)를 메탄올(10 ml)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨(15.8 mg, 188 μmol; CAS-RN:[144-55-8])을 첨가하였다. 포름알데히드(61.1 mg, 37% 순도, 752 μmol)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2X의 포름알데히드를 더 첨가하고 50℃에서 1h 동안 교반을 계속하였다. 그 후 반응물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(79.7 mg, 376 μmol; CAS-RN:[56553-60-7])를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 2h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고, 침전물을 흡인 여과로 제거하고 여액을 prep. HPLC로 정제하였다. 침전물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 41(15.0 mg, 87% 순도, 30% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 0.94 min; MS(ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
실시예 I42: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세테이트(1:3)(중간체 42)
(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세테이트 (1:3)(44.0 mg, 30.3 μmol)(중간체 43)를 에탄올(10.0 ml)에 용해시켰다. Pd/C 10%를 첨가하고, 반응물을 대기압, RT에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 42(37.0 mg, 72% 순도, 67% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 1.76 min; MS(ESIpos): m/z = 973 [M+H]+-.
실시예 I43: 트리플루오로아세트산 (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸) (메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 43)
(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(58.0 mg, 48.0 μmol)(중간체 44)를 DCM(10 ml)에 용해시킨 다음, TFA(2.0 ml, 26 mmol; CAS-RN:[76-05-1])를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 43(59.0 mg, 95% 순도, 80% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.99 min; MS(ESIpos): m/z = 1108 [M+H]+.
실시예 I44: (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8, 11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 44)
트리플루오로아세트산 (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 L-발리네이트(1/1)(98.0 mg, 125 μmol)(중간체 13)를 DMF(9.1 ml)에 용해시켰다. N-메틸-N-(2,2,8,11-테트라메틸-4-옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)글리실-L-아스파라기닐-L-프롤린(69.8 mg, 125 μmol)(빌딩 블록 8), HATU(71.4 mg, 188 μmol; CAS-RN:[148893-10-1]) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(44 μl, 250 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 44(58.0 mg, 93% 순도, 36% 수율)를 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.36 min; MS(ESIpos): m/z = 1208 [M+H]+.
실시예 I45: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[ N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 45)
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(135 mg, 80.9 μmol)(중간체 46)을 DMF(40 ml)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(116 mg, 162 μmol)(빌딩 블록 2) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(280 μl, 1.6 mmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 2회 분리하여 중간체 45(89.0 mg, 94% 순도, 40% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.00 min; MS(ESIpos): m/z = 2602 [M+H]+.
실시예 I46: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산 (1/2)(중간체 46)
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(2, 2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트( 113 mg, 68.8 μmol)(중간체 47)를 DCM(20 ml)에 용해시킨 다음, TFA(4.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 46(135 mg, 100% 순도, 117% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.34 min; MS(ESIpos): m/z = 1441 [M+H]+.
실시예 I47: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[ N2,N6-비스(2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 47)
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-[3-(2-{2-[2-(L-리실아미노)에톡시]에톡시}에톡시)프로파노일]-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(145 mg, 115 μmol)(중간체 48)을 DMF(32 ml)에 용해시켰다. tert-부틸 {2-[2-(2-{3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로폭시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(115 mg, 275 μmol)(중간체 49) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(160 μl, 920 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 47(113 mg, 100% 순도, 60% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.14 min; MS(ESIpos): m/z = 1641 [M+H]+.
실시예 I48: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-[3-(2-{2-[2-(L -리실아미노)에톡시]에톡시}에톡시)프로파노일]-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(중간체 48)
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(103 mg, 83.4 μmol)(중간체 50)를 DCM(15 ml)에 용해시킨 다음, TFA(5.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 48(108 mg, 100% 순도, 정량적 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.27 min; MS(ESIpos): m/z = 1035 [M+H]+.
실시예 I49: tert-부틸 {2-[2-(2-{3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로폭시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(중간체 49)
t-Boc-N-아미도-PEG3-산: 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-오익산(3.00 g, 9.33 mmol)을 DCM(50 ml)에 현탁시켰다. HO-Su: 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온(1.61 g, 14.0 mmol), EDCI(2.15 g, 11.2 mmol) 및 DMAP(5.00 mg, 40.9 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 49(3.15 g, 90% 순도, 72% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 1.38 min; MS(ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
실시예 I50: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 50)
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(109 mg, 107 μmol)(중간체 19)을 DMF(21 ml)에 용해시켰다. Boc-Lys(Boc)-OSu: 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리시네이트(61.6 mg, 139 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(56 μl, 320 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 50(103 mg, 100% 순도, 78% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.24 min; MS(ESIpos): m/z = 1236 [M+H]+.
실시예 I51: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 51)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(86.0 mg, 50.2 μmol)(중간체 52)을 DMF(25 ml)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산 (72.3 mg, 100 μmol)(빌딩 블록 2) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(170 μl, 1.0 mmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하였다. 정제된 물질은 DMSO에서만 용해될 수 있었기 때문에, 3회 분리하여야 했고 이에 의해 중간체 51(5.50 mg, 100% 순도, 4% 수율)을 황색 발포체로 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.41 min; MS(ESIpos): m/z = 2645 [M+H]+.
실시예 I52: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(중간체 52)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(82.0 mg, 48.7 μmol)(중간체 53)를 DCM(14 ml)에 용해시킨 다음, TFA(2.8 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 52(86.0 mg, 95% 순도, 98% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 1.96 min; MS(ESIpos): m/z = 1484 [M+H]+.
실시예 I53: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 53)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-[3-(2-{2-[2-(L-리실아미노)에톡시]에톡시}에톡시)프로파노일]-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(114 mg, 90% 순도, 78.5 μmol)(중간체 54)을 DMF(25 ml)에 용해시켰다. tert-부틸 {2-[2-(2-{3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로폭시}에톡시)에톡시]에틸}카르바메이트(69.0 mg, 165 μmol)(중간체 49) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(110 μl, 630 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 3h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 53(82.0 mg, 90% 순도, 56% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.35 min; MS(ESIpos): m/z = 1684 [M+H]+.
실시예 I54: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-[3-(2-{2-[2-(L-리실아미노)에톡시]에톡시}에톡시)프로파노일]-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/2)(중간체 54)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(101 mg, 79.0 μmol)(중간체 55)를 DCM(15 ml)에 용해시킨 다음, TFA(5.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 54(114 mg, 100% 순도, 110% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 ): Rt = 1.17 min; MS(ESIpos): m/z = 1078 [M+H]+.
실시예 I55: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 55)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(105 mg, 98.7 μmol)(중간체 56)을 DMF(20 ml)에 용해시켰다. Boc-Lys(Boc)-OSu: 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리시네이트(48.1 mg, 109 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(52 μl, 300 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 55(101 mg, 90% 순도, 72% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.34 min; MS(ESIpos): m/z = 1278 [M+H]+.
실시예 I56: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 56)
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(287 mg, 86% 순도, 223 μmol)(중간체 57)를 DCM(30 ml)에 용해시킨 다음, TFA(5.0 ml)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 중간체 56(216 mg, 95% 순도, 87% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.04 min; MS(ESIpos): m/z = 950 [M+H]+.
실시예 I57: tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(중간체 57)
tert-부틸 (19S)-19-[(2S)-2-{[(2S)-1-{[(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일]옥시}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-4,17-디옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5,18-디아자헤니코산-21-오에이트(350 mg, 282 μmol)(중간체 14)를 에탄올(50 ml)에 용해시켰다. 촉매 Pd/C 10%(50.0 mg)를 첨가하였다. 반응물을 표준 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O에 용해시키고 냉동 건조하여 중간체 57(287 mg, 86% 순도, 79% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.59 min; MS(ESIpos): m/z = 1107 [M+H]+.
실시예 I58: (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(중간체 58)의 제조
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(20.0 mg, 7.56 μmol)(중간체 51)을 DMF(4.0 ml)에 용해시켰다. Ac-OSu: 1-(아세틸옥시)피롤리딘-2,5-디온(2.38 mg, 15.1 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.3 μl, 30 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 20h 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 중간체 58(3.40 mg, 92% 순도, 15% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법): Rt = 7.65 min; MS(ESIpos): m/z = 2687 [M+H]+.
화합물
실시예 C1: 2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 1)의 제조
2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 6) (15.0 mg, 13.4 μmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(빌딩 블록 2)(9.62 mg, 13.4 μmol) 및 DIEA(47 μL, 270 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 15 min 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 화합물 1(1.93 mg. 94% 순도, 8% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.81 min; MS(ESIpos): m/z = 1588 [M+H]+.
