KR20240073170A - 멤브레인을 이용한 결합 및 용출 크로마토그래피용 장치, 그리고 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
단일-사용 일체형 크로마토그래피 유닛이 유입구 및 배출구를 가지고, 단부 플레이트들의 쌍 사이에 개재되는 하나 이상의 필터 플레이트 또는 필터 플레이트들의 쌍을 포함한다. 특정 실시형태에서, 필터 플레이트의 각각은, 하나 이상의 멤브레인이 내부에서 지지되는 중합체 프레임워크를 포함한다. 필터 플레이트 및 단부 플레이트가 조립되어, 실질적으로 고정되고, 실질적으로 수밀적(water-tight)인 일체형 적층체를 형성할 수 있다. 공통 유입구를 통해서 유닛에 진입하는 유체는, 공통 배출구를 통해서 유닛을 빠져 나가기 전에, 실질적으로 동시에 각각의 필터 플레이트의 멤브레인 또는 멤브레인들을 통과한다("병렬" 유동 참조). 다수의 플레이트들의 쌍들이 적절한 홀더 내에서 적층되어 단일 크로마토그래피 유닛을 형성할 수 있음에 따라, 조립체는 모듈형 설계이다.
Description
일반적으로, 본 개시 내용은, 멤브레인 기반의 결합/용출 크로마토그래피를 포함하는 적용예를 갖는, 유체가 하나 이상의 플레이트 장치 또는 플레이트 장치의 쌍을 통해서 통과 유동하는, 크로마토그래피 유닛, 그리고 특히, 일회용 또는 단일-사용 크로마토그래피 장치에 관한 것이다.
양호한 제조 실무 및 정부 규제가 많은 바이오 의약품 제조 프로세스의 핵심이다. 그러한 제조 프로세스는 종종 의무적이고, 종종 기간이 길고 비용이 많이 드는 검증 절차를 거쳐야 한다. 예를 들어, 바이오 의약품 제품의 분리 및 정제를 위해서 이용되는 장비는, 분명한 이유로, 엄격한 청정도 요건을 만족시켜야 한다. 장비의 하나의 단편에서, 단일 세정 검증의 연관되고 반복되는 비용이 수천 달러를 쉽게 초과할 수 있다. 그러한 세정 검증 비용 및 지출을 줄이기 위해서, 및/또는 세정이 필요하거나 요구되는 경우를 줄이기 위해서, 의약 및 바이오테크 산업은 미리-검증된 모듈형의 일회용 해결책을 점점 더 많이 연구하고 있다.
그에 따라, 산업적, 실험실적 및 임상적인 부피의 미가공의(raw), 의약적으로 합성된 유체(예를 들어, 세포 배양)의 1차적인 및/또는 2차적인 정화(clarification)에 대한 일회용 해결책을 개발하는데 상당한 관심이 최근에 집중되고 있다. 그러한 프로세스의 많은-부피, 많은-처리량(high-throughput)의 요건은 일반적으로 고비용의 설치된 스테인리스 강 기구의 이용을 선호하고, (예를 들어, 전형적으로 렌티큘라 필터 요소(lenticular filter element)의 적층체를 포함하는) 교체 가능한 카세트 또는 카트리지가 스테인리스 강 하우징 또는 기타 수용부 내에 설치된다. 여과 동작의 종료시에 그리고 사용된 카세트 또는 카트리지의 제거 시에, 그러한 기구는, 다시 사용되기 전에, 상당한 비용 및 노력으로 세정되고 검증되어야 한다.
바이오 의약품 프로세싱 산업에서 이용되도록 설계된 멤브레인 기반의 장치는 전형적으로 모든 열가소성 구성요소로 구성된다. 이러한 것이 바람직한데, 이는 선택된 열가소성체(예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에테르술폰, 등)가, 노출 화학물질 및 환경에서 안정적이기 때문이다. 제조 중에 이차 몰딩 동작을 이용하는 모든 열가소성 장치의 하나의 부정적인 양태는 수축이다. 열가소성체가 냉각될 때, 이는 수축되고, 그에 따라 멤브레인을 구부리고 바람직하지 못한 공극을 생성한다.
보다 구체적으로, 열가소성 여과 장치는 오버-몰딩 단계(over-molding step)를 이용하여 통상적으로 제조되어 왔고, 그러한 오버-몰딩 단계에서, 열가소성체(전형적으로 폴리프로필렌)의 "윈도우 프레임(window frame)"이 멤브레인 또는 매체의 직사각형 단편의 주변부 주위에 사출 몰딩되고, 이어서 결합 단계(진동, 핫플레이트 등)를 이용하여 하위 조립체들을 부착하고, 마지막으로, 단부 캡(endcap)을 유사 방식으로 용접한다. 분리 메커니즘이 크기 배제를 기초로 하거나 대전을 기초로 하는 통과-유동 적용예에서, 냉각됨에 따른 "윈도우 프레임" 수축에 의해서 (그리고 멤브레인 또는 매체의 주름화에 의해서) 생성되는 장치 내측의 부가적인 공극은 장치 성능에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 그러나, 크로마토그래피 트레인 내에서 포획하기 위한 결합 및 용출 모드 적용예에서, 주름진 멤브레인에 의해서 생성된 임의의 부가적인 공극은 장치의 성능을 감소시킬 것이다. 이러한 성능 감소는 돌파 곡선의 급격함(sharpness) 및 용출의 효율에서 확인될 수 있다.
