KR20240074006A - 패신저 유전자 돌연변이 부담이 높은 종양을 가진 환자에 대한 면역 치료요법 - Google Patents

패신저 유전자 돌연변이 부담이 높은 종양을 가진 환자에 대한 면역 치료요법 Download PDF

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Abstract

면역요법을 위한 암 환자를 선택하는 방법은: 암 환자의 종양으로부터 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계; 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계; 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계; 및 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 클 때, 암 환자를 면역 요법 반응자로서 분류하는 단계를 포함한다. 암 환자가 면역요법 반응자일 때, 환자에게는 T 세포 활성화를 촉진하고/하거나 면역 세포 용해 활성을 연장시키는 T 세포 수용체의 활성화제/억제제를 포함하는 면역요법 처방이 투여될 수 있다.

Description

패신저 유전자 돌연변이 부담이 높은 종양을 가진 환자에 대한 면역 치료요법{The immunotherapy treatment about the patient having the tumor with high passenger gene mutation burden}
본 개시는 일반적으로 면역 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 높은 패신저 유전자(passenger gene) 돌연변이 부담을 가진 종양을 가진 환자에게 면역 요법 처방을 투여하는 방법에 관한 것이다.
특허, 특허 출원, 공개된 특허 출원, 수탁 번호, 기술적 항목 및 학술적 항목을 포함하여 다양한 간행물이 명세서 전체에 걸쳐 인용된다. 인용된 이들 간행물 각각은 그 전체가 모든 목적을 위해 본 문헌에 참조로서 통합된다.
최근의 연구에 따르면, 환자의 전체 종양 돌연변이 부담(TMB)이 더 높을수록 면역 반응을 유발할 수 있는 신항원 제시가 증가하므로 면역 요법 치료의 혜택을 받을 가능성이 더 높았다. 그러나, 전체 돌연변이 부담은, 면역원성을 실제로 억제하고 치료에 대한 민감도를 감소시킬 수 있는 드라이버 유전자(driver gene) 돌연변이를 포함한다.
면역원성을 평가하기 위해 패신저 유전자 및 이들의 돌연변이를 식별하는 것을 목적으로 하는 방법은 아직 개발되지 않았다. 이러한 단점 및 다른 단점을 본 개시에서 다룬다.
이하의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명하기 위한 것일 뿐이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다.
제1 양태에서, 본 개시는 유전자 서열 데이터를 수신하는 단계(유전자 서열 데이터는 복수의 유전자를 포함하며, 복수의 질환 유형을 갖는 대상체로부터 채취한 복수의 생물학적 샘플로부터 유래됨); 복수의 생물학적 샘플 각각에 대해 복수의 돌연변이된 유전자를 식별하는 단계(돌연변이된 유전자 각각은 적어도 하나의 비동의적 체세포 돌연변이(non-synonymous somatic mutation)를 갖는 유전자 서열을 포함함); 각각의 질환 유형을 대상으로, 각각의 생물학적 샘플에서 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 각 생물학적 샘플에 대한 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계; 각각의 돌연변이된 유전자 및 각각의 질환 유형을 대상으로, 각 생물학적 샘플에서 결정된 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 복수의 생물학적 샘플에서 복수의 돌연변이된 유전자의 평균 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계; 각각의 돌연변이된 유전자를 대상으로, 돌연변이된 유전자를 포함하는 생물학적 샘플의 분율을 결정하는 단계; 및 돌연변이된 유전자를 포함하는 생물학적 샘플과 평균 종양 돌연변이 간의 상관 계수를 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상관 계수가 더 높다는 것은 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 높다는 것을 나타내는 반면(예: 패신저 유전자), 상관 계수가 더 낮다는 것은 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 낮다는 나타낸다(예: 비-패신저 유전자).
또 다른 양태에서, 본 개시는 면역 요법을 대상 암 환자를 선별하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 암 환자의 종양으로부터 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계; 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계; 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계; 및 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 적어도 약 1.5배의 표준 편차만큼 더 클 때, 암 환자를 면역 요법 반응자로서 분류하는 단계를 포함한다.
배경 분포를 생성하는 단계는 종양으로부터 수득한 무작위 선택 유전자의 복수의 샘플로부터 돌연변이 부담을 확립하는 단계를 포함할 수 있지만, 각 샘플 내 무작위 선택 유전자의 수는 바람직하게는 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 계산하는데 사용된 패신저 유전자의 수와 같다. 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계는 표준 편차의 수를 나타내는 z-스코어를 배경 분포의 평균으로부터 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 종양에서 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 종양에서 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 단계는 돌연변이된 유전자를 종양으로부터 선택하는 단계, 및 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자 지수에 따라 확립된 패신저 유전자를 포함하는 데이터 구조에 일치시키는 단계를 포함할 수 있다. 패신저 유전자 지수는 암 환자 코호트로부터 수득한 돌연변이된 유전자를 포함하는 샘플의 분율과 암 환자 코호트 내의 종양의 각 유형에서 돌연변이된 유전자의 중앙값 간의 상관 계수를 포함할 수 있다.
상기 방법은 암 환자에게 면역요법 처방을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 면역요법 처방은 T 세포 억제 수용체의 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역요법 처방은 T 세포 활성화 수용체의 활성화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
면역요법 처방은 PD1에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. PD1에 결합하는 항체는 서열번호 21의 적어도 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 경쇄 가변 영역을 포함하거나, 서열번호 22의 적어도 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열 및 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. PD1에 결합하는 항체는 HCVR 또는 서열번호 21, 및 LCVR 또는 서열번호 22를 포함할 수 있다. 　 PD1에 결합하는 항체는 LAG3에 결합하는 항체와 조합으로 투여될 수 있다.
면역요법 처방은 PDL1에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. PDL1에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 122의 HCVR 서열 및 LCVR을 포함하거나, 적어도 서열번호 123의 LCVR 서열 및 HCVR을 포함할 수 있다. PDL1에 결합하는 항체는 HCVR 또는 서열번호 122, 및 LCVR 또는 서열번호 123을 포함할 수 있다. 　 PDL1에 결합하는 항체는 LAG3에 결합하는 항체와 조합으로 투여될 수 있다.
면역요법 처방은 LAG3에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. LAG3에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 93의 HCVR 서열 및 LCVR을 포함하거나, 적어도 서열번호 94의 LCVR 서열 및 HCVR을 포함할 수 있다. LAG3에 결합하는 항체는 HCVR 또는 서열번호 93, 및 LCVR 또는 서열번호 94를 포함할 수 있다. 　 LAG3에 결합하는 항체는 PD1에 결합하는 항체와 조합으로 투여되거나 PDL1에 결합하는 항체와 조합으로 투여될 수 있다.
추가적인 이점은 하기와 같이 본 명세서에 부분적으로 제시되거나 실시를 통해 알 수 있을 것이다. 이점은 첨부된 청구범위에 특별히 언급된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
본 명세서에 통합되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 구현예를 도시하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 방법 및 시스템의 원리를 설명하는 역할을 하며, 첨부 도면 중:
도 1은 예시적인 방법을 도시하는 흐름도를 도시하고;
도 2는 예시적인 방법을 도시하는 흐름도를 도시하고;
도 3은 예시적인 방법을 도시하는 흐름도를 도시하고;
도 4는 예시적인 방법을 도시하는 흐름도를 도시하고;
도 5는 패신저 유전자 특성의 개요를 도시하고;
도 6은 각각의 암 유형에서, 유전자 변이체(y축) 및 총 돌연변이된 유전자의 평균 수(x축)로 표시된 환자 분율에 대한 산포도를 도시하고;
도 7은 암 드라이버 유전자 및 다양한 다른 유전자 그룹의 풍부도(enrichment)를 패신저 유전자 지수(PGI) 스케일에 따라 도시하고;
도 8은 돌연변이된 샘플의 백분율이 가장 높은(>2%) 최고(좌측) 및 최저(우측) PGI CGC 유전자 및 이들의 상응하는 암 유형을 나타내고;
도 9a 내지 9c는, 국소 면역 세포용해 활성(9a), TCR 판독 수(9b), 및 환자 코호트의 임상 결과(9c)를 그래프로 표시하고;
도 10은 개시된 방법을 수행하기 위한 예시적인 구동 환경을 나타내는 블록 다이어그램이고;
도 11은 1상 임상 연구 중인 환자 코호트의 TMB이며;
도 12a 내지 도 12c는 패신저 유전자 지수(PGI)가 가장 높은 상위 500개의 패신저 유전자를 나타낸다.
본 출원은 2017년 9월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/560,955호의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 본 개시의 양태에 관한 다양한 용어가 사용된다. 이러한 용어에는, 달리 명시되지 않는 한, 당업계에서의 이들의 통상적인 의미가 부여될 것이다. 구체적으로 정의된 다른 용어는 본원에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 문맥에 달리 명시되어 있지 않는 한 단수 형태("a," "an" 및 "the")는 다수의 지시 대상을 포함한다.
억제하는 것는 관심 분자 또는 경로를 줄이는 것, 감소시키는 것, 차단하는 것, 방지하는 것, 지연시키는 것, 불활성화하는 것, 탈민감화시키는 것, 중단하는 것, 및/또는 하향 조절하는 것을 포함한다.
본 방법 및 시스템의 구현예는 방법, 시스템, 장치 및 컴퓨터 프로그램 제품의 블록 다이어그램 및 순서도 예시를 참조하여 아래에 기술된다. 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 각각의 블록, 및 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록들의 조합은 각각 컴퓨터 프로그램 명령어에 의해 구현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 범용 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터, 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치 상에 로딩되어 머신(machine)을 생성할 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치에서 실행되는 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 수단을 생성한다.
컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치가 특정 방식으로 기능하도록 지시할 수 있는 이들 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장될 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 판독가능 메모리에 저장된 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 컴퓨터 판독가능 명령어를 포함하는 제조 물품을 생성한다. 컴퓨터 프로그램 명령어는 또한 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 처리 장치 상에 로딩되어 일련의 작동 단계가 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 장치 상에서 수행되게 하여 컴퓨터 구현 프로세스를 생성할 수 있으며, 이에 따라 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 장치 상에서 실행되는 명령어는 순서도 블록 또는 블록들에 명시된 기능을 구현하기 위한 단계를 제공할 수 있다.
따라서, 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록은 명시된 기능을 수행하기 위한 수단들의 조합, 명시된 기능을 수행하기 위한 단계들의 조합 및 명시된 기능을 수행하기 위한 프로그램 명령어 수단을 지원한다. 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 각각의 블록, 및 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 블록들의 조합은 명시된 기능 또는 단계를 수행하는 특수 목적 하드웨어 기반 컴퓨터 시스템, 또는 특수 목적 하드웨어와 컴퓨터 명령어의 조합에 의해 구현될 수 있는 것으로 또한 이해될 것이다.
용어 "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 상호 교환적으로 사용되고 임의의 동물을 포함한다. 반려 포유동물(예: 고양이, 개) 및 가축 포유동물(예: 돼지, 말, 소)을 포함하는 포유동물을 비롯하여, 마우스, 토끼, 랫트, 기니 피그, 및 기타 설치류를 포함하는 설치류가 바람직하다. 비인간 영장류가 더욱 바람직하며, 인간이 매우 바람직하다.
암에서, 모든 유전자의 총 돌연변이 부담과는 반대로, 패신저 유전자의 총 돌연변이 부담은 암 환자가 면역 요법에 긍정적으로 반응할 가능성이 있는지 여부에 대한 정확한 표시자로서 기능한다는 것이 본 개시에 따라 관찰되었다. 종양 돌연변이 부담(TMB)은 종양 게놈의 코딩 영역 내의 다수의 돌연변이를 지칭하는 것일 수 있다. 돌연변이된 유전자는, 대규모 암 게놈 분석에서 패신저 유전자를 식별하기 위한 척도로서 사용된 패신저 유전자 지수를 통해, 패신저 유전자로서의 이들의 상태에 따라 평가되고 분류되었다. 식별된 패신저 유전자에는, 큰 단백질을 암호화하는 유전자, 발현 수준이 낮은 유전자, 및 DNA 복제 시간이 늦은 유전자를 포함하여, 패신저 돌연변이가 과도한 것으로 알려진 유전자 패밀리가 풍부하다는 것이 관찰되었다. 패신저 유전자의 총 돌연변이 부담은 종양 면역원성과 긍정적으로 상관되었고, 환자의 임상 결과를 유리하게 예측하였다. 따라서, 본 개시는 면역요법 처방의 일부로서, 패신저 유전자 돌연변이 부담에 따라 환자를 분류하는 방법을 포함한다.
