KR20240049517A - 퀴놀린 메르캅토아세테이트 설폰아미드 유도체, 중간체, 약학적 유도체 또는 제형 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

퀴놀린 메르캅토아세테이트 설폰아미드 유도체, 중간체, 약학적 유도체 또는 제형 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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쥔 루
푸쟈 셰
뤼 황
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쟝쑤 차이타이 칭쟝 파머큐티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 출원은 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체, 중간체, 약학적 유도체 또는 제제, 및 이의 제조 방법 및 적용에 관한 것이다. 상기 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체의 구조는 식 (I)에 도시된 바와 같다. 본 출원은 또한, 다음 식 구조를 함유하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 실험에 따르면, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 HEK293 감염 세포에서 URAT1에 의한 요산 수송에 매우 우수한 억제 효과를 구비하며, 이 종류의 화합물이 고요산 혈증 또는 통풍을 치료하는 데 우수한 적용 전망이 있음을 나타낸다.

Description

퀴놀린 메르캅토아세테이트 설폰아미드 유도체, 중간체, 약학적 유도체 또는 제형 및 이의 제조 방법 및 용도
본 출원은 의약품 분야에 속하며, 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 화합물의 합성 및 이의 적용에 관한 것이다. 본 출원은 또한 통풍 방지에서 있어서, 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
통풍은 체내 퓨린 대사 장애 또는 요산 배설 감소로 인해 혈중 요산 수치가 상승하여 관절, 연골 및 신장 등에 요산염이 침전되는 대사성 질환이다. 그 임상 증상은 반복적으로 발작하는 급성 및 만성 관절염과 연조직 손상으로 나타난다. 또한 고요산 혈증 또는 통풍은 고혈압, 고지혈증, 죽상 동맥 경화증 등 질병의 발생과도 밀접한 관계가 있다.
통풍의 발병 메커니즘은 전후 두 단계를 포함한다. 1. 체내 퓨린 대사의 최종 산물인 요산은 생리적 환경에서 요산염의 형태로 존재하며, 이의 혈액 중 농도가 용해 임계값(408 μmol/L 또는 6.8 mg/dL)을 초과하면, 침전되어 관절과 그 주변 조직에 침전되는 요산 모노소듐요산(MSU) 결정을 형성할 수 있다. 2. MSU 결정으로 관절과 조직에 대한 자극은 면역 반응을 유발하여 자발적인 염증을 발생한다. 통풍은 대사성 질환으로 인한 염증성 및 면역학적 질환이라고 할 수 있다. 통풍 환자의 임상 증상으로는, 주로 혈청 요산 농도가 상승(즉, 고요산 혈증)하고, 관절이 빨갛게 부어오르며, 급성 및 만성 관절염이 반복적으로 발작하고, 관절과 관절 주위에 MSU가 장기간 응집 및 침전되어 통풍 결석(tophi)을 형성하여 심한 경우에는 환자의 관절에 기형이나 장애를 유발하며, 사구체 및 세뇨관 병변과 간질성 등염, 심지어 신부전 및 요산 신장 결석과 관련된 신장 기능 손상 등이 있다.
통풍의 약물 치료 방법은 주로 다음을 포함한다. 하나는 잔틴 산화 효소 억제제(XOIS)를 사용하여 체내 요산의 생성을 감소시키는 것이다. 잔틴 산화 효소 억제제는 잔틴 산화 효소를 억제하여 요산염과 과산화수소를 생성하는 잔틴과 하이포크산틴의 산화를 방지하며, 이는 가장 오래된 통풍 방지 약물로, 현재 많은 나라의 통풍 치료 지침에는 여전히 일선의 요산 저하 약물으로 사용되고 있으며, 주요 약물로는 알로퓨리놀, 페북소스타트 및 토피오스타트가 있다. 다른 것은 체내 요산 배설을 촉진하는 약물이다. 이 약물은 요산염 수송 단백질 1(URAT1) 및 포도당 수송체 9(GLUT9)와 같은 신장 근위 세뇨관 세포에서 발현되는 유기 음이온 수송체(OAT)를 선택적으로 억제하여 요산의 배설을 촉진할 수 있다. 이 계열의 약물은 연구 중인 약물 베리누라드(Verinurad)(임상 단계)와 이미 출시된 약물 프로베네시드, 벤즈브로마론, 레시누라드(lesinurad, 2015년 미국 출시)와 같은 현재 통풍 치료 약물의 주류 연구 개발 방향이다.
따라서, 효율이 높고, 독성이 낮으며, 치료 효과가 우수한 새로운 통풍 방지 약물을 연구하는 것은 큰 의미가 있다.
본 출원의 기술 방안은 다음과 같다. 본 출원은, 요산 수송체 URAT1을 표적으로 삼아, 요산 재흡수를 억제하는 URAT1 억제제의 설계, 합성 및 혈중 요산 활성을 낮추는 연구에 전념한다. 기존의 연구를 기반으로, 구조 수정과 개선을 수행하여 약물의 구조 및 효능 관계에 대한 서로 다른 그룹의 영향을 조사하였다. 얻어진 화합물의 시험관 내 hURAT1 활성에 대한 억제를 측정하고 대조군과 비교한다.이리 하여 잠재적이고, 생물학적 활성이 더 우수한 새로운 URAT1 억제제를 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은, 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하며, 본 출원은 또한, 상술한 화합물을 통풍 방지 약물로서의 활성 선별 결과 및 적용에 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서는, 다음 일반식에 도시된 구조를 가진 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체를 제공한다.