또한, 습윤 또는 반-습윤(semi-wet) 멤브레인이 사용되는 때에도, 장치 내에서 멤브레인의 일체형 밀봉부를 생성하는 것이 중요하다.
그에 따라, 장치에서 편평하고 공극이 없이 그리고 밀봉되어 유지되는 희망 리간드(예를 들어, 단백질 A 리간드)와 커플링된 하나 이상의 멤브레인을 이용하는 결합 및 용출 장치를 가지는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 성질 및 이러한 그리고 다른 목적의 추가적인 이해를 위해서, 첨부 도면과 함께 고려되는 이하의 설명을 참조할 것이다.
종래 기술의 문제는, 유입구 및 배출구를 가지고, 단부 플레이트들의 쌍 사이에 개재될 수 있는 하나 이상의 플레이트 또는 필터 플레이트들의 쌍을 포함하는, 일회용 또는 단일-사용 일체형 크로마토그래피 유닛과 관련된, 본원에서 개시된 실시형태에 의해서 해결되었다. 특정 실시형태에서, 필터 플레이트의 각각은, 멤브레인의 각각의 층을 분리하는 스크린 또는 이격부재를 포함할 수 있는, 하나 이상의 멤브레인이 내부에서 지지되는 중합체 프레임워크를 포함한다. 필터 플레이트 및 단부 플레이트가 조립되어, 실질적으로 고정되고, 실질적으로 수밀적(water-tight)인 일체형 적층체를 형성할 수 있다. 공통 유입구를 통해서 유닛에 진입하는 유체는, 공통 배출구를 통해서 유닛을 빠져 나가기 전에, 실질적으로 동시에 각각의 필터 플레이트의 멤브레인 또는 멤브레인들을 통과한다("병렬" 유동 참조). 다수의 플레이트들의 쌍들이 적절한 홀더 내에서 적층되어 단일 크로마토그래피 유닛을 형성할 수 있음에 따라, 조립체는 모듈형 설계이다.
또한, 그러한 필터 플레이트 및 크로마토그래피 유닛을 제조하는 방법이 개시된다.
일부 실시형태에서, 유입구 및 배출구를 가지는 필터 플레이트가 개시되고, 필터 플레이트는 중합체 프레임워크를 포함하고, 중합체 프레임워크는 여과 구역 및 열경화성 플라스틱으로 여과 구역 내에서 중합체 프레임워크에 결합되는 하나 이상의 멤브레인을 갖는다. 중합체 프레임워크는 폴리페닐렌 에테르/폴리스티렌 혼합물을 포함할 수 있다. 복수의 적층된 멤브레인이 여과 구역 내에서 제공될 수 있고, 열경화성 플라스틱이, 예를 들어 사출 몰딩 프로세스를 통해서, 멤브레인 또는 멤브레인들의 둘레부를 중합체 프레임워크에 결합시킬 수 있다.
더 구체적으로, 특정 실시형태에서, 에폭시 또는 열경화체를 이용하여, 하나 이상의 멤브레인을 중합체 프레임워크에 결합시킬 수 있다. 따라서, 장치를 구부릴 수 있고 공극을 생성할 수 있는 이차적인 열가소성체 몰딩 동작이, 수축 및 구부러짐이 없이 일체형 결합, 멤브레인 또는 멤브레인들의 밀봉을 초래하는, 에폭시 또는 열경화체로 대체되었다. 이러한 방식으로 구축된 장치는 멤브레인 부피를 최대화하고, 동적 결합 용량, 체류 시간 또는 용출 효율과 관련하여 기본 멤브레인(들)의 성능을 감소시키지 않는다.
멤브레인 또는 멤브레인들을 통한 "병렬" 유동 경로는, 예를 들어 바이오 의약품 유체의 결합/용출 크로마토그래피 동작을 포함하여, 크로마토그래피 적용예를 위한 유닛의 이용을 촉진한다. 바람직한 실시형태에서, 유닛은 비교적 작고, 현재 널리 이용되는 전형적인 부피가 큰 유닛에 비해서, 더 용이한 설치 및 취급을 촉진하는 콤팩트한 바람직한 구조적 특성을 갖는다. 크로마토그래피 동작에서의 이용을 위해서 외부 하우징이 필요치 않도록 유닛이 구성된다. 유닛은 유체 프로세스 스트림 내에 직접적으로 설치될 수 있다. 소비되었을 때, 유닛이 제거될 수 있고 새로운 유닛으로 교체될 수 있다.
"윈도우 프레임" 또는 전체 직사각형 플레이트를 먼저 사출 몰딩 하는 것, 몰딩된 구성요소가 완전히 냉각되고 수축될 수 있게 하는 것, 이어서 멤브레인 또는 멤브레인의 적층체를 플레이트 내로 조립하는 것, 그리고 냉각 및 수축되지 않는 재료(예를 들어, 에폭시 또는 열경화체)로 멤브레인을 플레이트에 접착 및 밀봉 완료하는 것에 의해서, 불균일하고 주름진 멤브레인으로 인한 장치 성능의 손실 문제가 해결된다.
따라서, 멤브레인-기반의 결합 및 용출 크로마토그래피 유닛 또는 장치가 개시되고, 멤브레인 또는 멤브레인의 적층체 또는 층은 장치 내에서 편평하고 균일하며, 그에 따라 공극을 최소화하여 장치의 멤브레인 부피를 최대화한다.