암 생물학에서, 드라이버 돌연변이(driver mutation)는 암 형성 또는 세포 형질전환에 적어도 가끔씩 연관되는 것으로 이해된다. 패신저 돌연변이는 암의 성장을 이롭게 하거나 암 발생에 기여하지 않는 것들로 이해된다. (Stratton MR 등의 (2009) Nature. 458:719-24 참조) 따라서, 패신저 유전자는 패신저 돌연변이를 포함하는 유전자를 포함한다. 돌연변이의 비제한적인 예는 하나 이상의 뉴클레오티드, 코돈, 유전자, 또는 염색체의 치환, 역전, 삽입, 및 결실을 비롯하여 복제수 변이도 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 패신저 유전자를 식별 또는 분류하기 위한 방법 및 시스템을 포함한다. 식별된 패신저 유전자에는 과도한 패신저 돌연변이, 예컨대 극단적으로 큰 단백질 및 발현 수준이 낮거나 DNA 복제 시간이 늦은 유전자 등으로 알려진 패밀리가 풍부하다. 일부 구현예에서, 패신저 유전자는 패신저 유전자 지수(PGI)에 따라 식별되거나 분류될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 패신저 유전자는, 돌연변이된 유전자를 포함하여 암 환자 코호트로부터 수득한 샘플의 분율과 암 환자 코호트 내의 각 유형의 종양에서 돌연변이된 유전자의 중앙값 간의 상관 계수를 포함하는 PGI에 따라 식별되거나 분류될 수 있다. 패신저 유전자의 식별에 기초하여, 패신저 유전자를 포함하는 데이터 구조를 구축할 수 있다.
개별 암 환자를 스크리닝하여 이들의 종양이 패신저 유전자를 포함하는지 여부를 결정할 뿐만 아니라 이들의 종양의 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 결정할 수도 있다. 환자의 패신저 유전자 돌연변이 부담에 기초하여, 면역요법에 긍정적으로 반응할 수 있는 환자의 능력에 따라 환자를 분류할 수 있다. 면역요법은 일반적으로 암에 대한 신체의 자연 면역 반응을 강화시키며, 종양에 대한 T 세포 반응을 강화시키는 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
면역 요법 반응성에 대해 암 환자를 평가할 수 있는 방법론의 예는 도 1에 나타나 있다. 일반적으로, 상기 방법은 암 환자의 종양으로부터 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계(110); 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계(120); 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계(130); 및 총 패신저 유전자 돌연변이 부하가 배경 분포의 평균보다 적어도 표준 편차의 약 1.5배보다 클 때, 암 환자를 면역 요법 반응자로서 분류하는 단계(140)를 포함한다.
또한, 환자를 면역 요법 반응성에 대해 평가한 후, 면역 요법으로 암 환자를 치료하는 방법이 개시된다. 예를 들어, 면역요법으로 환자를 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은: 환자 종양의 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계를 포함하여, 암 환자가 면역요법 반응자인지 여부를 결정하는 단계; 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계; 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계; 및 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 적어도 약 1.5배의 표준 편차만큼 더 클 때, 암환자를 면역요법 반응자 유전자형으로서 분류하는 단계; 및 면역요법 반응자로서 분류된 암환자에게 면역요법을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, T 세포 억제 수용체나 종양 세포 상의 수용체의 억제제, 또는 비-면역요법 치료제로 환자를 치료하는 방법이 개시되며, 환자는 암 환자이고, 상기 방법은: 환자의 종양으로부터 생물학적 샘플을 수득하였거나 수득함으로써 상기 환자가 면역요법 반응자인지 여부를 결정하는 단계; 생물학적 샘플을 시퀀싱하여 서열 데이터를 생성함으로써, 환자가 면역요법 수용자 유전자형을 가지고 있는지 여부를 결정하기 위한 표현형 분석을 생물학적 샘플을 이용해 수행하였거나 수행하는 단계; 서열 데이터에 기초하여, 환자 종양의 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계; 서열 데이터에 기초하여, 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계; 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계; 및 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 적어도 약 1.5배의 표준 편차만큼 더 클 때, 환자를 면역요법 반응자 유전자형으로서 분류하는 단계를 포함하되, 환자가 면역요법 반응자 유전형을 갖는 경우, T 세포 억제 수용체나 종양 세포 상의 수용체의 억제제의 치료적 유효량을 투여하고, 환자가 면역요법 반응자 유전자형을 갖지 않는 경우, 비-면역요법 치료법을 투여한다. 일부 구현예에서, 면역 요법 반응자 유전자형을 갖는 환자를 대상으로 불리한 임상적 결과가 나타날 위험은, T 세포 억제 수용체나 종양 세포 상의 수용체의 억제제의 치료적 유효량을 투여한 후에, 비-면역요법 치료제를 환자에게 투여한 경우보다 더 낮다. 일부 구현예에서, 면역 요법 반응자 유전자형을 갖는 환자에서의 T 세포 활성화 및/또는 면역 세포용해 활성은, T 세포 억제 수용체나 종양 세포 상의 수용체의 억제제의 치료적 유효량을 투여한 후에, 비-면역요법 치료제를 환자에게 투여한 경우보다 더 높다.
암 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 면역요법이 개시되며, 상기 방법은: 환자 종양의 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립함으로써, 암 환자가 면역요법 반응자인지 여부를 결정하는 단계; 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 생성하는 단계; 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계; 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 적어도 약 1.5배의 표준 편차만큼 더 클 때, 암환자를 면역요법 반응자 유전자형으로서 분류하는 단계; 및 면역요법 반응자로서 분류된 암환자에게 면역요법을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 암 환자의 종양으로부터 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 단계(110)는 종양 게놈의 코딩 영역("엑솜")을 결정하는 데 사용되는 임의의 시퀀싱 방법에 의해 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 전장 게놈 시퀀싱 방법이 사용될 수도 있다.
엑솜 돌연변이는 당업계에 공지된 시퀀싱 방법을 사용해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로서 통합된 US 2013/0040863은 표적 핵산 분자의 핵산 서열을 결정하는 방법을 기술하며, 상기 방법은, 돌연변이 검출을 위한 전장 게놈 시퀀싱 및 엑손 시퀀싱을 포함하여, 합성에 의한 시퀀싱, 연결(ligation)에 의한 시퀀싱, 또는 혼성화에 의한 시퀀싱을 포함한다. 원하는 경우, 특히 제한된 핵산 샘플의 더 많은 양을 생성하기 위한 다양한 증폭 방법이 시퀀싱에 앞서 사용될 수 있다.
합성에 의한 시퀀싱(SBS) 및 연결에 의한 시퀀싱은, 454 Lifesciences(코네티컷주 브랜포드 소재) 및 Roche Diagnostics(스위스 바젤 소재)에 의해 사용된 것과 같은 ePCR을 사용해 수행될 수 있다. 게놈 DNA와 같은 핵산 또는 기타 관심 핵산은, 단일 핵산 단편이 유화액 액적에서 다른 것들과 분리되도록, 단편화되고, 물/오일 유화액 중에 분산되고, 희석될 수 있다. 각각의 유화액 액적이 단일 핵산 단편의 다중 사본을 증폭하기 위한 반응 용기로서 작용하도록, 예를 들어, 프라이머의 다중 사본을 함유하는 비드를 사용해, 증폭을 수행될 수 있다. 브릿징 PCR(Illumina, Inc.; 캘리포니아주 샌디에고 소재) 또는 폴로니 증폭(polony amplification)(Agencourt/Applied Biosystems)과 같은 다른 방법이 사용될 수 있다. (US 2009/0088327; US 2010/0028885; 및 US 2009/0325172를 참조하되, 이들 각각은 참조로서 본원에 통합됨.)
수동 시퀀싱 방법 또는 자동화된 시퀀싱 방법이 당업계에 잘 알려져 있으며, 이에는 생어 시퀀싱(Sanger sequencing), 파이로시퀀싱(Pyrosequencing), 혼성화에 의한 시퀀싱, 연결에 의한 시퀀싱 등이 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 시퀀싱 방법은 수동으로 수행되거나 자동화된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 제시된 증폭 방법은, 자동화된 생어 시퀀싱(캘리포니아주 포스터 시티 소재 Applied Biosystems로부터 입수 가능함) 또는 파이로시퀀싱(코네티컷주 브랜포드 소재 454 Lifesciences 및 스위스 바젤 소재 Roche Diagnostics로부터 입수 가능함)과 같은 상업적으로 입수 가능한 방법; Illumina, Inc.(캘리포니아주 샌디에고 소재) 또는 Helicos(메사추세츠주 캠브리지 소재)로부터 상업적으로 입수 가능한 합성의 의한 시퀀싱 방법; 또는 Applied Biosystems에 의해 Agencourt 플랫폼으로 개발된, 연결에 의한 시퀀싱 방법을 사용해 시퀀싱하기 위한 핵산을제조하는 데 사용될 수 있다(Ronaghi 등의 Science 281:363 (1998); Dressman 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:8817-8822 (2003); Mitra 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:55926-5931 (2003)을 또한 참조하되, 이들은 참조로서 본원에 통합됨).
핵산이 템플릿을 형성하도록 프라이머가 각 핵산에 혼성화되는 핵산 집단의 경우, 프라이머의 변형은 템플릿 유도 방식으로 발생한다. 변형을 검출하여 템플릿의 서열을 결정할 수 있다. 예를 들어, 프라이머는 중합효소를 사용하는 신장에 의해 변형될 수 있고, 프라이머의 신장은 특정 뉴클레오티드의 동일성과 위치가 결정될 수 있는 조건 하에서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, US 2005/0130173, US 2006/0134633, 미국 특허 제4,971,903호, 미국 특허 제6,258,568호 및 미국 특허 제6,210,891호(이들 각각은 참조로서 본원에 통합됨)에 기술되어 있고 상업적으로도 입수 가능한 파이로시퀀싱을 사용해 신장(extension)을 모니터링할 수 있고, 템플릿 핵산의 서열을 결정할 수 있다. 신장은, 예를 들어, 미국 특허 제4,863,849호, 미국 특허 제5,302,509호, 미국 특허 제5,763,594호, 미국 특허 제5,798,210호, 미국 특허 제6,001,566호, 미국 특허 제6,664,079호, US 2005/0037398, 및 미국 특허 제7,057,026호(이들 각각의 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 방법을 사용해, 중합효소에 의해 표지된 뉴클레오티드 유사체를 첨가함으로써 모니터링할 수도 있다. 시퀀싱 방법에 유용한 중합효소는 통상적으로 천연 공급원으로부터 유래된 중합효소(polymerase enzyme)이다. 중합효소는, 예를 들어, WO 01/23411; 미국 특허 제5,939,292호; 및 WO 05/024010(이들 각각은 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 바와 같이, 변형된 뉴클레오티드에 대한 이들의 특이성을 변경하도록 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 중합효소는 생물학적 시스템으로부터 유도될 필요는 없다. 본 발명에 유용한 중합효소는, 프라이머가 혼성화되는 템플릿의 서열에 의해 유도되는 방식으로 핵산 프라이머의 신장을 촉매할 수 있는 임의의 제제를 포함한다. 일반적으로 중합효소는 생물학적 시스템으로부터 단리된 단백질 효소일 것이다.
대안적으로, 엑손 서열은, 예를 들어, Shendure 등의 Science 309:1728-1732 (2005), 미국 특허 제5,599,675호, 및 미국 특허 제5,750,341호(이들 각각은 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 바와 같이 연결에 의한 시퀀싱을 사용해 결정할 수 있다. 템플릿 핵산의 서열은, 미국 특허 제6,090,549호, 미국 특허 제6,401,267호 및 미국 특허 제6,620,584호(이들 각각은 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 것들과 같은 혼성화에 의한 시퀀싱 방법을 사용해 결정할 수 있다.
