KR20240083034A - 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물은 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유한다.
Description
본 발명은 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식물 소재를 활용하는 것으로서 염증성 질환 관련 인자들의 발현 조절을 통해 염증성 질환을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 조직의 손상이나 미생물 감염과 같은 임의의 자극에 대한 일종의 생체 반응으로, 생체를 정상적으로 유지하기 위해 반드시 필요하다. 그러나 이러한 염증 반응이 과도하게 일어날 경우, 염증 발생 부위의 생체 조직이나 기관이 본래 기능을 유지하지 못하게 되고 통증과 발열을 일으키게 되는데, 이러한 과도한 염증 반응으로 인해 발생하는 질환을 염증성 질환이라고 한다. 이러한 염증성 질환에 대응하기 위한 항염증 제제에 대해 많은 연구가 이루어지고 있지만, 보다 안전하고 효과적인 항염증 제제에 대한 요구는 계속되고 있다.
염증성 질환 중 대표적인 것으로 관절염(arthritis)이 있다. 관절염은 뼈와 뼈가 만나는 부위인 관절에 여러 가지 원인에 의해 손상 또는 염증이 발생한 질환으로, 많은 사람들이 이로 인해 고통받고 있으며 특히 환자의 운동성에 지장을 주어 사회 활동에도 큰 영향을 미칠 수 있다. 특히 관절염 중 퇴행성 관절염(degenerative arthritis)은 점진적이고 비가역적으로 일어나 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성 질환으로서, 노년층 10명 중 8명이 앓고 있는 가장 흔한 퇴행성 질환이다. 특히, 퇴행성 관절염은 통증과 일상생활의 활동 장애 및 운동 장애를 유발하여 삶의 질을 저하시키고 치료 등에 천문학적인 사회적 비용을 소비하는 가장 대표적인 퇴행성 질환이다. 하지만, 이를 위한 치료제는 현재 전무한 실정이다.
퇴행성 관절염은 관절 연골 조직의 퇴행과 연골 아래 뼈의 구조적 변화가 일어나는 질병으로서 병리적 원인은 아직까지 명확하게 밝혀져 있지 않으나 주요 원인으로 노화 과정 중 반복된 연골 사용에 따른 연골의 마모, 유전, 충격에 의한 연골 조직의 손상, 과체중으로 인한 압력, 무릎 주위의 근육 약화 등이 있다. 특히, 노화, 유전 등의 생득적 요인과 비만, 상처, 근육 약화 등의 기계적 요인은 퇴행성 관절염을 유도하는 생화학적 경로를 작동시킨다.
본 발명자는 상기와 같은 염증성 질환, 이 중에서도 특히 관절염, 특히 퇴행성 관절염을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약학적 조성물 및 기능성 식품 조성물을 개발하고자 식물 소재로부터 이들 질환에 효과적인 물질들을 탐색하였으며, 마리골드와 바질의 조합이 이들 질환에 매우 효과적임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 식물 소재를 활용하여 효과적으로 염증성 질환, 이 중에서도 특히 관절염, 특히 퇴행성 관절염을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 약학적 조성물 및 기능성 식품 조성물을 제공하는데 있다.
일 양상에서, 본 발명은 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 식물 소재를 활용하는 것으로서, 염증 반응으로 인해 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2와 같은 관련 인자들의 발현이 증가하는 것을 억제하는 효과를 바탕으로, 염증성 질환, 이 중에서도 특히 관절염, 특히 퇴행성 관절염을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은 두 가지 식물 소재의 조합을 통해 시너지 효과를 발휘할 수 있다.
도 1은 마우스의 무릎 관절에서 분리한 연골세포에 IL-1β(1 ng/㎖)을 처리하여 퇴행성 관절염을 유발시키고 마리골드 추출물과 바질 추출물을 1 : 1의 중량비로 혼합한 혼합물을 처리한 경우(마리골드 + 바질), 마리골드 추출물을 단독으로 처리한 경우(마리골드) 및 바질 추출물을 단독으로 처리한 경우(바질)의 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현 수준을 qRT-PCR로 조사한 결과이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001, n.s.=유의하지 않음(Not Significant).