특정 실시형태에서, 유입구 및 배출구를 가지는 필터 플레이트가 개시되고, 필터 플레이트는 중합체 프레임워크를 포함하고, 중합체 프레임워크는 여과 구역 및 열경화성 플라스틱으로 여과 구역 내에서 중합체 프레임워크에 결합 또는 접착되는 하나 이상의 멤브레인을 갖는다. 특정 실시형태에서, 중합체 프레임워크는 열가소성 재료를 포함한다. 바람직하게, 중합체 프레임워크는 수지를 포함하고, 그러한 수지에는 멤브레인(들)을 결합시키기 위해서 이용되는 열경화체가 양호하게 접착된다. 특정 실시형태에서, 복수의 (바람직하게 동연적으로(coextensively)) 적층된 또는 층을 이루는 멤브레인, 예를 들어 5개의 멤브레인의 적층체가 여과 구역 내에 있다. 특정 실시형태에서, 적층체 내의 각각의 멤브레인이 동일하고, 예를 들어 각각이 동일한 화학적 성질 및 성능 특성 또는 레이팅(rating)을 갖는다. 특정 실시형태에서, 일체형 적층체 그리고 결과적인 필터 유닛을 위한 특정 성능 특성을 얻기 위해서, 적층체 내의 각각의 멤브레인의 화학적 성질 또는 성능 특성이 다르다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 멤브레인은 둘레부를 가지고, 열경화성 플라스틱은 둘레부를 중합체 프레임워크에 밀봉 관계로 결합시키거나 달리 접착시킨다. 특정 실시형태에서, 각각의 필터 플레이트는 배출구와 유체 연통되는 복수의 개구를 포함하고, 개구는, 크로마토그래피 동작 중에, 여과액이 멤브레인 또는 멤브레인들을 통해서 개구에 진입하도록 그리고 배출구로 유동하도록, 배치된다.
일부 실시형태에서, 유입구 및 배출구를 가지고, 단부 플레이트들의 쌍 사이에 개재되는 적어도 하나의 필터 플레이트 또는 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍을 포함하는, 일체형 유닛이 개시되고; 적어도 하나의 필터 플레이트 또는 필터 플레이트들의 쌍 내의 필터 플레이트의 각각은 중합체 프레임워크를 포함하고, 중합체 프레임워크는 여과 구역 및 열경화성 플라스틱으로 여과 구역 내에서 중합체 프레임워크에 결합된 하나 이상의 멤브레인을 가지며; 적어도 하나의 필터 플레이트 또는 필터 플레이트들의 쌍 그리고 단부 플레이트는 실질적으로 고정된 일체형 적층체를 형성하고, 유입구를 통해서 일회용의 일체형 유닛에 진입하는 유체는, 배출구를 통해서 유닛을 빠져 나가기 전에, 각각의 필터 플레이트 내의 하나 이상의 멤브레인을 통과한다. 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍의 필터 플레이트는 후면-대-후면 관계로 배치되고, 그에 의해서 상기 쌍의 제1 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들과 상기 쌍의 제2 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들 사이에서 채널을 형성하고, 유체가 유입구로부터 상기 채널 내로 유동하고, 제1 및 제2 플레이트의 각각 내의 멤브레인 또는 멤브레인들을 통과한 후에, 배출구를 통해서 빠져 나간다.
도 1은 특정 실시형태에 따른, 멤브레인이 없이 도시된, 편평한 플레이트 장치의 사시도이다.
도 2는 특정 실시형태에 따른, 멤브레인과 함께 도시된 편평한 플레이트 장치의 상면도이다.
도 3은 특정 실시형태에 따른 편평한 플레이트 장치의 저면도이다.
도 4는 특정 실시형태에 따른, 하나 이상의 멤브레인을 플레이트 프레임워크에 결합시키기 위한 몰드 내에서 도시된 편평한 플레이트 장치의 사시도이다.
도 5는 특정 실시형태에 따른, 함께 적층되고 단부 플레이트에 의해서 유지되는 복수의 편평한 플레이트 장치의 사시도이다.
도 6은 특정 실시형태에 따른 편평한 플레이트의 쌍의 횡단면도이다.
도 7은 특정 실시형태에 따른, 로딩 곡선(loading curve)(정규화된 UV 대 MV(멤브레인 부피))이다.
도 8은 특정 실시형태에 따른, 다양한 장치 부피를 위한 동적 결합 용량을 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 특정 실시형태에 따른, 용출 곡선(정규화된 UV 대 MV(멤브레인 부피))이다.
도 10은 특정 실시형태에 따른, 다수의 게이트를 갖는 사출 몰드를 도시하는 도면이다.
도 11은 특정 실시형태에 따른, RF 용접을 이용하여 용접된 설부(tongue) 및 홈 조인트를 도시하는 사진이다.
도 2는 특정 실시형태에 따른, 멤브레인과 함께 도시된 편평한 플레이트 장치의 상면도이다.
도 3은 특정 실시형태에 따른 편평한 플레이트 장치의 저면도이다.
도 4는 특정 실시형태에 따른, 하나 이상의 멤브레인을 플레이트 프레임워크에 결합시키기 위한 몰드 내에서 도시된 편평한 플레이트 장치의 사시도이다.