실시예 C2: 디소듐 (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13 -디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 1-[(2S)-2-(카르복실레이토메틸)-17-{4-[({(1R)-2-카르복실레이토-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-4,17-디옥소-7,10,13-트리옥사-3,16-디아자헵타데카난-1-오일]-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 2)의 제조
(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10, 13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 10)(7.50 mg, 6.78 μmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐 ]프로판산(빌딩 블록 2)(4.88 mg, 6.78 μmol) 및 DIEA(24 μL, 140 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 황색 발포체(9.4 mg, 5.98 μmol)을 수득하고, 이를 디옥산/H2O(1:1, 3 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(120 μl, 0.10 M, 12 μmol)을 첨가하였다. 용액을 냉동 건조하여 화합물 2(8.70 mg, 99% 순도, 75% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. HPLC 및 LC-MS 스펙트럼의 이중 피크는 이전의 구조 기반 검증을 기반으로 회전 이성질체로 지정되었다. LC-MS(방법 6): Rt = 2.86 및 2.91 min; MS(ESIpos): m/z = 1572 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.066 (0.44), 0.817 (7.99), 0.830 (16.00), 0.842 (8.80), 0.877 (7.47), 0.911 (13.20), 0.921 (8.84), 1.005 (1.16), 1.093 (0.50), 1.235 (2.54), 1.338 (0.80), 1.350 (3.00), 1.362 (5.39), 1.374 (5.26), 1.386 (2.72), 1.398 (0.68), 1.899 (14.94), 1.904 (12.97), 1.976 (1.51), 2.121 (3.08), 2.200 (1.94), 2.211 (2.72), 2.224 (2.83), 2.236 (2.42), 2.248 (1.96), 2.259 (2.12), 2.269 (2.36), 2.281 (1.91), 2.295 (1.93), 2.356 (1.93), 2.367 (2.25), 2.392 (11.38), 2.425 (0.84), 2.587 (1.95), 2.614 (1.52), 2.654 (0.55), 2.687 (0.96), 2.920 (2.21), 2.930 (4.59), 2.941 (4.48), 2.952 (1.95), 3.164 (4.08), 3.195 (4.12), 3.401 (5.37), 3.410 (6.59), 3.416 (6.36), 3.463 (5.92), 3.486 (8.50), 3.498 (14.62), 3.508 (12.45), 3.554 (2.04), 3.570 (2.44), 3.604 (2.40), 3.794 (1.95), 3.937 (0.86), 3.982 (0.95), 4.849 (1.55), 4.860 (1.55), 4.958 (2.17), 5.141 (1.08), 5.172 (1.68), 5.194 (1.95), 5.207 (1.80), 5.250 (1.79), 5.282 (1.09), 5.425 (0.64), 5.461 (5.77), 5.482 (0.94), 5.494 (0.65), 5.534 (1.75), 6.404 (0.51), 6.663 (2.41), 6.676 (2.49), 6.931 (2.52), 6.944 (3.04), 7.054 (2.33), 7.067 (4.00), 7.080 (2.34), 7.175 (3.23), 7.188 (3.92), 7.202 (2.87), 7.217 (7.67), 7.227 (7.02), 7.243 (2.60), 7.273 (3.82), 7.286 (4.97), 7.300 (2.44), 7.344 (1.51), 7.398 (1.25), 7.552 (1.83), 7.569 (5.55), 7.588 (1.68), 7.792 (2.47), 8.111 (1.56), 8.271 (1.37), 8.389 (0.71), 8.460 (2.72), 8.475 (2.67), 8.535 (0.55), 8.778 (2.62), 9.918 (0.79), 11.029 (0.51).
실시예 C3: (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14 -옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 3)의 제조
DMF(8 mL) 중의 (1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1) (중간체 15)(48.0 mg, 40.1 μmol)의 용액에 (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(빌딩 블록 2)(31.7 mg, 44.1 μmol) 및 DIEA(28 μl, 160 μmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응물을 rt에서 2h 동안 교반한 다음 진공에서 농축하고, prep. HPLC로 정제한 다음 동결건조하여 표제 화합물(44.5 mg, 100% 순도, 67% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 4.56 min; MS(ESIpos): m/z = 1664 [M+H]+.
실시예 C4: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 4)의 제조
(1S,9S)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7, 10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 3)(10.0 mg, 6.01 μmol)를 EtOH(10 mL) 중의 Pd/C 10%(2.0 mg)로 rt에서 2h 동안 수소화하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음 ACN/H2O에 용해시키고 동결건조하여 화합물 4(5.50 mg, 92% 순도, 55% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.15 min; MS(ESIpos): m/z = 1530 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.16-8.94(m, 1H), 8.42-8.38(m, 1H), 8.38-8.34(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.16-8.10(m, 1H), 8.00(br s, 1H), 7.61(br d, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.21(br s, 1H), 7.20-7.18(m, 4H), 7.14(t, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(br d, 1H), 6.73-6.64(m, 1H), 6.10-6.04(m, 1H), 5.64(br d, 1H), 5.53(s, 1H), 5.49(d, 2H), 5.46(s, 1H), 5.41(d, 1H), 4.99(br d, 1H), 4.89(br d, 1H), 4.78(br dd, 1H), 4.74-4.66(m, 1H), 4.09(t, 1H), 3.75(br d, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.59(br t, 2H), 3.51-3.50(m, 1H), 3.54-3.50(m, 4H), 3.50-3.45(m, 6H), 3.45-3.43(m, 1H), 3.43-3.39(m, 4H), 3.39-3.38(m, 3H), 3.27-3.18(m, 7H), 3.18-3.13(m, 3H), 3.09-2.95(m, 4H), 2.72(br dd, 1H), 2.69-2.59(m, 3H), 2.54(s, 16H), 2.53-2.52(m, 1H), 2.46-2.41(m, 2H), 2.41-2.36(m, 4H), 2.36-2.31(m, 2H), 2.26-2.10(m, 6H), 2.03-1.95(m, 2H), 1.95-1.87(m, 2H), 1.51-1.33(m, 4H), 1.33-1.16(m, 5H), 1.01(s, 1H), 0.94(dd, 5H), 0.92-0.87(m, 3H), 0.87-0.83(m, 5H).
실시예 C4b : 디소듐 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 1-{(2S)-2-(카르복실레이토메틸)-17-[4-({[(1R)-2-카르복실레이토-1-{3-[({3-[(프로필카르바모일)아미노]페닐}술포닐)아미노]페닐}에틸]카르바모일}아미노)아닐리노]-4,17-디옥소-7,10,13-트리옥사-3,16-디아자헵타데칸-1-오일}-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 4b)의 제조
3 mg(2 μmol)의 화합물 4를 디옥산/물(1:1, 2 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(4 μmol, 0.1 M)을 첨가하였다. 용액을 냉동 건조하여 화합물 4b(2 mg, 92% 순도, 63% 수율)로서 거의 무색 발포체를 수득하였다. LC-MS: (방법 6) Rt = 2.36 min; MS(ESIpos): m/z = 1530 [M+H]+.
실시예 C5: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(14-{4-[({(1R) -2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트-비스 나트륨염(화합물 5)의 제조
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트―트리플루오로아세트산(1/1)(중간체 18)(18.0 mg, 17.6 μmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(빌딩 블록 2) (14.0 mg, 19.4 μmol) 및 DIEA(61 μl, 350 μmol)를 첨가하였다. 배치를 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 황색 발포체(18.5 mg, 12.44 μmol)를 수득하고, 이를 디옥산/물(1:1, 5 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(24.87 μmol, 0.1 M)을 첨가하였다. 용액을 냉동 건조하여 화합물 5(19 mg, 100% 순도, 67% 수율)로서 거의 무색 발포체를 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.81 min; MS(ESIpos): m/z = 1487 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 11.16-10.61(m, 1H), 9.99-9.90(m, 1H), 8.77-8.71(m, 1H), 8.54-8.46(m, 1H), 8.46-8.43(m, 1H), 8.43-8.40(m, 1H), 8.35-8.29(m, 1H), 8.29-8.22(m, 1H), 8.09-8.01(m, 1H), 7.78-7.69(m, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.48(br d, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.21(s, 2H), 7.19(s, 2H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.08(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.69(br d, 1H), 6.28(d, 2H), 6.30-6.21(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.23-5.16(m, 2H), 4.99-4.95(m, 1H), 4.90-4.82(m, 2H), 4.05(br t, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.50(s, 4H), 3.50-3.47(m, 3H), 3.46(br d, 3H), 3.42(br t, 3H), 3.20(br dd, 3H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.74-2.67(m, 1H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.54(s, 9H), 2.53-2.52(m, 1H), 2.43-2.33(m, 3H), 2.33-2.27(m, 1H), 2.26-2.21(m, 1H), 2.21-2.15(m, 2H), 2.37-2.12(m, 1H), 2.14-2.07(m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.41-1.34(m, 2H), 1.27-1.22(m, 1H), 1.03-1.00(m, 1H), 0.94(d, 3H), 0.93(br d, 3H), 0.91-0.85(m, 3H), 0.83(t, 3H), 0.07(d, 1H).