도 2는 마우스의 무릎 관절에서 분리한 연골세포에 IL-1β(1 ng/㎖)을 처리하여 퇴행성 관절염을 유발시키고 마리골드 추출물과 바질 추출물을 4 : 1, 2 : 1, 1 : 0.1 또는 1 : 2의 중량비로 혼합한 혼합물을 처리한 경우 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현 수준을 qRT-PCR로 조사한 결과이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001, n.s.=유의하지 않음.
도 3은 내측 반월판 연골 손상(DMM) 수술로 골관절염을 유도한 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 치료 효과를 관찰한 결과를 나타낸다. 각각 정상군 마우스(Sham) 및 DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스에서, 실험 물질들을 10주간 농도별로 투여한 뒤, 부검하여 관절, 연골 및 활막을 사프라닌 O로 염색하여 관찰한 사진이다. PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물(기존에 관절 건강 기능성 원료로 사용되고 있음)을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물(기존에 관절 건강 기능성 원료로 사용되고 있음)을 투여한 양성 대조군.
도 4는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 골관절염의 OARSI 평가법에 의한 등급을 나타낸 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
도 5는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 연골하골(subchondral bone plate thickness)의 두께를 측정한 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
도 6은 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 골극(Osteophyte)의 성숙도(형성 정도)를 평가한 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
도 2는 마우스의 무릎 관절에서 분리한 연골세포에 IL-1β(1 ng/㎖)을 처리하여 퇴행성 관절염을 유발시키고 마리골드 추출물과 바질 추출물을 4 : 1, 2 : 1, 1 : 0.1 또는 1 : 2의 중량비로 혼합한 혼합물을 처리한 경우 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현 수준을 qRT-PCR로 조사한 결과이다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001, n.s.=유의하지 않음.
도 3은 내측 반월판 연골 손상(DMM) 수술로 골관절염을 유도한 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 치료 효과를 관찰한 결과를 나타낸다. 각각 정상군 마우스(Sham) 및 DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스에서, 실험 물질들을 10주간 농도별로 투여한 뒤, 부검하여 관절, 연골 및 활막을 사프라닌 O로 염색하여 관찰한 사진이다. PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물(기존에 관절 건강 기능성 원료로 사용되고 있음)을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물(기존에 관절 건강 기능성 원료로 사용되고 있음)을 투여한 양성 대조군.
도 4는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 골관절염의 OARSI 평가법에 의한 등급을 나타낸 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
도 5는 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 연골하골(subchondral bone plate thickness)의 두께를 측정한 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
도 6은 DMM에 의한 골관절염 유도 마우스에서, 실험 물질들의 농도별 투여에 따른 골극(Osteophyte)의 성숙도(형성 정도)를 평가한 그래프이다. Sham, 정상군 마우스; DMM, DMM에 의해 골관절염이 유도된 마우스; PBS, 인산완충생리식염수를 투여한 음성 대조군; WGA-M001, 마리골드 추출물 및 바질 추출물의 복합물 투여군; Tagetes erecta, 마리골드 추출물 단독 투여군; Ocimum basilicum, 바질 추출물 단독 투여군; Boswellia, 보스웰리아 추출물을 투여한 양성 대조군; Perna canaliculus, 초록입홍합 추출물을 투여한 양성 대조군. 값은 평균±SD로 표시하였으며 Kruskal-Wallis 테스트와 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가하였다. 음성 대조군(PBS)과의 유의미한 차이를 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001 및 n.s=유의하지 않음으로 나타내었다.
