KR20240056847A - Trpv3를 타깃으로 하는 노인성 피부가려움증의 치료제 후보물질 스크리닝 및 평가방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TRPV3를 타깃으로 하는 노인성 피부가려움증의 치료제 후보물질 스크리닝 및 평가방법을 제공하는 것으로, 젊은이와 노인의 각질형성세포의 TRPV3 의 발현양의 차이, 나이에 따른 TRPV3 매개 사이토카인의 차이 및 TRPV3 억제제에 의한 각질형성세포 유래 사이토카인의 분비 억제 효과를 확인하여 피부가려움증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하고, TRPV3 억제제를 이용하여 약학 조성물, 화장품 조성물 및 건강식품 조성물로서의 가능성을 제시한다.
Description
본 발명은 TRPV3를 타깃으로 하는 노인성 피부가려움증의 치료제 후보물질 스크리닝 및 평가방법을 제공한다.
노인성 피부가려움증 (노인성 피부소양증, senile pruritus)은 노년층에서 누구나 한 번쯤은 경험할 수 있는 비교적 흔한 증상으로, 노인성 피부가려움증은 65세 이상에서 발생하는 특발성 만성 소양증 (idiopathic chronic pruritus)으로 정의할 수 있다. 이러한 노인성 피부가려움증은 피부 병변 없이도 나타날 수 있으며 발표된 보고서 따르면 노인의 피부가려움증 유병률은 11 ~ 78% 까지 다양하게 나타난다. 노인에서 가려움증의 원인은 잘 알려지지 않았으며 실제로 국제질병분류인 ICD-10에서도 노인성 피부가려움증은 원인 불명의 “기타 가려움증”으로 분류하고 있다.
만성적인 노인 피부가려움증은 노인 환자들의 삶의 질을 현저히 악화시키는데, 대부분의 노인에서 가려움증은 가끔 발생하는 문제가 아니며, 수면 장애와 같이 정신적 쇠약을 유발하여 심하게는 우울증을 유발할 수도 있다. 따라서, 아직 뚜렷한 해결책이 없어 이의 원인을 밝혀내어 새로운 타깃을 발굴하고 이의 활성을 조절할 수 있는 물질 발굴이 시급한 상황이다.
노인 피부가려움증 치료를 위해 보습제, 스테로이드 연고, 항히스타민제, 면역조절제, TRPV1 억제제 등 다양한 치료법이 사용되고 있지만 아직까지 뚜렷한 효과를 보이는 치료방법은 없는 실정이다. 또한, 스테로이드 연고나 면역 조절제의 경우 다양한 부작용이 보고되어 있어 환자들의 거부감이 있을 뿐만 아니라 보습제의 경우 가려움증 증상을 완화할 수 있으나 근본적인 치료법이 아니다.
따라서, 부작용을 최소화하고 환자들의 거부감을 줄이며 장기간 사용이 가능한 치료제 개발을 위해 노인성 피부가려움증을 완화할 수 있는 새로운 타깃을 발굴하고 이를 이용한 치료제 및 스크리닝 방법의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 가려움증 진단용 바이오마커 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 단백질의 발현 또는 활성 수준, 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 함유하는 가려움증 진단용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 가려움증 환자에서 분리된 시료로부터 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준이 대조군의 시료보다 높은 경우 가려움증이라고 판단하는 단계를 포함하는 가려움증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 화장품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 가려움증 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 단백질의 발현 또는 활성 수준, 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 함유하는 가려움증 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 가려움증 환자에서 분리된 시료로부터 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준이 대조군의 시료보다 높은 경우 가려움증이라고 판단하는 단계를 포함하는 가려움증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 화장품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 TRPV3타깃으로 하는 노인성 피부가려움증의 치료제 후보물질 스크리닝 및 평가방법을 제공하는 것으로, 젊은이와 노인의 각질형성세포의 TRPV3발현양의 차이, 나이에 따른 TRPV3 매개 사이토카인의 차이 및 TRPV3제제에 의한 각질형성세포 유래 사이토카인의 분비 억제 효과를 확인하여 피부가려움증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하고, TRPV3 억제제를 이용하여 약학 조성물, 화장품 조성물 및 건강식품 조성물 등으로 활용할 수 있다.