도 5는 특정 실시형태에 따른, 함께 적층되고 단부 플레이트에 의해서 유지되는 복수의 편평한 플레이트 장치의 사시도이다.
도 6은 특정 실시형태에 따른 편평한 플레이트의 쌍의 횡단면도이다.
도 7은 특정 실시형태에 따른, 로딩 곡선(loading curve)(정규화된 UV 대 MV(멤브레인 부피))이다.
도 8은 특정 실시형태에 따른, 다양한 장치 부피를 위한 동적 결합 용량을 보여주는 막대 그래프이다.
도 9는 특정 실시형태에 따른, 용출 곡선(정규화된 UV 대 MV(멤브레인 부피))이다.
도 10은 특정 실시형태에 따른, 다수의 게이트를 갖는 사출 몰드를 도시하는 도면이다.
도 11은 특정 실시형태에 따른, RF 용접을 이용하여 용접된 설부(tongue) 및 홈 조인트를 도시하는 사진이다.
이제 도 1을 참조하면, 특정 실시형태에 따른 플레이트(10)가 도시되어 있다. 플레이트(10)는 일반적으로 직사각형 형상을 가질 수 있고, 바람직하게 중합체 재료로 제조되고, 그러한 중합체 재료에는 멤브레인 또는 멤브레인들을 접착하기 위해서 이용되는 열경화체가 또한 접착되고, 중합체 재료 자체는 열 용접될 수 있고 그에 따라 플레이트들의 쌍이 함께 결합될 수 있다. 적합한 중합체 재료는, 폴리페닐렌 에테르 및 고충격 폴리스티렌의 비-보강 혼합물인, NORYL 수지 HNA033과 같은, SABIC로부터 상업적으로 입수할 수 있는 폴리페닐렌 에테르 및 폴리스티렌의 비정질 혼합물과 같은 수지를 포함한다. 에폭시가 또한 이러한 수지에 결합되고, 이는 저수축 재료 및 비-건조 멤브레인의 이용을 가능하게 한다. 이들은 또한 바이오 의약품 적용예에서 요구되는 필요한 청정도, 내식성 및 내용제성을 갖는다. 예를 들어, 약 0.5%의 수축률에서, 넓이가 12인치인 이러한 수지로 제조된 플레이트는 약 0.06" 이동될 것이고, 11.94"인 플레이트를 초래할 것이다. 이러한 이동에서 멤브레인 패킷 내의 결과적인 공극은 최소이다. 폴리프로필렌 내의 동일 플레이트는 약 0.2" 이동될 수 있고, 이는 장치 내의 비효율성을 초래할 수 있다(용출 부피가 더 클 수 있다).
특정 실시형태에서, 각각의 플레이트(10)는 유체 유입구 또는 공급 포트(12), 및 유체 유입구(12)로부터 이격된 유체 배출구 또는 여과액 포트(14)를 포함한다. 플레이트(10)의 쌍이 조립될 때, 각각의 플레이트의 유입구(12) 및 배출구(14)가 정렬되고, 조립체의 각각의 공통 유입구들 및 배출구들을 형성한다. 하나 이상의 위치 가지부(location prong)(16)(4개가 도시됨, 여과 구역(50)의 각각의 측면에 각각 2개)가 제공되어, 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 장치 상에 적절히 위치시킬 수 있다. 복수의 이격된 리브들(17)이 여과 구역(50) 내에 제공되어 멤브레인 또는 멤브레인들을 지지할 수 있고, 도 2 및 도 6에서 화살표에 의해서 도시된 바와 같이 유체가 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 통과한 후에, 배출구(18)와 유체 연통되는 복수의 개구(18)를 향해서 유체를 전달하기 위한 유동 통로를 제공한다. 특정 실시형태에서, 개구들(18)이 선형적으로 정렬된다. 특정 실시형태에서, 개구들(18)은 모두가 유사한 형상을 가지고, 규칙적으로 이격되고, 세장형 슬롯이다. 특정 실시형태에서, 슬롯은 직사각형이다. 모든 슬롯의 전체 개방 면적이 여과액을 배출구 포트(14) 내로 배액(drain)하는데 있어서 충분하기만 하다면, 개구들(18)의 개수 및 간격은 특별히 제한되지 않으나, 그 외에는 공극 감소를 위해서 가능한 최소이다. 하나의 비-제한적인 실시형태에서, 45개의 이격된 직사각형 슬롯이 있다. 멤브레인을 통해서 유동하는 유체는 개구(18) 내로 지향되고 도 3에 도시된 화살표에 의해서 표시된 바와 같이 배출구(14)까지 유동한다.
특정 실시형태에서, 플레이트(10)는 도시된 바와 같이 외부의 실질적으로 편평한 또는 평면형인 경계를 가지는 단일체형 프레임워크(monolithic framework)이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 플레이트들(10)이 정렬될 수 있고 단부 플레이트들(22) 사이에 개재될 수 있다. 단부 캡들은, 당업계에서 전형적인 바와 같이, 압력 하에서 플레이트들(10)의 쌍 또는 쌍들을 그 사이에 개재한다. 플레이트(10) 및 단부 캡(22)은 함께, 유입구(12)를 통해서 일체형의 편평한 장치(10)에 진입하는 유체가, 배출구(14)를 통해서 유닛(10)을 빠져 나가기 전에, 각각의 편평한 장치(10)의 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 실질적으로 동시에(즉, "병렬"로) 통과하도록 배열되고 구성된, 실질적으로 고정된 일체형 적층체를 형성한다.
