KR20240037184A - 화합물, 조성물 및 암 치료 방법 - Google Patents

화합물, 조성물 및 암 치료 방법 Download PDF

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KR20240037184A
KR20240037184A KR1020237039416A KR20237039416A KR20240037184A KR 20240037184 A KR20240037184 A KR 20240037184A KR 1020237039416 A KR1020237039416 A KR 1020237039416A KR 20237039416 A KR20237039416 A KR 20237039416A KR 20240037184 A KR20240037184 A KR 20240037184A
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잉쯔 비
켄 카슨
제럴딘 시릴로 해리먼
그레이엄 에이.비. 호네
라지브 간디 고빈다라즈
라지아 알드린 데니
데이비드 제이. 딜러
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핫스팟 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 무엇보다도, 암의 중증도를 치료하거나 경감시키는 화합물, 약제학적 조성물 및 이를 제조하고 사용하는 방법을 포함한다.

Description

화합물, 조성물 및 암 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/175,974호 및 2021년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/281,493호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
Cbl-b는 T-세포 활성화의 음성 조절인자로서 기능하는 E3 유비퀴틴-단백질 리가아제이다. Cbl-b의 조정은 질환 및 장애에 대한 치료학적 표적이 되는 것으로 나타났다. Cbl-b를 억제하는 화합물에 대한 필요성이 남아있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (A)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가로, 본 개시내용은, 무엇보다도, 화학식 (A)의 화합물의 약제학적 조성물, 이의 사용 방법 및 이의 제조 방법을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (A)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서
Y는 기 =C(H)-, =C(Ra)- 또는 =N-으로부터 선택되고;
Z는 =O 또는 =S이고;
E는 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
B는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 8-10원 바이시클릴, 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
C는 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릴, 및 임의로 치환된 3-6원 헤테로실릴에 의해 임의로 대체되고, 여기서 X는 할로겐, C1-C3 지방족, 페닐, 3-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로실릴, 및 -(CH2)(3-6원 카르보시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로 임의로 치환되며;
각각의 Ra는 L-Y, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이고;
A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1은 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, OR1, -NH2, -NR1R2, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환됨 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (B)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서
Y는 기 =C(H)-, =C(Ra)- 또는 =N-으로부터 선택되고;
Z는 =O 또는 =S이고;
B는 임의로 치환된 페닐, 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 8-10원 바이시클릴이고;
X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릴, 및 임의로 치환된 3-6원 헤테로실릴에 의해 임의로 대체되고,
각각의 Ra는 L-A, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이고;
A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, -OR1, -NH2, -NR1R2, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 및
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식(I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서
X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, , , , , , , , , 및 에 의해 임의로 대체되고, 여기서 각각의 메틸렌 단위는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 지방족, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3-C4 카르보실릴, 및 임의로 치환된 C3-C4 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환될 수 있으며;
각각의 Ra는 L-A, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
각각의 Y는 -C=, -O-, -N=, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이고;
A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1은 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 임의로 치환된 페닐, 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 8-10원 바이시클릴이고;
각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 - 임의로 중수소화 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3;
각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 및
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ia) 또는 (IIa)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서 각각의 W는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되고; 및
X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, n, 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ia1) 또는 (IIa1)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, n, 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ia2), (Ia3), 또는 (Ia4)의 화합물:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, n, 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ia1) 또는 (IIa1)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서
X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, , , 및 에 의해 임의로 대체되고;
각각의 Ra는 L-A, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이고;
A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 및
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ib) 또는 (IIb)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ib1) 또는 (IIb1)의 화합물:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Ra, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ib2), (Ib3), 또는 (Ib4)의 화합물:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Ra, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ic) 또는 (IIc)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Y, Z, Ra, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Ic1) 또는 (IIc1)의 화합물:
또는
(Ic1) (IIc1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Ra, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Id) 또는 (IId)의 화합물:
또는
(Id) (IId),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (Id1) 또는 (IId1)의 화합물:
또는
(Id1) (IId1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 X, Rb, Rc 및 m은 상기에서 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재되어 있다.
X
일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릴, 및 임의로 치환된 3-6원 헤테로실릴에 의해 임의로 대체되고, 여기서 X는 할로겐, C1-C3 지방족, 페닐, 3-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로실릴, 및 -(CH2)(3-6원 카르보시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릴, 및 임의로 치환된 3-6원 헤테로실릴에 의해 임의로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, , , , , , , , , 및 에 의해 임의로 대체되고, 여기서 각각의 메틸렌 단위는 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 지방족, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3-C4 카르보실릴, 및 임의로 치환된 C3-C4 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, , , , 및 에 의해 임의로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, , , 및 에 의해 임의로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, X는 또는 임의로 치환된 C2 알킬렌이며, 여기서 하나의 메틸렌 단위는 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에 있어서, 여기서 X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
R a
일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra는 L-A, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, L-A. 일부 구현예에 있어서, Ra는 할로겐, -CN, -C(O)R1, -CO2H, -CONR1R2, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, -CN, -CO2H, -CHO, -CHF2, -CF3, -OMe, -S(O)2NHMe,
일부 구현예에 있어서, Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
할로겐, -CN, -CO2H,
L
일부 구현예에 있어서, L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이다. 일부 구현예에 있어서, L은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
A
일부 구현예에 있어서, A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, A는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에 있어서, A는 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 테트라히드로피리딘, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 디히드로피롤, 임의로 치환된 아지리딘, 및 임의로 치환된 모르폴린으로부터 선택된다.
C
일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 3개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 1,2,4 트리자올릴(trizaolyl)이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 1,2,3 트리자올릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 티아디졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 1,3,4 티아디졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 피리디닐이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 피라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, C는 임의로 치환된 피리다지닐이다.
R b
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R C
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, -OR1, -NH2, -NR1R2, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Rc는 임의로 치환된 C1-C3 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Rc는 메틸이다.
R 1
일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R1은 메틸이다.
R 2
일부 구현예에 있어서, 각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R2는 임의로 치환된 C1-C6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 R2는 메틸이다.
R 3
일부 구현예에 있어서, 각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 표 1에서 기재되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00069
Figure pct00087
Figure pct00105
통상의 기술자는 본 개시내용이 도시되는 방식과 반대되는 입체화학을 갖는 화합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본 개시내용은 본원에서 도시되는 바와 같은 화합물의 호변이성질체를 고려한다.
본 개시내용은 본원에서 개시되는 임의의 화합물의 라세미체를 포함한다.
정의
용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소(또한 본원에서 "카르보시클", "지환족" 또는 "시클로알킬"이라고도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, "지환족"(또는 "카르보시클" 또는 "시클로알킬")은 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대, (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로지방족"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 지방족 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 직선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 시스템 내의 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정한 구현예에 있어서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 용어 "아릴"의 범위 내에는, 그것이 본원에서 사용되는 바와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기, 예컨대, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로 사용되거나 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"는 5개 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에 공유되는 6개, 10개, 또는 14개의 π 전자를 가지며; 및, 탄소 원자 외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4차화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 또한 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 및 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며 포화 또는 부분 불포화되고, 탄소 원자 외에, 정의되는 바와 같은 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로시클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR(TV-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그 펜던트 기에 부착될 수 있으며 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 고리 상에 있다. 헤테로시클릴 기는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하도록 의도되지만, 본원에서 정의되는 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하려는 의도는 아니다.
본원에서 기재되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 생성, 검출, 및 특정한 구현예에 있어서, 이의 회수, 정제, 및 본원에서 개시되는 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; ―(CH2)0-4R°; ―(CH2)0-4OR°; ―O(CH2)0-4R°, ―O―(CH2)0-4C(O)OR°; ―(CH2)0-4CH(OR°)2; ―(CH2)0-4SR°; ―(CH2)0-4Ph, 이는 R°로 치환될 수 있음; ―(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, 이는 R°로 치환될 수 있음; ―CH＝CHPh, 이는 R°로 치환될 수 있음; ―(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜, 이는 R°로 치환될 수 있음; ―NO2; ―CN; ―N3; ―(CH2)0-4N(R°)2; ―(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; ―N(R°)C(S)R°; ―(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; ―N(R°)C(S)NR°2; ―(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; ―N(R°)N(R°)C(O)R°; ―N(R°)N(R°)C(O)NR°2; ―N(R°)N(R°)C(O)OR°; ―(CH2)0-4C(O)R°; ―C(S)R°; ―(CH2)0-4C(O)OR°; ―(CH2)0-4C(O)SR°; ―(CH2)0-4C(O)OSiR°3; ―(CH2)0-4OC(O)R°; ―OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; ―(CH2)0-4SC(O)R°; ―(CH2)0-4C(O)NR°2; ―C(S)NR°2; ―C(S)SR°; ―SC(S)SR°, ―(CH2)0-4OC(O)NR°2; ―C(O)N(OR°)R°; ―C(O)C(O)R°; ―C(O)CH2C(O)R°; ―C(NOR°)R°; ―(CH2)0-4SSR°; ―(CH2)0-4S(O)2R°; ―(CH2)0-4S(O)2OR°; ―(CH2)0-4OS(O)2R°; ―S(O)2NR°2; ―(CH2)0-4S(O)R°; ―N(R°)S(O)2NR°2; ―N(R°)S(O)2R°; ―N(OR°)R°; ―C(NH)NR°2; ―P(O)2R°; ―P(O)R°2; ―OP(O)R°2; ―OP(O)(OR°)2; SiR°3; ―(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)O―N(R°)2; 또는 ―(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O―N(R°)2, 각각의 R°는 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, ―CH2Ph, ―O(CH2)0-1Ph, ―CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°의 발생은, 그 개재 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성하며, 이는 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 그 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 R°의 발생을 취해 형성되는 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, ―(CH2)0-2R●, -(할로R●), ―(CH2)0-2OH, ―(CH2)0-2OR●, ―(CH2)0-2CH(OR●)2; ―O(할로●), ―CN, ―N3, ―(CH2)0-2C(O)R●, ―(CH2)0-2C(O)OH, ―(CH2)0-2C(O)OR●, ―(CH2)0-2SR●, ―(CH2)0-2SH, ―(CH2)0-2NH2, ―(CH2)0-2NHR●, ―(CH2)0-2NR● 2, ―NO2, ―SiR● 3, ―OSiR● 3, ―C(O)SR●, ―(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 ―SSR●이며, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, ―CH2Ph, ―O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함하며: ＝O, ＝S, ＝NNR*2, ＝NNHC(O)R*, ＝NNHC(O)OR*, ＝NNHS(O)2R*, ＝NR*, ＝NOR*, ―O(C(R*2))2-3O―, 또는 ―S(C(R*2))2-3S―, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 하기를 포함하며: ―O(CR*2)2-3O―, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, ―R●, -(할로●), ―OH, ―OR●, ―O(할로R●), ―CN, ―C(O)OH, ―C(O)OR●, ―NH2, ―NHR●, ―NR● 2, 또는 ―NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, ―CH2Ph, ―O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 ―R†, ―NR† 2, ―C(O)R†, ―C(O)OR†, ―C(O)C(O)R†, ―C(O)CH2C(O)R†, ―S(O)2R†, ―S(O)2NR† 2, ―C(S)NR† 2, ―C(NH)NR† 2, 또는 ―N(R†)S(O)2R†를 포함하며; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기에서 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 발생은, 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, ―R●, -(할로R●), ―OH, ―OR●, ―O(할로R●), ―CN, ―C(O)OH, ―C(O)OR●, ―NH2, ―NHR●, ―NR● 2, 또는 ―NO2이며, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, ―CH2Ph, ―O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에서 참조로 포함된, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 또는 이온 교환과 같은 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성되는 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본 개시내용에 의해 구상되는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에서 설명되는 목적(예를 들어, 대상체에 대한 치료학적 또는 예방적 투여)에 유용할 만큼 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원의 변수의 임의의 정의에서 화학 기 목록의 언급은 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서 해당 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서의 구현예 또는 임의의 다른 구현예 또는 그 부분과의 조합을 포함한다.
용어 "생물학적 샘플"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 제한 없이, 세포 배양물 또는 그 추출물; 포유동물로부터 수득되는 생검 물질 또는 그 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액 또는 그 추출물을 포함한다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 시료 보관, 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유도하는 물질(예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 물질의 치료학적 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 감수성이 있는 대상체에게 투약 레지멘의 일부로 투여될 때, 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료, 진단, 예방, 및/또는 이의 발병을 지연시키기 위해 충분한 양이다. 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 물질의 유효량은 목적하는 생물학적 엔드포인트, 전달되는 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위해 제형에서 제공되는 화합물의 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 이의 발병 지연, 이의 중증도 감소 및/또는 이의 발생률을 감소시키는 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에서 기재되는 바와 같은, 장애 또는 병태, 또는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 이의 발병 지연, 예방, 개선 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 시행될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 예방하거나 중단시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 치료는 증상의 부재 하에 시행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 이전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성이 있는 개체에게 시행될 수 있다. 예를 들어, 그 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수도 있다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재연(relapse) 또는 재발(recurrence)을 예방하는 것을 포함한다.
용어 "환자"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물(들)의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 애주번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본원에서 개시된 화합물의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르페이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는, 수용자에게 투여 시, 본 개시내용의 화합물 또는 그 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 개시의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
표현 "투여량 단위 형태"는 본원에서 사용되는 바와 같이 치료되는 환자에게 적절한 물리적으로 분리된 단위의 제제를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
대안적인 구현예
대안적인 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 2H(D 또는 중수소) 또는 3H(T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는, 예를 들어, 13C 또는 14C일 수 있으며; 산소는, 예를 들어, 18O일 수 있고; 질소는, 예를 들어, 15N 등일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 특정 동위원소(예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18O, 또는 15N)는 화합물의 특정 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비(isotopic abundance)의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.
약제학적 조성물
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 고려되는 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자의 질환 또는 장애를 측정가능하게 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 본 개시내용의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자의 질환 또는 장애를 측정가능하게 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 본 개시내용에 의해 고려되는 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용에 의해 고려되는 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에 있어서, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 멸균 주사가능한 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 일부 구현예에 있어서, 추가적인 예는 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용되는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "비경구"는 본원에서 사용되는 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여량 형태로 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은, 윤활제 또한 전형적으로 첨가된다. 일부 구현예에 있어서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 조합된다. 일부 구현예에 있어서, 특정한 감미료, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 국소적으로 투여될 수 있으며, 특히 치료 표적이 안구, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에 그러하다. 이들 부위 또는 장기의 각각에 적합한 국소 제형은 용이하게 제조된다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공되는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 단일 투여량 형태의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 치료되는 호스트(host), 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 0.01-100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 세포 증식과 연관된 질환 또는 병태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
용어 "세포 증식과 연관된 질환 또는 병태"는, 본원에서 사용되는 바와 같이 세포 증식이 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 구현예는 세포 증식이 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 세포 증식과 연관된 질환 또는 병태는 증식증(hyperplasia) 또는 암이다. 일부 구현예에 있어서, 세포 증식과 연관된 질환 또는 병태는 암이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 유사분열의 정지를 초래한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 유사분열의 정지를 초래한다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 10-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 20-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 30-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 40-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 50-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 60-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 70-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 80-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 90-100% 감소로 정의된다. 일부 구현예에 있어서, 유사분열 정지는 유사분열의 100% 감소로 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 전반적인 상태, 감염의 심각도, 특정 제제, 그 투여 방식 등에 따라, 대상체마다 다를 것이다. 본 개시내용의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다.
일부 구현예에 있어서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에 있어서, 혈액암은 림프종, 백혈병, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 혈액암은 림프종이다. 일부 구현예에 있어서, 혈액암은 백혈병이다. 일부 구현예에 있어서, 혈액암은 골수종이다.
일부 구현예에 있어서, 암은 비-혈액암이다. 일부 구현예에 있어서, 비-혈액암은 육종 또는 암종이다. 일부 구현예에 있어서, 비-혈액암은 육종이다. 일부 구현예에 있어서, 비-혈액암은 암종이다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 본 개시내용의 화합물의 투여 후 증가된 T-세포 활성화, 증가된 T-세포 증식, 감소된 T-세포 탈진, 감소된 T-세포 무감작 및 감소된 T-세포 관용 중 하나 이상을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 필요로 하는 대상체에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여는 증가된 T-세포 활성화, 증가된 T-세포 증식, 감소된 T-세포 탈진, 감소된 T-세포 무감작 및 감소된 T-세포 관용 중 하나 이상을 초래한다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 증가된 NK-세포 활성화를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 증가된 NK-세포 활성화는 증가된 사이토카인의 생성을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 인간 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 또는 점적제와 같이), 협측, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본 개시의 화합물은 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해, 1일당 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 또한 본 개시내용의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 다중 투여량 레지멘의 일부로 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 동시에, 순차적으로 또는 일정 기간 내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 서로 5시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 서로 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 서로 1주 이내에 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 단일 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
예시
중간체 I-1: 중간체 1의 합성
I-1a의 합성
THF(50.00 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(4.00 g, 17.842 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 t-BuOK(2.00 g, 17.842 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-니트로아세토페논(0.97 g, 5.888 mmol, 0.33 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, EA(2x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-1a(1.2 g, 28.63%)를 주황색 오일로서 제공하였다.
I-1b의 합성
EtOH(20.00 mL) 중 I-1a(1.20 g, 5.101 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 N2H4.H2O(2.57 g, 51.012 mmol, 10.00 당량)를 1 부분으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 산소 하의 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(30 mL)로 용해시키고, 물(2x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-1b(1.00 g, 82.5%)를 주황색 오일로서 제공하였다.
I-1c의 합성
DCM(10.00 mL) 중 I-1b(500.00 mg, 2.240 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 DMF-DMA(1.07 g, 8.959 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL)로 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH = 10/1(200 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 I-1c(500 mg, 80.25%)를 주황색 오일로서 제공하였다.
I-1d의 합성
HOAc(5.00 ml) 중 I-1c(500.00 mg, 1.796 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 CH3NH2(5.00ml, THF 중 2M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA(60 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH = 10/1(200 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 I-1d(380 mg, 85.97%)를 주황색 오일로서 제공하였다.
I-1의 합성
EtOH(5.00 mL) 중 I-1d(380 mg, 2.030 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 NH4Cl(100.00 mg, 1.869 mmol, 0.92 당량), H2O(5.00 mL) 및 Fe(566.91 mg, 10.151 mmol, 5.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)로 0℃에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(3x10 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, A: 물(0.05% NH3 .H2O), B: CH3CN, 20분 내 3% B 내지 23% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 생성물이 생성되었다. 이 생성물 및 THF(3 mL) 중 Si-티올(20 mg)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 동결건조에 의해 건조시켜 I-1(86.6 mg, 26.01%)을 주황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 216
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.19-1.21 (d, 3H), 2.86-2.88 (d, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 6.36-6.42 (m, 3H), 6.88-6.93 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
중간체 I-2: 중간체 2의 합성
I-2a의 합성
500 mL의 EtOH 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(10.00 g, 41.663 mmol, 1.00 당량), Pd(DtBPF)Cl2(1.00 g, 4.1663 mmol, 0.10 당량)의 용액에 TEA(5.00 g, 83.326 mmol, 2.00 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징한 후 일산화탄소로 100℃에서 30 atm으로 가압하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 불용성 고체를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(1 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 x 200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2a(7.1 g, 73.08%)를 갈색 액체로 제공하였다.
I-2b의 합성
I-2a(3.50 g, 15.009 mmol, 1.00 당량) 및 SeO2(3.33 g, 30.018 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 디옥산(400.00 mL)을 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2b(3 g, 73.59%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
I-2c의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 I-2b(3.00 g, 0.012 mmol, 1.00 당량), AcOH(6.40 mL), H2SO4(0.50 mL) 및 CH(OMe)3(40.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가적인 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물/NaHCO3로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x40 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2c 2.8 g(75.52%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
I-2d의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 I-2c(2.80 g, 9.548 mmol, 1.00 당량), MeOH(30.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(5.01 g, 18.096 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(6:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2d(1.2 g, 40.02%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
I-2e의 합성
50 mL 2구 둥근-바닥 플라스크에 I-2d(1.10 g, 4.379 mmol, 1.00 당량), MnO2(5.71 g, 65.685 mmol, 15.00 당량) 및 DCM(15.00 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2e(500 mg, 41.24%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
I-2f의 합성
20 mL 바이알에 I-2e(500.00 mg, 2.007 mmol, 1.00 당량), (3S)-3-메틸피페리딘(398.00 mg, 4.013 mmol, 2 당량), TEA(406.08 mg, 4.014 mmol, 2.00 당량) 및 DCE(6 ml), NaBH(OAc)3(1275.78 mg, 6.021 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 I-2f(500 mg, 71.23%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
I-2의 합성
20 mL 바이알에 I-2f(500.00 mg, 1.504 mmol, 1.00 당량), H2O(5.50 mL) 및 HCl(0.50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x5 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2(300 mg, 55.72%)를 황색 오일로서 제공하였다.
대안적으로, I-2를 하기와 같이 제조할 수도 있다.
I-2g의 합성
디옥산(350 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(60 g, 249.976 mmol, 1 당량)의 용액에 SeO2(69.35 g, 624.940 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(3x50 mL)로 세척하였다. 여액을 물(300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE / EA(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2g(49 g, 69.45%)를 황색 오일로서 제공하였다.
I-2h의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 I-2g (10 g, 40.48 mmol, 1.00 당량) 및 CH(OMe)3(100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HCOOH(3 mL) 및 H2SO4(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(300 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2h(8 g 67.45%)를 황색 오일로서 제공하였다.
I-2i의 합성
100 mL 디옥산 중 I-2h(8 g, 26.660 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2(0.60 g, 2.666 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후 일산화탄소/수소(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(600 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2i(5 g, 60.21%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
I-2j의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 I-2i(1.9 g, 7.625 mmol, 1.00 당량), (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(1.24 g, 9.150 mmol, 1.2 당량), DCE(30 mL) 및 Et3N(0.93 g, 9.150 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(4.85 g, 22.875 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x40 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(3:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-2j(1.7 g, 61.04%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
I-2의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 I-2j(1.7 g, 5.115 mmol, 1.00 당량) 및 1 M HCl(20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH4HCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 I-2(1.5 g, 94.24%)를 무색 오일로서 제공하였다.
대안적으로, I-2g를 하기와 같이 제조할 수도 있다.
I-2k의 합성
DMF(300 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(25 g, 104.16 mmol, 1 당량) 및 DMF-DMA(269.10 g, 2.26 mol, 300 mL)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 I-2k(30 g, 미정제)를 갈색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
I-2g의 합성
THF(150 mL) 및 물(150 mL) 중 I-2k(30 g, 101 mmol)의 용액에 NaIO4(65.2 g, 304 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(200 mL) 및 포화 염수 수용액(200 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 I-2g(8 g, 30.9% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
중간체 I-3: 중간체 3의 합성
I-3a의 합성
H2O(285.00 mL) 및 디옥산(1000.00 mL) 중 KOH(23.68 g, 422.077 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 [Rh(COD)Cl]2(4.00 g, 8.112 mmol, 0.02 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(50.00 g, 351.731 mmol, 1.00 당량) 및 3-니트로페닐보론산(117.43 g, 703.462 mmol, 2 당량)을 실온에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 추가적인 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(3 L)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-3a(41 g, 73.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
I-3b의 합성
EtOH(150 mL) 중 I-3a(30.00 g, 113.094 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(98%)(45.29 g, 904.756 mmol, 8 당량)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물(750 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(5x1 L)로 추출하였다. 생성된 오일을 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(3x100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 I-3b(26.0 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
I-3c의 합성
테트라히드로푸란(260.00 mL) 중 I-3b(26.00 g, 103.486 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(15.13 g, 206.972 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(600 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x50 mL)로 세척하여 I-3c(35.0 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
I-3d의 합성
I-3c(35 g, 107.905 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaOH(864 mL, 863.240 mmol, 8.00 당량, 1 M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(1 L)로 희석하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(3x2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 I-3d(24 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
I-3e의 합성
H2O(150.00 mL) 및 에틸 아세테이트(50.0 mL) 중 I-3d(24.00 g, 78.344 mmol, 1.00 당량) 및 NaNO2(54.05 g, 783.443 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 HNO3(500 mL, 783.443 mmol, 10.00 당량, 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(1 L)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(3x2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 I-3e(19 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
I-3의 합성
190 mL MeOH 중 I-3e(19.00 g)의 용액에 Pd/C(30%, 5.7 g)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 I-3(16 g)이 황색 고체로서 생성되었다.
실시예 1. 화합물 1의 합성
1a의 합성
MeOH(4.00 mL) 중 I-1(300.00 mg, 1.387 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(242.88 mg, 1.387 mmol, 1.00 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(104.95 mg, 2.774 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 1a(200 mg, 38.41%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1의 합성
CH3CN(3.00 mL) 중 1a(180.00 mg, 0.479 mmol, 1.00 당량) 및 CDI(116.62 mg, 0.718 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에 DMAP(117.16 mg, 0.958 mmol, 2.00 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 화합물 1(80 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: MeOH; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 41% B 내지 71% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 7.17)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 1(30.2 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 401.
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.30-1.33 (d, 3H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 6.26-6.31 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.78-7.81 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
실시예 2. 화합물 2의 합성
2의 합성
화합물 1(340 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 21.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 14.79; 샘플 용매: EtOH; 주입 부피: 0.4 mL; 실행 횟수: 18)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 2(92.4 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 402.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.36-1.38 (d, 3H), 3.02-3.19 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.31-6.35 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
실시예 3. 화합물 3의 합성
3의 합성
화합물 1(340 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 21.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 254/220 nm; RT2(분): 18.83; 샘플 용매: EtOH; 주입 부피: 0.4 mL; 실행 횟수: 18)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3(92.0 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 402.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.36-1.38 (d, 3H), 3.02-3.19 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.31-6.35 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
실시예 4. 화합물 4의 합성
4a의 합성
THF(100 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(10.00 g, 44.604 mmol, 1.00 당량) 및 t-BuOK(10.01 g, 0.089 mmol, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF(20 mL) 중 4-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온(9.41 g, 0.045 mmol, 1 당량)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NH4Cl(수성)(150 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4a(4.4 g, 34.03%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
4b의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4a(4.40 g, 15.650 mmol, 1.00 당량), EtOH(70.00 mL) 및 히드라진 수화물(7.83 g, 156.500 mmol, 10.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 산소 분위기 하의 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 4b(4.0 g, 83.57%)가 연황색 오일로 생성되었다.
4c의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4b(4.00 g, 14.862 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란(50.00 mL) 및 메틸 이소티오시아네이트(2.17 g, 29.681 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 물(3x5 mL)로 세척하였다. 이에 따라 4c(4.5 g, 88.47%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
4d의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4c(4.50 g, 13.148 mmol, 1.00 당량), H2O(50.00 mL) 및 NaOH(0.53 g, 0.000 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 물(3x5 mL)로 세척하였다. 이에 따라 4d(3 g, 63.33%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
4e의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4d(2.50 g, 7.710 mmol, 1.00 당량), 에틸 아세테이트(50.00 mL) 및 NaNO2(5.32 g, 77.100 mmol, 10.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 H2O(150.00 mL) 중 HNO3(4.86 g, 77.127 mmol, 10.00 당량)를 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 얼음/염(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4e(1.6 g, 63.92%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
4f의 합성
250 mL 밀봉 튜브에 4e(500.00 mg, 1.711 mmol, 1.00 당량), NH3.H2O(70.00 mL), CH3CN(70.00 mL) 및 Cu2O(48.97 mg, 0.342 mmol, 0.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)에 의해 정제하여 4f(270 mg, 67.04%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
4g의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4f(230.00 mg, 1.007 mmol, 1.00 당량), MeOH(5.00 mL 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(264.62 mg, 1.511 mmol, 1.50 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(76.23 mg, 2.014 mmol, 2.00 당량)를 부분씩 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 4g(130 mg, 30.98%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
4의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 4g(130.00 mg, 0.336 mmol, 1.00 당량), DCM(2.00 mL), 피리딘(159.26 mg, 2.016 mmol, 6.00 당량) 및 트리포스겐(39.83 mg, 0.134 mmol, 0.40 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(120 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 22% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.32;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 4(53.2 mg, 37.97%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 414
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.76-1.83 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 3H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), δ7.30-7.35 (m, 3H), δ7.79-7.81 (d, 1H), δ8.34 (m, 1H).
실시예 5. 화합물 5의 합성
5a의 합성
톨루엔(50.00 mL) 중 보란-N,N-디에틸아닐린(1.99 g, 13.321 mmol, 1.10 당량) 및 (R)-Me-CBS(12.00 mL, 12.0 mmol, 1.00 당량, 톨루엔 중 1M)의 용액을 질소 분위기 하의 30℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 3-니트로아세토페논(2.00 g, 12.110 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 물(20 mL)로 실온에서 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (PE/EtOAc 2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5a(1.7 g, 80.62%)를 백색 고체로서 제공하였다.
5b의 합성
THF(25.00 mL) 중 5a(1.50 g, 8.973 mmol, 1.00 당량), 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-티올(1.24 g, 10.769 mmol, 1.20 당량) 및 PPh3(4.71 g, 17.946 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 DIAD(2.72 g, 13.460 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 반응물을 물(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (CH2Cl2 / MeOH 25:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5b(1.8 g, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5c의 합성
EtOH(20.00 mL) 및 H2O(5.00 mL) 중 5b(1.80 g, 6.810 mmol, 1.00 당량), Fe(1.14 g, 20.431 mmol, 3 당량) 및 NH4Cl(2.19 g, 40.863 mmol, 6 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과지로 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(3x5 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 5c(1.5 g, 87.42%)가 황색 고체로서 생성되었다.
5d의 합성
DCE(7.00 mL) 중 5c(800.00 mg, 3.414 mmol, 1.00 당량), 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(896.77 mg, 5.121 mmol, 1.50 당량), NaBH(OAc)3(2170.79 mg, 10.242 mmol, 3 당량) 및 HOAc(1025.13 mg, 17.071 mmol, 5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 5d(540 mg, 37.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5의 합성
DCM(4.00 mL) 중 5d(350.00 mg, 0.890 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(422.21 mg, 5.338 mmol, 6.00 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(92.40 mg, 0.311 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 반응물을 물(10 mL)로 실온에서 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 5(53.1 mg, 13.79%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 420
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 1.72-1.76 (d, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.09-6.13 (d, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.09-7.10 (d, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
실시예 6. 화합물 6의 합성
6a의 합성
THF(25.00 mL) 중 (1R)-1-(3-니트로페닐)에탄올(2.00 g, 11.964 mmol, 1.00 당량), 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-티올(1.65 g, 14.329 mmol, 1.20 당량) 및 PPh3(6.28 g, 23.929 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 DIAD(3.63 g, 17.946 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 염수(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 6a(1.6 g, 49.59%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6b의 합성
EtOH(20.00 mL) 및 H2O(4.00 mL) 중 6a(1.60 g, 6.054 mmol, 1.00 당량), Fe(1.01 g, 18.161 mmol, 3 당량) 및 NH4Cl(1.94 g, 36.322 mmol, 6 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(3x10 mL)로 세척하였다. 조합한 유기 층을 염수(3x4 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 6b(610 mg, 41.71%)가 황색 고체로서 생성되었다.
6c의 합성
DCE(6.50 mL) 중 6b(610.00 mg, 2.603 mmol, 1.00 당량), 3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-카르브알데히드(683.79 mg, 3.905 mmol, 1.5 당량), NaBH(OAc)3(1655.22 mg, 7.810 mmol, 3 당량) 및 HOAc(781.66 mg, 13.016 mmol, 5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 6c(375 mg, 35.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6의 합성
DCM(3.00 mL) 중 6c(280.00 mg, 0.712 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(337.77 mg, 4.270 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(73.92 mg, 0.249 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 6(151.8 mg, 50.24%)을 주황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 420
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 1.74-1.76 (d, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.09-6.12 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.09-7.10 (d, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
실시예 7. 화합물 7의 합성
7의 합성
DCM(250.00 mL) 중 10c(4.40 g, 9.123 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(4.33 g, 54.741 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.95 g, 3.193 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 화합물 7(4.2 g, 90.57%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 508
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 8. 화합물 8의 합성
8의 합성
디옥산(10.00 mL) 중 화합물 7(680.00 mg, 1.338 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(에테닐)스탄난(636.33 mg, 2.007 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(155.00 mg, 0.1338 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8(400 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 +0.1NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 25% B 내지 45% B, 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.92)으로 분취용-HPLC에 의해 화합물 8(7.4 mg)을 황색 고체로 정제하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 456
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.98 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.92-4.97 (m, 4H), 5.25-5.27 (d, 1H), 5.80-5.85 (d, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 4H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 9. 화합물 9의 합성
9의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉 튜브에 디옥산(2.00 mL), 화합물 7(50.00 mg, 0.098 mmol, 1.00 당량), XantPhos(22.77 mg, 0.039 mmol, 0.40 당량), Pd(OAc)2(4.42 mg, 0.020 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3(96.15 mg, 0.295 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 17% B 내지 45% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.35)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 9(2.5 mg, 5.91%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 430
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.27-6.30 (m, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.09-7.11 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
실시예 10. 화합물 10의 합성
10a의 합성
CH2I2(75.00 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(25.00 g, 103.730 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 t-BuNO2(12.84 g, 124.515 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 I2(28.96 g, 114.102 mmol, 1.10 당량)를 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 6시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(300 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10a(17 g, 46.57%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
10b의 합성
THF(300.00 mL) 중 10a(17.00 g, 48.310 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 i-PrMgBr(18.32 mL, 53.141 mmol, 1.10 당량)을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DMF(7.06 g, 96.588 mmol, 2.00 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(800 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10b(4.5 g, 36.67%)를 백색 고체로서 제공하였다.
10c의 합성
DCE(50.00 mL) 중 10b(3.50 g, 13.779 mmol, 1.00 당량) 및 I-3(3.37 g, 13.795 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(1.65 g, 27.558 mmol, 2.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(5.84 g, 27.558 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10c(4.5 g, 67.71%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
화합물 7의 합성
DCM(250.00 mL) 중 10c(4.40 g, 9.123 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(4.33 g, 54.741 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.95 g, 3.193 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 화합물 7(4.2 g, 90.57%)이 황색 고체로서 생성되었다.
10d의 합성
디옥산(180.00 mL) 중 화합물 7(2.20 g, 4.328 mmol, 1.00 당량), TMEDA(0.50 g, 4.328 mmol, 1.00 당량)의 용액에 부틸디-1-아다만틸포스핀(0.31 g, 0.866 mmol, 0.20 당량) 및 Pd(OAc)2(0.10 g, 0.433 mmol, 0.10 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 90℃에서 10 atm으로 가압하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10d(1.1 g, 55.56%)를 황색 고체로, CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20(600 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
10의 합성
DCE(10.00 mL) 중 10d(300.00 mg, 0.656 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(175.27 mg, 1.312 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(132.73 mg, 1.312 mmol, 2.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(278.01 mg, 1.312 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 30% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.57;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 10(120.5 mg, 34.11%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 539
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.50-0.52 (m, 4H), 1.73-7.76 (t, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.68-2.70 (t, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.43 (2, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77-7.81 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 11. 화합물 11의 합성
11의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(67.17 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액/혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 28% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.83;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 11(40.9 mg, 33.49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 559
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.29-1.35 (d, 3H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.93-4.95 (m, 4H), 6.86-6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.77-7.81 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 11을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
DCE(50 mL) 중 10d(3 g, 6.559 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(3.02 g, 19.677 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(2.65 g, 26.236 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(2.78 g, 13.118 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol NH4HCO3), 40분 내 5% 내지 85% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 11(929.3 mg, 25.37%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS- 11: (ES, m/z): [M+H]+ 559. H-NMR- 11: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.29-1.35 (d, 3H), δ 1.61-3 (m, 4H), δ 2.23-2.33 (m, 2H), δ 2.60-2.63 (m, 2H), δ 2.97 (s, 3H), δ 3.31 (s, 2H), δ 3.53 (s, 2H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.90 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.33 (s, 1H), δ 7.38-7.42 (m, 2H), δ 7.69 (s, 1H), δ 7.75-7.77 (m, 1H), δ 8.21 (s, 1H).
실시예 12. 화합물 12의 합성
12의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 1.00 당량), (2R)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드(60.17 mg, 0.437 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.437 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.437 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*50 mm, 5 μm 13 nm; 이동상 A: 물(20 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 18% B 내지 44% B, 44% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.83;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 12(30.8 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 543. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.04-1.06 (d, 3H), 1.71-1.78(m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.35-3.54 (m, 4H), 3.73-3.78 (d, 1H), 4.92-4.97 (m, 4H), 6.86-6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77-7.81 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 12를 또한 하기 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 12의 합성
DCE(60 mL) 중 10d(2 g, 4.372 mmol, 1.00 당량) 및 (2R)-2-메틸모르폴린(1.33 g, 13.116 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(1.85 g, 8.744 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 30분 내 10% 내지 65% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 12(1.1056 g, 46.60%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS- 12: (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR- 12: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.04-1.06 (d, 3H), δ 1.71-1.78 (m, 1H), δ 2.05-2.08 (m, 1H), δ 2.67-2.72 (m, 1H), δ 2.72-2.75 (m, 1H), δ 2.97 (s, 3H), δ 3.28 (s, 2H), δ 3.45-3.54 (m, 4H), δ 3.73-3.76 (d, 1H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.91 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.33 (s, 1H), δ 7.40-7.42 (m, 2H), δ 7.68 (s, 1H), δ 7.77-7.81 (d, 1H), δ 8.21 (s, 1H).
실시예 13. 화합물 13의 합성
13의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(61.04 mg, 0.437 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(20 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 22% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.75;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 13(44.2 mg, 37.13%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 545
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.81 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.62-4.77 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 14. 화합물 14의 합성
14의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(54.90 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 25% B 내지 45% B, 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.32;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 14(50.8 mg, 43.80%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 531
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.84-1.95 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 5.13-5.30 (m, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 15. 화합물 15의 합성
15의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 20 mL 밀봉 튜브에 디옥산(10 mL), 화합물 7(200.00 mg, 0.393 mmol, 1.00 당량), 3-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드(320.01 mg, 1.967 mmol, 5.00 당량), Cs2CO3(641.00 mg, 1.967 mmol, 5 당량), Pd PEPPSI IPentCl(169.30 mg, 0.197 mmol, 0.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(1x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물 B: MeCN, 15분 내 45% B 내지 60% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 15(33.7 mg, 15.19%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 554
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 1.84-1.86 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.77-2.34 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.98 (s, 3H),3.53 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.90-4.96 (m, 4H), 6.86-6.88 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 16. 화합물 16의 합성
16의 합성
화합물 4(59.00 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.2% TEA), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.54; RT2(분): 12.60; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 분리하였다. 이에 따라 화합물 16(15.9 mg)이 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 414
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm) δ 1.76-1.81 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 3H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.79-7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 17. 화합물 17의 합성
17의 합성
화합물 4(59.00 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.2% TEA), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 12.60;)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하였다. 이에 따라 화합물 17(17.7 mg)이 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 414
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.78-1.82 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 6.28-6.31(m, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.79-7.81 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 18. 화합물 18의 합성
18의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 8-mL 밀봉 튜브에 DMF(2.00 mL), 화합물 7(50.00 mg, 0.098 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4(11.37 mg, 0.010 mmol, 0.10 당량), Zn(CN)2(23.11 mg, 0.197 mmol, 2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 0% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 17.9 mg(39.24%)의 화합물 18이 암황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 455
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.98 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.89-4.96 (m, 4H), 6.91-6.93 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.71-7.74 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
실시예 19. 화합물 19의 합성
19a의 합성
디옥산(20.00 mL) 중 화합물 7(2000.00 mg, 3.935 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(2131.56 mg, 5.902 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4(454.68 mg, 0.393 mmol, 0.1 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(60 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 19a(1550 mg, 70.98%)를 황색 고체로서 제공하였다.
19의 합성
THF(10.00 mL) 중 6-(1-에톡시에테닐)-2-(3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(19a)(1550.00 mg, 3.103 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 HCl(1.00 mL, 1M) 및 H2O(10.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(1.44 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(20 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 18% B 내지 45% B, 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.48;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 19(16.8 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 472
1H NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 2.57 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.93-4.98 (m, 4H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
실시예 20. 화합물 20의 합성
20의 합성
디옥산(100.00 mL) 중 화합물 7(2.20 g, 4.328 mmol, 1.00 당량), TMEDA(502.95 mg, 4.328 mmol, 1.00 당량)의 용액에 부틸디-1-아다만틸포스핀(0.31 g, 0.866 mmol, 0.20 당량) 및 Pd(OAc)2(97.17 mg, 0.433 mmol, 0.10 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 100℃에서 10 atm으로 가압하고 밤새 교반하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10d(1.1 g, 55.56%)를 황색 고체로, CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20(600 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(50 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 9% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.08;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 20(11.6 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 474
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.97 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.91-4.97 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.75-7.77 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 21. 화합물 21의 합성
21의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로라이드(52.29 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 25% B 내지 45% B, 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.77;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 21(38.6 mg, 33.66%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 525
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.51 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 22. 화합물 22의 합성
22의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), (3S)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(61.04 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 25% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.65;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 22(42.9 mg, 36.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 545
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.44-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.58-4.72 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.74-7.75 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 23. 화합물 23의 합성
23의 합성
DCE(2 mL) 중 10d(1.00 당량), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드(2.00 당량) 및 Et3N(2 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 30% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.13;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 23(26.5 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 517
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.97 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.91-4.97 (m, 4H), 5.11-5.30 (m, 1H), 6.88-6.91 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
실시예 24. 화합물 24의 합성
24의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), (3R)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드(57.97 mg, 0.437 mmol, 2 당량) 및 Et3N(44.24 mg, 0.437 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.437 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 32% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.0;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 24(39.5 mg, 33.61%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 538
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.92-2.00 (m, 1H), 2.16-2.25(m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.91-4.97 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
실시예 25. 화합물 25의 합성
25의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량) 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드(52.29 mg, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 30% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 6.63;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 25(39.2 mg, 34.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 525
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.36-0.37 (m, 1H), 0.61-0.64 (m, 1H), 1.38-1.39 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.87-2.89 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 26. 화합물 26의 합성
26a의 합성
THF(200 mL) 중 Zn(23.77 g, 0.363 mmol, 4.5 당량) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트(0.2 g, 9.85 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(0.46 g, 0.003 mmol, 0.04 당량)를 30℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(200 mL) 중 tert-부틸 N-(3-아세틸페닐)카르바메이트(19.00 g, 80.754 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(24.59 g, 0.121 mmol, 1.5 당량)를 40℃에서 적가하고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 포화 NH4Cl(200 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26a(11.1 g, 36.34%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
26b의 합성
EtOH(150 mL) 중 26a(11.00 g, 30.609 mmol, 1.00 당량)의 용액에 히드라진 수화물(98%)(7.66 g, 153.046 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 26b(10.1 g, 92.49%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
26c의 합성
THF(100 mL) 중 26b(10.00 g, 28.956 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메틸 이소티오시아네이트(4.23 g, 0.058 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 26c(12 g, 84.18%)를 황색 오일로 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
26d의 합성
NaOH(1.00 M, 100 mL) 중 26c(12 g, 28.677 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 7로 산성화시키고 여과시켰다. 이에 따라 26d(10 g, 79.25%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
26e의 합성
DCM(100.00 mL) 중 26d(10.00 g, 24.973 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(3.00 g, 49.957 mmol, 2.00 당량) 중 H2O2(8.49 g, 74.879 mmol, 3.00 당량, 30%)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 8로 염기성화시키고 Na2SO3(수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26e(4.5 g, 46.96%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
26f의 합성
DCM(100.00 mL) 중 26e(4.50 g, 12.215 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DAST(5.91 g, 0.037 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26f(3.5 g, 72.72%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
26g의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 둥근-바닥 플라스크에 EtOAc(50.00 mL, 875.874 mmol, 92.69 당량) 중 HCl(g)을 넣었다. 이후, 26g(3.50 g, 9.450 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 3 g(93.15%)의 26g가 회백색 고체로서 생성되었다.
26h의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 둥근-바닥 플라스크에, DCE(20.00 mL), 26g(1.50 g, 4.890 mmol, 1.00 당량), TEA(0.49 g, 0.005 mmol, 1 당량), 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(1.24 g, 0.005 mmol, 1.00 당량), NaBH(OAc)3(3.11 g, 0.015 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 50 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 26h(1.2 g, 45.86%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
26i의 합성
DCM(60.00 mL) 중 26h(1.20 g, 2.361 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(1.12 g, 0.014 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.25 g, 0.001 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 30 mL의 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 26i(1.1 g, 82.39%)를 황색 고체로서 제공하였다.
26j의 합성
디옥산(30.00 mL) 중 26i(1.00 g, 1.872 mmol, 1.00 당량)의 용액에 cataCXium(0.13 g, 0.363 mmol, 0.19 당량), Pd(OAc)2(0.04 g, 0.178 mmol, 0.10 당량), TMEDA(0.44 g, 3.744 mmol, 2.00 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징한 후 CO/H2(1:1)로 80℃에서 10 atm으로 가압하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 26j(500 mg, 50.29%)를 황색 고체로서 제공하였다.
26의 합성
DCE(10.00 mL) 중 26j(250.00 mg, 0.517 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(194.83 mg, 1.552 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 Et3N(157.01 mg, 1.552 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(328.85 mg, 1.552 mmol, 3 당량)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(상부)을 제공하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 57% B, 57% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 26(59.3 mg, 20.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.83-1.95 (m, 1H), 1.99-2.17 (m, 3H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 5H), 5.16-5.29 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
실시예 27. 화합물 27의 합성
27a의 합성
톨루엔(10.00 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(1.00 g, 5.508 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐) 스탄난(2.98 g, 8.263 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4(0.64 g, 0.551 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물(15 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(40:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 27a(1.1 g, 86.35%)를 백색 오일로서 제공하였다.
27b의 합성
THF(2.00 mL) 중 27a(1.08 g, 4.973 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HCl(2.00 mL, 1M)을 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)(20 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 27b(850 mg, 90.42%)를 황색 오일로서 제공하였다.
27c의 합성
MeOH(10.00 mL) 중 27b(800.00 mg, 4.230 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaBH4(80.01 mg, 2.115 mmol, 0.5 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 40 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x40 mL의 EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 27c(400 mg, 44.53%)를 황색 오일로서 제공하였다.
27d의 합성
DCM(6 mL) 중 27c(500.00 mg, 2.616 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TsCl(997.35 mg, 5.232 mmol, 2.00 당량) 및 TEA(794.05 mg, 7.848 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 2x5 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 27d(500 mg, 52.03%)를 황색 오일로서 제공하였다.
27e의 합성
DMF(6.00 mL) 중 27d(500.00 mg, 1.448 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 3-[1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일) 프로판-2-일] 아닐린(375.78 mg, 1.738 mmol, 1.20 당량) 및 K2CO3(600.30 mg, 4.344 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 27e(80 mg, 13.20%)를 황색 오일로서 제공하였다.
27의 합성
DCM(2 mL) 중 27e(80.00 mg, 0.205 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 피리딘(98.72 mg, 1.230 mmol, 6.00 당량) 및 BTC(16.38 mg, 0.072 mmol, 0.35 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 15 mL의 물로 희석하고, DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, A: 물(0.1% NH4HCO3), B: CH3CN, 10분 내 45% B 내지 55% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 화합물 27(15.6 mg, 17.95%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 416
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.31-1.33 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 6.15-6.19 (m, 1H), 7.01-7.02 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.41-7.42 (d, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.70-7.72 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
실시예 28. 화합물 28의 합성
28의 합성
DCE(10.00 mL) 중 26j(250.00 mg, 0.517 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(194.83 mg, 1.552 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 Et3N(157.01 mg, 1.552 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(328.85 mg, 1.552 mmol, 3 당량)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(하부)을 제공하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.55;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 28(27.2 mg, 9.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.83-1.95 (m, 1H), 1.99-2.17 (m, 3H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.67-2.91 (m, 3H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.17-5.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
실시예 29. 화합물 29의 합성
29의 합성
DCE(2.00 mL) 중 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(59.31 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(44.24 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.43)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 29(46.2 mg, 39.09%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 541
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.82-0.83 (d, 4H), 1.30-1.51 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.90-4.92 (d, 2H), 4.94-4.96 (d, 2H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 20을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 10b의 합성
AcOH(500 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(100 g, 416.627 mmol, 1 당량) 및 SeO2(92.47 g, 833.254 mmol, 2 당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(1000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100 mL)으로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(62 g, 58.81%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
2. 10c의 합성
DCE(1000.00 mL) 중 10b(100 g, 395.26 mmol, 1.20 당량) 및 I-3(80 g, 329.38 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(139.65 g, 658.761 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(2500.00 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x1000.00 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(2x300.00 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 10c(116 g, 61.01%)가 백색 고체로서 생성되었다.
3. 7의 합성
DCM(2600 mL) 중 10c(130 g, 269.539 mmol, 1 당량) 및 피리딘(127.92 g, 1617.234 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(26.39 g, 94.594 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(1500 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(600 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 7(110 g, 80.29%)이 황색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): [M+H]+: 508
4. 10d의 합성
디옥산(4400 mL) 중 7(110 g, 216.408 mmol, 1 당량), TMEDA(50.30 g, 432.816 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(15.52 g, 43.282 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(4.86 g, 21.641 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80도에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10d(58 g, 58.59%)를 황색 고체로서 제공하였다.
(ES, m/z): [M+H]+: 458
5. 29의 합성
DCE(1600 mL) 중 10d(58 g, 126.800 mmol, 1.00 당량) 및 (s)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(34.40 g, 253.600 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(38.49 g, 380.400 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(53.75 g, 253.600 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(1000 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MEOH=10/1(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmoL/L NH4HCO3), 40분 내 15% 내지 80% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 29(30.9 g, 45.08%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-29: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR-29: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.75-0.95 (m, 4H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 6.88-9.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.19 (s, 1H).
실시예 30. 화합물 30의 합성
30의 합성
DMF(2.00 mL) 중 화합물 20(180.00 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량), 메틸아민(0.57 mL, 1.140 mmol, 3.00 당량, THF 중 2M) 및 DIEA(147.42 mg, 1.141 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 HATU(289.14 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 40% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.82;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 30(34.5 mg, 18.65%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 487
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.88 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 5.05-5.10 (m, 4H), 6.91-6.93 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 31. 화합물 31의 합성
31의 합성
DMF(2.00 mL) 중 화합물 20(180.00 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량), 디메틸아민(0.57 mL, 1.140 mmol, 3.00 당량, THF 중 2M) 및 DIEA(147.42 mg, 1.140 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 HATU(289.14 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 35% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.77;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 31(45 mg, 23.65%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 501
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.99 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.91-4.97 (m, 4H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 32. 화합물 32의 합성
32a의 합성
DCE(5.00 mL) 중 32a(400.00 mg, 0.848 mmol, 1.00 당량) 및 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드(152.20 mg, 1.273 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 STAB(539.47 mg, 2.545 mmol, 3 당량) 및 Et3N(257.57 mg, 2.545 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 32a(45 mg, 9.65%)를 황색 고체로서 제공하였다.
32의 합성
32a(45 mg)를 하기 조건 (컬럼: Lux 5μm Cellulose-4, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 80 mL/분; 구배: 등용매 50% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 254 nm; RT2(분): 13.78;)으로 분취용-SFC에 의해 분리하여 화합물 32(4.3 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 539
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.31-0.37 (d, 1H), 0.59-0.66 (d, 1H), 1.20-1.27 (m, 3H), 1.31-1.37 (d, 1H), 1.38-1.42 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.61-2.71 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.00-3.04 (d, 1H), 3.25-3.30 (d, 1H), 3.50-3.55 (d, 2H), 4.87-5.05 (m, 4H), 6.80-6.95 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 33. 화합물 33의 합성
33a의 합성
DCE(2.00 mL) 중 19a(200.00 mg, 0.424 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(59.22 mg, 0.424 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Ti(Oi-Pr)4(241.15 mg, 0.848 mmol, 2.00 당량) 및 NaBH3CN(31.99 mg, 0.509 mmol, 1.20 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 33a(40 mg, 16.88%)를 황색 고체로서 제공하였다.
33의 합성
화합물 33a(40 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT2(분): 16.44)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 33(4.4 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 559.
1H NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 1.24-1.28 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 3H), 4.59-4.73 (m, 1H), 4.83-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 34. 화합물 34의 합성
34의 합성
33a의 화합물(40 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 14.61)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여　화합물 34(5.2 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 559
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 1.22-1.28 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.87-2.88 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 3H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.82-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 35. 화합물 35의 합성
35a의 합성
DCE(10.00 mL) 중 26j(250.00 mg, 0.517 mmol, 1.00 당량) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(222.75 mg, 1.552 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 Et3N(157.01 mg, 1.552 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(328.85 mg, 1.552 mmol, 3 당량)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 35a(220 mg, 69.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
35의 합성
미정제 생성물(35a, 220 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC; 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 25% B; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.6; 샘플 용매: MeOH; 주입 부피: 1.8 mL; 실행 횟수: 11)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 화합물 35(31.9 mg, 14.38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 575
1H NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 2.05-2.08 (m, 3H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
실시예 36. 화합물 36의 합성
36의 합성
미정제 생성물(35a, 220 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.5% 2M NH3)--HPLC; 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 25% B; 컬럼 온도℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT2(분): 6.82;)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 화합물 36(78.3 mg, 34.17%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 575
1H NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 1.99-2.08 (m, 3H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.42-7.47 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.53 (s, 1H).