원하는 경우, 엑손 서열 산물은 올리고뉴클레오티드 연결 분석(OLA)과 같은 연결 분석을 사용하여 검출된다. OLA를 사용하는 검출은, 앰플리콘 내 표적 서열을 템플릿으로서 사용해, 2개의 작은 프로브를 하나의 긴 프로브로 템플릿 의존적으로 연결하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 단일-가닥 표적 서열은 인접하고 연결된 제1 표적 도메인 및 제2 표적 도메인을 포함한다. 제1 OLA 프로브 및 제2 OLA 프로브는 각 표적 도메인의 상보적 서열에 혼성화될 수 있다. 이어서, 2개의 OLA 프로브를 서로 공유 부착되어 변형된 프로브를 형성한다. 프로브가 서로 바로 인접하여 혼성화하는 구현예에서, 공유 결합은 리가아제를 통해 발생할 수 있다. 1개 또는 2개의 프로브 모두는 펩티드 결합 표지와 같은 표지를 갖는 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 따라서, 연결된 산물의 존재는 표지를 검출함으로써 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 연결 프로브는 프라이밍 부위를 포함할 수 있으며, 프라이밍 부위는, 예를 들어 PCR 반응에서, 프라이밍 부위에 혼성화되는 프라이머를 사용해 연결된 프로브 산물의 증폭을 허용하도록 구성된다.
대안적으로, 연결 프로브는 신장-연결 검정에서 사용될 수 있으며, 여기서 혼성화된 프로브는 비연속적이고, 하나 이상의 뉴클레오티드는 하나 이상의 제제와 함께 첨가되며, 하나 이상의 제제는 첨가된 뉴클레오티드를 통해 프로브에 결합한다. 또한, 연결 검정 또는 신장-연결 검정은 2개의 별도 연결 프로브 대신에 하나의 패드록 프로브(padlock probe)를 사용해 수행될 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 각 샘플에서 무작위 선택된 유전자의 수가 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 계산하는 데 사용된 패신저 유전자의 수와 같으면, 배경 분포를 생성하는 단계(120)는 종양으로부터 수득한 무작위 선택된 유전자의 복수의 샘플로부터 돌연변이 부담을 확립하는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서, 배경 분포에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 단계(130)는 표준 편차의 수를 나타내는 z-스코어를 배경 분포의 평균으로부터 생성하는 단계를 포함한다. 대안적인 구현예에서, p-값이 사용될 수 있다. Z-스코어는 p-값과 상관될 수 있다. 예를 들어, 1.65의 z-스코어는 p<0.05의 p-값과 같고, 2.3의 z-스코어는 p<0.01의 p-값과 같다.
암 환자를 면역 요법 반응자로서 분류하는 단계는 배경 분포의 평균에 대한 총 패신저 유전자 돌연변이 부담의 관계에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들어, 총 패신저 유전자 돌연변이 부담이 배경 분포의 평균보다 적어도 표준 편차의 수만큼 더 클 때, 환자는 면역요법 반응자로서 분류될 수 있다. 표준 편차의 수는, 예를 들어, 배경 분포의 평균보다 적어도 약 1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 또는 3배 이상의 표준 편차만큼 더 클 수 있다.
일부 구현예에서, 암 환자는 피부 편평 세포암(CSCC), 방광 요로상피 암종(BLCA), 유방 침습 암종(BRCA), 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 선암종(CESC), 결장/직장 선암종(CORE), 다형성 교아종(GBM), 두경부 편평 세포 암종(HNSC), 신장 투명세포 암종(KIRC), 유두상 신세포 암종(KIRP), 급성 골수성 백혈병(LAML), 간세포 암종(LIHC), 저등급 뇌교종(LGG), 폐 선암(LUAD), 폐 편평 세포 암종(LUSC), 난소 장액 낭선암종(OV), 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 전립선 선암(PRAD), 피부 흑색종(SKCM), 위 선암으로 고통받는 중일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양에서 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 단계를 추가로 포함한다. 종양에서 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 단계는 돌연변이된 유전자를 종양으로부터 선택하는 단계, 및 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자 지수에 따라 확립된 패신저 유전자를 포함하는 데이터 구조에 일치시키는 단계를 포함할 수 있다. 패신저 유전자 지수는 암 환자 코호트로부터 수득한 돌연변이된 유전자를 포함하는 샘플의 분율과 암 환자 코호트 내의 종양의 각 유형에서 돌연변이된 유전자의 중앙값 간의 상관 계수를 포함할 수 있다.
암 환자가 면역요법 반응자로서 분류되는 경우, 상기 방법은 암 환자에게 면역요법 처방을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법 처방은 T 세포 억제 수용체 또는 종양 세포 상의 수용체의 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, T 세포 억제 수용체 또는 종양 상의 수용체의 억제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법 처방은 T 세포 활성화를 촉진하고 면역 세포용해 활성을 연장시키는, T 세포 수용체의 활성화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역요법용 억제제로 표적화할 수 있는 T 세포 억제제 수용체 또는 종양 세포 상의 수용체는 PD1, PDL1, CTLA4, LAG3 및 TIM3 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, T 세포 억제 수용체 또는 종양 세포 상의 수용체의 억제제는 PD1, PDL1, CTLA4, LAG3 및 TIM3 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 면역요법 처방의 일부로서, 암 환자에게는 PD1, PDL1, CTLA4, LAG3, 및 TIM3 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되거나, 둘 이상의 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 임의의 조합이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역요법 처방은 PD1에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, PD1에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 21의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 22의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 구현예에서, PD1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나는 미국 특허 출원 제14/603,776호(공개 번호 US 2015-0203579)에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 문헌은 참조로서 본원에 통합된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, PD1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, PD1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, PD1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 표시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR 쌍을 포함한다. PD1에 결합하는 다른 항체(또는 이의 항원 결합 단편)가 사용될 수 있으며, 이에는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 피일리주맙, 캄렐리주맙, PDR001, MED10680, JNJ-63723283, 및 MCLA-134가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
PD1 항체에 대한 아미노산 서열 식별자
HCVR
서열 번호		 LCVR
서열 번호		 HCVR
서열 번호		 LCVR
서열 번호
1 2 28 26
3 4 29 26
5 6 30 26
7 8 31 26
9 10 32 26
11 12 33 26
13 14 34 26
15 16 35 26
17 18 36 26
19 20 37 26
21 22 38 24
23 24 39 24
25 26 40 24
27 26
일부 구현예에서, 면역요법 처방은 LAG3 단백질에 결합하는 항체(CD223으로도 알려짐)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, LAG3에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 93의 HCVR 서열 및 서열번호 94의 LCVR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 미국 특허 출원 제15/289,032호(공개 번호 US 2017-0101472)에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 문헌은 참조로서 본원에 통합된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2에 도시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR 쌍을 포함한다. LAG3에 결합하는 다른 항체(또는 이의 항원 결합 단편)가 사용될 수 있으며, 이에는 BMS-986016 및 GSK2381781이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
LAG3 항체에 대한 아미노산 서열 식별자
HCVR
서열 번호 		LCVR
서열 번호 		HCVR
서열 번호 		LCVR
서열 번호
41 42 81 82
43 44 83 84
45 46 85 86
47 48 87 88
49 50 89 90
51 52 91 92
53 54 93 94
55 56 95 96
57 58 97 98
59 60 99 98
61 62 100 98
63 64 101 98
65 66 102 98
67 68 103 98
69 70 104 105
71 72 106 105
73 74 107 105
75 76 108 109
77 78 110 111
79 80
일부 구현예에서, 면역요법 처방은 PDL1에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 122의 HCVR 서열 및 서열번호 123의 LCVR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 미국 특허 출원 제14/603,808호(공개 번호 US 2015-0203580)에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 문헌은 참조로서 본원에 통합된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 3에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 3에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 3에 도시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR 쌍을 포함한다. PDL1에 결합하는 다른 항체(또는 이의 항원 결합 단편)가 사용될 수 있으며, 이에는 아벨루맙(avelumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 및 더발루맙(durvalumab)이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
PDL1 항체에 대한 아미노산 서열 식별자
HCVR
서열 번호 		LCVR
서열 번호 		HCVR
서열 번호 		LCVR
서열 번호
112 113 137 138
114 115 139 140
116 117 141 142
118 119 143 144
120 121 145 146
122 123 147 146
124 125 148 146
126 127 149 146
128 129 150 146
130 131 151 146
132 133 152 146
134 133 153 146
135 136 154 146
일부 구현예에서, 면역요법 처방은 CTLA4에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2017년 7월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/537,753호에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 문헌은 참조로서 본원에 통합된다. 예를 들어, 일부 양태에서, CTLA4에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 4에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 4에 나열된 서열 중의 아미노산 서열을 갖는 LCVR 및 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 4에 도시된 바와 같은 HCVR 및 LCVR 쌍을 포함한다. CTLA4에 결합하는 다른 항체(또는 이의 항원 결합 단편)가 사용될 수 있으며, 이에는 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab) 중 하나 이상뿐만 아니라 미국 특허 제6,984,720호; 제7,605,238호; 또는 제7,034,121호에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나가 포함되지만, 이들로 한정되지 않으며, 상기 문헌 모두는 참조로서 본원에 통합된다.
CTLA4 항체에 대한 아미노산 서열 식별자
HCVR LCVR HCVR LCVR
155 156 187 188
157 158 189 190
159 160 191 192
161 162 193 192
163 164 195 194
165 166 197 196
167 168 199 198
169 170 201 200
171 172 203 202
173 174 205 204
175 176 207 206
177 178 209 208
179 180 211 210
181 182 213 212
183 184 215 214
185 186 217 216
일부 구현예에서, 면역요법 처방은 T 세포 억제 수용체의 하나 이상의 억제제의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 조합은 항체의 조합 또는 이러한 항체의 항원 결합 부분의 조합, 또는 항체 및 항원 결합 부분의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 면역요법 처방은, PD1에 결합하는 항체를 제2 면역요법 처방, 예컨대, LAG3에 결합하는 항체, 또는 PDL1에 결합하는 항체, 또는 CTLA에 결합하는 항체와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역요법 처방은, PDL1에 결합하는 항체를 제2 면역요법 처방, 예컨대, LAG3에 결합하는 항체, 또는 PD1에 결합하는 항체, 또는 CTLA에 결합하는 항체와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역요법 처방은, LAG3에 결합하는 항체를 제2 면역요법 처방, 예컨대, PD1에 결합하는 항체, 또는 PDL1에 결합하는 항체, 또는 CTLA에 결합하는 항체와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역요법 처방은, CTLA4에 결합하는 항체를 제2 면역요법 처방, 예컨대, LAG3에 결합하는 항체, 또는 PDL1에 결합하는 항체, 또는 PD1에 결합하는 항체와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. PD1에 결합하는 항체는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 항체 또는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. PD1에 결합하는 항체는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 항체 또는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. PDL1에 결합하는 항체는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 항체 또는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. LAG3에 결합하는 항체는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 항체 또는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. CTLA4에 결합하는 항체는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 항체 또는 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다.일부 바람직한 구현예에서, 면역요법 처방은 PD1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, PD1에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 21의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 22의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함하고, LAG3에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 93의 HCVR 서열 및 서열번호 94의 LCVR 서열을 포함한다.일부 바람직한 구현예에서, 면역요법 처방은 PDL1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분과 LAG3에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, PDL1에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 122의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 123의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함하고, LAG3에 결합하는 항체는 적어도 서열번호 93의 HCVR 서열 및 서열번호 94의 LCVR 서열을 포함한다.일부 구현예에서, 면역요법은 암에 대한 공지된 면역요법 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 면역요법은 세미플리맙(cemiplimab), 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 이필리무맙, IFN-알파, IL-2, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법은 본원 전반에 걸쳐 기술되거나 당업계에 일반적으로 알려진 것들과 같은 면역 관문 억제제일 수 있다. 예를 들어, 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙은 알려져 있는 면역 관문 억제제이다.
일부 대안적인 구현예에서, 면역요법 처방은 T 세포 활성화 수용체의 활성화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 면역요법용 활성화제로 표적화할 수 있는 T 세포 활성화 수용체는 CD28, CD40L, ICOS 및 4-1BB 중 하나 이상을 포함한다.
암 환자의 종양으로부터 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하기 위한 방법론의 예는 도 2 및 도 3에 나타나 있다. 유전자 샘플을 수득하거나 얻을 수 있다 (202). 유전자 샘플은 암 환자로부터 유래된 것일 수 있다. 유전자 샘플은 암 환자의 종양으로부터 유래된 것일 수 있다. 유전자 샘플을 시퀀싱하여 유전자 서열 데이터를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 서열 데이터는 본원에 기술된 임의의 방법을 통해 수득하거나 얻을 수 있다. 예를 들어, 서열 데이터는 샘플 상에서 시퀀싱 프로세스를 수행하는 것에 의해 직접 수득될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 서열 데이터는, 예를 들어, 제3자, 데이터베이스 및/또는 공개된 문헌으로부터 간접적으로 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 서열 데이터는 컴퓨터 시스템에서, 예를 들어, 데이터 저장 장치로부터 또는 별도의 컴퓨터 시스템으로부터 수신된다.