전형적인 배열에서, 플레이트(10)의 적층체는 필터 플레이트들의 하나 이상의 쌍을 포함하고, 각각의 쌍에서, 2개의 동일한 플레이트(10, 10')(도 6)가 함께 합쳐지고 "후면 대 후면"으로 정합되어(in register) 통합되며, 그에 따라 제1 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들과 제2 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들 사이에서 채널을 생성하고, 그러한 채널 내로 유체가 공통 유입구로부터 유동한다. 따라서, 크로마토그래피 동작의 실행 중에, 유체 샘플이 공통 유입구를 통해서 플레이트들의 쌍 또는 쌍들 내로 도입될 때, 유체는 먼저 2개의 플레이트들(10)의 멤브레인들(20) 사이에 형성된 채널 내로 진입한다. 이어서, 유체는 정상적인 유동 여과에서 각각의 플레이트(10) 내의 멤브레인(20)을 통과하고 그에 의해서 필터링되며, 이어서 조합된 또는 공통된 배출구 포트 내로 유동한다. 모든 유입구 및 모든 배출구가 정렬되고 정합되도록 몇 개의 상기 쌍들을 함께 결합하는 것에 의해서, 소위 "병렬 유동 여과"(즉, 유닛의 각각의 구성요소 필터 패킷을 통한 실질적으로 동시적인 유동)이 달성될 수 있다. 비록, 필터 플레이트들의 쌍의 이용(그리고 그에 따라 짝수의 개별적인 플레이트들)의 이용이 바람직하지만, 당업자는, 적절하게-구조화된 단부 플레이트들 사이에 개재된 단일 필터 플레이트를 이용하여, 동작 가능한 유체 여과 유동 경로가 구축될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그에 따라, 개시된 실시형태는, 쌍, 짝수, 또는 홀수의 플레이트들이 이용되는 지의 여부로 제한되지 않는다.
장치는 비교적 저비용으로 구현될 수 있다. 특히, 장치(10)는 "단일 사용" 물품으로 제조될 수 있고, 즉 희망하는 (또는 미리 결정된) 동작의 완료 시에, 장치가 (예를 들어, 특정 환경-규제 물질을 필터링한 후에 법에 의해서 종종 요구되는 바와 같이) 폐기될 수 있거나 (예를 들어, 비-규제되는 물질을 필터링한 후에) 부분적으로 또는 완전히 재활성화 또는 재활용될 수 있다는 점에서, "단일 사용" 물품으로 제조될 수 있다.
특정 실시형태에 따라, 하나 이상의 멤브레인(20)이, 유체 유입구(12) 및 유체 배출구(14)로부터 구분되고 도 1에 도시된 이격된 리브들(17)에 의해서 적어도 부분적으로 형성되는 여과 구역(50) 내에서 플레이트(10)에 결합된다. 특정 실시형태에서, 유체 유입구(12) 및 유체 배출구(14)는 플레이트(10)의 먼 단부들에서 서로 대향되게 위치되고, 여과 구역은 실질적으로 중앙에서 그 2개 사이의 중간에 위치된다. 따라서, 하나 이상의 멤브레인(20)은 구체적으로 그 여과 구역(50) 내에서 중합체 프레임워크 내에서 "프레임화(framed)"된다. 특정 실시형태에서, 복수의 멤브레인(20)이 서로 적층되고, 여과 구역(50) 내에서 중합체 프레임워크 내에서 프레임화된다.
적합한 멤브레인은, 결합/용출 크로마토그래피에 적합하고 그에 부착된 단백질 A 리간드와 같은 리간드를 포함하는, 멤브레인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 멤브레인(들)(20)은, 다공성 히드로겔과 같은, 건조될 수 없는 습윤 멤브레인이다. 적합한 멤브레인은, 개시 내용이 본원에서 참조로 포함되는, 미국 특허 제7,316,919호; 제8,206,958호; 제8,383,782호; 제8,367,809호; 제8,206,982호; 제8,652,849호; 제8,211,682호; 제8,192,971호; 및 제8,187,880호에서 개시된 것을 포함한다. 그러한 멤브레인은, 지지 부재를 통해서 연장되는 복수의 소공을 가지는 지지 부재, 그리고 지지 부재의 소공 내에 위치되며 지지 부재의 소공을 본질적으로 충진하는 거대 다공성(macroporous) 가교-결합 겔을 포함하는, 복합 재료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사용되는 거대 다공성 겔은 환경 조건에 응답하여, 반응성 복합 재료를 제공한다. 다른 실시형태에서, 미소공성(microporous) 겔은 화학적 합성을 촉진하거나 미생물 또는 세포의 성장을 지원하는 역할을 한다.