실시예 C6: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-{2-[{2-[{2-[({ 4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]페닐}카르바모일)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 6)의 제조
트리플루오로아세트산―(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(1/1)(중간체 28)(14.0 mg, 13.4 μmol)를 DMF(5 mL)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(빌딩 블록 2)(10.6 mg, 14.7 μmol) 및 DIEA(47 μl, 270 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 화합물 6(12.4 mg, 순도 93%, 수율 57%)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.77 min; MS(ESIpos): m/z = 1511 [M+H]+.
실시예 C7: N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드(화합물 7)의 제조
메탄술폰산―(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(50.0 mg, 94.1 μmol)를 DMF(8.8 mL)에 용해시켰다. 1-(아세틸옥시)피롤리딘-2,5-디온(Ac-OSu)(29.6 mg, 188 μmol) 및 DIEA(66 μL, 380 μmol)를 첨가하였다. 배치를 rt에서 3h 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 그 후 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 화합물 7(24.0 mg, 100% 순도, 53% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 1.35 min; MS(ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
실시예 C8: N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(화합물 8)의 제조
메탄술폰산―(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(6 mg, 11.3 μmol)를 DMF(2 mL)에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(4.7 mg, 22.6 μmol) 및 DIEA(2.9 mg, 22.6 μmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 rt에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(20 μL) 및 DIEA(10 μL)를 더 첨가하고 추가로 48h 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, ACN/ H2O에 용해시키고, prep. HPLC로 정제한 다음, 농축하고 동결건조하여 화합물 8(3.20 mg, 100% 순도, 53% 수율)을 황색 잔류물로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 1.67 min; MS(ESIpos): m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.882(t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.815 -1.950(m, 2 H) 2.150 - 2.256(m, 1 H) 2.300(s, 3 H) 2.424(s, 3 H) 2.537(br d, J=14.42 Hz, 1 H) 3.052 - 3.171(m, 1 H) 3.242 - 3.337(m, 2 H) 5.105(br s, 1 H) 5.393 - 5.495(m, 3 H) 5.705(d, J=19.15 Hz, 1 H) 6.352 - 6.821(m, 1 H) 7.347(s, 1 H) 7.885(d, J=10.83 Hz, 1 H) 8.437(br d, J=4.58 Hz, 3 H)
실시예 C9: N-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드(화합물 9)의 제조
메탄술폰산―(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(6.00 mg, 11.3 μmol)를 DMF(4 mL)에 첨가하였다. 그 후 (피리딘-4-일)아세트산-염화수소(1/1)(2.35 mg, 13.5 μmol), HATU(6.44 mg, 16.9 μmol) 및 DIEA(7.9 μl, 45 μmol)를 첨가하고 반응물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 prep. HPLC로 정제하고 동결건조하여 화합물 9(4.0 mg, 100% 순도, 64% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 1.12 min; MS(ESIpos): m/z = 555 [M+H]+.
실시예 C10: N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-N2-[(피리딘-4-일)아세틸]-L-아스파르타미드(화합물 10)의 제조
트리플루오로아세트산―N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드(1/1)(중간체 30)(5.00 mg, 98% 순도, 7.41 μmol)를 DMF(2 mL)에 첨가한 다음, (피리딘-4-일)아세트산―염화수소 (1/1)(1.54 mg, 8.90 μmol), HATU(4.23 mg, 11.1 μmol) 및 DIEA(5.2 μl, 30 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 10 min 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 prep. HPLC로 정제하고 동결건조하여 화합물 10(2.70 mg, 100% 순도, 54% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 0.95 min; MS(ESIpos): m/z = 669 [M+H]+.
실시예 C11: N-[(피리딘-4-일)아세틸]-L-알라닐-N-메틸-L-알라닐-N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드(화합물 11)의 제조
트리플루오로아세트산―L-알라닐-N-메틸-L-알라닐-N1-[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]-L-아스파르타미드(중간체 32) (1/1)(5.00 mg, 6.10 μmol)를 DMF(2 mL)에 첨가한 다음, (피리딘-4-일)아세트산―염화수소(1/1)(1.27 mg, 7.32 μmol), HATU(3.48 mg, 9.15 μmol) 및 DIEA(4.2 μl, 24 μmol)를 첨가하고 반응물을 rt에서 10 min 동안 교반하였다. 그 후 진공에서 농축하고 잔류물을 prep. HPLC로 정제하고 동결건조하여 화합물 11(4.0 mg, 100% 순도, 80% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 6): Rt = 1.72 min; MS(ESIpos): m/z = 825 [M+H]+.
실시예 C12: 2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에틸 N-(14-{4-[({(1S)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 12)의 제조
화합물 12는 화합물 1의 에피머이고 빌딩 블록 2 대신에 거울상 이성질체 빌딩 블록 10을 사용하여 실시예 C1과 유사하게 합성하였다. 수율: 0.86 mg(100% 순도, 4% 수율). LC-MS(방법 6): Rt = 2.8 min; MS(ESIpos): m/z = 1588 [M+H]+.
실시예 C13: 디소듐 (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 1-[(2S)-2-(카르복실레이토메틸)-17-{4-[({(1S)-2-카르복실레이토-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-4,17-디옥소-7,10,13-트리옥사-3,16-디아자헵타데카난-1-오일]-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 13)의 제조
화합물 13은 화합물 2의 에피머이고 빌딩 블록 2 대신에 거울상 이성질체 빌딩 블록 10을 사용하여 실시예 C2와 유사하게 합성하였다. 수율: 2.7 mg(97% 순도, 2 단계에 걸쳐 57% 수율). LC-MS(방법 6): Rt = 2.89 min 및 2.92 min; MS(ESIpos): m/z = 1572 [M+H]+.
실시예 C14: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-{2-[{2-[{2-[({ 4-[({(1S)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]페닐}카르바모일)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 14)의 제조
화합물 14는 화합물 6의 에피머이고 빌딩 블록 2 대신에 거울상 이성질체 빌딩 블록 10을 사용하여 실시예 C6과 유사하게 합성하였다. 수율: 8.9 mg(93% 순도, 38% 수율). LC-MS(방법 6): Rt = 2.07 min; MS(ESIpos): m/z = 1511 [M+H]+.
실시예 C15: (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(14-{4-[({(1S) -2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트-비스 나트륨염(화합물 15)의 제조
화합물 15는 화합물 5의 에피머이고 빌딩 블록 2 대신에 거울상 이성질체 빌딩 블록 10을 사용하여 실시예 C5와 유사하게 합성하였다. 수율: 23 mg (100% 순도, 83% 수율). LC-MS(방법 3): Rt = 3.80 min; MS(ESIpos): m/z = 1487 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.831(t, J=7.43 Hz, 3 H) 0.859 - 0.916(m, 3 H) 0.928(d, J=6.65 Hz, 5 H) 1.202 - 1.298(m, 1 H) 1.313 - 1.428(m, 2 H) 1.862 -1.956(m, 2 H) 1.956 - 2.034(m, 1 H) 2.063 - 2.140(m, 1 H) 2.171 - 2.220(m, 2 H) 2.220 - 2.285(m, 1 H) 2.285 - 2.321(m, 1 H) 2.332 - 2.370(m, 1 H) 2.370 - 2.392(m, 1 H) 2.525 - 2.562(m, 8 H) 2.562 - 2.577(m, 1 H) 2.577 - 2.655(m, 1 H) 2.665 - 2.732(m, 1 H) 2.903 - 3.029(m, 2 H) 3.143 - 3.285(m, 4 H) 3.376 - 3.531(m, 13 H) 3.539 - 3.608(m, 3 H) 3.663 - 3.818(m, 2 H) 3.951 - 4.079(m, 1 H) 4.837 - 4.930(m, 2 H) 4.930 - 5.002(m, 1 H) 5.184(s, 1 H) 5.450(s, 1 H) 6.251 - 6.295(m, 2 H) 6.686(d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.943(d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.073(t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.172 - 7.195(m, 1 H) 7.195 - 7.222(m, 2 H) 7.222 - 7.270(m, 3 H) 7.270 - 7.308(m, 2 H) 7.445 - 7.476(m, 1 H) 7.481(s, 1 H) 7.561 - 7.629(m, 1 H) 7.712 - 7.832(m, 1 H) 8.023 - 8.097(m, 1 H) 8.259 - 8.307(m, 1 H) 8.307 - 8.396(m, 1 H) 8.420 - 8.455(m, 1 H) 8.520 - 8.620(m, 1 H) 8.713 - 8.899(m, 1 H) 9.872 -10.008(m, 1 H) 10.875 -11.069(m, 1 H)
실시예 C16: 트리플루오로아세트산 (1S,9S)-9-에틸-1-(에틸아미노)-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(화합물 16)의 제조
메탄술폰산(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(25.0 mg, 47.0 μmol)를 MeOH(5.0 mL)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 (15.8 mg, 188.1 μmol)을 첨가하였다. 그 후 아세트알데히드(10.5 μl, 0.188 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류에서 2h 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음 소듐 트리아세톡시보로히드리드(39.9 mg, 188.1 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 HPLC 및 LC-MS로 모니터링하면서 RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 prep. HPLC로 정제하여 화합물 16(10.80 mg, 100% 순도, 40% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 0.86 min; MS(ESIpos): m/z = 464 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.04-8.94(m, 1H), 8.77-8.65(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.35(s, 1H), 6.64-6.49(m, 1H), 5.55-5.50(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.45-5.40(m, 1H), 5.04(br s, 1H), 3.35-3.28(m, 2H), 3.28-3.22(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.77-2.64(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.23-2.14(m, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.20(t, 3H), 0.88(t, 3H).