본 발명의 조성물은 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
마리골드(Marigold)는 국화과의 천수국속에 속하는 한해살이 식물로서, 주로 차로 만들어 먹거나 음식의 향미료나 착색제 등으로 사용된다. 본 발명에서는 예를 들어 아프리칸 마리골드(african marigold: Tagetes erecta), 프렌치 마리골드(french marigold: T. patula), 와일드 마리골드(wild marigold: T. minuta) 및 멕시칸 마리골드(mexican marigold: T. lucida)로 이루어진 군에서 선택된 마리골드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아프리칸 마리골드를 사용한다. 또한 본 발명에서는 이러한 마리골드의 지상부를 추출 원료로 사용할 수 있다.
바질(basil)은 꿀풀과에 속하는 한해살이 식물로서, 주로 이탈리아와 프랑스 요리에 많이 사용된다. 본 발명에서는 예를 들어 스위트 바질(sweet basil: Ocimum basilicum), 홀리 바질(holy basil: O. tenuiflorum), 아메리칸 바질(american basil: O. americanum), 아마조니안 바질(amazonian basil: O. campechianum) 및 아프리칸 바질(african basil: O. gratissimum)로 이루어진 군에서 선택된 바질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 스위트 바질을 사용한다. 또한 본 발명에서는 이러한 바질의 지상부를 추출 원료로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 “추출물”은 추출 원료를 용매에 침지한 후, 예를 들어 상온 또는 가온 상태에서 일정 시간 동안 추출하여 수득한 액상 성분, 상기 액상 성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미할 수 있다. 뿐만 아니라 상기 결과물에 이외에 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명의 추출물은 마리골드 및 바질을 추출 원료로 사용하여 이 분야에서 통상적으로 사용하는 추출 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 극성 용매 또는 비극성 용매를 사용하여 추출할 수 있으며, 극성 용매는 C1 내지 C4의 저급 알코올 및 물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비극성 용매는 클로로포름, 석유에테르, 에테르, 헥산, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 및 이들로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 위해 본 발명의 추출물은 바람직하게는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용액을 용매로 사용하여 추출하며, 보다 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합 용액을 용매로 사용하여 추출한다. 상기 물과 에탄올의 혼합 용액은 바람직하게는 10 내지 90%(v/v)의 에탄올 수용액, 보다 바람직하게는 30 내지 70%(v/v)의 에탄올 수용액, 보다 바람직하게는 40 내지 60%(v/v)의 에탄올 수용액, 보다 바람직하게는 45 내지 55%(v/v)의 에탄올 수용액이다.
추출 시, 추출 원료의 건조물 중량에 대해 예를 들어 1 내지 40배 중량의 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 추출 원료의 건조물의 중량에 대해 5 내지 30배 중량, 보다 바람직하게는 10 내지 30배 중량, 보다 바람직하게는 10 내지 25배 중량, 보다 바람직하게는 15 내지 20배 중량의 용매를 사용한다.
추출 온도는 예를 들어 0 내지 120℃로 설정할 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 100℃보다 바람직하게는 60 내지 90℃보다 바람직하게는 70 내지 90℃보다 바람직하게는 75 내지 85℃로 설정한다.
추출 시간은 예를 들어 30분 내지 12시간으로 설정할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10시간, 보다 바람직하게는 1 내지 7시간, 보다 바람직하게는 1 내지 4시간, 보다 바람직하게는 1 내지 3시간으로 설정한다.
상기와 같은 추출 조건에 따르면 마리골드 및 바질로부터 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 나타내는 추출물을 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 추출을 반복하여, 예를 들어 1차 추출 후 추출물을 잔사로부터 분리하여 회수하고 잔사에 새로운 용매를 가하여 2차 추출하여 다시 추출물을 얻는 방식으로 반복하여, 추출물을 수득할 수 있다. 추출을 반복하는 경우, 반복 횟수는 예를 들어 2 내지 5회로 할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4회, 보다 바람직하게는 2 내지 3회, 보다 바람직하게는 2회로 한다.
건조물 형태의 추출물을 제조하기 위해 추출 후 건조 과정을 수행할 수 있다. 예를 들어 감압 방식으로 농축한 다음 동결건조 또는 분무건조하는 방법을 사용한다. 감압 농축 시, 바람직하게는 50 내지 70℃의 온도 조건 및 50 내지 100torr의 압력 조건 하에서 수행한다.