도 1은 젊은이와 노인 유래 각질형성세포의 TRPV3 발현양 변화를 확인한 결과이다.
도 2은 한국인 피부조직의 연령별 및 부위별 TRPV3 발현 양상을 확인한 결과이다.
도 3은 한국인 피부조직에서 나이대별 정상 및 주사 병변부위의 TRPV3 발현양을 비교한 결과이다.
도 4는 젊은이 및 노인 유래 각질형성세포에서 TRPV3 자극 시 가려움증 관련 사이토카인의 분비량을 비교한 결과이다.
도 5은 노인 유래 각질형성세포의 TRPV3 억제제에 의한 피부 가려움증 관련 사이토카인의 분비 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 인 실리코 스크리닝을 통해 도출한 TRPV3 활성 억제 가능 화합물을 분석 예시이다.
도 7은 인 실리코 스크리닝을 통해 확보한 화합물의 TRPV3 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2은 한국인 피부조직의 연령별 및 부위별 TRPV3 발현 양상을 확인한 결과이다.
도 3은 한국인 피부조직에서 나이대별 정상 및 주사 병변부위의 TRPV3 발현양을 비교한 결과이다.
도 4는 젊은이 및 노인 유래 각질형성세포에서 TRPV3 자극 시 가려움증 관련 사이토카인의 분비량을 비교한 결과이다.
도 5은 노인 유래 각질형성세포의 TRPV3 억제제에 의한 피부 가려움증 관련 사이토카인의 분비 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 인 실리코 스크리닝을 통해 도출한 TRPV3 활성 억제 가능 화합물을 분석 예시이다.
도 7은 인 실리코 스크리닝을 통해 확보한 화합물의 TRPV3 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 스크리닝하는 단계는 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 1) 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시키거나, 2) 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시키거나, 3) 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시킨 후, 결합에너지를 계산하는 단계; 및 상기 결합에너지가 낮은 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 가려움증은 습진, 수부 습진, 한포진, 동전모양 습진, 노인 소양증, 두드러기, 건선 및 자외선으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 TRPV3 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 가려움증 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 "바이오마커"는 가려움증 또는 피부염이 발생한 대상체의 조직 또는 세포를 정상 대조군의 조직 또는 세포와 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 대조군에 비하여 질환이 발생한 대상체의 조직 또는 세포에서 증가 또는 감소 양상을 보이는 단백질 또는 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 등과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 TRPV3 단백질의 발현 또는 활성 수준, 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 함유하는 가려움증 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 개체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 개체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 개체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 개체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다.
또한, 본 발명은 가려움증 환자에서 분리된 시료로부터 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준이 대조군의 시료보다 높은 경우 가려움증이라고 판단하는 단계를 포함하는 가려움증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 TRPV3 발현 억제제는 TRPV3 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 TRPV3 활성 억제제는 TRPV3 단백질에 특이적으로 결합하는 저분자 화합물, 펩타이드, 펩타이드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 TRPV3 활성 억제제는 74a, 호노키올(honokiol), 알파망고스틴(alpha-mangosin) 및 아사리닌(asarinin)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 화장품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물인 경우, 상기 화장료 조성물은 상기 유효성분 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물은 그 효과를 증진시키기 위해 피부 흡수 촉진제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 화장료 조성물은 화장수, 유액, 스킨, 토너, 로션, 에센스, 선 스크린, 크림, 메이크업 베이스, 파운데이션, 파우더, 팩, 젤, 연고, 패치, 스틱, 샴푸, 린스, 스프레이, 메이크업 제거제 및 세정제 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아님을 명시한다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수있다.
또한, 본 발명은 TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다. 이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험 예 1> 시약 출처
2-APB(2-Aminoethoxydiphenyl Borate)를 제외한 연구에 사용된 모든 시약은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였고, 2-APB는 Tocris(영국 브리스톨)에서 구입하였다.