실시예 C17: (1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(화합물 17)의 제조
메탄술폰산 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2, 3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(1/1)(엑사테칸 메실레이트)(25.0 mg, 47.0 μmol)를 DCM(8.0 mL)에 용해시켰다. 탄산수소나트륨(7.90 mg, 94.1 μmol)을 첨가하였다. 아세트알데히드(21 μl, 380 μmol)를 첨가하고 반응물을 환류에서 1h 동안 교반하였다. 아세트알데히드(21 μl, 380 μmol)를 2회 더 첨가하고 반응물을 환류에서 1h 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음 소듐 트리아세톡시보로히드리드(39.9 mg, 188 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 20h 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 정제하여 화합물 17(20.5 mg, 100% 순도, 89% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 2): Rt = 1.22 min; MS(ESIpos): m/z = 492 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6): δ[ppm] = 9.35-9.28(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.77-7.67(m, 1H), 7.35(s, 2H), 7.31-7.28(m, 1H), 6.62-6.49(m, 2H), 5.54-5.48(m, 2H), 5.46-5.44(m, 1H), 5.48-5.39(m, 5H), 5.31(br d, 2H), 5.36-5.23(m, 1H), 5.07(br d, 2H), 4.52-4.46(m, 1H), 3.43-3.27(m, 7H), 3.24-3.11(m, 5H), 3.07-2.98(m, 2H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.65-2.56(m, 2H), 2.40(br s, 5H), 2.44-2.28(m, 5H), 2.23-2.15(m, 2H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.93-1.81(m, 6H), 1.34(br t, 6H), 1.18-1.03(m, 11H), 0.89(br t, 8H).
실시예 C18: (1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(화합물 18)의 제조
(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-1,2,3, 9,12,15-헥사히드로-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온(화합물 18)을 엑사테칸 메실레이트로부터 실시예 화합물 C17과 유사하게 제조하였다. LC-MS(방법 4): Rt = 1.01 min; MS(ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
실시예 C19: (1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 19)의 제조
(1S,9S)-1-(디에틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L -프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(11.8 mg, 80% 순도, 8.43 μmol)(중간체 33)을 DMF(4.6 ml)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(6.07 mg, 8.43 μmol)(빌딩 블록 2) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(29 μl, 170 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 prep. HPLC로 2회 분리하여 화합물 19(330 μg, 순도 95%, 수율 2%)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.65 min; MS(ESIpos): m/z = 1586 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.855(t, J=7.43 Hz, 1 H) 0.895 - 0.933(m, 1 H) 0.933 - 0.959(m, 1 H) 1.056 -1.104(m, 1 H) 1.315 -1.348(m, 1 H) 1.407 -1.446(m, 1 H) 1.893 -1.951(m, 1 H) 1.964 - 2.005(m, 1 H) 2.089 - 2.130(m, 1 H) 2.142 - 2.214(m, 1 H) 2.312 - 2.376(m, 1 H) 2.376 - 2.429(m, 1 H) 2.429 - 2.483(m, 1 H) 2.541(s, 4 H) 2.606 - 2.654(m, 1 H) 2.678 - 2.741(m, 1 H) 2.752 - 2.827(m, 1 H) 2.957 - 3.010(m, 1 H) 3.010 - 3.049(m, 1 H) 3.091 - 3.131(m, 1 H) 3.173 - 3.237(m, 1 H) 3.262 - 3.372(m, 1 H) 3.372 - 3.431(m, 2 H) 3.569 - 3.621(m, 1 H) 3.645 - 3.707(m, 1 H) 3.738 - 3.766(m, 1 H) 4.062 - 4.092(m, 1 H) 4.761 - 4.781(m, 1 H) 4.874 - 4.911(m, 1 H) 4.977 - 5.014(m, 1 H) 5.036 - 5.094(m, 1 H) 5.305(br d, J=19.76 Hz, 1 H) 5.494 - 5.523(m, 1 H) 5.514 - 5.577(m, 1 H) 6.016 - 6.086(m, 1 H) 6.215 - 6.228(m, 1 H) 6.630(br d, J=8.22 Hz, 1 H) 6.899(d, J=7.94 Hz, 1 H) 6.986(d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.130 - 7.187(m, 1 H) 7.197(s, 1 H) 7.232 - 7.258(m, 1 H) 7.258 - 7.290(m, 1 H) 7.401(br d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.693(d, J=9.78 Hz, 1 H) 8.056(s, 1 H) 8.114(br d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.312 - 8.341(m, 1 H) 8.351(s, 1 H) 8.753(br d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.762(s, 1 H) 9.016 - 9.138(m, 1 H) 10.265(s, 1 H) 12.000 -12.583(m, 1 H).
실시예 C20: (1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 20)의 제조
(1S,9S)-1-(디메틸아미노)-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트 트리플루오로아세트산(1/1)(10.0 mg, 9.16 μmol)(중간체 37)을 DMF(5.1 ml)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(6.59 mg, 9.16 μmol)(빌딩 블록 2) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(32 μl, 180 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 화합물 20(1.70 mg, 100% 순도, 12% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.33 min; MS(ESIpos): m/z = 1558 [M+H]+.
실시예 C21: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-{2-[{2-[{2-[({4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]페닐}카르바모일)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 21)의 제조
트리플루오로아세트산(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-{2-[{2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노]에틸}-N-메틸글리실-L-아스파라기닐-L-프롤릴-L-발리네이트(3/1)(16.0 mg, 12.2 μmol) (중간체 42)를 DMF(4.9 ml)에 용해시켰다. (3R)-3-{[(4-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}페닐)카르바모일]아미노}-3-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]프로판산(8.75 mg, 12.2 μmol)(빌딩 블록 2) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(21 μl, 120 μmol; CAS-RN:[7087-68-5])을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep. HPLC로 분리하여 화합물 21(1.80 mg, 100% 순도, 10% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 2.38 min; MS(ESIpos): m/z = 1555 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.855(t, J=7.43 Hz, 1 H) 0.888 - 0.950(m, 3 H) 1.040(dd, J=9.59, 6.65 Hz, 1 H) 1.407 -1.447(m, 1 H) 1.911 -1.978(m, 1 H) 2.133 - 2.245(m, 2 H) 2.286 - 2.347(m, 1 H) 2.414(s, 1 H) 2.541(s, 5 H) 2.597 - 2.655(m, 1 H) 2.708 - 2.900(m, 3 H) 3.010 - 3.050(m, 1 H) 3.138 - 3.332(m, 4 H) 3.549 - 3.745(m, 3 H) 3.788 - 3.872(m, 1 H) 4.130(br t, J=7.92 Hz, 1 H) 4.714 - 4.737(m, 1 H) 4.937 - 5.013(m, 1 H) 5.089 - 5.110(m, 1 H) 5.443(d, J=18.98 Hz, 1 H) 5.471 - 5.560(m, 1 H) 5.698(br d, J=18.58 Hz, 1 H) 6.287 - 6.309(m, 1 H) 6.502 - 6.607(m, 1 H) 6.710(br d, J=8.41 Hz, 1 H) 6.880(d, J=7.90 Hz, 1 H) 6.971 - 6.989(m, 1 H) 7.135(s, 1 H) 7.147(s, 1 H) 7.161(s, 1 H) 7.201(s, 1 H) 7.225 - 7.254(m, 1 H) 7.237(s, 1 H) 7.258(s, 1 H) 7.271(s, 1 H) 7.284(s, 1 H) 7.406(br d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.502(br s, 1 H) 7.663(d, J=10.56 Hz, 1 H) 8.060 - 8.071(m, 1 H) 8.280(br d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.428(br s, 1 H) 8.491 - 8.542(m, 1 H) 8.637 - 8.743(m, 1 H) 8.831(s, 1 H) 8.912 - 9.018(m, 1 H) 10.258(s, 1 H) 12.188 -12.440(m, 1 H).