일부 구현예에서, 서열 데이터는 벌크 서열 데이터를 포함할 수 있다. 용어 "벌크 시퀀싱(bulk sequencing)" 또는 "차세대 시퀀싱(next generation sequencing)" 또는 "초병렬 시퀀싱(massively parallel sequencing)"은 DNA 및/또는 RNA 시퀀싱 프로세스를 병렬화하는 임의의 고 처리량 시퀀싱 기술을 지칭한다. 예를 들어, 벌크 시퀀싱 방법은 일반적으로 단일 분석에서 100만 개가 넘는 폴리핵산 앰플리콘을 생산할 수 있다. 용어 "벌크 시퀀싱(bulk sequencing)", "초병렬 시퀀싱(massively parallel sequencing)" 및 "차세대 시퀀싱(next generation sequencing)"은 일반적인 방법만을 지칭하는 것이며, 단일 실행에서 100만 개가 넘은 서열 태그를 획득하는 것을 필수적으로 지칭하는 것은 아니다. 가역적 종결자 화학(예: Illumina), polony 유화 액적을 사용하는 파이로시퀀싱(예: Roche), 이온 반도체 시퀀싱(IonTorrent), 단분자 시퀀싱(예: Pacific Biosciences), 초병렬 표지 시퀀싱(massively parallel signature sequencing) 등과 같은 임의의 벌크 시퀀싱 방법이 개시된 방법 및 시스템에서 구현될 수 있다.
일부 구현예에서, 서열 데이터는 당업계에 공지된 임의의 시퀀싱 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 시퀀싱 데이터는 사슬 종결 시퀀싱(chain termination sequencing), 연결에 의한 시퀀싱(sequencing by ligation), 합성에 의한 시퀀싱(sequencing by synthesis), 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 이온 반도체 시퀀싱(ion semiconductor sequencing), 단분자 실시간 시퀀싱(single-molecule real-time sequencing), 태그 기반 시퀀싱(tag-based sequencing), dilute-`n`-go 시퀀싱, 및/또는 454 시퀀싱을 사용해 생성된다.
일부 구현예에서, 서열 데이터는, 핵산 증폭 프로세스가 수행되어 하나 이상의 게놈 유전자좌 또는 전사물의 적어도 일부를 증폭한 다음 생성된 증폭 산물의 시퀀싱이 수행되는 프로세스의 결과이다. 본원에 개시된 방법을 수행하는 데 유용한 핵산 증폭 프로세스의 예는, 중합효소 연쇄 반응(PCR), LATE-PCR, 리가아제 연쇄 반응(LCR), 가닥 변위 증폭(SDA), 전사 매개 증폭(TMA), 자가 유지 서열 복제(3SR), Qβ복제효소 기반 증폭, 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), 복구 연쇄 반응(RCR), 부메랑 DNA 증폭(BDA) 및/또는 회전환 증폭(RCA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 샘플 상에서 시퀀싱 프로세스를 수행하는 단계를 포함한다. 샘플이 환자의 종양으로부터 유래된 DNA 및/또는 RNA를 함유하는 한, 임의의 샘플이 사용될 수 있다. 샘플의 공급원은, 예를 들어, 신선하고 동결 및/또는 보존된 기관, 조직 샘플, 생검 또는 흡인물에서 유래된 고상 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 혈청, 혈구; 뇌 척수액, 양수, 복막액이나 간질액과 같은 체액일 수 있다.
연산 장치를 통해 유전자 서열 데이터를 분석하여(204) 드라이버 유전자를 식별하고, 드라이버 유전자 내 돌연변이의 수를 결정할 수 있다. 드라이버 유전자 내 돌연변이의 수가 많은 경우(206), 환자가 면역요법에 반응할 것이라는 표시가 생성될 수 있다(210). 드라이버 유전자 내 돌연변이의 수가 적은 경우(206), 면역요법에 대한 반응이 잘 나타나지 않거나 전혀 나타나지 않을 것이라는 표시가 생성될 수 있다(208). 드라이버 유전자의 돌연변이는 면역 회피(immune escape)와 같은 "암의 특징(hallmarks of cancer)" 촉진할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 연산 장치를 통해 유전자 서열 데이터를 분석하여(212) 패신저 유전자를 식별하고, 패신저 유전자 내 돌연변이의 수를 결정할 수 있다. 패신저 유전자 내 돌연변이의 수가 많은 경우(216), 환자가 면역요법에 반응할 것이라는 표시가 생성될 수 있다(210). 패신저 유전자 내 돌연변이의 수가 적은 경우(216), 면역요법에 대한 반응이 잘 나타나지 않거나 전혀 나타나지 않을 것이라는 표시가 생성될 수 있다(208). 패신저 유전자는 암과 인과관계가 없으므로, 패신저 유전자의 돌연변이를 면역원성을 평가하는 데 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자 서열 데이터를 분석하여(212) 패신저 유전자를 식별하고, 패신저 유전자 내 돌연변이의 수를 결정하고, 종양의 돌연변이 부담에 대한 배경 분포를 결정할 수 있다. 패신저 유전자 내 돌연변이의 수를 배경 분포와 관련해 분석하여, 패신저 유전자 내 돌연변이의 수가 평균으로부터 몇 개의 표준 편차만큼 차이가 있는지(있는 경우) 결정할 수 있다. 표준 편차의 수가 많은 경우(예를 들어, 적어도 1, 1.5, 2, 2.5)(216), 암 환자는 면역요법 반응자로서 분류될 수 있다(210). 표준 편차의 수가 적은 경우(216), 암 환자는 불량한 면역요법 반응자로서 분류될 수 있다(208).
일부 구현예에서, 패신저 유전자는 본원에서 패신저 유전자 지수(PGI)로서 지칭되는 척도에 따라 대규모 암 게놈 분석에서 식별될 수 있다(212). 일부 구현예에서, PGI는 전체 암 돌연변이 빈도와 고도로 상관되는 패신저 유전자의 유전자 돌연변이율(GMR)에 기초하는데, 이는 종양 돌연변이 부담(214)으로도 지칭된다. 식별된 패신저 유전자에는 과도한 패신저 돌연변이, 예컨대 극도로 큰 단백질 및 발현 수준이 낮거나 DNA 복제 시간이 늦은 유전자로 알려진 패밀리가 풍부하다. 돌연변이율이 높은 암 샘플/유형일수록 더 많은 패신저 유전자 돌연변이가 축적될 것이며, 각 암 유형에서 샘플당 돌연변이된 유전자의 평균 수는 해당 암 유형에 패신저 돌연변이가 존재할 가능성에 대한 대리 지표(surrogate)일 수 있다. 따라서, PGI는 각각의 유전자 X i 에 대해, 유전자 X i 돌연변이를 갖는 샘플 백분율과 각각의 암 유형에서 샘플당 돌연변이된 유전자의 평균 수 간의 상관 관계로서 정의될 수 있다. PGI 스코어가 더 높다는 것은, 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 특정 유전자가 체세포 돌연변이를 수득할 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다. PGI가 낮은 유전자는 2가지 변수들 간의 약한 연관성을 나타낸다(예를 들어, TP53, PIK3CA 및 KRAS와 같은 정규 암(canonical cancer) 드라이버 유전자에서 관찰될 수 있음). PGI의 상단에 랭크된 유전자에는 과도한 패신저 돌연변이, 예를 들어, 매우 큰 단백질(>4,000개의 아미노산), 큰 게놈 유전자좌에 걸쳐 있는 유전자(>1 Mb), 발현 수준이 낮은 유전자, DNA 복제 시간이 늦은 유전자 등으로 알려진 유전자 패밀리가 풍부하다. 이러한 유전자 패밀리의 누적 분포 함수(CDF)는 PGI>0.7에서 급상승하는 경향을 나타내는 반면, 암에서의 체세포 돌연변이 카탈로그(COSMIC: Catalogue of Somatic Mutations in Cancer), 암 유전자 센서스(CGC: Cancer Gene Census )에서의 유전자는 보다 균일하게 분포된다. 2-샘플 콜모고로프-스미르노프 검정(Kolmogorov-Smirnov test)은 CGC 유전자와 비교했을 때 패신저 유전자 패밀리의 순위 분포에 있어서 상당한 차이를 나타낸다(큰 단백질의 경우 p=8.3Х10-19; >1Mb인 게놈 유전자좌의 경우 p=2.9Х10-12; 낮은 발현의 경우 p=6.4Х10-35; 늦은 복제의 경우 p=2.7Х10-29). PGI를 연산하기 위해 샘플을 (암 유형 대신에) 돌연변이율에 따라 그룹화하는 경우 유사한 결과가 얻어진다.
최고 PGI에 기초한 상위 패신저 유전자는 종양 유형에 대해 독립적이거나 각각의 종양 유형에 대해 특이적일 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 상위 패신저 유전자는 종양 유형에 상관없이 일반적으로 사용될 수 있다. 이들 상위 패신저 유전자가 종양 유형에 상관없이 변하지 않더라도, 상위 패신저 유전자는 추가적인 샘플의 접근성으로 인해 시간 경과에 따라 변할 수 있다. 일부 경우에, 상위 패신저 유전자는 종양 유형마다 다를 수 있다. 일부 경우에, 상위 패신저 유전자는 종양 유형마다 동일할 수 있다. 또한, 상위 패신저 유전자가 종양 유형마다 동일한 경우, 상위 패신저 유전자 리스트 내의 순위는 달라질 수 있다. 예를 들어, 유방암에 대한 상위 50개 패신저 유전자는 폐암에 대한 상위 50개 패신저 유전자와 동일할 수 있지만, 유방암에 대한 1위 패신저 유전자(가장 높은 PGI를 의미함)는 폐암에 대한 5위 패신저 유전자일 수 있다. 일부 경우에, 하나의 종양 유형의 상위 50개 패신저 유전자는 제2 종양 유형의 상위 50개 패신저 유전자의 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 최대 100%를 포함할 수 있다. 어떤 범위의 PGI가 포함되는지에 따라, 상위 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500개, 또는 심지어 2000개 이상의 패신저 유전자 목록이 상위 패신저 유전자 목록에 포함될 수 있다. 일부 경우에, 상위 패신저 유전자는 환자에 따라 달라지지 않는다. 모든 환자는 동일한 패신저 유전자 목록을 사용할 수 있고, 각각의 환자는 상이한 TMB 스코어를 가지게 된다.
도 3에 도시된 일 구현예에서, 유전자 서열 데이터를 수신하는 단계(310)를 포함하는 방법(300)이 개시된다. 유전자 서열 데이터는 복수의 유전자를 포함할 수 있고, 복수의 질환 유형을 갖는 대상체로부터 수집된 복수의 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다. 복수의 질환 유형은 암을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법(300)은 복수의 생물학적 샘플 각각에 대한 복수의 돌연변이된 유전자를 식별할 수 있으며(320), 여기서, 돌연변이된 유전자 각각은 적어도 하나의 비동의적 체세포 돌연변이를 갖는 유전자 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법(300)은 각각의 생물학적 샘플 내 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 각 생물학적 샘플에 대한 종양 돌연변이 부담을 결정할 수 있다 (330). 바람직한 구현예에서, 각각의 생물학적 샘플 내 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 각 생물학적 샘플에 대한 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계는 각각의 환자 샘플에서 돌연변이된 유전자의 수를 더하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법(300)은, 예를 들어, 돌연변이된 서열을 야생형 또는 기준 서열과 정렬시킴으로써 유전자(패신저 또는 드라이버 유전자)에서 돌연변이를 식별할 수 있다. 다양한 프로그램 및 정렬 알고리즘이 다음에 기술되어 있다: Smith 및 Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2:482; Needleman 및 Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443; Pearson 및 Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444; Higgins 및 Sharp (1988) Gene 73:237-244; Higgins 및 Sharp (1989) CABIOS 5:151-153; Corpet 등의 (1988) Nucl. Acids Res. 16:10881-90; Huang 등의 (1992) Computer Appl. in the Biosci. 8:155-65; 및 Pearson 등의 (1994). Meth. Mol. Biol. 24:307-31(이들은 참조로서 본원에 통합됨). Altschul 등의 문헌 [(1994) Nature Genet. 6:119-29 (본원에 참조로 통합됨)]은 서열 정렬 방법 및 상동성 계산에 고려할 사항을 상세하게 제시한다.