특정 실시형태에서, 멤브레인 또는 멤브레인들(20)은 오버-몰딩 프로세스로 중합체 프레임워크에 접착되고 밀봉되어 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 프레임워크 내에서 효과적으로 캡슐화하고, 그에 따라 장치의 유입구에 진입하는 모든 유체는, 장치의 배출구에 도달하기 전에, 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 반드시 통과하여야 한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 이를 위해서 몰드(30)가 이용될 수 있다. 도시된 바와 같이 (정렬 가지부(16)의 도움으로) 여과 구역(50) 내에 그리고 복수의 이격된 리브들(17) 위에 배치된, 멤브레인(20) 또는 멤브레인(20)의 적층체(예를 들어, 5개의 멤브레인 시트)를 가지는 플레이트(10)가 몰드(30) 내에 배치된다. 대안적으로, 멤브레인 또는 멤브레인들(20)이 제 위치에 없는 플레이트(10)가 먼저 몰드(30) 내에 배치될 수 있고, 그 후에 멤브레인 또는 멤브레인들(20)이 여과 구역(50) 내에 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 플레이트(10)는, 멤브레인 또는 멤브레인들(20)의 둘레가 좁은 채널 또는 홈(45)에 의해서 둘러싸이도록 구성되며, 그러한 좁은 채널 또는 홈은, 결합제의 경화 및 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 둘레부에서 플레이트(10)에 대해서 밀봉하는 것에 앞서서, 사출 몰딩 프로세스 중에 결합제가 멤브레인 또는 멤브레인들(20)의 둘레 주위에서 유동하는 통로로서 기능한다.
특정 실시형태에서, 결합제는 열경화체 또는 열경화성 플라스틱이다. 열경화체는, 가열될 때 연화되고 냉각 후에 경화 및 강화되는 열가소성체와 대조적으로, 가열 중에 강화된다. 열경화체는 또한, 다시 열가소성체와 달리, 가열될 때 그 강도 및 형상을 유지하고, 고온에서도 우수한 강도 특성을 나타낸다. 하나의 적합한 열경화체로서 EpoxySet Inc.로부터 상업적으로 입수할 수 있는 TW062601이 있다. 이러한 열경화체는, 경질의 탄성 중합체로 경화되고 경화 시에 플레이트(10)의 제조에 이용되는 중합체 프레임워크에 양호하게 접착되는, 2-성분 캡슐화 재료이다.
짝을 이루는 몰드 부재(미도시)가 몰드(30) 상에 배치될 수 있고 제 위치에서 고정될 수 있으며, 몰드 부재(30)와 협력하여 채널 또는 홈(45)을 둘러쌀 수 있다. 이는, 결합제가 채널 또는 홈(45)의 외부로 유동하여 멤브레인 또는 멤브레인들(20)을 오염시키는 것을 방지하도록 구성된다. 또한, 바람직하게, 결합제는, 사출 몰딩 프로세스 중에 멤브레인 또는 멤브레인들(20) 내로 누출되거나 돌출되는 것을 최소화하거나 방지하기 위한, 그러나 또한 사출 몰딩될 수 있는 적합한 점도를 갖도록 선택된다. 바람직한 결합제로서, EpoxySet Inc.의 TW062601와 같은 2-성분 매체 점도 신속 겔화 에폭시가 있다.
특정 실시형태에서, 결합제는 홈 또는 채널(45)과 유체 연통되는 포트(32)에 위치되는 예를 들어 몰드의 일 단부에서 몰드 내로 도입되고, 결합제는 홈 또는 채널(45)에 진입하여 이를 충진한다. 과다 결합제는, 홈 또는 채널(45)과 또한 유체 연통되는, 포트 또는 통기부(34)를 통해서 몰드를 빠져 나갈 수 있다.
이어서, 그렇게 형성된 플레이트들(10)의 쌍은 예를 들어 열 밀봉에 의해서 함께 영구적으로 결합되어 수밀 조립체를 생성할 수 있다. 하나 이상의 플레이트(10), 또는 하나 이상의 결합된 플레이트들(10, 10')의 쌍(예를 들어, 각각의 쌍이 "카세트"이다)을 갖는 유닛은, 플레이트들의 하나 이상의 쌍을, 여과 동작(도 5) 중에 생성되는 힘을 제한하는데 적합한 대향되는 홀더들 또는 단부 캡들(22), 예를 들어 강 단부 캡들 사이에 개재하는 것에 의해서, 조립될 수 있다. 특정 실시형태에서, 단부 캡(22)은, 당업계에 알려진 바와 같이, 수동으로 또는 유압식으로 작동되어 희망하는 내부 동작 압력을 생성할 수 있다.
다른 실시형태에서, 수축/구부러짐 문제는, 함께 결합되나 작은 수축 특성을 가지는 열가소성 재료 쌍을 선택하는 것에 의해서 해결될 수 있다. 바이오 의약품 산업에서 유사한 장치를 위해서 일반적으로 이용되는 재료는 폴리올레핀, 예를 들어 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌을 포함한다. 이러한 재료는 각각 약 0.015 및 0.020 인치/인치의 수축률을 갖는다. 따라서, 폴리에틸렌으로 제조된 12 인치 길이의 부품에서, 몰딩 동작 후에 약 1/4 인치의 수축이 있을 수 있고, 이는 매체 베드의 상당한 왜곡을 초래할 수 있다. 왜곡된 부품은 과다 공극 부피를 가질 수 있고, 이는 작은 동적 결합 용량 및 낮은 용출 농도를 초래할 수 있다. 그 대신, 기본 재료가 폴리페닐렌 에테르(PPE) 및 폴리스티렌(예를 들어, NORYL 수지)의 혼합물로 몰딩되고, 멤브레인을 플레이트에 밀봉하는 이차적인 몰딩 동작이 유사한 NORYL 수지 재료 또는 (NORYL 수지에 결합될) 폴리스티렌으로 실행되는 경우에, 수축은 한 자릿수만큼 감소될 수 있다. 이러한 재료들은 바이오 의약품 산업에서 판매되는 장치에서 덜 일반적으로 사용되는데, 이는 사출 몰딩 및 재료 결합 동작과 연관된 비용 및 난제들 때문이다.