실시예 C22: 트리소듐 (7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 1-[(2S)-15-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복실레이토-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}-2-(카르복실레이토메틸)-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3-아자펜타데카난-1-오일]-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 22)의 제조
(7S)-7-에틸-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라히드로-2H,10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-7-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(89.0 mg, 34.2 μmol)(중간체 45)를 디옥산/물(1:1, 30 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(100 μl, 1.0 M, 100 μmol)을 첨가하고 용액을 냉동 건조하여 화합물 22(90.0 mg, 100% 순도, 99% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 6): Rt = 3.00 min; MS(ESIpos): m/z = 1302[M+2H]2+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.815 (5.47), 0.828 (11.48), 0.840 (5.74), 0.876 (2.07), 0.889 (4.05), 0.906 (5.47), 0.917 (5.15), 1.012 (0.45), 1.234 (1.02), 1.336 (1.28), 1.348 (2.86), 1.360 (4.23), 1.372 (3.77), 1.384 (1.92), 1.396 (0.49), 1.447 (0.47), 1.463 (0.47), 1.581 (0.44), 1.904 (0.67), 2.005 (0.48), 2.088 (0.40), 2.192 (1.28), 2.204 (1.24), 2.272 (1.59), 2.282 (2.71), 2.293 (1.51), 2.313 (1.05), 2.336 (0.84), 2.347 (1.24), 2.359 (1.17), 2.370 (1.72), 2.380 (1.79), 2.425 (0.42), 2.522 (1.50), 2.591 (1.35), 2.613 (1.30), 2.677 (0.42), 2.690 (0.46), 2.704 (0.42), 2.918 (1.35), 2.928 (2.84), 2.939 (2.81), 2.950 (1.30), 2.974 (0.95), 2.984 (1.14), 2.993 (0.92), 3.163 (0.92), 3.173 (1.08), 3.188 (1.16), 3.206 (3.39), 3.215 (3.44), 3.224 (1.68), 3.366 (4.67), 3.375 (2.62), 3.414 (3.54), 3.423 (5.47), 3.433 (3.58), 3.446 (6.10), 3.459 (12.22), 3.468 (4.35), 3.481 (5.03), 3.490 (4.80), 3.513 (16.00), 3.561 (2.46), 3.568 (8.86), 3.571 (4.99), 3.582 (4.63), 3.593 (1.93), 3.798 (0.81), 3.987 (0.58), 4.182 (0.63), 4.191 (0.63), 4.856 (0.60), 4.868 (0.59), 4.926 (0.41), 4.968 (1.16), 5.199 (1.61), 5.446 (3.03), 6.223 (0.63), 6.269 (2.29), 6.279 (2.17), 6.657 (1.56), 6.669 (1.58), 6.934 (1.88), 6.947 (2.08), 7.052 (1.85), 7.065 (2.95), 7.078 (1.32), 7.175 (2.07), 7.191 (4.17), 7.207 (4.60), 7.244 (5.48), 7.258 (3.06), 7.279 (3.00), 7.285 (3.52), 7.293 (3.90), 7.306 (2.38), 7.491 (2.80), 7.552 (2.02), 7.808 (2.49), 7.929 (0.90), 7.981 (0.70), 7.995 (0.63), 8.120 (1.00), 8.133 (0.95), 8.258 (0.51), 8.440 (2.20), 8.463 (0.92), 8.804 (1.74), 9.911 (0.70).
실시예 C23: 트리소듐 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 1-[(2S)-15-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복실레이토-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}-2-(카르복실레이토메틸)-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3-아자펜타데카난-1-오일]-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 23)
(1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7, 10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(5.50 mg, 2.08 μmol)(중간체 51)를 디옥산/물(1:1, 2.0 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(62 μl, 0.10 M, 6.2 μmol)을 첨가하였다. 용액을 냉동 건조하여 화합물 23(4.40 mg, 100% 순도, 78% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 3): Rt = 3.41 min; MS(ESIpos): m/z = 1323 [M+2H]2+. [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.815 (3.66), 0.828 (7.76), 0.840 (4.04), 0.877 (1.35), 0.889 (2.55), 0.907 (2.55), 0.918 (2.95), 0.925 (2.07), 1.005 (0.52), 1.234 (0.89), 1.339 (0.95), 1.351 (1.92), 1.363 (2.75), 1.374 (2.54), 1.387 (1.34), 1.399 (0.40), 1.897 (0.60), 2.211 (0.77), 2.222 (0.63), 2.268 (0.89), 2.279 (1.69), 2.290 (0.94), 2.324 (0.58), 2.335 (0.68), 2.369 (3.63), 2.518 (1.75), 2.521 (1.73), 2.587 (1.06), 2.612 (0.97), 2.652 (0.41), 2.699 (0.41), 2.924 (0.92), 2.934 (1.91), 2.945 (1.92), 2.956 (0.95), 2.981 (0.81), 3.204 (2.70), 3.214 (2.68), 3.363 (3.45), 3.412 (2.53), 3.421 (3.80), 3.430 (2.32), 3.449 (5.16), 3.460 (8.63), 3.479 (3.55), 3.488 (3.45), 3.511 (10.47), 3.566 (16.00), 3.580 (3.11), 3.590 (1.24), 3.769 (0.42), 4.180 (0.47), 4.190 (0.46), 4.375 (0.50), 4.867 (0.61), 4.879 (0.47), 4.962 (0.78), 5.366 (0.50), 5.398 (0.58), 5.472 (1.19), 5.479 (1.05), 5.583 (0.51), 6.153 (0.56), 6.675 (0.94), 6.687 (0.94), 6.934 (1.28), 6.947 (1.38), 7.057 (1.21), 7.070 (1.86), 7.083 (0.78), 7.178 (1.81), 7.186 (2.78), 7.189 (2.57), 7.200 (3.21), 7.237 (3.94), 7.252 (2.13), 7.275 (1.67), 7.288 (2.13), 7.301 (1.02), 7.526 (0.66), 7.545 (0.60), 7.594 (0.88), 7.747 (0.59), 7.794 (0.65), 7.911 (0.64), 7.952 (0.55), 7.965 (0.46), 8.053 (0.44), 8.300 (0.46), 8.398 (0.88), 8.758 (0.85).
실시예 C24: 트리소듐 (1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 1-[(2S)-15-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복실레이토-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}-2-(카르복실레이토메틸)-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3-아자펜타데카난-1-오일]-L-프롤릴-L-발리네이트(화합물 24)의 제조
(1S,9S)-1-아세트아미도-9-에틸-5-플루오로-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9, 10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 N-(3-{2-[2-(2-{[N2,N6-비스(14-{4-[({(1R)-2-카르복시-1-[3-({3-[(프로필카르바모일)아미노]벤젠-1-술포닐}아미노)페닐]에틸}카르바모일)아미노]아닐리노}-14-옥소-4,7,10-트리옥사-13-아자테트라데카난-1-오일)-L-리실]아미노}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)-L-알파-아스파르틸-L-프롤릴-L-발리네이트(3.40 mg, 1.26 μmol)(중간체 58)를 디옥산/H2O(1:1, 2.0 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(38 μl, 0.10 M, 3.8 μmol)을 첨가하였다. 용액을 냉동 건조하여 화합물 24(2.14 mg, 92% 순도, 57% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. LC-MS(방법 6): Rt = 3.01 min; MS(ESIos): m/z = 1344 [M+2H]2+.