서열 분석 프로그램인 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx와 관련해 사용하기 위한 NCBI Basic Local Alignment Search Tool(BLAST)(Altschul 등의 1990 문헌 참조)은 미국 국립 생물공학 정보 센터(NCBI, 메릴랜드주 베데스다 소재)를 포함하는 여러 공급원으로부터 이용할 수 있고, 인터넷 상에서 이용할 수 있다. 이는 <//www.ncbi.nlmn.ih.gov/BLAST/>에서 접속할 수 있다. 이 프로그램을 사용해 서열 동일성을 결정하는 방법에 대한 설명은 <//www.nebi.rlm.nih.gov/BLAST/blast-help.html>에서 이용할 수 있다.
일부 구현예에서, 각 질환 유형을 대상으로, 상기 방법(300)은 각각의 생물학적 샘플에서 결정된 돌연변이 유전자의 수에 기초하여 복수의 생물학적 샘플 내의 복수의 돌연변이된 유전자의 평균 종양 돌연변이 부담을 결정할 수 있게 한다(340). 바람직한 구현예에서, 각각의 생물학적 샘플에서 결정된 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 복수의 생물학적 샘플 내의 복수의 돌연변이된 유전자의 평균 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계는 각각의 환자 샘플에서 유래된 종양 돌연변이 부담을 더하고 각각의 질환 유형에 대한 환자 샘플의 수로 나누는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 돌연변이된 유전자와 각 질환 유형을 대상으로, 상기 방법(300)은 돌연변이된 유전자를 포함하는 생물학적 샘플의 분율을 결정할 수 있게 한다(350).
일부 구현예에서, 각각의 돌연변이된 유전자를 대상으로, 상기 방법(300)은 돌연변이 유전자를 포함하는 생물학적 샘플의 분율과 평균 종양 돌연변이 부담 간의 상관 계수를 결정할 수 있게 한다(360).
일부 구현예에서, 상기 방법(300)은 돌연변이된 유전자가 패신저 유전자인지 여부를 상관 계수에 기초하여 결정할 수 있게 한다(370). 상관 계수가 높을수록 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 높다는 것을 나타내는 반면(예를 들어, 패신저 유전자임), 상관 계수가 낮을수록 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 낮다는 것을 나타낸다(예를 들어, 패신저 유전자가 아님).
대안적인 구현예에서, 상기 방법(300)은 패신저 유전자로서 식별된 돌연변이 유전자의 목록을 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 양태의 바람직한 구현예에서, 목록은 선택된 질환에 대한 면역원성 프로파일을 나타낼 수 있다.
도 4에 도시된 일부 구현예에서, 암 요법을 위해 환자를 선별하기 위한 방법(400)이 개시되며, 상기 방법은 질환이 있는 환자에 대한 종양 샘플에 존재하는 복수의 패신저 유전자를 결정하는 단계(410)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법(400)은 복수의 패신저 유전자를 질환에 대한 면역원성 프로파일과 비교할 수 있게 한다(420). 바람직한 구현예에서, 면역원성 프로파일은, 유전자 서열 데이터를 수신하는 단계(유전자 서열 데이터는 복수의 유전자를 포함하며, 복수의 질환 유형을 갖는 대상체로부터 채취한 복수의 생물학적 샘플로부터 유래됨); 복수의 생물학적 샘플 각각에 대해 복수의 돌연변이된 유전자를 식별하는 단계(돌연변이된 유전자 각각은 적어도 하나의 비동의적 체세포 돌연변이(non-synonymous somatic mutation)를 갖는 유전자 서열을 포함함); 각각의 질환 유형을 대상으로, 각각의 생물학적 샘플에서 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 각 생물학적 샘플에 대한 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계; 각각의 돌연변이된 유전자 및 각각의 질환 유형을 대상으로, 각 생물학적 샘플에서 결정된 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 복수의 생물학적 샘플에서 복수의 돌연변이된 유전자의 평균 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계; 각각의 돌연변이된 유전자를 대상으로, 돌연변이된 유전자를 포함하는 생물학적 샘플의 분율을 결정하는 단계; 및 돌연변이된 유전자를 포함하는 생물학적 샘플과 평균 종양 돌연변이 간의 상관 계수를 결정하는 단계를 포함하는 단계들을 수행함으로써 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 유전자는 상관 계수에 기초하여 패신저 유전자인 것으로 결정될 수 있다. 상관 계수가 높을수록 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 높다는 것을 나타내는 반면(예를 들어, 패신저 유전자임), 상관 계수가 낮을수록 특정 유전자가 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 체세포 돌연변이를 획득할 가능성이 더 낮다는 것을 나타낸다(예를 들어, 패신저 유전자가 아님).
패신저 유전자로서 식별된 돌연변이된 유전자의 목록이 생성될 수 있으며, 여기서 목록은 선택된 질환에 대한 면역원성 프로파일을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 각각의 생물학적 샘플 내 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 각 생물학적 샘플에 대한 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계는 각각의 환자 샘플에서 돌연변이된 유전자의 수를 더하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 각각의 생물학적 샘플에서 결정된 돌연변이된 유전자의 수에 기초하여 복수의 생물학적 샘플 내의 복수의 돌연변이된 유전자의 평균 종양 돌연변이 부담을 결정하는 단계는 각각의 환자 샘플에서 유래된 종양 돌연변이 부담을 더하고 각각의 질환 유형에 대한 환자 샘플의 수로 나누는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, PGI를 사용해 특정 암에 대한 패신저 유전자를 식별할 수 있고, 그런 다음, 패신저 유전자의 TMB를 사용해, 항PD-1 또는 항PD-1과 또 다른 암 치료제와의 조합과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 특이적 치료제에 대한 반응자인 환자를 식별할 수 있다. 또한, 패신저 유전자의 TMB를 사용해 항-CD20(만성 림프구성 백혈병), 항-HER2(유방암), 항-EGFR(결장직장암 및 두경부암), 항-CD19(B 세포암), 및 항-CD20(림프종), 또는 항체 치료제와 또 다른 암 치료제의 조합과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 다른 암 항체 치료제에 대한 반응자를 식별할 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 암 치료제는 화학요법, 면역조절제(예: 제2 항체, 사이토카인), 방사선, 또는 수술일 수 있다.
일부 구현예에서, 복수의 패신저 유전자를 질환에 대한 면역원성 프로파일과 비교하는 단계는 복수의 돌연변이된 유전자와 프로파일 내 돌연변이된 유전자의 목록 간의 일치의 수를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 복수의 패신저 유전자가 질병에 대한 면역원성 프로파일과 일치하는 경우(430), 상기 방법(400)은 환자를 면역요법의 후보로서 식별할 수 있다.
일부 구현예에서, 복수의 패신저 유전자가 질병에 대한 면역원성 프로파일과 일치하지 않는 경우(440), 상기 방법(400)은 환자를 면역요법의 후보가 아닌 것으로 식별할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 환자가 면역요법의 후보자로서 식별된 경우, 상기 방법(400)은 환자를 면역요법 프로그램에 등록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
개시된 면역요법은 다른 항체 또는 이의 항원 결합 단편뿐만 아니라 다른 항암 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 병용 요법은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화되어 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 치료제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 개별적으로 제형화되어 2개 이상의 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에게 주지된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한"이란 활성 성분의 저하를 최소화하고, 대상체에서 임의의 유해 부작용을 최소화하도록 선택될 물질 또는 담체를 의미한다. 담체의 예로는 다이미리스토일포스파티딜(DMPC), 인산 완충 식염수 또는 다소포성 리포좀(multivesicular liposome)이 있다. 예를 들어, PG:PC:콜레스테롤:펩티드 또는 PC:펩티드가 본 발명에서 담체로서 사용될 수 있다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(19판) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995]에 기술되어 있다. 일반적으로, 적절한 양의 약학적으로 허용 가능한 염이 제형에 사용되어 제형에 등장성을 부여한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 다른 예는 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용액의 pH는 약 5 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 7.5일 수 있다. 추가의 담체는 조성물을 함유하는 고형 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스와 같은 서방형 제제를 포함하는데, 매트릭스는 필름, 스텐트(혈관성형술 도중에 혈관에 이식됨), 리포좀 또는 미세입자와 같은 성형물의 형태이다. 예를 들어, 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 특정 담체가 더 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 가장 전형적인 것들이 인간에게 약물을 투여하기 위한 표준 담체가 되며, 이에는 멸균수, 식염수, 및 생리학적 pH의 완충액과 같은 용액이 포함된다.
약학적 조성물은, 본 발명의 면역요법의 의도된 활성이 손상되지 않는 한, 담체, 증점제, 희석제, 완충제, 보존제 등을 포함할 수도 있다. 약학적 조성물은 (본 발명의 조성물에 추가하여) 항균제, 항염증제, 마취제 등과 같은 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수도 있다. 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부, 및 치료 대상 영역에 따라 많은 방식으로 투여될 수 있다.
비경구 투여 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 배지를 포함하여, 물, 알코올 용액/수용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락트화 링거, 또는 지방유(fixed oils)를 포함한다. 정맥 비히클은 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제 (예컨대, 링거 덱스트로스에 의한 것들) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 기체 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제도 존재할 수 있다.
눈 투여용 제형은 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌약, 분무제, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 분말이나 과립, 물이나 비수성 배지 중의 현탁액이나 용액, 캡슐, 주머니 또는 정제를 포함한다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제, 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 조성물 중 일부는 잠재적으로 약학적으로 허용 가능한 산- 또는 염기-부가염으로서 투여될 수 있으며, 상기 부가염은, 염산, 브롬화수소산, 과염산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은 무기산; 및 포름산, 구연산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 및 푸마르산과 같은 유기산과의 반응으로 형성되거나, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨과 같은 무기 염기; 및 모노-, 다이-, 트리알킬과 아릴 아민, 및 치환된 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 반응으로 형성된다.
주사 가능한 용도에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 살균 분말의 형태일 수 있다. 전형적으로, 주사 가능한 최종 형태는 멸균 상태여야 하며, 쉽게 주사할 수 있도록 충분한 유동성을 가져야 한다. 약학적 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 활동에 대항하도록 보존되어야 한다. 담체는 용매이거나, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 분산 배지일 수 있다.
예를 들어, 담체가 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있는 경우, 주사 가능한 현탁액을 제조할 수도 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환하도록 의도된 고형 제제도 포함된다.
비경구 투여 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 배지를 포함하여, 물, 알코올 용액/수용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락트화 링거, 또는 지방유(fixed oils)를 포함한다. 정맥 비히클은 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제 (예컨대, 링거 덱스트로스에 의한 것들) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 기체 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 산포제, 구강 세척제, 가글제(gargles) 등과 같은 국소적 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 종래의 처리 방법을 통해, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용해 제조될 수 있다. 일례로서, 크림이나 연고는 친수성 물질과 물을 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 혼합하여 바람직한 일관성을 갖는 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조된다.
경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의의 성질의 적절한 첨가제가 적당한 비율로 임의로 조합된 침투 강화제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하되, 첨가제는 피부에 유의하게 유해한 효과를 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟 온(spot on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 담체가 고형인, 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아 버터 및 당업계에 흔히 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌제(suppository)는 먼저 조성물을 연화되었거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음, 금형에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성할 수 있다.
전술한 담체 성분에 추가하여, 전술한 약학적 제형은 경우에 따라 하나 이상의 추가 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 또한, 제형을 의도된 피투여자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제(adjuvant)가 포함될 수 있다. 개시된 면역 요법 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수도 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 다음에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다: 개시된 특정 펩티드, 개시된 제조 방법의 산물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물이나 다형체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체, 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태; 치료 중인 특정 병태 및 이의 중증도; 나이와 같이, 투여량이 투여되는 대상체의 병력에 특이적인 다양한 인자; 특정 대상체의 의료 이력에 특이적인 다양한 인자; 특정 대상체의 체중, 성별, 장애 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 상기 대상체가 복용 중일 수 있는 약물 등. 또한, 상기 일일 유효량은 치료된 대상체의 반응에 따라 및/또는 조성물을 처방하는 의사의 평가에 따라 줄어들거나 늘어날 수 있다는 것이 분명하다.