실시예 37. 화합물 37의 합성
37의 합성
32a의 화합물(45 mg)을 하기 조건 (컬럼: Lux 5μm Cellulose-4, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 80 mL/분; 구배: 등용매 50% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 254 nm; RT1(분): 11.52;)으로 분취용-SFC에 의해 분리하여 화합물 37(3.3 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 539
1H NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.26-0.40 (d, 1H), 0.57-0.66 (d, 1H), 1.22-1.27 (t, 3H), 1.31-1.37 (d, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.61-2.71 (d, 1H), 2.95-2.98 (d, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.25-3.30 (d, 1H), 3.41-3.50 (d, 1H), 3.51-3.61 (d, 2H), 4.87-5.05 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 38. 화합물 38의 합성
38의 합성
DMF(2.00 mL) 중 화합물 20(180.00 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량) 및 메틸에탄올아민(57.12 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 DIEA(98.28 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(98.28 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.50;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 38(34.3 mg, 17.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 531
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.86-3.01 (m, 6H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 4.89-4.97 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 39. 화합물 39의 합성
39a의 합성
DCE(2.00 mL) 중 화합물 19(150.00 mg, 0.318 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘(42.53 mg, 0.477 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH3CN(59.98 mg, 0.955 mmol, 3 당량) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드(90.43 mg, 0.318 mmol, 1 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 39a(48 mg, 26.32%)를 황색 고체로서 제공하였다.
39의 합성
39a(48 mg)를 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 35% B 내지 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.48;)으로 분취용-HPLC에 의해 분리하여 화합물 39(4.4 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 545
1H NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.23-1.36 (d, 3H), 1.76-2.00 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 1H), 2.37-2.47 (d, 1H), 2.58-2.71 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 1H), 2.96-3.01 (s, 3H), 3.27-3.31 (t, 1H), 3.45-3.57 (s, 2H), 4.85-5.06 (m, 4H), 5.10-5.39 (d, 1H), 6.89-6.94 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.27-7.36 (d, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.20(s, 1H).
실시예 40. 화합물 40의 합성
40의 합성
화합물 39a(48 mg)를 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 35% B 내지 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.48)으로 분취용-HPLC에 의해 분리하여 화합물 40(3.0 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 545
1H NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.27-1.36 (d, 3H), 1.78-2.01 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 1H), 2.22-2.34 (d, 1H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.95-3.01 (s, 3H), 3.23-3.31 (t, 1H), 3.53-3.57 (s, 2H), 4.85-5.00 (m, 4H), 5.05-5.32 (d, 1H), 6.82-6.92 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32-7.36 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 41. 화합물 41의 합성
41a의 합성
DCE(3.00 mL) 중 화합물 19(60.00 mg, 0.552 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(84.73 mg, 0.552 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Ti(Oi-Pr)4(156.75 mg, 0.552 mmol, 1.00 당량) 및 NaBH3CN(41.59 mg, 0.662 mmol, 1.20 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 41a(50 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(50 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 55% B, 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.55; 실행 횟수: 0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 41a(20 mg, 6.33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
41의 합성
41a의 화합물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT2(분): 13.73)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 화합물 41(6.9 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 573
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 1.22-1.38 (m, 6H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 3H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 3H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 42. 화합물 42의 합성
42의 합성
41a의 화합물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 12.42)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여　화합물 42(6.6 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 573
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 1.24-1.33 (m, 6H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.71-1.74 (m, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 3H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.08-7.08 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 43. 화합물 43의 합성
43a의 합성
DCM(150.00 mL) 중 시클로옥타디엔 로듐 클로라이드 이량체(3.31 g, 6.713 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에 은 트리플레이트(1.72 g, 6.694 mmol, 0.10 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 디아조아세테이트(38.25 g, 0.335 mmol, 5 당량) 및 (3-니트로페닐)에텐(10.00 g, 67.047 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 1x100 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 8:1)에 의해 정제하여 43a(1.1 g, 6.63%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
43b의 합성
EtOH(20.00 mL) 중 43a(1.10 g, 4.676 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(3.51 g, 70.140 mmol, 15.00 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10:1(3x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 43b(600 mg, 52.20%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
43c의 합성
테트라히드로푸란(10.00 mL) 중 43b(600.00 mg, 2.712 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(297.44 mg, 4.068 mmol, 1.50 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 43c(700 mg, 78.92%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
43d의 합성
H2O(23.00 mL) 중 NaOH(92.41 mg, 2.310 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 43c(680.00 mg, 2.310 mmol, 1.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 43d(600 mg, 84.59%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
43e의 합성
H2O(10.00 mL) 중 43d(600.00 mg, 2.171 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaNO2(1498.22 mg, 21.715 mmol, 10.00 당량) 및 HNO3(10.00 mL, 1 M)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 7로 염기성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 43e(400 mg, 68.63%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
43f의 합성
EtOH(10.00 mL) 중 Fe(411.54 mg, 7.369 mmol, 5.00 당량) 및 43e(360.00 mg, 1.474 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 H2O(10.00 mL) 중 NH4Cl(788.39 mg, 14.739 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 43f(300 mg, 89.29%) 연황색 고체로서 제공하였다.
43g의 합성
DCE(10.00 mL) 중 43f(280.00 mg, 1.307 mmol, 1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(228.83 mg, 1.307 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(156.95 mg, 2.614 mmol, 2 당량) 및 STAB(830.86 mg, 3.920 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 43g(400 mg, 75.42%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
43의 합성
DCM(10.00 mL) 중 43g(200.00 mg, 0.536 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(254.22 mg, 3.214 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(55.63 mg, 0.187 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물, B: MeCN, 15분 내 35% 내지 45% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 43(112.3 mg, 51.08%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 400
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.52-1.65 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.54-7.57 (d, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
실시예 44. 화합물 44의 합성
44a의 합성
디옥산(120 mL) 중 [Rh(COD)Cl]2(700 mg, 0.011 mmol, 0.015 당량)의 교반된 용액에 KOH(79 mL, 118.182 mmol, 1.2 당량, 1.5 M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(14.00 g, 98.485 mmol, 1.00 당량) 및 3-브로모페닐보론산(33.62 g, 167.424 mmol, 1.7 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 44a(16 g)를 황색 오일로서 제공하였다.
44b의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44a(2.00 g, 6.685 mmol, 1.00 당량), KHMDS(THF 중 1mol/L)(10 mL, 10.028 mmol, 1.5 당량) 및 THF(20.00 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-(벤젠설포닐)-3-페닐옥사지리딘(2.27 g, 8.691 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 60 mL의 NH4Cl(수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 44b(520 mg, 22.46%)를 황색 오일로서 제공하였다.
44c의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44b(4.00 g, 12.692 mmol, 1.00 당량), NH2NH2.H2O(6.35 g, 126.918 mmol, 10 당량) 및 EtOH(40.00 mL, 688.541 mmol, 54.25 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x10 mL)로 세척하여 44c(2.5 g, 58.87%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
44d의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44c(2.50 g, 8.302 mmol, 1.00 당량), 메틸 이소티오시아네이트(1.21 g, 16.604 mmol, 2.00 당량) 및 테트라히드로푸란(25.00 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOAc(3x10 mL)로 세척하여 44d(2.4 g, 69.52%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
44e의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44d(2.00 g, 5.344 mmol, 1.00 당량), NaOH(0.43 g, 10.688 mmol, 2 당량) 및 H2O(20.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 HCl(1 M)로 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 44e(1.9 g, 91.82%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
44f의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44e(1.90 g, 5.333 mmol, 1.00 당량), NaNO2(3.68 g, 53.335 mmol, 10 당량), EtOAc(4.00 mL), H2O(20.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기에 HNO3(53.3 mL, 53.335 mmol, 10 당량, 1M)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 44f(1.3 g, 69.17%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
44g의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44f(1.90 g, 5.861 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(20.00 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 DAST(1889.45 mg, 11.722 mmol, 2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 44g(1 g, 52.31%)를 황색 고체로서 제공하였다.
44h의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 44g(1.00 g, 3.066 mmol, 1.00 당량) 및 CH3CN(20.00 mL), NH3.H2O(20 mL), Cu2O(43.87 mg, 0.307 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 44h(680 mg, 84.56%)를 황색 고체로서 제공하였다.
44i의 합성
25 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44h(650.00 mg, 2.478 mmol, 1.00 당량) 및 DCE(10.00 mL), 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(1258.95 mg, 4.956 mmol, 2 당량), NaBH(OAc)3(1050.46 mg, 4.956 mmol, 2 당량), HOAc(446.46 mg, 7.435 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 44i(980 mg, 79.04%)를 황색 고체로서 제공하였다.
44j의 합성
25 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 44i(980.00 mg, 1.959 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(10.00 mL), 피리딘(309.89 mg, 3.918 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐(232.50 mg, 0.784 mmol, 0.40 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성 20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 44j(900 mg, 87.30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
44k의 합성
50 mL 압력 탱크 반응기에 44j(300.00 mg, 0.570 mmol, 1.00 당량) 및 디옥산(20.00 mL), Pd(OAc)2(12.80 mg, 0.057 mmol, 0.1 당량), TMEDA(132.48 mg, 1.140 mmol, 2 당량), cataCXium(81.86 mg, 0.228 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2:CO=1:1 분위기, 20 atm 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 44k(150 mg, 55.35%)를 황색 고체로서 제공하였다.
44l의 합성
8 mL 바이알에 44k(140.00 mg, 0.294 mmol, 1.00 당량) 및 DCE(2.00 mL), 4-플루오로피페리딘(60.75 mg, 0.589 mmol, 2 당량), NaBH(OAc)3(124.83 mg, 0.589 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 44l(90 mg, 54.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
44의 합성
44l(90 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 40% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.29)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 44(15.5 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 563
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.72 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 3.28 (s, 5H), 4.60-4.85 (m, 1H), 4.86-4.87 (d, 1H), 5.18-5.22 (m, 2H), 5.34-5.36 (d, 1H), 6.22-6.34 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 45. 화합물 45의 합성
45의 합성
44l(90 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 40% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.29)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 45(14.5 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 563
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.72 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 3.28 (s, 5H), 4.60-4.85 (m, 1H), 4.86-4.87 (d, 1H), 5.18-5.22 (m, 2H), 5.34-5.36 (d, 1H), 6.22-6.34 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 46. 화합물 46의 합성
46a의 합성
HOAc(50.00 mL) 중 I-1c(3.60 g, 12.935 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(21.63 g, 129.360 mmol, 10.00 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 46a(1.2 g, 21.35%)를 황색 오일로서 제공하였다.
46b의 합성
EtOH(50.00 mL) 중 46a(1.20 g, 3.138 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 H2O(50.00 mL) 중 NH4Cl(1.68 g, 31.379 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10:1(3x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 46b(1.1 g, 90.51%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
46c의 합성
DCE(50.00 mL) 중 46b(1.10 g, 3.121 mmol, 1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(0.55 g, 0.003 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(0.37 g, 0.006 mmol, 2 당량) 및 STAB(1.98 g, 0.009 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 46c(1.4 g, 78.92%)를 황색 오일로서 제공하였다.
46d의 합성
DCM(60.00 mL) 중 46c(1.50 g, 2.932 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(1.39 g, 17.594 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.30 g, 1.026 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3(수성)(100 mL)로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 46d(1.2 g, 75.86%)를 황색 고체로서 제공하였다.
46e의 합성
DCM(10.00 mL) 중 46d(1.20 g, 2.232 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(10.00 mL)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 46e(300 mg, 32.96%)를 황색 고체로서 제공하였다.
46의 합성
미정제 생성물(46e, 300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9.43)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 46(90.6 mg, 29.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 388
1H NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 1.27-1.39 (d, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 7.04-7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.79-8.40 (m, 1H).
실시예 47. 화합물 47의 합성
47의 합성
화합물 46e(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 10.8)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 47(95.0 mg, 31.35%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 388
1H NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 1.30-1.43 (d, 3H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 7.03-7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.88-8.40 (m, 1H).
실시예 48. 화합물 48의 합성
48a의 합성
MeOH(100.00 mL) 중 I-3a(5.00 g, 18.867 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaOH(29.85 mL, 29.850 mmol, 1.50 당량, 1M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 하에서 제거하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 오븐에서 감압 하에서 건조시켰다. 이에 따라 48a(4 g, 89.45%)가 백색 고체로서 생성되었다.
48b의 합성
DMF(100.00 mL) 중 48a(4.00 g, 16.863 mmol, 1.00 당량) 및 NH4Cl(2.71 g, 50.589 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(8.72 g, 67.470 mmol, 4.00 당량) 및 HATU(9.62 g, 25.295 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(15 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 고체를 오븐에서 감압 하에서 건조시켰다. 이에 따라 48b(3.2 g, 80.33%)가 연갈색 고체로서 생성되었다.
48c의 합성
DMF-DMA(16.00 mL) 중 48b(3.50 g, 1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 48c(3.4 g, 78.78%)가 회색 고체로서 생성되었다.
48d의 합성
HOAc(16.00 mL) 중 48c(3.20 g, 10.985 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(14.00 mL, 98%)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 48d(2.9 g, 101.44%)가 회색 고체로서 생성되었다.
48e의 합성
DMF(30.00 mL) 중 48d(2.90 g, 11.143 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaH(2.23 g, 55.715 mmol, 5.00 당량, 60%)를 아르곤 분위기 하의 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모디플루오로메탄(87.53 g, 66.858 mmol, 6.00 당량, DMF 중 10%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(400 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol NH3H2O), 35분 내 0% 내지 80% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 48e(0.8 g, 23.14%)가 백색 고체로서 생성되었다.
48f의 합성
MeOH(30.00 mL) 중 48e(780.00 mg, 2.514 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(70.00 mg)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 48f(710 mg, 92.70%)가 연갈색 고체로서 생성되었다.
48g의 합성
DCE(10.00 mL) 증 48f(300.00 mg, 1.070 mmol, 1.00 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(271.88 mg, 1.070 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(64.28 mg, 1.070 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(680.56 mg, 3.211 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 48g(370 mg, 63.48%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
48h의 합성
DCM(10.00 mL) 중 48g(350.00 mg, 0.677 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(321.11 mg, 4.060 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(70.27 mg, 0.237 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 48h(300 mg, 79.02%)를 황색 고체로서 제공하였다.
48i의 합성
디옥산(8.00 mL) 중 48h(280.00 mg, 0.514 mmol, 1.00 당량)의 용액에 cataCXium(36.89 mg, 0.103 mmol, 0.20 당량), Pd(OAc)2(11.55 mg, 0.051 mmol, 0.1 당량), TMEDA(119.56 mg, 1.029 mmol, 2 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징한 후 CO:H2=1:1로 90℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 48i(160 mg, 57.36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
48의 합성
DCE(6.00 mL) 중 48i(150.00 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(123.71 mg, 0.912 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 Et3N(92.29 mg, 0.912 mmol, 3 당량) 및 NaBH(OAc)3(193.30 mg, 0.912 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 화합물 48(60.0 mg, 33.89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 577
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.82-0.86 (d, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.95 (s, 4H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.55 (m, 3H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.73-7.75 (d, 1H), 8.82 (s, 1H).
실시예 49. 화합물 49의 합성
49의 합성
DCE(1 mL) 중 10d(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 4-메톡시피페리딘(25 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액/혼합물에 NaBH(OAc)3(923 mg, 0.43 mmol, 2.0 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 27% B 내지 42% B, 42% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.38)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 49(18.8 mg, 15%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 1.42-1.44 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 50. 화합물 50의 합성
50의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량) 및 DCE(1.00 mL) 및 2-메톡시-에탄아민(16.42 mg, 0.219 mmol, 1 당량), NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.437 mmol, 2 당량) 및 HOAc(26.26 mg, 0.437 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.23으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 50(30.9 mg, 27.04%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 517
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.62-2.64 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.52-3.53 (d, 4H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.68-7.77 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 50을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 59-1의 합성
DCM(590 mL) 중 메틸프로판디올(59 g, 554.803 mmol, 1 당량) 및 TsCl(264.42 g, 1387.007 mmol, 2.5 당량)의 용액에 TEA(168.43 g, 1664.409 mmol, 3 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(800 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x800 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(80:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59-1(190 g, 79.38%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 59-2의 합성
DMF(590 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(59 g, 256.182 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3(392.30 g, 1204.055 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 59-1(190 g, 476.800 mmol, 1.86 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x600 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(80:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59-2(18 g, 26.99%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 59-3의 합성
EtOH(510 mL) 중 59-2(51 g, 204.601 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물(65.56 g, 2046.010 mmol, 10 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(800mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x100 mL)로 세척하였다. 이에 따라 59-3(46 g, 81.18%)이 회백색 고체로서 생성되었다.
4. 59-4의 합성
THF(460 mL) 중 59-3(46 g, 184.539 mmol, 1 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트(26.98 g, 369.078 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(400 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x100 mL)로 세척하였다. 이에 따라 59-4(45 g, 68.08%)가 황색 고체로서 생성되었다.
5. 59-5의 합성
H2O(459 mL) 중 59-4(45 g, 139.587 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaOH(55.83 g, 1395.870 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x200 mL)로 세척하였다. 이에 따라 59-5(42 g, 88.97%)가 황색 고체로서 생성되었다.
6. 59-6의 합성
H2O(420 mL) 중 59-5(42 g, 137.990 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(95.21 g, 1379.900 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(1380 mL, 1379.90 mmol, 10 당량, 1M)를 실온에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(590 mL)로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/ MeOH(80:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 59-6(30 g, 71.85%)을 황색 고체로 정제하였다.
7. 59-7의 합성
MeOH(590 mL) 중 59-6(30 g, 110.169 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 3.0g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 59-7(22 g, 74.17%)이 황색 고체로서 생성되었다.
8. 59l의 합성
DCE(100 mL) 중 59-7(10 g, 41.267 mmol, 1 당량) 및 I-2(14.18 g, 49.520 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB(17.49 g, 82.534 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3(수성)(159 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x159 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(70:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 59l(16.7 g, 71.05%)을 황색 고체로 정제하였다.
9. 59k의 합성
DCM(200 mL) 중 59l(16.5 g, 32.187 mmol, 1 당량) 및 피리딘(15.28 g, 193.122 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(3.53 g, 11.909 mmol, 0.37 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(159 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x159 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 30분 내 30% 내지 59% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 59k(12 g, 65.76%)가 황색 고체로서 생성되었다.
10. 50의 합성
59k(11.5 g)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 40% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 3.55; RT2(분): 4.71; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 50(2.0630 g, 19.11%)을 황색 고체로 정제하였다.
LC-MS-50 (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR-59: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.84 (d, 3H), 0.86-0.92 (m, 1H), 1.01-1.18 (d, 3H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.61-7.63 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 51. 화합물 51의 합성
51의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 10d(100.00 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량) 및 (2-메톡시에틸)(메틸)아민(19.49 mg, 0.000 mmol, 1.00 당량), NaBH(OAc)3(92.67 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량), HOAc(26.26 mg, 0.438 mmol, 2.00 당량) 및 DCE(1.50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(80 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 20% B 내지 50% B, 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.23으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 51(34.9 mg, 29.85%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 531
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.30 (s, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.88-4.96 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 52. 화합물 52의 합성
52a의 합성
HCl(78.00 mL, 1M) 중 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)에타논(30.00 g, 163.811 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 SnCl2(93.19 g, 491.457 mmol, 3.00 당량), H2O(300.00 mL)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 25분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 실온에서 퀀칭하였다. 혼합물을 NaOH로 pH 12로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 52a(20 g, 73.34%)가 황색 고체로서 생성되었다.
52b의 합성
THF(100.00 mL) 중 52a(5.00 g, 32.646 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(9.91 g, 97.939 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 DMAP(0.40 g, 3.265 mmol, 0.1 당량) 및 Boc2O(14.25 g, 65.293 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 200 mL의 염수로 세척하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 52b(6 g, 65.31%)를 백색 고체로서 제공하였다.
52c의 합성
THF(50.00 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(7.97 g, 0.036 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 tert-부톡시포타슘(3.99 g, 0.036 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 52b(3.00 g, 11.845 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(15:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 52c(3 g, 70.49%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
52d의 합성
EtOH(100.00 mL) 중 52c(3.00 g, 9.277 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(0.3 g)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 52d(2.8 g, 83.48%)가 연황색 오일로 생성되었다.
52e의 합성
EtOH(80.00 mL) 중 52d(2.80 g, 8.605 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(4.31 g, 86.050 mmol, 10.00 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1(3x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 52e(1.5 g, 51.51%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
52f의 합성
DCM(10.00 mL) 중 52e(1.00 g, 3.212 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DMF-DMA(1.91 g, 16.059 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 52f(800 mg, 61.18%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
52g의 합성
HOAc(3.00 mL) 중 52f(750.00 mg, 2.047 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 THF 중 CH3NH2(5.00 mL, 1M)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x50 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 52g(350 mg, 30.68%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
52h의 합성
1,4-디옥산(5.00 mL) 중 HCl 중 52g(350.00 mg, 0.628 mmol, 1.00 당량, 60%)의 용액을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 잔류물을 MeOH 중 NH3로 pH 8로 염기성화시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 52h(200 mg, 108.75%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
52i의 합성
DCE(10.00 mL) 중 52h(180.00 mg, 0.768 mmol, 1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(134.54 mg, 0.768 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(46.14 mg, 0.768 mmol, 1 당량) 및 STAB(488.51 mg, 2.305 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 52i(200 mg, 60.22%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
52의 합성
DCM(20.00 mL) 중 52i(180.00 mg, 0.458 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(217.16 mg, 2.745 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(47.52 mg, 0.160 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물, B: MeCN, 15분 내 30% B 내지 40% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 52(18.9 mg, 9.63%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 420
1H NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 1.42-1.43 (d, 3H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 6.35-6.38 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.04-7.06 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.48-7.51 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
실시예 53. 화합물 53의 합성
53의 합성
DCE(0.8 mL) 중 10d(40 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량) 및 피페리딘-4-올(9 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(37 mg, 0.17 mmol, 2.0 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH(3 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(50 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 8% B 내지 15% B, 15% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.62)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 53(14.5 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 543
1H NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): δ 1.65-7.74 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.77-3.83 (m, 3H), 5.09 (s, 4H), 6.92-6.94 (d, 1H), 7.14-7.17 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
실시예 54. 화합물 54의 합성
54a의 합성
디옥산(7.00 mL) 중 44j(700.00 mg, 1.330 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(720.54 mg, 1.995 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4(153.70 mg, 0.133 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 54a(510 mg, 67.43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
54b의 합성
THF(5.00 mL) 중 54a(500.00 mg, 0.966 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 HCl(5.00 mL, 1M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 54b(440 mg, 84.67%)를 황색 고체로서 제공하였다.
54c의 합성
DCE(4.00 mL) 중 54b(400.00 mg, 0.817 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄(119.11 mg, 1.226 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH3CN(154.08 mg, 2.452 mmol, 3 당량), TEA(248.10 mg, 2.452 mmol, 3 당량) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드(232.28 mg, 0.817 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 54c(180 mg, 37.83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
54d의 합성
54c(180 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.66;)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 분리하여 54d(65 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
54의 합성
54d(65 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.09;)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 54(22.8 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 571
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.40-0.58 (d, 4H), 1.02-1.32 (d, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.35-2.41 (d, 1H), 2.52-2.63 (d, 2H), 2.67-2.80 (d, 1H), 3.14-3.33 (m, 4H), 4.80-4.94 (d, 1H), 5.16-5.25 (t, 2H), 5.25-5.40 (d, 1H), 6.16-6.40 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79-7.83 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 55. 화합물 55의 합성
55a의 합성
화합물 54c(180 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220 nm; RT2(분): 7.34;)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 분리하여 55a(65 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
55의 합성
미정제 생성물(55a, 65 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 40% B 내지 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 12.01)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 55(19.3 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 571
1H NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.45-0.58 (d, 4H), 1.20-1.30 (d, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.35-2.41 (d, 1H), 2.52-2.63 (d, 2H), 2.68-2.80 (d, 1H), 3.12-3.25 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.76-4.94 (d, 1H), 5.13-5.28 (t, 2H), 5.28-5.40 (d, 1H), 6.22-6.33 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 56. 화합물 56의 합성
56의 합성
화합물 55a를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 15.44; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 분리하여 화합물 56(20.6 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 571.3
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.40-0.58 (d, 4H), 1.20-1.31 (d, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.31-2.40 (d, 1H), 2.52-2.60 (d, 2H), 2.68-2.81 (d, 1H), 3.15-3.25 (d, 1H), 3.25-3.30 (d, 3H), 4.86 (s, 1H), 5.10-5.29 (t, 2H), 5.29-5.42 (d, 1H), 6.22-6.34 (d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41-7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 57. 화합물 57의 합성
57의 합성
화합물 54d(65 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 12.95;)으로 분취용-키랄 HPLC에 의해 정제하여 화합물 57(20.0 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 571.3
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ 0.40-0.58 (d, 4H), 1.02-1.32 (d, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.35-2.41 (d, 1H), 2.52-2.63 (d, 2H), 2.67-2.80 (d, 1H), 3.14-3.30 (d, 4H), 4.86 (s, 1H), 5.16-5.25 (t, 2H), 5.25-5.40 (d, 1H), 6.16-6.40 (d, 1H), 7.00-7.11 (d, 1H), 7.11-7.19 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39-7.48 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72-7.83 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 58. 화합물 58의 합성
58의 합성
디옥산(2.00 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 화합물 7(100.00 mg, 0.197 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘(65.84 mg, 0.296 mmol, 1.50 당량), K3PO4(83.52 mg, 0.394 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(14.40 mg, 0.020 mmol, 0.10 당량)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 분취용-TLC에 의해 정제하였다. 미정제물을 CH2Cl2(10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 SiliaMetS 티올(200 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(5 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로부터 재결정화시켜 2-(3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐)-6-(1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(화합물 58, 57 mg, 55.23%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H] + 525
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.24-3.01 (s, 3H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.89-4.96 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 59. 화합물 59의 합성
59a의 합성
DCM(50 mL) 중 메틸프로판디올(5 g, 55.480 mmol, 1 당량) 및 Et3N(5.61 g, 55.480 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TsCl(21.15 g, 110.960 mmol, 2 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(500 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=50:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59a(15 g, 63.10%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
59b의 합성
DMF(50 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(5 g, 25.618 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(41.74 g, 128.090 mmol, 5.0 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 59a(15.31 g, 38.427 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2일 동안 교반하였다. 0℃에서 200 mL NH4Cl(수성)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=100:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59b(1 g, 14.09%)를 백색 고체로서 제공하였다.
59c의 합성
EtOH(10 mL) 중 59b(1 g, 4.012 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NH2NH2H2O(2.01 g, 40.120 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 H2O(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2:MeOH=10:1(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 59c(900 mg, 87.30%)를 백색 고체로서 제공하였다.
59d의 합성
테트라히드로푸란(9 mL) 중 59c(880 mg, 3.530 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 메틸 이소티오시아네이트(516.20 mg, 7.060 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켜 59d(900 mg, 73.54%)를 황색 고체로서 제공하였다.
59e의 합성
59d(900 mg, 2.792 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 7 mL의 H2O 중 NaOH(558.31 mg, 13.960 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)(1 M)로 pH 5로 중화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2:MeOH=10:1(3x5 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 59e(700 mg, 79.08%)를 백색 고체로서 제공하였다.
59f의 합성
H2O(7 mL) 중 59e(700 mg, 2.300 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(1586.78 mg, 23.000 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(23 mL, 1 M, 23.000 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 NaHCO3(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2:MeOH=10:1(2x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=15:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59f(600 mg, 91.97%)를 백색 고체로서 제공하였다.
59g의 합성
20 mL MeOH 중 59f(600 mg, 2.203 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 60 mg)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 59g(500 mg, 88.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
59h의 합성
DCE(5 mL) 중 59g(480 mg, 1.981 mmol, 1.00 당량) 및 I-2g(754.70 mg, 2.972 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 HOAc(118.95 mg, 1.981 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(1259.44 mg, 5.943 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 10 mL의 H2O를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 59h(500 mg, 50.45%)를 황색 고체로서 제공하였다.
59i의 합성
DCM(5 mL) 중 59h(480 mg, 1.763 mmol, 1 당량) 및 피리딘(836.58 mg, 10.578 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(261.54 mg, 0.881 mmol, 0.5 당량)을 한 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30 mL NaHCO3(수성)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 59i(400 mg, 84.28%)를 황색 고체로서 제공하였다.
59j의 합성
디옥산(500 mL) 중 59i(14 g, 27.650 mmol, 1 당량) 및 TMEDA(6.43 g, 55.300 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 부틸디-1-아다만틸포스핀(1.985 g, 5.530 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(0.62 g, 2.765 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후 CO 및 H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=20:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59j(8 g, 60.35%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
59k의 합성
DCE(8 mL) 중 59j(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(476.51 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(533.25 mg, 5.271 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(1116.84 mg, 5.271 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(500 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 44% B 내지 73% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.68)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 59k(400 mg, 41.43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
59의 합성
59k(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 13.84; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 59(216.6 mg, 42.40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 539.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.78-0.95 (d, 4H), 1.05-1.16 (d, 3H), 1.37-1.53 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.54-2.56 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 59를 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 59의 합성
50-9(11.5 g)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 40% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 3.55; RT2(분): 4.71; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 59(5.7744 g, 53.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-: (ES, m/z): [M+H] + 539 H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.92 (m, 4H), 0.98-1.15 (d, 3H), 1.35-1.52 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 4H), 1.81-1.93 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 60. 화합물 60의 합성
60의 합성
59k(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 13.84; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 60(97.3 mg, 19.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 539.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.75-0.98 (d, 4H), 1.05-1.28 (d, 3H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.25 (s, 5H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 61. 화합물 61의 합성
61a의 합성
디옥산(350.00 mL) 중 메틸 5-브로모-3-클로로피리딘-2-카르복실레이트(30.00 g, 119.770 mmol, 1.00 당량) 및 메틸보론산(21.51 g, 359.310 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 K3PO4(50.85 g, 239.540 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(8.76 g, 11.977 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x600 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 61a(14 g, 56.68%)를 회백색 오일로서 제공하였다.
61b의 합성
CHCl3(30.00 mL) 중 61a(3.00 g, 16.163 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(4.32 g, 24.272 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 AIBN(7.96 g, 48.489 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 61b(1.5 g, 21.05%)를 회백색 오일로서 제공하였다.
61c의 합성
ACN(15.00 mL) 중 61b(1.50 g, 5.671 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(1.42 g, 11.342 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(1.57 g, 11.342 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 61c(800 mg, 50.18%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
61d의 합성
MeOH(10.00 mL) 중 61c(800.00 mg, 2.934 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaBH4(221.98 mg, 5.867 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 61d(500 mg, 65.48%)를 백색 오일로서 제공하였다.
61e의 합성
DCM(7.00 mL) 중 61d(500.00 mg, 2.043 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 MnO2(1776.47 mg, 20.434 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 DCM(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 61e(400 mg, 75.82%)를 백색 오일로서 제공하였다.
61f의 합성
DCE(6.00 mL) 중 61e(400.00 mg, 1.648 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 I-3(402.67 mg, 1.648 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(1048.00 mg, 4.945 mmol, 3 당량) 및 HOAc(9.9 mg, 0.165 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 61f(500 mg, 62.48%)를 백색 고체로서 제공하였다.
61의 합성
DCM(1.00 mL) 중 61f(35.00 mg, 0.074 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(35.27 mg, 0.446 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(7.72 mg, 0.026 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(10.00 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x8 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물(0.5% NH4HCO3), B: CH3CN, 30분 내 30% B 내지 50% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 61(2.3 mg, 6.10%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 497
H-NMR: (400 MHz, CDCl3, ppm, δ): 2.40-2.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.07-5.09 (d, 2H), 5.13-5.14 (d, 2H), 5.36-5.49 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88-6.91 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
실시예 62. 화합물 62의 합성
62의 합성
DCE(2 mL) 중 10d(200 mg, 0.437 mmol, 1 당량) 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드(143.70 mg, 1.311 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(44.24 mg, 0.437 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(185.34 mg, 0.874 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 9:1)에 의해 정제하여 62(150 mg, 미정제)를 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5m; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 62(23.1 mg, 10.27%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 515
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.67-2.96 (m, 2H), 2.96-3.00 (d, 3H), 3.33-3.35 (d, 2H), 3.46-3.53 (m, 4H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 4H), 5.32-5.34 (d, 1H), 6.87-6.89 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 63. 화합물 63의 합성
63의 합성
DCE(2 mL) 중 10d(200 mg, 0.437 mmol, 1 당량) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드(162.10 mg, 1.311 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(176.96 mg, 1.748 mmol, 4 당량) 및 NaBH(OAc)3(185.34 mg, 0.874 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(20 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(150 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, ; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 40% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 7.23으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 63(63.6 mg, 27.52%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 529
H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ2.86-2.89 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33-3.38 (d, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 64. 화합물 64의 합성
64a의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 DCM(15 mL) 중 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(2 g) 및 TFA(5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 64a(1g, 73.94%)가 무색 오일로 생성되었다.
64b의 합성
MeOH(10.00 mL) 중 64a(1.00 g, 4.782 mmol, 1.00 당량) 및 포름알데히드 용액(1.16 g, 14.346 mmol, 3.00 당량, 37%)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(0.36 g, 9.516 mmol, 1.99 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(aq)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 64b(500 mg, 46.86%)가 무색 오일로 생성되었다.
64의 합성
디옥산(1.60 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 64b(200.00 mg, 0.393 mmol, 1.00 당량) 및 7(131.69 mg, 0.590 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(57.58 mg, 0.079 mmol, 0.20 당량) 및 K3PO4(167.04 mg, 0.787 mmol, 2.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고 isolute Si-티올(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 20% B 내지 43% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 8.22;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 64(36.7 mg, 17.78%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 525
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): δ2.29 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.33-7.36 (d, 1H), 7.39-7.41 (d, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 65. 화합물 65의 합성
65a의 합성
디옥산(4.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 7(200.00 mg, 0.393 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-카르복실레이트(174.22 mg, 0.590 mmol, 1.50 당량) 및 K3PO4(167.04 mg, 0.786 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(28.79 mg, 0.039 mmol, 0.10 당량)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(2x15 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(40:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 SiliaMetS 티올(250 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(5 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 65a(220 mg, 93.72%)가 황색 고체로서 생성되었다.
65의 합성
DCM(2.00 mL) 중 65a(200.00 mg, 0.335 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.40 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 65(150 mg, 90.12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 497
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 2.95 (s, 3H), δ3.68 (s, 2H), δ3.94-3.95 (d, 2H), δ4.05-4.06 (d, 2H), δ5.08 (s, 4H), δ6.40(s, 1H), δ6.91-6.93 (d, 1H), δ7.17(s, 1H), δ7.31(s, 1H), δ7.35(s, 1H), δ7.46-7.49 (m, 1H), δ7.54 (s, 1H), δ7.63-7.65 (m, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 66. 화합물 66의 합성
66a의 합성
20mL 둥근-바닥 플라스크에 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.00 g, 4.166 mmol, 1.00 당량), 디옥산(8.00 mL), H2O(2.00 mL), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-카르복실레이트(1.23 g, 4.167 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.30 g, 0.417 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4(1.77 g, 8.333 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 66a(1.1 g, 77.20%)를 백색 고체로서 제공하였다.
66b의 합성
MeOH(30.00 mL) 중의 66a(1.00 g, 3.046 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd/C(200.00 mg, 10%)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 66b(1 g, 99.39%)가 백색 오일로 생성되었다.
66c의 합성
디옥산(10 mL) 중 66b(1 g, 3.027 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(1.01 g, 9.081 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 이에 따라 66c(860 mg, 82.51%)가 황색 고체로서 생성되었다.
66d의 합성
DCE(10 mL) 중 66c(350 mg, 1.016 mmol, 1 당량) 및 I-3(248.32 mg, 1.016 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(122.08 mg, 2.032 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3(430.86 mg, 2.032 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 66d(300 mg, 51.54%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
66의 합성
DCM(5.00 mL) 중 66d(300.00 mg, 0.524 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(248.64 mg, 3.144 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(54.41 mg, 0.183 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2/메틸 tert-부틸 에테르(1:5)로부터 재결정화시켜 화합물 66(200 mg, 63.77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 599
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.42 (s, 9H), δ 1.89-2.01 (m, 1H), δ2.02-2.08 (m, 1H), δ2.97 (s, 3H), δ3.14-3.16 (m, 1H), δ3.20-3.29 (m, 2H), δ3.42-3.46 (m, 1H), δ3.53(s, 2H), δ3.60-3.65 (m, 1H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.89-6.91 (d, 1H), δ7.18-7.19 (d, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.38-7.42 (m, 2H), δ7.61 (s, 1H), δ7.74-7.77 (m, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 67. 화합물 67의 합성
67a의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 10d(400 mg, 0.874 mmol, 1.00 당량), DCE(5.00 mL), 4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(149.45 mg, 0.874 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(556.02 mg, 2.622 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 67a(100 mg, 19.83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
67의 합성
67a(100 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 14.18, RT2(분): 16.17, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 67(34.3 mg, 34.30%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 577
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm, δ) 0.92-0.94 (d, 3H), 1.99-2.15 (m, 4H), 2.21 -2.32(m, 1H), 2.62-2.81(m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.32-3.35 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.91 - 4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 68. 화합물 68의 합성
68의 합성
68a(100 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 14.18, RT2(분): 16.17, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 68(34.2 mg, 34.20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 577
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.94 (d, 3H), 1.99-2.15 (m, 4H), 2.21 -2.32(m, 1H), 2.62-2.81(m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.32-3.35 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.91 - 4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 69. 화합물 69의 합성
69의 합성
DCE(3 mL) 중 10d(200.00 mg, 0.437 mmol, 1.00 당량) 및 에탄올아민(40.06 mg, 0.656 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 STAB(278.01 mg, 1.311 mmol, 3.00 당량) 및 AcOH(26.26 mg, 0.437 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(101 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH F-Phenyl OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내 30% B 내지 47% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.81)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 69(43.6 mg, 18.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 503
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.61-2.64 (m, 2H), δ 2.90-2.91 (m, 3H), δ 3.30-3.32 (d, 2H), δ 3.47-3.57 (m, 4H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.90 (d, 1H), δ 7.14 (s, 1H), δ 7.38-7.40 (d, 1H), δ 7.41-7.42 (d, 2H), δ 7.42 (s, 1H), δ 7.43-7.44 (d, 1H), δ 8.20-8.21 (d, 2H).
실시예 70. 화합물 70의 합성
70의 합성
DCE(3 mL) 중 10d(200.00 mg, 0.437 mmol, 1.00 당량) 및 메틸에탄올아민(49.26 mg, 0.656 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 STAB(278.01 mg, 1.311 mmol, 3.00 당량) 및 AcOH(26.26 mg, 0.437 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하고, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(110mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내 18% B 내지 28% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10.25)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 70(42.3 mg, 18.62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 517
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.19 (m, 3H), δ 2.45-2.51 (m, 2H), δ 2.97 (s, 3H), δ 3.33 (s, 2H), δ 3.49-3.53 (m, 4H), δ 4.43-4.46 (m, 1H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.90 (d, 1H), δ 7.05 (s, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.38-7.42 (m, 2H), δ 7.74 (s, 1H), δ 7.76-7.77 (d, 1H), δ 8.20 (s, 1H).
실시예 71. 화합물 71의 합성
71a의 합성
톨루엔(30 mL, 281.967 mmol, 22.56 당량) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(3 g, 12.499 mmol, 1 당량) 및 (트리부틸스탄닐)메탄올(6.02 g, 18.748 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(0.29 g, 0.250 mmol, 0.02 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=30:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 71a(1.3 g, 48.97%)를 무색 오일로서 제공하였다.
71b의 합성
DMF(5 mL) 중 71a(380 mg, 1.988 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaH(159.01 mg, 3.976 mmol, 2 당량, 60%)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(414.46 mg, 2.982 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=100:1)에 의해 정제하여 71b(300 mg, 54.49%)를 무색 오일로서 제공하였다.
71b의 합성
디옥산(4 mL) 중 71b(290 mg, 1.164 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 SeO2(516.44 mg, 4.656 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=100:1)에 의해 정제하여 71c(180 mg, 52.31%)를 무색 오일로서 제공하였다.
71c의 합성
DCE(2 mL) 중 71c(170 mg, 0.646 mmol, 1 당량) 및 I-3(173.56 mg, 0.711 mmol, 1.1 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(38.79 mg, 0.646 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(410.65 mg, 1.938 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 71d(200 mg, 59.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
71의 합성
DCM(2 mL) 중 71d(190 mg, 0.387 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(607.52 mg, 2.322 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(45.88 mg, 0.155 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 71(200 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 55% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 71(30.7 mg, 15.35%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 518.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 2.97 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
실시예 72. 화합물 72의 합성
72의 합성
MeOH(4.00 mL) 중 65(130.00 mg, 0.262 mmol, 1.00 당량) 및 HCHO(63.75 mg, 0.786 mmol, 3 당량, 37%)의 교반된 용액에 HOAc(15.72 mg, 0.262 mmol, 1 당량) 및 NaBH3CN(110.99 mg, 0.524 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 10% B 내지 22% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.62)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 72(49.7 mg, 37.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 511
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.33 (s, 3H), δ2.97 (s, 3H), δ3.51-3.56 (m, 4H), δ3.71 (s, 2H), δ4.88-4.96 (m, 4H), δ6.45(s, 1H), δ6.88-6.90 (d, 1H), δ7.39-7.43 (m, 5H), δ7.74-7.76 (m, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 73. 화합물 73의 합성
73a의 합성
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(1 g, 3.094 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 9로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 73a(600 mg, 미정제)가 연황색 고체로서 생성되었다.
73b의 합성
MeOH(10 mL) 중 73a(600 mg, 2.689 mmol, 1 당량) 및 포름알데히드 용액(872.91 mg, 10.756 mmol, 4 당량, 37%)의 교반된 용액에 NaBH3CN(506.97 mg, 8.067 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(4 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 73b(310 mg, 45.89%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
73의 합성
디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 화합물 7(100 mg, 0.197 mmol, 1 당량) 및 73b(98.83 mg, 0.394 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 K3PO4(83.52 mg, 0.394 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(14.40 mg, 0.020 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: MeOH; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 40% B 내지 62% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 73(20.2 mg, 18.58%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 497
H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.45-1.46 (m, 1H), δ1.99-2.02 (m, 1H), δ2.10-2.15 (m, 1H), δ2.22 (s, 6H), δ2.31-2.36 (m, 3H), δ2.45-2.49 (m, 1H), δ2.97 (s, 3H), δ3.54 (s, 2H), δ4.88-4.96 (m, 4H), δ6.28(s, 1H), δ6.89-6.90 (d, 1H), δ7.33-7.42(m, 4H), δ7.54 (s, 1H), δ7.75-7.77 (m, 1H), δ8.22 (s, 1H).
실시예 74. 화합물 74의 합성
74의 합성
DCM(2 mL) 중 66(200 mg, 0.334 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 화합물 74(140 mg, 84.06%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 599
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.66-1.71 (m, 1H), δ 2.18-2.12 (m, 1H), δ2.73-2.77 (m, 1H), δ2.89-2.93 (m, 1H), δ2.98 (s, 3H), δ3.14-3.20 (m, 3H), δ3.53(s, 2H), δ4.93-4.97 (m, 4H), δ6.90-6.91 (d, 1H), δ7.13 (s, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.39-7.43 (m, 2H), δ7.61 (s, 1H), δ7.75-7.77 (m, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 75. 화합물 75의 합성
75의 합성
DCE(1.00 mL) 중 10d(20.00 mg, 0.044 mmol, 1.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(27.80 mg, 0.131 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 AcOH(2.63 mg, 0.044 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 화합물 75(2.6 mg, 12.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 460
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 2.96 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.06 (s, 4H), 6.88-6.90 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.62-7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 76. 화합물 76의 합성
76a의 합성
20mL 밀봉 튜브에 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.00 g, 4.166 mmol, 1.00 당량), 디옥산(8.00 mL), H2O(2.00 mL), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1.29 g, 4.172 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.30 g, 0.417 mmol, 0.10 당량), 및 K3PO4(1.77 g, 8.333 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 76a(1 g, 70.11%)를 백색 고체로서 제공하였다.
76b의 합성
MeOH(20 mL) 중 76a(810 mg, 2.366 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 76b(820 mg)가 무색 오일로 생성되었다.
76c의 합성
디옥산(20 mL) 중 76b(820 mg, 2.381 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(792.62 mg, 7.143 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(80 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 76c(760 mg, 89.07%)가 황색 오일로 생성되었다.
76d의 합성
DCE(10 mL) 중 76c(350 mg, 0.977 mmol, 1 당량) 및 I-3(238.60 mg, 0.977 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(58.65 mg, 0.977 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(413.99 mg, 1.954 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 76d(360 mg, 62.83%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
76e의 합성
DCM(10 mL) 중 76d(360 mg, 0.614 mmol, 1 당량) 및 피리딘(291.23 mg, 3.684 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(72.84 mg, 0.246 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 76e(220 mg, 58.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
76f의 합성
DCM(2 mL) 중 76e(320 mg, 0.522 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 76f(170 mg, 63.50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
76의 합성
MeOH(5 mL) 중 76f(150 mg, 0.293 mmol, 1 당량) 및 포름알데히드 용액(71.25 mg, 0.879 mmol, 3 당량, 37%)의 교반된 용액에 HOAc(17.57 mg, 0.293 mmol, 1 당량) 및 NaBH3CN(36.78 mg, 0.586 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 화합물 76(107 mg, 69.43%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 527
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.66 (m, 2H), δ1.68-1.79 (m, 2H), δ1.92-1.98 (m, 2H), δ2.21 (s, 3H), δ2.34-2.40 (m, 1H), δ2.83-2.89 (m, 2H), δ3.02 (s, 3H), δ3.59 (s, 2H), δ4.91-4.96(m, 4H), δ6.89-6.91(d, 1H), δ7.10 (s, 1H), δ7.29 (s, 1H), δ7.38-7.42 (m, 2H), δ7.47(s, 1H), δ7.74-7.76(d, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 77. 화합물 77의 합성
77의 합성
MeOH(2 mL) 중 74(130 mg, 0.261 mmol, 1 당량) 및 HCHO(63.49 mg, 0.783 mmol, 3 당량, 37%)의 교반된 용액에 HOAc(15.66 mg, 0.261 mmol, 1 당량) 및 NaBH3CN(32.78 mg, 0.522 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 77(48.2 mg, 36.06%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 513
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.65-1.72 (m, 1H), δ2.14-2.19 (m, 1H), δ2.20 (s, 3H), δ2.31-2.45 (m, 2H), δ2.63-2.67 (m, 1H), δ2.72-2.76 (m, 1H), δ2.97(s, 3H), δ3.23-3.29 (m, 1H), δ3.54 (s, 3H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.88-6.91 (d, 1H), δ7.12 (s, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.38-7.42 (m, 2H), δ7.74-7.77 (d, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 78. 화합물 78의 합성
78a의 합성
디옥산(4.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 1-2h(500.00 mg, 1.666 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘(446.13 mg, 2.000 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 K3PO4(707.38 mg, 3.333 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(243.84 mg, 0.333 mmol, 0.20 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 78a(400 mg, 75.89%)를 황갈색 오일로서 제공하였다.
78b의 합성
MeOH(5.00 mL) 중 78a(400.00 mg, 1.265 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(79.40 mg, 0.746 mmol, 0.59 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 78b(300 mg, 74.53%)가 무색 오일로 생성되었다.
78c의 합성
50 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 78b(300.00 mg, 0.942 mmol, 1.00 당량)및 H2O(6.00 mL) 및 HCl(0.50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 78c(200 mg, 77.95%)를 무색 오일로서 제공하였다.
78d의 합성
DCE(2.00 mL) 중 78c(180.00 mg, 0.661 mmol, 1.00 당량) 및 I-3(193.81 mg, 0.793 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(39.70 mg, 0.661 mmol, 1.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(280.23 mg, 1.322 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 78d(150 mg, 45.33%)를 무색 오일로서 제공하였다.
78의 합성
DCM(8.00 mL) 중 78d(200.00 mg, 0.400 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(191.99 mg, 2.397 mmol, 6.00 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(15.26 mg, 0.140 mmol, 0.35 당량)을 부분씩 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 DCM(3x20 mL)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 5:1)에 의해 정제하여 화합물 78(52.3 mg, 24.86%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 527
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.32-1.40 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.97-2.00 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.77-2.80 (d, 1H), 2.97-3.01 (d, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.87-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.28-7.38 (d, 1H), 7.40-7.42 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.19-8.22 (d, 1H).
실시예 79. 화합물 79의 합성
79a의 합성
DMF(70 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(3.5 g, 17.933 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(11.69 g, 35.866 mmol, 2 당량)를 대기 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,1-비스(브로모메틸)시클로프로판(12.26 g, 53.799 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 79a(560 mg, 11.00%)를 무색 오일로서 제공하였다.
79b의 합성
EtOH(6 mL, 103.281 mmol, 48.19 당량) 중 79a(560 mg, 2.143 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(1071.5 mg, 21.43 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(40.00 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 (CH2Cl2 / MeOH 10:1)(2x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 79b(480 mg, 81.43%)를 무색 오일로서 제공하였다.
79c의 합성
테트라히드로푸란(6 mL) 중 79b(480 mg, 1.837 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(265.93 mg, 3.637 mmol, 1.98 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x2 mL)로 세척하였다. 이에 따라 79c(510 mg, 80.53%)가 백색 고체로서 생성되었다.
79d의 합성
H2O(6 mL) 중 NaOH(122.00 mg, 3.050 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 79c(510 mg, 1.525 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 물(3x1 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 79d(480 mg, 94.50%)가 백색 고체로서 생성되었다.
79e의 합성
에틸 아세테이트(13 mL) 및 H2O(3 mL) 중 79d(250 mg, 0.790 mmol, 1.00 당량) 및 NaNO2(545.19 mg, 7.900 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(497.92 mg, 7.900 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3x7 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 79e(180 mg, 74.51%)를 백색 고체로서 제공하였다.
79f의 합성
MeOH(4mL) 중 79e(150 mg, 0.528 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Pd/C(45 mg, 10%)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(3x5 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 79f(110 mg, 73.78%)를 백색 고체로서 제공하였다.
79g의 합성
DCE(2 mL) 중 79f(80 mg, 0.315 mmol, 1 당량) 및 I-2(90.05 mg, 0.315 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(199.99 mg, 0.945 mmol, 3 당량) 및 HOAc(37.78 mg, 0.630 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 79g(69 mg, 36.80%)를 백색 고체로서 제공하였다.
79의 합성
DCM(1.50 mL) 중 79g(60.00 mg, 0.114 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(54.28 mg, 0.686 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(30.54 mg, 0.103 mmol, 0.90 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(3.00 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x8 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물(0.5% NH4HCO3), B: CH3CN, 30분 내 30% B 내지 50% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 79(14.8 mg, 23.22%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 551
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.53-0.62(m, 2H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.68-2.79 (d, 4H), 3.18-3.33 (t, 7H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.67 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
실시예 80. 화합물 80의 합성
80a의 합성
아세토니트릴(10.00 mL) 중 61b(950.00 mg, 3.592 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(955.34 mg, 7.183 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Et3N(725.48 mg, 7.183 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 80a(700 mg, 65.95%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
80b의 합성
MeOH(8.00 mL) 중 80a(700.00 mg, 2.493 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaBH4(188.66 mg, 4.987 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 80b(310 mg, 47.72%)를 백색 오일로서 제공하였다.
80c의 합성
DCM(3.00 mL) 중 80b(290.00 mg, 1.147 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 MnO2(997.53 mg, 11.474 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 DCM(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 80c(310 mg, 96.98%)를 백색 오일로서 제공하였다.
80d의 합성
DCE(3.00 mL) 중 80c(300.00 mg, 1.197 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 I-3(292.30 mg, 1.197 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(760.77 mg, 3.590 mmol, 3.00 당량) 및 HOAc(7.19 mg, 0.120 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 80d(140 mg, 14.66%)를 회백색 오일로서 제공하였다.
80의 합성
DCM(2.00 mL) 중 80d(140.00 mg, 0.292 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(138.71 mg, 1.754 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(30.35 mg, 0.102 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(3.00 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x8 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물(0.5% NH4HCO3), B: CH3CN, 30분 내 30% B 내지 50% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 80(4.8 mg, 3.20%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 505
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.60 (s, 1H), δ1.84-1.91 (m, 1H), δ2.05-2.06 (m, 1H), δ3.06 (s, 3H), δ3.23 (s, 2H), δ3.32-3.33 (m, 1H), δ0.68-0.74 (m, 3H), δ3.60 (s, 3H), δ4.16-4.26 (m, 2H), δ4.93 (s, 4H), δ6.88 (s, 1H), δ6.97-6.99 (d, 1H), δ7.41-7.78 (m, 4H), δ7.93 (s, 1H), δ8.47 (s, 1H),.
실시예 81. 화합물 81의 합성
81a의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(5 g, 25.618 mmol, 1 당량) 및 DMF(50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 Cs2CO3(25.04 g, 76.854 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔(6.92 g, 51.236 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 81a(3.4 g, 53.24%)를 백색 고체로서 제공하였다.
81b의 합성
MeOH(17 mL) 중 81a(3.4 g, 13.640 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물(10.93 g, 218.240 mmol, 16 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeCN(2x30 mL)으로 세척하였다. 이에 따라 81b(3 g, 88.23%)가 백색 고체로서 생성되었다.
81c의 합성
테트라히드로푸란(30 mL) 중 81b(3 g, 12.035 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(1.76 g, 24.070 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeCN(2x20 mL)으로 세척하였다. 이에 따라 81c(2.98 g, 76.81%)가 백색 고체로서 생성되었다.