본 발명의 마리골드 및 바질 추출물은 마리골드 추출물과 바질 추출물이 혼합된 것일 수 있으며, 마리골드와 바질의 혼합물로부터 추출된 것일 수 있다.
마리골드 추출물과 바질 추출물이 혼합된 것인 경우, 예를 들어 마리골드 추출물과 바질 추출물이 20 : 1 내지 1 : 5중량비로 혼합된 것일 수 있으며, 바람직하게는 마리골드 추출물과 바질 추출물이 15 : 1 내지 1 : 3중량비, 보다 바람직하게는 12 : 1 내지 1 : 2.5중량비, 보다 바람직하게는 10 : 1 내지 1 : 2중량비로 혼합된 것이다.
마리골드와 바질의 혼합물로부터 추출된 것인 경우, 예를 들어 마리골드와 바질의 20 : 1 내지 1 : 5중량비 혼합물의 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 마리골드와 바질의 15 : 1 내지 1 : 3중량비, 보다 바람직하게는 12 : 1 내지 1 : 2.5중량비, 보다 바람직하게는 10 : 1 내지 1 : 2중량비 혼합물의 추출물이다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명 조성물은 염증 관련 인자들에 대한 영향, 예를 들어 염증 반응의 유발로 인한 IL-6 및 COX-2의 발현 증가를 억제하는 작용을 통해 염증성 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 염증성 질환은 염증을 주병변으로 하는 질환을 의미하는 것으로, 염증성 질환에는 관절염을 포함하여, 염증성 폐질환, 염증성 간질환, 염증성 장질환, 자가 염증성 질환, 염증성 중추신경계 질환, 염증성 피부 질환 및 알레르기성 염증 질환이 포함되지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 관절염의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 퇴행성 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 퇴행성 관절염의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물이다. 특히 본 발명의 조성물은 IL-6 및 COX-2의 발현 증가 억제 작용과 함께 MMP3 및 MMP13의 발현 증가 억제 작용을 통해 퇴행성 관절염을 효과적으로 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 마리골드 및 바질 추출물을 0.1 내지 100중량%를 유효성분으로 함유할 수 있으나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분인 마리골드 및 바질 추출물에 추가로 1종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 물질과 결합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 상기 유효성분 이외에도 보조성분으로서 비타민 B, C, E나 베타카로틴, Ca, Mg, Zn 등의 미네랄 함유 화합물이나 레시틴 등의 인지질 또는 말톨, 아미노산 등의 화합물이 포함될 수 있다.
또한 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋우기 위하여 매실, 레몬향, 파인애플향 또는 허브향과 같은 천연향료나 천연과즙, 클로르필린 (Chlorophyllin), 플라보노이드(Flavonoid) 등의 천연색소 및 감미성분인 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕 등과 구연산, 구연산나트륨 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 보다 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들어, 일일 투여량은 마리골드 및 바질 추출물의 양을 기준으로 60 kg 성인 기준 50 내지 5,000 ㎎/일(day) 수 있고, 하루 1회 또는 2 내지 6회에 걸쳐 나누어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 동물 실험 결과를 바탕으로, 일일 투여량은 마리골드 및 바질 추출물의 양을 기준으로 60 kg 성인 기준 250 내지 2,000 ㎎/일(day)이고, 보다 바람직하게는 일일 투여량은 마리골드 및 바질 추출물의 양을 기준으로 60 kg 성인 기준 500 내지 2,000 ㎎/일(day)이고, 보다 바람직하게는 일일 투여량은 마리골드 및 바질 추출물의 양을 기준으로 60 kg 성인 기준 1,000 내지 2,000 ㎎/일(day)이다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
본 발명의 마리골드 및 바질 추출물을 그 자체로 사용하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
이 밖에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
제조예
1. 마리골드 추출물 제조
마리골드 전초(지상부)를 물로 세척하여 표면의 이물질을 제거하고 절단 후 건조시켜 추출 재료로 사용하였다.