식 I
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6의 치환 또는 치환되지 않은 직쇄 알킬, C3-C7의 치환 또는 치환되지 않은 사이클로 알킬, C3-C7의 치환 또는 치환되지 않은 헤테로 사이클로 알킬, C4-C12의 치환 또는 치환되지 않은 헤테로 사이클로 아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택되며, 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 알킬, 할로 알킬, 히드록시 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 헤테로 사이클로 알킬, 아릴 및 헤테로 사이클로 아릴중 하나 이상에서 선택된다.
R3 및 R4는 각각 수소 원자, C1-C6의 알킬 또는 사이클로 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 C3-C6의 고리를 형성한다.
본 명세서에서, 상기 "헤테로 원자"는 헤테로 사이클로 알킬 및 /또는 헤테로 사이클로 아릴에서 C 원자 및 H 원자를 제외한 원자를 의미한다.
본 출원의 발명자는, 상술한 식 I에 도시된 구조의 화합물을 사용하여 기존의 통풍 약물에 상당하거나 더 나은 효과를 구현할 수 있다는 것을 발견하였다. 치료 효과를 더욱 향상시키기 위해, 다음의 구체적인 실시형태 중 하나 이상을 선택하여 사용할 수도 있다.
R1에 관하여:
구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택된다. 여기서, 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택된다. 상기 헤테로 사이클로 아릴의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬 및 C3-C6의 사이클로 알킬 중에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R1은 메틸, 불소, 브롬, 트리플루오로 메틸 등이다.
R2에 관하여:
구체적인 실시형태에서, R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택된다. 여기서, 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택된다. 상기 헤테로 사이클로 아릴의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R2는 C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택된다. 여기서, 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택된다. 상기 헤테로 사이클로 알킬의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 티오펜, 시클로프로필 등이다.
R3 그룹 및 R4 그룹에 관하여:
구체적인 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 수소 원자, C1-C3의 알킬 또는 사이클로 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 C2-C4의 고리를 형성한다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 메틸, 에틸 중에서 독립적으로 선택된다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소 원자이다.
본 출원의 상술한 R1, R2, R3 및 R4의 다양한 실시형태는 서로 조합될 수 있다. 본 출원은 이미 개시된 R1, R2, R3 및 R4의 다양한 실시형태의 다양한 형태의 조합과 같으며, 텍스트를 절약하기 위해 상세히 설명하지 않는다.
구체적으로 말하면, 상기 식 I에 도시된 구조의 화합물은 다음의 구체적인 화합물을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
.
2. 본 출원의 제2 측면에서는, 본 출원의 제1 측면에 따른 화합물을 제조하기위한 중간체를 제공하며, 상기 중간체는 식 II에 도시된 구조를 구비하며,
, 식 II
상기 식 II 화합물의 구조에서,
R1은 식 I의 R1이고, Y1은 메틸 또는 에틸이며,
R3 및 R4는 식 I의 R3 및 R4이다.
R1에 관하여:
구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택된다. 여기서, 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택된다. 상기 헤테로 사이클로 아릴의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬 중에서 선택된다.
구체적인 실시형태에서, R1은 메틸, 불소, 브롬, 트리플루오로 메틸 등이다.
R3 그룹 및 R4 그룹에 관하여:
구체적인 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 수소 원자, C1-C3의 알킬 또는 사이클로 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 C2-C4의 고리를 형성한다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 메틸, 에틸 중에서 독립적으로 선택된다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다.
구체적인 실시형태에 따르면, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소 원자이다.
3. 본 출원의 제3 측면에서는, 본 출원의 제2 측면의 식 II에 도시된 화합물을제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계:
제1 용매 및 불활성 분위기의 존재 하에서, 식 III에 도시된 화합물을 황화물 염과 제1 접촉시켜 식 IV에 도시된 화합물을 얻는 단계 (1);
제1 용매 및 탄산염의 존재 하에서, 식 IV에 도시된 화합물을 식 V에 도시된 화합물과 제2 접촉시키는 단계 (2)를 포함하며,
(식 III), (식IV), (식V),
상기 식에서, R1은 식 I의 R1이고, Y1은 메틸 또는 에틸이며;
R3 및 R4는 식 I의 R3 및 R4이고,
X는 할로겐이다.
상기 제1 접촉 반응은 90-105℃의 온도에서 1.5 내지 2.5시간 동안 수행된다.
상기 제2 접촉 반응은 상온에서 6 내지 8시간 동안 수행된다.
상기 제1 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매일 수 있다.
상기 황화물 염은 황화 나트륨, 황화 칼륨 및 황화 마그네슘 중 하나 이상의 조합을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
상기 탄산염은 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘 중 하나 이상의 조합을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
구체적인 실시형태에서, 식 II에 도시된 화합물을 제조하는 방법은 다음 단계:
N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 존재 하에서, 4-클로로-6치환 퀴놀린과 황화 나트륨이 제1 접촉 반응을 수행하여, 4-메르캅토-6치환 퀴놀린을 얻는 단계 (1) 및
DMF 및 탄산염의 존재 하에서, 상기 중간 화합물 4-메르캅토-6치환 퀴놀린과 2-할로겐-지방산 에틸 에스테르가 제2 접촉 반응을 수행하는 단계 (2)를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (1)의 상기 제1 접촉 반응은 불활성 기체(예: 질소)의 보호하에서 수행된다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (1)의 상기 제1 접촉 반응은 90 내지105℃의 온도에서 1.5 내지 2.5시간 동안 수행된다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (1)에서는 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 1: (4-8)의 중량비로 혼합한 용액을 사용하여 확산제 스팟 플레이트로서 반응을 모니터링한다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (1)의 제1 접촉 반응에 의해 얻어진 물질을 냉각, 추출, pH 값(5 내지 6으로) 조절 및 고체 액체 분리를 통해 중간 화합물 4-메르캅토-6치환 퀴놀린을 얻는다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (2)에서는 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 1: (0.8-1.2)의 중량비로 혼합한 용액을 사용하여 확산제 스팟 플레이트로서 반응을 모니터링한다.