81d의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 H2O(40 mL) 및 NaOH(1 g, 25.002 mmol, 2.69 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 81c(3 g, 9.306 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 1 mol/L HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물(3x20 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 81d(2.5 g, 80.32%)가 황색 고체로서 생성되었다.
81e의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 H2O(25 mL), NaNO2(2.83 g, 41.070 mmol, 5 당량) 및 81d(2.5 g, 8.214 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3(25 mL, 1 mol/L)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 81e(2 g, 80.48%)를 황색 오일로서 제공하였다.
81f의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 81e(2 g, 7.345 mmol, 1 당량), Fe(2.05 g, 36.725 mmol, 5 당량), NH4Cl(1.96 g, 36.725 mmol, 5 당량), EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM/MeOH(20:1)(3x20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 81f(800 mg, 42.70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
81g의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 81f(400 mg, 1.651 mmol, 1 당량), I-2(519.84 mg, 1.816 mmol, 1.1 당량) 및 DCE(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 STAB(699.69 mg, 3.302 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 81g(300 mg, 33.33%)를 황갈색 고체로서 제공하였다.
81h의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 81g(280 mg, 0.546 mmol, 1 당량), DCM(10 mL) 및 피리딘(345.64 mg, 4.368 mmol, 8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐(113.46 mg, 0.382 mmol, 0.7 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(40 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 81h(150 mg, 47.42%)를 황색 고체로서 제공하였다.
81의 합성
81h(150 mg, 0.278 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.93; RT2(분): 9.14; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 81(26.2 mg, 17.34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.78-0.95 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.87-1.89 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.53-4.69 (t, 1H), 4.61-4.69 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 82. 화합물 82의 합성
82의 합성
화합물 82h(150 mg, 0.278 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.93; RT2(분): 9.14; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 82(36.1 mg, 23.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.78-0.95 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.71 (s, 3H), 1.87-1.89 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.53-4.69 (t, 1H), 4.61-4.69 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 83. 화합물 83의 합성
83a의 합성
DCE 중 I-3(300 mg, 1.228 mmol, 1 당량) 및 3-메틸피리딘-2-카르브알데히드(178.51 mg, 1.474 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 HOAc(73.74 mg, 1.228 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(520.53 mg, 2.456 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 83a(160 mg, 37.29%)를 백색 고체로서 제공하였다.
83의 합성
DCM(10.00 mL) 중 83a(150.00 mg, 0.429 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(44.58 mg, 0.150 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 40% B 내지 50% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.28)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 83(42.5 mg, 25.58%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 376
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 2.22 (s, 3H), δ2.95 (s, 3H), δ3.73 (s, 2H), δ5.11 (s, 4H), δ6.24-6.27 (m, 1H), δ6.39-6.41 (d, 1H), δ6.87-6.88(d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.31-7.48 (m, 2H), δ7.67-7.69 (m, 1H), δ8.22 (s, 1H).
실시예 84. 화합물 84의 합성
84a의 합성
MeOH(10 mL) 중 I-3(200 mg, 0.819 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 2-포르밀피리딘(87.69 mg, 0.819 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(30.97 mg, 0.819 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl(수성)(40 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 84a(200 mg, 72.84%)를 백색 고체로서 제공하였다.
84의 합성
DCM(10.00 mL) 중 84a(220.00 mg, 0.656 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(64.23 mg, 0.216 mmol, 0.33 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(15 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(300 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, ; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 16분 내 12% B 내지 20% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 15.20)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 84(45.3 mg, 19.11%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 376
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ2.95 (s, 3H), δ3.67 (s, 2H), δ5.11 (s, 4H), δ6.25-6.27 (m, 1H), δ6.56-6.58 (d, 1H), δ6.87-6.89(d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.03-7.05 (d, 1H), δ7.29 (s, 1H), δ7.41-7.44 (m, 1H), δ7.54-7.56 (d, 1H), δ7.63-7.65 (d, 1H), δ8.22 (s, 1H).
실시예 85. 화합물 85의 합성
85a의 합성
DMF(500 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(48.1 g, 246.447 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(401.49 g, 1232.235 mmol, 5 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(99.81 g, 739.341 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(3L)로 0℃에서 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(150:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85a(49 g, 73.38%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
85b의 합성
EtOH(500 mL) 중 85a(49 g, 196.577 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(251.04 g, 4914.425 mmol, 25 당량, 98%)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(500mL)을 첨가하여 반응물을 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MEOH(10:1)(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85b(43 g, 79.86%)를 황색 오일로서 제공하였다.
85c의 합성
THF(450 mL) 중 85b(45 g, 180.527 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(33.00 g, 451.317 mmol, 2.5 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(280 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물(3x50 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 85c(55 g, 86.00%)가 백색 고체로서 생성되었다.
85d의 합성
H2O(1.65 L) 중 NaOH(66 g, 1650.120 mmol, 9.67 당량)의 교반된 용액에 85c(55 g, 170.606 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 물(3x50 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 85d(50 g, 86.66%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
85e의 합성
EtOAc(190 mL) 및 H2O(760 mL) 중 85d(50 g, 164.274 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaNO2(113.3 g 1642.74 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3(1642 mL, 1642.74 mmol, 10.00 당량, 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10:1)(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85e(40 g, 85.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
85f의 합성
1.2L MeOH 중 85e(40 g, 146.892 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(20%, 8 g)를 2L 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 85f(35 g, 94.39%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
85g의 합성
DCE(300 mL) 중 85f(31.45 g, 123.800 mmol, 1.2 당량) 및 I-2g(31.45 g, 123.800 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(43.73 g, 206.334 mmol, 2 당량) 및 HOAc(6.20 g, 103.167 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(500 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(2x 50 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 85g(34 g, 65.18%)가 백색 고체로서 생성되었다.
85h의 합성
DCM(400 mL) 중 85g(34 g, 70.784 mmol, 1 당량) 및 피리딘(33.59 g, 424.704 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(7.35 g, 24.774 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 물(500 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 500 mL)로 추출하고 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(2x100 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이는 85h(33 g, 87.47%)를 황색 고체로.
85i의 합성
디옥산(1000 mL) 중 85h(33 g, 65.175 mmol, 1 당량) 및 TMEDA(15.15 g, 130.350 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(4.67 g, 13.035 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(1.46 g, 6.518 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 10 atm으로 가압하고 80℃에서 밤새 실행시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1) 내지 CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85i(20 g, 67.38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
85j의 합성
DCE(150 mL) 중 85i(10 g, 21.957 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(8.93 g, 65.871 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(8.89 g, 87.828 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(6.98 g, 32.936 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(200 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mol/L NH4HCO3), 40분 내 15% 내지 60% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 85j(6.5 g, 54.96%)가 황색 고체로서 생성되었다.
85의 합성
85j(6.5 g)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 5*25 cm, 10 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 30% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT2(분): 6.26; 샘플 용매: MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 주입 부피: 1 mL; 실행 횟수: 30)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 85(3.0062g)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 540
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.84-0.91 (m, 4H), δ1.38-1.95 (m, 12H), δ2.08-2.10 (m, 1H), δ2.68-2.77 (m, 2H), δ3.19-3.25 (m, 3H), δ3.43 (s, 3H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.43-7.46 (t, 1H), δ7.66-7.75 (m, 3H), δ8.34 (s, 1H).
실시예 86. 화합물 86의 합성
86의 합성
85j(85.00 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.19)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 화합물 86(24.1 mg, 27.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 539
H-NMR: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ0.81-0.83 (d, 4H), δ1.66-1.78(m, 11H), δ2.04-2.11 (m, 1H), δ2.65-3.69 (m, 1H), δ2.72-3.73 (m, 1H), δ3.22-3.35 (m, 3H), δ3.42 (s, 3H), δ4.24-4.28 (d, 1H), δ7.00 (s, 1H), δ7.19-7.22 (d, 1H), δ7.33 (s, 1H), δ7.44-7.47 (m, 1H), δ7.70-7.72 (m, 3H), δ8.32 (s, 1H).
실시예 87. 화합물 87의 합성
87a의 합성
20mL 밀봉 튜브에 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.00 g, 4.166 mmol, 1.00 당량), 디옥산(8.00 mL), H2O(2.00 mL), tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(1.35 g, 4.176 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.30 g, 0.417 mmol, 0.1 당량), 및 K3PO4(1.77 g, 8.333 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 87a(1.1 g, 71.12%)를 무색 오일로서 제공하였다.
87b의 합성
50mL 둥근-바닥 플라스크에 87a(1.10 g, 3.087 mmol, 1 당량), MeOH(30.00 mL), Pd/C(200.00 mg)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 87b(920 mg, 79.84%)가 무색 오일로 생성되었다.
87c의 합성
디옥산(20 mL) 중 87b(910 mg, 2.539 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(845.19 mg, 7.617 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 87c(710 mg, 75.09%)가 황색 오일로 생성되었다.
87d의 합성
DCE(15 mL) 중 87c(370 mg, 0.994 mmol, 1 당량) 및 I-3(242.73 mg, 0.994 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(59.67 mg, 0.994 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(421.16 mg, 1.988 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 87d(320 mg, 53.62%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
87e의 합성
DCM(10 mL) 중 87d(320 mg, 0.533 mmol, 1 당량) 및 피리딘(252.83 mg, 3.198 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(63.23 mg, 0.213 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(15 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(4 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 87e(240 mg, 71.89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
87f의 합성
DCM(3 mL) 중 87e(240 mg, 0.383 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 87f(180 mg, 89.26%)를 황색 고체로서 제공하였다.
87의 합성
MeOH(3 mL) 중 87f(180 mg, 0.342 mmol, 1 당량) 및 포름알데히드 용액(83.22 mg, 1.026 mmol, 3 당량, 37%)의 교반된 용액에 HOAc(20.5 mg, 0.342 mmol, 1 당량) 및 NaBH3CN(42.96 mg, 0.684 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(15 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(4 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 화합물 87(49.1 mg, 25.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 556
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.48-1.58 (m, 4H), δ 1.66-1.75 (m, 2H), δ1.93-1.96 (m, 4H), δ2.19-2.33 (m, 6H), δ2.97 (s, 1H), δ3.54 (s, 2H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.89-6.91(d, 1H), δ7.04 (s, 1H), δ7.39-7.45 (m, 3H), δ7.75-7.77 (d, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 88. 화합물 88의 합성
88a의 합성
MeOH(5 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1 g, 4.166 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3(0.38 g, 0.417 mmol, 0.1 당량)의 교반된 혼합물에 디옥산(10 mL) 및 KOH(0.70 g, 12.498 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 t-Brettphos(0.40 g, 0.833 mmol, 0.2 당량)를 한 부분으로 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 80℃에서 40분 동안 조사하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=40:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 88a(300 mg, 37.67%)를 무색 오일로서 제공하였다.
88b의 합성
1,4-디옥산 중 88a(280 mg, 1.465 mmol, 1 당량) 및 SeO2(487.60 mg, 4.395 mmol, 3 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하의 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 88b(60 mg, 19.97%)를 황색 오일로서 제공하였다.
88c의 합성
DCE 중 88b(580 mg, 2.827 mmol, 1 당량) 및 I-3(1036.09 mg, 4.240 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(169.79 mg, 2.827 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(1797.72 mg, 8.481 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 88c(700 mg, 51.41%)를 황색 고체로서 제공하였다.
88의 합성
DCM(4 mL) 중 88c(90 mg, 0.208 mmol, 1 당량) 및 피리딘(98.55 mg, 1.248 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(21.56 mg, 0.073 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 88(42.1 mg, 42.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 460.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 2.82-3.01 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.91-5.02 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 89. 화합물 89의 합성
89의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 7(150 mg, 0.295 mmol, 1.00 당량), THF(2 mL), TEA(89.58 mg, 0.885 mmol, 3 당량), 1-(프로프-2-인-1-일)피롤리딘(48.33 mg, 0.443 mmol, 1.5 당량), CuI(11.24 mg, 0.059 mmol, 0.2 당량), 및 Pd(PPh3)4(34.10 mg, 0.029 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(55 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD Column; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 7분 내 44% B 내지 54% B, 파장: 254)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 화합물 89(57.6 mg, 35.43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 537
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.76 (m, 4H), δ2.58 (s, 4H), δ2.97 (s, 3H), δ3.37 (s, 2H), δ3.47-3.67 (m, 2H), δ4.84-4.96 (m, 4H), δ6.88-6.90 (d, 1H), δ6.84 (s, 1H), δ7.38-7.43 (m, 3H), δ7.73-7.75 (t, 1H), δ7.89 (s, 1H), δ8.14 (s, 1H), δ8.17-8.22 (t, 1H).
실시예 90. 화합물 90의 합성
90a의 합성
DMF(10 mL) 중 71a(1 g, 5.231 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH(0.25 g, 10.462 mmol, 2 당량)를 두 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(1.88 g, 7.846 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA=3:1)에 의해 정제하여 90a(220 mg, 12.03%)를 무색 오일로서 제공하였다.
90b의 합성
디옥산(3 mL) 중 90a(300 mg, 0.858 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(190.51 mg, 1.716 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA=1:1)에 의해 정제하여 90b(140 mg, 40.38%)를 무색 오일로서 제공하였다.
90c의 합성
DCE(3 mL) 중 90b(260 mg, 0.715 mmol, 1 당량) 및 I-3(192.24 mg, 0.786 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(454.84 mg, 2.145 mmol, 3 당량) 및 HOAc(42.96 mg, 0.715 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(60 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 90c(240 mg, 54.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
90d의 합성
DCM(8 mL) 중 90c(220 mg, 0.372 mmol, 1 당량) 및 피리딘(176.45 mg, 2.232 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(38.61 mg, 0.130 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 90d(170 mg, 74.02%)를 황색 고체로서 제공하였다.
90의 합성
THF(2 mL) 중 90d(160 mg, 0.259 mmol, 1.00 당량) 및 TBAF(0.48 mL)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)로 pH 6으로 산성화시켰다. 반응물을 물(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내 12% B 내지 34% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.82)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 90(47.7 mg, 36.58%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 504
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.97 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 6H), 4.32 (s, 2H), 4.67-4.69 (t, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.73-7.74 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
실시예 91. 화합물 91의 합성
91의 합성
DCE(4 mL) 중 48i(200 mg, 0.405 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(162.49 mg, 1.215 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(164.07 mg, 1.620 mmol, 4 당량) 및 NaBH(OAc)3(171.82 mg, 0.810 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 35% B 내지 55% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.62)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 91(52.1 mg, 22.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 575
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.50-0.53 (d, 4H), δ1.74-1.78 (m, 1H), δ2.47-2.49 (m, 2H), δ2.67-2.69 (m, 2H), δ3.41 (s, 2H), δ3.75 (s, 2H), δ4.96 (s, 4H), δ7.06-7.08 (m, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.38-7.42(m, 1H), δ7.54-7.55(m, 2H), δ7.70-7.75 (m, 2H), δ8.83 (s, 1H).
실시예 92. 화합물 92의 합성
92a의 합성
DMF(10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1 g, 4.166 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트(0.53 g, 4.166 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(0.09 g, 0.417 mmol, 0.1 당량), TEA(1.26 g, 12.498 mmol, 3 당량) 및 P(o-Tol)3(0.51 g, 1.666 mmol, 0.4 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물/얼음(30 mL)으로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 6:1)에 의해 정제하여 92a(450 mg, 37.60%)를 무색 오일로서 제공하였다.
92b의 합성
디옥산(4 mL) 중 92a(420 mg, 1.462 mmol, 1 당량) 및 SeO2(420.15 mg, 3.787 mmol, 2.59 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 CH2Cl2(3x6 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 92b(300 mg, 54.49%)가 갈색 오일로 생성되었다.
92c의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 92b(280 mg, 0.929 mmol, 1 당량), DCE(4 mL) 및 I-3(272.46 mg, 1.115 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 AcOH(55.81 mg, 0.929 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(393.96 mg, 1.858 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 92c(300 mg, 60.95%)를 무색 오일로서 제공하였다.
92d의 합성
EA(8 ml) 중 92c(300 mg, 0.567 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(74.76 mg)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 92d(280 mg, 92.98%)가 무색 오일로 생성되었다.
92e의 합성
DCE(5.00 mL)중 92d(280 mg, 0.527 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(249.99 mg, 3.162 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(54.70 mg, 0.184 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x7 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 5:1)에 의해 정제하여 92e(200 mg, 68.10%)를 황색 고체로서 제공하였다.
92의 합성
DCM(1.6 mL) 및 TFA(0.4 mL) 중 92e(200 mg, 0.359 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(150 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 12분 내 5% B 내지 25% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 11.33으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 92(30.2 mg, 16.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 502
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.45-2.51 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.90-4.95 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37-7.41 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 93. 화합물 93의 합성
93a의 합성
톨루엔(20 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(1.6 g, 6.143 mmol, 1 당량) 및 (트리부틸스탄닐)메탄올(2.96 g, 9.214 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(0.71 g, 0.614 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 93a(600 mg, 41.55%)를 무색 오일로서 제공하였다.
93b의 합성
DCM(8 mL) 중 93a(600 mg, 2.836 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 MnO2(2465.48 mg, 28.360 mmol, 10 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과지로 여과시키고; 필터 케이크를 DCM(2x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 93b(260 mg, 40.25%)를 무색 오일로서 제공하였다.
93c의 합성
DCE(4 mL) 중 93b(260 mg, 1.241 mmol, 1 당량) 및 I-3(303.11 mg, 1.241 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(525.93 mg, 2.482 mmol, 2 당량) 및 AcOH(74.51 mg, 1.241 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한 후 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 /MeOH 20:1)에 의해 정제하여 93c(230 mg, 39.37%)를 황색 오일로서 제공하였다.
93의 합성
DCE(3 mL) 중 93c(220 mg, 0.502 mmol, 1 당량) 및 피리딘(238.46 mg, 3.012 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(52.19 mg, 0.176 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(5 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 10mL) 로 추출하고, 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 93(145.7 mg, 61.64%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 464
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.50-2.51 (m, 3H), δ 2.48-2.54 (m, 2H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.89-6.91 (d, 1H), δ 7.14 (s, 1H), δ 7.38-7.46 (m, 3H), δ 7.73-7.75 (m, 1H), δ 7.98 (m, 1H), δ 8.22 (s, 1H).
실시예 94. 화합물 94의 합성
94a의 합성
DCE(10 mL) 중 3-브로모피리딘-2-카르브알데히드(800 mg, 4.30 mmol, 1.0 당량) 및 I-3(1.0 g, 4.30 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(1.8 g, 8.60 mmol, 2.0 당량) 및 HOAc(258 mg, 4.30 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(60 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA=5:1)에 의해 정제하여 94a(800 mg, 42%)를 백색 고체로서 제공하였다.
94b의 합성
DCE(10 mL) 중 94a(600 mg, 1.44 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘(687 mg, 8.68 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(150 mg, 0.50 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 94b(360 mg, 56%)를 백색 고체로서 제공하였다.
94의 합성
디옥산(10 mL) 중 94b(410 mg, 0.931 mmol, 1 당량) 및 CataCxium(333.36 mg, 0.931 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TMEDA(324.62 mg, 2.793 mmol, 3 당량) 및 Pd(OAc)2(2090.59 mg, 9.310 mmol, 10 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후 일산화탄소/수소(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=12:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(100 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 40 mL/분; 구배: 10분 내 50% B 내지 60% B; 파장: 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 94(50 mg, 15%)를 자색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 390
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 2.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.79-5.00 (m, 4H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.85-6.87 (d, 1H), 7.31-7.48 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.72-7.77 (d, 1H), 7.93-7.95 (d, 1H), 8.21-8.23 (d, 1H), 9.82 (s, 1H).
실시예 95. 화합물 95의 합성
95a의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, THF(10 mL) 중 2-브로모-3-(디플루오로메틸) 피리딘(1.0 g, 4.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 1.5 M, 2.5 mL, 1.5 mmol, 0.3 당량)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0.5 mL THF 중 DMF(40 mg, 0.48 mmol, 0.1 당량)의 용액을 적가하고 혼합물을 추가로 120분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(30 mL)로 퀀칭한 후, 혼합물을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=50:1)에 의해 정제하여 95a(250 mg, 33%)를 황색 오일로서 제공하였다.
95b의 합성
DCE(3 ml) 중 I-3(100 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량) 및 95a(233 mg, 0.95 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 HOAc(38 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(404 mg, 1.90 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 95b(80 mg, 29%)를 황색 고체로서 제공하였다.
95의 합성
DCE(2 ml) 중 95b(80 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘(98 mg, 1.24 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(21 mg, 0.07 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(10 ml)로 퀀칭하고 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 화합물 95(31 mg, 36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 412
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 2.96 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.90-4.96 (t, 4H), 6.24-6.28 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.96-7.10 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67-7.69 (d, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 96. 화합물 96의 합성
96a의 합성
디옥산(20 mL) 중 48h(2 g, 3.675 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(1.73 g, 4.777 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.363 mmol, 0.10 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(12:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 96a(1.5 g, 75.47%)를 황색 고체로 정제하였다.
96b의 합성
THF(10 mL) 중 96a(1.5 g, 2.801 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HCl(10 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 NaHCO3(수성)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 96b(1.2 g, 82.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
96c의 합성
THF(10 mL) 중 96b(500 mg, 0.985 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(304.89 mg, 2.956 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 TEA(997.10 mg, 9.854 mmol, 10.00 당량) 및 테트라키스(프로판-2-일옥시)티타늄(840.18 mg, 2.955 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(185.77 mg, 2.955 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 96c(300 mg, 49.16%)를 황색 고체로서 제공하였다.
96의 합성
96c(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.56, RT2(분): 13.76, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 96(106.1 mg, 34.31%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+595
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.26-1.27 (d, 1H), δ1.68-1.80 (m, 2H), δ2.33-2.36 (m, 2H), δ2.51-2.57 (m, 2H), δ3.50-3.51 (m, 1H), δ3.75 (s, 2H), δ4.55-4.66 (m, 1H), δ4.96 (s, 4H), δ7.06-7.08(d, 2H), δ7.33 (s, 1H), δ7.39-7.43 (m, 1H), δ7.54-7.61 (m, 2H), δ7.69 (s, 1H), δ7.72-7.75 (m, 1H), δ8.84 (s, 1H).
실시예 97. 화합물 97의 합성
97의 합성
96c(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.56, RT2(분): 13.76, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 97(102.5 mg, 33.82%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 595
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.26-1.27 (d, 1H), δ1.68-1.81 (m, 2H), δ1.82-1.86 (m, 2H), δ2.33-2.36 (m, 2H), δ2.51-2.54 (m, 2H), δ3.50-3.51 (m, 1H), δ3.75 (s, 2H), δ4.60-4.72 (m, 1H), δ4.96 (s, 4H), δ7.06-7.08(d, 2H), δ7.33 (s, 1H), δ7.39-7.43 (m, 1H), δ7.54-7.61 (m, 2H), δ7.69 (s, 1H), δ7.72-7.75 (m, 1H), δ8.84 (s, 1H).
실시예 98. 화합물 98의 합성
98a의 합성
1,4-디옥산(20 ml) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(2 g, 8.33 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸-프로판-1,2-디올(4 mL)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(763 mg, 0.83 mmol, 0.1 당량) 및 t-BuBrettPhos(807 mg, 1.66 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 KOH(1.4 g, 24.99 mmol, 3.0 당량)를 세 부분으로 실온에서 2분에 걸쳐 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 80℃에서 40분 동안 조사하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(30 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 98a(260 mg, 13%)를 황색 오일로서 제공하였다.
98b의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 98a(240 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 SeO2(641 mg, 5.77 mmol, 6 당량)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(30 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x20 mL)로 세척하고 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=50:1)에 의해 정제하여 98b(200 mg, 79%)를 황색 오일로서 제공하였다.
98c의 합성
DCE(3 ml) 중 98b(190 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량) 및 I-3(264 mg, 1.08 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 HOAc(43 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(458 mg, 2.16 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(20 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x10 mL)로 세척한 후 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 98c(170 mg, 44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
98의 합성
DCE(3 ml) 중 98c(160 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘(154 mg, 1.95 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(34 mg, 0.11 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x10 mL의 포화 NaHCO3(수성)(10 ml)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x10 mL)로 세척하고 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 98(61 mg, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 518
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.19 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 99. 화합물 99의 합성
99a의 합성
DCM(500 mL) 중 3-옥소시클로부탄-1-카르보니트릴(25 g, 262.878 mmol, 1당량)의 교반된 용액에 에틸 2-(트리페닐-람다5-포스파닐리덴)아세테이트(137.37 g, 394.317 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(2x50 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 99a(25 g, 57.57%)를 무색 오일로서 제공하였다.
99b의 합성
디옥산(450 mL) 및 KOH(151.34 mL, 227.008 mmol, 1.5 당량, 1M) 중 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(1 g, 2.028 mmol, 0.01 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-니트로페닐보론산(50.53 g, 302.678 mmol, 2 당량) 및 99a(25 g, 151.339 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(1500 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 2 L)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(8:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 99b(2.1 g, 4.81%)를 연황색 고체로서 제공하고; PE / EA(6:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 99b-2(1.2 g, 2.75%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
99c의 합성
EtOH(10 mL) 중 99b(2.1 g, 7.284 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(1.82 g, 36.420 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 99c(1.3 g, 65.07%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
99d의 합성
테트라히드로푸란(20 mL) 중 99c(1.3 g, 4.740 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(0.69 g, 9.480 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 99d(1.5 g, 91.10%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
99e의 합성
H2O(15 mL) 중 99d(1.5 g, 4.318 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaOH(0.43 g, 10.751 mmol, 2.49 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)(1M)로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 99e(1 g, 70.31%)가 황색 고체로서 생성되었다.
99f의 합성
H2O(10 mL) 중 99e(1 g, 3.036 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(2.09 g, 30.299 mmol, 9.98 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(30.36 mL, 30.360 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 99f(850 mg, 94.17%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
99g의 합성
EtOH(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중 99f(850 mg, 2.859 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl(764.62 mg, 14.295 mmol, 5 당량)의 교반된 혼합물에 Fe(478.96 mg, 8.577 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(80 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 99g(800 mg)가 황색 고체로서 생성되었다.
99h의 합성
DCE(20 mL) 중 99g(800 mg, 2.992 mmol, 1 당량), HOAc(179.70 mg, 2.992 mmol, 1 당량) 및 I-2g(1140.17 mg, 4.488 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(1268.46 mg, 5.984 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 99h(1.3 g, 85.97%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
99i의 합성
DCM(30 mL) 중 99h(1.3 g, 2.573 mmol, 1 당량) 및 피리딘(1.22 g, 15.424 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.31 g, 1.029 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 99i(1 g, 73.16%)가 황색 고체로서 생성되었다.
99j의 합성
디옥산(30 mL) 및 TMEDA(0.44 g, 3.764 mmol, 2 당량) 중 99i(1 g, 1.882 mmol, 1 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(0.13 g, 0.376 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(0.04 g, 0.188 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1) 내지 CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 99j(550 mg, 60.83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
99k의 합성
DCE(10 mL) 중 99j(300 mg, 0.624 mmol, 1 당량) 및 4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(321.49 mg, 1.872 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(252.74 mg, 2.496 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(264.68 mg, 1.248 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmoL NH4HCO3), 30분 내 15% 내지 75% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 99k(100 mg, 26.71%)가 황색 고체로서 생성되었다.
99의 합성
99k(100mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 14.5분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.07, RT2(분): 13.38, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 99(37.2 mg, 37.20%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 600
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.93-0.94 (d, 3H), δ1.90-2.21 (m, 4H), δ2.25-2.36 (m, 1H), δ2.72-2.95 (m, 9H), δ3.22-3.24 (m, 1H), δ3.35-3.36 (m, 4H), δ6.94-6.96 (d, 1H), δ7.04 (s, 1H), δ7.32-7.33 (d, 1H), δ7.40-7.45 (m, 2H), δ7.71-7.74 (m, 2H), δ8.18 (s, 1H).
실시예 100. 화합물 100의 합성
100의 합성
99k(100mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 14.5분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.07, RT2(분): 13.38, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 100(38.6 mg, 38.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 600
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.93-0.94 (d, 3H), δ1.90-2.20 (m, 4H), δ2.25-2.31 (m, 1H), δ2.74-2.93 (m, 9H), δ3.22-3.24 (m, 1H), δ3.32 (s, 2H), δ3.35 (s, 2H), δ6.93-6.95 (d, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.33 (s, 1H), δ7.37-7.44 (m, 2H), δ7.72-7.75 (m, 2H), δ8.19 (s, 1H).
실시예 101. 화합물 101의 합성
101a의 합성
8 mL 바이알에 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.083 mmol, 1 당량), 1,4-디옥산(5 mL), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(1504.68 mg, 4.166 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh3)4(240.72 mg, 0.208 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 101a(400 mg, 83.05%)를 백색 고체로서 제공하였다.
101b의 합성
8 mL 바이알에 101a(400 mg, 1.730 mmol, 1 당량), THF(2 mL), HCl(2 mL, 2M), 및 H2O(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 101b(350 mg, 99.58%)를 백색 고체로서 제공하였다.
101c의 합성
25 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 101b(500 mg, 2.461 mmol, 1 당량) 및 THF(5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 MeMgBr(2.7 mL, 2.707 mmol, 1.1 당량, THF 중 1M)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 101c(300 mg, 55.61%)를 백색 고체로서 제공하였다.
101d의 합성
8 mL 바이알에 101c(300 mg, 1.369 mmol, 1 당량), 디옥산(5 mL), 및 SeO2(759.28 mg, 6.845 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 101d(260 mg, 81.47%)를 백색 고체로서 제공하였다.
101e의 합성
8 mL 바이알에 101d(260 mg, 1.115 mmol, 1 당량), DCE(4 mL), I-3(299.62 mg, 1.227 mmol, 1.1 당량), NaBH(OAc)3(708.92 mg, 3.345 mmol, 3 당량), 및 HOAc(133.91 mg, 2.230 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 101e(200 mg, 38.87%)를 백색 고체로서 제공하였다.
101의 합성
20 mL 바이알에 101e(100 mg, 0.217 mmol, 1.00 당량), DCM(2 mL) 및 피리딘(85.70 mg, 1.085 mmol, 5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 BTC(22.51 mg, 0.076 mmol, 0.35 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물, 이동상 B: CH3CN, 30분 내 10% B 내지 100% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 101(50.7 mg 70.02%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 488
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.41 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 102. 화합물 102의 합성
102a의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중 79b(3 g, 11.482 mmol, 1 당량) 및 DMF-DMA(2.74 g, 22.964 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(12:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 102a(3 g, 75.98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
102b의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중 메틸-d3-아민 히드로클로라이드(2.23 g, 31.610 mmol, 5 당량) 및 TEA(1.92 g, 18.966 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 102a(2 g, 6.322 mmol, 1 당량) 및 HOAc(0.38 g, 6.322 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물(150 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(3:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 102b(500 mg, 24.67%)를 백색 고체로 정제하였다.
102c의 합성
MeOH(20 mL) 중 102b(500 mg, 1.659 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(50 mg)를 50 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 102c(200 mg)가 황색 고체로서 생성되었다.
102d의 합성
DCE(5 mL) 중 102c(180 mg, 0.699 mmol, 1 당량) 및 I-2(200.24 mg, 0.699 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(42.00 mg, 0.699 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(222.35 mg, 1.048 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 102d(276 mg, 74.79%)를 백색 고체로서 제공하였다.
102의 합성
DCM(10 mL) 중 102d(256 mg, 0.485 mmol, 1 당량) 및 피리딘(230.26 mg, 2.910 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(57.59 mg, 0.194 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 102(147.2 mg, 54.80%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 554
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.44-0.59 (m, 4H), δ0.75-0.93 (m, 4H), δ1.43-1.66 (m, 5H), δ1.87-1.91 (m, 1H), δ2.67-2.78 (m, 4H), δ3.17-3.25 (m, 4H), δ7.00(s, 1H), δ7.17-7.19 (d, 1H), δ7.30-7.53 (m, 2H), δ7.63-7.67 (m, 2H), δ7.83-7.84 (d, 1H), δ8.40 (s, 1H).
실시예 103. 화합물 103의 합성
103a의 합성
DCE(2 mL) 중 79f(200 mg, 0.786 mmol, 1 당량) 및 I-2g(239.69 mg, 0.943 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(47.22 mg, 0.786 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(499.98 mg, 2.358 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 H2O(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 103a(230 mg, 55.25%)를 황색 고체로서 제공하였다.
103의 합성
DCM(5 mL) 중 103a(210 mg, 0.427 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(202.43 mg, 2.562 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(44.30 mg, 0.149 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 화합물 103(107.4 mg, 48.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 518.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ0.44-0.58 (m, 4H), 2.74-2.78 (d, 2H), 3.16-3.23 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.21-7.53 (m, 2H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 104. 화합물 104의 합성
104a의 합성
디옥산(20 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1 g, 5.012 mmol, 1.00 당량) 및 메틸보론산(0.90 g, 15.036 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(1.39 g, 10.024 mmol, 2 당량), H2O(4 mL), 및 Pd(DtBPF)Cl2(0.33 g, 0.501 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 PE로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 104a(10 mL, 디옥산 중 생성물)를 연황색 액체로 제공하였다.
104b의 합성
104a(디옥산 중 생성물)(10 mL)의 교반된 용액에 SeO2(3.10 g, 27.910 mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 PE로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 104b(80 mg, 12.62%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
104c의 합성
DCE(5 mL) 중 104b(70 mg, 0.363 mmol, 1.00 당량) 및 I-3(88.56 mg, 0.363 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(230.49 mg, 1.089 mmol, 3 당량) 및 HOAc(21.77 mg, 0.363 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 104c(60 mg, 35.74%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
104의 합성
DCM(10 mL) 중 104c(50 mg, 0.119 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(187.71 mg, 2.380 mmol, 20 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(35.21 mg, 0.119 mmol, 1 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NaHCO3(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 화합물 104(17.7 mg, 32.68%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 448
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 2.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.10(s, 4H), 6.90-9.92 (d, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31-7.32 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H), 7.77-7.78 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 105. 화합물 105의 합성
105a의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠(20 g, 86.195 mmol, 1 당량), 디옥산(200 mL), KOAc(16.92 g, 172.390 mmol, 2 당량), 비스(피나콜라토)디보론(43.78 g, 172.390 mmol, 2 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(1.26 g, 1.722 mmol, 0.02 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(600 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 105a(25 g, 98.72%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
105b의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 105a(17 g, 60.910 mmol, 1 당량), MeCN(200 mL), H2O(20 mL), HCl(20 mL, 12 M) 및 메틸보론산(18.23 g, 304.550 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 105b(10 g, 80.03%)를 백색 고체로서 제공하였다.
105c의 합성
디옥산(150 mL) 중 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(1.25 g, 2.539 mmol, 0.05 당량)의 용액에 KOH(61 mL, 60.929 mmol, 1.2 당량, 1 M)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 105b(10 g, 50.774 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(7.22 g, 50.774 mmol, 1 당량)를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(수성)(300 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE /E A(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 105c(5.9 g, 37.78%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
105d의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 105c(4.8 g, 16.255 mmol, 1 당량), EtOH(50 mL), 및 히드라진(8.12 g, 162.550 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 105d(4.8 g, 100.79%)가 연황색 오일로 생성되었다.
105e의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 105d(4.8 g, 17.066 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란(50 mL), 및 메틸 이소티오시아네이트(3.12 g, 42.665 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 105e(5.3 g, 81.50%)가 백색 고체로서 생성되었다.
105f의 합성
H2O(110 mL) 중 105e(5.3 g, 14.956 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaOH(4.79 g, 119.648 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성, 1M)로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x15 mL)로 세척하여 105f(7 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
105g의 합성
H2O(70 mL) 중 105f(6.9 g, 20.513 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(14.15 g, 205.130 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(205 mL, 205.130 mmol, 10 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 105g(3.3 g, 49.16%)을 황색 고체로서 제공하였다.
105h의 합성
100mL MeOH 중 105g(3.2 g, 10.516 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 300 mg)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 105h(2.5 g, 78.00%)가 황색 고체로서 생성되었다.
105i의 합성
DCE(6 mL) 중 105h(600 mg, 2.187 mmol, 1 당량) 및 I-2g(833.34 mg, 3.280 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 STAB(927.11 mg, 4.374 mmol, 2 당량) 및 AcOH(131.35 mg, 2.187 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 105i(626 mg, 51.95%)를 황색 고체로서 제공하였다.
105의 합성
DCM(20 mL) 중 105i(620 mg, 1.210 mmol, 1 당량) 및 피리딘(574.34 mg, 7.260 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(143.64 mg, 0.484 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 105(460 mg, 70.61%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 538
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ2.97 (s, 3H), δ3.52 (s, 2H), δ3.71 (s, 2H), δ4.88-4.93 (m, 4H), δ6.40-6.41 (d, 1H), δ7.02 (s, 1H), δ7.17 (s, 1H), δ7.32-7.34(d, 1H), δ7.45 (s, 1H), δ8.02 (s, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 106. 화합물 106의 합성
106의 합성
DCE(2 mL) 중 10d(150 mg, 0.328 mmol, 1.00 당량) 및 피페라진-2-온(98.50 mg, 0.984 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 HOAc(19.69 mg, 0.328 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(139.00 mg, 0.656 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 36% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.90)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 106을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.67-2.68 (m, 2H), δ2.86-3.02 (m, 5H), δ3.10-3.16 (m, 2H), δ3.43 (s, 2H), δ3.53 (s, 2H), δ4.87-4.96 (m, 4H), δ6.88-6.90(m, 1H), δ7.04 (s, 1H), δ7.33 (s, 1H), δ7.38-7.42 (m, 2H), δ7.74-7.77 (m, 3H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 107. 화합물 107의 합성
107a의 합성
디옥산(90 mL) 중 105(3 g, 5.573 mmol, 1 당량) 및 TMEDA(1.30 g, 11.146 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(0.40 g, 1.115 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(0.13 g, 0.557 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1) 내지 CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 107a(1.5 g, 55.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
107의 합성
DCE(10 mL) 중 107a(200 mg, 0.410 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(166.96 mg, 1.230 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(166.08 mg, 1.640 mmol, 4 당량) 및 NaBH(OAc)3(173.92 mg, 0.820 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 107(64.1 mg, 27.38%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 414
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.46-1.58 (m, 1H), δ1.62-1.66 (m, 4H), δ1.87-1.92 (m, 1H), δ2.72-2.77 (m, 2H), δ2.99 (s, 3H), δ3.25 (s, 2H), δ3.52 (s, 2H), δ3.71 (s, 3H), δ4.89-4.94 (m, 4H), δ6.40 (s, 1H), δ7.01 (s, 2H), δ7.33 (s, 1H), δ7.37-7.37 (d, 1H), δ7.64 (s, 1H), δ8.22 (s, 1H).
실시예 108. 화합물 108의 합성
108의 합성
DCE(5 mL) 중 107a(150 mg, 0.308 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(123.36 mg, 0.924 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(93.42 mg, 0.924 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(130.44 mg, 0.616 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NaHCO3), 이동상 B: MeCN, 15분 내 0%B 내지 50%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 108(31.3 mg, 17.33%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.57-0.64 (m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.06 (s, 4H), 6.38 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.71(s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 109. 화합물 109의 합성
109의 합성
DCE(5 mL) 중 107a(150 mg, 0.308 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(115.93 mg, 0.924 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(93.42 mg, 0.924 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(130.44 mg, 0.616 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 25% B 내지 45% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.70)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 109(33.7 mg, 19.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 561
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.99-2.11 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.06 (s, 4H), 5.12-5.26 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 110. 화합물 110의 합성
110의 합성
DCE(5 mL) 중 107a(200 mg, 0.410 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로라이드(147.21 mg, 1.230 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(124.56 mg, 1.230 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(173.92 mg, 0.820 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 15분 내 0% B 내지 50% B; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 110(95.0 mg, 40.87%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.61 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.06 (s, 4H), 6.38-6.39 (m, 1H), 6.85-6.86 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 111. 화합물 111의 합성
111a의 합성
400 mL 디옥산 중 103(4 g, 7.717 mmol, 1 당량)의 혼합물에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(0.55 g, 1.543 mmol, 0.2 당량), Pd(AcO)2(0.17 g, 0.772 mmol, 0.1 당량), TMEDA(1.79 g, 15.434 mmol, 2 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후 CO : H2 =1:1로 10 atm으로 가압하고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O(1500 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 EA(3x500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH=50:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 111a(2.0 g, 55.44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
111의 합성
DCE(3.00 mL) 중 111a(250 mg, 0.535 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(246.49 mg, 1.605 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(162.35 mg, 1.605 mmol, 3 당량) 및 NaBH(OAc)3(226.70 mg, 1.070 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 111(250 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(250 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 41% B 내지 58% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.72)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 111(79 mg, 25.98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 569
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.44-0.55 (m, 2H), 0.56-0.59 (t, 2H), 1.29-1.34 (d, 3H), 1.61-1.74 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.75-2.78 (d, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.20-3.24 (d, 3H), 3.32-3.35 (m, 2H), 6.99(s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.63-7.69 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39(s, 1H).
실시예 112. 화합물 112의 합성
112의 합성
DCE(5 mL) 중 111a(250 mg, 0.535 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(223.98 mg, 1.605 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(162.35 mg, 1.605 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(226.70 mg, 1.070 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(260 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 37% B 내지 57% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.62)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 112(130.7 mg, 43.89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.53-0.57 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.47-2.53 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.59-4.80 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
실시예 113. 화합물 113의 합성
113의 합성
디옥산(6 mL) 중 103(600 mg, 1.158 mmol, 1.00 당량) 및 Zn(CN)2(271.89 mg, 2.316 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4(133.76 mg, 0.116 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(4x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 113(400 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: SunFire C18 OBD Prep 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/분; 구배: 8분 내 42% B 내지 52% B, 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 113(143.0 mg, 26.6%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 465.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.47-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 2.75-2.78 (d, 2H), 3.17-3.23 (m, 5H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.61-7.64 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
실시예 114. 화합물 114의 합성
114의 합성
DCE(5 mL) 중 111a(400 mg, 0.856 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로라이드(307.00 mg, 2.568 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(259.77 mg, 2.568 mmol, 3 당량) 및 STAB(362.72 mg, 1.712 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 화합물 114(150 mg, 미정제)를 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 40% B 내지 56% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.75)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 114(57.1 mg, 12.48%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 535
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.45-0.50 (m, 6H), 0.55-0.59 (m, 2H), 2.75-2.78 (d, 2H), 3.17-3.24 (t, 2H), 3.28-3.32 (m, 3H), 3.33-3.44 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.63-7.68 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 115. 화합물 115의 합성
115의 합성
DCE(6 mL) 중 111a(600 mg, 1.284 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(187.07 mg, 1.926 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(259.77 mg, 2.568 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(816.11 mg, 3.852 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 115를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 40% B 내지 58% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.7;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 115(95.2 mg, 13.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 549.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.55-0.59 (m, 8H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.67-2.68 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 116. 화합물 116의 합성
116의 합성
DCE(9 mL) 중 111a(10 mg, 0.021 mmol, 1.00 당량) 및 (2R)-2-메틸모르폴린(3.25 mg, 0.032 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(4.33 mg, 0.042 mmol, 2당량) 및 STAB(13.60 mg, 0.063 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 116을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 55% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.42)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 116(129.5 mg, 12.17%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.45-0.49 (m, 2H), 0.55-0.57 (m, 2H), 1.03-1.05 (d, 3H), 1.74-1.74 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 117. 화합물 117의 합성
117의 합성
DCE(5 mL) 중 111a(450 mg, 0.963 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(128.68 mg, 1.444 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(291.78 mg, 2.889 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(612.08 mg, 2.889 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 117(150 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 11분 내 28% B 내지 50% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 10.83)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 117(81.8 mg, 15.72%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 541.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.45-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 1H), 2.01-2.25 (m, 1H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 118. 화합물 118의 합성
118a의 합성
25 mL 바이알에 I-2i(350 mg, 1.405 mmol, 1 당량), DCE(5 mL), 및 (2R)-2-메틸모르폴린(170.48 mg, 1.686 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 STAB(595.37 mg, 2.810 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 118a(300 mg, 58.77%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
118b의 합성
25 mL 바이알에 118a(300 mg, 0.897 mmol, 1 당량) 및 THF(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HCl(5 mL, 1mol/L)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 118b(220 mg, 79.10%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
118c의 합성
DCE(5 mL) 중 102c(200 mg, 0.777 mmol, 1 당량) 및 118b(224.03 mg, 0.777 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(46.67 mg, 0.777 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(329.41 mg, 1.554 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 118c(270 mg, 65.60%)를 백색 고체로서 제공하였다.
118의 합성
DCM(10 mL) 중 118c(260 mg, 0.491 mmol, 1 당량) 및 피리딘, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(58.27 mg, 0.196 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 화합물 118(162.9 mg, 59.72%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 577
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.49-0.59 (m, 4H), δ1.03-1.05 (d, 3H), δ1.72-1.77 (m, 1H), δ2.06-2.12 (m, 1H), δ2.65-2.78 (m, 4H), δ3.17-3.20 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), δ7.02(s, 1H), δ7.19-7.20 (d, 1H), δ7.36 (s, 1H), δ7.49-7.53 (m, 1H), δ7.63-7.65 (d, 1H), δ7.70 (s, 1H), δ7.83 (s, 1H), δ8.40 (s, 1H).
실시예 119. 화합물 119의 합성
119a의 합성
THF(30 mL) 중 19(1 g, 2.121 mmol, 1 당량) 및 (S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(1.44 g, 10.605 mmol, 5 당량) TEA(2.15 g, 21.210 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4(3.01 g, 10.605 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(0.27 g, 4.296 mmol, 2.03 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmoL/L NH4HCO3), 30분 내 10% 내지 90% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 119a(350 mg, 29.75%)가 황색 고체로서 생성되었다.
119의 합성
119a(350 mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15.5분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.51, RT2(분): 12.60, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 119(106.6 mg, 30.46%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.21-1.26 (d, 3H), δ1.40-1.66 (m, 5H), δ1.98-2.03 (m, 1H), δ2.68-2.75 (m, 2H), δ2.97 (s, 3H), δ3.40-3.45 (m, 1H), δ3.53 (s, 2H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.88-6.90 (d, 1H), δ7.07 (s, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.38-7.42(m, 2H), δ7.57 (s, 1H), δ7.74-7.76 (m, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 120. 화합물 120의 합성
120의 합성
119a(300 mg, 0.541 mmol, 1.00 당량)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15.5분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.51, RT2(분): 12.60, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 120(89.5 mg, 29.83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.24 (s, 2H), δ1.32-1.98 (m, 6H), δ2.67-2.74 (m, 2H), δ2.98 (s, 3H), δ3.32-3.53 (m, 3H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.88-6.90 (d, 1H), δ7.07 (s, 1H), δ7.31-7.43 (m, 5H), δ7.74-7.76 (m, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 121. 화합물 121의 합성
121의 합성
DCE(2.00 mL) 중 107a(190 mg, 0.401 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(184.97 mg, 1.203 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(121.84 mg, 1.203 mmol, 3 당량) 및 STAB(170.12 mg, 0.802 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 121(150 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 51% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.77분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 121(43.7 mg, 18.50%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 589
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.71-1.74 (d, 3H), 1.75-1.79 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.89-4.94 (m, 4H), 6.40-6.41 (d, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
실시예 122. 화합물 122의 합성
122a의 합성
DMF(150 mL) 중 48a(10 g, 42.157 mmol, 1.00 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민(5.15 g, 84.314 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 HATU(17.63 g, 46.373 mmol, 1.1 당량) 및 DIEA(16.35 g, 126.471 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(1x20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 122a(11 g, 83.79%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
122b의 합성
MeOH(300 mL, 0.046 mmol) 중 122a(10 g, 35.679 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(0.99 g, 9.277 mmol, 0.26 당량)의 용액을 수소 분위기 하의 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(2x50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 122b(9 g, 90.70%)가 연황색 오일로 생성되었다.
122c의 합성
DCM(200 mL) 중 122b(10 g, 39.952 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(15.49 g, 119.856 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 CbzCl(13.63 g, 79.904 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 122c를 회백색 고체로서 제공하였다.
122d의 합성
THF(100 mL) 중 122c(8 g, 20.810 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr(62.4 mL, 62.430 mmol, 3 당량, 1M)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE / EA(15:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 122d를 회백색 고체로서 제공하였다.
122e의 합성
메틸벤젠(50 mL) 중 122d(4 g, 11.318 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민(6.90 g, 33.954 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 122e(5 g, 91.92%)가 황색 오일로 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
122f의 합성
EtOH(2 mL) 중 122e(5 g, 12.240 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(61.27 mg, 1.220 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 122f(3 g, 55.20%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
122g의 합성
DCM(150 mL) 중 122f(3 g, 7.948 mmol, 1.00 당량) 및 (Boc)2O(5.20 g, 23.844 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 DIEA(4.11 g, 31.792 mmol, 4 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 122g(1.3 g, 30.82%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
122h의 합성
MeOH(30 mL) 중 122g(1.3 g, 2.780 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(100 mg, 0.940 mmol, 0.34 당량)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 122h(850 mg, 80.12%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
122i의 합성
DCE(10 mL) 중 122h(350 mg, 1.019 mmol, 1.00 당량) 및 I-2g(258.87 mg, 1.019 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(61.20 mg, 1.019 mmol, 1 당량) 및 STAB(431.99 mg, 2.038 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 122i(400 mg, 62.78%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
122j의 합성
DCM(15 mL) 중 122i(380 mg, 0.654 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(516.96 mg, 6.540 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 BTC(77.43 mg, 6.540 mmol, 0.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 122j(310 mg, 72.62%)를 황색 고체로서 제공하였다.
122의 합성
DCM(5 mL) 중 122j(280 mg, 0.461 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 15분 내 0% 내지 55% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 122(133.0 mg, 54.14%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 507
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.98 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 5.02 (s, 4H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.58-7.61 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).
실시예 123. 화합물 123의 합성
123의 합성
DCE(5 mL) 중 10d(150 mg, 0.328 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-3-메톡시피페리딘 히드로클로라이드(149.17 mg, 0.984 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(99.55 mg, 0.984 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(139.00 mg, 0.656 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 5시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L), 이동상 B: MeCN, 15분 내 0%B 내지 40%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 123(45.0 mg, 24.65%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.25-1.37 (m, 1H), 1.37-1.57 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 5.10 (s, 4H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.31-7.32 (d, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 124. 화합물 124의 합성
124의 합성
DCE(5 mL) 중 10d(150 mg, 0.328 mmol, 1.00 당량) 및 (R)-3-메톡시피페리딘 히드로클로라이드(149.17 mg, 0.984 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(99.55 mg, 0.984 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(139.00 mg, 0.656 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 5시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L), 이동상 B: MeCN, 15분 내 0%B 내지 40%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 124(39.8 mg, 21.81%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.25-1.37 (m, 1H), 1.37-1.57 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 5.10 (s, 4H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.31-7.32 (d, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 125. 화합물 125의 합성
125의 합성
DCE(3.00 mL) 중 10d(200 mg, 0.422 mmol, 1 당량) 및 (3R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드(174.41 mg, 1.266 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(128.25 mg, 1.266 mmol, 3 당량) 및 STAB(179.08 mg, 0.844 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 화합물 125(150mg, 미정제)를 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 18% B 내지 38% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.95)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 125(79.9 mg, 34.86%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 543
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.98-1.19 (m, 1H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.80-2.82 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.23-3.26 (d, 2H), 3.45-3.46 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.60-4.61 (d, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 126. 화합물 126의 합성
126의 합성
DCE(3.00 mL) 중 10d(200 mg, 0.422 mmol, 1 당량) 및 (3S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드(174.41 mg, 1.266 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(128.25 mg, 1.266 mmol, 3 당량) 및 NaBH(OAC)3(179.08 mg, 0.844 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 126(150 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 37% B; 파장: 220 nm, RT1(분): 8.03)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 126(80.6 mg, 35.16%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 543
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.98-1.19 (m, 1H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.80-2.82 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.23-3.26 (d, 2H), 3.42-3.46 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.60-4.61 (d, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 127. 화합물 127의 합성
127a의 합성
DMF(200 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(10 g, 51.236 mmol, 1 당량) 및 3-요오도옥세탄(18.85 g, 102.472 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(33.39 g, 102.472 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 127a(5 g, 35.35%)를 무색 오일로서 제공하였다.
127b의 합성
MeOH(50 mL) 중 127a(5 g, 19.901 mmol, 1 당량) 및 NH2NH2.H2O(7.97 g, 159.208 mmol, 8 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 127b(1.8 g, 35.28%)를 무색 오일로서 제공하였다.
127c의 합성
THF(20 mL) 중 127b(1.8 g, 7.164 mmol, 1 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트(1.05 g, 14.328 mmol, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x10 mL)로 세척하여 127c(2.2 g, 85.20%)를 백색 고체로서 제공하였다.
127d의 합성
물(20 mL) 중 127c(2.15 g, 6.628 mmol, 1 당량) 및 NaOH(2.12 g, 53.024 mmol, 8 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 농축된 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x10 mL)로 세척하여 127d(2 g, 91.60%)를 백색 고체로서 제공하였다.
127e의 합성
물(20 mL) 중 127d(2 g, 6.529 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(4.50 g, 65.290 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(4.11 g, 65.290 mmol, 10 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켜 127e(1.4 g, 71.93%)를 무색 오일로서 제공하였다.
127f의 합성
30 mL MeOH 중 127e(1.4 g, 5.104 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.42 g, 10%)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 127f(1.3 g, 96.96%)가 황색 고체로서 생성되었다.