<실험 예 2> 전기생리학 (팻취클램프)
이온통로를 통한 세포이온 전류의 기록은 팻취클램프 (patch clamp)를 활용하여 전체 세포 팻취클램프 기법으로 측정하였다. 실온(~25℃)에서 저항이 3~5MΩ인 마이크로 유리전극(patch pipette)을 Axopatch 200B 증폭기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)에 연결하여 사용하였다. 수집된 데이터는 10kHz의 샘플링 속도로 디지털화(Digidata 1440A, Molecular Devices)한 다음 pCLAMP 10.4 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 1kHz에서 저역 통과 필터를 통해 디지털 필터링하여 분석하였다. 모든 전압 및 전류 추적 데이터는 클램프핏 소프트웨어 10.4를 사용하여 분석하고 컴퓨터에 저장하였다.
TRPV3 전류 측정을 위해 사용한 용액은 다음과 같다.
피펫 용액 (pipette solution)은 140 mM CsCl, 10 mM 4-2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES), 10 mM ethylene glycol-bis (β-aminoethyl ether)-N,N,N′,N′-tetraacetic acid (EGTA), 4.85 mM CaCl2, 3 mM MgATP, and 10 mM HEPES를 사용하였으며 CsOH를 이용하여 pH를 7.2로 보정하였다. 관류 용액 (bath solution)은 139 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 3 mM BaCl2, 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA, and 10 mM glucose를 첨가하였으며 NaOH를 이용하여 pH를 7.4로 맞추어 주었다.
<실험 예 3> 통계 분석
데이터는 본페로니 방식으로 one-way analysis of variance (ANOVA) 와 사후 검정 테스트를 수행하였다. 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시되었다. 0.05 미만의 확률 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주 하였다. 통계 분석을 위해 Prism 9.0(GraphPad, La Jolla, CA, USA)및 Origin 8.0(Microcal, Northampton, MA, USA)을 사용하였다.
<실험 예 4> 인 실리코(In-silico) 약물 스크리닝 기법
이온 채널의 3D 구조를 준비하였다. 호몰로지 모델링 사용해서 인간 이온 채널의 구조를 그렸다. 호몰로지 모델링을 구현하는 방법은 I-TASSER, Swiss-Model 등의 프로그램을 사용하였다.
다음으로 약물 결합 부위를 찾았다. 이온 채널에 결합하는 약물들은 크게 억제제 (inhibitor)와 효현제 (activator)로 나눌 수 있으며, 대부분의 이온 채널 억제제들은 포어(pore)를 직접적으로 막는 방식으로 작용하는데, 약물의 결합 부위가 이미 알려져 있다면 해당 부위를 바탕으로 인 실리코 약물 스크리닝을 진행하고, 알려져 있지 않은 경우 molecular docking and clustering 방법을 이용해서 약물 결합 부위를 찾았다.
다음으로 이온 채널에 결합할 약물의 목록과 3차원 구조를 얻었다. 가장 대표적으로 PubChem과 ZINC database가 있으며, PubChem의 경우 약 1억개 이상의 화합물이 등록되어 있으며 ZINC database의 경우 약 7억개 이상의 화합물이 등록되어 있으므로, PubChem과 ZINC database를 통해 구조를 확보하였다.
인 실리코 약물 스크리닝에 사용될 AutoDock vina라는 프로그램에서 3차원 구조를 인식하려면 이온 채널과 약물의 3차원 구조를 PDBQT 파일의 확장자를 가지도록 바꿔야 하는데, AutoDock Tools 또는 OpenBabel 프로그램에서 이를 변경하였다.
그 후 AutoDock vina에서 약물을 결합시키며 결합 에너지를 계산하였다. 결합 에너지는 흔히 음수로 나타내어지며, 음수의 절댓값이 클수록 더 안정한 결합을 형성하는데, 일반적으로 하나의 약물에서 결합 에너지를 계산하는데 소요되는 시간은 10~15초 정도 걸렸다.