구체적인 실시형태에서, 단계 (2)의 제2 접촉 반응에 의해 얻어진 물질을 추출, 세척, 간조, 농축 및 분리하여 II에 도시된 화합물을 얻는다.
4. 본 출원의 제4 측면에서는, 본 출원의 제1 측면의 식 I에 도시된 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 II에 도시된 화합물을 순차적으로 가수분해 반응 및 술폰아미드화 반응을 수행하여 식 I에 도시된 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 식 I에 도시된 화합물을 제조하기 위한 구체적인 반응식은 다음과 같다.
.
상기 가수분해 반응은 본 분야의 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 상기 가수분해 반응 과정은 식 II에 도시된 화합물을 함유하는 용액과 알칼리성 수용액을 제3 접촉시키고 환류시키기 위해 가열하는 단계를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 가수분해 반응에서, 식 II에 도시된 화합물의 용액을 용해시키기 위한 제2 용매는 메탄올 및 에탄올과 같은 유기 용매이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 가수분해 반응에서, 상기 알칼리성 수용액은 15-30중량%의 NaOH 용액이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 가수분해 반응에서, 반응이 완료(TLC 모니터링에 의한 판단을 통해)된 후, 냉각(냉수를 첨가하는 것과 같이 동시에 희석하는 것이 바람직함)시키고 pH를 산성(예: pH=1-2)으로 조절한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 가수분해 반응에서, pH 값을 조절한 후의 물질을 여과, 세척 및 건조시켜, 식 II-2에 도시된 구조의 화합물을 얻는다.
상기 술폰아미드화 반응은 본 분야의 통상적인 방식으로 수행할 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 상기 술폰아미드화 반응의 과정은 제2 용매(예: 디클로로 메탄), 1-에틸-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 염산염(EDC) 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)이 존재하는 조건하에서, 식 II-2에 도시된 화합물과 술폰아미드 화합물을 제4 접촉 반응시키는 단계를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 술폰아미드화 반응에서, II-2에 도시된 화합물을 먼저 제2 용매와 혼합한 다음, EDC, DMAP 및 술폰아미드 화합물을 -2℃ 내지 5℃의 온도에서 첨가하고, 반응을 상온(20℃~30℃)까지 승온시킨다.
본 출원에서 "제1", "제2", "제3 ", "제4" 등의 숫자 표시 방식은 서로 다른 반응 과정, 서로 다른 존재 형태 또는 사용 방식을 구별하기 위해서만 사용되며, 순서의 차이를 나타내지 않는다는 점에 유의해야 한다.
5, 본 출원의 제5 측면에서는, 본 출원의 제1 방면의 식 I에 도시된 구조 화합물의 약학적 유도체 또는 제제를 제공하며, 상기 약학적 유도체 또는 제제는 약학적으로 허용되는 염, 조성물, 용매 화합물, 수화물 및 약학적으로 허용되는 전구체를 포함한다.
6, 본 출원의 제6 측면에서는, 본 출원의 제2 측면의 식 II에 도시된 구조 화합물의 약학적 유도체 또는 제제를 제공하며, 상기 약학적 유도체 또는 제제는 약학적으로 허용되는 염, 조성물, 용매 화합물, 수화물 및 약학적으로 허용되는 전구체를 포함한다.