127g의 합성
DCE(10 mL) 중 127f(1 g, 4.093 mmol, 1 당량) 및 I-2g(1.56 g, 6.139 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3(2.60 g, 12.279 mmol, 3 당량) 및 HOAc(0.25 g, 4.093 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 127g(1.1 g, 50.70%)를 황색 고체로서 제공하였다.
127의 합성
50 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 127g(1.1 g, 2.281 mmol, 1 당량), DCM(15 mL), 및 피리딘(1.08 g, 13.686 mmol, 6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(0.24 g, 0.798 mmol, 0.35 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(80:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 127(900 mg, 75.31%)을 황색 고체로서 제공하고, 9.1 mg을 제출하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 508
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 3.37 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.47-4.49 (d, 2H), 4.78-4.81 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.74-7.75 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 128. 화합물 128의 합성
128의 합성
DCE(2 mL) 중 10d(80 mg, 0.175 mmol, 1 당량) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(60.49 mg, 0.210 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 TEA(35.40 mg, 0.350 mmol, 2 당량) 및 STAB(74.14 mg, 0.350 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 8mL)로 추출하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: C18 실리카겔 컬럼 40 g; 이동상 A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 15분 내 30% B 내지 60% B; 220 nm)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 화합물 128(47.7 mg, 50.45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 541
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.49-2.51 (m, 2H), δ 2.97 (s, 3H), δ3.32 -3.38 (m, 4H), δ 3.53 (s, 2H), δ 4.61 (s, 4H), δ 4.90-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.94 (m, 1H), δ 6.95-7.00 (m, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.38-7.42 (m, 2H), δ 7.63 (s, 1H), δ 7.73-7.76 (m, 1H), δ 8.20 (s, 1H).
실시예 129. 화합물 129의 합성
129의 합성
DCE(2 mL, 25.263 mmol) 중 10d(150 mg, 0.328 mmol, 1 당량) 및 (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드(121.58 mg, 0.984 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(132 mg, 4 당량) 및 STAB(139.00 mg, 0.656 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3x25ml)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(130 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 40% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.57)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 129(47.3 mg 26.42%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 529
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm, δ): 1.43-1.65 (m, 1H), 1.91-2.09 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.20-4.21 (m, 1H),4.71 (s, 1H), 4.90-5.02 (m, 4H), 6.76-6.95 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.74-7.77 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 130. 화합물 130의 합성
130의 합성
DCE(2 mL, 25.263 mmol) 및 TEA(132 mg, 4 당량) 중 10d(150 mg, 0.328 mmol, 1 당량) 및 (3R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드(121.58 mg, 0.984 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 STAB(139.00 mg, 0.656 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(5:1, 3x25ml)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(130 mg)을 하기 조건: 컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/분; 구배: 11분 내 11% B 내지 30% B, 30% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 11.25으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 130(48 mg 26.81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 529
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.49-1.54(d, 1H), δ1.93-2.13(m, 1H), δ2.23-2.40(t, 1H), δ2.40-2.48(m, 1H), δ2.57-2.66(d, 1H), δ2.66-2.72(m, 1H), δ2.91-3.03(d, 3H), δ3.37-3.49(t, 2H), δ3.49-3.61(m, 2H), δ4.08-4.29(m, 1H), δ4.62-4.81(d, 1H), δ4.85-5.05(m, 4H), δ6.88-6.90(d, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.31(s, 1H), δ7.38-7.42(m, 2H), δ7.68(s, 1H), δ7.75-7.77(m, 1H), δ8.20(s, 1H).
실시예 131. 화합물 131의 합성
131의 합성
DCE(1.5 mL) 중 10d(80 mg, 0.175 mmol, 1 당량) 및 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(2:1)(50.4 mg, 0.350 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TEA(35.40 mg, 0.350 mmol, 2 당량) 및 STAB(74.14 mg, 0.350 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 8mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CAN, 10분 내 55%B 내지 60%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 131(54.4 mg, 56.62%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 541
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 2.74-2.78 (m, 2H), δ 2.97 (s, 3H), δ 3.11-3.13 (d, 2H), δ 3.32-3.34 (m, 2H), δ 3.49-3.53 (m, 4H), δ 4.35-4.39 (m, 2H), δ 4.91-4.96 (m, 4H), δ 6.88-6.90 (d, 1H), δ 6.96 (s, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.38-7.42 (m, 2H), δ 7.66 (s, 1H), δ 7.73-7.76 (m, 1H), δ 8.20 (s, 1H).
실시예 132. 화합물 132의 합성
132a의 합성
DMF(10 mL) 중 N-메틸-3-니트로-아닐린(500 mg, 3.29 mmol)의 용액에 NaH(394.31 mg, 9.86 mmol, 60% 순도)를 N2 하의 15℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,4-트리아졸(1.10 g, 6.57 mmol, 히드로클로라이드 염으로서)을 N2 하의 15℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액(30 ml)을 N2 하에서 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 첨가 후 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(2*30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 132a(300 mg, 36.92% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
132b의 합성
EtOH(20 mL) 및 NH4Cl(포화 수성)/H2O(5 mL) 중 132a(1.1 g, 4.45 mmol) 및 Fe(1.49 g, 26.69 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 물(100 ml)에 붓고 EtOAc(2*100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 132b(500 mg, 55.30% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
132c의 합성
MeOH(10 mL) 및 CH3COOH(0.01 mL) 중 132b(500 mg, 2.30 mmol) 및 I-2g(701.44 mg, 2.76 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(433.85 mg, 6.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 카르보네이트 수용액 50 mL로 희석하고 EtOAc(2 * 30 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-60% CH2Cl2/메틸 알코올)에 의해 정제하여 화합물 132c(250 mg, 24.62% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
132의 합성
DCM(10 mL) 중 132c(200 mg, 439.30 umol) 및 피리딘(208.49 mg, 2.64 mmol, 212.74 uL)의 혼합물에 트리포스겐(130.36 mg, 439.30 umol)을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 카르보네이트 수용액(10 mL)으로 희석하고 DCM(2 * 30 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-60% CH2Cl2/메틸 알코올)에 의해 정제하여 화합물 132(38.9 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 481
H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
실시예 133. 화합물 133의 합성
133a의 합성
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(10.0 g, 58.0 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트(22.4 g, 64.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 혼합물을 여과시켰다. 여액을 DCM(50 mL x3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 133a를 황색 오일로서 제공하였다. (14 g, 95% 수율).
133b의 합성
디옥산(1 mL) 중 클로로로듐;(1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔(49.0 mg, 1.00 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 1.5 N KOH 수용액(4.42 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF(8 mL) 중 133a(800 mg, 3.30 mmol) 및 (3-브로모페닐)보론산(1.30 g, 6.60 mmol)을 혼합물에 첨가하고 마이크로파 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물(30 ml) 및 포화 염수 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2x20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 133b를 황색 오일(5.4 g, 45% 수율)로 제공하였다.
133c의 합성
에탄올(40 mL) 중 133b(4.20 g, 10.6 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(8 mL, 161 mmol, 98% 순도)을 첨가하였다. 이를 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10/1)(5x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 133c를 백색 고체로서 제공하였다. (2.8 g, 52% 수율).
133d의 합성
THF(40 mL) 중 133c(3.30 g, 8.50 mmol)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄(1.20 g, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 여과시켰다. 필터 케이크를 진공으로 농축시켜 133d를 황색 고체로서 제공하였다. (5 g, 미정제).
133e의 합성
물(90 mL) 중 NaOH(3.50 g, 87.4 mmol)의 용액에 133d(5 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 H2O 중 1 N HCl 용액으로 pH=5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 133e를 황색 고체(3.5 g, 59% 수율)로 제공하였다.
133f의 합성
물(30 mL) 및 EtOAc(5 mL) 중 133e(3.5 g, 8.0 mmol) 및 소듐 니트라이트(5.0 g, 80 mmol)의 용액에 1 M 수성 HNO3(80 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 133f를 황색 고체로서 제공하였다. (2.5 g, 63% 수율)
133g의 합성
MeOH(6 mL) 및 HOAc(2 mL)의 혼합물 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴(1 g, 5.81 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10 wt. 10%, 0.5 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하의 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 133g(1.8 g, 미정제, 아세테이트)를 녹색 고체로서 제공하였다.
133h의 합성
물(10.8 mL) 중 소듐 바이카르보네이트(1.66 g, 19.8 mmol)의 용액에 DCM(9 mL) 중 트리포스겐(1.5 g, 5.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, DCM(18 mL) 중 133g(1.8 g, 7.62 mmol, 아세테이트)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 20℃로 서서히 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 133h(800 mg, 52% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
133의 합성
디옥산(8 mL) 중 133f(100 mg, 0.25 mmol) 및 133h(59.6 mg, 0.30 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(160 mg, 0.50 mmol) 및 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오다이드(55.0 mg, 0.49 mmol), 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(14 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 글러브 박스 내 N2 하의 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 염수 수용액(2x5 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 133을 황색 고체로서 제공하였다. (11.9 mg, 8%).
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 529
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ 8.22 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.11 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
실시예 134. 화합물 134의 합성
134a의 합성
8 mL 바이알에 127f(300 mg, 1.228 mmol, 1 당량), DCE(3 mL), I-2(703.15 mg, 2.456 mmol, 2 당량), NaBH(OAc)3(780.80 mg, 3.684 mmol, 3 당량), 및 HOAc(147.49 mg, 2.456 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 134a(500 mg, 79.12%)를 백색 고체로서 제공하였다.
134b의 합성
DCM(10 mL) 중 134a(490 mg, 0.952 mmol, 1 당량) 및 피리딘(451.91 mg, 5.712 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(98.90 mg, 0.333 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10:1)(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 134b(260 mg, 49.50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
134의 합성
134b(260 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 13.93)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 134(101.9 mg, 38.80%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.82-0.84 (m, 4H), δ1.58-1.63 (m, 5H), δ1.81-1.98 (m, 1H), δ2.68-2.80 (m, 2H), δ3.28 (s, 2H), δ3.38 (s, 3H), δ3.88-4.02 (m, 1H), δ4.27-4.29 (m, 1H), δ4.48-4.51 (m, 2H), δ4.72-4.82 (m, 2H), δ7.01 (s, 1H), δ7.17-7.20 (d, 1H), δ7.38 (s, 1H), δ7.46-7.49 (m, 1H), δ7.65 (s, 1H), δ7.75-7.78 (t, 2H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 135. 화합물 135의 합성
135a의 합성
DCM(100 mL) 중 85b(8 g, 32.094 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DMF-DMA(19.12 g, 160.454 mmol, 5.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 135a(6 g, 59.58%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
135b의 합성
THF(60 mL) 중 135a(6 g, 19.714 mmol, 1 당량) 및 CD3NH2.HCl(4.17 g, 59.142 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 HOAc(2.37 g, 39.428 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(40:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 0% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 135b(1.2 g, 21.00%)가 백색 고체로서 생성되었다.
135c의 합성
MeOH(200 mL) 중 135b(1.2 g, 4.358 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.1 g, 10%)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 135c(780 mg, 68.57%)가 백색 고체로서 생성되었다.
135d의 합성
DCE(8 mL) 중 135c(380 mg, 1.549 mmol, 1 당량) 및 I-2(443.43 mg, 1.549 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(93.01 mg, 1.549 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(656.53 mg, 3.098 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 135d(400 mg, 47.58%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
135e의 합성
DCM(10 mL) 중 135d(380 mg, 0.737 mmol, 1 당량) 및 피리딘(582.92 mg, 7.370 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(87.47 mg, 0.295 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 135e(250 mg, 59.50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
135의 합성
135e(250 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15.5분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.60; RT2(분): 12.83, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 135(86.3 mg, 33.48%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.83 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 5H), 1.77-1.93 (m, 5H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.68-7.70 (d, 1H), 7.70-7.74 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 136. 화합물 136의 합성
136의 합성
135g(250 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15.5분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.60; RT2(분): 12.83, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 136(82.3 mg, 31.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.84 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 5H), 1.72-1.93 (m, 5H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.68-7.70 (d, 1H), 7.70-7.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 137. 화합물 137의 합성
137a의 합성
DCE(8 mL) 중 135e(380 mg, 1.549 mmol, 1 당량) 및 118b(446.49 mg, 1.549 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(656.53 mg, 3.098 mmol, 2 당량) 및 HOAc(93.01 mg, 1.549 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 137a(280 mg, 34.23%)를 황색 고체로서 제공하였다.
137b의 합성
DCM(10 mL) 중 137a(380 mg, 0.734 mmol, 1 당량) 및 피리딘(580.70 mg, 7.340 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(87.14 mg, 0.294 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 137b(280 mg, 68.76%)를 황색 고체로서 제공하였다.
137의 합성
137b(280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17.5분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.02; RT2(분): 12.54, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 137(82.5 mg, 29.46%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 544
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.03-1.05 (d, 3H), 1.65-1.79 (m, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.58-2.81 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 138. 화합물 138의 합성
138의 합성
137b(280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17.5분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.02; RT2(분): 12.54, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 138(75.1 mg, 26.02%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 544
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.03-1.05 (d, 3H), 1.65-1.79 (m, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.58-2.81 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 139. 화합물 139의 합성
139a의 합성
DCE(4 ml) 중 10d(300 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량) 및 1-(2,4-디메톡시페닐) 메탄아민(109 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 STAB(278 mg, 1.31 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1)(3x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 139a(150 mg, 38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
139b의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 139a(130 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 TFA(1.3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 139b(80 mg, 33%)가 갈색 오일로 생성되었다.
139의 합성
THF(3 ml) 중 139b(200 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 무수물(9 mg, 0.09 mmol, 0.2 당량)의 교반된 용액에 TEA(88 mg, 0.87 mmol, 2.0 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=8:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 11% B 내지 36% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.35)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 139(11 mg, 5%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 501
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.88 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.06-4.08 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.90 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H).
실시예 140. 화합물 140의 합성
140의 합성
134b(260 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.36)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 140(95.2 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.82-0.84 (m, 4H), δ1.58-1.79 (m, 5H), δ1.81-1.98 (m, 1H), δ2.63-2.80 (m, 2H), δ3.25 (s, 2H), δ3.39 (s, 3H), δ3.85-4.00 (m, 1H), δ4.27-4.31 (m, 1H), δ4.48-4.51 (d, 2H), δ4.72-4.82 (m, 2H), δ7.01 (s, 1H), δ7.17-7.20 (d, 1H), δ7.38 (s, 1H), δ7.44-7.49 (m, 1H), δ7.65 (s, 1H), δ7.75-7.78 (m, 2H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 141. 화합물 141의 합성
141의 합성
디옥산(2 mL) 중 127(40 mg, 0.079 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(76.92 mg, 0.237 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 XPhos Pd G3(6.66 mg, 0.008 mmol, 0.1 당량) 및 Xphos(7.50 mg, 0.016 mmol, 0.2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 6 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: C18 실리카겔 컬럼 40 g; 이동상 A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 14분 내 40% B 내지 60% B; 파장: 220 nm)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 화합물 141(5.3 mg, 15.51%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 430
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.42 (s, 3H), δ 3.89-3.95 (m, 1H), δ 4.27-4.30 (m, 1H), δ 4.48-4.50 (d, 2H), δ 4.72-4.81 (m, 2H), δ 6.26-6.30 (m, 1H), δ 7.09-7.10 (d, 1H), δ 7.17-7.19 (d, 1H), δ 7.37 (s, 1H), δ 7.45-7.47 (m, 1H), δ 7.75-7.79 (m, 3H), δ 8.37 (s, 1H).
실시예 142. 화합물 142의 합성
142a의 합성
DCM(60 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드(5 g, 27.0 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(9.41 g, 27.0 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 N2 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후, EtOAc(2 x30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜 142a(6.8 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
142b의 합성
MeCN(6 mL) 중 142a(1 g, 3.92 mmol) 및 1H-피라졸(0.80 g, 11.8 mmol)의 용액에 CH3CN(9 mL) 중 DBU(2.95 mL, 19.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하의 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 142b(0.97 g, 76% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
142c의 합성
EtOH(8 mL) 중 142b(0.8 g, 2.5 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(1.84 mL, 37.0 mmol, 98% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10/1)(5x50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 142c(650 mg, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
142d의 합성
THF(9 mL) 중 142c(0.40 mg, 1.3 mmol) 및 메틸이미노(티옥소)메탄(189 mg, 2.6 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(8 ml)을 첨가하고 여과시켰다. 필터 케이크를 진공으로 농축시켜 142d를 황색 고체(450 mg, 91% 수율)로 제공하였다.
142e의 합성
H2O(10 mL) 중 142d(450 mg, 1.2 mmol)의 용액에 소듐 히드록시드(470 mg, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 142e를 황색 고체로서 제공하였다. (420 mg, 98% 수율).
142f의 합성
H2O(4 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL) 중 142e(420 mg, 1.2 mmol) 및 NaNO2(800 mg, 11.5 mmol)의 용액에 HNO3(730 mg, 11.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 142f를 황색 고체(220 mg, 57% 수율)로 제공하였다.
142의 합성
디옥산(6 mL) 중 142f(200 mg, 0.6 mmol) 및 133h(146 mg, 0.72 mmol)의 용액에 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(34.3 mg, 0.24 mmol) 및 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오다이드(135 mg, 0.12 mmol) 및 세슘 카르보네이트(392 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 염수 수용액(2 x 5 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 142를 황색 고체로서 제공하였다. (30.2 mg, 10% 수율)
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 454.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.33 (br s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.12 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)
실시예 143. 화합물 143의 합성
143의 합성
DCM(8 mL) 중 133(450 mg, 0.85 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.25 mL, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 143(8.4 mg, 1.9%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 429.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 144. 화합물 144의 합성
144의 합성
DCM(5 mL) 중 143(500 mg, 1.17 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.16 mL, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(6.0 mL, 43.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 144를 황색 고체로서 제공하였다. (20.1 mg, 3% 수율)
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 471.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.22 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
실시예 145. 화합물 145의 합성
145a의 합성
물(15 mL) 중 카본 디설파이드(4.28 mL, 70.8 mmol) 및 NaOH(5.67 g, 141 mmol)의 용액에 트리듀테리오메탄아민(5.0 g, 70.8 mmol, 히드로클로라이드 염으로서)을 5℃에서 첨가한 후, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 에틸 카르보노클로리데이트(7.69 g, 70.89 mmol, 6.75 mL)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 방치한 후, 물 40 mL로 희석하고 DCM(40 mLx3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 145a(3.5 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
145b의 합성
THF(12 mL) 중 I-3b(749 mg, 2.99 mmol)의 혼합물에 145a(0.5 g, 6.57 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(600 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x50 mL)로 세척하여 145b(0.5 g, 51.16% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
145c의 합성
물(10 mL) 중 NaOH(0.4 g, 10.00 mmol)의 혼합물에 145b(0.4 g, 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 1 N HCl 수용액으로 pH = 5로 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(20 mlx3)로 추출하였다. 생성된 유기 상을 감압 하에서 농축시켜 145c(0.5 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
145d의 합성
HNO3(1.07 mL, 16.16 mmol, 68% 순도)를 물(15 mL)에 첨가하여 1 N HNO3 수용액(16 mL)을 제공하였다. 물(5 mL) 및 EtOAc(1 mL) 중 145c(0.5 g, 1.62 mmol) 및 소듐 니트라이트(1.12 g, 16.1 mmol)의 교반된 용액에 1 N HNO3 수용액(16 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(50 mLx3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 145d(200 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
145e의 합성
MeOH(5 mL) 중 145d(70 mg, 252 umol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10 wt. 10%, 50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하의 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 145e(60 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
145f의 합성
DCE(2 mL) 중 145e(60 mg, 242 umol) 및 I-2g(123 mg, 485 umol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(102 mg, 485 umol) 및 아세트산(41.6 uL, 727 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(20 ml)으로 중화시키고 DCM(3x10 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(2x20 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 145f(450 mg, 미정제)를 갈색 오일로서 제공하였다.
145의 합성
DCM(10 mL) 중 145f(400 mg, 824 umol)의 용액에 피리딘(266 uL, 3.30 mmol) 및 트리포스겐(97.8 mg, 329 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 145(5 mg, 1.12% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 511.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 4H), 3.53 (s, 2H)
실시예 146. 화합물 146의 합성
146a의 합성
ACN(50 mL) 중 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(5 g, 35.17 mmol)의 용액에 DBU(7.95 mL, 52.7 mmol) 및 4-브로모-1H-피라졸(5.69 g, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 146a(8.6 g, 80% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
146b의 합성
EtOH(80 mL) 중 146a(8.6 g, 29.7 mmol)의 용액에 N2H4 .H2O(14.7 mL, 297 mmol, 순도 98%)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM(100 mLx3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 146b(8.7 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
146c의 합성
THF(180 mL) 중 146b(8.9 g, 32.3 mmol)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄(4.42 mL, 64.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 146c(13 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
146d의 합성
1 N NaOH 수용액(252.71 mL) 중 146c(11 g, 31.5 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 HCl(1M)로 pH=3으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(200 mLx3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수 수용액(100 mLx2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 146d(6 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
146e의 합성
HNO3(8.86 mL, 196 mmol)를 물(188 mL)에 적가하여 1 N HNO3 수용액(196 mL)을 제공하였다. 물(60 mL) 및 EtOAc(10 mL) 중 146d(6.5 g, 19.6 mmol) 및 소듐 니트라이트(13.5 g, 196 mmol)의 교반된 용액에 1 N HNO3 수용액(196 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(200 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10/1)(100 mLx3)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 146e(2.2 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
146의 합성
반응은 10개의 배치(batch)로 동시에 50 mg 규모로 실행하였다.
디옥산(1 mL) 중 146e(50 mg, 167 umol), 133h(37.2 mg, 184 umol), 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오다이드(18.7 mg, 16.7 umol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(4.77 mg, 33.5 umol) 및 세슘 카르보네이트(109 mg, 335 umol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. NMR은 이것이 TPPO를 함유하고 있음을 나타내어, 이를 PCX(중합체 강 양이온 교환(polymer strong cation exchange))(MeOH : H2O = 1:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 146(35 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 420.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10-4.94 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.29 (s, 3H)
실시예 147. 화합물 147의 합성
147a의 합성
DMF-DMA(16.15 g, 135.50 mmol, 18.00 mL, 18.91 당량) 중 I-3b(1.8 g, 7.16 mmol, 1 당량)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물 147a(3 g, 미정제)를 갈색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
147b의 합성
AcOH(20 mL) 중 147a(1.9 g, 6.20 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트(1.02 g, 12.4 mmol) 및 트리듀테리오메탄아민(656 mg, 9.30 mmol, 히드로클로라이드 염으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 147b(210 mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
147c의 합성
MeOH(5 mL) 중 147b(150 mg, 574 umol) 및 탄소상 팔라듐(10 wt. 10%, 100 mg)의 혼합물을 H2(15 psi) 분위기 하의 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 147c(90 mg, 미정제)를 제공하였다.
147d의 합성
DCE(2 mL) 중 147c(0.08 g, 345 umol)의 용액에 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(60.5 mg, 345 umol), NaOAc(113 mg, 1.38 mmol), 및 NaBH(OAc)3(146 mg, 691 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 pH=8로 조정하고 DCM(5 ml *3)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 147d(90 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
147의 합성
DCM(1 mL) 중 147d(40.0 mg, 102 umol)의 용액에 피리딘(33.1 uL, 409 umol) 및 트리포스겐(12.1 mg, 40.9 umol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(20 ml)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 147(13 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 417.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ = 9.09 (s, 1H), 7.81 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H)
실시예 148. 화합물 148의 합성
148a의 합성
물(10 mL) 및 디옥산(30 mL) 중 포타슘 히드록시드(1.38 g, 24.6 mmol)의 용액에 클로로로듐;(1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔(304 mg, 616 umol)을 20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 메틸 (Z)-3-페닐프로프-2-에노에이트(2 g, 12.3 mmol) 및 (3-브로모페닐)보론산(4.95 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 염수 수용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-18% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 148a(3.4 g, 86% 수율)를 제공하였다.
148b의 합성
EtOH(50 mL) 중 148a(3.2 g, 10.0 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O(7.31 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻은 후 이를 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 염수 수용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 148b(3.2 g, 100% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
148c의 합성
THF(30 mL) 중 148b(3.2 g, 10.0 mmol), 메틸이미노(티옥소)메탄(1.37 mL, 20.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고 고체를 형성하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 148c(3.9 g, 99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
148d의 합성
1 N NaOH 수용액(79.5 mL) 중 148c(3.9 g, 9.94 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하의 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 148d(3.4 g, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
148e의 합성
HNO3(6.01 mL, 90.8 mmol, 68% 순도)를 물(80 mL)에 적가하여 1 M HNO3 수용액(86 mL)을 제공하였다. 물(60 mL) 및 EtOAc(20 mL) 중 148d(3.4 g, 9.08 mmol) 및 소듐 니트라이트(6.27 g, 90.8 mmol)의 교반된 용액에 1 M HNO3 수용액(86 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(100 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 수용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 148e를 백색 고체로서 제공하였다. (2.9 g, 82% 수율)
148의 합성
디옥산(10 mL) 중 148e(150 mg, 438 umol), 133h(106 mg, 525 umol), 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오다이드(98.1 mg, 87.6 umol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(24.9 mg, 175 umol), 및 세슘 카르보네이트(285.61 mg, 876.60 umol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 포화 염수 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 148을 황색 고체로서 제공하였다. (28.7 mg, 6% 수율)
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 464.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)
실시예 149. 화합물 149의 합성
149a의 합성
티오닐 클로라이드(10 mL, 137 mmol) 중 (4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(1.00 g, 8.84 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 149a(1.5 g, 미정제, 히드로클로라이드 염)를 황색 오일로서 얻었다.
149b의 합성
DMF(10 mL) 중 149a(1.50 g, 8.93 mmol, 히드로클로라이드 염으로서)의 용액에 포타슘 카르보네이트(2.71 g, 19.6 mmol) 및 3-브로모벤젠티올(968 uL, 9.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(50 mLx3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mLx2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 149b(1.6 g, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
149의 합성
디옥산(20 mL) 중 149b(500 mg, 1.75 mmol), 133h(355 mg, 1.75 mmol), CuI(67.0 mg, 351 umol), N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민(38.4 uL, 351 umol) 및 포타슘 포스페이트(747 mg, 3.51 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 황색 고체를 형성하였다. 고체를 여과시키고 물(2x10 mL)로 세척하였다. 케이크를 수집하고 감압 하에서 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH(10 mL)로 30분 동안 분쇄한 후, 혼합물을 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 149(4 mg, 1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 406
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.42 (s, 1H), 7.90-7.73 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)
실시예 150. 화합물 150의 합성
150의 합성
59i(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 50% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.31, RT2(분): 13.5, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 화합물 150(62.4 mg, 15.52%)을 황색 고체로 정제하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 506.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.09-1.11 (d, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 7.09-7.11 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 151. 화합물 151의 합성
151a의 합성
DMF(500 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(20 g, 102.473 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(100.16 g, 307.419 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 이소부틸 브로마이드(42.12 g, 307.419 mmol, 3 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(1.5 L)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x800 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 151a(12.5 g, 45.15%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
151b의 합성
EtOH(100 mL) 중 151a(12 g, 47.755 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(23.91 g, 477.550 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10/1)(5x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 N2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(3x100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 151b(9 g, 69.00%)를 황색 고체로서 제공하였다.
151c의 합성
테트라히드로푸란(100 mL) 중 151b(9 g, 35.816 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(5.24 g, 71.63 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x50 mL)로 세척하여 151c(10 g, 79.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
151d의 합성
H2O(250 mL) 중 NaOH(9.86 g, 246.608 mmol, 8 당량)의 교반된 용액에 151c(10 g, 30.826 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH(10/1)(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 151d(9 g, 85.76%)를 황색 고체로서 제공하였다.
151e의 합성
H2O(100 mL) 및 EA(200 mL) 중 151d(9 g, 29.375 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(20.27 g, 293.750 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(293.75 mL, 293.750 mmol, 10 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(1 L)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10/1)(3x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 151e(6.8 g, 78.48%)를 황색 고체로서 제공하였다.
151f의 합성
MeOH(200 mL) 중 151e(6.8 g, 24.788 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(1 g, 9.397 mmol, 0.38 당량)를 1000 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 151f(4 g, 59.44%)가 황색 고체로서 생성되었다.
151g의 합성
DCE(8 mL) 중 151f(500 mg, 2.046 mmol, 1.00 당량) 및 I-2(585.86 mg, 2.046 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HOAc(122.89 mg, 2.046 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(867.39 mg, 4.092 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 151g(500 mg, 43.21%)을 연황색 오일로서 제공하였다.
151h의 합성
DCM(10 mL) 중 151g(500 mg, 0.972 mmol, 1 당량) 및 피리딘(768.50 mg, 9.720 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(100.91 mmol, 0.340 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 151h(280 mg, 52.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
151의 합성
151h(280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.65; RT2(분): 11.67, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 151(98.9 mg, 35.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.83 (m, 4H), 0.83-0.90 (d, 3H), 0.90-0.96 (d, 3H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 4H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.29-4.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 152. 화합물 152의 합성
152의 합성
151h(280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.65; RT2(분): 11.67, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 152(95.9 mg, 32.85%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.83 (m, 4H), 0.83-0.89 (d, 3H), 0.89-0.94 (d, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.29-4.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 153. 화합물 153의 합성
153의 합성
DCE(5 mL) 중 10d(300 mg, 0.656 mmol, 1 당량) 및 2,2-디메틸모르폴린(151.08 mg, 1.312 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 STAB(278.01 mg, 1.312 mmol, 2 당량) 및 AcOH(39.39 mg, 0.656 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(8mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 25% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.17)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 153(119.5 mg, 32.74%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 557
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.14 (s, 6H), δ 2.16 (s, 2H), δ 2.33 (s, 2H), δ 2.97 (s, 3H), δ 3.26 (s, 2H), δ 3.53 (s, 2H), δ 3.60-3.63 (m, 2H), δ 4.91-4.92 (d, 2H), δ 4.94-4.96 (d, 2H), δ 6.88-6.90 (d, 1H), δ 7.04 (s, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.38-7.42 (m, 2H), δ 7.68 (s, 1H), δ 7.74-7.76 (m, 1H), δ 8.20 (s, 1H).
실시예 154. 화합물 154의 합성
154의 합성
59i(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 3*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 50% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.31, RT2(분): 13.5; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 화합물 154(247.8 mg, 61.63%)를 황색 고체로 정제하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 506.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.08-1.09 (d, 3H), 2.54-2.57 (m, 3H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 155. 화합물 155의 합성
155a의 합성
THF(10 mL) 중 (3S)-3-메틸피페리딘(1 g, 7.37 mmol), 브로모메틸(트리플루오로)보론;포타슘(1.48 g, 7.37 mmol), KHCO3(1.48 g, 14.75 mmol), KI(122.39 mg, 737.28 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 하의 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤(10 ml)에 용해시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물 155a(800 mg, 순도 80%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
대안적으로, 155a를 하기에서 기술되는 바와 같이 제조할 수 있다:
THF(20 mL) 중 (3S)-3-메틸피페리딘(1.0 g, 7.37 mmol, 히드로클로라이드 염으로서), 포타슘;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드(bromomethyl(trifluoro)boranuide)(1.48 g, 7.37 mmol), 포타슘 바이카르보네이트(1.48 g, 14.7 mmol), KI(122 mg, 737 umol)의 용액을 N2 하의 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세톤(30 ml)으로 25℃에서 30분 동안 분쇄시킨 후 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 155a(1.2 g, 74% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다.
155의 합성
THF(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중 132(100 mg, 207.78 umol), 155a(136.57 mg, 623.34 umol), Pd(OAc)2(4.66 mg, 20.78 umol), XPhos(19.81 mg, 41.56 umol) 및 Cs2CO3(203.10 mg, 623.34 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 카르보네이트 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(10 mL * 2)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN];B%: 45%-75%, 8분)에 의해 정제하여 화합물 155(9 mg, 8.43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 514.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.40 (s, 1H), 7.657 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.754 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.77-2.72(m, 2H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.66-1.58(m, 4H), 146-1.43(m, 1H), 0.83-0.82(m, 3H)
실시예 156. 화합물 156의 합성
156a의 합성
디옥산(40 mL) 중 7(4 g, 7.869 mmol, 1 당량) 및 트리부틸 (1-에톡시에테닐)스탄난(4.26 g, 11.803 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.91 g, 0.787 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 분쇄하여 정제하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 tert-부틸 메틸 에테르(3x20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 156a(3.2 g, 74.90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
156b의 합성
THF(30 mL) 중 156a(3.2 g, 6.406 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 HCl(33 mL, 1 M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 156b(2.4 g, 71.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
156c의 합성
THF(25 mL) 중 156b(2.4 g, 5.091 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-메틸모르폴린(1.54 g, 15.273 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4(5.79 g, 20.364 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(0.96 g, 15.273 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(60 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10:1)(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(60:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 156c(800 mg)를 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 156c(600 mg)를 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 40분 내 10% 내지 90% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 156c(400 mg, 13.83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
156의 합성
156c(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 65% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.91; RT2(분): 12.43; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 156(130 mg)을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 156(70 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 20% B 내지 50% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.82)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 156(54 mg, 13.12%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.92-1.10 (d, 3H), δ1.24-1.26 (d, 3H), δ1.74-1.79 (m, 1H), δ2.03-2.08 (m, 1H), δ2.67-2.74 (m, 2H), δ2.97 (s, 3H), δ3.44-3.54 (m, 5H), δ3.76-3.79 (d, 1H), δ4.90-4.97 (m, 4H), δ6.98-6.92 (d, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.38-7.43 (m, 2H), δ7.62 (s, 1H), δ7.73-7.77 (m, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 157. 화합물 157의 합성
157의 합성
156c(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 65% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.91; RT2(분): 12.43; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 157(120.9 mg, 29.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.10 (s, 3H), δ1.24-1.26 (s, 3H), δ1.79 (s, 1H), δ2.10 (s, 1H), δ2.61-2.68 (m, 1H), δ2.79-2.89 (m, 1H), δ2.97 (s, 3H), δ3.33-3.54 (m, 5H), δ3.64-3.75 (m, 1H), δ4.81-5.00 (m, 4H), δ6.98-6.92 (d, 1H), δ7.06 (s, 1H), δ7.33 (s, 1H), δ7.39-7.43 (m, 2H), δ7.64 (s, 1H), δ7.74-7.77 (m, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 158. 화합물 158의 합성
158a의 합성
DCE(10 mL) 중 85i(800 mg, 1.757 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(441.14 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Et3N(355.49 mg, 3.514 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(744.57 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 158a(380 mg, 39.70%)를 황색 고체로서 제공하였다.
158의 합성
158a(380 mg, 0.719 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 45% B 내지 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.30; RT2(분): 11.45; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 158(129.8 mg, 33.30%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 529
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.68-1.95 (m, 6H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H),.
실시예 159. 화합물 159의 합성
159의 합성
158a(380 mg, 0.719 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 45% B 내지 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.30; RT2(분): 11.45; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 159(134.1 mg, 35.29%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 529
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.68-1.95 (m, 6H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H),.
실시예 160. 화합물 160의 합성
160a의 합성
DCE(8 mL) 중 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(269.86 mg, 1.757 mmol, 1 당량) 및 85i(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(533.23 mg, 5.271 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(1116.85 mg, 5.271 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 H2O(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 160a(400 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 40% B 내지 65% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.90)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 160a(200mg, 19.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
160의 합성
160a(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.47, RT2(분): 14.52, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리 분리에 의해 정제하여 화합물 160(73.6 mg, 36.73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.30-1.42 (d, 3H), 1.58-1.85 (m, 9H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 161. 화합물 161의 합성
161의 합성
160a(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.47, RT2(분): 14.52, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 161(54.9 mg, 27.34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.30-1.42 (d, 3H), 1.61-1.81 (m, 9H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 161을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 247-1의 합성
DCE(800 mL) 중 10b(72.95 g, 287.216 mmol, 1.2 당량) 및 244-2(58 g, 239.347 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 STAB(101.45 g, 478.694 mmol, 2 당량) 및 HOAc(7.19 g, 119.674 mmol, 0.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(800 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3x400 mL)으로 추출하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 247-1(90 g, 74.37%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
2. 247-2의 합성
DCM(1000 mL) 중 247-1(90 g, 187.370 mmol, 1 당량) 및 피리딘(88.93 g, 1124.274 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(19.46 g, 65.582 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(800 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3x300 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(300 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 247-1(80 g, 80.11%)이 황색 고체로서 생성되었다.
3. 247-3의 합성
1,4-디옥산(1.2 L) 중 247-2(40 g, 79.000 mmol, 1 당량) 및 TMEDA(18.36 g, 158.000 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(1.77 g, 7.884 mmol, 0.10 당량) 및 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(5.66 g, 15.786 mmol, 0.20 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징한 후 CO:H2=1:1로 80℃에서 밤새 10atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 247-3(24 g, 63.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 161의 합성
DCE(1000 mL) 중 247-3(76 g, 166.871 mmol, 1.00 당량) 및 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(38.45 g, 250.307 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(33.77 g, 333.742 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(70.73 g, 333.742 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(1500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x1500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 20분 내 30% 내지 55% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 161(28.0756 g, 29.77%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LCMS-161: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR-161: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.42 (d, 3H), 1.61-1.81 (m, 9H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 162. 화합물 162의 합성
162a의 합성
DCE(8 mL) 중 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(352.06 mg, 2.635 mmol, 1.5 당량) 및 85i(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Et3N(533.23 mg, 5.271 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(1116.85 mg, 5.271 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 30 mL H2O를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 162a(400 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. 162a(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 45% B 내지 65% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.15)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 162a(240 mg, 24.95%)를 황색 고체로서 제공하였다.
162의 합성
162a(240 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.75, RT2(분): 10.35, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 162(109.2 mg, 45.27%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 537.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.51-0.53 (d, 4H), 1.70-1.80 (m, 7H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 163. 화합물 163의 합성
163의 합성
162a(240 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.75, RT2(분): 10.35, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC 분리에 의해 정제하여 화합물 163(104.6 mg, 45.50%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 537.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.51-0.53 (d, 4H), 1.73-1.80 (m, 7H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 163을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 163의 합성
DCE(500 mL) 중 247-3(50 g, 109.784 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄(16.00 g, 164.676 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(22.22 g, 219.568 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(46.54 g, 219.568 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(1000 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 45분 내 15% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 163(25.6175 g, 43.49%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-163: (ES, m/z): [M+H]+ 537. H-NMR-163: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.50-0.52 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 7H) 2.08-2.09 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.67-2.70 (m, 2H) 3.19-3.25 (m, 1H) 3.31-3.43(m, 5H) 4.25-4.27 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 164. 화합물 164의 합성
164a의 합성
DCE(10 mL) 중 85i(800 mg, 1.757 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로 [2.3] 헥산 히드로클로라이드(421.7 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(355.49 mg, 3.514 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3(744.57 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(15mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(550mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.65)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 164a(400 mg, 42.71%)를 황색 고체로서 제공하였다.
164의 합성
164a(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 40% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 12.92; 제1 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 164(152.5 mg, 37.71%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 523
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.52-0.56 (m, 4H), δ 1.73-1.86 (m, 5H), δ 2.02-2.16 (m, 1H), δ 3.18-3.21 (m, 1H), δ 3.31-3.35 (m, 4H), δ 3.45 (s, 3H), δ 3.51-3.62 (m, 2H), δ 4.62-4.64 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 3H), δ 7.67-7.73 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 165. 화합물 165의 합성
165의 합성
164a(400 mg, 0.765 mmol, 1 당량)(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)- -HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 45% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 12.92; 제2 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 165(132.5 mg, 33.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 523
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.52-0.56 (m, 4H), δ 1.73-1.86 (m, 5H), δ 2.02-2.16 (m, 1H), δ 3.18-3.21 (m, 1H), δ 3.31-3.35 (m, 4H), δ 3.45 (s, 3H), δ 3.51-3.62 (m, 2H), δ 4.62-4.64 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 3H), δ 7.67-7.73 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 166. 화합물 166의 합성
166a의 합성
20 mL 밀봉 튜브에 1,4-디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시아제판-1-카르복실레이트(500 mg, 2.32 mmol, 1.0 당량) 및 HCl(기체)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 166a(250 mg, 71%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
166의 합성
DCE(3 ml) 중 10d(150 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 166a(149 mg, 0.98 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 Et3N(99 mg, 0.98 mmol, 3.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(139 mg, 0.66 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(100 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 19% B 내지 49% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.43)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 166(33 mg, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.35-1.45 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 4.39-4.41 (d, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.74-7.75 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 167. 화합물 167의 합성
167a의 합성
20 mL 밀봉 튜브에 1,4-디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-히드록시아제판-1-카르복실레이트(500 mg, 2.32 mmol, 1.0 당량) 및 HCl(기체)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 167a(250 mg, 71%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
167의 합성
DCE(3 ml) 중 10d(150 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 167a(149 mg, 0.98 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 Et3N(99 mg, 0.98 mmol, 3.0 당량) 및 NaBH(OAc)3(139 mg, 0.66 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(100 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 19% B 내지 49% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.43)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 167(28 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.35-1.45 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 4.39-4.41 (d, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.74-7.75 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 168. 화합물 168의 합성
168a의 합성
2L 3구 둥근-바닥 플라스크에 비스((1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔); 비스(클로로듐)(2.08 g, 4.221 mmol, 0.02 당량), 디옥산(750 mL), H2O(150 mL), 및 KOH(17.76 g, 316.558 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모페닐보론산(50.86 g, 253.247 mmol, 1.2 당량) 및 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(30 g, 211.039 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(1000 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(12:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 168a(40 g, 63.36%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
168b의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 168a(20 g, 66.853 mmol, 1 당량), THF(200 mL) 및 DIBALH(33.91 mL, 167.132 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(200 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: SNP C18 330 g; 이동상 A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 15분 내 30% B 내지 32% B; 220 nm;으로 역상 플래시에 의해 정제하여 168b(15 g, 87.26%)를 연갈색 오일로서 제공하였다.
168c의 합성
DCM(30 mL) 및 (COCl)2(5.92 g, 46.669 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에 DMSO(0.8 mL)를 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 168b(10 g, 38.891 mmol, 1 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 TEA(20.42 g, 201.844 mmol, 5.19 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가적인 10분 동안 교반하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: SNAP C18 330 g; 이동상 A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 15분 내 30% B 내지 32% B; 220 nm)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 168c(5.5 g, 55.43%)를 연갈색 오일로서 제공하였다.
168d의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 168c(5.5 g, 21.559 mmol, 1 당량), DCM(60 mL), TEA(6.54 g, 64.677 mmol, 3 당량) 및 NH2OH.HCl(2.95 g, 43.118 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 168d(5.5 g, 94.44%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
168e의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 168d(5.2 g, 19.250 mmol, 1 당량), DMF(60 mL), 및 NCS(3.86 g, 28.875 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(150 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 168e(6 g, 102.34%)를 연갈색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
168f의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 168e(6 g, 19.700 mmol, 1 당량), CHCl3(100 mL), 에틸 (2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트(4.23 g, 29.550 mmol, 1.5 당량), 및 TEA(2.99 g, 29.550 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 168f(2.2 g, 30.49%)를 연갈색 오일로서 제공하였다.
168g의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 168f(2 g, 5.461 mmol, 1 당량), THF(20 mL) 및 DIBAL-H(1.94 g, 13.652 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(150 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: C18 컬럼, 330 g; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 41% B 내지 70% B, 70% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.65으로 역상 플래시에 의해 정제하여 168g(1 g, 52.53%)를 백색 오일로서 제공하였다.
168h의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 168g(1 g, 3.085 mmol, 1 당량), DCM(15 mL), TEA(0.62 g, 6.170 mmol, 2 당량) 및 MsCl(0.53 g, 4.627 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 168h(1 g, 80.59%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
168i의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 168h(1 g, 2.486 mmol, 1 당량), DMSO(15 mL), 및 NaBH4(0.19 g, 4.972 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 수성 NH4Cl(25 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: C18 컬럼, 120 g; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 10분 내 10% B 내지 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 168i(400 mg, 52.21%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
168j의 합성
50 mL 밀봉 튜브에 168i(400 mg, 1.298 mmol, 1 당량), ACN(8 mL), NH3.H2O(8 mL) 및 Cu2O(371.45 mg, 2.596 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 MeCN(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 168j(110 mg, 34.69%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
168k의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 168j(20 mg, 0.082 mmol, 1 당량), DCE(1 mL), I-2g(22.87 mg, 0.090 mmol, 1.1 당량), AcOH(4.92 mg, 0.082 mmol, 1 당량), 및 STAB(34.70 mg, 0.164 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 168k(21 mg, 53.18%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
168의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 168k(21 mg, 0.044 mmol, 1 당량), DCM(1 mL), 피리딘(17.22 mg, 0.220 mmol, 5 당량) 및 트리포스겐(9.04 mg, 0.031 mmol, 0.7 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(20 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 41% B 내지 70% B, 70% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.65)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 168(12.0 mg, 54.22%)을 황갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 508
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4, ppm, δ) 1.35 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.99-5.01 (d, 2H), 5.05-5.06 (d, 2H), 6.99-7.00 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
실시예 169. 화합물 169의 합성
169a의 합성
DCE(15 mL) 중 85i(1.5 g, 3.296 mmol, 1 당량), 4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(680 mg, 3.955 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Et3N(0.67 g, 6.588 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3(1.40 g, 6.588 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(800mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 45% B 내지 62% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.97)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 169a(500 mg, 25.89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
169의 합성
169a(500 mg, 0.870 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 42% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT(분): 7.21; 샘플 용매: EtOH: DCM=1:1--HPLC; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 169(72.5 mg, 14.40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 575
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.01-1.03 (d, 3H), δ 1.73-1.74 (d, 1H), δ 1.81-1.98 (m, 5H), δ 2.01-2.21 (m, 4H), δ 2.23-2.24 (d, 1H), δ 2.31-2.34 (m, 1H), δ 2.81-2.95 (m, 2H), δ 3.42-3.42 (d, 2H), δ 3.68 (s, 3H), δ 4.30-4.31 (d, 1H), δ 7.11-7.13 (d, 1H), δ 7.26 (s, 1H), δ 7.46-7.47 (d, 1H), δ 7.62-7.75 (m, 3H), δ 8.41 (s, 1H).
실시예 170. 화합물 170의 합성
170의 합성
169a(500 mg, 0.870 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)- -HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 40% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT(분): 8.78; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 170(82.9 mg, 16.45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 575
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.01-1.03 (d, 3H), δ 1.73-1.74 (d, 1H), δ 1.81-1.98 (m, 5H), δ 2.01-2.21 (m, 4H), δ 2.23-2.24 (d, 1H), δ 2.31-2.34 (m, 1H), δ 2.81-2.95 (m, 2H), δ 3.42-3.42 (d, 2H), δ 3.68 (s, 3H), δ 4.30-4.31 (d, 1H), δ 7.11-7.13 (d, 1H), δ 7.26 (s, 1H), δ 7.46-7.47 (d, 1H), δ 7.62-7.75 (m, 3H), δ 8.41 (s, 1H).
실시예 171. 화합물 171의 합성
171의 합성
169a(500 mg, 0.870 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)- -HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 45% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT(분): 9.88; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 171(83.9 mg, 16.73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 575
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.01-1.03 (d, 3H), δ 1.73-1.74 (d, 1H), δ 1.81-1.98 (m, 5H), δ 2.01-2.21 (m, 4H), δ 2.23-2.24 (d, 1H), δ 2.31-2.34 (m, 1H), δ 2.81-2.95 (m, 2H), δ 3.42-3.42 (d, 2H), δ 3.68 (s, 3H), δ 4.30-4.31 (d, 1H), δ 7.11-7.13 (d, 1H), δ 7.26 (s, 1H), δ 7.46-7.47 (d, 1H), δ 7.62-7.75 (m, 3H), δ 8.41 (s, 1H).
실시예 172. 화합물 172의 합성
172의 합성
169a(500 mg, 0.870 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)- -HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 47% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT(분): 14.73; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 172(88.6 mg, 17.72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 575
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.01-1.03 (d, 3H), δ 1.73-1.74 (d, 1H), δ 1.81-1.98 (m, 5H), δ 2.01-2.21 (m, 4H), δ 2.23-2.24 (d, 1H), δ 2.31-2.34 (m, 1H), δ 2.81-2.95 (m, 2H), δ 3.42-3.42 (d, 2H), δ 3.68 (s, 3H), δ 4.30-4.31 (d, 1H), δ 7.11-7.13 (d, 1H), δ 7.26 (s, 1H), δ 7.46-7.47 (d, 1H), δ 7.62-7.75 (m, 3H), δ 8.41 (s, 1H).
실시예 173. 화합물 173의 합성
173a의 합성
DCE(10 mL) 중 85i(800 mg, 1.757 mmol, 1 당량) 및 (s)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드(463.73 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Et3N(355.49 mg, 3.514 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(744.57 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(700 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내 25% B 내지 49% B, 49% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.87)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 173a(350 mg, 35.34%)를 황색 고체로서 제공하였다.
173의 합성
173a(350 mg, 0.654 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 65% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.06; RT2(분): 10.54, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 173(147.4 mg, 41.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 536
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.83 (m, 5H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.43-3.44 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H),.
실시예 174. 화합물 174의 합성
174의 합성
173a(350 mg, 0.654 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 65% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.06; RT2(분): 10.54, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 174(140.8 mg, 39.87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 536
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.83 (m, 5H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.43-3.44 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H),.
실시예 175. 화합물 175의 합성
175a의 합성
40 mL 바이알에 I-2h(1 g, 3.333 mmol, 1 당량), 벤질 메르캅탄(0.62 g, 5.000 mmol, 1.5 당량), DIEA(0.86 g, 6.666 mmol, 2 당량), XantPhos(0.39 g, 0.667 mmol, 0.2 당량), Pd2(dba)3(0.31 g, 0.333 mmol, 0.1 당량), 및 디옥산(15 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(150 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x60 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 175a(750 mg, 60.30%)를 주황색 오일로서 제공하였다.
175b의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 175a(750 mg, 2.184 mmol, 1 당량), ACN(8 mL), HOAc(0.3 mL) 및 H2O(0.1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(645.53 mg, 3.276 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 무색 오일로서 수득한 미정제 생성물 175b(800 mg)를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
175c의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 175b(800 mg, 2.503 mmol, 1 당량), DCM(10 mL) 및 피리딘(593.84 mg, 7.509 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 메틸아민(5 mL, THF 중 2.5 mol/L, 12.515 mmol, 5 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 175c(500 mg, 60.40%)를 무색 오일로서 제공하였다.
175d의 합성
40 mL 바이알에 175c(500 mg, 1.591 mmol, 1 당량) 및 HCl(10 mL, H2O 중 1mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(수성)(30 ml)로 pH 8로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 175d(300 mg, 66.79%)를 무색 오일로서 제공하였다.
175e의 합성
25 mL 바이알에 175d(240 mg, 0.895 mmol, 1 당량), I-3(262.32 mg, 1.074 mmol, 1.2 당량) 및 DCE(5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 STAB(379.30 mg, 1.790 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 175e(120 mg, 25.66%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
175의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 175e(120 mg, 0.242 mmol, 1 당량), 피리딘(152.94 mg, 1.936 mmol, 8 당량) 및 DCM(10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐(50.20 mg, 0.169 mmol, 0.7 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 175(30.9 mg, 23.88%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 523
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.99 (s, 3H), δ3.33 (s, 3H), δ3.54 (s, 2H), δ4.91-4.96 (m, 4H), δ6.93-6.95 (d, 1H), δ7.11 (s, 1H), δ7.41-7.45 (m, 2H), δ7.56 (s, 1H), δ7.68-7.75 (m, 2H), δ8.02 (s, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 176. 화합물 176의 합성
176a의 합성
DCE(6 mL) 중 아제판-4-올 히드로클로라이드(596.69 mg, 3.936 mmol, 3 당량) 및 10d(600 mg, 1.312 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(398.20 mg, 3.936 mmol, 3 당량) 및 NaBH(OAc)3(556.02 mg, 2.624 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 176a(280 mg, 38.35%)를 황색 고체로서 제공하였다.
176의 합성
176a(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: DZ-CHIRALPAK IE-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: MtBE(0.2% DEA): (EtOH: DCM=1: 1) = 45: 55; 유속: 1 mL/분; 구배: 40% B 내지 50% B; 주입 부피: 15분 내 5ul mL; 220/254 nm; RT1 14.36분; RT2: 23.94분. 제1 피크는 생성물이었음)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 화합물 176(74.1 mg, 37.05%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 557
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.71-1.80 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.91-3.93 (t, 1H), 5.07-5.08 (d, 4H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.90-7.13 (m, 2H), 7.31-7.32 (t, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 177. 화합물 177의 합성
177의 합성
176a(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: DZ-CHIRALPAK IE-3, 4.6*50 mm, 3.0 μm; 이동상 A: MtBE(0.2% DEA): (EtOH: DCM=1: 1) = 45: 55; 유속: 1 mL/분; 구배: 50% B 내지 50% B; 주입 부피: 23분 내 5ul mL; 220/254 nm; RT1 14.36분; RT2: 23.94분. 제2 피크는 생성물이었음)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 177(76.5 mg, 38.25%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 557
H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.71-1.76 (d, 2H), 1.84-1.86 (d, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.78-2.96 (m, 7H), 3.67-3.68 (d, 4H), 3.95-3.97 (t, 1H), 5.07-5.10 (t, 4H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 178. 화합물 178의 합성
178a의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-4H-피리딘-1-카르복실레이트(3.86 g, 12.499 mmol, 1 당량), 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(3 g, 12.499 mmol, 1 당량), K3PO4(7.96 g, 37.497 mmol, 3 당량), Pd(dppf)Cl2(1.37 g, 1.875 mmol, 0.15 당량), 디옥산(40 mL), 및 H2O(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(60 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOEt(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 178a(4.1 g, 95.81%)를 황색 오일로서 제공하였다.