스크리닝을 마친 약물을 결합 에너지가 낮은 (절댓값이 큰) 순서대로 나열시킨 뒤, 상위 0.1 % (100만개의 약물로 스크리닝했다면 1000개) 약물을 선정하였다. 결합 에너지가 낮을수록 약물이 이온 채널에 더욱 안정적으로 결합하지만, 어느 아미노산에 결합하는가도 중요하다. TRPV3에는 두 개의 약물 결합 장소가 존재하며, 각각 ‘결합부위 2’와 ‘결합부위 3’으로 명명하였다. 결합부위 2에서는 TRPV3의 444, 493, 500, 501, 523, 526, 그리고 565 번째 아미노산과 소수성 상호작용 또는 수소 결합을 형성하는 약물을 우선적으로 선별하였다. 결합부위 3에서는 417, 421, 426, 430, 433, 693, 그리고 696 번째 아미노산과 소수성 상호작용 또는 수소 결합을 형성하는 약물을 우선적으로 선별하였다. 결합부위 2와 3에서의 아미노산은 2-APB 결합부위를 참조하였다. 이러한 과정을 통해 최종적으로 100개 미만의 약물을 선정하였다.
100개 미만의 약물들을 팻취클램프 기법을 사용해서 효과를 확인하였다. 보통 ‘매우’ 좋은 약물의 경우, IC50이나 EC50이 1 μM 이하에서 형성되었다.
<실험 예 5> 인간 일차 각질형성세포 (NHEK, normal human epidermal keraitnocytes) 샘플 수집 및 배양기법 확립
신생아 및 노인 (92세) 피부유래 일차 인간 각질형성세포를 LONZA에서 구입하고, LONZA에서 제공하는 배양액을 사용하여 각질형성세포의 배양을 하였다.
세포 배양은 Lonza사에서 배포한 NHEK 배양법에 따라 배양하였다. 배양배지(culture medium)를 세포배양 최소 15분 전 워터 배스를 사용하여 37℃로 데운다. 세포를 새로 풀 시, 배양용기(culture vessel)에 배양배지를 채워 37℃, 5% CO2 조건으로 최소 15분 인큐베이션 시킨다. 배양용기에 따라 필요한 배양배지의 양은 하기 표 1과 같다.
| Confluence | Recommended medium amount |
| < 25% | 1 mL/5 cm2 |
| 25~45% | 1.5 mL/5 cm2 |
| > 45% | 2 mL/5 cm2 |
배양 용기의 면적과 세포의 합류(confluence)에 따라 필요한 배양 배지의 양을 확인 후 이틀에 한번 꼴로 배양배지를 교환해 주었다. 합류 45% 이상부터 하루에 한 번씩 바꿔주었다. 합류 80% 이상부터 NHEK는 세포-세포 접촉로 인한 분화가 일어난다고 알려져 있으므로, 합류 70~80% 이 되었을 때 계대(passaging)를 진행하였다. Trypsin-EDTA (0.25%)를 최소 2분에서 최대 7분까지 처리하여 세포가 90% 정도 떨어졌을 때 200 g 로 5분 실온에서 원심분리를 통해 세포를 모으고 이후 배양배지로 풀어 사용에 맞게 시딩(seeding) 하였다. Lonza 에서 추천하는 시딩 밀도 는 3,500 cells/cm2 이다. 세포 배양을 위해 구입한 배양액과 추가 시약은 KGMTM Gold Bullet KitTM (Cat#.00192060, Lonza Bioscience) , Trypsin-EDTA (0.25%), phenol red (Cat#.25200072, Gibco™) 였다.
<실험 예 6> 한국인 피부조직 샘플 확보
정상군 젊은이 10명과 노인 10명을 대상으로 기본 건강 상태, 치료력을 비롯한 임상 정보를 의무 기록 리뷰를 통해 확인 후, 엉덩이(buttock)와 전완부(forearm) 부위 피부에서 각각 1군데에서 6mm 펀치 생검(punch biopsy)을 시행하였다. 참여 대상자에게 피부 조직검사를 시행하게 되므로 이와 관련하여 흉터, 이차 감염, 출혈, 멍, 신경 손상 등의 가능성이 있었고 흉터는 대개 시간이 지나며 흐려지고, 신경 손상의 경우 시간이 지나며 서서히 호전되나, 영구히 남을 가능성도 있었다. 이차 감염이 발생할 경우 항생제 치료를 수행하였다.