본 출원의 제5 및 제6 측면의 약물 유도체 또는 제제는, 본 분야의 통상적인 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제 그리고 본 분야의 통상적인 제조 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 염은Na, K, Li, Mg, Ca, Zn 염을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
상기 약학적으로 허용되는 전구체에는 에스테르, 탄산에스테르, 에나카비 에스테르, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실록시 유도체 및 아미노산 결합체가 포함되되 이에 국한되지 않는다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 담체가 함유될 수 있으며, 상기 담체는 만니톨, 소르비톨, 메타 중아 황산나트륨, 아황산수소 나트륨, 티오황산 나트륨, 염산 시스테인, 메르캅토아세트산, 메티오닌, 비타민 C, EDTA 디소듐, EDTA 칼슘 나트륨, 1가 알칼리 금속의 탄산염, 아세테이트, 인산염 또는 그 수용액, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 아미노산, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 젖산 나트륨, 자일리톨, 말토오스, 포도당, 과당, 덱스트란, 글리신, 전분, 자당, 유당, 만니톨, 실리콘 유도체, 셀룰로오스 및 그 유도체, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 글리세롤, 트윈 80, 한천, 탄산칼슘, 중탄산 칼슘, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 인지질 물질, 카올린, 활석분, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하되 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료 및 습윤제 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 부형제가 포함될 수 있으며, 필요한 경우, 정제가 코팅될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 셀룰로오스, 만니톨, 유당을 포함하되 이에 국한되지 않는 충전제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시 아세트산 나트륨 전분과 같은 전분 유도체를 포함하되 이에 국한되지 않는 붕해제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 스테아린산 마그네슘을 포함하되 이에 국한되지 않는 윤활제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 도데실 황산나트륨을 포함하되 이에 국한되지 않는 습윤제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 제형에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 소르비톨, 당밀, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화 식용 지방을 포함하되 이에 국한되지 않는 현탁제가 포함된다. 예를 들어, 액체 경구 투여 제형(예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서)에 사용되거나 사용하기 전에 물 또는 기타 적절한 담체와 혼합할 수 있는 건조 제품에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 레시틴, 탈수 소르비톨 모노올에이트 및 아라비아 고무를 포함하되 이에 국한되지 않는 유화제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 투여 제형 또는 건조 제품에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 아몬드 오일, 분획 코코넛 오일, 글리세린 같은 에스테르의 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하되 이에 국한되지 않는 비수성 담체(식용유를 포함할 수 있음)가 포함될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 투여 제형 또는 또는 건조 제품에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 p-하이드록시 벤질 에스테르, 프로필 p-하이드 록시 벤조 에이트 및 소르빈산을 포함하되 이에 국한되지 않는 방부제가 포함될 수 있다. 예를 들어 액체 경구 투여 제형 또는 건조 제품에 사용된다.
상기 약물 유도체 또는 제제에는 주사제와 같은 멸균 담체가 포함될 수 있다.담체 및 농도에 따라, 본 출원의 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액은 일반적으로 화합물을 한 가지 담체에 용해시켜 필터 멸균 처리한 후 적절한 바이알이나 앰플에 채운 다음 밀봉하여 준비한다. 이러한 담체에는 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제도 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 이러한 조성물은 바이알에 넣은 후 동결시키고 진공 상태에서 물을 제거할 수 있다.
본 출원은 정제, 설탕 코팅 정제, 박막 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 캡슐, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 경구용 액체, 경구용 제형, 과립제, 플러시제, 환제, 산제, 고약, 단체, 혼현제, 분제, 용액제, 주사제, 좌약, 연고, 경질 연고, 서리제, 분무제, 방울제 및 밀착제를 포함하는 약학적으로 허용된 모든 제형일 수 있다.
본 출원의 제형은 캡슐, 정제, 경구용 액체, 과립제, 환제, 산제, 단제 및 연고 등과 같은 경구 투여 형태가 바람직하다.
본 출원의 투여 경로는 경구, 비경구 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 및 주사 형태의 투여 형태일 수 있다. 의약용으로 적합한 경구 투여 제형은 정제, 캡슐, 과립제 또는 용액, 에멀젼, 현탁액 등과 같은 의약용으로 적합한 기타 액체 형태일 수 있다. 바람직한 경구용 제형은 정제이며, 상기 정제는 코팅, 장용성, 장시간 방출 또는 정량 방출 형태로 제조될 수 있다. 고체 경구용 조성물은 혼합, 충전, 타정 등 일반적으로 사용되는 방법으로 제조할 수 있다. 반복적인 혼합을 통해 활성 물질이 대량의 충전제가 사용되는 조성물 전체에 분포될 수 있다.
본 출원의 제6 측면에서는, 요산 수치 조절 및 /또는 통풍 관련 적응증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 식 I에 도시된 화합물 및 이의 약학적 유도체 또는 제제, 및 /또는 식 II에 도시된 화합물 및 이의 약학적 유도체 또는 제제의 적용을 제공한다.
상기 관련 적응증에는, 고요산 혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 염증성 관절염, 신병, 신결석증, 관절염증, 관절 내 요산염 결정의 침전, 요석증, 신장 실질 내 요산염 결정의 침전, 통풍 발작, 통풍성 결석 통풍 또는 이들의 조합이 포함되되 이에 국한되지 않는다.
본 출원의 식 I 또는 식 II에 도시된 화합물 및 이의 약학적 유도체 또는 제제는 우수한 URAT1 활성 억제 기능이 있으며, 통풍 및 고요산 혈증의 치료에 사용될 수 있고, 비정상적인 URAT1 활성과 관련된 질병의 임상 치료를 위한 새로운 의학적 가능성을 제공한다.
본 명세서에 개시된 범위의 끝점과 그 어느 값도 해당 정확한 범위나 값에 국한되지 않으며, 이러한 범위 또는 값은 이러한 범위 또는 값에 근접한 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 수치 범위의 경우, 각 범위의 끝점 값 사이, 각 범위의 끝점 값과 개별 포인트 값 사이 및 개별 포인트 값 사이에서 조합되어 하나 이상의 새로운 수치 범위를 얻을 수 있으며, 이러한 수치 범위는 본 명세서에 구체적으로 개시된 것으로 간주되어야 한다.
본 출원은, 실시형태를 통해 아래에서 상세히 설명된다. 본 출원에 설명된 실시형태는 본 출원의 모든 실시예를 의미하는 것이 아니라 실시예 중 일부에 불과하다. 본 출원의 실시예에 기초하여, 당업자가 창의적인 노력을 기울이지 않고 얻은 다른 모든 실시예는 본 출원의 보호 범위에 속한다.
다음은 화합물의 제조 과정의 예이다.
실시예 1
화합물 1은 다음의 합성 경로에 의해 합성된다.