178b의 합성
250mL 둥근-바닥 플라스크에 178a(4.1 g, 11.976 mmol, 1 당량), MeOH(60 ml), 및 Pd/C(10%, 0.4 g)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과시킨 후 필터 케이크를 MeOH(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 178b(3.6 g, 80.31%)가 주황색 오일로 생성되었다.
178c의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 178b(3.6 g, 10.454 mmol, 1 당량), SeO2(4.64 g, 41.816 mmol, 4 당량) 및 디옥산(40 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 디옥산(3x10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 178c(1.2 g, 30.11%)를 황갈색 오일로서 제공하였다.
178d의 합성
DCE(5 mL) 중 178c(280 mg, 0.781 mmol, 1 당량)의 용액을 I-3(190.88 mg, 0.781 mmol, 1 당량)으로 실온에서 1시간 동안 처리한 다음 HOAc(93.84 mg. 1.562 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3(331.19 mg, 1.562 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(5 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 178d(240 mg, 52.36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
178e의 합성
DCM(4 mL) 중 178d(220 mg, 0.375 mmol, 1 당량) 및 피리딘(59.33 mg, 0.750. mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(44.51 mg, 0.150 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(4 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 178e(160 mg, 69.64%)를 황색 고체로서 제공하였다.
178f의 합성
8 mL 바이알에 178e(150 mg, 0.245 mmol, 1 당량), DCM(3 mL) 및 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 178f(120 mg, 95.63%)를 황색 고체로서 제공하였다.
178의 합성
8 mL 바이알에 178f(110 mg, 0.215 mmol, 1 당량), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(99.63 mg, 0.430 mmol, 2 당량), ACN(2 mL), 및 DIEA(83.21 mg, 0.645 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 45℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(10:1)(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(100 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 11분 내 50% B 내지 72% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 178(47.3 mg, 37.07%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 595
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.59-1.62 (m, 2H), δ1.74-1.77 (m, 2H), δ2.42-2.50 (m, 3H), δ2.97 (s, 3H), δ3.00-3.03 (m, 2H), δ3.19-3.25 (m, 2H), δ3.53 (s, 2H), δ4.96-4.98 (dd, 4H), δ6.88-6.90 (d, 1H), δ7.14 (s, 1H), δ7.30 (s, 1H), δ7.38-7.42 (t, 2H), δ7.50 (s, 1H), δ7.74-7.76 (dd, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 179. 화합물 179의 합성
179a의 합성
THF(60 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(5 g, 20.831 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.60 g, 24.997 mmol, 1.2 당량)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(4.98 g, 24.997 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 -78℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 포화 NH4Cl(수성)(70mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 179a(3 g, 36.77%)를 무색 오일로서 제공하였다.
179b의 합성
디옥산(20 mL) 중 179a(1.5 g, 4.162 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(1.85 g, 16.648 mmol, 4 당량)를 대기 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과시키고 필터 케이크를 1,4-디옥산(2x20 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물(40mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 60mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 179b(500 mg, 29.52%)를 무색 오일로서 제공하였다.
179c의 합성
DCE(10 mL) 중 179b(500 mg, 1.336 mmol, 1 당량) 및 I-3(391.55 mg, 1.603 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(566.14 mg, 2.672 mmol, 2 당량) 및 HOAc(80.21 mg, 1.336 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 179c(650 mg, 74.29%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
179d의 합성
DCM(8 mL) 중 179c(600 mg, 0.996 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 피리딘(472.51 mg, 5.976 mmol, 6 당량) 및 트리포스겐(103.40 mg, 0.349 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 10분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(13 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 20mL)로 추출하고 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 5:1)에 의해 정제하여 179d(450 mg, 66.87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
179의 합성
DCM(3 mL) 중 179d(400 mg, 0.636 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(40 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH F-Phenyl OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 12분 내 40% B 내지 65% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.87)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 179(250 mg, 74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 529
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.55-1.58 (m, 2H), δ 1.71-1.82 (m, 2H), δ 2.71-2.76 (m, 2H), δ 2.83-2.86 (m, 2H), δ 2.96 (s, 3H), δ 3.52 (s, 2H), δ 4.91-4.93 (m, 2H), δ 4.94-4.96 (d, 2H), δ 5.11 (s, 1H), δ 6.91-6.92 (d, 1H), δ 7.16 (s, 1H), δ 7.28 (s, 1H), δ 7.35-7.39 (m, 2H), δ 7.62-7.63 (d, 1H), δ 7.76-7.78 (d, 1H), δ 8.20 (s, 1H).
실시예 180. 화합물 180의 합성
180a의 합성
디옥산(200 mL) 중 1,3-디브로모-5-니트로-벤젠(20 g, 71.20 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(18.08 g, 71.20 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.60 g, 3.56 mmol) 및 KOAc(13.98 g, 142.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 DCM(3 * 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180a(13 g, 55.67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180b의 합성
THF(90 mL) 및 H2O(30 mL) 중 180a(13 g, 39.64 mmol)의 용액에 NaIO4(25.43 g, 118.91 mmol, 6.59 mL)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 Na2SO3(200 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트(3 * 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180b(7 g, 71.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180c의 합성
H2O(20 mL) 및 EtOH(60 mL) 중 180b(7 g, 28.48 mmol)의 용액에 Fe(7.95 g, 142.38 mmol) 및 NH4Cl(1.52 g, 28.48 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180c(4 g, 65.08% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180d의 합성
THF(30 mL) 및 H2O(15 mL) 중 180c(4 g, 18.53 mmol)의 용액에 TEA(5.63 g, 55.60 mmol, 7.74 mL) 및 (Boc)2O(12.13 g, 55.60 mmol, 12.77 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 * 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180d(4 g, 43.04% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180e의 합성
디옥산(30 mL) 중 180d(3 g, 9.50 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 KOH(1.39 g, 24.69 mmol), 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(2.70 g, 18.99 mmol) 및 클로로로듐;(1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔(936.36 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM(3 * 30 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180e(2 g, 4.83 mmol, 50.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180f의 합성
EtOH(4 mL) 중 180e(2 g, 4.83 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O(4.12 g, 69.96 mmol, 4 mL, 85% 순도)를 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 30℃에서 제거하였다. 화합물 180f(1.8 g, 4.50 mmol, 93.15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180g의 합성
THF(20 mL) 중 180f(1.8 g, 4.50 mmol)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄(657.61 mg, 8.99 mmol, 614.59 uL)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 화합물 180g(1.55 g, 72.81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180h의 합성
H2O(12 mL) 중 180g(1.55 g, 3.27 mmol)의 용액에 NaOH(468.85 mg, 11.72 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. pH<7이 될 때까지 반응 혼합물에 1M HCl을 첨가한 후, 여과시켰다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 잔류물을 얻었다. 화합물 180h(1.3 g, 미정제)를 백색 고체로서 수득하였다.
180i의 합성
EtOH(20 mL) 중 180h(1.25 g, 2.75 mmol)의 용액에 라니-Ni(Raney-Ni)(0.25 g, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180i(0.92 g, 79.18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180j의 합성
180i(870 mg, 2.06 mmol)를 DCM(6 mL) 및 TFA(4.57 g, 40.06 mmol, 2.97 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 pH>7이 될 때까지 AMBERLYST(R) A-21을 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 화합물 180j(820 mg, 미정제)를 백색 고체로서 수득하였다.
180k 합성
MeOH(6.5 mL) 중 180j(0.65 g, 2.01 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(387.40 mg, 2.21 mmol)의 용액에 HOAc(12.08 mg, 201.12 umol, 11.50 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH3CN(379.15 mg, 6.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 N2 하에서 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 후, DCM(3 * 5 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 화합물 180k(0.5 g, 51.55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
180의 합성
DCM(3 mL) 중 180k(0.28 g, 580.56 umol) 및 Py.(137.77 mg, 1.74 mmol, 140.58 uL)의 용액에 DCM(0.5 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(0.17 g, 572.88 umol)를 N2 하의 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(3 mL)를 N2 하의 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하의 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 * 3 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하였다. 잔류물(20 mg)을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 20%-50%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 180(5.8 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 508.
H-NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (t, J=2Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.29 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.91 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).
실시예 181. 화합물 181의 합성
181a의 합성
티오닐 클로라이드(29.0 mL, 399 mmol) 중 (4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.90 g, 25.6 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물 181a(4.12 g, 95% 수율, 히드로클로라이드 염으로서)를 제공하고 백색 고체로서 수득하였다.
181b의 합성
DMF(20 mL) 중 3-니트로페놀(3.35 mL, 16.86 mmol) 및 181a(3.40 g, 20.2 mmol, 히드로클로라이드 염으로서)의 용액에 포타슘 카르보네이트(11.6 g, 84.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(200 mLx2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 181b(3.49 g, 88% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
181c의 합성
EtOH(30 mL) 및 물(10 mL) 중 181b(3.10 g, 13.2 mmol), 암모늄 클로라이드(708 mg, 13.24 mmol), 및 Fe(3.70 g, 66.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-50% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 181c(2.0 g, 74% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
181d의 합성
MeOH(20 mL) 중 181c(1.50 g, 7.34 mmol) 및 I-2g(1.68 g, 6.61 mmol)의 용액에 아세트산(7.5 mL g, 131 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 소듐 시아노보로히드라이드(1.38 g, 22.0 mmol)를 혼합물에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(30 mL)으로 희석하고 EtOAc(30 mLx3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 181d(0.56 g, 17% 수율)를 주황색 고체로서 제공하였다.
181의 합성
DCM(20 mL) 중 181d(0.56 g, 1.27 mmol)의 용액에 피리딘(408 uL, 5.07 mmol) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(150 mg, 506 umol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피(0-75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 181(35 mg, 5.71% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 468.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
실시예 182. 화합물 182의 합성
182의 합성
MeOH(1 mL) 중 179(50 mg, 0.095 mmol, 1 당량) 및 포름알데히드 용액(8.52 mg, 0.285 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 STAB(40.10 mg, 0.190 mmol, 2 당량) 및 HOAc(5.68 mg, 0.095 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(4 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 4mL)로 추출하고 무수 CaCl2 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(30 mg)을 하기 조건 (컬럼: XSelect CSH Fluoro Phenyl, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내 4% B 내지 15% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 9.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 182(5.2 mg, 9.62%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 544
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.99-2.05 (m, 2H), δ 2.17-2.23 (m, 2H), δ 2.80-2.81 (d, 3H), δ 2.87-2.90 (m, 3H), δ 3.32-3.33 (d, 2H), δ 3.68 (s, 2H), δ 4.65 (s, 2H), δ 5.03-5.07 (m, 4H), δ 6.96-6.97 (s, 1H), δ 7.15-7.18 (m, 2H), δ 7.29 (s, 1H), δ 7.46-7.52 (m, 1H), δ 7.66-7.67 (d, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 8.21-8.22 (d, 1H), δ 8.21 (s, 1H).
실시예 183. 화합물 183의 합성
183a의 합성
1L 바이알에 H2O(47 mL) 중 KOH(6 g, 107.25 mmol, 1.5 당량), 디옥산(200 mL), 및 [Rh(COD)Cl]2(5.3 g, 10.72 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3,5-디브로모페닐보론산(20 g, 71.50 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴) 아세테이트(20.3 g, 143.00 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(1.5L)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 183a(9 g, 33%)를 회백색 오일로서 제공하였다.
183b의 합성
EtOH(30 mL) 중 183a(5.9 g, 15.60 mmol, 1.0 당량) 및 히드라진 수화물(6.3 g, 124.84 mmol, 8.0 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 물(60 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과지로 여과시키고; 필터 케이크를 물(3x50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 농축시켜 183b(5.1 g, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
183c의 합성
THF(50 mL) 중 183b(5.1 g, 14.01 mmol, 1.0 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트(2 g, 28.02 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과시키고; 필터 케이크를 물(2x20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 183c(4.8 g, 73%)를 백색 고체로서 제공하였다.
183d의 합성
물(100 mL) 중 183c(4.8 g, 10.98 mmol, 1.0 당량) 및 NaOH(3.5 g, 87.84 mmol, 8.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과시키고; 필터 케이크를 물(3x10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 183d(4.0 g, 85%)를 백색 고체로서 제공하였다.
183e의 합성
EtOAc(7 mL) 중 183d(4 g, 9.54 mmol, 1.0 당량)의 용액을 NaNO2(6.6 g, 95.43 mmol, 10.0 당량)로 처리한 다음 HNO3(6 g, 95.43 mmol, 10.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조합한 유기 층을 여과지로 여과시키고; 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 183e(2 g, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다.
183f의 합성
톨루엔(20 mL) 중 183e(2.0 g, 5.17 mmol, 1.0 당량) 및 t-BuONa(0.6 g, 6.20 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 BINAP(0.24 g, 0.388 mmol, 0.075 당량), Pd(dba)2(0.15 g, 0.258 mmol, 0.05 당량), 및 디페닐메탄이민(0.94 g, 5.167 mmol, 1 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(3x20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조합한 유기 층을 여과지를 통해 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 183f(1 g, 40%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
180j의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 183f(880 mg, 1.805 mmol, 1 당량) 및 HOAc(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(250 mL)로 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 180j(240 mg, 41.13%)를 무색 오일로서 제공하였다.
183g의 합성
DCE(3 mL) 중 180j(240 mg, 0.743 mmol, 1 당량)의 용액을 I-2(255.12 mg, 0.892 mmol, 1.2 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 처리한 다음 NaBH(OAc)3(314.77 mg, 1.486 mmol, 2 당량) 및 HOAc(44.59 mg, 0.743 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x7 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 183g(300 mg, 68.07%)을 황색 오일로서 제공하였다.
183h의 합성
DCE(5 mL) 중 183g(280 mg, 0.472 mmol, 1 당량) 및 피리딘(223.91 mg, 2.832 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(49.00 mg, 0.165 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 183h(200 mg, 68.43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
183의 합성
DMF(2 mL) 중 183h(160 mg, 0.258 mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4(59.69 mg, 0.052 mmol, 0.2 당량)의 교반된 용액에 Zn(CN)2(60.67 mg, 0.516 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(4x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 7:1)에 의해 정제하여 183(150 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 34% B 내지 64% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.27)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 183(82.1 mg, 56.20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 566. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.82-0.87 (t, 4H), 1.46 (s, 1H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.72-2.77 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.91-4.92 (d, 2H), 4.95-4.97 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58-7.59 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.97-7.98 (d, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H).
실시예 184. 화합물 184의 합성
184a의 합성
DMF(5 mL) 중 59i(500 mg, 0.988 mmol, 1 당량) 및 Zn(CN)2(231.95 mg, 1.976 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(114.11 mg, 0.099 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), B: MeCN, 20분 내 10%B 내지 50%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 184a(240 mg, 53.63%)가 황색 고체로서 생성되었다.
184의 합성
184a(240 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 90% B 내지 90% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 11.69; RT2(분): 14.54, 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 184(129.8 mg, 33.30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 453. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.08-1.09 (m, 3H), 2.55-2.58 (m, 3H), 2.87-2.89 (m, 2H), 3.23-3.25(s, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.80(s, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.70 (s, 1H).
실시예 185. 화합물 185의 합성
185a의 합성
DCE(5 mL) 중 168j 및 I-2(105.47 mg, 0.368 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 AcOH(22.12 mg, 0.368 mmol, 1 당량) 및 STAB(156.16 mg, 0.737 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 185a(120 mg, 60.13%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
185의 합성
DCM(10 mL) 중 185a(110 mg, 0.214 mmol, 1 당량) 및 피리딘(169.08 mg, 2.140 mmol, 10 당량)의 용액에 트리포스겐(31.72 mg, 0.107 mmol, 0.5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 51% B 내지 81% B, 81% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.50)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 185(49.3 mg, 42.36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.92 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.47-1.66 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.75-2.77 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 4.84-4.90 (m, 4H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7.77 (d, 1H), 8.42 (s, 1H),.
실시예 186. 화합물 186의 합성
186a의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-4H-피리딘-1-카르복실레이트(2 g, 6.468 mmol, 1 당량), 디옥산(20 mL), H2O(5 mL), 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘(2.33 g, 9.702 mmol, 1.5 당량), K3PO4(4.12 g, 19.404 mmol, 3 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(0.71 g, 0.970 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 186a(1.8 g, 81.29%)를 연갈색 고체로서 제공하였다.
186b의 합성
20 mL MeOH 중 186a(1.8 g, 5.258 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.56 g)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 186b(1.4 g, 77.32%)를 연갈색 고체로서 제공하였다.
186c의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 186b(1.4 g, 4.065 mmol, 1 당량), 디옥산(20 mL, 236.082 mmol, 58.07 당량), 및 SeO2(1.80 g, 16.260 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 1,4-디옥산(3x7 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(6:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 186c(620 mg, 42.56%)를 연갈색 고체로서 제공하였다.
186d의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 186c(600 mg, 1.674 mmol, 1 당량), DCE(10 mL) 및 I-3(409.03 mg, 1.674 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 HOAc(100.54 mg, 1.674 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(709.70 mg, 3.348 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 186d(800 mg, 81.45%)를 연갈색 고체로서 제공하였다.
186e의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 186d(780 mg, 1.330 mmol, 1 당량), DCM(10 mL), 피리딘(525.84 mg, 6.650 mmol, 5 당량) 및 트리포스겐(276.18 mg, 0.931 mmol, 0.7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 Na3HCO3(수성)(5 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x6 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 186e(450 mg, 55.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
186f의 합성
100 mL 밀봉 튜브에 186e(430 mg, 0.702 mmol, 1 당량), DCM(6 mL) 및 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 186f(200 mg, 55.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
186g의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 186f(190 mg, 0.371 mmol, 1 당량), MeOH(5 mL), 포름알데히드 용액(16.70 mg, 0.556 mmol, 1.5 당량) 및 NaBH3CN(46.59 mg, 0.742 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 186g(150 mg, 76.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
186의 합성
186g(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 22분 내 30% B 내지 35% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.11; RT2(분): 20.28; 제1 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: MeOH: DCM=1:1--HPLC; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 횟수: 15)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 186(31.0 mg, 20.07%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 527
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 1.15-1.38 (m, 1H), 1.39-1.92 (m, 5H), 2.02 (s, 4H), 2.79 (s, 1H), 2.93-2.97 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 187. 화합물 187의 합성
187의 합성
186g(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 22분 내 32% B 내지 35% B; 파장: 220/254nm; RT1(분): 18.11; RT2(분): 20.28; 제2 피크는 생성물이었음 샘플 용매: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 횟수: 15)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 187(40.1 mg, 26.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 527
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 1.15-1.38 (m, 1H), 1.39-1.92 (m, 5H), 2.02 (s, 4H), 2.79 (s, 1H), 2.93-2.97 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 188. 화합물 188의 합성
188의 합성
THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 화합물 143(0.47 g, 1.10 mmol)의 용액에 HCHO(238 uL, 3.29 mmol, 38% 순도), 소듐 아세테이트(179 mg, 2.19 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드(68.9 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(20 ml)으로 pH = 8로 조정하고 DCM(5x10 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 188(15 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 443. H-NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)
실시예 189. 화합물 189의 합성
189a의 합성
DCM(100 mL) 중 59c(5 g, 20.059 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DMF-DMA(11.95 g, 100.295 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 189a(5 g, 76.17%)를 황색 고체로서 제공하였다.
189b의 합성
250mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 CD3NH2.HCl(2.90 g, 41.070 mmol, 5 당량), THF(50 mL), TEA(4.24 g, 41.891 mmol, 5.1 당량), 189a(2.5 g, 8.214 mmol, 1 당량) 및 AcOH(0.49 g, 8.214 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 189b(680 mg, 27.36%)를 황갈색 고체로서 제공하였다.
189c의 합성
MeOH(20 mL) 중 189b(630 mg, 2.288 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(80 mg, 12%)를 100mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 189c(500 mg, 81.94%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
189d의 합성
DCE(5 mL) 중 189c(480 mg, 1.956 mmol, 1 당량) 및 I-2(560.12 mg, 1.956 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(829.30 mg, 3.912 mmol, 2 당량) 및 AcOH(117.49 mg, 1.956 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 189d(530 mg, 49.91%)를 백색 고체로서 제공하였다.
189e의 합성
DCM(10 mL) 중 189d(510 mg, 0.989 mmol, 1 당량) 및 피리딘(782.34 mg, 9.890 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(117.40 mg, 0.396 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 189e(400 mg, 67.20%)를 황색 고체로서 제공하였다.
189의 합성
189e(400 mg, 0.739 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 40% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.37)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 189(143.3 mg, 35.47%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.02-1.13 (d, 3H), 1.43-1.46 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 5H), 2.51-2.56 (m, 3H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 190. 화합물 190의 합성
190a의 합성
50 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 59j(700 mg, 1.537 mmol, 1 당량), (2S)-2-메틸모르폴린(310.93 mg, 3.074 mmol, 2 당량), DCE(15 mL) 및 HOAc(184.60 mg, 3.074 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(651.49 mg, 3.074 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(10 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1)(5x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 16% B 내지 27% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 7.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 190a(350 mg, 42.12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
190의 합성
미정제 190a(350mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 50% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.96; RT2(분): 13.78; 제2 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1:1--HPLC; 주입 부피: 2 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 생성물(150 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 29% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다. 생성물을 THF(5 mL)에 용해시키고 isolute Si-티올(3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후, 이에 따라 화합물 190(42.8 mg, 12.23%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ1.14-1.18 (m, 6H), δ1.86-1.91 (t, 1H), δ2.19-2.20 (m, 1H), δ2.41-2.55 (m, 2H), δ2.74-2.83 (m, 2H), δ3.14-3.19 (m, 2H), δ3.32-3.37 (m, 5H), δ3.66-3.70 (m, 2H), δ3.84-3.85 (m, 1H), δ7.11-7.15 (dd, 2H), δ7.21-7.23(m, 1H), δ7.51-7.59 (m, 2H), δ7.69 (s, 2H), δ8.39 (s, 1H).
실시예 191. 화합물 191의 합성
191a의 합성
디옥산(150 mL) 중 85h(15 g, 29.625 mmol, 1 당량) 및 트리부틸 (1-에톡시에테닐) 스탄난(16.05 g, 44.438 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4(3.42 g, 2.963 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(3 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(80:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 191a(11.5 g, 70.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
191b의 합성
THF(115 mL) 중 191a(11.5 g, 23.115 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 HCl(115 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(230 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 191b(10.2 g, 89.30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
191c의 합성
THF(25 mL) 중 191b(2.5 g, 5.325 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(2.17 g, 15.975 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(5.39 g, 53.250 mmol, 10 당량) 및 Ti(Oi-Pr)4(6.05 g, 21.300 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(1.00 g, 15.975 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)(3x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(60:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 191c(1.2g)를 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 191c(950 mg)를 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 40분 내 2% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 191c(740 mg, 24.39%)를 황색 고체로서 제공하였다.
191d의 합성
191c(740 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% DEA); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.48, RT1(분): 8.72, 제1 피크는 생성물임)으로 SFC에 의해 정제하여 191d(340 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
191의 합성
191d(340 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.50; RT2(분): 12.00; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 191(100.2 mg, 29.78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.70-0.90 (m, 4H), δ1.25 (s, 3H), δ1.30-1.50 (m, 2H), δ1.61-1.89 (m, 8H), δ1.91-1.95 (m, 1H), δ2.08-2.10 (m, 1H), δ2.67-2.75 (m, 2H), δ3.18-3.26 (m, 1H), δ3.34-3.44 (m, 4H), δ4.24-4.28 (d, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ7.18-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.56 (s, 1H), δ7.68-7.74 (m, 2H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 192. 화합물 192의 합성
192의 합성
191d(340 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20mL/분; 구배: 13.5분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.50; RT2(분): 12.00; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 192(95.8 mg, 27.39%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.75-0.90 (m, 4H), δ1.25 (s, 3H), δ1.41-1.81 (m, 10H), δ2.01-2.11 (m, 2H), δ2.67-2.73 (m, 2H), δ3.18-3.30 (m, 1H), δ3.34-3.44 (m, 4H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ7.18-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.58 (s, 1H), δ7.67-7.70 (m, 1H), δ7.73 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 193. 화합물 193의 합성
193a의 합성
191c(740 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% DEA); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.48, RT1(분): 8.72, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 193a(320 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
193의 합성
193a(320mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.03; RT2(분): 8.52; 제1 생성물은 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 193(92.9 mg, 28.74%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.98 (m, 4H), δ1.23 (s, 3H), δ1.40-1.50 (m, 1H), δ1.55-1.81 (m, 9H), δ2.01-2.10 (m, 2H), δ2.67-2.75 (n, 2H), δ3.16-3.26 (m, 1H), δ3.39-3.47 (m, 4H), δ4.19-4.30 (d, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ7.18-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.59 (s, 1H), δ7.67-7.70 (m, 1H), δ7.73 (s, 1H); δ8.33 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 193을 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 193-2의 합성
디옥산(400 mL) 중 247-2(30 g, 59.250 mmol, 1 당량) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(32.10 g, 88.875 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(6.85 g, 5.925 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(800 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 193-2(22 g, 70.90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 193-3의 합성
HCl(1 M, 600 mL) 중 193-2(55 g, 110.548 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x1000 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(30:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 193-3(20 g, 37.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
3. 193-1의 합성
THF(300 mL) 중 193-3(17 g, 36.211 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(14.74 g, 108.633 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 Ti(Oi-Pr)4(41.17 g, 144.844 mmol, 4 당량) 및 TEA(36.64 g, 362.110 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(6.83 g, 108.633 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 800 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 20분 내 30% 내지 55% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 193-1(6.5 g, 32.16%)이 황색 고체로서 생성되었다.
4. 193-0의 합성
193-1(6.5 g)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2M NH3-MeOH); 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 60% B; 컬럼 온도(℃):35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.2; RT2(분): 12.83; 제1 생성물은 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 193(2.1913 g, 33.54%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-193: (ES, m/z): [M+H]+ 553
H-NMR-193: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.98 (m, 4H), δ1.23-1.32 (m, 3H), δ1.40-1.50 (m, 1H), δ1.45-1.69 (m, 4H), δ1.70-1.85 (m, 5H), δ2.01-2.10 (m, 2H), δ2.67-2.75 (n, 2H), δ3.16-3.26 (m, 1H), δ3.39-3.47 (m, 4H), δ4.19-4.30 (d, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ7.18-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.59 (s, 1H), δ7.67-7.70 (m, 1H), δ7.73 (s, 1H); δ8.33 (s, 1H).
실시예 194. 화합물 194의 합성
194의 합성
193a(320mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.03; RT2(분): 8.52; 제2 생성물은 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 194(92.1 mg, 28.46%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553
H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.80-0.93 (m, 4H), δ1.21-1.31 (d, 3H), δ1.34-1.44 (m, 1H), δ1.45-1.56 (m, 3H), δ1.57-1.82 (m, 6H), δ1.85-2.10 (m, 2H), δ2.67-2.75 (m, 2H), δ3.20-3.26 (m, 1H), δ3.34-3.44 (m, 4H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ7.18-7.21 (m, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.58 (s, 1H), δ7.67-7.70 (m, 1H), δ7.73 (s, 1H); δ8.33 (s, 1H).
실시예 195. 화합물 195의 합성
195a의 합성
DMF(10 mL) 중 10d(1 g, 2.186 mmol, 1 당량) 및 TMSCF3(0.62 g, 4.372 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(0.03 g, 0.219 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmoL/L NH4HCO3), 40분 내 10% 내지 65% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 195a(600 mg, 52.04%)가 황색 고체로서 생성되었다.
195b의 합성
DCM(15 mL) 중 195a(600 mg, 1.138 mmol, 1 당량) 및 Et3N(575.57 mg, 5.690 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 MsCl(195.47 mg, 1.707 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(462.91 mg, 3.414 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 195b(200 mg, 28.89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
195의 합성
195b(200 mg, 0.329 mmol, 1 당량)(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 35분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 29.32;)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물(44.2 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(44.2 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 45% B 내지 73% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.42)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 195(22.3 mg, 11.15%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 609. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.81-0.90 (m, 4H), δ1.38-1.64 (m, 4H), δ1.94-2.27 (m, 2H), δ2.72-2.94 (m, 5H), δ3.53 (s, 2H), δ4.56-4.65 (m, 1H), δ4.90-4.96 (m, 4H), δ6.89-6.96 (m, 2H), δ7.38-7.44 (m, 3H), δ7.72-7.80 (m, 2H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 196. 화합물 196의 합성
196의 합성
195b(200 mg, 0.329 mmol, 1 당량)(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 35분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 33.20)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 화합물 196(44.2 mg, 22.10%)을 황색 고체로 정제하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 609. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-088 (m, 4H), δ1.32-1.40 (m, 1H), δ1.42-1.65 (m, 3H), δ1.93-1.98 (m, 1H), δ2.26-2.34 (m, 1H), δ2.83-2.92 (m, 2H), δ2.97(s, 3H), δ3.53 (s, 2H), δ4.62-4.64 (m, 1H), δ4.91-4.97 (m, 4H), δ6.90-6.92 (m, 2H), δ6.98 (s, 1H), δ7.39-7.43 (m, 3H), δ7.74-7.77 (m, 2H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 197. 화합물 197의 합성
197a의 합성
MeCN(10 mL) 중 122f(650 mg, 1.722 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(714.02 mg, 5.166 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에 MeI(488.87 mg, 3.444 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 197a(300 mg, 42.28%)를 백색 고체로서 제공하였다.
197b의 합성
MeOH(10 mL) 중 197a(360 mg, 0.920 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(40 mg, 10%)를 100mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 197b(240 mg, 91.27%)가 연황색 오일로 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
197c의 합성
DCE(5 mL) 중 197b(120 mg, 0.466 mmol, 1 당량) 및 I-2(133.50 mg, 0.466 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(197.66 mg, 0.932 mmol, 2 당량) 및 HOAc(28.00 mg, 0.466 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 197c(180 mg, 68.04%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
197의 합성
DCM(10 mL) 중 197c(180 mg, 0.341 mmol, 1 당량) 및 피리딘(269.84 mg, 3.410 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(40.49 mg, 0.136 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 15분 내 10%B 내지 60%B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 197(99.3 mg, 52.31%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 554
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.89 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.35-1.72 (m, 5H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.82-4.90 (m, 4H), 6.87-6.89 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H).
실시예 198. 화합물 198의 합성
198의 합성
THF(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 155a(205 mg, 938 umol) 및 145(240 mg, 469 umol)의 용액에 세슘 카르보네이트(458 mg, 1.41 mmol), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+)(40.3 mg, 46.9 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ml)로 세척하고 DCM(3x20 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 198(50 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 544. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.84-2.71 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H)
실시예 199. 화합물 199의 합성
199a의 합성
THF(5 mL) 중 (2R)-2-메틸모르폴린(0.2 g, 1.45 mmol, 히드로클로라이드 염으로서), 포타슘;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드(291 mg, 1.45 mmol), 포타슘 바이카르보네이트(291 mg, 2.91 mmol) 및 KI(24.1 mg, 145 umol)의 용액을 N2 하의 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세톤(30 ml)으로 25℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 199a(250 mg, 77.81% 수율)를 제공하고 연황색 오일로서 수득하였다.
199의 합성
THF(15 mL) 및 물(4 mL) 중 145(220 mg, 430 umol) 및 199a(190 mg, 860 umol)의 용액에 XPhos(41 mg, 86 umol), 세슘 카르보네이트(420 mg, 1.29 mmol) 및 Pd(OAc)2(48.3 mg, 215 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)로 세척하고 EtOAc(3x30 ml)로 추출하고, 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 199(17 mg, 6.91% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 546. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.20 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.9-4.87 (m, 4H), 3.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.74 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 200. 화합물 200의 합성
200의 합성
THF(4 mL) 및 물(1 mL) 중 181(300 mg, 640 umol) 및 155a(280 mg, 1.28 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(626 mg, 1.92 mmol), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐] 팔라듐(1+)(55.1 mg, 64.1 umol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mLx3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 200(50 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 501. H-NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 8.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.62 (br d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.91-0.90 (m, 4H)
실시예 201. 화합물 201의 합성
201a의 합성
THF(2 mL) 중 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.2 g, 1.74 mmol) 및 포타슘 브로모메틸 (트리플루오로)보로네이트(348.75 mg, 1.74 mmol)의 용액에 KHCO3(347.70 mg, 3.47 mmol) 및 KI(28.83 mg, 173.65 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이어서, 이를 아세톤(5 ml)에 붓고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물 201a(0.19 g, 미정제)를 무색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
201의 합성
THF(0.5 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 화합물 7(0.1 g, 196.74 umol) 및 201a(138.76 mg, 590.21 umol)의 용액에 디아세톡시팔라듐(4.42 mg, 19.67 umol), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(14.07 mg, 29.51 umol), 및 세슘 카르보네이트(128.20 mg, 393.48 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(중성 조건; 컬럼: Phenomenex C18 80*40mm*3um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 25%-60%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 201(0.022 g, 19.09% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.20 (s, 1H), 7.74 (dd, J=6.8Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 4.94 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.91(d, J=6.0Hz, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.50-5.41(m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 202. 화합물 202의 합성
202a의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 85a(20 g, 80.236 mmol, 1 당량), MeOH(200 mL), THF(50 mL), H2O(50 mL) 및 NaOH(6.42 g, 160.472 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성, 1M)로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 Et2O(3x30 mL)로 세척하여 202a(17 g, 90.07%)를 백색 고체로서 제공하였다.
202b의 합성
250 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 202a(8 g, 34.008 mmol, 1 당량), DMF(80 mL), N-포르밀히드라진(3.06 g, 51.012 mmol, 1.5 당량), HOBT(6.89 g, 51.012 mmol, 1.5 당량), EDCI(9.78 g, 51.012 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N(10.32 g, 102.024 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 202b(7.5 g, 79.54%)를 백색 고체로서 제공하였다.
202c의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중 202b(1 g, 3.606 mmol, 1 당량) 및 라웨슨 시약(Lawesson Reagent)(2.92 g, 7.212 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 202c(900 mg, 90.64%)를 무색 오일로서 제공하였다.
202d의 합성
50 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 MeOH(10 mL) 중 202c(1 g, 3.632 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(0.2 g, 1.879 mmol, 0.52 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 202d(800 mg, 89.78%)를 백색 고체로서 제공하였다.
202e의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 202d(800 mg, 3.261 mmol, 1 당량), DCE(8 mL), I-2(933.56 mg, 3.261 mmol, 1 당량), STAB(1382.18 mg, 6.522 mmol, 2 당량) 및 AcOH(195.82 mg, 3.261 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 202e(800 mg, 47.58%)를 백색 고체로서 제공하였다.
202f의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 202e(500 mg, 0.970 mmol, 1 당량), 피리딘(459.78 mg, 5.820 mmol, 6 당량), 및 DCM(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐(115.09 mg, 0.388 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(15 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 202f(250 mg, 47.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
202의 합성
202f(250 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.29; RT2(분): 14.80; 제1 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 1.15 ml)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 화합물 202(96.8 mg, 38.72%)가 백색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 0.80-0.88 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 4H), 1.67-1.89 (m, 6H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.71-4.74 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.86-7.87 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
대안적으로, 화합물 202를 또한 하기에서 기술되는 방식으로 제조할 수도 있다:
1. 202-1의 합성
MeOH(220 mL), THF(660 mL) 및 H2O(220 mL) 중 메틸 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세테이트(110 g, 441.296 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaOH(52.95 g, 1323.888 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)로 희석하였다. MeOH 및 THF를 진공에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 HCl(1M)로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x200 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 202-1(102 g, 98.26%)이 백색 고체로서 생성되었다.
2. 202-2의 합성
DMF(1020 mL) 중 202-1(102 g, 433.602 mmol, 1 당량), HOBT(117.18 g, 867.204 mmol, 2 당량), EDCI(166.24 g, 867.204 mmol, 2 당량) 및 Et3N(131.63 g, 1300.806 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 N-포르밀히드라진(78.12 g, 1300.806 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(3L)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 1L)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(55 g)을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내 20% 내지 80% 구배; 검출기, UV 220 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 202-2(46 g, 38.26%)가 백색 고체로서 생성되었다.
3. 202-3의 합성
THF(260 mL) 중 202-2(25.8 g, 93.047 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 라웨슨 시약(75.27 g, 186.094 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(260 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(18 g)을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 30분 내 20% 내지 65% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 202-3(13.4 g, 52.31%)이 황색 오일로 생성되었다.
4. 291-1의 합성
202-10(10 g,)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.08; RT2(분): 6.08; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 291-1(4.09 g, 40.90%)을 황색 오일로서 제공하였다.
5. 291-2의 합성
MeOH(120 mL) 중 291-1(4.09 g, 14.855 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 1.2g)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 291-2(3.65 g, 96.14%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
6. 202-7의 합성
DCE(70 mL) 중 291-2(2.4 g, 9.782 mmol, 1 당량) 및 I-2(3.08 g, 10.760 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 STAB(4.15 g, 19.564 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmoL/L NH4HCO3), 35분 내 40% 내지 90% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 202-7(4.3 g, 85.25%)이 백색 고체로서 생성되었다.
7. 202-0의 합성
DCM(120 mL) 중 202-7(4.3 g, 8.339 mmol, 1 당량) 및 피리딘(3.96 g, 50.034 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.99 g, 3.336 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10mmoL/L NH4HCO3), 40분 내 40% 내지 90% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 202(2.2 g, 48.71%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-202: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR-202: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 0.80-0.88 (m, 4H), 1.45-1.47 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 4H), 1.66-1.91 (m, 6H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 3H), 4.71-4.74 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 203. 화합물 203의 합성
203의 합성
202f(250 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.29; RT2(분): 14.80; 제2 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 1.15 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 화합물 203(97 mg, 38.80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 0.80-0.88 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 4H), 1.67-1.89 (m, 6H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.71-4.74 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.86-7.87 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 204. 화합물 204의 합성
1. 204a의 합성
EtOH(10 mL) 중 204-1(1.2 g, 4.162 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(1.04 g, 20.810 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 40 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 204a(1 g, 87.59%)가 백색 고체로서 생성되었다.
2. 204b의 합성
테트라히드로푸란(20 mL) 중 204a(1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. THF를 감압 하에서 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x5 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 204b(1.2 g, NaN)가 황색 고체로서 생성되었다.
3. 204c의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 204b(1.2 g, 3.454 mmol, 1 당량) 및 NaOH(17.27 mL, 17.270 mmol, 5 당량, 1M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M)로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 204c(860 mg, 75.59%)가 황색 고체로서 생성되었다.
4. 204d의 합성
H2O(10 mL) 및 EtOAc(10 mL) 중 204c(860 mg, 2.611 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(1801.44 mg, 26.110 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(26.11 mL, 26.110 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 204d(710 mg, 91.46%)가 황색 고체로서 생성되었다.
5. 204e의 합성
EtOH(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중 204d(710 mg, 2.388 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NH4Cl(510.95 mg, 9.552 mmol, 4 당량) 및 Fe(400.08 mg, 7.164 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2(2x10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 물(80 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 204e(700 mg, 109.65%)가 황색 고체로서 생성되었다.
6. 204f의 합성
DCE(15 mL) 중 204e(700 mg, 2.618 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드(798.12 mg, 3.142 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 HOAc(157.24 mg, 2.618 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(832.43 mg, 3.927 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 204f(900 mg, 68.02%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
7. 204g의 합성
DCM(25 mL) 중 204f(900 mg, 1.781 mmol, 1 당량) 및 피리딘(845.25 mg, 10.686 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(211.40 mg, 0.712 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 204g(700 mg, 73.97%)가 황색 고체로서 생성되었다.
8. 204h의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 204g(700 mg, 1.317 mmol, 1 당량), TMEDA(306.18 mg, 2.634 mmol, 2 당량)의 용액에 Pd(OAc)2(29.58 mg, 0.132 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1) 내지 CH2Cl2 / MeOH(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 204h(489 mg, 77.26%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 204i의 합성
DCE(10 mL) 중 204h(300 mg, 0.624 mmol, 1 당량) 및 4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(321.49 mg, 1.872 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(252.74 mg, 2.496 mmol, 4 당량) 및 STAB(264.68 mg, 1.248 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 204i(150 mg, 40.06%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 204의 합성
204(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.48; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 204(49.9 mg, 33.27%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-204: (ES, m/z): [M+H]+ 600. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.86 (d, 3H), δ1.85-2.19 (m, 4H), δ2.26-2.33 (m, 1H), δ2.64-2.67 (m, 3H), δ2.69-2.79 (m, 4H), δ3.00-3.06(m, 2H), δ3.26 (s, 2H), δ3.35 (s, 2H), δ3.74-3.78 (t, 1H), δ6.73-6.75 (d, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.25 (s, 1H), δ7.32-7.39 (m, 2H), δ7.70-7.73 (m, 1H), δ8.16 (s, 1H).
실시예 205. 화합물 205의 합성
1. 205의 합성
205(150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 9.73; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 205(52.7 mg, 35.13%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 600
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.86-0.89 (d, 3H), δ1.89-2.11 (m, 4H), δ2.26-2.33 (m, 1H), δ2.64-2.67 (m, 2H), δ2.69-2.79 (m, 5H), δ3.00-3.06(m, 2H), δ3.26 (s, 2H), δ3.35 (s, 2H), δ3.74-3.78 (t, 1H), δ6.73-6.75 (d, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.25 (s, 1H), δ7.32-7.39 (m, 2H), δ7.70-7.73 (m, 1H), δ8.16 (s, 1H).
실시예 206. 화합물 206의 합성
DCE 중 252-1(90 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량) 및 피페리딘-3-올(39.8 mg, 0.39 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(83.4 mg, 0.39 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 206(51 mg, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.06-1.11 (m, 1H), 139-1.45 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.91-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H).
실시예 207. 화합물 207의 합성
1. 207a의 합성
DCE(5 mL) 중 I-3(200 mg, 0.582 mmol, 1.00 당량) 및 I-2(166.73 mg, 0.582 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(34.97 mg, 0.582 mmol, 1 당량) 및 STAB(246.85 mg, 1.164 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(50mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 207a(200 mg, 52.04%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
2. 207b의 합성
DCM(10 mL) 중 207a(180 mg, 0.293 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(463.98 mg, 5.860 mmol, 20 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(43.52 mg, 0.146 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 207b(150 mg, 74.35%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 207의 합성
DCM(5 mL) 중 207b(150 mg, 0.234 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 54% B 내지 73% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 207(35.6 mg, 27.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.98 (m, 4H), 1.29-1.42 (m, 3H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 4H), 5.02 (s, 4H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.67 (s, 1H).
실시예 208. 화합물 208의 합성
208a의 합성
1-이소티오시아나토-3-니트로벤젠(5 g, 27.750 mmol, 1 당량) 및 THF(50 mL)의 교반된 용액에 메탄아민(13.87 mL, 27.750 mmol, 1 당량, THF 중 2M)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x20 mL)로 세척하여 208a(4 g, 68.24%)를 백색 고체로서 제공하였다.
208b의 합성
EtOH(62 mL) 및 H2O(15 mL) 중 208a(4 g, 18.936 mmol, 1 당량) 및 N-포르밀히드라진(2.84 g, 47.340 mmol, 2.5 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(6.54 g, 47.340 mmol, 2.5 당량) 및 I2(5.77 g, 22.723 mmol, 1.2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(5x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 208b(860 mg, 20.72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
208c의 합성
아세트산 무수물(5 mL) 중 208b(800 mg, 3.650 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(100 mL)로 0℃에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 208c(300 mg, 31.47%)를 황색 오일로서 제공하였다.
208d의 합성
MeOH(4 mL) 중 208c(200 mg, 0.766 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 40 mg)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 208d(140 mg, 79.08%)가 백색 고체로서 생성되었다.
208e의 합성
DCE(2 mL) 중 208d(130 mg, 0.562 mmol, 1 당량)의 용액을 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(147.65 mg, 0.843 mmol, 1.5 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 처리한 다음 NaBH(OAc)3(238.28 mg, 1.124 mmol, 2 당량) 및 HOAc(33.76 mg, 0.562 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x7 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 208e(140 mg, 63.80%)를 황색 고체로서 제공하였다.
208의 합성
DCM(6 mL) 중 208e(140 mg, 0.359 mmol, 1 당량) 및 피리딘(170.21 mg, 2.154 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(37.25 mg, 0.126 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 208(80 mg, 미정제)을 제공하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 21% B 내지 40% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.40;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 208(41.4 mg, 27.73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 417. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.27-6.31 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 7.83-88.12 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
실시예 209. 화합물 209의 합성
209의 합성
CD3OD(3 mL) 중 239(180 mg, 0.333 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=5:1)에 의해 정제하여 209(97.9 mg, 53.74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.84-0.97 (m, 4H), 1.36-1.59 (m, 1H), 1.59-1.83 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.87-4.96 (m, 4H), 6.88-6.90 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H).
실시예 210. 화합물 210의 합성
1. 210의 합성
MeCN(30 mL) 중 I-3b(1.8 g, 7.164 mmol, 1 당량)의 용액을 2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤(1.07 g, 10.746 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 210a(1.8 g, 63.14%)가 황색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
2. 210b의 합성
H2O(30 mL) 중 210a(1.8 g, 5.654 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaHCO3(4.75 g, 56.540 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(5x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 210b(200 mg, 9.42%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 210c의 합성
10mL MeOH 중 210b(180 mg, 0.599 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(20 mg, 10%)를 50 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 210c(100 mg, 49.37%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 210d의 합성
DCE(3 mL) 중 210c(80 mg, 0.296 mmol, 1 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(51.82 mg, 0.296 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(125.44 mg, 0.592 mmol, 2 당량) 및 HOAc(17.77 mg, 0.296 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 210d(50 mg, 35.80%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
5. 210의 합성
DCM(5 mL) 중 210d(40 mg, 0.093 mmol, 1 당량) 및 피리딘(73.68 mg, 0.931 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(9.67 mg, 0.033 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 0% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 210(19.2 mg, 43.00%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 456. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 2.37-2.45 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.00-5.03 (m, 2H), 5.03-5.07 (m, 2H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H), 7.04-7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H).
실시예 211. 화합물 211의 합성
1. 211a의 합성
DMF(10 mL) 중 208b(800 mg, 3.650 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH(218.95 mg, 5.475 mmol, 1.5 당량, 오일 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기에 3-브로모옥세탄(999.81 mg, 7.300 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 퀀칭하고 DCM(3*25 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 9:1)에 의해 정제하여 211a(134 mg, 13.34%)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 211b의 합성
MeOH(2 mL) 중 211a(120 mg, 0.436 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 30 mg)를 50 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 211b(103 mg, 96.32%)가 황색 고체로서 생성되었다.
3. 211c의 합성
DCE(2 mL) 중 211b(103 mg, 0.420 mmol, 1 당량)의 용액을 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(88.24 mg, 0.504 mmol, 1.2 당량)로 실온에서 30분 동안 처리한 다음 NaBH(OAc)3(178.00 mg, 0.840 mmol, 2 당량) 및 HOAc(25.22 mg, 0.420 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x7 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 211c(89.9 mg, 52.94%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 211의 합성
DCM(2 mL) 중 211c(80 mg, 0.198 mmol, 1 당량) 및 피리딘(93.89 mg, 1.188 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(20.55 mg, 0.069 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCE/MeOH(10:1)(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 16% B 내지 46% B, 46% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.65;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 211(35.7 mg, 41.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 431. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.42 (s, 3H), 4.42-4.45 (t, 2H), 4.77-4.80 (t, 2H), 5.18-5.20 (t, 1H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.78-7.79 (d, 1H), 8.57 (s, 1H).
실시예 212. 화합물 212의 합성
212의 합성
212-1(240 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 90% B 내지 90% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 11.69; RT2(분): 14.54, 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 212(129.8 mg, 33.30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 453. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.08-1.09 (m, 3H), 2.55-2.58 (m, 3H), 2.87-2.89 (m, 2H), 3.23-3.25(s, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.80(s, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.70 (s, 1H).
실시예 213. 화합물 213의 합성
213의 합성
213-1(350 mg)을 하기 조건: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 65% B 내지 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.96; RT2(분): 13.78; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 2 mL; 실행 횟수: 6으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 29% B 내지 55% B, 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 213(71.9 mg, 21.50%)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 214. 화합물 214의 합성
214의 합성
214-1(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 28분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT2(분): 11.87, RT2(분): 16.98, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 214(25.7 mg, 31.87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.09-1.11 (d, 3H), 1.43-1.46 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.07-7.09 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 215. 화합물 215의 합성
1. 215a의 합성
1,4-디옥산 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘(30 g, 124.988 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 SeO2(55.47 g, 499.952 mmol, 4 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 120℃에서 밤새 조사하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 DCM(3x100 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 실온에서 물(500mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215a(25 g, 78.75%)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 215b의 합성
DCM(1.5 L) 중 메틸프로판디올(50 g, 554.803 mmol, 1 당량)의 용액을 TEA(168.43 g, 1664.409 mmol, 3 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 처리한 다음 TsCl(317.30 g, 1664.409 mmol, 3 당량)을 세 부분으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 pH 7로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(4x 300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(200:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215b(170 g, 70.74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 215c의 합성
DMF(2 L) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(50 g, 256.182 mmol, 1 당량)의 용액을 Cs2CO3(417.34 g, 1280.910 mmol, 5 당량)로 질소 분위기 하의 0℃에서 3시간 동안 처리한 다음 2-메틸프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(204.17 g, 512.364 mmol, 2 당량)를 두 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 pH 7로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(4x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(200:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215c(13 g, 18.73%)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 215d의 합성
EtOH(300 mL) 중 215c(13 g, 52.153 mmol, 1 당량) 및 히드라진(16.71 g, 521.530 mmol, 10 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215d(12 g, 85.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 215e의 합성
테트라히드로푸란(300 mL) 중 215d(18 g, 72.211 mmol, 1 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트(15.84 g, 216.633 mmol, 3 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 215e(19 g, 78.35%)가 백색 고체로서 생성되었다.
6. 215f의 합성
H2O(400 mL) 중 215e(19 g, 58.937 mmol, 1 당량) 및 NaOH(11.79 g, 294.685 mmol, 5 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x60 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 215f(16 g, 83.84%)가 백색 고체로서 생성되었다.
7. 215g의 합성
EtOAc(200 mL) 및 H2O(200 mL) 중 215f(16 g, 52.568 mmol, 1 당량)의 용액을 NaNO2(36.27 g, 525.680 mmol, 10 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 처리한 다음 HNO3(33.12 g, 525.680 mmol, 10 당량)/500 ml H2O를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(3x100 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 이에 따라 215g(14 g, 94.87%)가 황색 고체로서 생성되었다.
8. 215h의 합성
500 mL MeOH 중 215g(14 g, 51.412 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 1.6 g)를 1 L 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 MeOH(3x60 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 215h(10 g, 72.24%)가 황색 고체로서 생성되었다.
9. 215i의 합성
DCE(60 mL) 중 215h(3 g, 12.380 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드(4.72 g, 18.570 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(5.25 g, 24.760 mmol, 2 당량) 및 HOAc(0.74 g, 12.380 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(60 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 PH-215i(3 g, 48.94%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 215j의 합성
DCM(30 mL) 중 215i(3 g, 6.220 mmol, 1 당량) 및 피리딘(2.95 g, 37.320 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.65 g, 2.177 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하의 실온에서 20분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(50mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 80mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(40:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215j(2.8 g, 84.47%)를 황색 고체로서 제공하였다.
11. 215k의 합성
디옥산(70.00 mL) 중 215j(2.2 g, 4.345 mmol, 1 당량), TMEDA(1.01 g, 8.690 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(0.31 g, 0.869 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(0.10 g, 0.434 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 215k(1.4 g, 70.75%)를 황색 고체로서 제공하였다.
12. 215l의 합성
50 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 215k(700 mg, 1.537 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로 [2.4] 헵탄 히드로클로라이드(224.00 mg, 2.305 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 HOAc(184.60 mg, 3.074 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3(651.49 mg, 3.074 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1)(5x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 37% B 내지 67% B; 파장: 220 nm; RT(분): 7.17;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 215l(340 mg, 41.22%)을 황색 고체로서 제공하였다.
13. 215의 합성
215l(340mg)을 하기 조건: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.70; RT2(분): 10.08; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.1 mL; 실행 횟수: 34으로 키랄 분리에 의해 정제하여 215(71.7 mg, 21.08%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 537. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0.58-0.64 (m, 4H), δ1.17-1.19 (m, 3H), δ1.89-1.92 (t, 2H), δ2.38-2.41 (m, 2H), δ2.43-2.53 (m, 1H), δ2.61 (s, 2H), δ2.83-2.87 (m, 2H), δ3.14-3.19 (m, 2H), δ3.32-3.36 (m, 3H), δ3.53 (s, 2H), δ7.16-7.17 (d, 2H), δ7.21-7.24 (m, 1H), δ7.51-7.59 (m, 2H), δ7.68-7.69 (m, 2H), δ8.39 (s, 1H).
실시예 216. 화합물 216의 합성
216의 합성
DCE(10 mL) 중 215k(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(441.14 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(355.50 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(744.56 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(500 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 32% B 내지 54% B, 54% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.52)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 216(300 mg, 31.67%)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 217. 화합물 217의 합성
217a의 합성
DCE(8 mL) 중 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(539.71 mg, 3.514 mmol, 2 당량) 및 215k(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(533.25 mg, 5.271 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(1116.84 mg, 5.271 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(500 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물(500 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 38% B 내지 65% B, 65% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.68)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 217a(400 mg, 41.97%)를 황색 고체로서 제공하였다.