준비된 마리골드 전초와 20배 중량의 50%(v/v) 에탄올 수용액을 환류 추출 장치에 투입하고 80℃에서 2시간 동안 2회 환류 추출하였다.
환류 추출로 생성된 추출액을 여과하고 농축하여 분말화한 다음 이를 실험 시료로 사용하였다.
2. 바질 추출물 제조
바질 전초(지상부)를 물로 세척하여 표면의 이물질을 제거하고 절단 후 건조시켜 추출 재료로 사용하였다.
바질 전초와 20배 중량의 50%(v/v) 에탄올 수용액을 환류 추출 장치에 투입하고 80℃에서 2시간 동안 2회 환류 추출한 후, 추출액을 여과, 농축 및 분말화한 것을 실험 시료로 사용하였다.
실시예 1
상기 제조예에서 제조된 마리골드 추출물과 바질 추출물을 1 : 1 중량비로 혼합하고, 이를 실험 시료로 사용하였다.
실시예 2 내지 5
상기 제조예에서 제조된 마리골드 추출물과 바질 추출물을 4 : 1 중량비(실시예 2), 2 : 1 중량비(실시예 3), 1 : 0.1 중량비(10 : 1 중량비; 실시예 4) 또는 1 : 2 중량비(실시예 5)로 혼합하고, 이를 실험 시료로 사용하였다.
비교예 1
상기 제조예에서 제조된 마리골드 추출물을 단독으로 실험 시료로 사용하였다.
비교예 2
상기 제조예에서 제조된 바질 추출물을 단독으로 실험 시료로 사용하였다.
실험예 1
대표적인 염증 관련 인자인 COX-2 및 IL-6, 그리고 퇴행성 관절염을 유발시키는 이화 작용 인자(catabolic factor)인 MMP3 및 MMP13의 발현에 대한 각 시료의 영향을 알아보고자 하였다.
마우스의 무릎 관절에서 분리한 연골세포(primary chondrocyte)를 사용하였다. ICR 마우스 P3를 이용하여 마우스의 관절에서 콜라게나제(collagenase)를 활용하여 연골세포를 분리하였고, 관절 연골세포를 FBS(Fetal Bovine Serum)/DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지에 세포를 35ødish에 2.88 x 105으로 접종하여 배양하였다. 세포 컨플루언스(confluence)가 70% 정도 되면, IL-1β(1 ng/㎖) 및 각 시료를 농도별로 처리하여 24시간 동안 배양하였다.
IL-1β의 처리로 염증(또는 퇴행성 관절염)이 유발될 때 연골세포에서 증가하는 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현이 시료의 처리에 의해 감소되는지 알아보고자 qRT-PCR을 수행하였다.
준비된 각 시료는 DMSO에 녹여 실험에 사용하였다.
실험 결과는 도 1 내지 2에 나타내었다.
도 1에서와 같이, 실시예 1의 조성물, 즉 마리골드 추출물과 바질 추출물을 1 : 1 중량비로 혼합한 혼합물(도 1에서 '마리골드 + 바질'로 표시함)은 염증(또는 퇴행성 관절염) 유발(IL-1β의 처리)로 인한 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현 증가를 억제하며, 특히 비교예 1(도 1에서 '마리골드'로 표시함) 및 비교예 2(도 1에서 '바질'로 표시함)와 비교하였을 때, 실시예 1의 조성물이 4가지 인자 모두에서 더 우수한 발현 증가 억제 효과를 나타내었는데, 이는 마리골드와 바질의 조합에 따른 시너지 효과가 있음을 의미한다.
또한, 도 2에서와 같이, 실시예 2 내지 5의 조성물 모두 염증(또는 퇴행성 관절염) 유발(IL-1β의 처리)로 인한 MMP3, MMP13, IL-6 및 COX-2의 발현 증가를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났으며, 4가지 인자 모두에서 실시예 1과 유사한 수준의 발현 증가 억제 효과를 나타내었다.