중간체 1-1의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 4-클로로-6-메틸 퀴놀린(5.0g, 28mmol), 황화 나트륨(13.5g, 56mmol) 및 25mL의 DMF를 첨가하고, 질소 기체의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 100mL의 물에 붓고, 디클로로 메탄(50mL*3)으로 추출한 후, 유기상을 버린다. 농염산으로 수성상의 pH를 5~6으로 조절하고, 1시간 동안 교반하여 황색 고체를 석출한다. 추출 여과하고, 50℃에서 진공 건조시켜, 81%의 수율로 4.0g의 황색 고체를 얻었다.
중간체 1-2의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 1-1(3.3g, 19mmol), 브로모 메틸 프로피오네이트(5.5g, 28mmol), 탄산세슘(12.3g, 38mmol) 및 30mL의 DMF를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 100mL의 얼음물에 붓고, DCM(50mL*3)로 추출한 후, 유기상을 결합하였다. 이어서, 포화 식염수(100mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시킨 후, 유기상을 농축하였다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피(300~400메쉬, 석유 에테르로 용출)로 처리하여, 94%의 수율로 5.1g의 무색 오일을 얻었다.
중간체 1-3의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 1-2(5g, 17mmol), 수산화 나트륨(1.38g, 34mmol), 메탄올 30mL 및 물 5mL을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 20mL의 물을 첨가하여 희석하고, 농축하여 메탄올을 제거하며, 농염산으로 수성상의 pH를 1~2로 조절하여, 황색 고체를 얻고, 50℃에서 진공 건조시켜 74%의 수율로 조제품 3.3g을 얻었다.
화합물 1의 합성: 반응 플라스크에 중간체 1-3(0.6g, 2.3mmol), 메틸 술폰아미드(0.65g, 6.8mmol), HATU(1.1g, 2.9mmol), DIPEA(0.9g, 6.9mmol) 및 7mL의 DMF를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50mL의 얼음물에 붓고, EA(50mL*3)로 추출한 후, 포화 식염수(50mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시킨 다음, 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 고압 제조 분리(역상 컬럼 C-18, 이동상: 아세토니트릴과 물)하고, 농축하여 아세토니트릴을 제거한 후, 동결 건조시켜, 30%의 수율로 0.23g의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼: 340.0(M+H+).
실시예 2
화합물 2의 합성 방법은 화합물 1의 합성 방법과 같으며, 합성 경로는 다음과같다.
중간체 2-1의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 4-클로로-6-불소-퀴놀린(5.0g, 28mmol), 황화 나트륨(13.5g, 56mmol) 및 25mL의 DMF를 첨가하고, 질소 기체의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시키고, 100mL의 물에 붓고, 디클로로메탄(50mL*3)으로 추출한 후, 유기상을 제거한다. 농염산으로 수성상의 pH를 5~6으로 조절하고, 1시간 동안 교반하여, 황색 고체를 석출시킨다. 추출 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜, 77%의 수율로 3.8g의 황색 고체를 얻었다.
중간체 2-2의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 2-1(3.4g, 19mmol), 브로모메틸 프로피오네이트(5.5g, 28mmol), 탄산세슘(12.3g, 38mmol) 및 30mL의 DMF를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용약을 100mL의 얼음물에 붓고, DCM(50mL*3)로 추출하여, 유기상을 결합하였다. 이어서, 포화 식염수(100mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시킨 후, 유기상을 농축하였다. 조제품은 컬럼 크로마토그래피(300~400메쉬, 석유 에테르로 용출)로 처리하여, 93%의 수율로 5.2g의 무색 오일을 얻었다.
중간체 2-3의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 2-2(5g, 17mmol), 수산화 나트륨(1.38g, 34mmol), 메탄올30mL 및 물 5mL를 첨가하고, 60℃에서 2h동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 20mL의 물을 첨가하여 희석하고, 농축하여 메탄올을 제거하고, 농염산으로 수성상의 pH를 1-2로 조절하여, 황색 고체를 얻고, 50℃에서 진공 건조시켜 69 %의 수율로 3.1g의 조제품을 얻었다.
화합물 2의 합성: 반응 플라스크에 중간체 2-3(0.6g, 2.3mmol), 메틸 술폰아미드(0.65g, 6.8mmol), HATU(1.1g, 2.9mmol), DIPEA(0.9g, 6.9mmol) 및 7mL의 DMF를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50mL의 얼음물에 붓고, EA(50mL*3)로 추출하여, 포화 식염수(50mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 고압 제조 분리(역상 컬럼 C-18, 이동상: 아세토니트릴과 물)하고, 아세토니트릴을 농축하여 버린 후 동결 건조시켜, 35%의 수율로 0.27g의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼: 343.0(M+H+).
화합물 2: 질량 스펙트럼: 343, 344(M+H+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.88(d, J = 4.8Hz, 1H), 8.20~8.10(m, 2H), 7.90~7.70(m, 2H), 7.60(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.18(s, 3H), 1.59(s, 6H).
실시예 3
화합물 10의 합성 방법은 화합물 1의 합성 방법과 같은며, 합성 경로는 다음과 같다.