217의 합성
217a(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.93; RT2(분): 13.92; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 217(103.5 mg, 20.20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.09-1.11 (d, 3H), 1.29-1.34 (d, 3H), 1.50-1.71 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 3H), 2.27-2.49 (m, 5H), 2.60-2.62 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).
실시예 218. 218의 합성
1. 218a의 합성
DMF(1000 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(48 g, 245.934 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(400.65 g, 1229.670 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(99.61 g, 737.802 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl(수성)(3000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218a(45 g, 68.27%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 218b의 합성
MeOH(800 mL) 중 218a(45 g, 180.530 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 H2O(200 mL) 중 NaOH(21.66 g, 541.590 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x1000 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 218b(32.1 g, 68.78%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
3. 218c의 합성
DMF(500 mL) 중 218b(32 g, 136.032 mmol, 1 당량) 및 메톡시(메틸)아민히드로클로라이드(17.25 g, 176.842 mmol, 1.3 당량)의 용액에 HATU(56.90 g, 149.635 mmol, 1.1 당량) 및 DIEA(52.74 g, 408.096 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(2000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218c(35 g, 85.98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
4. 218d의 합성
MeOH(800 mL) 중 218c(34 g, 122.167 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(3.4 g, 10%)를 2L 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 218d(26 g, 77.13%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
5. 218e의 합성
DCM(500 mL) 중 218d(26 g, 104.701 mmol, 1 당량) 및 DIEA(40.60 g, 314.103 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 CbzCl(35.72 g, 209.402 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물(500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218e(28 g, 66.43%)를 백색 고체로서 제공하였다.
6. 218f의 합성
THF(300 mL) 중 218e(28 g, 73.210 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr(366.05 mL, 366.050 mmol, 5 당량, 1M)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(1000 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218f(17 g, 62.11%)를 백색 고체로서 제공하였다.
7. 218g의 합성
톨루엔(150 mL) 중 218f(13 g, 36.990 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민(22.56 g, 110.970 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 218g(16.5 g, 87.78%)가 연황색 오일로 생성되었다.
8. 218h의 합성
EtOH(200 mL) 중 218g(16.5 g, 40.588 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(20.32 g, 405.880 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218h(5.28 g, 30.49%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
9. 218i의 합성
DCM(50 mL) 중 218h(4.7 g, 12.518 mmol, 1 당량) 및 (Boc)2O(3.55 g, 16.273 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 TEA(2.53 g, 25.036 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218i(2.5 g, 37.79%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
10. 218j의 합성
MeOH(150 mL) 중 218i(2.5 g, 5.257 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(0.25 g, 10%)를 500mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 218j(1.7 g, 80.51%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
11. 218k의 합성
DCE(8 mL) 중 218j(500 mg, 1.464 mmol, 1 당량) 및 I-2(419.23 mg, 1.464 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(620.70 mg, 2.928 mmol, 2 당량) 및 HOAc(87.94 mg, 1.464 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM /MeOH 30:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 218k(510 mg, 52.95%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
12. 218l의 합성
DCM(10 mL) 중 218k(500 mg, 0.817 mmol, 1 당량) 및 피리딘(646.50 mg, 8.170 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(97.02 mg, 0.327 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 218l(410 mg, 70.79%)을 황색 고체로서 제공하였다.
13. 218m 합성
DCM(5 mL) 중 218l(400 mg, 0.627 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 59% B 내지 88% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 218m(280 mg, 81.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
14. 218의 합성
218(280 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.96; RT2(분): 12.91; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 218(89.5 mg, 31.80%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS:(ES, m/z):[M+H]+ 538. H-NMR:(400 MHz, CD3OD, δ ppm):0.89-0.99 (m, 4H), 1.57-1.71 (m, 6H), 1.73-2.12 (m, 9H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 219. 화합물 219의 합성
1. 219의 합성
218m(280 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.96; RT2(분): 12.91; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 219(89.5 mg, 31.80%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS:(ES, m/z):[M+H]+ 538. H-NMR:(400 MHz, CD3OD, δ ppm):0.89-0.99 (m, 4H), 1.57-1.71 (m, 6H), 1.73-2.12 (m, 9H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.32-3.32 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
실시예 220. 화합물 220의 합성
1. 220a의 합성
DCE(5 mL) 중 218j(500 mg, 1.464 mmol, 1 당량) 및 218j(422.12 mg, 1.464 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(87.94 mg, 1.464 mmol, 1 당량) 및 STAB(620.70 mg, 2.928 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 220a(560 mg, 56.70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 220b의 합성
DCM(10 mL) 중 220a(550 mg, 0.896 mmol, 1 당량) 및 피리딘(708.87 mg, 8.960 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(106.37 mg, 0.358 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 220b(430 mg, 67.50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 220c의 합성
DCM(5 mL) 중 220b(420 mg, 0.657 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 44% B 내지 74% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.43)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 220c(300 mg, 82.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 220의 합성
220c(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.13; RT2(분): 12.97; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 220(132.7 mg, 43.88%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-220 (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR-220 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.13-1.15 (d, 3H), 1.61-1.77 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.03-4.18 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
실시예 221. 화합물 221의 합성
221의 합성
220c(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.13; RT2(분): 12.97; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 221(139.2 mg, 45.94%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR 0: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.13-1.15 (d, 3H), 1.61-1.77 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 4H), 1.91-2.10 (m, 5H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
실시예 222. 화합물 222의 합성
1. 222의 합성
215l(340mg)을 하기 조건: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.70; RT2(분): 10.08; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주입 부피: 0.1 mL; 실행 횟수: 34으로 키랄 분리에 의해 정제하여 222(131.0 mg, 38.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 537. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0.58-0.65 (m, 4H) δ1.17-1.18 (d, 3H), δ1.89-1.92 (t, 2H), δ2.38-2.41 (m, 3H), δ2.43-2.53 (m, 1H), δ2.61 (m, 1H), δ2.83-2.87 (m, 2H), δ2.97-3.01 (m, 2H), δ3.32-3.36 (m, 3H), δ3.53 (s, 2H), δ7.16-7.17 (dd, 2H), δ7.21-7.24 (m, 1H), δ7.51-7.59 (m, 2H), δ7.68-7.69 (m, 2H), δ8.39 (s, 1H).
실시예 223. 화합물 223의 합성
1. 223a의 합성
MeOH(80 mL) 중 [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(8 g, 28.264 mmol, 1 당량)의 용액에 H2SO4(0.28 g, 2.826 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하의 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 223a(8 g, 95.28%)가 무색 오일로 생성되었다.
2. 223b의 합성
DMF(90 mL) 중 223a(8 g, 26.930 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(4.74 g, 14.542 mmol, 0.54 당량)의 교반된 혼합물에 브로모시클로부탄(2.84 g, 21.005 mmol, 0.78 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(500 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 223b(9 g, 95.17%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 223c의 합성
EtOH(40 mL) 중 223b(8 g, 22.781 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물(98%)(9.11 g, 182.248 mmol, 8 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 실온에서 희석하였다. EtOH를 감압 하에서 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 223c(7.9 g, 98.75%)가 백색 고체로서 생성되었다.
4. 223d의 합성
테트라히드로푸란(80 mL) 중 223c(7.9 g, 22.496 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(3.29 g, 45.001 mmol, 2.00 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. THF를 감압 하에서 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 223d(8.5 g, 89.05%)가 백색 고체로서 생성되었다.
5. 223e의 합성
NaOH(53.112 mL, 53.112 mmol, 8 당량, 1M) 중 223d(8.45 g, 6.639 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 HCl(1 M)로 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 223e(6 g, 74.15%)가 백색 고체로서 생성되었다.
6. 223f의 합성
EA(8 mL) 및 H2O(24 mL) 중 223e(6 g, 14.769 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(10.19 g, 147.690 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(147.748 mL, 147.748 mmol, 10.00 당량, 1M)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(4x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 223f(1.8 g, 32.57%)를 백색 고체로서 제공하였다.
7. 223g의 합성
NH4OH(15 mL) 및 MeCN(15 mL) 중 223f(3 g, 8.017 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cu2O(0.23 g, 1.603 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(5x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 223g(1.6 g, 64.31%)가 백색 고체로서 생성되었다.
8. 223h의 합성
DCE(7 mL) 중 223g(600 mg, 1.933 mmol, 1 당량) 및 5-{[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(1107.09 mg, 3.866 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 HOAC(116.11 mg, 1.933 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3(819.56 mg, 3.866 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 223h(820 mg, 73.04%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 223i의 합성
DCM(24 mL) 중 223h(820 mg, 1.412 mmol, 1 당량) 및 피리딘(670.27 mg, 8.472 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(146.68 mg, 0.494 mmol, 0.35 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 223i(480 mg, 56.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 223의 합성
223i(480 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.52; RT2(분): 5.64; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제1 피크는 생성물이었음)으로 키랄-분취용-HPLC에 의해 분리하였다. 이에 따라 223(195.1 mg, 40.65%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-223 (ES, m/z): [M+H] + 607. H-NMR-223 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.82-0.90 (m, 4H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 6H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.52-2.74 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.44-4.46 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.55-7.59 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.14-8.18 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 224. 화합물 224의 합성
화합물 224의 합성
223i(480 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내 30% B 내지 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.52; RT2(분): 5.64; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제2 피크는 생성물이었음)으로 키랄-분취용-HPLC에 의해 분리하였다. 이에 따라 2224(185.3 mg, 38.60%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-224 (ES, m/z): [M+H] + 607. H-NMR-224 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.82-0.90 (m, 4H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.44-4.46 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.55-7.59 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.14-8.18 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 225. 화합물 225의 합성
225a의 합성
DCE(3 mL) 중 235c(299.40 mg, 0.990 mmol, 1.2 당량) 및 (R)-3-(시클로부틸(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아닐린(200 mg, 0.825 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(349.84 mg, 1.650 mmol, 2 당량) 및 HOAc(49.56 mg, 0.825 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 225a(300 mg, 65.32%)를 황색 고체로서 제공하였다.
225의 합성
DCM(3 mL) 중 225a(200 mg, 0.378 mmol, 1 당량) 및 피리딘(39.30 mg, 0.132 mmol, 0.35 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(39.30 mg, 0.132 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(10 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: C18 실리카 겔 120 g; 이동상, 0.1% NH4HCO3 물 중 MeCN, 10분 내 20% 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 225(96.6 mg, 45.71%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-PH-225 (ES, m/z): [M+H]+: 555. H-NMR-PH-225 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.32-1.50 (m, 2H), δ 1.62-1.85 (m, 7H), δ 2.03-2.21 (m, 3H), δ 2.63-2.73 (m, 2H), δ 3.18-3.25 (m, 7H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.01 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.44-7.48 (m, 1H), δ 7.60-7.62 (d, 2H), δ 7.70 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 226. 화합물 226의 합성
226의 합성
216a(300mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 45% B 내지 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.77; RT2(분): 16.98; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 15)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 226(156.8 mg, 51.64%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 529. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.12-1.13 (m, 3H), δ 1.80-1.97 (m, 1H), δ 2.04-2.25 (m, 1H), δ 2.28-2.33 (m, 1H), δ 2.51 (s, 3H), δ 2.63-2.65 (d, 1H), δ 2.81-2.95 (m, 2H), δ 3.21 (s, 3H), δ 3.33 (s, 1H), δ 3.45 (s, 1H), δ 5.12-5.31 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.23-7.25 (d, 1H), δ 7.41 (s, 1H), δ 7.43-7.46 (m, 1H), δ 7.62-7.63(d, 1H), δ 7.68 (s, 1H), δ 7.82 (s, 1H), δ 8.31 (s, 1H).
실시예 227. 화합물 227의 합성
217a(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.93; RT2(분): 13.92; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 227(210.3 mg, 40.63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-227 (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR-227 (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.09 (s, 3H), 1.29-1.34 (d, 3H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 3H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.22-7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)
실시예 228. 화합물 228의 합성
228a의 합성
DCE(10 mL) 중 215k(800 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량) 및 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로라이드(420.13 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(355.50 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(744.56 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.36/7.63)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 228a(320 mg, 34.16%)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 229. 화합물 229의 합성
229a의 합성
DCE(8 mL) 중 215k(800 mg, 1.757 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드(490.42 mg, 3.514 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(355.49 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(744.57 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(500 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 17% B 내지 30% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 5.27)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 229a(400 mg, 41.13%)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 230. 화합물 230의 합성
1. 230a의 합성
THF(100 mL) 중 에틸 2-(3-(3-니트로페닐)옥세탄-3-일)아세테이트(10 g, 37.698 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DIBA1-H(37.70 mL, 75.396 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 230a(4 g, 43.25%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
2. 230b의 합성
DCM(100 mL) 중 230a(4 g, 17.919 mmol, 1 당량) 및 MsCl(3.08 g, 26.879 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA(5.44 g, 53.757 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(2 x 100mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 230b(4 g, 66.68%)가 황색 오일로 생성되었다.
3. 230c의 합성
DMSO(100 mL) 중 230b(4 g, 13.275 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 t-BuOK(4.47 g, 39.825 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(300 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 230c(2 g, 71.21%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 230d의 합성
THF(20 mL) 중 230c(1.5 g, 7.309 mmol, 1 당량) 및 OsO4(0.19 g, 0.731 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 H2O(10 mL) 중 NMO(2.57 g, 21.927 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 230d(1.5 g, 78.92%)가 갈색 오일로 생성되었다.
5. 230e의 합성
MeOH(30 mL) 중 230d(1.5 g, 6.270 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaIO4(2.68 g, 12.540 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 230e(750 mg, 51.96%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
6. 230f의 합성
MeCN(5 mL)/H2O(2 mL) 중 230e(400 mg, 1.931 mmol, 1 당량) 및 TEMPO(30.17 mg, 0.193 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 NaOCl(114.97 mg, 1.545 mmol, 0.8 당량) 및 NaOClO(698.44 mg, 7.724 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(0.5% FA), 10분 내 30% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 230f(200 mg, 45.02%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
7. 230g의 합성
DMF(3 mL) 중 230f(200 mg, 0.896 mmol, 1 당량) 및 1-아미노-3-메틸티오우레아(141.35 mg, 1.344 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 HATU(442.96 mg, 1.165 mmol, 1.3 당량) 및 DIEA(231.64 mg, 1.792 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 230g(180 mg, 58.25%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
8. 230h의 합성
H2O(3 mL) 중 NaOH(92.80 mg, 2.320 mmol, 4 당량)의 교반된 용액에 230g(180 mg, 0.580 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 230h(120 mg, 65.11%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
9. 230i의 합성
H2O(3 mL) 중 230h(120 mg, 0.411 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(283.24 mg, 4.110 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(4.11 mL, 4.110 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 230i(80 mg, 68.89%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
10. 230j의 합성
MeOH(10 mL) 중 230i(75 mg, 0.288 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(7.5 mg, 10%)를 50mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 230j(50 mg, 67.81%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
11. 230k의 합성
DCE(2 mL) 중 230i(50 mg, 0.217 mmol, 1 당량) 및 10b(60.67 mg, 0.239 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(13.04 mg, 0.217 mmol, 1 당량) 및 STAB(92.04 mg, 0.434 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 230k(50 mg, 45.73%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
12. 230의 합성
DCM(3 mL) 중 230k(50 mg, 0.107 mmol, 1 당량) 및 피리딘(126.69 mg, 1.605 mmol, 15 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(19.01 mg, 0.064 mmol, 0.6 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3), B:MeCN, 10분 내 50% B 내지 60% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 230(31.3 mg, 58.71%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-230 (ES, m/z): [M+H]+ 494. H-NMR-230(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3.25 (s, 3H), 5.12-5.14 (d, 2H), 5.38-5.40 (d, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
실시예 231. 화합물 231의 합성
1. 231a의 합성
THF(40 mL) 중 231-1(4 g, 8.520 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-메틸모르폴린(2.59 g, 25.560 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4(9.69 g, 34.080 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN(1.61 g, 25.560 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(40 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 물(120 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10:1)(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(60:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 231a(1.2 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 231a(1 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 40분 내 2% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 231a(850 mg, 16.55%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 231의 합성
231a(830 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.72; RT2(분): 6.96; RT3(분): 7.75; RT4(분): 9.80; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 231(174.1 mg, 19.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR: H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.00-1.02 (d, 3H), δ1.24-1.27 (d, 3H), δ1.76-1.81 (m, 6H), δ2.01-2.12 (m, 2H), δ2.69-2.80 (m, 2H), δ3.17-3.28 (m, 1H), δ3.39-3.48 (m, 6H), δ3.71-4.28 (m, 2H), δ7.05 (s, 1H), δ7.11-7.24 (d, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.40-7.55 (t, 1H), δ7.62 (s, 1H), δ7.65-7.80 (m, 2H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 232. 화합물 232의 합성
1. 232의 합성
231a(830 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.72; RT2(분): 6.96; RT3(분): 7.75; RT4(분): 9.80; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 232(122.5 mg, 14.61%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-232 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-232 H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.00-1.06 (d, 3H), δ1.25-1.27 (d, 3H), δ1.72-1.81 (m, 6H), δ2.01-2.12 (m, 2H), δ2.59-2.63 (m, 1H), δ2.77-2.80 (d, 1H), δ3.17-3.28 (m, 1H), δ3.36-3.50 (m, 6H), δ3.71-3.74 (d, 1H), δ4.24-4.28 (d, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ7.18-7.24 (d, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.41-7.48 (t, 1H), δ7.62 (s, 1H), δ7.66-7.70 (d, 1H), δ7.73 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 233. 화합물 233의 합성
233의 합성
231a(830 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.72; RT2(분): 6.96; RT3(분): 7.75; RT4(분): 9.80; 제3 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 233(101.8 mg, 12.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-233 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-233 H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ0.96-1.05 (d, 3H), δ1.24-1.27 (d, 3H), δ1.72-1.81 (m, 6H), δ2.03-2.12 (m, 2H), δ2.65-2.74 (m, 2H), δ3.17-3.25 (m, 1H), δ3.39-3.50 (m, 6H), δ3.75-3.80 (d, 1H), δ4.24-4.28 (d, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ7.18-7.24 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.41-7.48 (t, 1H), δ7.62 (s, 1H), δ7.66-7.70 (d, 1H), δ7.73 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 234. 화합물 234의 합성
234의 합성
231a(830 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.72; RT2(분): 6.96; RT3(분): 7.75; RT4(분): 9.80; 제4 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 234(117.6 mg, 13.89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-234 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-234 H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.02-1.08 (d, 3H), δ1.21-1.31 (d, 3H), δ1.72-1.81 (m, 6H), δ2.03-2.12 (d, 2H), δ2.31-2.49 (m, 1H), δ2.58-2.63 (d, 1H), δ274-2.83 (d, 1H), δ3.17-3.25 (m, 1H), δ3.39-3.43 (d, 4H), δ3.43-3.51 (m, 1H), 3.68-3.82 (d, 1H), δ4.24-4.28 (d, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ7.18-7.24 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.41-7.48 (t, 1H), δ7.62 (s, 1H), δ7.66-7.70 (d, 1H), δ7.73 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 235. 화합물 235의 합성
1. 235a의 합성
235a(900mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 30% B; 컬럼 온도(35℃); 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.11; RT2(분): 6.28; 제1 피크는 235a이었음, 제2 피크는 235a.1이었음. 샘플 용매: MeOH--HPLC; 주입 부피: 1 mL; 실행 횟수: 30)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 235a(299.40 mg, 33.26%)가 황색 고체로서 생성되었다.
2. 235b의 합성
DCE(30 mL) 중 I-2(2.5 g, 10.033 mmol, 1.00 당량) 및 4-메톡시피페리딘 히드로클로라이드(3.04 g, 20.066 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(2.03 g, 20.066 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(4.25 g, 20.066 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 80mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 235b(2.5 g, 67.95%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
3. 235c의 합성
HCl(1 M, 30 mL) 중 235b(2 g, 5.741 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 실온에서. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 포화 NH4HCO3(수성)(30 ml)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 235c(1.4 g, 76.63%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
4. 235d의 합성
DCE(3 mL) 중 235a(299.40 mg, 0.990 mmol, 1.2 당량) 및 235c(200 mg, 0.825 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB(349.84 mg, 1.650 mmol, 2 당량) 및 HOAc(49.56 mg, 0.825 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 235d(300 mg, 65.32%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 235의 합성
DCM(3 mL) 중 235d(200 mg, 0.378 mmol, 1 당량) 및 피리딘(39.30 mg, 0.132 mmol, 0.35 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(39.30 mg, 0.132 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(5mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: C18 실리카 겔 120 g; 이동상, 0.1% NH4HCO3 물 중 MeCN, 10분 내 20% 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 235(85.9 mg, 28.18%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.32-1.50 (m, 2H), δ 1.62-1.85 (m, 7H), δ 2.03-2.21 (m, 3H), δ 2.63-2.73 (m, 2H), δ 3.18-3.25 (m, 5H), δ 3.31 (s, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.01 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.44-7.48 (m, 1H), δ 7.60-7.62 (d, 2H), δ 7.70 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 236. 화합물 236의 합성
236의 합성
228a(320 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내 45% B 내지 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.77; RT2(분): 16.98; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 15)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 236(190.2 mg, 59.14%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 523. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.50 (s, 4H), δ 1.07-1.09 (s, 3H), δ 2.51-2.55 (m, 3H), δ 2.87-2.89 (d, 2H), δ 3.15 (s, 3H), δ 3.30-3.33 (m, 4H), δ 4.47 (s, 2H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.44-7.48 (m, 1H), δ 7.60-7.62 (d, 1H), δ 7.70 (s, 1H), δ 7.83 (s, 1H), δ 8.29 (s, 1H).
실시예 237. 화합물 237의 합성
237의 합성
229a(400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 55% B 내지 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.58; RT2(분): 14.29, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 237(176.0 mg, 43.56%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.03-1.13 (d, 3H), 1.61-1.88 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.51-2.67 (m, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.64-4.77 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 238. 화합물 238의 합성
1. 238a의 합성
디옥산(150 mL) 중 1-브로모-3-메틸-5-니트로-벤젠(12 g, 55.55 mmol, 1 당량), BPD(21.1 g, 83.3 mmol, 1.5 당량), KOAc(16.35 g, 166.64 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(3.25 g, 4.44 mmol, 0.08 당량)의 혼합물을 탈기시키고 질소 분위기로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 PE / EA=5:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 238a(8 g, 55% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 238b의 합성
THF(90 mL) 및 물(30 mL) 중 238a(8 g, 30.4 mmol, 1 당량)의 용액에 NaIO4(5.05 mL, 91.2 mmol, 3 당량) 및 NH4OAc(11.7 g, 152. mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaHSO4를 첨가하고 물(100 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 PE / EA=1:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 238b(7.2 g, 65.43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=8.0 Hz, 2H) 8.09 (s, 2H) 8.00-8.04 (m, 1H) 2.44 (s, 3H)
3. 238c의 합성
MeOH(40 mL) 중 238b(2.3 g, 12.71 mmol, 1 당량)의 용액에 Pb/C(1.2 g, 10% 순도) 및 Boc2O(14.6 mL, 63.5 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소(15 Psi) 하의 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 40ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 238c(7.9 g, 82.5%)를 백색 고체로서 제공하였다. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
4. 238d의 합성
디옥산(45 mL) 중 클로로로듐;(1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔(102 mg, 208 umol, 0.023 당량)의 교반된 용액에 물(35 mL) 중 KOH(558 mg, 9.96 mmol, 1.1 당량)를 질소 분위기 하의 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 238c(3.5 g, 13.9 mmol, 1.54 당량) 및 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(1.29 g, 9.05 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 25℃에서 17.5시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc/PE=1:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 238d(3.66 g, 57.8%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5. 238e의 합성
EtOH(30 mL) 중 238d(3.66 g, 10.4 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O(8.31 mL, 167 mmol, 98% 순도, 16 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 EtOH(20 mL)를 제거한 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 238e(3.05 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 238f의 합성
THF(40 mL) 중 238e(3.05 g, 9.09 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄(1.33 g, 18.19 mmol, 1.24 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 40 mL로 희석하고 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 238f(4.71 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
7. 238g의 합성
물(40 mL) 중 NaOH(3.69 g, 92.24 mmol, 8 당량)의 용액에 238f(71 g, 11.53 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH를 5로 조정하고, 여과시키고 필터 케이크를 진공에서 농축시켜 238g(4.07 g, 90.4%)를 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-238g: (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.49 (s, 1H), 9.39-9.04 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
8. 238h의 합성
EtOH(50 mL) 중 238g(4.07 g, 10.4 mmol, 1 당량)의 용액에 라니-Ni(8 g, 93.38 mmol, 8.96 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 238h(1.68 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
9. 238i의 합성
DCM(16 mL) 중 238h(1.68 g, 4.69 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 238i(1.2 g, 미정제)를 자색 오일로서 수득하였다.
10. 238j의 합성
MeOH(30 mL) 중 238i(580 mg, 2.25 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드(456 mg, 1.80 mmol, 0.8 당량)의 용액에 HOAc(385 uL, 6.74 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(282 mg, 4.49 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 NaHCO3(100 ml)로 희석하고, DCM(30 ml x 3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 238j(440 mg, 39.4%)를 황색 고체로서 제공하였다.
11. 238의 합성
DCM(10 mL) 중 238j(220 mg, 443.26 umol, 1 당량)의 용액에 피리딘(214 uL, 2.66 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(52.6 mg, 177 umol, 0.4 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘(214 uL, 2.66 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(52.61 mg, 177.30 umol, 0.4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물(130 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동상 A: 물(0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 238(52.5 mg, 10.53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 522.0/524.0. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.11 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.98-4.87 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 239. 화합물 239의 합성
239의 합성
THF(4 mL) 및 물(1 mL) 중 238(80 mg, 153 umol, 1 당량) 및 BF3 염(67.1 mg, 306 umol, 2 당량)의 용액에 Cs2CO3(149.71 mg, 459.49 umol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판; 메탄설포네이트;[2-[2-(메틸아미노) 페닐]페닐]팔라듐(1+)(13.1 mg, 15.3 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 DCM(20 ml x3)으로 추출하였다. 조합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동상 A: 물(0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 35 mL/분; 구배: 8분 내 15% B 내지 55% B; 파장: 220 nm; RT(분): 10.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 239(10.8 mg, 12.7%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 555.3. H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.07 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.93-1.65 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 240. 화합물 240의 합성
1. 240a의 합성
DMF(800 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(50 g, 256.182 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(417.35 g, 1280.910 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,1-비스(브로모메틸)시클로프로판(175.17 g, 768.546 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응물물을 포화 NH4Cl(수성)(3 L)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x800 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240a(37 g, 50.86%)를 무색 오일로서 제공하였다.
2. 240b의 합성
1000mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 240a(37 g, 141.612 mmol, 1 당량) 및 NaOH(5.66 g, 141.612 mmol, 1 당량), MeOH(370 mL), H2O(20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(4M)로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 500mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240b(34 g, 97.11%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 240c의 합성
500mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 240b(17 g, 68.8 mmol, 1 당량) 및 DMF(170 mL), HATU(39.21 g, 103.2 mmol, 1.5 당량), DIEA(26.42 g, 206.4 mmol, 3 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(10.11 g, 103.2 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(800 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240c(17 g, 40.32%)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 240d의 합성
MeOH(400 mL) 중 240c(18.7 g, 64.412 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(1.87 g, 10%)를 1L 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 240d(16 g, 95.42%)가 황색 오일로 생성되었다.
5. 240e의 합성
DCM(500 mL) 중 240d(16 g, 61.459 mmol, 1 당량) 및 DIEA(27.80 g, 215.107 mmol, 3.5 당량)의 교반된 용액에 CbzCl(20.97 g, 122.918 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물(500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240e(22 g, 90.75%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 240f의 합성
THF(200 mL) 중 240e(17.2 g, 43.603 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr(109 mL, 109.00 mmol, 2.5 당량)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240f(7.13 g, 44.99%)를 황색 오일로서 제공하였다.
7. 240g의 합성
톨루엔(150 mL) 중 240f(11.83 g, 32.549 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민(33.09 g, 162.745 mmol, 5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 240g(13 g, 미정제)가 황색 오일로 생성되었다.
8. 240h의 합성
EtOH(200 mL) 중 240g(13 g, 31.10 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(15.55 g, 311.00 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(600 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240h(6 g, 49.87%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
9. 240i의 합성
DCM(50 mL) 중 240h(3 g, 7.742 mmol, 1 당량) 및 (Boc)2O(3.38 g, 15.484 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 DIEA(3.00 g, 23.226 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240i(2.7 g, 67.94%)를 백색 고체로서 제공하였다.
10. 240j의 합성
MeOH(50 mL) 중 240i(2.7 g, 5.537 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(270 mg, 10%)를 100mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 240j(1.7 g, 78.17%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
11. 240k의 합성
DCE(5 mL) 중 240j(300 mg, 0.849 mmol, 1 당량) 및 I-2(267.29 mg, 0.934 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(5.10 mg, 0.085 mmol, 0.1 당량) 및 STAB(359.76 mg, 1.698 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 240k(400 mg, 68.76%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
12. 240l의 합성
DCM(10 mL) 중 240k(400 mg, 0.641 mmol, 1 당량) 및 피리딘(507.24 mg, 6.410 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(76.11 mg, 0.256 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 240l(200 mg, 43.20%)이 황색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
13. 240의 합성
DCM(5 mL) 중 240l(200 mg)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 60% B 내지 90% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 240(106.2 mg, 61.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 550. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.79-0.95 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
실시예 241. 화합물 241의 합성
1. 241a의 합성
DCE(5 mL) 중 240j(300 mg, 0.849 mmol, 1 당량) 및 I-2(269.13 mg, 0.934 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 HOAc(5.10 mg, 0.085 mmol, 0.10 당량) 및 STAB(359.76 mg, 1.698 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 241a(400 mg, 71.55%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 241b의 합성
DCM(10 mL) 중 241a(400 mg, 0.639 mmol, 1 당량) 및 피리딘(505.64 mg, 6.390 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(75.87 mg, 0.256 mmol, 0.4 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 241b(300 mg, 64.81%)가 황색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
3. 241의 합성
DCM(8 mL) 중 241b(300 mg)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 45% B 내지 75% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.52)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 241(151.3 mg, 58.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 552. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.41-0.48 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 1.03-1.05 (d, 3H), 1.71-1.76 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.21 (s, 1H).
실시예 242. 화합물 242의 합성
1. 242a의 합성
MeOH(100 mL) 중 (3-브로모-5-플루오로페닐)아세트산(10 g, 42.912 mmol, 1 당량) 및 H2SO4(0.42 g, 4.291 mmol, 0.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물/얼음(200 mL)으로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 242a(10 g, 94.32%)가 무색 오일로서 생성되었다.
2. 242b의 합성
500mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 242a(10 g, 40.476 mmol, 1 당량), Cs2CO3(39.56 g, 121.428 mmol, 3 당량) 및 DMF(100 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(10.93 g, 80.952 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(300 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(1x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 242b(10 g, 74.66%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 242c의 합성
500mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 242b(10 g, 33.205 mmol, 1 당량), N2H4.H2O(16.62 g, 332.05 mmol, 10 당량) 및 EtOH(100 mL, 2754.023 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물(100mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 242c(10 g, 91.00%)가 황색 오일로 생성되었다.
4. 242d의 합성
500mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 242c(10 g, 33.205 mmol, 1 당량), 메틸 이소티오시아네이트(5.34 g, 73.051 mmol, 2.2 당량) 및 테트라히드로푸란(150 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 THF를 진공 하에서 이동시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(20 mL)로 세척하였다. 이에 따라 242d(10 g, 74.83%)가 백색 고체로서 생성되었다.
5. 242e의 합성
H2O(100 mL) 중 NaOH(4.27 g, 106.876 mmol, 4 당량)의 교반된 혼합물에 242d(10 g, 26.719 mmol, 1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 242e(9 g, 86.04%)가 황색 오일로 생성되었다.
6. 242f의 합성
H2O(90 mL) 중 242e(10 g, 28.069 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(19.37 g, 280.690 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(280 mL, 280.690 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)로 pH 8로 중화시켰다. 수성 층을 DCM(1x90 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(500:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 242f(3 g, 30.33%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
7. 242g의 합성
100mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 242f(3 g, 9.254 mmol, 1 당량), 벤젠메탄이민(1.68 g, 9.254 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(0.48 g, 0.463 mmol, 0.05 당량), Binap(0.43 g, 0.694 mmol, 0.075 당량), t-BuONa(1.07 g, 11.105 mmol, 1.2 당량) 및 톨루엔(30 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(200 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 242g(4 g, 61.10%)가 황색 오일로 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
8. 242h의 합성
100mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 242g(2.5 g, 5.889 mmol, 1 당량), HCl(1M)(20 mL) 및 THF(5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, A: 물(10mmol/L 0.1%NH4HCO3), B: MeCN, 20분 내 15% B 내지 30% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 동결건조에 의해 건조시켜 242h(300 mg, 18.00%)를 백색 고체로서 제공하였다.
9. 242i의 합성
DCE(5 mL) 중 242h(280 mg, 1.076 mmol, 1 당량) 및 I-2(677.48 mg, 2.368 mmol, 2.2 당량)의 교반된 용액에 HOAc(64.59 mg, 1.076 mmol, 1.00 당량) 및 NaBH(OAc)3(455.93 mg, 2.152 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 242i(320 mg, 52.14%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
10. 242j의 합성
DCM(10 mL) 중 242i(300 mg, 0.565 mmol, 1 당량) 및 피리딘(447.22 mg, 5.654 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(83.89 mg, 0.283 mmol, 0.50 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 242j(200 mg, 60.38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
11. 240의 합성
242j(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.72; RT2(분): 11.1, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 242(65.7 mg, 32.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 5H), 1.78-1.93 (m, 5H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 243. 화합물 243의 합성
243의 합성
242j(200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 40% B 내지 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.72; RT2(분): 11.1, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 243(74.3 mg, 36.78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-243 (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR-243 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 5H), 1.78-1.93 (m, 5H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 244. 화합물 244의 합성
1. 244a의 합성
491-6(40 g)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SC, 5*25 cm, 10 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ACN: MeOH=1: 1(1% 2M NH3-MeOH); 유속: 250 mL/분; 구배: 등용매 36% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.7; RT2(분): 12; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-SFC에 의해 분리하여 244a(13 g, 32.50%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 244b의 합성
250 mL MeOH 중 244a(22 g, 76.751 mmol, 1 당량, 95%)의 용액에 Pd/C(20%,5 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 244b(18 g, 92.91%)가 백색 고체로서 생성되었다.
3. 244c의 합성
DCE(4 mL) 중 244b(200 mg, 0.825 mmol, 1 당량) 및 I-2(285.50 mg, 0.990 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 STAB(524.76 mg, 2.475 mmol, 3 당량) 및 HOAc(49.56 mg, 0.825 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 244c(180 mg, 39.41%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 244의 합성
DCM(5 mL) 중 244c(180 mg, 0.350 mmol, 1 당량) 및 피리딘(166.01 mg, 2.100 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(85.11 mg, 0.287 mmol, 0.82 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=15:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물(110 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(110 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 28% B 내지 58% B, 58% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 244(43.3 mg, 22.07%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-244 (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR-244 (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.05 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 6H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.72-2.75 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.73-3.76 (d, 1H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (t, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 245. 화합물 245의 합성
245의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1 당량) 및 3,3-디메틸피롤리딘 히드로클로라이드(148.91 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(250 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 44% B 내지 74% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.32)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 245(159.5 mg, 53.41%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.05 (s, 6H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 5H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 246. 화합물 246의 합성
246의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1 당량) 및 메틸(2-메틸프로필)아민(95.69 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 HOAc(3.30 mg, 0.055 mmol, 0.1당량) 및 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(250 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 49% B 내지 79% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.70)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 246(62.3 mg, 21.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-246: (ES, m/z): [M+H]+ 527. H-NMR-246 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.93 (d, 6H), 1.68-1.93 (m, 6H), 2.01-2.09 (m, 3H), 3.27-3.33 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 247. 화합물 247의 합성
1. 247a의 합성
DCE(120 mL) 중 215a(10.38 g, 40.854 mmol, 1.1 당량) 및 244b(9 g, 37.140 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 STAB(15.74 g, 74.280 mmol, 2 당량) 및 HOAc(2.23 g, 37.140 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(200mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 350mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 247a(14 g, 74.55%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
2. 247b의 합성
DCM(150 mL) 중 247a(14 g, 29.146 mmol, 1 당량) 및 피리딘(13.83 g, 174.876 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(3.03 g, 10.201 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(200mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 300mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(20 mL)로 분쇄하여 정제하여 247b(12 g, 77.25%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 247c의 합성
디옥산(400.00 mL) 중 247b(14 g, 27.650 mmol, 1 당량), TMEDA(6.43 g, 55.300 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(1.98 g, 5.530 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(0.62 g, 2.765 mmol, 0.1 당량)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 오토클레이브를 CO/H2(1:1)로 3회 플러싱한 후, 혼합물을 CO/H2(1:1)로 80℃에서 밤새 10 atm으로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(20:1)로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 247c(12 g, 90.53%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 247의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드(133.51 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(7mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(143 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 34% B 내지 64% B, 64% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.78)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 247(101.3 mg, 34.97%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 525. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.97-1.03 (m, 3H), δ 1.22-1.35 (m, 1H), δ 1.61-1.85 (m, 5H), δ 1.86-2.13 (m, 3H), δ 2.15-2.22 (m, 1H), δ 2.52 (s, 1H), δ 2.53-2.56 (d, 1H), δ 2.72-2.76 (m, 1H), δ 3.15-7.23 (m, 1H), δ 3.35 (s, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.21-7.23 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H).
실시예 248. 화합물 248의 합성
248의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1.00 당량) 및 (3R)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드(133.51 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 34% B 내지 62% B, 62% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.83)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 248(81.7 mg, 28.09%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 525. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.97-1.03 (m, 3H), δ 1.22-1.35 (m, 1H), δ 1.61-1.85 (m, 5H), δ 1.86-2.13 (m, 3H), δ 2.15-2.22 (m, 1H), δ 2.52 (s, 1H), δ 2.53-2.56 (d, 1H), δ 2.72-2.76 (m, 1H), δ 3.15-7.23 (m, 1H), δ 3.35 (s, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.21-7.23 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 2H), δ 7.73 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H)
실시예 249. 화합물 249의 합성
249의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1.00 당량) 및 (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드(151.07 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 11분 내 28% B 내지 51% B, 51% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10.68)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 249(69.5 mg, 23.19%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 541. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.60-1.72 (m, 2H), δ 1.73-1.85 (m, 4H), δ 1.93-2.15 (m, 1H), δ 2.51-2.53 (d, 1H), δ 2.52-2.54 (m, 2H), δ 2.54-2.57 (m, 1H), δ 2.71-2.73 (d, 1H), δ 3.16 (s, 3H), δ 3.21-3.23 (d, 1H), δ 3.35-3.36 (m, 2H), δ 3.58 (s, 3H), δ 3.85-3.87 (d, 1H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 2H), δ 7.72 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 250. 화합물 250의 합성
250의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메톡시피페리딘 히드로클로라이드(126.44 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 38% B 내지 63% B, 63% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.12)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 250(111.7 mg, 36.36%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.02-1.13 (m, 1H) δ 1.28-1.32 (m, 1H), δ 1.61-1.75 (m, 2H), δ 1.76-1.89 (m, 4H), δ 1.90-1.98 (m, 2H), δ 2.01 (s, 1H), δ 2.14-2.46 (d, 1H), δ 2.62 (s, 1H), δ 2.90 (s, 1H), δ 3.56 (s, 5H), δ 3.32-3.36 (m, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 2H), δ 7.75 (s, 1H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 251. 화합물 251의 합성
251의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1 당량) 및 (3R)-3-메톡시피페리딘 히드로클로라이드(126.44 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(89 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 38% B 내지 63% B, 63% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.12)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 251(71.0 mg, 23.20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.02-1.13 (m, 1H) δ 1.28-1.32 (m, 1H), δ 1.61-1.75 (m, 2H), δ 1.76-1.89 (m, 4H), δ 1.90-1.98 (m, 3H), δ 2.01 (s, 1H), δ 2.14-2.46 (d, 1H), δ 2.62 (s, 1H), δ 3.56 (s, 5H), δ 3.32-3.36 (m, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 2H), δ 7.75 (s, 1H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 252. 화합물 252의 합성
252의 합성
DCE(1.5 mL) 중 252-1(0.1 g, 218 umol, 1 당량) 및 (1-메톡시시클로프로필)메탄아민(90.2 mg, 655 umol, HCl 염, 3 당량)의 용액에 TEA(121 uL, 874 umol, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 NaBH(OAc)3(231.68 mg, 1.09 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 CH2Cl2(2x 30 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물(0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 50% B; 파장: 220 nm; RT(분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 252(17 mg, 14% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 543.3. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J =12 Hz, 2 H), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.88 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 4.96-4.89 (m, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.68 (s, 2 H), 0.62-0.68 (m, 2 H), 0.47 (d, J =2.0 Hz, 2 H)
실시예 253. 화합물 253의 합성
253의 합성
DCE(0.5 mL) 중 252-11(100 mg, 218 umol, 1 당량) 및 테트라히드로푸란-2-일메탄아민(135 uL, 1.31 mmol, 6 당량)의 용액에 AcOH(13.1 mg, 218 umol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 NaBH(OAc)3(92.6 mg, 437 umol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 CH2Cl2(2x30 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물(0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내 20% B 내지 60% B; 파장: 220 nm; RT(분): 9.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 253(15 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 543.3.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J =10.8 Hz, 2 H), 7.73-7.78 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.40 (d, J =3.6 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.88 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 4.96-4.89 (m, 4 H), 3.92-3.84 (m, 2 H), 3.76-3.70 (m, 2 H) 3.63-3.58 (m, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 1.91-1.77 (m, 4 H), 1.54-1.51 (m, 1 H).
실시예 254. 화합물 254의 합성
1. 254a의 합성
2L 3구 둥근-바닥 플라스크에 3-브로모-5-니트로벤조니트릴(100 g, 440.496 mmol, 1 당량), Fe(73.80 g, 1321.488 mmol, 3 당량), NH4Cl(117.81 g, 2202.480 mmol, 5 당량), EtOH(800 mL) 및 H2O(200 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(2x100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(500 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 254a(88 g, 96.32%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
2. 254b의 합성
2L 3구 둥근-바닥 플라스크에 254a(88 g, 446.621 mmol, 1 당량), (Boc)2O(99.42 g, 455.553 mmol, 1.02 당량), Et3N(90.39 g, 893.242 mmol, 2 당량), DMAP(5.46 g, 44.662 mmol, 0.1 당량) 및 DCM(880 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(1000 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 200mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 254b(21 g, 15.03%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
3. 254c의 합성
THF(30 mL)/톨루엔(120 mL) 중 254b(15 g, 50.479 mmol, 1 당량) 및 트리이소프로필 보레이트(408.07 mg, 2.020 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(60.58 mL, 151.437 mmol, 3 당량, 2.5M)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하의 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(300 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10% 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 254c(4 g, 28.72%)가 황색 고체로서 생성되었다.
4. 254d의 합성
H2O(15 mL)/디옥산(55 mL) 중 KOH(16.79 mL, 25.184 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 [Rh(COD)Cl]2(0.52 g, 1.049 mmol, 0.05 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 254c(5.5 g, 20.987 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(5.97 g, 41.974 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(300 mL)로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(12:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 254d(2.4 g, 30.14%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
5. 254e의 합성
100mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 254d(2.4 g, 6.659 mmol, 1 당량) 및 EtOH(24 mL) 및 히드라진 수화물(98%)(173.62 mg, 3.475 mmol, 25 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(100mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x150 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(20:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 254e(1.4 g, 57.66%)를 분홍색 고체로서 제공하였다.
6. 254f의 합성
테트라히드로푸란(20 mL) 중 254e(1.35 g, 3.897 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(712.34 mg, 9.742 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 254f(1.05 g, 61.65%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
7. 254g의 합성
H2O(5 mL) 중 254f(1 g, 2.384 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 LiOH(228.37 mg, 9.535 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 4로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH(10:1)(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 254g(540 mg, 54.17%)를 백색 고체로서 제공하였다.
8. 254h의 합성
H2O(8 mL) 중 254g(520 mg, 1.295 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(893.61 mg, 12.950 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(13 mL, 12.950 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH(10:1)(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 254h(400 mg, 75.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 254i의 합성
DCM(10 mL) 중 254h(410 mg, 1.110 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10:1)(4x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 254i(300 mg, 89.33%)를 황색 오일로서 제공하였다.
10. 254j의 합성
DCE(5 mL) 중 254i(280 mg, 1.040 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드(396.14 mg, 1.560 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(440.71 mg, 2.080 mmol, 2 당량) 및 HOAc(6.24 mg, 0.104 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 254j(120 mg, 20.70%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
11. 254의 합성
DCM(5 mL) 중 254j(110 mg, 0.217 mmol, 1 당량) 및 피리딘(171.51 mg, 2.170 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(32.17 mg, 0.108 mmol, 0.5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(30 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. MeOH를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이에 따라 254(64.0 mg, 54.96%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS:(ES, m/z):[M+H]+ 533, H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):3.23(s, 3H), 3.41 (s, 2H), 4.90-4.96(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.60-7.63(m, 2H), 7.99(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.24-8.26(m, 2H).
실시예 255. 화합물 255의 합성
1. 255a의 합성
THF(700 mL) 중 M-브로모페닐아세트산(100 g, 465.017 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 i-PrMgBr(511.52 mL, 511.52 mmol, 1.1 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물에 에피클로로히드린(64.54 g, 697.525 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가적인 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 i-PrMgBr(511.52 mL, 511.52 mmol, 1.1 당량, 1M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(3.5 L)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 220 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 255a(34 g, 21.58%)가 무색 오일로 생성되었다.
2. 255b의 합성
DMF(200 mL) 중 255a(16 g, 59.017 mmol, 1 당량) 및 CH3I(25.13 g, 177.051 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(24.47 g, 177.051 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 20% 내지 70% 구배; 검출기, UV 220 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 255b(1.4 g, 7.90%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
3. 255c의 합성
EtOH(20 mL) 중 255b(1.4 g, 4.910 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(2.46 g, 49.100 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1(2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 255c(1.2 g, 78.86%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
4. 255d의 합성
테트라히드로푸란(15 mL) 중 255c(1.2 g, 4.208 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(0.77 g, 10.520 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 255d(1.5 g, 99.49%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
5. 255e의 합성
H2O(35 mL) 중 NaOH(1.34 g, 33.496 mmol, 8 당량)의 교반된 용액에 255d(1.5 g, 4.187 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1(2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 255e(1.5 g, 94.76%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
6. 255f의 합성
H2O(20 mL) 중 255e(1.5 g, 4.409 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(3.04 g, 44.090 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3(44.09 mL, 44.090 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 255f(1.3g, 86.11%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
7. 255g의 합성
20mL 압력 탱크 반응기에 255f(500 mg, 1.622 mmol, 1 당량), Cu2O(46.43 mg, 0.324 mmol, 0.2 당량), NH3.H2O(5 mL) 및 MeCN(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 255g(350 mg, 79.47%)를 연갈색 고체로서 제공하였다.
8. 255h의 합성
DCE(8 mL) 중 255g(350 mg, 1.433 mmol, 1 당량) 및 I-2(533.22 mg, 1.863 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(607.28 mg, 2.866 mmol, 2 당량) 및 HOAc(8.60 mg, 0.143 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 255h(550 mg, 70.87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 255i의 합성
THF(20 mL) 중 255h(550 mg, 1.069 mmol, 1 당량) 및 1H-이미다졸(363.80 mg, 5.345 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 TBSCl(483.27 mg, 3.207 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(80 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 255i(500 mg, 70.67%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
10. 255j의 합성
DCM(10 mL) 중 255i(500 mg, 0.795 mmol, 1 당량) 및 피리딘(628.92 mg, 7.950 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(117.96 mg, 0.398 mmol, 0.50 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 255j(400 mg, 69.14%)가 황색 고체로서 생성되었다.
11. 255의 합성
THF(2 mL) 중 255j(380 mg, 0.580 mmol, 1 당량) 및 H2O(6 mL, 2.900 mmol)의 교반된 용액에 HCl(2 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내 30% B 내지 55% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 8.27)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 255(225.8 mg, 71.26%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.41-1.65 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.30-5.32 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
실시예 256. 화합물 256의 합성
1. 256a의 합성
THF(120 mL) 중 247c(6 g, 13.174 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(0.18 g, 1.317 mmol, 0.1 당량)의 교반된 혼합물에 TMSCF3(3.75 g, 26.348 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내 10% 내지 65% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 256a(570 mg, 8.23%)가 황색 고체로서 생성되었다.
2. 256b의 합성
DCM(5 mL) 중 256a(570 mg, 1.085 mmol, 1 당량) 및 Et3N(219.54 mg, 2.170 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 MsCl(149.10 mg, 1.302 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 256b(660 mg, 미정제)가 황색 고체로서 생성되었다.
3. 256c의 합성
DCM(5 mL) 중 256b(660 mg, 1.094 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드(296.66 mg, 2.188 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(331.98 mg, 3.282 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 256c(140 mg, 21.10%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 256의 합성
256c(220 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11.3분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.02; RT2(분): 11.04; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물(84 mg, 38.18%)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(84 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.26; RT2(분): 11.22; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 256(17 mg, 20.24%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 607. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.89-0.97 (m, 5H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 5H), 1.91-1.94 (m, 5H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.29-4.33 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 257. 화합물 257의 합성
257의 합성
256c(220 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 113분 내 15% B 내지 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.02; RT2 (분): 11.04; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물(84 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(84 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.26; RT2(분): 11.22; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 257(22 mg, 26.19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]- 605. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.89-0.97 (m, 5H), 1.61-1.78 (m, 6H), 1.88-1.93 (m, 5H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.89-2.9t (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.28-4.33 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 258. 화합물 258의 합성
258의 합성
EtOH(6 mL) 중 247c(400 mg, 0.878 mmol, 1 당량) 및 피라졸리딘-3-온 히드로클로라이드(215.26 mg, 1.756 mmol, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4(49.84 mg, 1.317 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(30 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 16% B 내지 46% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 258(19.2 mg, 4.12%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 526. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 259. 화합물 259의 합성
259의 합성
DCE(3 mL) 중 247c(250 mg, 0.549 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드(111.05 mg, 1.098 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 DCE(3 mL) 중 TEA(111.09 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(232.68 mg, 1.098 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(89 mg)을 하기 조건 (컬럼: Kinetex EVO prep C18, 30*150, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 11분 내 30% B 내지 40% B, 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10.25)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 259(66.6 mg, 21.26%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 541. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.60-1.72 (m, 2H), δ 1.73-1.85 (m, 4H), δ 1.93-2.15 (m, 2H), δ 2.51-2.53 (d, 2H), δ 2.52 (s, 1H), δ 2.54-2.57 (m, 1H), δ 2.71-2.73 (d, 1H), δ 3.16 (s, 3H), δ 3.21-3.23 (d, 1H), δ 3.35 (s, 1H), δ 3.52 (s, 2H), δ 3.58 (s, 3H), δ 3.85-3.87 (d, 1H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 2H), δ 7.72 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 260. 화합물 260의 합성
1. 260a의 합성
100mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 DMF(8 mL) 중 208b(700 mg, 1.597 mmol, 1 당량) 및 NaH(191.58 mg, 4.791 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(646.68 mg, 4.791 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(100 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 260a(250 mg, 28.65%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 260b의 합성
MeOH(6 mL) 중 260a(240 mg, 0.878 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 260b(210 mg, 98.28%)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 260c의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 DCE(3 mL) 중 260b(200 mg, 0.822 mmol, 1 당량) 및 I-2(282.40 mg, 0.986 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(261.72 mg, 1.233 mmol, 1.5 당량) 및 HOAc(49.36 mg, 0.822 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(4x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 260c(160 mg, 37.90%)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 260의 합성
DCM(6 mL) 중 260c(150 mg, 0.292 mmol, 1 당량) 및 피리딘(138.61 mg, 1.752 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐(30.33 mg, 0.102 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 260(60.6 mg, 38.45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.77-0.91 (m, 4H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.77-1.91 (m, 3H), 2.27-2.29 (m, 2H), 2.72-7.74 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.47-4.51 (t, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
실시예 261. 화합물 261의 합성
1. 261a의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250-mL 3구 둥근-바닥 플라스크에, tert-부틸 3-옥소아제판-1-카르복실레이트(5.2 g, 24.381 mmol, 1 당량), MeOH(60 mL), NaBH4(1844.70 mg, 48.762 mmol, 2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 3×100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 261a(5.2 g, 88.17%)가 갈색 고체로서 생성되었다.
2. 261b의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100-mL 3구 둥근-바닥 플라스크에, 261a(2.8 g, 13.006 mmol, 1 당량), THF(30 mL), NaH(936.32 mg, 39.018 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 CH3I(5537.98 mg, 39.018 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 3×100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 261b(2.5 g, 77.12%)가 백색 고체로서 생성되었다.
3. 261c의 합성
250-mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 261b(2.5 g, 10.902 mmol, 1 당량), 디옥산(30 mL), 디옥산 중 HCl(3 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 261c(3 g, 미정제)가 황색 오일로 생성되었다.