실험예 2
골관절염(osteoarthritis) 동물 모델에서 시료의 골관절염 개선 효과를 알아보고자 하였으며, 동물 모델로서 골관절염에 대해 매우 대표적인 동물 모델인 마우스에 내측 반월판 연골 손상(DMM, Destabilization of Medial Meniscus) 수술을 시행하여 골관절염을 유도한 모델을 선정하였다.
DMM 마우스 모델의 경우, 10주령 수컷 C57BL/6 마우스에 지방 패드를 제거하고 내측 반월판 경골 인대를 절개하는 DMM 수술을 시행하여 무릎 관절에 기계적 스트레스를 증가시키고 연골 분해 및 골관절염과 같은 변화를 유도하였다. DMM 수술 후, 마우스를 무작위로 PBS(인산완충생리식염수, Phosphate-Buffered Saline), 비교예 1(마리골드 단독; 'Tagetes erecta'로 표시)(200 및 500 ㎎/㎏), 비교예 2(바질 단독; 'Ocimum basilicum'으로 표시)(200 및 500 ㎎/㎏) 및 실시예 4(마리골드 및 바질 복합; 'WGA-M001'로 표시)(50, 100, 200 ㎎/㎏)의 그룹으로 나누어 각 군당 8마리씩(n=8), 10주 동안 설정된 투여 용량을 매일 경구 투여하였다. 별도로 실험 물질의 약효를 비교하고자 현재 관절 건강 기능성 원료로 많이 사용하고 있는 건강기능성 식품 소재인 보스웰리아 추출물('Boswellia'로 표시)과 초록입홍합 추출물('Perna canaliculus'로 표시)을 양성 대조군으로 사용하여 각각 200 ㎎/㎏ 용량으로 실험 물질과 동일하게 매일 경구 투여하였다.
DMM 수술 10주 후 DMM 유도 골관절염 마우스 연골 시료를 채취하여 4% 파라포름알데히드에 밤새 고정하고 0.5M EDTA에서 2주 동안 석회질을 제거하였다. 그런 다음 시료를 파라핀에 묻고 파라핀 블록을 5 ㎛ 두께로 절단하였다. 절편은 헤마톡실린, 사프라닌 O 및 패스트그린으로 염색하였다. OARSI(Osteoarthritis Research Society International) 등급, 골극 성숙도 등급, 연골하골판 두께 측정법 등을 사용하여 조직 병리학적 결과에 대한 점수를 매겼다. 대표적인 사프라닌 O 염색 이미지는 가장 진행된 병변을 나타내는 부분에서 선택하였다. 실험 그룹에 대해 눈가림 관찰 방식으로 OARSI 점수를 평가하였다. OARSI 채점 시스템은 7등급(0~6)으로 구성되며, 0등급은 골관절염의 징후가 없는 관절을 나타내고, 1~6등급은 연골 기질의 다양한 수준의 이상과 표층부 세포의 존재를 의미한다. 구체적으로 표면 불연속성, 수직 균열, 침식, 박리 및 변형에 해당하며 자세한 내용은 하기 표 1에 기재되어 있다.