생물학적 평가:
실시예 B1: 엘라스타아제의 존재 및 부재시의 시험관 내 세포독성
세포의 배양은 공급자가 권장하는 배지를 사용하여 표준 절차에 따라 수행하였다 100 μL의 총 부피로 세포를 백색 저부가 있는 96 웰 플레이트(#3610)에 시딩하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 24h의 인큐베이션 기간 후, 90 μL의 새로운 배지를 첨가하여 배지를 교환하였다. 10 μL의 배양 배지 중의 시험 화합물을 세포에 3회 첨가하여 처리를 시작하였다. 10-5 M 에서 10-13 M 범위의 농도를 선택하였다. 동일하게 처리된 두 세트의 샘플을 준비하였다. 한 세트는 시험 화합물 단독으로 처리한 반면, 두 번째 세트에는 화합물과 lO nM 엘라스타아제를 첨가한 후 37℃ 및 5% CO2에서 72h 인큐베이션 기간이 이어졌다. 증식은 MTT 어세이(ATCC)를 사용하여 검출하였다. 인큐베이션 기간의 종료시 MTT 시약을 4h 동안 모든 샘플에 첨가하였다. 세포의 용해 후 세제의 첨가를 밤새 수행하였다. 형성된 염료는 570 nm에서 검출되었다. 처리되지 않았지만 동일하게 취급된 세포의 증식은 100% 값으로 정의하였다. 용량 반응 곡선을 통해 각각의 IC50 값을 결정할 수 있으며, 이를 표 1에 요약한다.
[표 1]
세포독성 어세이(버전 2)를 상기 기술된 바와 같이 수행하였다. 어세이가 자동화된 방식으로 수행되고 IC50 값 결정이 변경됨에 따라 일부 변경이 적용되었다. 여기서 세포의 대사 활성의 변화(%)는 측정된 값을 세포가 없는 배지 함유 웰의 흡광도 값(=-100%) 및 DMSO 처리된 세포의 흡광도(=0%)로 정규화하여 계산하였다. AC50 값(-50%에서의 활성 농도)은 진데이터 스크리너 소프트웨어(GeneData Screener software)를 사용하여 4개의 파라미터 Hill-fit로 결정하였다. 값은 표 lb에 요약한다.
[표 1b]
실시예 B2: 레구메인 유무에 따른 시험관 내 세포독성
레구메인 절단성 잔기가 있는 예에 대해 동일한 어세이 설계를 사용하면 각각의 절단 효소의 첨가는 세포 배양 조건으로 인해 페이로드의 최적 생성이 허용되지 않음이 밝혀졌다. 세포독성 어세이를 위한 pH 값은 프로테아제의 최적 pH와는 유의하게 상이하며 이는 표 2에서 측정된 세포독성 효능의 경미한 개선에 반영된다.
[표 2]
실시예 B3: α v β 3 결합 어세이
각각의 αvβ3 억제제의 결합 친화도는 ELISA와 유사한 방식으로 시험한다. 96웰 플레이트를 비트로넥틴(1 μg/ml) 또는 피브로넥틴(0.5 μg/ml)으로 코팅한 후 코팅되지 않은 표면 공간을 BSA로 차단한다. 인테그린의 세포외 도메인(2 μg/ml, αvβ3 또는 α5β1)과 시험 화합물의 연속 희석액(1:5 희석에서 20 μM로 시작)을 2h 동안 사전 인큐베이션한 후 용액을 코팅된 플레이트에 첨가한다. rt에서 1h 인큐베이션하고 수회의 세척 단계 후, 인테그린 특이적 항체를 rt에서 1h 동안 첨가한다. 3회의 세척 단계 후 이차 과산화효소 표지 항체를 플레이트에 첨가한다. RT에서 1h 인큐베이션 후 플레이트는 SeramunBlau(웰당 50 μL, Seramun Diagnostic GmbH, 독일, 하이데제 소재)를 신속하게 첨가하여 발현시키고 rt의 암실에서 5 min 동안 인큐베이션한다. 반응을 0.3M H2SO4(50μL/웰)으로 중단시키고 플레이트 판독기로 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 화합물의 IC50을 이중으로 시험하고 결과의 억제 곡선을 분석한다. 참조 표준으로 실렌기타이드(Cilengitide)를 사용한다. 참조의 αvβ3 결합을 100% 값으로 사용한다.
실시예 B4: 래트 혈장의 안정성
각각의 시험 화합물 1 mg을 1.5 mL 디메틸술폭시드와 1 ml 물의 혼합물에 용해시킨다. 완전한 용해를 위해 HPLC 바이알을 흔들고 초음파로 처리한다. 500 μl의 이 용액을 37℃의 온도에서 볼텍싱으로 0.5 mL의 래트 혈장에 첨가한다. 분취액(각기 10 μL)을 각각의 시점에서 채취하고 HPLC로 분석하여 시험 화합물의 양을 결정한다. 모든 데이터는 t0에서 초기 화합물의 면적 퍼센트로 주어진다.
완충액에서의 안정성 측정 방법: 0.15 mg의 시험 화합물을 0.1 ml 디메틸술폭시드 및 0.4 ml 아세토니트릴에 용해시킨다. 완전한 용해를 위해 샘플 용액이 있는 HPLC 바이알을 흔들고 초음파 처리한다. 그 후 각각의 완충 용액 1.0 ml를 첨가하고 샘플을 볼텍싱한다. 샘플 용액을 HPLC로 분석하여 37℃에서 24h 동안 특정 시간에 시험 화합물과 최대 2개의 부산물의 양을 결정한다. t0 값은 RT에서 완충액으로 볼텍싱한 후 즉시 채취한 샘플에서 나온 결과이다. 피크 면적(백분율)은 정량화에 사용된다.
실시예 B5: 락톤 고리 안정성
락톤 고리의 가수분해에 의한 pH 의존적 개환은 캠프토테신 부류의 제제에서 문제가 된다. 이는 폐환 락톤 형태와 개환 히드록시산 형태 사이의 pH 의존적 평형으로, 산성 pH에서 폐환으로 이동하고 염기성 조건하에서는 개환으로 이동한다. 락톤 형태만 활성화된다. 도 1 패널(a)에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 락톤 고리는 가수분해에 의해 개환이 진행되어 불활성 생성물이 생성될 수 있다. 산성 조건하에(도 1 패널(b)), 폐환된 형태의 락톤(101) 만이 관찰된다. 그러나 염기성 조건하에(도 1 패널(c)), 폐환된 락톤(102)과 가수분해된 개환 형태(103) 둘 모두가 LC-MS의 UV 트랙에서 검출된다. 폐환 및 가수분해된 개환 형태는 본원에 기술된 LC-MS 방법을 사용하여 질량에 의해 구별할 수 있다.
예시된 각각의 화합물 2 및 화합물 4에 대해 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 락톤 고리에서 히드록시기의 아실화를 통한 링커 결합(예컨대, 화합물 2-6 및 화합물 13-15)은 폐환된 락톤 형태를 안정화시킨다. 도 2 및 도 3의 패널 (a)는 각각의 화합물 2 및 화합물 4에 대한 락톤 고리의 폐환 및 개환 형태 사이의 평형을 나타낸다. 화합물 2는 산성 LC-MS 조건하에(도 2 패널 (b)) 폐환 형태(201)만이 검출 가능하다. 염기성 조건하에(도 2 패널 (c)), 화합물 2의 폐환 형태에 상응하는 동일한 질량을 갖는 두 개의 피크(202)가 검출되었다. 이들 피크는 화합물 2의 폐환 형태의 회전이성질체로 지정되었다. 염기성 조건하에 개환 형태(203)는 검출되지 않았으며, 이는 락톤 고리에서의 히드록시기가 아실화될 때 안정성이 우수함을 나타내는 것이다. 화합물 4는 화합물 2와 유사한 향상된 안정성을 나타내었다. 산성 조건하에(도 3 패널 (b)), 폐환 형태(301)만이 UV 및 질량 분광분석에 의해 검출되었다. 제2 피크(304)가 UV 분광법에 의해 검출되었지만, 상응하는 질량은 검출되지 않았다. 염기성 조건하에(도 3 패널 (c)), 주 피크(302) 및 인접한 숄더 피크가 UV 분광법에 의해 검출되었고, 화합물 4의 폐환 형태와 일치하는 질량 분광분석 피크에 상응하였다. 화합물 2와 마찬가지로, 산성 또는 염기성 조건하에 LC-MS에 의해 개환된 형태(303)는 검출되지 않았다.
이는 변형되지 않은 락톤 고리 및 1-위치에서 히드록시아세틸아미드에 결합된 링커를 갖는 화합물 1과는 대조된다. 화합물 1은 산성 용리액을 사용할 때 LC-MS에서 안정적으로 유지되지만, 락톤 고리의 유의한 가수분해가 염기성 용리액에서관찰된다.
산성 용리액에 대한 방법: 시스템 MS: Waters TOF 기기; 시스템 UPLC: Waters Acquity I-CLASS; 컬럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.100 ml 99% 포름산(pH 3.4); 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.100 ml 99% 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 오븐: 50℃;　유량: 0.40 ml/min;　UV 검출: 210 nm.