4. 261d의 합성
DCE(6 mL) 중 261c(436.48 mg, 2.634 mmol, 2 당량) 및 247c(600 mg, 1.317 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(399.94 mg, 3.951 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(837.63 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH = 15:1로 TLC에 의해 정제하여 미정제 생성물(300 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 41% B 내지 66% B, 66% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.58)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 261d(120 mg, 15.38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 261의 합성
261d(120 mg, 0.211 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.78; RT2 (분): 9.06; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 261(43.2 mg, 35.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.38-1.52 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.65-1.84 (m, 6H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 3H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.14-3.29 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.43-3.47 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.42-7.46(t, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 262. 화합물 262의 합성
262의 합성
261d(120 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.78; RT2(분): 9.06; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 262(43.6 mg, 36.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.38-1.52 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.65-1.88 (m, 6H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.52-2.72 (m, 3H), 2.78-2.79 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H) 3.43-3.47 (m, 5H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 263. 화합물 263의 합성
1. 263a의 합성
DCE(6 mL) 중 4-메톡시아제판 히드로클로라이드(436.48 mg, 2.634 mmol, 2 당량) 및 247c(600 mg, 1.317 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(399.94 mg, 3.951 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(837.63 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=15:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물(400 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 35% B 내지 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.60)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 263a(170 mg, 21.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 263의 합성
263a(170 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.20; RT2(분): 13.40; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 263(33.5 mg, 19.47%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.38-1.52 (m, 1H), 1.52-1.90 (m, 11H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.39-3.43 (m, 6H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44-7.46 (t, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 264. 화합물 264의 합성
1. 264의 합성
263a(170 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내 60% B 내지 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.20; RT2(분): 13.40; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 264(33.3 mg, 19.45%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.38-1.52 (m, 1H), 1.52-1.87 (m, 11H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.39-3.43 (m, 6H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44-7.46 (t, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 265. 화합물 265의 합성
265의 합성
50mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘 히드로클로라이드(116.37 mg, 0.659 mmol, 1 당량), 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량), TEA(199.97 mg, 1.977 mmol, 3 당량) 및 DCE(3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(418.82 mg, 1.977 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 31% B 내지 51% B, 51% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.73)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 265를 제공하였다.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): δ1.62-1.86 (m, 5H), δ2.11-2.12 (d, 1H), δ2.82-2.88 (m, 4H), δ3.18-3.25 (m, 1H), δ3.43 (s, 3H), δ3.53(s, 2H), δ3.77 (s, 2H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.07 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.42-7.46 (t, 1H), δ7.69-7.75 (m, 3H), δ8.33 (s, 1H), δ8.91 (s, 1H).
실시예 266. 화합물 266의 합성
1. 266a의 합성
DCM(60 mL) 중 N-[[5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]아닐린(7 g, 14.51 mmol, 1 당량)의 용액에 Py(5.74 g, 72.57 mmol, 5.86 mL, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, DCM(10 mL) 중 트리포스겐(4.98 g, 16.78 mmol, 1.16 당량)의 용액을 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 수성 NaHCO3 50 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 후, DCM 300 mL(100 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 266a(2.8 g, 5.51 mmol, 37% 수율)를 적색 고체로서 얻었다.
2. 266b의 합성
디옥산(72 mL) 중 266a(1.8 g, 3.54 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2(159.01 mg, 708.26 umol, 0.2 당량), TMEDA(823.06 mg, 7.08 mmol, 1.07 mL, 2 당량) 및 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(253.94 mg, 708.26 umol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 CO/H2(v/v=1/1) 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(250 mL)에 붓고, EtOAc(3 *50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 조합한 후 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Al2O3, DCM/MeOH=100/1 내지 20/1)에 의해 정제하여 266b(0.86 g, 1.88 mmol, 53% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
3. 266의 합성
DCE(0.5 mL) 중 (2R)-2-메톡시프로판-1-아민(82.38 mg, 655.87 umol, HCl, 3 당량) 및 266b(0.1 g, 218.62 umol, 1 당량)의 용액에 TEA(88.49 mg, 874.50 umol, 121.72 uL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이에 NaBH(OAc)3(92.67 mg, 437.25 umol, 2 당량)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 EtOAc(2 *20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 20%-50%, 8분)에 의해 정제하여 266(20 mg, 37.70 umol, 17.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS: (ES, m/z): [M+H]+ 531.2. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.88 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.46-3.43 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.62-2.66 (m, 2 H), 1.05 (d, J = 6. Hz, 3 H).
실시예 267. 화합물 267의 합성
1. 267a의 합성
DCE(5 mL) 중 280-10(300 mg, 0.874 mmol, 1 당량) 및 I-2(327.36 mg, 1.136 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 STAB(370.28 mg, 1.748 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 267a(300 mg, 51.87%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 267b의 합성
DCM(10 mL) 중 267a(280 mg, 0.455 mmol, 1 당량) 및 피리딘(359.72 mg, 4.550 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(67.47 mg, 0.228 mmol, 0.5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 267b(200 mg, 61.68%)가 황색 고체로서 생성되었다.
3. 267c의 합성
DCM(6 mL) 중 267b(190 mg, 0.296 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 31% B 내지 51% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.78)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 267c(110 mg, 67.23%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 267의 합성
267c(110 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK OD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 22분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.69; RT2(분): 19.09; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 267(28.4 mg, 25.64%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-267: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR-267 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.14-1.15 (d, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.32-4.34 (d, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
실시예 268. 화합물 268의 합성
268의 합성
267c(110 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK OD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 22분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.69; RT2(분): 19.09; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 268(26.6 mg, 24.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.15-1.17 (d, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.33-4.34 (d, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.74 (s, 1H).
실시예 269. 화합물 269의 합성
1. 269a의 합성
HOAc(30 mL) 중 261-1(3 g, 9.857 mmol, 1 당량) 및 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(4.12 g, 24.642 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: C18 실리카 겔 330 g; 이동상, 0.1% NH4HCO3 물 중 MeCN, 15분 내 20% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 PH-BOT-B-1302-1(560 mg, 13.35%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 269b의 합성
EtOH(6 mL) 중 269a(560 mg, 1.420 mmol, 1 당량) 및 Fe(237.86 mg, 4.260 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(1.5 mL) 중 NH4Cl(379.72 mg, 7.100 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EA(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 269b(290 mg, 51.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 269c의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 269b(290 mg, 0.766 mmol, 1 당량), DCE(5 mL), I-2(219.37 mg, 0.766 mmol, 1 당량), HOAC(46.01 mg, 0.766 mmol, 1 당량) 및 STAB(324.79 mg, 1.532 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(12:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 269c(200 mg, 40.23%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
4. 269d의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 269c(200 mg, 0.308 mmol, 1 당량), DCE(5 mL), 피리딘(146.31 mg, 1.848 mmol, 6 당량) 및 트리포스겐(32.02 mg, 0.108 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 269d(90 mg, 43.27%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
5. 269e의 합성
8 mL 밀봉 튜브에 269d(90 mg, 0.133 mmol, 1 당량), DCM(1.5 mL) 및 TFA(0.3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(10:1)로 용출되는 분취용-TLC에 의해 정제하여 269e(40 mg, 57.17%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
6. 269의 합성
269e(40 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254nm; RT1(분): 5.66; RT2(분): 7.25; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: MeOH: DCM=1: 1; 주입 부피: 0.55 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 269(11.7 mg, 29.25%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 0.90-0.94 (m, 4H), 1.60-2.10 (m, 12H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.13-7.16 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.61-7.62 (d, 1H), 7.64-7.68 (d, 2H), 8.21 (s, 1H).
실시예 270. 화합물 270의 합성
270의 합성
269e(40 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254nm; RT1(분): 5.66; RT2(분): 7.25; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: MeOH: DCM=1: 1; 주입 부피: 0.55 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 270(11.9 mg, 29.75%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-270 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 0.91-0.95 (m, 4H), 1.61-2.11 (m, 12H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.13-7.16 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.61-7.62 (d, 1H), 7.64-7.68 (d, 2H), 8.23 (s, 1H).
실시예 271. 화합물 271의 합성
1. 271a의 합성
DCE(6 mL) 중 247c(500 mg, 1.098 mmol, 1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드(416.32 mg, 2.196 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(222.19 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(465.35 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(15 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 25mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 45% B 내지 70% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 6.44)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 271a(210 mg, 30.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 271의 합성
271a(300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.23; RT2(분): 14.24; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 횟수: 11)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 271(61.2 mg, 28.62%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 593. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.21-1.27 (m, 2H) δ 1.45-1.52 (m, 1H), δ 1.63-1.89 (m, 8H), δ 1.92-2.14 (m, 3H), δ 2.80 (s, 1H), δ 2.97 (s, 1H), δ 3.25 (s, 1H), δ 3.46 (s, 4H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 3H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 272. 화합물 272의 합성
270의 합성
271a(300mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내 25% B 내지 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.23; RT2(분): 14.24; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 횟수: 11)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 272(65.5 mg, 30.88%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 593. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.21-1.27 (m, 2H) δ 1.45-1.52 (m, 1H), δ 1.63-1.89 (m, 8H), δ 1.92-2.14 (m, 3H), δ 2.80 (s, 1H), δ 2.97 (s, 1H), δ 3.25 (s, 1H), δ 3.46 (s, 4H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 3H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 273. 화합물 273의 합성
1. 273a의 합성
DCE(6 mL) 중 3-메틸아제판 히드로클로라이드(394.33 mg, 2.634 mmol, 2 당량) 및 247c(600 mg, 1.317 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Et3N(399.94 mg, 3.951 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(837.63 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(30 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=15:1로 분취용-TLC에 의해 정제하여 미정제 생성물(400 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물(400 mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 62% B 내지 87% B, 87% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.77)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 273a(170 mg, 22.42%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 273의 합성
273a(170 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 3*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.78; RT2(분): 11.6; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-SFC에 의해 분리하여 273(51.6 mg, 29.96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.80 (s, 3H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.52-1.81 (m, 9H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.42-3.43 (m, 5H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 274. 화합물 274의 합성
274의 합성
273a(170 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 3*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.78; RT2(분): 11.6; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 분리하여 274(61.0 mg, 34.34%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.80 (s, 3H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.52-1.81 (m, 9H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.42-3.43 (m, 5H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 275. 화합물 275의 합성
275의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(200 mg, 0.439 mmol, 1 당량) 및 메틸-티아졸-5-일메틸-아민 디히드로클로라이드(175.65 mg, 0.878 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(177.75 mg, 1.756 mmol, 4 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(186.14 mg, 0.878 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 275(45.1 mg, 17.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 568. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.83 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
실시예 276. 화합물 276의 합성
276의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(405.10 mg, 1.977 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA(199.97 mg, 1.977 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), B: MeCN, 20분 내 50% B 내지 60% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 276(122.7 mg, 33.11%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS-276 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-276 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 5H), 3.28-3.32 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.62-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 277. 화합물 277의 합성
277의 합성
물(4 mL) 및 THF(16 mL) 중 238(210 mg, 402.05 umol, 1 당량) 및 포타슘 히드라이드;트리플루오로-[[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸]보론(177 mg, 804 umol, 2 당량)의 용액에 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+)(34.6 mg, 40.2 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(393 mg, 1.21 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(50 ml x3)로 추출하였다. 조합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동상 A: 물(0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 35 mL/분; 구배: 8분 내 1% B 내지 35% B; 파장: 220 nm; RT(분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 277(4.8 mg, 2%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 557.3. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.94-4.88 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 278. 화합물 278_P1 및 278_P2의 합성
1. 278a의 합성
디옥산(100 mL) 중 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(10 g, 33.55 mmol, 1 당량), 트리tert-부틸(1-에톡시비닐)스탄난(13.33 g, 36.91 mmol, 1.1 당량), Pd(PPh3)2Cl2(1.18 g, 1.68 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 KF 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 N2 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 H2O 500 mL로 희석하고 DCM(2*100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 278a(7 g, 24.20 mmol, 72.13% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
2. 278b의 합성
HCl(1 ml, 12 M) 및 디옥산(50 mL) 중 278a(7 g, 24.20 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(2*250 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 278b(5 g, 19.14 mmol, 79.10% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
H-NMR-278b: (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (d, J=2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.27 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=3.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).
3. 278c의 합성
DCE(30 mL) 중 278b(2.5 g, 9.57 mmol, 1 당량), (3S)-3-메틸피페리딘(1.42 g, 14.36 mmol, 1.5 당량), Ti(i-PrO)4(10.88 g, 38.29 mmol, 4 당량)의 혼합물 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3(6.09 g, 28.71 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. H2O 100 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 여과시키고 여액을 DCM(2*200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 278c(1 g, 2.90 mmol, 30.34% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
H-NMR: (400 MHz, MeOD): δ 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.29-424 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 1.93-1.69(m, 1H), 1.68-1.60(m, 6 H), 1.43 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 6.00 Hz, 1H)
4. 278d의 합성
디옥산(4 mL) 및 HCl(4 ml, 4M) 중 278c(1 g, 2.90 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3 20 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(2* 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물 278d(550 mg, 1.83 mmol, 63.07% 수율)를 황색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
5. 278e의 합성
HCOOH(87.98 mg, 1.83 mmol, 1 당량) 및 DCE(10 mL) 중 278d(550 mg, 1.83 mmol, 1 당량), 3-[3-[[4-(트리듀테리오메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]옥세탄-3-일]아닐린(475.57 mg, 1.92 mmol, 1.05 당량)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(776.29 mg, 3.66 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H2O 20 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(2* 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM: 메틸 알코올=50/1-1:1)에 의해 정제하여 278e(300 mg, 564.30 umol, 30.81% 수율)를 얻고 황색 고체로서 수득하였다.
H-NMR 5: (400 MHz, MeOD): δ 8.63 (s, 1 H), 8.08-8.01 (m, 2 H) 6.96-6.91 (m, 1 H), 6.50-6.48 (m, 1 H), 5.99-5.98(m, 1H), 5.97-5.92(m, 1H), 4.87 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.83 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.44 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.99-2.91 (m, 1 H), 2.70-2.67(m, 1H), 1.93-1.91(m, 1 H), 1.63-1.59(m, 6 H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), (d, J = 6.4 Hz, 1 H).
6. 278의 합성
DCM(10 mL) 중 278e(300 mg, 564.30 umol, 1 당량), Py.(223.18 mg, 2.82 mmol, 5 당량)의 혼합물에 트리포스겐(184.20 mg, 620.73 umol, 1.1 당량)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 50 mL를 N2 하의 0℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(2*200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-65%, 8분)에 의해 정제하여 278(85 mg, 143.47 umol, 25.42% 수율)을 얻고 황색 고체로서 수득하였다.
H-NMR-278: (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.25 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.13(s, 1H), 6.95(d, J = 8 Hz, 1H), 5.02-4.94(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.51-3.46(m, 1H), 2.81-2.77(m, 2H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.72-1.67（m, 5H）, 1.64-1.63(m, 1H), 1.31-1.29(m, 3H), 0.89-0.87(m, 3H).
7. 278_P1&P2의 합성
85 mg의 278을 SFC(컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 55%-55%, 8분)에 의해 분리하여 278_P1(23.5 mg)을 황색 고체로 및 278_P2(22 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
MS-278_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 558.3.
H-NMR-278_P1: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.08(s, 1H), 6.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96-4.91(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.45-3.41(m, 1H), 2.75-2.73(m, 2H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.67-1.56（m, 5H）, 1.45-1.36(m, 1H), 1.25-1.24(m, 3H), 0.83-0.81(m, 3H).
MS-278_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 558.3.
H-NMR-278_P2: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.08(s, 1H), 6.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96-4.91(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.45-3.41(m, 1H), 2.75-2.73(m, 2H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.67-1.56（m, 5H）, 1.45-1.36(m, 1H), 1.25-1.24(m, 3H), 0.85-0.83 (m, 3H).
실시예 279. 화합물 279의 합성
1. 279a의 합성
DMF(1000 mL) 중 NaH(36.54 g, 913.544 mmol, 2 당량, 60%)의 교반된 용액에 2-(2-브로모피리딘-4-일)아세토니트릴(90 g, 456.772 mmol, 1 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 적가한 다음, 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판(100 g, 381.765 mmol, 0.84 당량)을 질소 분위기 하의 60℃에서 적가하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(3 L)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 279a(50 g, 34.37%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 279b의 합성
EtOH(600 mL) 중 279a(50 g, 168.825 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 H2O(600 mL) 중 NaOH(23.63 g, 590.887 mmol, 3.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. EtOH를 진공 하에서 농축시켰다. 혼합물을 HCl(2M)로 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(4x200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 279b(44 g, 75.25%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
3. 279c의 합성
DCM(1500 mL) 중 279b(44 g, 139.610 mmol, 1 당량) 및 TEA(28.26 g, 279.220 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 이소부틸 카르보노클로리데이트(28.60 g, 209.415 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 히드라진 수화물(27.96 g, 558.440 mmol, 4 당량)을 -30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물(2 L)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(3x300 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 279c(45 g, 88.12%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
4. 279d의 합성
테트라히드로푸란(500 mL) 중 279c(45 g, 136.698 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(29.98 g, 410.094 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(400 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(50 mL)로 세척하였다. 이에 따라 279d(65 g, 94.55%)가 회백색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
5. 279e의 합성
H2O(1.2 L) 중 NaOH(51.70 g, 1292.597 mmol, 8.00 당량)의 교반된 용액에 279d(65 g, 161.567 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 1 mol/L HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(50 mL)로 세척하였다. 이에 따라 279e(50 g, 76.50%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
6. 279f의 합성
DCM(500 mL) 중 279e(50 g, 130.110 mmol, 1 당량) 및 HOAc(23.44 g, 390.330 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 H2O2(36.88 g, 325.275 mmol, 2.5 당량, 30%)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaOH(1 M)로 pH 10으로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM(3x200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 279f(26 g, 53.90%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
7. 279g의 합성
H2O(200 mL) 중 279f(26 g, 73.815 mmol, 1 당량) 및 THF(50 mL)의 교반된 용액에 HCl(100 mL, 4M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)로 pH 8로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 20분 내 0% 내지 40% 구배; 검출기, UV 220 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 279g(10 g, 41.15%)가 백색 고체로서 생성되었다.
8. 279h의 합성
DCM(50 mL) 중 279g(2 g, 6.532 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 BAST(7.23 g, 32.660 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(200 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L, NH4HCO3), 20분 내 0% 내지 40% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 279h(300 mg, 12.60%)가 황색 고체로서 생성되었다.
9. 279i의 합성
MeCN(3 mL) 중 279h(300 mg, 0.914 mmol, 1 당량) 및 Cu2O(26.16 mg, 0.183 mmol, 0.2 당량)의 용액에 NH4OH(3 mL)를 10mL 압력 탱크 반응기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 279i(100 mg, 37.25%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
10. 279j의 합성
DCE(5 mL) 중 279i(90 mg, 0.341 mmol, 1 당량) 및 I-2(127.62 mg, 0.443 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(216.53 mg, 1.023 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 279j(90 mg, 45.81%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
11. 279의 합성
DCM(5 mL) 중 279j(80 mg, 0.149 mmol, 1 당량) 및 피리딘(117.94 mg, 1.490 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(22.12 mg, 0.074 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(20 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 14% B 내지 25% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 7.98)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 279(24.9 mg, 29.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 563. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.14-1.15 (d, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 4H), 3.85-3.88 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
실시예 280. 화합물 280의 합성
1. 280a의 합성
DMF(1.5 L) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(48 g, 245.934 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(400.65 g, 1229.670 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모옥세탄(101.06 g, 737.793 mmol, 3.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 2일 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성)(3 L)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x1 L)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 280a(34 g, 49.52%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 280b의 합성
MeOH(100 mL) 및 H2O(300 mL) 중 280a(34 g, 135.330 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaOH(16.24 g, 405.990 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 280b(32 g, 89.71%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
3. 280c의 합성
DMF(500 mL) 중 280b(19.74 g, 202.352 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 HATU(66.68 g, 175.371 mmol, 1.3 당량) 및 DIEA(52.31 g, 404.703 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(1L)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 잔류물을 PE / EA(3:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 280c(12 g, 29.52%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
4. 280d의 합성
MeOH(300 mL) 중 280c(12 g, 42.814 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(1.2 g, 10%)를 1000mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 280d(12 g, 99.66%)가 백색 고체로서 생성되었다.
5. 280e의 합성
DCM(200 mL) 중 280d(12 g, 47.943 mmol, 1 당량) 및 CbzCl(16.36 g, 95.886 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 DIEA(18.59 g, 143.829 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x500 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(2:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 280e(15 g, 73.25%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
6. 280f의 합성
THF(150 mL) 중 280e(14.9 g, 38.758 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr(193.79 mL, 387.580 mmol, 10 당량, 2M)을 질소 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 280f(6 g, 39.86%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
7. 280g의 합성
톨루엔(100 mL) 중 280f(6 g, 16.977 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민(10.36 g, 50.931 mmol, 3 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 280g(7 g, 90.84%)가 연황색 오일로 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
8. 280h의 합성
EtOH(100 mL) 중 280g(7 g, 17.136 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(98%)(8.58 g, 171.360 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(300 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(1:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 280h(1.4 g, 19.48%)를 백색 고체로서 제공하였다.
9. 280i의 합성
DCM(20 mL) 중 280h(1.4 g, 3.709 mmol, 1 당량) 및 (Boc)2O(1.62 g, 7.418 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(1.13 g, 11.127 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA 3:1)에 의해 정제하여 280i(1 g, 50.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 280j의 합성
MeOH(30 mL) 중 280i(1 g, 2.094 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10%)를 250mL 둥근-바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 280j(600 mg, 70.92%)가 회백색 고체로서 생성되었다.
11. 280k의 합성
DCE(5 mL) 중 289j(300 mg, 0.874 mmol, 1 당량) 및 I-2(325.12 mg, 1.136 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 STAB(370.28 mg, 1.748 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 280k(250 mg, 42.43%)를 백색 고체로서 제공하였다.
12. 280l의 합성
DCM(200 mL) 중 280k(240 mg, 0.391 mmol, 1 당량) 및 피리딘(309.32 mg, 3.910 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(58.02 mg, 0.196 mmol, 0.5 당량)을 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 280l(200 mg, 63.96%)이 황색 고체로서 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
13. 280m의 합성
DCM(5 mL) 중 289l(200 mg, 0.313 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 44% B 내지 72% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.58)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 280m(100 mg, 58.09%)을 황색 고체로서 제공하였다.
14. 280의 합성
280m(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK OD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.33; RT2(분): 10.54; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물(22mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL DCpak P4VP, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ACN: MEOH=4: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 50 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 254 nm; RT1(분): 3.62;)으로 분취용-비키랄-SFC에 의해 정제하여 280(8.4 mg, 8.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS 0: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.85-1.02 (m, 4H), 1.61-1.84 (m, 8H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.25-7.26 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 2H), 7.69 (s, 1H).
실시예 281. 화합물 281의 합성
281의 합성
280m(100 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK OD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내 20% B 내지 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.33; RT2(분): 10.54; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 281(29.5 mg, 29.26%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.96-1.01 (d, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 7H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 1H), 3.06-3.32 (m, 3H), 3.74-3.84 (m, 4H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.33-4.38 (d, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 2H), 7.84 (s, 1H).
실시예 282. 화합물 282의 합성
1. 282a의 합성
DMF(500 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(50 g, 218.271 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(355.58 g, 1091.355 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(88.40 g, 654.813 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(3000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2x1000 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=50:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 282a(27 g, 43.68%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 282b의 합성
MeOH(600 mL) 중 282a(48 g, 169.512 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(200 mL) 중 NaOH(20.34 g, 508.536 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M)로 pH 6으로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 282b(50 g, 98.64%)가 황색 오일로 생성되었다.
3. 282c의 합성
DMF(550 mL) 중 282b(50 g, 185.778 mmol, 1 당량) 및 메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드(36.24 g, 371.556 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 HATU(77.70 g, 204.356 mmol, 1.1 당량) 및 DIEA(72.03 g, 557.334 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1500 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=12:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 282c(50 g, 77.58%)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 282d의 합성
THF(100 mL) 중 282c(8 g, 25.624 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물을 EtMgBr(64.060 mL, 128.120 mmol, 5 당량, THF 중 2 M)로 질소 분위기 하의 -78℃에서 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NH4Cl(수성)(1000 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EA(500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=5/1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 282d(2.8 g, 34.97%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 282e의 합성
디옥산(24 mL) 및 Et2O(24 mL) 중 282d(2.4 g, 8.535 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 AcOH 중 HBr(0.48 g, 5.974 mmol, 0.7 당량, 40%) 및 Br2(0.95 g, 5.974 mmol, 0.7 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(200 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=50:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 282e(1 g, 28.31%)를 무색 오일로서 제공하였다.
6. 282f의 합성
EtOH(10 mL) 중 282e(1.08 g, 2.999 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 티오포름아미드(0.27 g, 4.498 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA=40:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 282f(4.2 g, 434.54%)를 황색 오일로서 제공하였다.
7. 282g의 합성
MeCN(2 mL) 및 NH4OH(2 mL) 중 282g(400 mg, 1.241 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cu2O(35.52 mg, 0.248 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(PE / EA=5:1)에 의해 정제하여 282g(220 mg, 68.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
8. 282h의 합성
DCE(2 mL) 중 282g(200 mg, 0.774 mmol, 1.00 당량) 및 I-2(221.61 mg, 0.774 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc(46.48 mg, 0.774 mmol, 1 당량) 및 STAB(492.16 mg, 2.322 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(20 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 282h(240 mg, 53.37%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 282i의 합성
DCM(5 mL) 중 282h(220 mg, 0.416 mmol, 1 당량) 및 피리딘(197.50 mg, 2.496 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(43.22 mg, 0.146 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(200 mg)을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, 물 중 MeCN(0.1% NH4HCO3), 30분 내 2% 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 282i(140 mg, 60.05%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 282의 합성
282i(140 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.47; RT2(분): 13.09; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 282(48.7 mg, 34.44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.75-0.92 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.76-1.88 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.24-3.27 (m, 3H), 4.15-4.18 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 283. 화합물 283의 합성
283의 합성
282i(140 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.47; RT2(분): 13.09; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 283(49.4 mg, 36.44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.75-0.92 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.77-1.88 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.24-3.27 (m, 3H), 4.15-4.18 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 284. 화합물 284의 합성
284a의 합성
DCE(6 mL) 중 247c(500 mg, 1.098 mmol, 1.00 당량) 및 (3S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드(385.52 mg, 2.196 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(222.19 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(465.35 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(15mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(300 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 39% B 내지 69% B, 69% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.18)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 284a(210 mg, 32.07%)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 285. 화합물 285의 합성
285의 합성
284a(210mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MTBE: MEOH=1: 1-HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 33분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 24.76; RT2(분): 28.08; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: MTBE: MEOH=1: 1-HPLC; 주입 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 16)으로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이에 따라 285(73.3 mg, 34.77%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 579. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.60-1.82 (m, 6H) δ 1.93-2.15 (m, 2H), δ 2.51-2.53 (d, 2H), δ 2.71-2.73 (m, 1H), δ 3.16-3.18 (m, 1H), δ 3.21-3.23 (m, 1H), δ 3.42-3.50 (m, 6H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 3H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 286. 화합물 286의 합성
286의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(374.14 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), B: MeCN, 20분 내 10 B% 내지 55% B 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 286(166.3 mg, 46.86%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 537. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 7H), 2.03-2.15 (m, 5H), 3.13 (s, 4H), 3.17-3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 287. 화합물 287_P1 및 287_P2의 합성
1. 287a의 합성
DCE(20 mL) 중 278b(1.6 g, 6.13 mmol, 1 당량), (2R)-2-메틸모르폴린(929.38 mg, 9.19 mmol, 1.5 당량), Ti(i-PrO)4(6.96 g, 24.50 mmol, 7.23 mL, 4 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 80℃에서 6시간 동안 3회 퍼징하였다. 이어서, 이에 NaBH(OAc)3(3.89 g, 18.38 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3 20 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 H2O 50 mL로 희석하였다. 이를 DCM(3 * 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 287a(600 mg, 1.73 mmol, 28.28% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
2. 287b의 합성
디옥산(4 mL) 및 HCl(4 ml, 4M) 중 287a(1 g, 2.90 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3 20 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 DCM(3 * 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물 287b(550 mg, 1.83 mmol, 63.07% 수율)를 황색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3. 287c의 합성
DCE(10 mL) 및 HCOOH(0.01 mL) 중 287b, 3-[3-[[4-(트리듀테리오메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]아제티딘-3-일]아닐린(285.20 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(245.39 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 Na2CO3 20 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 후 H2O 20 mL로 희석하였다. 혼합물을 DCM(3 * 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%, 8분)에 의해 정제하여 287c(200 mg, 374.81 umol, 32.37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
4. 287의 합성
DCM(10 mL) 중 287c(200 mg, 374.81 umol, 1 당량), Py.(148.24 mg, 1.87 mmol, 5 당량)의 혼합물에 트리포스겐(122.35 mg, 412.29 umol, 1.1 당량)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 50 mL를 N2 하의 0℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(3 * 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-55%, 8분)에 의해 정제하였다. 287(95 mg, 169.77 umol)을 황색 고체로서 수득하였다.
H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.90(d, 7.6Hz, 1H), 4.96-4.91(m, 4H), 3.71-3.50(m, 1H), 3.47-3.42(m, 5H), 2.80-2.77(m, 1H), 2.76-2.72(m, 1H), 2.10-2.06(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.27-1.25(m, 3H), 1.07-1.01(m, 1H).
5. 287_P1 & P2의 합성
287(95 mg, 169.77 umol)을 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 65%-65%, 10분)(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm, 10 um); 이동상: [0.1%NH3.H2O IPA]; B%: 37%-37%, 10분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.71; RT2(분): 6.03)에 의해 분리하여 두 개의 표적물을 얻었다. 287_P1(30 mg, 53.61 umol, 31.58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 287_P2(31 mg, 55.40 umol, 32.63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-287_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 560.3. H-NMR-287_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.92(d, J = 7.6Hz, 1H), 5.09(s, 4H), 3.90(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.60(m, 5H), 2.86(d, J = 11.2Hz, 1H), 2.74(d, J = 11.6Hz, 1H), 2.22(t, 8.4Hz, 1H), 1.92(t, J = 10.8Hz, 1H), 1.37(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.4Hz, 3H)
LCMS-287_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 560.3. H-NMR-287_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.91(d, J = 7.6Hz, 1H), 5.09(s, 4H), 3.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.68-3.61(m, 5H), 2.92(d, J = 11.2Hz, 1H), 2.67(d, J = 11.6Hz, 1H), 2.26(t, 8.4Hz, 1H), 1.92(t, J = 10.8Hz, 1H),.1.37 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 288. 화합물 288의 합성
1. 288a의 합성
1L 3구 둥근-바닥 플라스크에 1-브로모-3-메틸-5-니트로벤젠(50 g, 231.445 mmol, 1 당량), BPO(11.86 g, 46.289 mmol, 0.2 당량), NBS(82.39 g, 462.890 mmol, 2 당량) 및 CHCl3(500 mL)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(수성)(800 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (PE / EA 10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 288a(22 g, 34.08%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 288b의 합성
EtOH(100 mL)/H2O(25 mL) 중 288a(22 g, 74.594 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaCN(5.48 g, 111.891 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(10:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 288b(3 g, 15.85%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
3. 288c의 합성
250mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 288b(3 g, 12.446 mmol, 1 당량) 및 MeOH(30 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 HCl(g) 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이에 따라 288c(2.4 g, 66.84%)가 연황색 고체로서 생성되었다.
4. 288d의 합성
DMF(30 mL) 중 288c(2.5 g, 9.122 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(14.86 g, 45.610 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄(3.69 g, 27.366 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)(100 mL)로 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물(2x30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(50:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 288d(1.3 g, 41.26%)를 연황색 오일로서 제공하였다.
5. 288e의 합성
50mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 288d(1.3 g, 3.961 mmol, 1 당량), NH2NH2.H2O(1.98 g, 39.610 mmol, 10 당량) 및 EtOH(15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 288e(1.2 g, 84.00%)가 연황색 오일로 생성되었다.
6. 288f의 합성
테트라히드로푸란(13 mL) 중 288e(1.2 g, 3.657 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 메틸 이소티오시아네이트(0.59 g, 8.045 mmol, 2.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2x10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 288f(1.1 g, 67.47%)가 백색 고체로서 생성되었다.
7. 288g의 합성
H2O(12 mL) 중 NaOH(0.44 g, 10.964 mmol, 4 당량)의 교반된 혼합물에 288f(1.1 g, 2.741 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 따라 288g(1 g, 86.62%)가 황색 오일로 생성되었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
8. 288h의 합성
H2O(20 mL) 중 288g(1 g, 2.609 mmol, 1 당량) 및 NaNO2(1.80 g, 26.090 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3(26.09 mL, 26.090 mmol, 10 당량, 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 288h(900 mg, 90.36%)를 황색 오일로서 제공하였다.
9. 288i의 합성
NMP(10 mL) 중 288h(780 mg, 2.221 mmol, 1 당량) 및 Zn(CN)2(1043.13 mg, 8.884 mmol, 4 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4(256.65 mg, 0.222 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 140℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응물을 물(100 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 288i(360 mg, 49.07%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
10. 288j의 합성
EtOH(5 mL) 중 288i(350 mg, 1.177 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl(629.68 mg, 11.770 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(3 mL) 및 Fe(197.22 mg, 3.531 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(2x5 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 288j(210 mg, 63.39%)를 백색 고체로서 제공하였다.
11. 288k의 합성
DCE(5 mL) 중 288j(200 mg, 0.748 mmol, 1 당량) 및 I-2(642.56 mg, 2.244 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3(317.11 mg, 1.496 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 288k(200 mg, 46.24%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
12. 288l의 합성
DCM(5 mL) 중 288k(180 mg, 0.335 mmol, 1 당량) 및 피리딘(264.83 mg, 3.350 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(49.67 mg, 0.168 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 288l(120 mg, 61.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
13. 288의 합성
288l(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.33; RT2(분): 12.09; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 288(32.6 mg, 26.95%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 564. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.93 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 4H), 1.71-1.93 (m, 6H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.38-4.40 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.23-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 289. 화합물 289의 합성
289의 합성
288l(120 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14분 내 50% B 내지 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.33; RT2(분): 12.09; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 289(37.8 mg, 31.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 564. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.93 (m, 4H), 1.41-1.98 (m, 11H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.38-4.40 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.23-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 290. 화합물 290의 합성
290의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(200 mg, 0.439 mmol, 1 당량) 및 (2R)-2-메틸티오모르폴린 히드로클로라이드(134.96 mg, 0.878 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(88.87 mg, 0.878 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(186.14 mg, 0.878 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 0% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 290(64.0 mg, 25.29%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.18-1.24 (d, 3H), 1.69-1.93 (m, 5H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 291. 화합물 291의 합성
1. 291a의 합성
202-3(1 g, 3.559 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 베압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.08; RT2(분): 6.08; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 291a(0.397 g, 40.51%)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 292b의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 MeOH(4 mL) 중 291a(397.1 mg, 1.442 mmol, 1 당량) 및 Pd/C(122.79 mg 10%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 292b가 연황색 고체로서 생성되었다.
3. 292c의 합성
DCE(4 mL) 중 292b(200 mg, 0.815 mmol, 1 당량)의 용액을 330-2(258.50 mg, 0.896 mmol, 1.1 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 STAB(259.16 mg, 1.222 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성)(8ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCE/MeOH(10:1)(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3); 이동상 B: ACN, 구배: 30분 내 20%B 내지 80%B; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 292c(300 mg, 71.10%)가 황색 고체로서 생성되었다.
4. 292의 합성
DCM(9 mL) 중 292c(310 mg, 0.599 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘(284.24 mg, 3.594 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리한 다음 트리포스겐(71.08 mg, 0.240 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(8mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/ MeOH(10:1)(2 x 10mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, Xselect CSH C18 OBD; 이동상, A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 30분 내 20%B 내지 75% B; UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 292(246 mg, 75.56%)가 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 544. H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.03-1.05 (d, 3H), δ1.65-1.85 (m, 6H), δ2.00-2.11 (m, 2H), δ2.63-2.75 (m, 2H), δ3.20-3.29 (m, 3H), δ3.34-3.40 (m, 2H), δ3.71-3.77 (m, 1H), δ4.71-4.74 (d, 1H), δ7.02 (s, 1H), δ7.35-7.38 (m, 2H), δ7.46-7.48 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), δ7.74-7.82 (m, 1H), δ7.88 (s, 1H), δ9.50 (s, 1H).
실시예 292. 화합물 292의 합성
1. 292a의 합성
1L 3구 둥근-바닥 플라스크에 DCM(500 mL) 중 메틸프로판디올(50 g, 554.803 mmol, 1 당량) 및 TsCl(317.30 g, 1664.409 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 TEA(280.71 g, 2774.015 mmol, 5 당량)를 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(2L)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 292a(110 g, 49.75%)를 백색 고체로서 제공하였다.
2. 292b의 합성
DMF(350 mL) 중 메틸 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(35 g, 179.327 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(292.14 g, 896.635 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하의 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 292a(107.19 g, 268.990 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 24시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(2L)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 1 L)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA(5:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 202b(10 g, 22.37%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 292c의 합성
MeOH(10ml) 및 THF(10ml) 중 292b(4.7g, 18.855mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(10 mL) 중 NaOH(2.26 g, 56.565 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA(3 x 30ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 292c(4 g, 90.18%)가 백색 고체로서 생성되었다.
4. 292d의 합성
DMF(40 mL) 중 292c(3.98 g, 16.919 mmol, 1 당량) 및 N-포르밀히드라진(1.02 g, 16.919 mmol, 1 당량)의 교반에 HOBT(3.43 g, 25.379 mmol, 1.5 당량) 및 EDCI(4.87 g, 25.379 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 TEA(2.57 g, 25.379 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(150mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 292d(2.8 g, 59.69%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 292e의 합성
100ml 3구 둥근-바닥에 292d(2.775 g, 10.008 mmol, 1 당량), 라웨슨 시약(8.10 g, 20.016 mmol, 2 당량), 및 THF(28 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물(90ml)로 희석하였다. 수성 층을 EA(3x30ml)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM: MeOH(100:1)로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 292e(1.2 g, 43.55%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 292f의 합성
25ml 플라스크에 292e(1.2 g, 4.358 mmol, 1 당량) 및 Fe(0.49 g, 8.716 mmol, 2 당량), NH4Cl(0.699 g, 13.074 mmol, 3 당량) 및 EtOH(6 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고; 필터 케이크를 EA(2x20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(20mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 292f(1 g, 93.52%)가 황색 오일로 생성되었다.
7. 292g의 합성
25mL 둥근-바닥 플라스크에 DCE(5 mL) 중 292f(500 mg, 2.038 mmol, 1 당량) 및 I-2(641.82 mg, 2.242 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 AcOH(122.39 mg, 2.038 mmol, 1 당량) 및 STAB(863.86 mg, 4.076 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가적인 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(25mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 292g(800 mg, 76.13%)를 황색 오일로서 제공하였다.
8. 292h의 합성
25mL 둥근-바닥 플라스크에 DCM(5 mL) 중 피리딘(460.20 mg, 5.820 mmol, 6 당량) 및 292g(500 mg, 0.970 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 BTC(115.10 mg, 0.388 mmol, 0.4 당량)를 세 부분으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(25mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20ml)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM: MeOH 25:1)에 의해 정제하여 292h를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 292의 합성
292h를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.26; RT2(분): 8.10; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 292(167.1 mg, 54.64%)를 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 0.81-0.89 (m, 4H), 1.08-1.13 (d, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 293. 화합물 293의 합성
293의 합성
292h를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내 10% B 내지 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.26; RT2(분): 8.10; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 293(42.2 mg, 13.41%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H+ 542. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.89 (m, 4H), 1.08-1.13 (d, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 294. 화합물 294의 합성
1. 294a의 합성
EtOH(50 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트(10 g, 51.236 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(98%)(25.65 g, 512.360 mmol, 10 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2:MeOH=10:1(4x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 294a(8.2 g, 82.00%)가 백색 고체로서 생성되었다.
2. 294b의 합성
100 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(80 mL) 중 메틸 이소티오시아네이트(7.49 g, 102.470 mmol, 2.5 당량) 및 294a(8 g, 40.988 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(80 mL)로 희석하였다. THF를 감압 하에서 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(20 mL)로 세척하였다. 이에 따라 294b(11 g, 85.03%)가 백색 고체로서 생성되었다.
3. 294c의 합성
500 mL 3구 둥근-바닥 플라스크에 NaOH(150 mL, 1M) 및 294b(11 g, 41.000 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)(1 M)로 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2:MeOH=10:1(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 294c(7.5 g, 73.09%)를 백색 고체로서 제공하였다.
4. 294d의 합성
1 L 3구 둥근-바닥 플라스크에 H2O(50 mL) 중 NaNO2(21 g, 304.370 mmol), EtOAc(50 mL) 및 294c(7.5 g, 9.989 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3(300 mL, 10 당량, H2O 중 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(200 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA =10:1로 용출되는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 294d(5.6 g, 231.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 294e의 합성
MeOH(110 mL) 중 294d(5.6 g, 25.663 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Pd/C(1.2 g)를 질소 분위기 하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 294e(4.9 g, 90.28%)가 황색 고체로서 생성되었다.
6. 294f의 합성
DCE(3 mL) 중 294e(200 mg, 1.063 mmol, 1 당량) 및 I-2(304.19 mg, 1.063 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 STAB(675.56 mg, 3.189 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 294f(220 mg, 41.09%)를 황색 고체로서 제공하였다.
7. 294의 합성
DCM(6 mL) 중 294f(300 mg, 0.654 mmol, 1 당량) 및 피리딘(310.51 mg, 3.924 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐(97.07 mg, 0.327 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성)(30 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물(150 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건(이동상 A: H2O(0.1% HCOOH), 이동상 B: MeCN; 유속: 20 mL/분; 구배: 30분 내 2% B 내지 100% B; 파장: 220/254 nm)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 294(76.6 mg, 21.85%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 485. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.90-0.98 (m, 4H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.59-1.66 (m, 4H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.48 (t, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 295. 화합물 295의 합성
295의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(200 mg, 0.439 mmol, 1 당량) 및 2-아자-스피로[3.4]옥탄 헤미옥살레이트(2:1)(137.19 mg, 0.439 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TEA(88.87 mg, 0.878 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(186.14 mg, 0.878 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 39% B 내지 69% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 295(45.5 mg, 18.72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 551. H-NMR0: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.48-1.51 (m, 4H), 1.69-1.74 (m, 5H), 1.74-1.85 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 1H), 3.05 (s, 4H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 296. 화합물 296의 합성
296의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 3-메톡시-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드(181.29 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 16% B 내지 30% B, 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 5.73)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 296(84.4 mg, 21.54%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.41 (s, 3H), 1.63-1.93 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.04-3.06 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.43 (s, 4H), 4.25-4.27 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 297. 화합물 297의 합성
297의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드(146.94 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내 11% B 내지 30% B, 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 6.40)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 297(99.5 mg, 26.60%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 515. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 5.11-5.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 298. 화합물 298의 합성
298의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 3-플루오로-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드(165.43 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 30% B 내지 60% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.32)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 298(95.1 mg, 27.21%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 529. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.55 (m, 3H), 1.63-1.88 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 5H), 3.43-3.44 (m, 5H), 3.54-3.65 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 299. 화합물 299의 합성
299의 합성
DCE(5 mL) 중 247c(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드(170.64 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA(133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB(279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)로 실온에서 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM(2x30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내 34% B 내지 54% B, 54% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.70)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 299(50.7 mg, 13.82%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 533. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.88 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.66-3.66 (m, 4H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 300. 화합물 300의 합성
1. 300a의 합성
202-3(1 g, 3.559 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.08; RT2(분): 6.08; 제2 피크는 생성물이었음);)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 300a(0.469 g, 46.90%)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 300b의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 MeOH(4 mL) 중 300a(0.469 g, 46.90%) 및 Pd/C(122.79 mg 10%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(3x10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 300b(397 mg, 94.85%)를 연황색 고체로서 제공하였다.
3. 300c의 합성
DCE(4 mL) 중 300b(397 mg, 0.814 mmol, 1 당량)의 용액을 330-2(258.50 mg, 0.896 mmol, 1.1 당량)로 질소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 처리한 다음 STAB(259.16 mg, 1.222 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(8ml)로 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCE/MeOH(10:1)(3 x 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3); 이동상 B: ACN, 구배: 30분 내 20%B 내지 80%B; 검출기, UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 300c(310 mg, 73.47%)가 황색 고체로서 생성되었다.
4. 300의 합성
DCM(9 mL) 중 300c(300 mg, 0.596 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘(282.73 mg, 3.576 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리한 다음 트리포스겐(70.71 mg, 0.238 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(15 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCE/ MeOH(10:1)(2 x 15 mL)로 추출하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, A: 물(0.1%NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 구배: 30분 내 20%B 내지 70% B; UV 254 nm으로 역플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 300(280 mg, 86.46%)이 황색 고체로서 생성되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 544. H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.03-1.05 (d, 3H), δ1.65-1.90 (m, 6H), δ2.03-2.08 (m, 2H), δ2.65-2.75 (m, 2H), δ3.24-3.28 (m, 3H), δ3.46-3.52 (m, 2H), δ3.73-3.75 (d, 1H), δ4.71-4.74 (d, 1H), δ7.02 (s, 1H), δ7.33-7.38 (m, 2H), δ7.46-7.50 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), δ7.75-7.77 (m, 1H), δ7.86 (s, 1H), δ9.50 (s, 1H).
실시예 301. 화합물 301의 합성
1. 301a의 합성
MeOH (20 mL) 중 279g (1 g, 3.266 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaBH4 (0.25 g, 6.532 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 301a (1 g, 91.40%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
2. 301b의 합성
MeCN (8 mL) 중 301a (1 g, 3.245 mmol, 1 당량) 및 NH3.H2O (8 mL)의 용액을 밤새 110℃에서 압력 탱크에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 301b (0.6 g, 68.12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 301c의 합성
DCE (8 mL) 중 301b (600 mg, 2.456 mmol, 1 당량) 및 I-2(914.10 mg, 3.193 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (1041.06 mg, 4.912 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (30mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 301c (600 mg, 42.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 301d의 합성
THF (20 mL) 중 301c (600 mg, 1.166 mmol, 1 당량) 및 1H-이미다졸 (317.50 mg, 4.664 mmol, 4 당량)의 교반된 용액에 TBSCl (439.33 mg, 2.915 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 301d (500 mg, 64.78%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
5. 301e의 합성
DCM (10 mL) 중 301d (500 mg, 0.795 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (628.92 mg, 7.950 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (117.96 mg, 0.398 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 301e (400 mg, 69.91%)를 황색 고체로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
6. 301f의 합성
THF (5 mL) 중 301e (400 mg, 0.611 mmol, 1 당량) 및 H2O (10 mL)의 교반된 용액에 HCl (2 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 301f (280 mg, 81.40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
7. 301의 합성
301f (280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 21분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.10; RT2(분): 16.72; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 301 (105.8 mg, 36.77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 7H), 4.04-4.09 (m, 1H), 5.32-5.33 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 8.37 (s, 1H).
실시예 302 화합물 302의 합성
1. 302a의 합성
1 L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (30 g, 130.963 mmol, 1 당량), DMF (400 ml), Cs2CO3 (213.35 g, 654.815 mmol, 5 당량) 및 브로모시클로부탄 (53.04 g, 392.889 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (1000 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE / EA (12:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302a (15 g, 40.45%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 302b의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302a (15 g, 52.973 mmol, 1 당량), THF (200 mL) 및 DIBALH (18.83 g, 132.433 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (500 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE / EA (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302b (10 g, 73.99%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 302c의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302b (10 g, 39.192 mmol, 1 당량), DCM (200 mL) 및 DMSO (0.31 g, 3.919 mmol, 0.1 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 교반된 용액에 DCM (200 mL) 및 TEA (7.93 g, 78.384 mmol, 2 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (150 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302c (5 g, 50.40%)를 담갈색 오일로서 제공하였다.
4. 302d의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302c (5 g, 19.752 mmol, 1 당량), DCM (60 ml), TEA (6.00 g, 59.256 mmol, 3 당량) 및 NH2OH.HCl (3.43 g, 49.380 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302d (3.3 g, 62.30%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
5. 302e의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302d (3.3 g, 12.306 mmol, 1 당량), DMF (50 mL) 및 NCS (2.46 g, 18.459 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (150 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 302e (3.5 g, 93.99%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
6. 302f의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302e (3.8 g, 12.558 mmol, 1 당량), DCM (40 mL), TEA (3.81 g, 37.674 mmol, 3 당량) 및 에틸 (2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (2.70 g, 18.837 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE / EA (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302f (2.4 g, 52.47%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
7. 302g의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302f (2.4 g, 6.589 mmol, 1 당량), THF (30 mL) 및 DIBALH (2.34 g, 16.473 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (150 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE / EA (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302g (2 g, 94.21%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
8. 302h의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302g (1.9 g, 5.897 mmol, 1 당량), DCM (20 mL), TEA (1.79 g, 17.691 mmol, 3 당량) 및 MsCl (1.01 g, 8.846 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 302h (2.1 g, 88.97%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
9. 302i의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302h (2 g, 4.996 mmol, 1 당량), DMSO (25 mL) 및 NaBH4 (0.378 g, 9.992 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE / EA (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 302i (1 g, 65.42%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
10. 302j의 합성
50 mL 밀봉된 튜브에 302i (400 mg, 1.306 mmol, 1 당량), ACN (4 mL), NH3.H2O (4 mL) 및 Cu2O (37.38 mg, 0.261 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 MeCN (3x3 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 302j (290 mg, 91.61%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
11. 302k의 합성
100 mL 밀봉된 튜브에 302j (290 mg, 1.197 mmol, 1 당량), DCE (5 mL), I-2(342.63 mg, 1.197 mmol, 1 당량), AcOH (71.87 mg, 1.197 mmol, 1 당량) 및 STAB (507.28 mg, 2.394 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (25 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 302k (500 mg, 81.50%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
12. 302l의 합성
100 mL 밀봉된 튜브에 302k (480 mg, 0.936 mmol, 1 당량), DCM (10 mL), 피리딘 (444.40 mg, 5.616 mmol, 6 당량) 및 트리포스겐 (111.15 mg, 0.374 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 302l (200 mg, 39.66%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
13. 302의 합성
302l (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 5% B에서 5% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.98; RT2(분): 17.69; 제1 피크는 생성물이었음. 주사 부피: 0.65 mL; 실행 횟수:15)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 302 (43.6 mg, 21.08%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d4) δ 0.82-0.84 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.77-1.80 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 2.61-2.81 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.14-4.16 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), δ 7.55-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
실시예 303. 화합물 303의 합성
303의 합성
302l (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 5% B에서 5% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.98; RT2(분): 17.69; 제2 피크는 생성물이었음. 주사 부피: 0.65 mL; 실행 횟수:15)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 303 (52.6 mg, 25.12%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.85 (m, 4H), 1.59 (s, 1H), 1.77-1.80 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 2.61-2.81 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.14-4.16 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), δ 7.55-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
실시예 304. 화합물 304의 합성
1. 304a의 합성
304-1 (11.5 g)을 하기 조건 (컬럼: Lux 5um 셀룰로스-4, 5*25 cm, 10 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: ACN=2: 1(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 200 mL/분; 구배: 등용매 50% B; 컬럼 온도 (℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 254 nm; RT1(분): 4.25; RT2(분): 9.57; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-CHIRAL-HPLC에 의해 정제하여 304a (5 g, 43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 304b의 합성
150 mL MeOH 중 304a (5 g, 18.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 1g)를 질소 분위기 하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 304b (4.2 g, 92%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
3. 304c의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 304b (300 mg, 1.228 mmol, 1 당량), STAB (520.53 mg, 2.456 mmol, 2 당량) 및 DCE (4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 304c (320 mg, 50.45%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 304의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 304c (310 mg, 0.600 mmol, 1 당량), 피리딘 (284.81 mg, 3.600 mmol, 6 당량) 및 DCM (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (89.04 mg, 0.300 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: (컬럼, C18; 이동상, A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), B: CH3CN, 30분 내에 5% B에서 75% B 구배; 검출기, UV 254 nm.)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 304 (157.8 mg, 48.17%)를 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: δ1.03 (s, 3H), δ1.71-1.76 (m, 1H), δ2.04-2.07 (m, 1H), δ2.65-2.68 (m, 1H), δ2.72-2.75 (m, 1H), δ3.23 (s, 2H), δ3.26-3.31 (m, 3H), δ3.46-3.51 (m, 2H), δ3.73-3.75 (m, 1H), δ3.91-3.94 (m, 1H), δ4.27-4.30 (t, 1H), δ4.48-4.50 (d, 2H), δ4.73-4.82 (m, 2H), δ7.02 (s, 1H), δ7.17-7.19 (d, 1H), δ7.39 (s, 1H), δ7.45-7.49 (m, 1H), δ7.68 (s, 1H), δ7.75-7.77 (d, 1H), δ8.29 (s, 1H).
실시예 305. 화합물 305의 합성
1. 305a의 합성
500mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (25 g, 100.294 mmol, 1 당량), MeOH (120 mL), THF (40 mL), H2O (40 mL) 및 NaOH (8.02 g, 200.588 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M.)을 사용해 pH 4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x100 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 305a (23 g, 92.61%)를 백색 고체로서 생성하였다.