<실험 예 7> 사이토카인 분석
각 물질의 전염증성 사이토카인 분비 억제는 ELISA kit를 이용하여 평가하였다. 각질형성세포는 초대 배양된 Lonza사의 세포를 이용하였다. 준비된 각질형성세포는 96웰 플레이트에 웰당 105셀의 세포수로 분주하였고, 각 채널의 활성화 물질(2-APB; 100μM, ML335; 50μM)을 처리하여 3일간 배양하였다. 대조군으로 아무것도 처리하지 않은 군과 실험군으로 각각의 약물들을 처리한 그룹과 비교 분석하였다.
배양된 세포의 배양액을 수득한 뒤 DPBS를 이용하여 2배 희석한 뒤 Human IL-6 ELISA kit(BGK05231, Peprotech), Human IL-8 ELISA kit(BGK10145, Peprotech), TSLP ELISA kit(DY1398-05, R&D system) 이용하여 분석을 진행하였다. 분석의 진행은 제조사에서 지시하는 방법에 따라서 진행하였다.
<실시 예 1> 젊은이와 노인 각질형성세포의 TRPV3 발현양 차이분석
젊은이와 노인 유래 일차 각질형성세포를 대상으로 팻취클램프 방법을 사용하여 TRPV3의 기능적 발현양 차이를 비교분석 하였다.
그 결과, 도 1에 따르면, 신생아에서 유래한 각질형성세포의 경우 TRPV3를 통한 이온전류의 흐름이 거의 보이지 않지만 92세의 노인으로부터 유래한 각질형성세포의 경우 TRPV3 이온전류가 크게 증가해 있는 것을 관찰할 수 있었다.
따라서, 나이가 들수록 TRPV3의 기능적 발현이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
<실시 예 2> 한국인 젊은이 및 노인 피부조직에서 TRPV3 발현양 차이분석
실시 예 1에서 얻은 결과를 재확인하기 위해 한국인에서 유래한 피부조직의 연령별 및 부위별 TRPV3 발현 양상을 비교해 보았다.
둔부 피부조직을 수집한 뒤 TRPV3의 발현 양상을 TRPV3에 특이적인 항체를 이용하여 면역세포화학 (immunohistochemistry, IHC) 검사를 실시해 본 결과, 도 2에 따르면, 연령이 증가할수록 TRPV3의 발현율이 강력하게 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 주사피부염 환자에서 채취한 피부조직을 대상으로 연령별 및 병변부위별 TRPV3 발현양을 IHC를 통해 비교분석 해본 결과, 도 3에 따르면, 34세의 피부조직에 비해 64세 노인 정상 피부조직에서 TRPV3의 발현양이 증가해 있는 것을 확인할 수 있었고, 주사피부염이 생긴 조직에서는 나이와 상관없이 TRPV3의 발현양이 크게 증가해 있는 것을 관찰할 수 있었음.
<실시 예 3> 나이에 따른 TRPV3 매개 사이토카인 TRPV3 발현양 차이분석
각질형성세포에서 TRPV3의 발현양 증가가 가려움증 및 피부염 발생과 연관이 있는 사이토카인 (IL-6, IL-8, TSLP) 분비와 관련이 있는지 알아보기 위해 노인 및 젊은이 유래 일차각질형성세포를 이용하여 TPRV3 효현제 (2-Aminoethoxydiphenyl Borate, 2-APB)를 처리한 뒤 증가하는 사이토카인 분비 정도를 비교해 보았다.
그 결과, 도 4에 따르면, 노인 유래 각질형성세포는 자극 전 사이토카인 분비에 있어서도 젊은이 유래 각질형성세포에 비해 어느 정도 증가해 있는 것을 확인하였다. 이때 TRPV3 효현제 (2-Aminoethoxydiphenyl Borate, 2-APB 100μM)를 처리하게 되면 사이토카인 분비가 크게 증가하게 되는데 분비 정도를 비교해 보면 젊은이 유래 각질형성세포에 비해 노인 유래 각질형성세포에서 훨씬 더 많이 분비가 되는 것을 확인하였다.
<실시 예 4> TRPV3 억제제에 의한 각질형성세포 유래 사이토카인 분비 억제 여부 분석
TRPV3 효현제 (2-Aminoethoxydiphenyl Borate, 2-APB)에 의해 증가된 각질형성세포 유래 사이토카인 (IL-6, IL-8, TSLP) 분비가 TRPV3 특이적 억제제인 74a에 의해 억제되는지 알아보는 실험을 진행하였다.