이러한 기술적 난제는 몇 가지 방식으로 해결될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인을 플레이트에 오버 몰딩하는 것은, 재료가 유동할 수 있게 하고 몰드를 충진할 수 있게 하는 충분히 높은 사출 압력을, 그러나 멤브레인 적층체를 손상시키거나 왜곡시키지 않는 충분히 작은 "클램프력(clamp force)"을 필요로 한다. 낮은 사출 압력 및 클램프력을 가능하게 하기 위해서 이용되는 하나의 중요한 기술은, 멤브레인 오버몰드를 수행하기 위해서 사용되는 몰드 내에서 많은 수의 사출 게이트를 이용하는 것이다. 이러한 기술은 상업적인 제품의 조립에서 일반적으로 사용되지 않는데, 이는, 게이트 드롭(gate drop)을 충진하는 재료가 폐기 재료가 되고 더 많은 비용을 초래하기 때문이다. 그러나, 이러한 접근방식은 매우 짧은 사이클 시간을 가능하게 하는데, 이는 용융 플라스틱이 매우 짧은 거리를 이동하기 때문이다. 이러한 짧은 이동 거리 및 사이클 시간은 낮은 사출 압력 및 작은 클램프력을 가능하게 한다. 도 10은, 멤브레인이 오버 몰딩되는 공동 내로 진행되는 다수의 게이트 드롭(61a 내지 61n)을 갖는 사출 몰드(60)의 실시형태이다. 예시적인 게이트 간격은 0.6인치 이격된다. 비록 6개의 게이트가 도시되어 있지만, 더 많거나 적은 게이트가 이용될 수 있다.
이러한 유형의 장치를 위한 플레이트 용접은 전형적으로 접촉 또는 핫플레이트 용접 동작에 의해서 이루어진다. 핫플레이트 용접은, 용접하고자 하는 플레이트들을 약간의 짧은 시간(초) 동안 가열기(전형적으로, 이형 코팅 또는 테프론 코팅을 갖춘 가열된 알루미늄)와 접촉시키는 것, 플레이트들을 분리하는 것, 가열기를 제거하는 것, 플레이트들을 함께 프레스하는 것을 포함한다. 가열기가 제거된 후의 "개방 시간(open time)"은 종종 NORYL 수지와 같은 엔지니어링 플라스틱으로 제조된 부품에서 매우 작은 용접 "윈도우"를 초래하는데, 이는 가열기가 제거되자 마자 그러한 부품이 급속 냉각되기 때문이다. 이러한 것을 보상하기 위해서, 체류 시간(가열기에 부착된 시간)을 증가시켜, 부품 상의 결과적인 용융 플라스틱을 증가시킨다. 이러한 증가된 용융 재료는, "공극" 공간이 최소로 감소되는 장치를 구축할 때, 문제가 된다. 유사하게, 진동 또는 스핀 용접은, 장치의 유동 경로의 공극 내로 유동할 과다 플래시(flash)를 초래한다. 이러한 것에 대한 해결책은 RF 용접으로 지칭되는 기술을 이용하는 것이다. 무선 주파수(RF) 용접은, 재료들을 융합시키기 위해서 고주파 전자기 에너지를 이용하는, 열가소성 재료를 함께 접합하는 방법이다. 결합 및 용출 멤브레인 크로마토그래피 적용예를 위한 이러한 접근방식의 2개의 상당한 이점은 다음과 같다:
o 에너지가 인가될 때 부품들이 이미 접촉됨에 따라, "개방 시간"에 관한 염려가 없고; 그리고
o 공극 공간 또는 유동 채널을 충진할 수 있는 용융 재료 또는 "플래시"가 없으며 이러한 재료가 내부로 유동할 수 있게 하기 위한 공극 공간을 수용할 필요가 없다.
도 11은, 예를 들어 EMABOND 용접 프로세스를 이용할 때, 완성된 용접 조인트(설부 및 홈)가 어떻게 보이는 지를 도시한다. 이러한 샘플은 7초의 용접 시간 동안 13.56 MHz의 주파수에서 1000 Watt의 전력을 이용하여 용접되었다. 이어서, 샘플을 파열 테스트하였고, 파열 전에 550 psi에 도달하였다. 완료된 용접은, 부품에서 설계된 결과적인 "고정 정지부"로 함께 용접되는 2개의 부품(상단 및 하단)을 초래한다. 백색 부분은 NORYL 수지이고, 회색 부분은 RF 필드에 반응하는 EMABOND 프로세스 재료, 예를 들어 탄소강 입자(스테인리스 강 입자가 그 대신 이용될 수 있다)가 함침된 NORYL 수지이다. 모든 용융 재료가 용접 조인트 내에서 포획된다. 투과 포트를 막을 수 있는 잔류 재료는 존재하지 않는다. 결과적으로, 모든 채널 내의 공극 부피가 최소화될 수 있고, 결과적으로 결합/용출 장치 적용예에서 이러한 유형의 용접을 이용하는 것과 관련된 상당한 이점을 초래한다.