중간체 10-1의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 4-클로로-6-브롬-퀴놀린(5.0g, 21mmol), 황화 나트륨(10.0g, 41mmol) 및 25mL의 DMF를 첨가하고, 질소 기체의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 100mL의 물에 붓고, 디클로로 메탄(50mL*3)으로 추출하여, 유기상을 제거한다. 농염산으로 수성상의 pH를 5~6으로 조절하고, 1시간 동안 교반하여, 황색 고체를 석출하였다. 추출 여과하고, 50℃에서 진공 건조시켜, 82%의 수율로 4.1g의 황색 고체를 얻었다.
중간체 10-2의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 10-1(4.5g, 19mmol), 브로모메틸 프로피오네이트(4.0g, 20mmol), 탄산세슘(12.3g, 38mmol) 및 30mL의 DMF를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 100mL의 얼음물에 붓고, DCM(50mL*3)로 추출하여, 유기상을 결합하였다. 이어서, 포화 식염수(100mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시킨 후, 유기상을 농축하였다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피(300~400메쉬, 석유 에테르로 용출)로 처리하여, 91%의 수율로 6.0g의 무색 오일을 얻었다.
중간체 10-3의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 10-2(5g, 14mmol), 수산화 나트륨(1.38g, 34mmol), 메탄올 30mL 및 물 5mL을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 20mL의 물을 첨가하여 희석하고, 농축하여 메탄올을 제거하고, 농염산으로 수성상의 pH를 1-2로 조절하여, 황색 고체를 얻고, 50℃에서 진공 건조시켜 72%의 수율로 3.3g의 조제품을 얻었다.
화합물 10의 합성: 반응 플라스크에 중간체 10-3(0.75g, 2.3mmol), 메틸 술폰아미드(0.65g, 6.8mmol), HATU(1.1g, 2.9mmol), DIPEA(0.9g, 6.9mmol) 및 7mL의 DMF를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50mL의 얼음물에 붓고, EA(50mL*3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 고압 제조 분리(역상 컬럼 C-18, 이동상: 아세토니트릴과 물)하고, 아세토니트릴을 농축하여 버린 후 동결 건조하여, 25%의 수율로 0.23g의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼: 417(M+H+).
화합물 10: 질량 스펙트럼: 417, 419(M+H+), 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.89(d, J = 4.8Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.10~7.90(m, 2H), 7.53(d, J = 4.8Hz, 1H), 3.40~3.30(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.14(t, J = 7.2, 3H).
실시예 4
화합물 4의 합성 방법은 화합물 1의 합성과 방법과 같으며, 합성 경로는 다음과 같다.
중간체 4-1의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 4-클로로-6-트리플루오로 메틸 퀴놀린(5.0g, 21mmol), 황화 나트륨(10.4g, 44mmol) 및 25mL의 DMF를 첨가하고, 질소 기체의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 100mL의 물에 붓고, 디클로로 메탄(50mL*3)으로 추출하여 유기상을 제거한다. 농염산으로 수성상의 pH를 5~6으로 조절하고, 1시간 동안 교반하여 황색 고체를 석출한다. 추출 여과하고, 50℃에서 진공 건조시켜, 90%의 수율로 4.5g의 황색 고체를 얻었다.
중간체 4-2의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 4-1(3.3g, 14mmol), 브로모메틸 프로피오네이트(4.0g, 20mmol), 탄산세슘(12.3g, 38mmol) 및 30mL의 DMF를 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 100mL의 얼음물에 붓고, DCM(50mL*3)로 추출하여 유기상을 결합하였다. 이어서, 포화 식염수(100mL*2)로 세척하고 황화 나트륨으로 건조시켜, 유기상을 농축하였다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피(300~400메쉬, 석유 에테르로 용출)로 처리하여, 82%의 수율로 4.1g의 무색 오일을 얻었다.
중간체 4-3의 합성: 100mL의 삼중 목 바이알에 중간체 4-2(4g, 12mmol), 수산화 나트륨(1.38g, 34mmol), 메탄올30mL 및 물 5mL를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 20mL의 물을 첨가하여 희석하고, 농축하여 메탄올을 제거하고, 농염산으로 수성상의 pH를 1-2로 조절하여 황색 고체를 얻으며, 50℃에서 진공 건조시켜 73%의 수율로 2.7g의 조제품을 얻었다.
화합물 4의 합성: 반응 플라스크에 중간체 4-3(0.72g, 2.3mmol), 메틸 술폰아미드(0.65g, 6.8mmol), HATU(1.1g, 2.9mmol), DIPEA(0.9g, 6.9mmol) 및 7mL의 DMF를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50mL의 얼음물에 붓고, EA(50mL*3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 고압 제조 분리(역상 컬럼 C-18, 이동상: 아세토니트릴과 물)하고, 아세토니트릴을 농축하여 버린 후 동결 건조시켜, 86%의 수율로 0.77g의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼: 393(M+H+).
화합물 4: 질량 스펙트럼: 393, 395(M+H+), 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.91(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.33(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.8Hz, J = 1.6Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.2Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 1.78 (s, 6H).
실시예 5
화합물 18의 합성 방법은 화합물 10의 합성 방법과 부분적으로 같으며, 합성 경로는 다음과 같다.
화합물 18의 합성: 반응 플라스크에 중간체 10-3(0.75g, 2.3mmol), 티오펜 술폰아미드(1.1g, 6.8mmol), HATU(1.1g, 2.9mmol), DIPEA(0.9g, 6.9mmol) 및 7mL의 DMF를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50mL의 얼음물에 붓고, EA(50mL*3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL*2)로 세척하고, 황화 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 고압 제조 분리(역상 컬럼 C-18, 이동상: 아세토니트릴과 물)하고, 아세토니트릴을 농축하여 버린 후 동결 건조시켜 32%의 수율로 0.34g의 백색 고체를 얻었다. 질량 스펙트럼: 471(M+H+).