투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 0.05 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%의 활성 성분; 및 1중량% 내지 99.95중량%, 바람직하게는 30중량% 내지 99.9중량%, 더 바람직하게는 50중량% 내지 99.9중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하게 되며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
예시적인 구현예에서, 상기 방법 및 시스템의 일부 또는 전부는 도 10에 도시되고 아래 기술된 바와 같이 하나 이상의 컴퓨터, 예컨대 컴퓨터(1001) 상에서 구현될 수 있다. 일부 구현예에서, 개시된 방법 및 시스템은 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 기능을 수행하기 위해 하나 이상의 컴퓨터를 이용할 수 있다. 도 10은 개시된 방법을 수행하기 위한 예시적인 운영 환경을 나타내는 블록 다이어그램을 보여준다. 이러한 예시적인 운영 환경은 운영 환경의 예시일 뿐이며 운영 환경 아키텍처의 사용 또는 기능의 범위에 대한 임의의 제한을 제시하도록 의도되지 않는다. 또한, 운영 환경은 예시적인 운영 환경에 도시된 컴포넌트 중 임의의 하나 또는 조합과 관련된 임의의 의존성 또는 요구사항을 갖는 것으로 해석되어서는 안된다.
일부 구현예에서, 본 방법 및 시스템은 다수의 다른 범용 또는 특수 목적 컴퓨터 시스템 환경 또는 구성을 사용해 작동될 수 있다. 본 시스템 및 방법과 함께 사용하기에 적절할 수 있는 널리 공지된 컴퓨터 시스템, 환경, 및/또는 구성의 예는, 비제한적으로, 개인 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 랩톱 장치, 및 멀티프로세서 시스템을 포함한다. 추가의 예는 셋톱 박스, 프로그램 가능한 가전 제품, 네트워크 PC, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 상기 시스템 또는 장치 중 임의의 것을 포함하는 분산 컴퓨팅 환경 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 개시된 방법 및 시스템의 처리는 소프트웨어 컴포넌트에 의해 수행될 수 있다. 개시된 방법 및 시스템은 하나 이상의 컴퓨터 또는 다른 장치에 의해 실행되는 프로그램 모듈과 같은, 컴퓨터로 실행 가능한 명령어의 일반적인 맥락에서 기술될 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈은 특정 태스크를 수행하거나 특정 추상 데이터 유형을 구현하는 컴퓨터 코드, 루틴, 프로그램, 객체, 컴포넌트, 데이터 구조 등을 포함한다. 개시된 방법은, 또한, 태스크가 통신 네트워크를 통해 연결된 원격 처리 장치에 의해 수행되는 그리드 기반 및 분산형 컴퓨팅 환경에서 실시될 수 있다. 분산형 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈은 메모리 저장 장치를 포함하는 로컬 및 원격 컴퓨터 저장 매체 둘 모두에 위치할 수 있다.
또한, 당업자는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법이 컴퓨터(1001) 형태의 범용 컴퓨팅 장치를 통해 구현될 수 있음을 인식할 것이다. 컴퓨터(1001)의 구성 요소는, 하나 이상의 프로세서(1003), 시스템 메모리(1012), 및 하나 이상의 프로세서(1003)를 포함하는 다양한 시스템 구성 요소를 시스템 메모리(1012)에 결합시키는 시스템 버스(1013)를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 시스템은 병렬 연산을 이용할 수 있다.
시스템 버스(1013)는 다양한 버스 아키텍처 중 임의의 것을 사용하는 메모리 버스 또는 메모리 컨트롤러, 주변기기 버스, 가속 그래픽 포트, 또는 로컬 버스를 포함하는 여러 가능한 유형의 버스 구조들 중 하나 이상을 나타낸다. 버스(1013), 및 본 명세서에 명시된 모든 버스는 또한 유선 또는 무선 네트워크 접속을 통해 구현될 수 있으며, 하나 이상의 프로세서(1003), 대용량 저장 장치(1004), 운영 체제(1005), PGI 소프트웨어(1006), PGI 데이터(1007), 네트워크 어댑터(1008), 시스템 메모리(1012), 입/출력 인터페이스(1010), 디스플레이 어댑터(1009), 디스플레이 장치(1011), 및 사용자-장치 인터페이스(1002)를 포함하는 하위 시스템의 각각은 이러한 형태의 버스를 통해 접속된 물리적으로 별개의 위치에서 하나 이상의 원격 연산 장치(1014a,b,c) 내에 포함되어 완전한 분산형 시스템을 구현할 수 있다.
컴퓨터(1001)는 일반적으로 다양한 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함한다. 예시적인 판독가능 매체는 컴퓨터(1001)에 의해 접근 가능한 임의의 이용 가능한 매체일 수 있으며, 예를 들어 휘발성 및 비휘발성 매체, 착탈식 및 비착탈식 매체를 모두 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 시스템 메모리(1012)는 임의 접근 메모리(RAM)와 같은 휘발성 메모리, 및/또는 읽기 전용 메모리(ROM)와 같은 비휘발성 메모리 형태의 컴퓨터 판독가능 매체를 포함한다. 시스템 메모리(1012)는 일반적으로 PGI 데이터(1007)와 같은 데이터, 및/또는 하나 이상의 프로세서(1003)에 즉시 접근 가능하고/하거나 이에 의해 현재 작동되는 운영 체제(1005) 및 PGI 소프트웨어(1006)와 같은 프로그램 모듈을 포함한다. PGI 데이터 (1007 )는 판독 커버리지 데이터 및/또는 예상 판독 커버리지 데이터를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 컴퓨터(1001)는 다른 착탈식/비착탈식, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수도 있다. 예로서, 도 10은 컴퓨터(1001)를 위한 컴퓨터 코드, 컴퓨터 판독 가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 및 다른 데이터의 비휘발성 저장 공간을 제공할 수 있는 대용량 저장 장치(1004)를 도시한다. 예를 들어 한정하려는 의도 없이, 대용량 저장 장치(1004)는 하드 디스크, 착탈식 자기 디스크, 착탈식 광 디스크, 자기 카세트 또는 다른 자기 저장 장치, 플래시 메모리 카드, CD-ROM, 디지털 다용도 디스크(digital versatile disk, DVD) 또는 다른 광 저장 장치, 무작위 접근 메모리 (RAM), 읽기 전용 메모리 (ROM), 전기적으로 삭제가능한 판독가능한 읽기 전용 메모리 (EEPROM) 등일 수 있다.
임의로, 예를 들어 운영 체제(1005) 및 PGI 소프트웨어(1006)를 포함하여 임의의 수의 프로그램 모듈이 대용량 저장 장치(1004)에 저장될 수 있다. 운영 체제(1005)와 PGI 소프트웨어(1006)의 각각(또는 이들의 일부 조합)은 프로그래밍 및 PGI 소프트웨어(1006)의 요소를 포함할 수 있다. PGI 데이터(1007)도 대용량 저장 장치(1004)에 저장될 수 있다. PGI 데이터(1007)는 당업계에 공지된 하나 이상의 데이터베이스 중 어느 하나에 저장될 수 있다. 이러한 데이터베이스의 예는 DB2®, Microsoft® Access, Microsoft® SQL Server, Oracle®, mySQL, PostgreSQL 등을 포함한다. 데이터베이스는 집중화되거나 다수의 시스템에 걸쳐 분산될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 사용자는 입력 장치(미도시)를 통해 컴퓨터(1001)에 명령어와 정보를 입력할 수 있다. 이러한 입력 장치의 예는 키보드, 포인팅 장치(예: "마우스"), 마이크로폰, 조이스틱, 스캐너, 장갑과 같은 촉각 입력 장치, 및 다른 신체 착용품 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 및 다른 입력 장치가 시스템 버스(1013)에 결합된 사용자-장치 인터페이스(1002)를 통해 하나 이상의 프로세서(1003)에 접속될 수 있지만, 다른 인터페이스 및 버스 구조, 예컨대 병렬 포트, 게임 포트, IEEE 1394 포트(Firewire 포트로도 알려져 있음), 직렬 포트, 또는 범용 직렬 버스(USB)에 의해 접속될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 디스플레이 장치(1011)도 디스플레이 어댑터(1009)와 같은 인터페이스를 통해 시스템 버스(1013)에 연결될 수 있다. 컴퓨터(1001)는 2개 이상의 디스플레이 어댑터(1009)를 가질 수 있고, 컴퓨터(1001)는 2개 이상의 디스플레이 장치(1011)를 가질 수 있는 것으로 간주한다. 예를 들어, 디스플레이 장치는 모니터, LCD(액정 디스플레이), 또는 프로젝터일 수 있다. 디스플레이 장치(1011) 이외에, 다른 출력 주변 장치는 입/출력 인터페이스(1010)를 통해 컴퓨터(1001)에 연결될 수 있는 스피커(미도시) 및 프린터(미도시)와 같은 구성 요소를 포함할 수 있다. 본 방법의 임의의 단계 및/또는 결과는 임의의 형태로 출력 장치에 출력될 수 있다. 이러한 출력은 텍스트, 그래픽, 애니메이션, 오디오, 촉각 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 형태의 시각적 표현일 수 있다. 디스플레이(1011) 및 컴퓨터(1001)는 한 장치의 일부이거나 개별 장치일 수 있다.
컴퓨터(1001)는 하나 이상의 원격 연산 장치(1014a, b, c)에 대한 논리 접속을 사용해 네트워크 환경에서 작동할 수 있다. 예로서, 원격 연산 장치는 개인 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 스마트폰, 서버, 라우터, 네트워크 컴퓨터, 피어 장치 또는 다른 공통 네트워크 노드 등일 수 있다. 컴퓨터(1001)와 원격 연산 장치(1014a, b, c) 사이의 논리 접속은 근거리 네트워크(LAN) 및/또는 일반 광역 네트워크(WAN)와 같은 네트워크(1015)를 통해 이루어질 수 있다. 이러한 네트워크 접속은 네트워크 어댑터(1008)를 통해 이루어질 수 있다. 네트워크 어댑터(1008)는 유선 환경과 무선 환경 모두에서 구현될 수 있다. 이러한 네트워킹 환경은 주택, 사무실, 전사적 컴퓨터 네트워크, 인트라넷, 및 인터넷에서 통상적이고 흔하다.
도시의 목적으로, 응용 프로그램 및 운영 체제(1005)와 같은 다른 실행 가능 프로그램 컴포넌트가 본 명세서에 별개의 블록으로 도시되어 있지만, 이러한 프로그램 및 컴포넌트는 연산 장치(1001)의 다양한 시간에 상이한 저장 컴포넌트에 상주하며, 컴퓨터의 하나 이상의 프로세서(1003)에 의해 실행되는 것으로 인식된다. 일 양태에서, PGI 소프트웨어(1006)의 적어도 일부 및/또는 PGI 데이터(1007)는 연산 장치(1001), 원격 연산 장치(1014a,b,c) 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상에서 저장되고/되거나 수행될 수 있다. 따라서, PGI 소프트웨어(1006) 및/또는 PGI 데이터(1007)는 클라우드 컴퓨팅 환경 내에서 작동할 수 있으며, 이에 따라 PGI 소프트웨어(1006) 및/또는 PGI 데이터(1007)에 대한 접근은 네트워크(1015) 상에서 (예컨대, 인터넷 상에서) 수행될 수 있다. 또한, 일 양태에서, PGI 데이터(1007)는 연산 장치(1001), 원격 연산 장치(1014a,b,c) 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상에 걸쳐 동기화될 수 있다.
PGI 소프트웨어(1006)의 구현예는 일정 형태의 컴퓨터 판독가능 매체에 저장되거나 이를 통해 전송될 수 있다. 임의의 개시된 방법이 컴퓨터 판독가능 매체 상에 구현된 컴퓨터 판독가능 명령어에 의해 수행될 수 있다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 이용 가능한 매체일 수 있다. 한정하고자 하는 것이 아니라 예로서, 컴퓨터 판독가능 매체는 "컴퓨터 저장 매체" 및 "통신 매체"를 포함할 수 있다. "컴퓨터 저장 매체"는 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현되는 휘발성 및 비휘발성, 착탈식 및 비착탈식 매체를 포함한다. 예시적인 컴퓨터 저장 매체는 RAM, ROM, EEPROM, 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM, 디지털 다용도 디스크(DVD) 또는 다른 광 저장 장치, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장 장치 또는 다른 자기 저장 장치, 또는 원하는 정보를 저장하는 데 사용될 수 있고 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 다른 매체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 방법 및 시스템은 기계 학습 및 반복 학습과 같은 인공 지능 기법을 이용할 수 있다. 이러한 기법의 예는 전문가 시스템, 사례 기반 추론, 베이지안 네트워크, 행동 기반 AI, 신경망, 퍼지 시스템, 진화 연산(예를 들어, 유전자 알고리즘), 군집 지능(예를 들어, 개미 알고리즘), 및 하이브리드 지능형 시스템(예를 들어, 신경망을 통해 생성된 전문가 추론 규칙 또는 통계 학습으로부터의 생성 규칙)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 방법은 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로서 간주되도록 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 방법의 단계들이 따라야 할 순서를 실제로 나열하지 않거나, 단계들이 특정 순서로 한정될 것을 청구범위 또는 명세서에서 달리 구체적으로 기재하지 않는 한, 어떤 면에서도 순서가 이에 따라 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이는, 다음을 포함하여, 해석을 위한 모든 가능한 비 명시적 근거를 포함한다: 단계 또는 작동 순서의 배치에 관한 논리적 문제; 문법적 구조 또는 구두점에서 파생된 명백한 의미; 명세서에 기술된 구현예의 수 또는 유형.