| 기준 | 2차 등급 | 등급 |
| 온전한 표면 및 연골, 손상 없음 | 이차적 등급 없음 | 0 |
| 기질 : 온전한 표면층, 부종 및/또는 원섬유화 세포 : 증식, 비대 | 온전한 표면 1.0: 세포 온전함, 1.5: 세포 사멸 | 1 |
| 연골의 1/3 상부 (중간층)의 염색상 감소(사프라닌 O 또는 블루이딘 블루), 연골 기둥의 불규칙 | 불연속 표면(거침) 2.0: 표면층의 원섬유화, 2.5: 표면층의 기질 감소를 동반한 표면 마모 | 2 |
| 연골의 2/3 하부 (심층)의 염색상 감소(사프라닌 O 또는 블루이딘 블루), 연골 기둥의 불규칙 | 수직 균열/틈새 3.0: 단순 균열/틈새, 3.5: 갈라진/복합 틈새 | 3 |
| 연골 기질 소실, 연골 기질 내 낭포 형성 | 미란 4.0: 표면층 분리, 4.5: 중간층 함몰 | 4 |
| 관절면이 경화성 골 혹은 섬유 연골을 포함한 수복된 조직 | 박피 5.0: 온전한 골 표면, 5.5: 수복 또는 회복조직 존재 | 5 |
| 골 재형성, 미세균열과 수복을 포함하는 관절면 윤곽의 변형 | 6: 변형 6.0: 관절 주변부 골증식체 출현6.5: 관절 주변부와 중심부 골증식체 출현 | 6 |
마리골드 및 바질 복합물의 생체 내 기능을 검증하기 위해 DMM으로 유도된 골관절염 마우스에 해당 시료를 매일 경구 투여한 결과, 도 3의 사프라닌 O 염색 결과에서 볼 수 있듯이 마리골드 및 바질 복합물(WGA-M001)은 골관절염 발달에 대한 보호 효과를 보여주었다. 특히, 마리골드 단독(Tagetes erecta)과 바질 단독(Ocimum basilicum)은 골관절염 발생을 차단하기 위해 고용량(500 ㎎/㎏)으로 투여해야 하지만 마리골드 및 바질 복합물(WGA-M001)은 100 ㎎/㎏ 투여군에서 상기 고용량 투여군과 유사한 골관절염 발달에 대한 억제 및 보호 효과를 보였다. 또한 실제로 OARSI 등급, SBP 두께 및 골조직 성숙도 측정 결과는 사프라닌 O 염색으로 관찰된 관절 연골 조직 부검 분석 결과와 유사한 결과를 보여주었다(도 4 내지 도 6). 이는 마리골드 및 바질 복합물의 관절 보호 효과가 다른 추출물에 비해 최소 5배 이상 강력함을 나타내며, 마리골드 및 바질의 혼합 사용에 따른 시너지 효과가 있고, 각각을 단독으로 사용할 때보다 낮은 농도에서도 연골 회복 효과가 있음을 보여준다.
도 3의 PBS(음성 대조군)를 참조하면, DMM 수술로 골관절염이 유도된 마우스는 정상군(Sham)보다 관절 및 연골에 염증성 세포들의 침투가 크게 증가하였다. 반면, 마리골드 추출물(Tagetes erecta), 바질 추출물(Ocimum basilicum) 및 마리골드와 바질 복합물(WGA-M001)을 처리한 군에서는 염증 반응이 완화되었으며, 특히 마리골드와 바질 복합물(WGA-M001) 처리군에서 염증 반응이 크게 완화되었음을 확인할 수 있다.
또한 상기 DMM 수술로 골관절염이 유도된 마우스의 연골하골(SBP, subchondral bone plate)의 두께를 측정한 결과, 실험 물질을 투여하지 않은 음성 대조군(PBS)에서는 연골하골의 두께(SBP thickness)가 크게 증가하였으나, 마리골드 및 바질 복합물(WGA-M001)을 투여한 군에서는 연골하골 두께가 크게 감소하였다. 이러한 결과로 볼 때 마리골드 및 바질 복합물은 골관절염의 개선 효과가 있음을 알 수 있다. 또한 현재 관절 건강 기능성 원료로 사용 중인 보스웰리아 추출물(Boswellia)과 초록입홍합 추출물(Perna canaliculus) 보다 마리골드 및 바질 복합물(WGA-M001)이 골관절염 억제에 더 큰 효과를 나타내었다.
Claims (10)
- 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 염증성 질환은 관절염인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 관절염은 퇴행성 관절염인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 마리골드와 바질의 15 : 1 내지 1 : 3중량비 혼합물의 추출물인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 마리골드 및 바질 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 추출물은 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물인, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 염증성 질환은 관절염인, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 관절염은 퇴행성 관절염인, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 추출물은 마리골드와 바질의 15 : 1 내지 1 : 3중량비 혼합물의 추출물인, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물.
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