화합물 18: 질량 스펙트럼: 471(M+H+); 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.57(d, J = 4.8Hz, 1H), 8.50(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.05(dd, J = 4.8Hz, J = 2.0Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.96(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J = 4.0Hz, J = 1.6Hz, 1H), 7.22(dd, J = 4.8Hz, J = 4.0Hz, 1H), 6.87(d, J = 4.8Hz, 1H), 1.54 (s, 6H).
표적 화합물의 활성 시험
1. 실험 목적
hURAT1에 대한 화합물의 시험관 내 활성 억제(IC50)를 시험한다.
2. 실험 재료
2.1 시험 화합물:
2.2 hURAT를 안정적으로 발현하는 HEK-293T 세포주는 루이즈화학연구유한회사에서 자체적으로 제작하였다.
2.3 다음의 재료는 루이즈화학연구유한회사에서 구입하였다.
3. 실험 방법
3.1 실험 시제의 준비
3.2 세포 배양 및 접종
(1) hURAT1을 안정적으로 발현하는 HEK-293T 세포주를 배양하고, 배지 조성은 DMEM 배지＋10％태아 소 혈청＋500μg/ml G418+1%P/S이다.
(2) 세포가 80%까지 자라면 배지를 버리고, PBS를 첨가하여 세포를 한 번 세척한 후, 소화를 위해 트립신-EDTA를 첨가하고, 세포벽이 제거되면 배지를 첨가하고, 불어서 세포를 탈락시키고, 원심분리하여 세포를 수집하고, 배지를 첨가하여 불어서 세포 현탁액을 형성한다.
(3)세포 밀도를 7×105/ml로 조정한 후, 흰색 벽과 투명한 바닥이 있는 96웰 세포 배양 플레이트에 100μl/웰의 양으로 접종하고 12-24시간 동안 배양한다.
3.3 화합물 준비
(1) 화합물을 DMSO로 농도가 20mM인 모액으로 제조한 후, DMSO로 농도가 1mM로 되도록 희석하여 96 웰에 첨가하였다.
(2) 96웰 플레이트에 또 다른 품질 관리 화합물을 설정하고, 이는 100× 화합물 플레이트이다.
(3) 다른 96웰 플레이트에서 무Cl-HBSS 완충액을 사용하여 해당 웰을 50배 희석하고, 이는 2배 화합물 플레이트(플레이트 2)이다.
(4) 그 다음, 0.1 μCi/ml 14C-요산을 함유한 완충액 30 μl/웰과 2배 희석된 화합물 30 μl/웰을 새로운 96웰 플레이트에 첨가하고, 이를 1배 화합물 플레이트(플레이트 1)로 구성하여 사용하였다.
3.4 안정적으로 발현되는 hURAT1 세포에서 14C-요산의 흡수
(1) 96웰 플레이트에서 세포를 벽면까지 배양한 후 흡수 시험을 수행할 수 있다.
(2) 미리 가열한 200μl/웰의 완충액으로 세포를 한 번 세척한다.
(3) 웰을 깨끗하게 흡수한 다음, 즉시 해당 화합물 및 0.1 μCi/ml 14C-요산을 함유한 용액을 50 μl/웰로 첨가한다.
(4) 화합물을 첨가한 후 37℃ 인큐베이터에서 5분간 배양하였다.
(5) 그 다음, 즉시 각 웰에 얼음처럼 차가운 완충액 150μl를 첨가하여 흡수를 종료시킨다. 각 웰을 완충액으로 세 번 세척한다. (참고: 세척하는 과정에서 세포가 탈락되지 않도록 한다.)
(6) 모든 웰에 50μl/웰의 분해액을 첨가하고 쉐이커에 놓고 900rpm의 속도로 5분 동안 진동시킨다.
(7)모든 웰에 150μl/웰의 신틸레이션 용액 Microsint40을 첨가하고 900rpm의 속도에서 5분 동안 진동시킨다.
(8)마지막으로, 방사 활성을 측정하기 위해 마이크로 플레이트를 MicroBeta2(PerkinElmer회사에서 제조) 기기로 이송하였다.
(9)데이터를 분석하고, GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 각 화합물의 IC50을 계산하였다.
4. 실험 결과
실험 결과는 표 1을 참고한다. 활성 시험 결과 화합물 A~E 등은 우수한 활성 억제이 있으며, 추가 심층 연구가 필요한 것으로 나타났다.
[표 1] 화합물 A ~ E에 의한 hURAT1 활성 억제에 대한 IC50 데이터
번호 하단 상단 사면 IC50(M)
벤즈브로마론1 6.1 99.1 1.20 5.85E-07
A1 -0.2 74.6 2.2 3.15E-06
베리누아드2 0.00 96.94 0.75 5.45E-08
B2 2.79 111.10 0.69 2.79E-06
C2 7.49 95.14 0.89 1.18E-06
D2 -18.87 106.60 0.48 8.04E-08
E2 -0.97 90.15 1.26 3.42E-06
참고: 표 1은 플레이트 1의 hURAT1 활성 억제 시험 결과를 나타내고, 표 2는 플레이트 2의 hURAT1 활성 억제 시험 결과를 나타낸다.