하기 실시예는 본 개시를 보다 상세히 기술하도록 제공된다. 이들은 본 개시를 예시하되, 한정하지 않도록 의도된다.
실시예 1
패신저 유전자 지수
패신저 유전자 지수(PGI)의 방법은 암 유형에 따라 비닝된(binned) 모든 TCGA 샘플을 포함하고, 돌연변이된 유전자 수의 중간 값은 각각의 빈에 대해 결정되었다. 돌연변이는 고형 종양을 혈액 유래의 유사 종양이나 정상적인 고형 유사 종양과 비교함으로써 비침묵적 체세포 돌연변이로만 국한시켰고, 예외적으로, 급성 골수성 백혈병에서는 혈액 유래 종양을 고형 정상 조직과 비교하였다. 돌연변이 프로파일은, 유전자에 상응하는 임의의 유전자좌가 해당 환자에서 돌연변이를 보유하는 경우 하나의 비트가 설정되도록 이진 매트릭스로 구성하였다. PGI는 각각의 유전자 Xi를 대상으로, 각 암 유형에서 유전자 Xi 돌연변이를 갖는 샘플의 분율과 돌연변이된 유전자 수의 중간 값 간의 피어슨 상관관계로서 연산된다. 모두가 제로 엔트리(zero entry)가 되는 문제를 피하기 위해, 상관관계를 연산하기 전에 돌연변이를 갖는 샘플 분율에 균일하게 분포된 노이즈를 추가하였다.
실시예 2
드라이버 및 패신저 유전자 돌연변이 부담에 대한 Z-스코어
드라이버/패신저 TMB에 대한 Z-스코어의 방법은 다음을 포함한다. TMB에 대한 z-스코어를 연산하기 위해, 먼저 동일한 크기를 갖는 1000개의 무작위로 선택된 유전자 세트를 사용해 TMB의 배경 분포를 확립하였다. 그런 다음, 돌연변이된 드라이버/패신저 유전자의 수를 배경 분포와 비교하여, 유전자의 수가 배경의 평균으로부터 몇 개의 표준 편차만큼 떨어져 있는지를 나타내는 z-스코어를 연산하였다. 2015년 1월 22일에 드라이버 유전자를 COSMIC Cancer Gene Census로부터 다운로드하고, 패신저 유전자를 TCGA 데이터에서 유래된 PGI에 의해 순위가 결정된 상위 n 유전자로서 정의되었다.
실시예 3
패신저 유전자 종양 돌연변이 부담 및 면역요법 반응성
패신저 유전자 지수(PGI)를 연산하기 위해, 20개의 TCGA 종양 유형에 걸쳐 6,685개의 샘플로부터 비침묵적 체세포 돌연변이의 목록을 컴파일하였다. 종양 게놈을 생식 선(예를 들어, 동일한 환자의 혈액 유래 정상 샘플)의 게놈과 비교함으로써 체세포 돌연변이를 결정하였다. 샘플당 변경된 유전자 수의 중앙 값은 급성 골수성 백혈병에서의 9개에서 피부 흑색종에서의 289개까지의 범위였는데, 이는 최저 돌연변이율 암과 최고 돌연변이율 암 간에 32배가 넘는 차이가 있음을 나타낸다(도 5). 이는 환경 돌연변이원에 대한 노출로 인해 피부암 및 폐암 샘플이 가장 높은 돌연변이율을 갖는다는 이전의 관찰과 일치한다. 도 5는 6,685 TCGA 암 엑솜 내 샘플당 비침묵적 체세포 돌연변이의 수를 보여준다.
본 연구에 포함된 20가지 암 유형은 방광 요로상피 암종(BLCA), 유방 침습 암종(BRCA), 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 선암종(CESC), 결장/직장 선암종(CORE), 다형성 교아종(GBM), 두경부 편평 세포 암종(HNSC), 신장 투명세포 암종(KIRC), 유두상 신세포 암종(KIRP), 급성 골수성 백혈병(LAML), 간세포 암종(LIHC), 저등급 뇌교종(LGG), 폐 선암(LUAD), 폐 편평 세포 암종(LUSC), 난소 장액 낭선암종(OV), 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 전립선 선암(PRAD), 피부 흑색종(SKCM), 위 선암(STAD), 갑상선 암종(THCA), 및 자궁체부 자궁내막양 암종(UCEC)이다.
전체 돌연변이율이 높은 암 유형일수록 더 많은 패신저 돌연변이가 축적될 것이고, 각각의 암 유형에서 샘플당 변경된 유전자의 평균 수는 해당 암 유형에서 패신저 돌연변이가 발생할 가능성의 대리 지표일 수 있다는 가설을 세웠다. PGI는 각각의 유전자 X i 를 대상으로, 유전자 X i 변이체를 갖는 샘플 백분율과 각각의 암 유형에서 샘플당 돌연변이된 유전자의 평균 수 간의 상관 관계로서 정의하였다. PGI 스코어가 더 높다는 것은, 전체 돌연변이 빈도가 더 높은 암 유형에서 특정 유전자가 체세포 돌연변이를 수득할 가능성이 더 높다는 것을 나타냈다. 패신저 유전자는 두 변수의 강한 선형 관계를 나타내는 반면, TP53, PIK3CA 및 KRAS와 같은 표준 암 유전자에서는 약한 연관성이 관찰되었다(도 6). 도 6은 각각의 암 유형에서, 유전자 변이체(y축) 및 총 돌연변이된 유전자의 평균 수(x축)로 표시된 환자 분율에 대한 산포도를 도시한다. 상단 행은 상위 패신저 유전자의 강한 선형 연관성을 나타내고(MUC16 r=0.979; ADAM2 r=0.972; COL5A2 r=0.968), 하단 행은 표준 암 유전자에서 2개 변수의 약한 연관성을 나타낸다(TP53 r=0.301; PIK3CA r=0.120; KRAS r=0.222).
PGI의 상위에 랭크된 유전자에는 과도한 패신저 돌연변이, 예를 들어, 매우 큰 단백질(>4,000개의 아미노산), 큰 게놈 유전자좌에 걸쳐 있는 유전자(>1 Mb), 발현 수준이 낮은 유전자, 및 DNA 복제 시간이 늦은 유전자로 알려진 유전자 패밀리가 풍부하다. 이들 유전자 패밀리의 누적 분포 함수(CDF)는 PGI>0.7에서 급상승하는 경향을 나타내는 반면, 암에서의 체세포 돌연변이 카탈로그(COSMIC), 암 유전자 센서스(CGC)에서의 드라이버 유전자는 보다 균일하게 분포된다(도 7). 도 7은 암 드라이버 유전자 및 다양한 다른 유전자 그룹의 풍부도를 PGI 스케일에 따라 도시한다. 점선(위)은 상이한 PGI에서 유전자의 분율을 나타내고, 수직선(아래)은 개별적인 유전자의 순위를 나타낸다. 2-샘플 콜모고로프-스미르노프 검정을 사용해, 각 그룹을 대상으로 암 유전자 분포와 비교했을 때의 유전자 분포의 차이를 조사하였다. 2-샘플 콜모고로프-스미르노프 검정은 CGC 유전자와 비교했을 때 패신저 유전자 패밀리의 순위 분포에 있어서 상당한 차이를 나타냈다(큰 단백질의 경우 p=8.3Х10-19; >1Mb인 게놈 유전자좌의 경우 p=2.9Х10-12; 낮은 발현의 경우 p=6.4Х10-35; 늦은 복제의 경우 p=2.7Х10-29). PGI를 연산하기 위해 샘플을 (암 유형 대신에) 돌연변이율에 따라 그룹화할 때 유사한 결과를 얻었다. 일부 CGC 유전자는 또한 높은 PGI 스코어를 갖지만, 이들은 가장 많이 변경된 TCGA 암 유형으로는 검증되지 않았다. 예를 들어, KDR(키나아제 삽입 도메인 수용체)은 흑색종에서 가장 높은 돌연변이율을 갖지만(SKCM에서 14%), 비소세포 폐암 및 혈관육종에서 KDR은 원인과 관련이 있는 정도로만 알려져 있다. 유사하게, 상위 30개 CGC 유전자에 대해서는 가장 많이 변경된 암 유형이 검증된 사례는 발견되지 않았다. 대조적으로, PGI가 가장 낮은 30개의 CGC 드라이버 유전자 중 16개는 변경된 암 유형에 상응한다는 것이 검증되었다(도 8). 도 8은 PGI가 낮은 CGC 유전자가 변경된 암 유형에서 검증될 가능성이 더 높다는 것을 보여준다. 도 8은 PGI가 가장 높은 CGI 유전자(좌측)와 가장 낮은 CGI 유전자(우측), 및 이들의 상응하는 암 유형, 즉 돌연변이된 샘플의 백분율이 가장 높은(>2%) 암 유형을 보여준다. 별표로 표시된 약어는 유전자에 대한 CGC에 의해 검증된 암 유형이다. PGI가 가장 높은 CGC 유전자에서 검증된 암은 없었으며, PGI가 가장 낮은 CGC 유전자에서는 16/30개의 암 유형이 검증되었다.
PGI는 패신저 유전자를 선택하고, 선택된 패신저 유전자의 종양 돌연변이 부담(TMB)를 사용해 면역요법에 반응할 가능성이 더 높은 환자 코호트를 계층화하기 위한 척도로서 적용하였다. 이러한 접근법을 입증하기 위해, 국소적 면역 세포 용해 활성과 T 세포 수용체(TCR) 판독 수를 면역원성의 대리 지표로서 사용하여, TCGA 데이터에서 TMB가 높고 환자와 낮은 환자 사이에 임의의 면역원성 차이가 있는지 여부를 시험하였다. 각각의 환자를 대상으로, 다음과 같은 3가지 상이한 접근법으로 TMB를 연산하였다; (i) 종래의 총 TMB, (ii) 드라이버 유전자별 TMB, 및 (iii) 패신저 유전자별 TMB. 세포 용해 활성을 정량화하기 위해, 2개의 주요 세포 용해 효과인 그랜자임 A(GZMA) 및 퍼포린(PRF1)의 유전자 발현 수준에 기초한 단순한 RNA 기반 지표를 채택하였다. 세포 용해 활성은 7가지 상이한 암 유형(결장 선암, p<4.6x10-11; 유방 침습성 암종, p<5.0x10-4; 폐 선암, p<7.7x10-4; 자궁체부 자궁내막양 암종, p<9.9x10-4; 자궁경부 편평 세포 암종, p<2.2x10-3; 폐 편평 세포 암종, p<5.7x10-3; 전립선 선암, p<2.1x10-2)에서 TMB가 높은 환자 및 낮은 환자 사이에서 상당히 차이가 있는 것으로(만-휘트니 U 검증 시 p<0.05) 밝혀졌고, 그 차이는 상응하는 암 유형에서 총 TMB 및 드라이버 유전자 TMB를 사용하는 것들과 비교하여 더 유의미하다(도 9a).
TCR은 펩티드-MHC 복합체의 인식을 담당하며, 이의 다양성은 외래 단백질 또는 돌연변이된 단백질, 예를 들어 암세포에서 유래된 신항원의 수와 직접적으로 관련이 있다. TCGA RNA-seq 데이터를 사용해 TCRβ 레파토리 분석을 수행하고, 이를 패신저 TMB가 높은 환자와 낮은 환자 간의 TCRβ 판독 수와 비교하였다. 도 9b에 도시된 바와 같이, 검출된 TCRβ 판독 수는 8개의 상이한 암 유형(자궁체부 자궁내막양 암종, p<3.2x10-6; 결장 선암, p<4.5x10-6; 자궁경부 편평 세포 암종, p<2.4x10-3; 유방 침습성 암종, p<7.3x10-3; 피부 흑색종, p<9.2x10-3; 폐 선암, p<1.5x10-2; 난소 장액 낭선암종, p<2.7x10-2; 전립선 선암, p<3.8x10-2)에서 TMB가 높은 환자와 낮은 환자 간에 상당히 차이가 있었다. 세포 용해 활성에서 관찰된 것과 마찬가지로, TCRβ 차이는, 총 TMB 및 드라이버 TMB를 사용한 것들과 비교했을 때 패신저 TMB에 따라 분리한 그룹 사이에서 더 컸다.