그 결과, 도 5에 따르면, TRPV3 효현제 (2-Aminoethoxydiphenyl Borate, 2-APB)만 처리한 쪽에 비해 74a를 30μM을 처리한 쪽의 사이토카인 분비가 억제되어 대조군과 비슷한 수준으로 감소되는 것을 확인하였다.
따라서, TRPV3을 억제하면 피부가려움증 유발 사이토카인 분비가 효과적으로 억제되는 것을 확인하였다.
<실시 예 5> 인 실리코 스크리닝(In silico screening)을 통해 도출한 천연물 유래 성분화합물의 사이토카인 억제효능 분석
사이토카인 억제효능을 가진 유효물질을 찾아내기 위해 천연물 성분화합물 데이터베이스를 활용하여 인 실리코 스크리닝을 진행하였다. 그 결과, 도 6에 따르면, 결합에너지 크기에 따라 유효물질이 될 만한 화합물 후보를 순서대로 나열할 수 있음. 결합에너지 크기에 따라 유효물질이 될 만한 화합물 후보를 순서대로 나열하였고, 결합 에너지가 큰 화합물을 대상으로 팻취클램프를 수행하여 TRPV3 억제 여부를 살펴보면 TRPV3의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 물질을 발굴할 수 있었다.
대표적인 예로 호노키올 (honokiol), 알파망고스틴 (alpha-mangostin) 및 아사리닌(asarinin)의 경우 각각 -6.9, -7.5 Kcal/mol의 자유에너지 값을 보여 화합물 후보들 중 높은 값을 보였는데, 도 7에 따르면, 10 μM의 호노키올, 알파망고스틴 및 아사리닌(asarinin)을 처리하게 되면 각질형성세포에서 분비된 사이토카인의 양이 현저히 줄어드는 것을 확인하여 TRPV3의 활성을 잘 억제하는 것을 알 수 있었다.
따라서, 인 실리코 스크리닝(in silico screening)을 통해 TRPV3를 매개로 한 각질형성세포 사이토카인 분비를 억제할 수 있는 물질을 효과적으로 발굴할 수 있으며 이로 도출한 후보 화합물을 활용하여 노인성 가려움증을 타개할 수 있는 신약을 개발할 수 있음을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (14)
- TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법.
- TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법.
- TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산에 결합하는 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 가려움증 치료제 스크리닝 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스크리닝하는 단계는 TRPV3 이온 채널의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열 중 1) 444, 493, 500, 501, 523, 526 및 565번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시키거나, 2) 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시키거나, 3) 444, 493, 500, 501, 523, 526, 565, 417, 421, 426, 430, 433, 693 및 696번째 아미노산과 후보물질 간 도킹시킨 후, 결합에너지를 계산하는 단계; 및
상기 결합에너지가 낮은 후보물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는, 스크리닝 방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 가려움증은 습진, 수부 습진, 한포진, 동전모양 습진, 노인 소양증, 두드러기, 건선 및 자외선으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 의해 유발되는 것임을 특징으로 하는 스크리닝 방법. - TRPV3 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 가려움증 진단용 바이오마커 조성물.
- TRPV3 단백질의 발현 또는 활성 수준, 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 함유하는 가려움증 진단용 조성물.
- (1) 가려움증 환자에서 분리된 시료로부터 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 TRPV3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 TRPV3 단백질의 발현 수준이 대조군의 시료보다 높은 경우 가려움증이라고 판단하는 단계를 포함하는 가려움증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법. - TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 9에 있어서,
상기 TRPV3 발현 억제제는 TRPV3 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오타이드, 작은 간섭 RNA(small interfering RNA; siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(short hairpin RNA; shRNA)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 청구항 9에 있어서,
상기 TRPV3 활성 억제제는 TRPV3 단백질에 특이적으로 결합하는 저분자 화합물, 펩타이드, 펩타이드 미메틱스, 앱타머, 항체 및 천연물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 가려움증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 청구항 11에 있어서,
상기 TRPV3 활성 억제제는 74a, 호노키올(honokiol), 알파망고스틴(alpha-mangosin) 및 아사리닌(asarinin)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 화장품 조성물.
- TRPV3 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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