염기성 용리액에 대한 방법: 시스템 MS: Thermo Scientific FT-MS; 시스템 UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; 컬럼: Waters, BEH c18 1.7μ, 2.1 x 50 mm, 용리액 A: 1 L 물 + 1.0 mL(25% 암모니아)(용리액 A의 pH = 10.2); 용리액 B: 1 L 아세토니트릴; 구배: 0.0 min 5% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/min; UV 검출: 210 nm/최적 통합 경로 210-300 nm.
실시예 B6: 세포 투과성 결정을 위한 시험관 내 시험
Caco -2: 물질의 세포 투과성은 Caco-2 세포를 사용한 플럭스 어세이에서 시험관 내 시험에 의해 조사할 수 있다[M.D. Troutman and D.R. Thakker, Pharm. Res. 20 (8), 1210-1224 (2003)]. 이를 위해, 세포를 24 웰 필터 플레이트에서 15-16일 동안 배양하였다. 투과를 측정하기 위해, 각각의 시험 물질을 세포에 정점(A) 또는 기저(B)로 HEPES 완충액에서 적용하고 2시간 동안 인큐베이션하였다. 0시간 후 및 2시간 후, 시스 및 트랜스 구획에서 샘플을 채취하였다. 샘플은 역상 컬럼을 사용하는 HPLC(Agilent 1200, 독일 뵈블링겐 소재)로 분리하였다. HPLC 시스템은 터보 이온 스프레이 인터페이스를 통해 삼중 사중극자 질량 분광기 API 4000(AB SCIEX Deutschland GmbH, 독일 다름슈타트 소재)에 연결하였다. 투과성은 슈왑 등(Schwab et al.) 에 의해 발표된 공식[D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725(2003)]을 사용하여 계산한 Papp 값을 근거로 평가하였다. 물질은 Papp(B-A) 대 Papp(A-B)의 비(유출 비)가 >2 또는 <0.5일 때 활발하게 수송되는 것으로 분류되었다. 유출비가 0.5 - 2인 화합물은 활발하게 수송되지 않는 것으로 간주된다. 표 5는 비교를 위해 기준 화합물이 제공된다. Ref 1은 엑사테칸 메실레이트, Ref 2는 DXd, 및 Ref 3은 10, 11-메틸렌디옥시-캠프토테신(FL 118)이다.
[표 5]
P- 글리코단백질 (P- gp ) 어세이: 많은 종양 세포는 약물의 수송체 단백질을 발현하며, 이는 종종 세포 증식 억제제에 대한 내성의 발현을 동반한다. 예컨대, P-글리코단백질(P-gp) 또는 BCRP와 같은 이러한 수송체 단백질의 기질이 아닌 물질은 따라서 예를 들어 개선된 활성 프로파일을 나타낼 수 있다. P-gp(ABCB1)에 대한 물질의 기질 특성은 P-gp(L-MDR1 세포)를 과발현하는 LLC-PK1 세포를 사용하는 플럭스 어세이를 통해 결정된다[A.H. Schinkel et al., J. Clin. Invest. 96, 1698-1705 (1995)]. 이 목적을 위해, LLC-PK1 세포 또는 L-MDR1 세포를 96 웰 필터 플레이트에서 3-4 일 동안 배양한다. 투과를 결정하기 위해 각각의 시험 물질을 단독으로 또는 (예를 들어, 이버멕틴 또는 베라파밀과 같은)억제제의 존재하에 HEPES 완충액에서 세포에 정점(A) 또는 기저(B)로 적용하고 2시간 동안 인큐베이션한다. 0시간 후 및 2시간 후, 시스 및 트랜스 구획에서 샘플을 채취한다. 샘플은 역상 컬럼을 사용하는 HPLC로 분리한다. HPLC 시스템은 터보 이온 스프레이 인터페이스를 통해 삼중 사중극자 질량 분광기 API 3000(Applied Biosystems Applera, 독일 다름슈타트 소재)에 연결한다. 투과성은 슈왑 등에 의해 발표된 공식[D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725 (2003)]을 사용하여 계산한 Papp 값을 근거로 평가한다. 물질은 Papp(B-A) 대 Papp(A-B)의 유출 비가 >2일 때 P-gp 기질로서 분류된다.
실시예 B7: 약동학
수컷 래트(n=3)에게 1% DMSO 및 2% 에탄올이 있는 혈장에 용해된 시험체의 0.5 또는 2.0mg/kg 볼루스 용량을 정맥내 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여 후 최대 24시간까지 수집하였다. 혈장은 혈액 샘플에서 채취하여 샘플 분석이 이루어질 때까지 냉동 보관하였다. 시험체의 혈장 농도는 LC/MS/MS로 분석하였다. 약동학 파라미터는 비구획 분석을 사용하여 계산하였다.
실시예 B8: 생체 내 이종이식 연구
시험 화합물의 항종양 활성은 SCLC 마우스 이종이식 모델에서 조사하였다. 이 목적을 위해, 면역손상된 마우스의 피하에 종양 세포 또는 종양 단편을 이식하였다. 20-40 mm2의 평균 종양 크기에서, 동물을 무작위 배정하고, 치료 및 대조군(n=10 마리/군)으로 나누고, 비히클 단독 또는 실시예 C4b 또는 C5(제제: 포스페이트 완충 식염수("PBS"); 적용 경로: 꼬리 정맥 내("i.v ")에 정맥 주사))로 치료를 시작하였다. 정맥 내 치료는 이틀 연속으로 일일 1회 수행한 후 아무런 치료 없이 5일의 휴약기를 수행하였다. 종양의 크기와 체중은 매주 2회 결정하였다. 종양 면적은 전자 캘리퍼[길이(mm) x 너비(mm)]로 검출하였다. 실험 군은 3주간의 치료 후 종료되었다. 생체 내 항종양 효능은 비히클 대조가 연구에 남아있는 마지막 날에 치료군과 대조군에 대해 측정된 평균 종양 면적의 T/C 비(치료/대조; 치료군의 평균 종양 면적/대조군의 평균 종양 면적)로 제시된다. T/C가 0.5 미만인 화합물은 활성(즉, 효과적)으로 정의한다. 통계 분석은 GraphPadPrizm 소프트웨어를 사용하여 평가하였다. 독립 표본 t-검정은 대조군에 대해 수행하였다.