마지막으로, TCGA 데이터에서 TMB와 관련된 생존의 이점이 있는지 여부를 확인하기 위한 시험을 수행하였다. 자궁경부 및 폐 편평 세포 암종(CESC 및 LUSC)에 있어서, 통계학적으로 유의한 것은 아니지만, 총 TMB는 더 나은 생존 결과와 긍정적으로 연관되는 경향을 보이는 반면, 드라이버 TMB는 더 나쁜 예후와 관련이 있었다(도 9c). 도 9c는 피부 흑색종(SKCM), 자궁경부 편평 세포 암종(CESC)과 자궁경부 선암, 및 폐 편평 세포 암종(LUSC)에 있어서 (i) 전체 유전자, (ii) 드라이버 유전자, 및 (iii) 패신저 유전자의 돌연변이 부담에 따라 분리한 환자 코호트의 임상 결과가, 패신저 TMB에 따라 분리한 환자 코호트에서만 상당한 생존 차이를 나타내지만, 전체/드라이버 TMB별로 분리한 환자 코호트에서는 차이를 나타내지 않음을 도시한다. SKCM의 경우, 전체/패신저 TMB가 높은 그룹과 낮은 그룹 간에는 환자 생존에 있어서 상당한 차이가 나타난다.
패신저 TMB를 사용한 경우에 한해, TMB가 높은 환자 그룹과 낮은 환자 그룹 간의 생존 결과의 차이는 CESC와 LUSC 둘 다에서 통계적으로 유의하였다. 피부 흑색종(SKCM)에 있어서, 패신저 TMB와 총 TMB 둘 다를 사용한 환자 계층화는 마찬가지로 생존 곡선에서 유의한 분리를 보이는데, 이는 흑색종에서 면역원성 억제에 강한 영향을 미치는 드라이버 유전자 돌연변이가 거의 없거나 전혀 없음을 나타낸다. 전이성 흑색종에서의 독립적인 CTLA-4 차단 데이터 세트를 사용하여, 110명의 환자를 돌연변이 부담에 따라 동일한 크기의 2개의 그룹으로 분리하였다. 200개의 패신저 유전자의 TMB를 사용한 계층화는 선택된 환자 그룹의 임상적 유익율을 베이스라인 대비 24.55% 내지 36.36% 개선하였다(Fisher 정확 검정 p=0.0035). 총 TMB를 사용한 환자 계층화는 임상적 유익성에 있어서 동일한 개선을 나타내며, 추가로, TCGA 데이터를 사용하여 흑색종에 대한 세포 용해 활성, TCR 검출, 및 생존 이점에 있어서 관찰된 것을 입증한다.
도 11은 항-PD1 제1상 임상 연구에서 환자 코호트의 TMB를 보여준다. 닫힌 원, 닫힌 사각형, 및 닫힌 삼각형은 각각 부분 반응(PR), 안정한 질환(SD), 및 진행성 질환(PD)을 나타낸다. 비어 있는 모양은 개별 환자에 대한 데이터를 보여주는 것이고, 채워진 모양은 각각의 PR/SD/PD 그룹에서의 평균을 보여주는 것이다. 총 TMB는 돌연변이된 유전자의 총 수(좌측 y축)로서 표시되어 있고, 드라이버/패신저 TMB는 z-스코어(우측 y축)로 표시되어 있다. PR-대-PD 및 PR-대-PD+SD는 둘 다는 패신저 유전자 TMB에서의 통계적으로 유의한 차이를 나타내며, 사용된 상위 패신저 유전자의 수(50/100/1000)에 따라 달라지지 않는다. PR 그룹은 전체 TMB 또는 드라이버 TMB에 있어서 상당한 차이를 나타내지 않는다.
실시예 4
패신저 유전자 종양 돌연변이 부담 및 임상적 면역요법 반응성
다양한 악성종양의 면역요법에 대한 임상 반응을 평가하기 위해, PD-1(예정사-1)에 대한 단클론 인간 항체의 제1상 연구에서 유래된 체세포 돌연변이 데이터를 단일 요법으로서, 및 다른 항암 요법과 조합하여 사용하였다. 전체적으로, 진행성 악성종양이 있는 74명의 환자(부분 반응(PR) n=8, 안정한 질환(SD) n=29, 진행성 질환(PD) n=37)로부터 임상 반응 데이터를 이용할 수 있다. 총 TMB는 돌연변이된 유전자의 총 수로서 표시되고, 드라이버/패신저 TMB는 환자의 총 TMB에 대해 정규화하기 위해 z-스코어로 표시된다. Z-스코어는 무작위로 선택된 동일한 크기의 유전자를 사용하여, 돌연변이된 드라이버/패신저 유전자의 수를 배경 분포와 비교함으로써 연산된다. Z-스코어가 높을수록 선택된 드라이버/패신저 유전자 세트에서의 돌연변이 부담이, 총 TMB 백그라운드에 불구하고 더 높다는 것을 나타낸다. 총 TMB 및 드라이버 TMB의 z-스코어에 있어서는 PR과 다른 환자군의 차이가 없는 반면, PR 환자에서 패신저 TMB의 z-스코어는 PD 또는 PD+SD 환자 그룹의 것과 비교했을 때 상당히 높다. 결과는 상위 50, 100, 500(도 12a 내지 도 12c) 및 1000개의 패신저 유전자를 사용해 연산한 TMB에서 일치한다.
<110> Regeneron <120> The immunotherapy treatment about the patient having the tumor with high passenger gene mutation burden <130> REGN2001.2 <150> 62/560,955 <151> 2017-09-20 <160> 217 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Asp Thr Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gln Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Phe His Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Cys Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Tyr Tyr Asp Thr Ser Asp Tyr Trp Thr Phe Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 4 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Gly Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Asn 100 105 <210> 5 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; 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antigen binding domain <400> 201 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Gly 20 25 30 Gly His Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Glu Ser Arg Leu Ser Leu Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Ser Leu Ser Val Ser Glu Ala Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 202 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 202 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Phe Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Phe 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 203 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 203 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Asn Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Glu Ser Arg Leu Ser Leu Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Ser Leu Ala Val Ser Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 204 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 204 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 205 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 205 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Asp Leu Ile Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 206 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 206 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Thr Ala Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 207 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 207 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Ser Gly Ser Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Pro Ser His Trp Asn Gly Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 208 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 208 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Asn Ser 20 25 30 His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ile Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln His Glu Ser Ser Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Ala Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 209 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 209 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Phe Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr His Thr Gly Asn Ala Tyr Asp Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Asn Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His His Ser Ser Ser Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser 115 120 <210> 210 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 210 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn 100 105 <210> 211 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 211 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Thr Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Gly Gly Asp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 212 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 212 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Asn 100 105 <210> 213 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Asp Val Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Ile Thr Ile Ser Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 214 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; antigen binding domain <400> 214 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Gly Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr 100 105 <210> 215 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; 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antigen binding domain <400> 217 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Gly Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Asn Phe Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115

Claims (40)

  1. 암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 LAG3에 결합하는 항체의 용도로서,
    상기 치료는 LAG3에 결합하는 항체를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
    그럼으로써 상기 암 환자는 종양의 배경 돌연변이 부담보다 더 큰 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 갖는 종양을 갖는 것으로 결정되는, 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    LAG3에 결합하는 항체가, 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    LAG3에 결합하는 항체가, 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 더 포함하는, 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암은: 피부암, 폐암, 또는 혈액 유래 암을 포함하는, 용도.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 피부암은, 흑색종 또는 피부 편평 세포암(cutaneous squamous cell cancer)을 포함하는, 용도.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 폐암은: 폐 선암종, 폐 편평세포 암종, 또는 폐 비소세포 암종(non-small cell lung carcinoma)을 포함하는, 용도.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 혈액 유래 암은, 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암은, 흑색종을 포함하는, 용도.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암은, 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 암은: 피부암, 폐암, 또는 혈액 유래 암을 포함하는, 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 피부암은, 흑색종 또는 피부 편평 세포암을 포함하는, 용도.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 폐암은: 폐 선암종, 폐 편평세포 암종, 또는 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  13. 제10에 있어서,
    상기 혈액 유래 암은, 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 용도.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 암은 흑색종을 포함하는, 용도.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 암은, 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 용도는, 상기 암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 PD1에 결합하는 항체의 용도를 더 포함하고,
    상기 치료는, PD1에 결합하는 항체를 상기 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고,
    그럼으로써 상기 암 환자는, 종양의 배경 돌연변이 부담보다 더 큰 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 갖는 종양을 갖는 것으로 결정되는, 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 PD1에 결합하는 항체가, 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 LAG3에 결합하는 항체가, 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 용도.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 PD1에 결합하는 항체가 세미플리맙을 포함하는, 용도.
  20. 제16항, 제17항, 또는 제19항에 있어서,
    상기 암은: 피부암, 폐암, 또는 혈액 유래 암을 포함하는, 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 피부암은 흑색종 또는 피부 편평 세포암을 포함하는, 용도.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 폐암은: 폐 선암종, 폐 편평세포 암종, 또는 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 혈액 유래 암은, 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 용도.
  24. 제16항, 제17항, 또는 제19항에 있어서,
    상기 암은 흑색종을 포함하는, 용도.
  25. 제16항, 제17항, 또는 제19항에 있어서,
    상기 암은, 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  26. 제18항에 있어서,
    상기 암은: 피부암, 폐암, 또는 혈액 유래 암을 포함하는, 용도.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 피부암은, 흑색종 또는 피부 편평 세포암을 포함하는, 용도.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 폐암은: 폐 선암종, 폐 편평세포 암종, 또는 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 혈액 유래 암은, 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병을 포함하는, 용도.
  30. 제18항에 있어서,
    상기 암은 흑색종을 포함하는, 용도.
  31. 제18항에 있어서,
    상기 암은 폐 비소세포 암종을 포함하는, 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패신저 유전자 돌연변이 부담은:
    종양의 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 확립하는 것;
    상기 배경 돌연변이 부담을 생성하는 것; 및
    상기 배경 돌연변이 부담에 대해 상기 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 것에 의해, 상기 배경 돌연변이 부담보다 더 큰 것으로 결정되는, 용도.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 배경 돌연변이 부담은, 종양의 무작위 선택된 유전자에 기초하여 결정되고,
    상기 종양의 무작위로 선택된 유전자의 수는, 상기 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 결정하는 데 이용된 패신저 유전자의 수와 동일한, 용도.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 배경 돌연변이 부담에 대해 상기 총 패신저 유전자 돌연변이 부담을 정규화하는 것은, 상기 배경 돌연변이 부담의 평균(mean)으로부터의 표준 편차의 수를 나타내는 z-스코어를 생성하는 것을 포함하는, 용도.
  35. 제32항에 있어서,
    종양의 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 것을 더 포함하는, 용도.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 종양의 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자로서 분류하는 것은, 돌연변이된 유전자를 상기 종양으로부터 선택하는 것과, 상기 돌연변이된 유전자를 패신저 유전자 지수에 따라 확립된 패신저 유전자를 포함하는 데이터 구조에 일치시키는 것을 포함하는, 용도.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 패신저 유전자 지수는, 암 환자 코호트로부터 획득된 돌연변이된 유전자를 포함하는 샘플들의 분율과, 상기 암 환자 코호트 내의 각 유형의 종양에서 돌연변이된 유전자의 중앙 값 간의 상관 계수를 포함하는, 용도.
  38. 제32항에 있어서,
    유전자 서열 데이터를 수신하는 것을 더 포함하고, 상기 유전자 서열 데이터는 복수의 유전자들을 포함하며, 환자의 종양으로부터 유래되는, 용도.
  39. 제32항에 있어서,
    상기 총 패신저 유전자 돌연변이 부담은, 정규화된 패신저 유전자 돌연변이 부담이 상기 배경 돌연변이 부담의 평균(mean)보다 약 1 이상, 약 1.5 이상, 약 2 이상, 약 2.5 이상, 약 3 이상 또는 약 3 초과의 표준 편차일 때, 상기 배경 돌연변이 부담보다 더 큰, 용도.
  40. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 총 패신저 유전자 돌연변이 부담은, 전체 종양 돌연변이 부담과 고도로 상관되는 유전자 돌연변이율을 갖는 하나 이상의 패신저 유전자들에 기초하여 결정되는, 용도.
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