실시예
재료 및 방법:
1 mL 내지 112 mL 범위의 다양한 멤브레인 부피(MV)의, 본 개시 내용에서 설명된 바와 같이 제조된 크로마토그래피 장치를 동적 결합 및 용출 크로마토그래피 성능에 대해서 평가하였다. 장치의 크로마토그래피 성능을 10 MV/분의 유량에서 AEKTATM Avant 150(GE Healthcare, Uppsala, Sweden) 또는 K-Prime® 40-III(EMD Millipore, MA, USA) 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다.
이러한 연구에서 사용된 평형 버퍼는 20 mM 인산염, pH 7.0이었다. 인간 감마 글로불린(IgG) 동결 건조 분말(SeraCare Life Sciences, MA, USA, 카탈로그 #1860-0048)을 20 mM 인산염, 50 mM 염화나트륨, pH 7.0 버퍼와 혼합하여, IgG 농도가 2.7 내지 3.0 g/l인 IgG 용액을 만들었다. IgG 농도는 UV-vis 분광 광도계로 280 nm에서 UV 흡광도로 검증하였다. 이러한 연구에서 사용된 용출 버퍼는 100 mM 시트르산, pH 2.5였다.
인산염(일수화물 및 인산이나트륨), 염화나트륨 및 시트르산은 Sigma Aldrich(St Louis, MO, USA)로부터 입수하였다. 모든 용액을, 사용 전에, 0.22 ㎛ 폴리에테르술폰 친수성 필터 유닛(EMD Millipore, MA, USA)을 통해서 필터링하였다.
장치는 20 mM 인산염, pH 7.0로 평형화되었다. 이어서, IgG 용액을 적어도 10% 돌파(breakthrough)까지 장치에 로딩하였다. IgG 용액이 장치를 통해서 유동함에 따라, IgG는 장치 내에 포함된 멤브레인에 특이적으로 결합되는 한편, 다른 오염물질은 멤브레인을 통해서 유동되거나 비특이적으로 그에 결합된다. 다음에, 20 mM 인산염 버퍼로 장치를 세척하는 것에 의해서, 세척 단계를 순차적으로 실시하여 장치 내의 비특이적으로 결합된 종을 제거하였다. 세척 단계 후에, 100 mM 시트르산 용출 버퍼를 이용하여, 관심 대상인 특이적으로 결합된 IgG를 장치로부터 회수하였다. 평형 버퍼를 이용한 최종 세척 단계를 이어서 실시하여 장치를 재-평형화하였다.
도 7 내지 도 9는 부피가 1 ml(407A) 내지 10 ml(10 ml-H) 및 112 ml(XL-04, XL-05) 범위인 장치 내의 크로마토그래피 성능을 도시한다. 돌파 곡선은 유사한 급격함을 보여주고, 장치 크기의 전체 범위(2 자릿수)에서의 유동 분포의 균일성의 증거이다. 동적 결합 용량의 크기는 이러한 것을 더 뒷받침 한다.
도 9는, 장치 부피의 전체 범위(1 ml, 10 ml 및 112 ml)에서 제공되는 용출의 평가를 도시한다. 장치 부피의 2 자릿수의 크기 범위에서 용출 효율에 최소의 영향을 미친다.
Claims (7)
- 유입구 및 배출구를 가지고, 단부 플레이트들의 쌍 사이에 개재되는 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍을 포함하는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법이며, 상기 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍의 상기 필터 플레이트의 각각은 여과 구역을 갖는 중합체 프레임워크와, 열경화성 플라스틱으로 상기 여과 구역 내에서 상기 중합체 프레임워크에 결합된 하나 이상의 멤브레인을 가지며, 상기 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍의 필터 플레이트는 후면-대-후면 관계로 배치되고, 그에 의해서 상기 쌍의 제1 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들과 상기 쌍의 제2 플레이트 내의 멤브레인 또는 멤브레인들 사이에서 채널을 형성하고, 유체가 유입구로부터 상기 채널 내로 유동하고, 제1 및 제2 플레이트의 각각 내의 멤브레인 또는 멤브레인들을 통과한 후에, 배출구를 통해서 빠져나가며, 상기 중합체 프레임워크는 폴리페닐렌 에테르/폴리스티렌 혼합물을 포함하고,
제조 방법은,
필터 플레이트를 사출 몰딩으로 제작하고, 그 후, 몰딩된 필터 플레이트를 냉각 및 수축시키고, 그 후 하나 이상의 멤브레인을 열경화성 플라스틱을 통해 몰딩된 필터 플레이트에 결합하는 것을 포함하며, 상기 하나 이상의 멤브레인은 상기 중합체 프레임워크에 오버 몰딩되는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 여과 구역 내에 복수의 적층된 멤브레인이 있는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 멤브레인은 둘레부를 가지고, 상기 열경화성 플라스틱이 상기 둘레부를 상기 중합체 프레임워크에 결합시키는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 배출구와 유체 연통되는 복수의 개구를 더 포함하는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제4항에 있어서,
상기 개구는, 여과 동작 중에, 상기 멤브레인을 통한 여과액이 상기 개구에 진입하도록 그리고 상기 배출구로 유동하도록 배치되는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 필터 플레이트들의 쌍의 상기 필터 플레이트의 각각은 상기 여과 구역의 각각 내에 복수의 적층된 멤브레인이 있는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 플레이트들의 쌍이 함께 RF 용접되는, 크로마토그래피 유닛의 제조 방법.
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