Claims (54)

  1. 링커를 통해 하나 이상의 인테그린 결합제(IN)에 접합된 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드(CT)를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 링커가 효소 절단성인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(A) 또는 화학식(C)로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    CT-EL-L1-A1(L2-IN)(L3-IN) 화학식(A)
    CT-EL-L5-IN 화학식(C)
    식 중
    CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이며;
    EL은 효소 절단성 링커로, 임의로 자가 희생기(SIL)를 더 포함하고;
    각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이며;
    A1은 3가 링커이고;
    IN은 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 호중구 엘라스타아제에 의해 절단되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, EL이 하기 식의 효소 절단성 펩티드 링커인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: L-Asp-L-Pro-L-Ala, L-Asn-L-Pro-L-Ala, L-Asp-L-Pro-L-Val, L-Asn-L-Pro-L-Val, -Gly-L-Pro-L-Val-, L-Ala-L-Pro-L-Val-, L-Nva-L-Pro-L-Val-, L-His-L-Pro-L-Val-, L-Asp-L-Pro-L-Ile, L-Asn-L-Pro-L-Ile, -Gly-L-Pro-L-Ile-, L-Ala-L-Pro-L-Ile-, L-Nva-L-Pro-L-Ile-, L-His-L-Pro-L-Ile-, L-Asp-L-Pro-L-Leu, L-Asn-L-Pro-L-Leu, -Gly-L-Pro-L-Leu-, L-Ala-L-Pro-L-Leu-, L-Nva-L-Pro-L-Leu-, 또는 L-His-L-Pro-L-Leu-.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I-A) 또는 화학식(I-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:
    또는
    식 중
    CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이며;
    E1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH; -CH2C(O)OR1; 또는 -CH2CH2C(O)OR1이고;
    E3는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH3이며;
    A1은 3가 링커이고;
    각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 C1- 12알킬이고; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2-, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1-6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1- 6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6알킬), 및 -SO2-N(C1- 6알킬)2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6은 2가 링커이고;
    IN은 각 경우 독립적으로 인테그린 결합제이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, IN이 각 경우, 비펩티드 인테그린 결합제인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, IN이 각 경우, 소분자 인테그린 결합 모이어티인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IN이 각 경우, αvβ3 인테그린 결합제인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, IN이 각 경우 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:

    식 중
    #L은 L1, L2, L3, L5, 또는 L6에 대한 결합을 나타내고;
    R은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1- 12알킬이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(II-A), 또는 화학식(II-C)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:


    식 중
    CT는 헥사시클릭 세포독성 또는 세포증식억제성 리간드이고;
    E1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH; -CH2C(O)OR1; 또는 -CH2CH2C(O)OR1이며;
    E3는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH(CH3)CH2CH3이고;
    A1은 3가 링커이며;
    각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 각기 독립적으로 2가 링커이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며; 여기서 R1이 치환된 경우, 이는 중수소, 할로겐, -L6-IN, -C1- 6알킬, -CN, -CONH2, -CONH(C1- 6알킬), -CON(C1-6알킬)2, -COOH, -COO(C1- 6알킬), -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NHL6-IN, -N(C1- 6알킬)2, -N(C1- 6알킬)3 +, -NHCO(C1- 6알킬), -NHCO(IN), -N(C1-6알킬)CO(C1-6알킬), -OH, -O(C1-6알킬), -OC(=O)O(C1-6알킬), -OC(=O)NH(C1-6알킬), 옥소, -SO3H, -SO2(C1- 6알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1- 6알킬), 및 -SO2N(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며; 상기 L6는 2가 링커이고; IN은 인테그린 결합제이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CT가 하기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:

    식 중
    X1은 -F, -Cl, 또는 -CH3이며;
    X2는 -F, -Cl, 또는 -CH3이고;
    X3는 수소이며;
    X4는 수소, C1- 3알킬, 또는 C1- 3알킬아민이고;
    RX는 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이며;
    상기 EL2는 효소 절단성 링커이고;
    RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)C1- 6할로알킬, -C(O)C1- 6알킬-OH, 또는 -C(O)C1-6알킬-OCH3이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(III-A), 화학식(III-C), 화학식(IV-A), 또는 화학식(IV-C)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:


    식 중
    RX는 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이며;
    상기 EL2는 레구메인 절단성 링커이고;
    RY는 수소, C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6할로알킬이며;
    E1은 수소, -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH이고;
    A1은 3가 링커이며;
    각각의 L1, L2, L3, 및 L5는 독립적으로 2가 링커이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L1, L2, L3, 및 L5가 독립적으로 -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)O-, -NH-, -N(CH3)-,-NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2NH-, -NHS(O)2NHC(O)-, -NHS(O)2NHC(O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, -S(O)2NHC(O)NH-, -S(O)2NHC(O)O-, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴; 또는 이의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 각기 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되거나 중단된 치환 또는 비치환된 C1- 60알킬 또는 1-60 헤테로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    RX가 수소, -C1- 6알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)OBn, -C(O)CH2(피리딘), -Asn-C(O)CH2(피리딘), 또는 -EL2-C(O)CH2-(피리딘)이며;
    EL2가 -(L-Ala)(L-Ala)(L-Asn)- 또는 -(L-Ala)(NMe-L-Ala)(L-Asn)-이고;
    RY가 수소, -C1- 6알킬, 또는 -C(O)C1- 6알킬이며;
    E1이 수소, -CH2C(O)NH2, 또는 -CH2C(O)OH이고;
    A1이 치환 또는 비치환된 아미노산이며;
    L1, L2, L3, 및 L5가 각기 독립적으로 하기 (i), (ii), 또는 (iii), 및 (iv)로부터 선택되며:
    (i) -C(O)-,
    (ii) -(CO)m(CH2)n(OC2-6알킬)o(NH)p(CO)q-,
    (iii) -(CO)r(CH2)s(NR10C2-6알킬)t(NR11)u(CO)v-; 또는
    (iv) -(CO)r-(CH2)s-(NR10C(O)C1 - 6알킬)t-(NR11)u-(CO)v-;
    여기서
    R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
    R11은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    m은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
    n은 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
    o는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    p는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
    q는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
    r은 각 경우 독립적으로 0 또는 1이고;
    s는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
    t는 각 경우 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    u는 각 경우 독립적으로 0 또는 1이며;
    v는 각 경우 독립적으로 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    RX가 수소, -C1- 4알킬, -C(O)CH3, -C(O)CF3, 또는 -C(O)OBn이며;
    RY가 수소, -C1- 4알킬, 또는 -C(O)C1- 4알킬이고;
    E1이 수소, -CH2C(O)OH, 또는 -CH2C(O)NH2이며;
    A1이 치환 또는 비치환된 아미노산, 즉 L-Lys, L-Glu, 또는 L-Gln이고;
    L1이 -C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NH,
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C1- 6알킬]1-8-NH-,
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-, 또는
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)-이며;
    각각의 L2, L3, 및 L5는 독립적으로:
    -C(O)-C2- 4알킬-[O-C2- 6알킬]1-8-NHC(O),
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C1- 6알킬]1-8-NHC(O)-,
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-, 또는
    -C(O)-C1- 4알킬-[N(CH3)C(O)-C1- 6알킬]1-8-N(CH3)C(O)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    RX가 수소, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, 또는 -C(O)OBn이고;
    RY가 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이며;
    E1이 -CH2C(O)OH 또는 -CH2C(O)NH2이고;
    L1이 하기 구조를 갖는 2가 링커이며:
    ;
    A1이 하기 구조를 갖는 3가 링커이고:
    ;
    각각의 L2, L3, 및 L5가 하기 구조를 갖는 2가 링커이며:
    ;
    여기서 각 경우, 각각의 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CT가 하기 화학식인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:

    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CT가 하기 화학식인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:
    .
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:








    .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:





    또는
    .
  22. 하기 화학식(X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:

    식 중
    XC는 결합,
    (-L-Asn-)-,
    (-L-Asp)-(L-Pro)-(L-Val-)-,
    (-L-Asn)-(L-Pro)-(L-Val-)-,
    (-L-Ala)-(L-Ala)-(L-Asn-)-, 또는
    (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)-이다.
  23. 제22항에 있어서, XC가 결합, (-L-Asn-), 또는 (-L-Ala)-(L-N-Me-Ala)-(L-Asn-)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:
    .
  25. 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:

    .
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  30. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 과증식성 장애인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  31. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 자가 면역 장애인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  32. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 안과 질환 또는 장애인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  33. 제32항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 황반 변성인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  34. 제29항에 있어서, 질환 또는 장애가 피부 장애인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  35. 제34항에 있어서, 피부 장애가 건선인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  36. 제30항에 있어서, 과증식성 장애가 암(예컨대, 침습성 암 및/또는 전이성 암)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  37. 제36항에 있어서, 암이 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 또는 이의 전이의 암인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  38. 제37항에 있어서, 유방의 암이 침습성 관 암종(invasive ductal carcinoma), 침습성 소엽 암종(invasive lobular carcinoma), 제자리 관 암종(ductal carcinoma in situ), 제자리 소엽 암종(lobular carcinoma in situ), 염증성 유방암, 기저 유방암(basal breast cancer), 또는 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  39. 제37항에 있어서, 기도의 암이 소세포, 비소세포 폐암종, 기관지 선종, 또는 흉막폐모세포종(pleuropulmonary blastoma)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  40. 제37항에 있어서, 뇌의 암이 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 시상하부 신경교종(hypothalmic glioma), 교모세포종(glioblastoma), 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상세포종(cerebral astrocytoma), 수모세포종, 뇌실막종, 신경외배엽 종양(neuroectodermal tumor), 또는 송과체 종양(pineal tumor)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  41. 제37항에 있어서, 생식기관의 암이 전립선암, 고환암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 또는 자궁육종인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  42. 제37항에 있어서, 소화관의 암이 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암(gallbladder cancer), 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 또는 침샘암인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  43. 제37항에 있어서, 요로의 암이 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암(ureter cancer) 또는 요도암(urethral cancer)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  44. 제37항에 있어서, 눈의 암이 안구내 흑색종 또는 망막모세포종인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  45. 제37항에 있어서, 간의 암이 간세포 암종, 섬유층판 변이체를 동반하거나 동반하지 않는 간세포 암종(liver cell carcinoma with or without fibrolamellar variant), 담관암종(cholangiocarcinoma) 간내 담관암종(intrahepatic bile duct carcinoma), 또는 혼합형 간세포 담관암종(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  46. 제37항에 있어서, 피부의 암이 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 또는 비흑색종 피부암인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  47. 제37항에 있어서, 두경부의 암이 후두암(laryngeal cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 또는 구순암 및 구강암인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  48. 제36항에 있어서, 암이 육종인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  49. 제48항에 있어서, 육종이 유잉 육종, 골육종, 또는 섬유육종인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물.
  50. 치료적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 질환 또는 장애의 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서, 질환 또는 장애가 과증식성 장애인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 암이 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 또는 이의 전이의 암인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 신장암, 또는 폐암인 방법.
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