본 출원의 상술한 실시예는, 본 출원을 설명하기 위한 예시일 뿐이며, 본 출원의 실시형태를 한정하기 위한 것이 아니다. 당업자에 있어서, 상기 설명에 기초하여 다른 형태의 변형 및 변경이 이루어질 수 있다. 본 출원에서 모든 실시형태를 다 설명하는 것은 불가능하다. 본 출원의 기술방안에서 파생된 모든 명백한 변형 또는 변경은 여전히 본 출원의 보호 범위 내에 속한다.

Claims (15)

  1. 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체에 있어서,
    다음 일반식으로 도시된 구조를 구비하며,
    식 I
    R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6의 치환 또는 치환되지 않은 직쇄 알킬, C3-C7의 치환 또는 치환되지 않은 사이클로 알킬, C3-C7의 치환 또는 치환되지 않은 헤테로 사이클로 알킬, C4-C12의 치환 또는 치환되지 않은 헤테로 사이클로 아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택되며, 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 알킬, 할로 알킬, 히드록시 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬, 헤테로 사이클로 알킬, 아릴 및 헤테로 사이클로 아릴중 하나 이상에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 수소 원자, C1-C6의 알킬 또는 사이클로 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 C3-C6의 고리를 형성하는
    것을 특징으로 하는 퀴놀린 메르캅토아세트산 술폰아미드계 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    식 I에 도시된 구조에서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택되고, 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택되며; 상기 헤테로 사이클로 아릴의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 수소 원자, C1-C3의 알킬 또는 사이클로 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 C2-C4의 고리를 구성하는
    것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬 중에서 선택되며;
    R2는 C1-C3의 직쇄 알킬, C1-C4의 분지쇄 알킬, C3-C6의 사이클로 알킬, C3-C4의 치환된 사이클로 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오펜, C5-C6의 헤테로 사이클로 아릴 중에서 선택되고; 치환기는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 중에서 선택되며; 상기 헤테로 사이클로 아릴의 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 수소 원자, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되는
    것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸, 불소, 브롬 또는 트리플루오로 메틸이고, R2는 메틸, 에틸, 티오펜 또는 시클로프로필이며, R3 및 R4는 각각 메틸 중에서 독립적으로 선택되는
    것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 I에 도시된 구조의 화합물은 다음의 구체적인 화합물을 포함하는


    것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조를 위한 중간체로서,
    상기 중간체는 식 II에 도시된 구조를 구비하며,
    , 식 II;
    상기 식 II의 화합물 구조에서,
    R1은 식 I의 R1이고, Y1은 메틸 또는 에틸이며;
    R3 및 R4는 식 I의 R3 및 R4인
    것을 특징으로 하는 중간체.
  7. 제6항에 따른 중간체를 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은
    제1 용매 및 불활성 분위기의 존재 하에서, 식 III에 도시된 화합물을 황화물 염과 제1 접촉시켜 식 IV에 도시된 화합물을 얻는 단계 (1);
    제1 용매 및 탄산염의 존재 하에서, 식 IV에 도시된 화합물을 식 V에 도시된 화합물과 제2 접촉시키는 단계 (2)를 포함하며;
    (식 III), (식 IV), (식 V),
    상기 식에서, R1은 식 I의 R1이고, Y1은 메틸 또는 에틸이며;
    R3 및 R4는 식I의 R3 및 R4이고,
    X는 할로겐인
    것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 제6항에 따른 식 II에 도시된 화합물을 순차적으로 가수분해 반응 및 술폰아미드화 반응을 수행하여 얻는
    것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 가수분해 반응의 과정은 식 II에 도시된 화합물을 함유하는 용액을 알칼리성 수용액과 제3 접촉시키고 환류시키기 위해 가열하는 단계를 포함하는
    것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 술폰아미드화 반응의 과정은 제2 용매가 존재하는 조건하에서, 식 II-2에 도시된 화합물을 술폰아미드 화합물과 제4 접촉시키는 단계를 포함하는
    것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항 중 제10항 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 다음의 반응을 포함하는
    .
    것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 식 I에 도시된 화합물의 약학적 유도체또는 제제로서,
    상기 약학적 유도체 또는 제제는 약학적으로 허용되는 염, 조성물, 용매 화합물, 수화물 및 약학적으로 허용되는 전구체를 포함하는
    것을 특징으로 하는 약학적 유도체 또는 제제.
  13. 제6항에 따른 식 II에 도시된 화합물의 약학적 유도체 또는 제제로서,
    상기 약학적 유도체 또는 제제는 약학적으로 허용되는 염, 조성물, 용매 화합물, 수화물 및 약학적으로 허용되는 전구체를 포함하는
    것을 특징으로 하는 약학적 유도체 또는 제제.
  14. 요산 수치 및 /또는 통풍 관련 적응증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 식 I에 도시된 화합물, 제12항에 따른 식 I에 도시된 화합물의 약학적 유도체 또는 제제, 제6항에 따른 식 II에 도시된 화합물, 제13항에 따른 식 II에 도시된 화합물의 약학적 유도체 또는 제제의 적용.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 관련 적응증은 고요산 혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 염증성 관절염, 신병, 신결석증, 관절 염증, 관절 내 요산염 결정의 침전, 요석증, 신장 실질 내 요산염 결정의 침전, 통풍 발작, 통풍성 결석 통풍 또는 이들의 조합이 포함되는
    것을 특징으로 하는 적용.
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