2. 305b의 합성
500mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 205a (23 g, 97.773 mmol, 1 당량), DMF (230 mL), HATU (55.77 g, 146.659 mmol, 1.5 당량), NH4Cl (10.46 g, 195.546 mmol, 2 당량) 및 DIEA (25.27 g, 195.546 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 300mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 205b (20 g, 82.96%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
3. 305c의 합성
500mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 305b (20 g, 85.377 mmol, 1 당량), THF (200 mL) 및 로웨손 시약 (41.44 g, 102.452 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (500 ml)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 305c (10 g, 44.45%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
4. 305d의 합성
250mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 305c (10 g, 39.949 mmol, 1 당량), THF (100mL) 및 클로로아세트알데히드(4.70 g, 59.923 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 300mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 305d (7 g, 63.23%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
5. 305e의 합성
150 mL MeOH 중 305d (7 g, 25.516 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (20%, 1.4 g)를 질소 분위기 하에 250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하여 305e (6 g, 91.42%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
6. 305f의 합성
100ml 3-목 둥근-바닥 플라스크에 305e (2 g, 8.185 mmol, 1 당량), DCE (20 mL), STAB (5.20 g, 24.555 mmol, 3 당량) 및 I-2(3.05 g, 10.641 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (수성) (30 ml)로 실온에서 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 305f (2.9 g, 65.40%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
7. 305g의 합성
100ml 둥근-바닥 플라스크에 305f (600 mg, 1.166 mmol, 1 당량), DCM (30 mL) 및 피리딘 (553.3 mg, 6.996 mmol, 6 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (155.7 mg, 0.524 mmol, 0.45 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 8분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 305g (340 mg, 51.78%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
8. 305의 합성
305g (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.34; RT2(분): 13.32; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1.1 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 305를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.827-0.867 (m, 4H), δ1.47-1.66 (m, 5H), δ1.66-1.84 (m, 6H), δ2.04-2.06 (d, 1H), δ2.50 (s, 1H), δ2.51-2.75 (m, 2H), δ3.34 (s, 2H), δ4.48-4.50 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.34 (d, 2H), δ7.58-7.59(d, 1H), δ7.66 (s, 1H), δ7.71 (s, 1H), δ7.72-7.73(d, 2H), δ7.85 (s, 1H).
실시예 306. 화합물 306의 합성
306의 합성
미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.34; RT2(분): 13.32; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1.1 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 306을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS (ES, m/z): [M+H] + 541. H-NMR0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.83 (m, 4H), δ1.58-1.63 (m, 6H), δ1.81-1.83 (m, 6H), δ2.04-2.06 (d, 1H), δ2.75 (d, 2H), δ3.25 (s, 2H), δ4.48-4.50 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.34 (d, 2H), δ7.45(s, 1H), δ7.58-7.59 (s, 1H), δ7.66 (s, 1H), δ7.71-7.73(m, 2H), δ7.85 (s, 1H).
실시예 307. 화합물 307의 합성
307의 합성
DCE (5 mL) 중 307-1 (400 mg, 0.856 mmol, 1 당량) 및 4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘 히드로클로리드 (226.75 mg, 1.284 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (129.89 mg, 1.284 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (362.72 mg, 1.712 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 307 (180.7 mg, 35.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 592. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.48-0.56 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
실시예 308. 화합물 308의 합성
1. 308a의 합성
DCE (6 mL) 중 4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘 히드로클로리드 (465.47 mg, 2.634 mmol, 2 당량) 및 215k (600 mg, 1.317 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA (399.94 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (837.63 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 308a (380 mg, 47.27%)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 308의 합성
308a (380 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 9.78; RT2 (분): 12.55; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-CHIRAL-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (130 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (130 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 57% B, 57% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.85)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 308 (72.1 mg, 18.21%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 580. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.08 (s, 3H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
실시예 309. 화합물 309의 합성
309의 합성
미정제 생성물 (380 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.78; RT2(분): 12.55; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 309 (47.6 mg, 12.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 580. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 1.08-1.11 (d, 3H), 2.27-2.36 (m, 3H), 2.75-2.96 (m, 4H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.50 (t, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
실시예 310. 화합물 310의 합성
1. 310a의 합성
THF (90 mL) 중 [1-(히드록시메틸)시클로부틸]메탄올 (9 g, 77.479 mmol, 1 당량), PPh3 (26.42 g, 100.723 mmol, 1.3 당량) 및 이미다졸 (7.38 g, 108.471 mmol, 1.4 당량)의 교반된 용액에 I2 (29.50 g, 116.219 mmol, 1.5 당량)를 및 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=100:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 310a (15 g, 57.63%)를 무색 오일로서 제공하였다.
2. 310b의 합성
DMF (150 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (4.2 g, 21.519 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (35.06 g, 107.595 mmol, 5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 310a (15.00 g, 44.652 mmol, 2.075 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세정하였다. 여과물을 물 (400 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=50:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 310b (4.2 g, 70.89%)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 310c의 합성
EtOH (42 mL) 중 310b (4.2 g, 15.256 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NH2NH2.H2O (7.64 g, 152.560 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2:CH3OH=10:1 (3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 310c (3.9 g, 92.86%)를 황색 고체로서 생성하였다.
4. 310d의 합성
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 310c (3.9 g, 14.166 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트 (2.59 g, 35.415 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였다. THF를 감압 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물로 세정하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하였다. 이로써 310d (4.6 g, 93.20%)를 백색 고체로서 생성하였다.
5. 310e의 합성
310d (4.6 g, 13.202 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaOH (1.84 g, 45 mL H2O 중)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (수성)을 사용해 pH 6으로 중화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (30 mL)로 세정하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하였다. 이로써 310e (3 g, 68.77%)를 백색 고체로서 생성하였다.
6. 310f의 합성
에틸아세테이트 (14 mL) 및 H2O (52 mL) 중 310e (3 g, 9.080 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (6.26 g, 90.800 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (90.8 mL, 90.800 mmol, 10 당량, 1 M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (200 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=2:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 310f (2.7 g, 99.67%)를 백색 고체로서 제공하였다.
7. 310g의 합성
50 mL MeOH 중 310f (2.7 g, 9.050 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.54 g)를 질소 분위기 하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용함으로써 실온에서 1 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하여 310g (2.35 g, 96.76%)를 백색 고체로서 제공하였다.
8. 310h의 합성
DCE (3 mL) 중 310g (250 mg, 0.932 mmol, 1 당량) 및 I-2(266.71 mg, 0.932 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc (55.94 mg, 0.932 mmol, 1 당량) 및 STAB (592.31 mg, 2.796 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 310h (270 mg, 53.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
9. 310의 합성
DCM (6 mL) 중 310h (250 mg, 0.464 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (220.27 mg, 2.784 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (68.86 mg, 0.232 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/분; 구배: 30분 내에 2% B에서 100% B)으로 역상 플래시에 의해 정제하여 미정제 생성물 (105 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 310 (75.4 mg, 27.76%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 565. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.80-0.95 (m, 4H), 1.40-1.74 (m, 5H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 4H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.25 (s, 5H), 7.00 (s, 1H), 7.13-7.15 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.49 (t, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 311. 화합물 311의 합성
1. 311a의 합성
500 mL 바이알에 메틸 2-(3-니트로페닐) 아세테이트 (20 g, 102.473 mmol, 1 당량) 1,1-비스(브로모메틸)시클로프로판 (70.07 g, 307.419 mmol, 3 당량), Cs2CO3 (166.94 g, 512.365 mmol, 5 당량) 및 DMF (200 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 311a (13 g, 44.19%)를 황색 오일로서 제공하였다.
2. 311b의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥에 311a (13 g, 49.756 mmol, 1 당량), NaOH (5.97 g, 149.268 mmol, 3 당량), MeOH (78 mL), THF (26 mL) 및 H2O (26 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 HCl 수성 (1 M)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 311b (10 g, 75.60%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 311c의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥에 311b (10 g, 40.445 mmol, 1 당량), N-포르밀히드라진 (7.29 g, 121.335 mmol, 3 당량), HOBT (10.93 g, 80.890 mmol, 2 당량), EDCI (23.26 g, 121.335 mmol, 3 당량), Et3N (12.28 g, 121.335 mmol, 3 당량) 및 DMF (100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 311c (6 g, 47.69%)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 311d의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥에 311c (6 g, 20.740 mmol, 1 당량), 로웨손 시약 (16.78 g, 41.480 mmol, 2 당량) 및 THF (60 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (2:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 311d (4 g, 62.42%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 311e의 합성
25 mL MeOH 중 311d (1.3 g, 4.524 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.13 g)를 질소 분위기 하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 311e (1.1 g, 89.75%)를 황색 오일로서 생성하였다.
6. 311f의 합성
40 mL 바이알에 311e (300 mg, 1.166 mmol, 1 당량), I-2(400.48 mg, 1.399 mmol, 1.2 당량), STAB (741.16 mg, 3.498 mmol, 3 당량) 및 DCE (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 311f (450 mg, 69.50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
7. 311의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 311f (400 mg, 0.720 mmol, 1 당량), DCM (12 mL) 및 피리딘 (348.77 mg, 4.320 mmol, 6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (109.03 mg, 0.360 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 120 g C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 0.1% NH4HCO3, 10분 내에 50%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 311 (101.2 mg, 25.28%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 554. H-NMR: (400 MHz, CDCL3, δ ppm): 0.45-0.55 (m, 2H), 0.56-0.68 (m, 2H), 0.75-1.02 (d, 4H), 1.53-1.75 (d, 5H), 1.85-2.06 (m, 1H), 2.70-3.02 (s, 2H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.23-3.46 (s, 2H), 6.75-6.87 (s, 1H), 6.99-7.14 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.45-7.55 (d, 1H), 7.55-7.61(d, 1H), 7.61-7.67 (s, 1H), 7.69-7.85 (s, 1H), 9.02-9.11 (s, 1H).
실시예 312. 화합물 312의 합성
312의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로리드 (162.80 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (160 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 24% B에서 54% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.02)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 312 (136.4 mg, 38.93%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 527. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.88 (m, 5H), δ 2.08 (s, 1H), δ 2.85-2.87 (d, 2H), δ 3.15 (s, 3H), δ 3.21-3.23 (d, 1H), δ 3.32-3.34 (d, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 3.47-3.49 (d, 2H), δ 3.99-4.01 (d, 1H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 2H), δ 7.75 (s, 1H), δ 8.35 (s, 1H).
실시예 313. 화합물 313의 합성
313의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘 히드로클로리드 (212.83 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (143mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 60% B, 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.28)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 313 (116.0 mg, 31.07%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 565. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.88 (m, 5H), δ 2.08 (s, 1H), δ 3.21-3.26 (m, 3H), δ 3.33-3.37 (m, 8H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 3H), δ 8.32 (s, 1H).
실시예 314. 화합물 314의 합성
1. 314-1의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 1-이소티오시아나토-3-니트로벤젠 (25 g, 138.750 mmol, 1 당량), THF 중 메틸아민 2M (138.77 mL, 277.545 mmol, 2.00 당량) 및 THF (250 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (60:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 314-1 (26 g, 86.93%)을 황색으로서 제공하였다
2. 314-2의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 314-1 (26 g, 123.083 mmol, 1 당량), N-포르밀히드라진 (14.78 g, 246.166 mmol, 2 당량), K2CO3 (42.53 g, 307.707 mmol, 2.5 당량), EtOH (260 mL) 및 H2O (50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 I2 (37.49 g, 147.700 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (80:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 314-2 (8 g, 28.17%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 314-3의 합성
314-2 (2 g, 9.124 mmol, 1 당량) 및 DMF (30 mL)의 교반된 용액에 NaH (1.09 g, 27.372 mmol, 3 당량, 60%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄 (3.70 g, 27.372 mmol, 3 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=40:1)에 의해 정제하여 314-3 (600 mg, 23.10%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
4. 314-4의 합성
10 mL MeOH 중 314-3 (600 mg, 2.195 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (20%, 120 mg)를 질소 분위기 하에 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 314-4 (500 mg, 87.05%)를 무색 오일로서 제공하였다.
5. 314-5의 합성
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 314-4 (300 mg, 1.233 mmol, 1 당량), PH-I-2 (426.52 mg, 1.480 mmol, 1.2 당량), STAB (522.63 mg, 2.466 mmol, 2 당량) 및 DCE (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=30:1)에 의해 정제하여 314-5 (200 mg, 29.89%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
6. 314-0의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 314-5 (180 mg, 0.349 mmol, 1 당량), DCM (10 mL) 및 피리딘 (220.92 mg, 2.792 mmol, 8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (72.52 mg, 0.244 mmol, 0.7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 60 g C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 0.1% NH4HCO3, 20분 내에 40%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
H-NMR-324 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16-1.18 (m, 3H), δ1.74-1.78 (m, 2H), δ1.80-1.87 (m, 1H), δ2.02-2.07 (m, 2H), δ2.12-2.21 (m, 1H), δ2.34-2.42 (m, 2H), δ2.72-2.79 (m, 2H), δ3.26-3.33 (m, 2H), δ3.43 (s, 3H), δ3.62-3.70 (m, 2H), δ3.87-3.91 (m, 1H), δ4.48-4.52 (m, 1H), δ6.58-6.61 (d, 1H), δ6.77 (s, 1H), δ6.96-7.02 (m, 1H), δ7.09-7.11 (d, 1H), δ7.20 (s, 1H), δ7.32-7.36 (m, 1H), δ7.63 (s, 1H), δ8.21 (s, 1H).
실시예 315. 화합물 315의 합성
315의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 히드로클로리드 (232.73 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 34% B에서 52% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.55)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 315 (50.6 mg, 13.21%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 580. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.83 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
실시예 316. 화합물 316의 합성
316의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로리드 (317.38 mg, 1.977 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XSelect CSH 플루오로 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B에서 50% B, 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.25)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 316 (34.6 mg, 9.23%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 564. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
실시예 317. 화합물 317의 합성
317의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 히드로클로리드 (528.97 mg, 3.295 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 TEA (333.28 mg, 3.295 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (418.82 mg, 1.977 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Kinetex EVO 분취용 C18, 30*150, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 15% B에서 42% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 9.63)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 317 (20.0 mg, 5.28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 564. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 318. 화합물 318의 합성
1. 279-1의 합성
DMF (1000 mL) 중 NaH (24.48 g, 1020.164 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴 (100 g, 510.082 mmol, 1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에, 이어서 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판 (133.61 g, 510.082 mmol, 1 당량)을 60℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (2 L)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x1000 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 279-1 (60 g, 39.72%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 279-2의 합성
EtOH (600 mL) 중 279-1 (60 g, 202.590 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 H2O (600 mL) 중 NaOH (28.36 g, 709.065 mmol, 3.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. EtOH를 진공 하에 농축하였다. 혼합물을 HCl(1M)을 사용해 pH 2로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (4x300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 279-2 (43 g, 67.35%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
3. 279-3의 합성
DCM (1500 mL) 중 279-2 (43 g, 136.437 mmol, 1 당량) 및 TEA (27.61 g, 272.874 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 이소부틸 카르보노클로리데이트 (27.95 g, 204.656 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 히드라진 수화물 (27.32 g, 545.748 mmol, 4 당량)을 -30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (2 L)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x800 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 279-3 (50 g, 83.49%)을 회백색 고체로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 279-4의 합성
테트라히드로푸란 (500 mL) 중 318-3 (50 g, 113.915 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트 (24.98 g, 341.745 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (200 mL)로 세정하였다. 이로써 279-4 (65 g, 99.28%)를 회백색 고체로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
5. 279-5의 합성
H2O (1.2 L) 중 KOH (72.52 g, 1292.536 mmol, 8 당량)의 교반된 용액에 318-4 (65 g, 161.567 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 잔류물을 HCl (수성) (1M)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (200 mL)로 세정하였다. 이로써 279-5 (45 g, 72.48%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
6. 279-6의 합성
EA (250 mL)/ H2O (250 ml) 중 318-5 (45 g, 117.099 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (80.79 g, 1170.990 mmol, 10.00 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (1170 mL, 1170.990 mmol, 10.00 당량, 1M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (5x500 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 279-6 (35 g, 65.34%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
7. 279-7의 합성
THF (200 mL) 중 279-6 (35 g, 78.747 mmol, 1 당량, 77%)의 교반된 용액에 HCl (150 mL, 4M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 8로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내에 0%에서 40% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 279-7 (18 g, 74.66%)을 백색 고체로서 생성하였다.
8. 318-1의 합성
THF (400 mL) 중 279-7 (34.5 g, 112.685 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 리튬 트리이소부틸히드로보레이트 (42.84 g, 225.370 mmol, 2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (500mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (5x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내에 10%에서 60% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 318-1 (17 g, 48.95%)을 백색 고체로서 생성하였다.
9. 318-2의 합성
THF (200 mL) 중 318-1 (17 g, 55.163 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaH (2.65 g, 110.326 mmol, 2 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (9.40 g, 66.196 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (4x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내에 10%에서 60% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 318-2를 백색 고체로서 생성하였다.
10. 318-10의 합성
NH4OH (500 mL) 및 MeCN (500 mL) 중 318-2 (11 g, 34.140 mmol, 1 당량) 및 Cu2O (4.89 g, 34.140 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 L-프롤린 (0.83 g, 3.414 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 MeOH (3x100 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내에 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 318-3 (6.2 g, 70.30%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
11. 318-1의 합성
318-3 (6.2 g)을 하기 조건 (컬럼: Lux 5um 셀룰로스-3, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 150 mL/분; 구배: 등용매 20% B; 컬럼 온도 (℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.78; RT2(분): 5.94; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 318-1 (2.7 g)을 회백색 고체로서 제공하였다.
12. 318-6의 합성
DCE (50 mL) 중 318-1 (2.6 g, 10.065 mmol, 1 당량) 및 I-2(3.17 g, 11.072 mmol, 1.1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (4.27 g, 20.130 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (150 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (5x100 mL)로 추출하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 318-6 (2.8 g, 52.63%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
13. 318-0의 합성
DCM (50 mL) 중 318-6 (2.8 g, 5.303 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (5.39 g, 31.818 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (0.596g 2.015 mmol, 0.38 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (4x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 40분 내에 0%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 318 (1.577 g, 54.38%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-318: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-318: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.91 (m, 4H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.24 (s, 5H), 4.04-4.12 (m, 1H), 7.01 (s,1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 319. 화합물 319의 합성
319의 합성
318-5 (280 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 35% B에서 35% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.20; RT2(분): 12.59; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 319 (155.2 mg, 68.57%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-319 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-319 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.91 (m, 4H), 1.40-1.48 (m, 1H),1.50-1.78 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.54-2.55 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.18 (s, 5H), 3.30-3.31 (m,1H), 3.34-3.35 (m,1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07-7.09(d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46-7.50 (t, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.39 (s,1H).
실시예 320. 화합물 320의 합성
320-0의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로리드 (207.61 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (143 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B에서 67% B, 67% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.37)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 320 (126.0 mg, 36.30%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-320 (ES, m/z): [M+H]+: 561
H-NMR-320 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.70 (m, 3H), δ 1.71-1.83 (m, 5H), δ 1.84-1.95 (m, 2H), δ 2.11 (s, 1H), δ 2.51-2.53 (d, 2H), δ 2.65-2.67 (m, 2H), δ 3.12 (s, 1H), δ 3.46-3.49 (m, 5H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.30 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.64-7.68 (m, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 7.65-7.68 (m, 3H), δ 8.32 (s, 1H).
실시예 321. 화합물 321의 합성
321의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 (2S)-2-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로리드 (252.39 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (142 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 38% B에서 65% B, 65% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 321 (108.9 mg, 27.44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-321: (ES, m/z): [M+H]+: 595. H-NMR-321: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.61-1.86 (m, 5H), δ 2.05-2.23 (m, 3H), δ 2.73-2.78 (m, 1H), δ 2.93-2.96 (m, 1H), δ 3.13-3.23 (m, 1H), δ 3.31-3.33 (d, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 3.61-3.65 (m, 1H), δ 3.89-3.96 (m, 1H), δ 4.12-4.22 (m, 1H), δ 4.32-4.34 (d, 1H), δ 7.02 (s, 1H), δ 7.21-7.23 (d, 1H), δ 7.33 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.71-7.73 (d, 1H), δ 7.75 (s, 2H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 322. 화합물 322의 합성
322-0의 합성
DCE (4 mL) 중 247C(300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 1-(옥세탄-3-일)메탄아민 (114.77 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량) 및 HOAc (39.56 mg, 0.659 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (101 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 19% B에서 49% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.57)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 322 (79.9 mg, 22.94%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-322 (ES, m/z): [M+H]+: 527. H-NMR-322 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.68-1.89 (m, 5H), δ 2.01-2.16 (m, 1H), δ 2.71-2.81 (m, 2H), δ 2.96-3.07 (m, 1H), δ 3.15-3.24 (m, 1H), δ 3.44 (s, 3H), δ 3.51-3.53-4.31 (d, 2H), δ 4.22-4.31 (m, 3H), δ 4.61-4.64 (m, 2H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.71-7.78 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 323. 화합물 323의 합성
323의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 N-메틸옥세탄-3-아민 히드로클로리드 (162.80 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 15분 내에 0%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 323 (97.3 mg, 27.94%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 527. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 4.25-4.28 (d, 1H), 4.46-4.4.49 (m, 2H), 4.53-4.4.56 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 324. 화합물 324의 합성
324의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 옥세탄-3-아민 히드로클로리드 (144.32 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 21% B에서 46% B, 46% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.37; 실행 횟수: 0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 324 (62.6 mg, 18.47%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 513. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.93 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 325. 화합물 325의 합성
1. 325의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드 히드로클로리드 (216.88 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 19% B에서 49% B, 49% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.60)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 325 (94.1 mg, 24.19%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 568. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.63-1.83 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 3.16-3.27 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.36-3.53 (m, 6H), 4.25-4.28 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 326. 화합물 326의 합성
1. 326-1의 합성
THF (200 mL) 중 메틸 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (17 g, 68.200 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DIBAl-H (24.25 g, 170.500 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 326-1 (12 g, 73.96%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 326-2의 합성
DCM (200 mL) 중 326-1 (11.5 g, 51.976 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 데스-마틴 (26.45 g, 62.371 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 326-2 (4 g, 31.59%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
3. 326-3의 합성
DMF (100 mL) 중 326-2 (4 g, 18.245 mmol, 1 당량) 및 니트로에탄 (4.11 g, 54.735 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 NH4OAc (1.41 g, 18.245 mmol, 1 당량), HOAc (0.55 g, 9.123 mmol, 0.5 당량) 및 NaN3 (2.97 g, 45.613 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (500 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (2:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 326-3 (1.3 g, 23.55%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 326-4의 합성
DCM (100 mL) 중 326-3 (1.2 g, 4.407 mmol, 1 당량) 및 (Boc)2O (2.40 g, 11.018 mmol, 2.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (1.34 g, 13.221 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 326-4 (1.1 g, 62.33%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 326-5의 합성
MeOH (30 mL) 중 326-4 (1 g, 2.685 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 g, 10%)를 질소 분위기 하에 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 3시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 326-5 (800 mg, 60.90%)를 황색 오일로서 생성하였다.
6. 326-6의 합성
DCE (5 mL) 중 326-5 (800 mg, 1.635 mmol, 1 당량, 70%) 및 I-2(702.28 mg, 2.453 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 STAB (693.17 mg, 3.270 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 326-6 (520 mg, 48.26%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 326-7의 합성
DCM (10 mL) 중 326-6 (500 mg, 0.816 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (645.46 mg, 8.160 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (121.07 mg, 0.408 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 326-7 (400 mg, 61.40%)을 황색 고체로서 생성하였다.
8. 326-8의 합성
DCM (5 mL) 중 326-7 (380 mg, 0.595 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 53% B에서 78% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.72)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 326-8 (180 mg, 55.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 326의 합성
326-8 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.94; RT2(분): 12.89; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 326 (67.1 mg, 37.20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.89-0.99 (m, 4H), 1.46-1.72 (m, 6H), 1.72-1.96 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 14.27-14.77 (m, 1H).
실시예 327. 화합물 327의 합성
1. 327의 합성
326-8 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.94; RT2(분): 12.89; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 327 (70.8 mg, 39.18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.89-0.99 (m, 4H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.49-1.72 (m, 5H), 1.72-1.95 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 14.29-14.69 (m, 1H).
실시예 328. 화합물 328의 합성
1. 328-1의 합성
DCE (7 mL) 중 5-아자스피로 [2.4] 헵탄 히드로클로리드 (375 mg, 2.80 mmol, 1.0 당량) 및 291c (700 mg, 2.80 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TEA (284 mg, 2.80 mmol, 1.0 당량) 및 STAB (1190 mg, 5.61 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 328-1 (300 mg, 31%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 328-2의 합성
THF (0.7 mL) 및 HCl (3 mL, 98.74 mmol, 1 M) 중 328-1 (300 mg, 0.90 mmol, 1.0 당량)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 328-2 (190 mg, 72%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 328-3의 합성
DCE (1.7 mL) 중 328-2 (256 mg, 0.90 mmol, 1.3 당량)의 용액을 (R)-3-(시클로부틸(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아닐린 (170 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량)으로 0.5 시간 동안 실온에서 처리하였고 이어서 STAB (293 mg, 1.38 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 328-3 (300 mg, 71%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 328의 합성
DCM (3 mL) 중 328-3 (300 mg, 0.58 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (277 mg, 3.50 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (60 mg, 0.20 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 40분 내에 15%에서 85% 구배; UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 328 (109.3 mg, 34%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.45-0.50 (m, 4H), 1.73-1.77 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 4H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.66-2.69 (t, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 4.71-4.73 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.48 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
실시예 329. 화합물 329의 합성
1. 329-1의 합성
DCE (5 mL) 중 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로리드 (500 mg, 3.25 mmol, 1.0 당량) 및 291c (811 mg, 3.25 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TEA (658 mg, 6.51 mmol, 2.0 당량) 및 STAB (1379 mg, 6.51 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 329-1 (360 mg, 32%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 329-2의 합성
THF (3.5 mL) 중 329-1 (350 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HCl (3.5 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 329-2 (300 mg, 97%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 329-3의 합성
DCE (4 mL) 중 291-2 (200 mg, 0.81 mmol, 1.0 당량) 및 329-2 (322 mg, 1.09 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 STAB (345 mg, 1.63 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (15 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 329-3 (350 mg, 80%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 329의 합성
DCM (3.5 mL) 중 329-3 (350 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (311 mg, 3.96 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (68 mg, 0.23 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (0.1% NH4HCO3), 40분 내에 20%에서 90% 구배; UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 329 (106 mg, 28%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] + 560. H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.29-1.34 (d, 3H), 1.58-1.67 (m, 6H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.05-2.06 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 4.71-4.73 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) 9.51 (s, 1H).
실시예 330. 화합물 330의 합성
1. 330-1의 합성
DCE (2 mL) 중 291b (200 mg, 0.815 mmol, 1 당량)의 용액을 235b (295.72 mg, 0.978 mmol, 1.2 당량)로 2시간 동안 실온에서 처리하였고 이어서 STAB (345.54 mg, 1.630 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (8mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(10:1)(30mL)로 추출하였다 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A:물(0.1% NH4HCO3); 이동상 B:ACN, 구배: 30분 내에 25%B에서 80%B; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 330-1을 황색 고체로서 생성하였다.
2. 330의 합성
DCM (10 mL) 중 330-1 (353 mg, 0.663 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (314.54 mg, 3.978 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리하였고 이어서 트리포스겐 (78.63 mg, 0.265 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (8mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(10:1)(30mL)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A:물(0.1% NH4HCO3); 이동상 B:ACN, 구배: 30분 내에 25%B에서 80%B; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (190mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 42% B에서 72% B, 72% B; 파장: 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 330 (120.3 mg, 31.25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-330 (ES, m/z): [M+H] + 558. H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.41-1.43 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 7H), 2.07-2.11 (m, 3H), 3.22-3.28(m, 8H), 4.71-4.74(d, 1H), 7.02 (s,1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.46-7.51 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75-7.77(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
실시예 331. 화합물 331의 합성
1. 331-1의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 244b (1 g, 4.127 mmol, 1 당량), DCE (10 mL), I-2 (1.57 g, 6.191 mmol, 1.5 당량) 및 STAB (2.62 g, 12.381 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 331-1 (1.1 g, 52.72%)을 담갈색 오일로서 제공하였다.
2. 331-2의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 331-1 (1 g, 2.082 mmol, 1 당량), DCM (20 mL) 및 피리딘 (0.99 g, 12.492 mmol, 6 당량)을 0℃에서 첨가하였다.상기 혼합물에 트리포스겐 (0.28 g, 0.937 mmol, 0.45 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 8분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 331-2 (0.8 g, 73.62%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
3. 331-3의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 331-3(800 mg, 1.580 mmol, 1 당량), 디옥산 (10 mL), KOAc (310.13 mg, 3.160 mmol, 2 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.60 g, 6.320 mmol, 4 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (173.42 mg, 0.237 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 331-3 (300 mg, 32.60%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 331의 합성
8 mL 밀봉된 튜브에 331-3 (200 mg, 0.361 mmol, 1 당량), 2-브로모-1,3,4-티아디아졸 (89.45 mg, 0.541 mmol, 1.5 당량), K3PO4 (230.14 mg, 1.083 mmol, 3 당량), 디옥산 (1.6 mL) 및 H2O (0.4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (52.89 mg, 0.072 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (70 mg)을 담황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물 (70 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B에서 67% B; 파장: 220 nm; RT(분): 7.17;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 331 (44.4 mg, 24.02%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H] + 512. H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.67-1.99 (m, 5H), δ2.05-2.11 (m, 1H), δ3.22-3.26 (m, 1H), δ3.44 (s, 3H), δ4.27-4.30 (d, 1H), δ7.23-7.25 (d, 1H), δ7.46-7.48(d, 1H), δ7.50 (s, 1H), δ7.61(s, 1H), δ7.71-7.73 (d, 1H), δ7.77(s, 1H), δ8.34 (s, 1H), δ8.46 (s, 1H), δ9.63 (s, 1H).
실시예 332. 화합물 332_P1 및 P2의 합성
1. 332-1의 합성
DMF (150 mL) 중 NaH (3.38 g, 84.54 mmol, 60% 순도, 1.1 당량)의 용액에 DMF (20 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (15 g, 76.86 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 다음 브로모메틸시클로프로판 (11 mL, 115 mmol, 1.5 당량)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)로 희석하였고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (3:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 332-1 (13 g, 68%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-332-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 2H), 0.12-0.04 (m, 1H), -0.03--0.07 (m, 1H)
2. 332-2의 합성
EtOH (120 mL) 중 332-1 (12 g, 48.1 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (38.2 mL, 770 mmol, 98% 순도, 16 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH (120 mL)를 제거하였고, 그 다음 혼합물을 물 (600 mL)로 희석하였고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 332-2 (12 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 332-3의 합성
THF (40 mL) 중 332-2 (3.23 g, 12.96 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (1.77 mL, 25.9 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL) 희석하였고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 332-3 (3.7 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 332-4의 합성
물 (37 mL) 중 NaOH (3.67 g, 91.8 mmol, 8 당량)의 용액에 332-3 (3.7 g, 11.4 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였고, 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 332-4 (3.47 g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-332-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 0.59-0.46 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 2H), 0.06--0.03 (m, 1H), -0.06--0.14 (m, 1H)
5. 332-5의 합성
HNO3 (7.55 mL, 114 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 물 (105.6 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1 M, 113 mL)을 제공하였다. EtOAc (3.5 mL, 35.7 mmol, 3.14 당량) 및 물 (35 mL) 중 341-4 (3.47 g, 11.4 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (7.87 g, 114 mmol, 10 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 113 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다 수성 상을 CH2Cl2 (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 332-5 (2.7 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 332-6의 합성
EtOH (30 mL) 중 332-5(2.5 g, 9.18 mmol, 1 당량)에 Pd/C (2.5 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 H2 (15 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하여 332-6 (1.9 g, 88.24%)을 회색 고체로서 제공하였다. H-NMR-332-6: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.28 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.84-1.63 (m, 1H), 0.72-0.50 (m, 1H), 0.41-0.21 (m, 2H), -0.05--0.09 (m, 2H).
실시예 333. 화합물 333의 합성
1. 333-1의 합성
DCE (8 mL) 중 291c (800 mg, 3.210 mmol, 1 당량)의 용액을 4-플루오로피페리딘 히드로클로리드 (896.34 mg, 6.420 mmol, 2 당량) 및 TEA (974.61 mg, 9.630 mmol, 3 당량)로 2시간 동안 실온에서 처리하였고 이어서 STAB (1360.83 mg, 6.420 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 333-1 (550 mg, 48.90%)을 회백색 오일로서 제공하였다.
2. 333-2의 합성
THF (5.5 mL) 중 333-1 (550 mg, 1.635 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl (5.5 ml, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=2:1)에 의해 정제하여 333-2 (442 mg, 90.33%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 333-3의 합성
DCE (2 mL) 중 333-2 (247.27 mg, 0.851 mmol, 1.1 당량)의 용액을 291b (190 mg, 0.774 mmol, 1.00 당량)로 2시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 STAB (328.27 mg, 1.548 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)(8ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A:물(0.1% NH4HCO3); 이동상 B:ACN, 구배: 30분 내에 20%B에서 80%B; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 333-3 (270 mg, 63.07%)을 담황색 고체로서 생성하였다.
4. 333의 합성
DCM (8 mL) 중 333-3(270 mg, 0.520 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (246.61 mg, 3.120 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리하였고 그 다음 이어서 트리포스겐 (61.72 mg, 0.208 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (8mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(10:1)(30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 구배: 8분 내에 64% B에서 82% B, 82% B; 파장: 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 333 (100.8 mg, 35.55%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 546. H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ1.75-2.05 (m, 9H), 2.06-2.08(m, 1H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 4.63-4.77 (m,2H), 7.02 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50(t, 1H), 7.69(s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86(s, 1H), 9.50 (s, 1H).
실시예 334. 화합물 334의 합성
1. 334-1의 합성
314b (2 g, 9.124 mmol, 1 당량) 및 DMF (20 mL)의 교반된 용액에 NaH (1.09 g, 27.372 mmol, 3 당량, 60%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모옥세탄 (3.75 g, 27.372 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=40:1)에 의해 정제하여 334-1 (300 mg, 10.99%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
2. 334-2의 합성
10 mL MeOH 중 334-1 (300 mg, 1.090 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (20%, 60 mg)를 질소 분위기 하에 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 334-2 (170 mg, 59.78%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 334-3의 합성
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 334-2 (170 mg, 0.693 mmol, 1 당량), I-2(238.11 mg, 0.832 mmol, 1.2 당량), STAB (293.78 mg, 1.386 mmol, 2 당량) 및 DCE (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=30:1)에 의해 정제하여 334-3 (160 mg, 42.98%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
4. 334의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 334-3 (170 mg, 0.330 mmol, 1 당량), 피리딘 (208.65 mg, 2.640 mmol, 8 당량) 및 DCM (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (68.49 mg, 0.231 mmol, 0.7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 39% B에서 69% B, 69% B; 파장: 220 nm;으로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.89-1.02 (m, 4H), δ1.60-1.78 (m, 5H), δ1.95-2.00 (m, 1H), δ2.82-2.91 (m, 2H), δ3.33 (s, 2H), δ3.52 (s, 3H), δ4.63-4.66 (m, 2H), δ4.89-4.95 (m, 2H), δ5.19-5.26 (m, 1H), δ6.68-6.71 (d, 1H), δ7.12 (s, 1H), δ7.17 (s, 1H), δ7.29 (s, 1H), δ7.34-7.36 (d, 1H), δ7.47-7.42 (m, 1H), δ7.66 (s, 1H), δ8.51 (s, 1H).
실시예 335. 화합물 335의 합성
1. 335-1의 합성
MeCN (50 mL) 중 220h (3.2 g, 8.523 mmol, 1 당량) 및 1-요오도-2-메톡시에탄 (3.17 g, 17.046 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 K2CO3 (3.53 g, 25.569 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 335-1 (750 mg, 18.88%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 335-2의 합성
MeOH (20 mL) 중 335-1 (750 mg, 1.730 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 질소 분위기 하에 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 335-2 (500 mg, 86.88%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
3. 335-3의 합성
DCE (10 mL) 중 335-2 (500 mg, 1.670 mmol, 1 당량) 및 I-2(573.71 mg, 2.004 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (707.84 mg, 3.340 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 335-3 (720 mg, 70.38%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 335-4의 합성
DCM (10 mL) 중 335-3 (700 mg, 1.229 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (971.91 mg, 12.290 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (182.29 mg, 0.615 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 335-4 (550 mg, 72.14%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 335의 합성
335-4 (400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.008; RT2(분): 11.926; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 335 (125.6 mg, 30.05%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 596. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.52-1.72 (m, 5H), 1.72-1.84 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 3.93-3.96 (d, 1H), 4.11-4.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
실시예 336. 화합물 336의 합성
1. 336의 합성
335-4 (400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.008; RT2(분): 11.926; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 336 (117.8 mg, 28.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 596. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 5H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 3.93-3.95 (d, 1H), 4.11-4.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
실시예 337. 화합물 337의 합성
337의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 (3-메틸아제티딘-3-일)메틸륨 히드로클로리드 (158.88 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.317 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 34% B에서 64% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 337 (124.9 mg, 36.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 525. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.18 (s, 6H), 1.67-1.87 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 338. 화합물 338의 합성
1. 338의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 3-(4-클로로페녹시)아제티딘 히드로클로리드 (9.66 mg, 0.044 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.317 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: Welch Utimate AQ-C18, 50*250mm*10μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 100 mL/분; 구배: 20분 내에 45% B에서 75% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 20)으로 HP-플래시에 의해 정제하여 338 (125.3 mg, 30.53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 623. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.67-1.87 (m, 5H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.24-4.27 (d, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 6.85-6.88 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 339. 화합물 339_P1 및 339_P2의 합성
1. 339의 합성
DCE (10 mL) 중 2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸) 이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 439.14 umol, 1.0 당량) 및 1-피페라진-1-일에타논 (168 mg, 1.32 mmol, 3.0 당량)의 용액에 AcOH (26 mg, 439 umol, 1.0 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (186 mg, 878 umol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.1)에 의해 정제하여 339 (35 mg, 13% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 339_P1& P2의 합성
339 (35 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 um); 이동상: [Neu-MeOH]; B%: 20%-45%, 15 분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.29; RT2 (분): 1.44)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 339_P1 (11.2 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-339_P1 (ES, m/z): [M+H]+ 568.2.
H-NMR- 339_P1:(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H), 7.70-7.74 (m, 3 H), 7.43-7.47 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.37-3.44 (m, 7 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.51-2.52 (m, 1 H), 2.35-2.39 (m, 4 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 1.78-1.81 (m, 5 H).
339_P2-0(11.1 mg, 62% 수율) 황색 고체로서.
MS-339-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 568.2.
H-NMR-339-P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H), 7.70-7.74 (m, 3 H), 7.43-7.47 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.37-3.44 (m, 7 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.51-2.52 (m, 1 H), 2.35-2.39 (m, 4 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 1.78-1.81 (m, 5 H).
실시예 340. 화합물 340_P1 및 340_P2의 합성
1. 340의 합성
DCE (10 mL) 중 피페라진-1-카르브알데히드 (150 mg, 1.32 mmol, 3.0 당량), 2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 439 umol, 1.0 당량)의 용액에 AcOH (26 mg, 439 umol, 1.0 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (186 mg, 878 umol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.1)에 의해 정제하여 340 (30 mg, 11%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 340_P1& P2의 합성
340 (30 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 um); 이동상: [Neu-MeOH]; B%: 35%-35%, 13 분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.37; RT2 (분): 1.44)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 340_P1 (5.4 mg, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-340-P1: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2.
H-NMR-340-P1:(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71-7.72 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 2 H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.38-3.39 (m, 4 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.41-2.42 (m, 2 H), 2.35-2.39 (m, 2 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 4 H), 1.69-1.70 (m, 1 H).
340_P2 (4.8 mg, 30% 수율) 황색 고체로서.
MS-340-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2.
H-NMR-340-P2:(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71-7.72 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 2 H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.38-3.39 (m, 4 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.41-2.42 (m, 2 H), 2.35-2.39 (m, 2 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 4 H), 1.69-1.70 (m, 1 H).
실시예 341. 화합물 341의 합성
1. 341-1의 합성
DMF (300 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (10 g, 51.2 mmol, 1 당량) 및 1,3-디브로모프로판 (5.22 mL, 51.24 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (4.1 g, 102 mmol, 60% 순도, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 341-1 (5 g, 41.48%)을 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-341-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H)
2. 341-2의 합성
EtOH (50 mL) 중 341-1 (4.93 g, 20.9 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (15.6 mL, 314.37 mmol, 98% 순도, 15 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공에서 농축하여 EtOH (40 mL)를 제거하였고, 그 다음 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고, CH2Cl2 (40 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 341-2 (4.3 g, 87.22%)를 백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
3. 341-3의 합성
THF (50 mL) 중 341-2 (4.3 g, 18.3 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (2.67 g, 36.5 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 희석하였고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 341-3 (4.3 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 341-4의 합성
물 (45 mL) 중 NaOH (4.46 g, 111 mmol, 8 당량)의 용액에 341-3 (4.3 g, 13.9 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고, 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 341-4 (4 g, 98.8%)를 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-341-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-.75 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H)
5. 341-5의 합성
HNO3 (10.03 mL, 151.55 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 물 (140 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1 M, 150 mL)을 제공하였다. 341-4 (4.4 g, 15.15 mmol, 1 eq) 및 물 (44 mL) 중 NaNO2 (10.46 g, 151.55 mmol, 10 당량) 및 EtOAc (4.40 mL, 44.94 mmol, 2.97 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 150 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (300 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다 수성 층을 CH2Cl2 (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 341-5 (3.8 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 341-6의 합성
MeOH (20 mL) 중 341-5 (1 g, 3.87 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (1 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하였고 H2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 H2 (50 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하여 341-6 (0.78 g, 88.24%)을 회색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-341-6: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H)
7. 341-7의 합성
MeOH (15 mL) 중 341-6 (0.68 g, 2.98 mmol, 1 당량) 및 I-2 (767 mg, 2.68 mmol, 0.9 당량)의 용액에 AcOH (511 uL, 8.94 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (374 mg, 5.96 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 341-7 (1.53 g, 89.5%)을 황색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-341-7: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 6H), 0.84-0.75 (m, 4H)
8. 341의 합성
DCM (10 mL) 중 341-7 (0.7 g, 1.40 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (680 uL, 8.42 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (208 mg, 702 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, CH2Cl2 (15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 341 (110 mg, 14.79%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-341 (ES, m/z): [M+H]+ 525.2. H-NMR-341 (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 342. 화합물 342의 합성
1. 342-1의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (4 g, 20.495 mmol, 1 당량), DMF (50 mL), Cs2CO3 (33.39 g, 102.475 mmol, 5 당량) 및 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄 (8.3 g, 42.996 mmol, 2.10 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 342-1 (1.8 g, 28.58%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 342-2의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 342-1 (1.8 g, 5.857 mmol, 1 당량), EtOH (22 mL) 및 히드라진 (4.69 g, 146.425 mmol, 25 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 342-2 (1.7 g, 94.44%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
3. 342-3의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 342-2 (1.8 g, 5.857 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (22 mL) 및 메틸 이소티오시아네이트 (1.07 g, 14.643 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (40 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 물 (3x20 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 342-3 (1.8 g, 80.78%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 342-4의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 NaOH (10 ml, 1M), 및 342-3 (1 g, 2.629 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물/잔류물을 1M HCl (수성)을 사용해 pH 6으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 물 (3x4 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 342-4 (0.9 g, 94.48%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
5. 342-5의 합성
H2O (8 ml) 중 342-4 (1.8 g, 4.967 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaNO2 (3.43 g, 49.670 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3 (52 ml, 1M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 342-5 (1 g, 70.32%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
6. 342-6의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 342-5 (1 g, 3.493 mmol, 1 당량), DCM (15 mL) 및 DAST (2.25 g, 13.972 mmol, 4 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (8:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 342-6 (150 mg, 13.93%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
7. 342-7의 합성
5 mL MeOH 중 342-6 (150 mg, 0.487 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 51 mg)를 질소 분위기 하에 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하여 342-7 (110 mg, 81.23%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
8. 342-8의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 342-7 (110 mg, 0.395 mmol, 1 당량), DCE (3 mL), 5-{[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (113.16 mg, 0.395 mmol, 1 당량), HOAc (23.74 mg, 0.395 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3 (167.54 mg, 0.790 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (15 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리된, 분취용-TLC에 의해 정제하여 342-8 (90 mg, 41.51%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
9. 342-9의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 342-8 (90 mg, 0.164 mmol, 1 당량), 피리딘 (77.86 mg, 0.984 mmol, 6 당량) 및 d 트리포스겐 (19.47 mg, 0.066 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 342-9 (60 mg, 63.65%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
10. 342의 합성
342-9 (60 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: EtOH=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.644; RT2(분): 16.675; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: MeOH: DCM=1: 1; 주사 부피: 4.4 mL; 실행 횟수: 2)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 342 (23.8 mg, 39.67%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 0.90-0.96 (m, 4H), 1.30-1.34 (m, 1H),1.61-1.78 (m, 4H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.33-2.54 (m, 3H), 2.84-2.93 (m, 3H), 3.15-3.17 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.33-4.36 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
실시예 343. 화합물 343의 합성
1. 343의 합성
342-9 (60 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: MeOH: EtOH=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.644; RT2(분): 16.675; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: MeOH: DCM=1: 1; 주사 부피: 4.4 mL; 실행 횟수: 2)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 343 (24.3 mg, 40.50%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 0.90-0.96 (m, 4H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 3H), 3.15-3.17 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.33-4.36 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
실시예 344. 화합물 344의 합성
1. 344-1의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 3-브로모-1-니트로벤젠 (10 g, 49.503 mmol, 1 당량), 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (5.01 g, 49.503 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3 (4.53 g, 4.950 mmol, 0.1 당량), t-BuXPhos (4.20 g, 9.901 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3 (32.26 g, 99.006 mmol, 2 당량) 및 DMF (300 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 344-1 (6 g, 51.27%)을 주황색 고체로서 제공하였다.
2. 344-2의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 344-1 (3 g, 13.500 mmol, 1 당량), 브로모시클로부탄 (5.47 g, 40.500 mmol, 3 당량), CuI (0.26 g, 1.350 mmol, 0.1 당량), K2CO3 (3.73 g, 27.000 mmol, 2 당량) 및 DMF (50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 120℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 344-2 (300 mg, 7.64%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
3. 344-3의 합성
8 mL 밀봉된 튜브에 344-2 (130 mg, 0.470 mmol, 1 당량), EtOH (2 mL), H2O (0.5 mL), NH4Cl (125.83 mg, 2.350 mmol, 5 당량) 및 Fe (78.82 mg, 1.410 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 344-3(80 mg, 65.58%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 344-4의 합성
8 mL 밀봉된 튜브에 344-3 (125 mg, 0.507 mmol, 1 당량), DCE (1.25 mL), I-2(290.56 mg, 1.014 mmol, 2 당량) 및 NaBH(OAc)3 (322.65 mg, 1.521 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (2x10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 344-4 (130 mg, 47.11%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
5. 344의 합성
50 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 344-4 (130 mg, 0.252 mmol, 1 당량), DCM (2.5 mL) 및 피리딘 (119.42 mg, 1.512 mmol, 6 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (33.60 mg, 0.113 mmol, 0.45 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NaHCO3 (수성) (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (70 mg)을 담황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물 (70 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 EVO C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 60% B에서 90% B; 파장: 220 nm; RT(분): 8.66)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 344 (44.4 mg, 24.02%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 544. H-NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ0.81-0.89 (m, 4H), δ1.46-1.49 (m, 1H), δ1.58-1.66(m, 4H), δ1.76-1.91 (m, 3H), δ2.31-2.42 (m, 2H), δ2.43-2.49 (m, 2H), δ2.67-2.77 (m, 2H), δ3.24-3.30(d, 2H), δ5.09-5.13 (m, 1H), δ6.95-7.00 (m, 2H), δ7.37 (s, 1H), δ7.43-7.45 (m, 1H), δ7.47-7.52 (m, 2H), δ7.66 (s, 1H), δ8.36 (s, 1H).
실시예 345. 화합물 345의 합성
1. 345-1의 합성
20mL 밀봉된 튜브에 291c (600 mg, 2.408 mmol, 1.00 당량), DCE (8 mL) 및 4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘 히드로클로리드 (425.36 mg, 2.408 mmol, 1 당량) 및 Et3N(486.41 mg, 4.816 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1020.62 mg, 4.816 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)(20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (2x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CHCl2 / MeOH= 30:1)에 의해 정제하여 345-1 (400 mg, 44.49%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 345-2의 합성
8mL 밀봉된 튜브에 345-1 (400 mg, 1.071 mmol, 1 당량) 및 HCl (1M, 4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaOH (수성)(1 M)를 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 345-2 (260 mg, 74.15%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 345-3의 합성
DCE (15 mL) 중 345-2 (450.20 mg, 1.375 mmol, 1.2 당량) 및 304b (280 mg, 1.146 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 STAB (485.83 mg, 2.292 mmol, 2 당량)를 첨가하였다.생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 5%에서 55% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 345-3 (200 mg, 31.41%)을 백색 고체로서 생성하였다.
4. 345의 합성
DCM (3 mL) 중 345-3 (140 mg, 0.252 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (119.59 mg, 1.512 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (29.91 mg, 0.101 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 15%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 345 (99.8 mg, 68.10%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 582. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ2.82-2.88 (m, 4H), δ3.38 (s, 3H), δ3.53 (s, 2H), δ3.75 (s, 2H), δ3.90-3.99 (m, 1H), δ4.27-4.30 (t, 1H), δ4.49-4.50 (d, 2H), δ4.73-4.82 (m, 2H), δ7.07 (s, 1H), δ7.18-7.20 (d 1H), δ7.39 (s, 1H), δ7.46-7.50 (t, 1H), δ7.76-7.78 (m, 3H), δ8.38 (s, 1H), δ8.92 (s, 1H).
실시예 346. 화합물 346의 합성
1. 346의 합성
DCE (4 mL) 중 247C(300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민 히드로클로리드 (189.13 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 공기 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (98 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B에서 55% B, 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.13)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 346 (71.0 mg, 19.13%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 547. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.65-1.89 (m, 5H), δ 2.02-2.16 (m, 1H), δ 2.29-2.56 (m, 2H), δ 3.62-3.81 (m, 3H), δ 3.12-3.23 (m, 1H), δ 3.24-3.26 (m, 1H), δ 3.45-3.51 (m, 5H), δ 4.25-4.27 (d, 1H), δ 7.10 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.71-7.78 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 347. 화합물 347의 합성
1. 347의 합성
DCE (4 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 메틸(옥세탄-3-일메틸)아민 (133.25 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량) 및 HOAc (39.56 mg, 0.659 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (52 mg)을 하기 조건 (컬럼: XSelect CSH 플루오로 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 39% B에서 53% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 6.42)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 347 (36.7 mg, 10.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-347 (ES, m/z): [M+H]+: 541
H-NMR-347 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.62-1.89 (m, 5H), δ 2.01-2.16 (m, 4H), δ 2.63-2.72 (m, 2H), δ 3.12-3.23 (m, 2H), δ 3.33-3.36 (m, 2H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.22-4.31 (m, 3H), δ 4.61-4.64 (m, 2H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.71-7.78 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 348. 화합물 348의 합성
1. 348-1의 합성
DCE (5 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-3-카르복실레이트 (1165.32 mg, 5.490 mmol, 5 당량) 및 Et3N (166.64 mg, 1.647 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 247C(500 mg, 1.098 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3 (698.03 mg, 3.294 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 348-1 (340 mg, 42.77%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 348-2의 합성
TFA (1 mL) 및 DCM (3 mL) 중 348-1 (320 mg, 0.442 mmol, 1 당량, 90%)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 348-2 (220 mg, 85.74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 348의 합성
THF (2 mL) 중 348-2 (210 mg, 0.362 mmol, 1 당량, 95%) 및 디메틸 카르보네이트 (32.58 mg, 0.362 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 TEA (73.20 mg, 0.724 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2: MeOH (10:1) (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼: C18 컬럼 40g; 이동상 A: 물 (0.1% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 31% B에서 61% B로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 348 (116.9 mg, 52.98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-348 (ES, m/z): [M+H]+ 594
H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.25-1.31 (m, 1H),δ 1.31-1.49 (m, 1H), δ1.65-1.75 (m, 1H), δ1.75-1.88 (m, 4H), δ1.88-1.95 (d, 2H), δ1.95-2.01 (d, 3H), δ2.05-2.15 (m, 1H), δ2.66-2.69 (d, 1H), δ3.19-3.26 (m, 4H), δ3.26-3.32 (m, 2H), δ3.40-3.55 (m, 4H), δ3.84-4.15 (d, 1H), δ4.25-4.35 (d, 1H), δ7.10 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d, 1H), δ7.32 (s, 1H), δ7.42-7.47 (m, 1H), δ7.68-7.71 (m, 1H), δ7.73-7.76 (d, 2H), δ8.33 (s, 1H),
실시예 349. 화합물 349의 합성
1. 349-1의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (500 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3,8-디아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (233 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 HOAc (65 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량) 및 NaBH(OAc)3 (465 mg, 2.19 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 349-1 (380 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 349-2의 합성
DCM (3 mL) 중 349-1 (380 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량) 및 TFA (1 mL)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 MeOH 중 NH3을 사용해 pH 7로 중화하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 349-2 (240 mg, 73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 349-0의 합성
THF (2.4 mL) 중 349-2 (240 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (88 mg, 0.87 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 Ac2O (44 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 349 (189 mg, 72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-349 (ES, m/z): [M/2+H]+ 297
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.58-1.96 (m, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.41-4.43 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (t, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 350. 화합물 350의 합성
1. 350의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1 당량) 및 4-메틸아제판 (248.56 mg, 2.196 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3 (698.03 mg, 3.294 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다.생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 350 (64.4 mg, 10.49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm, δ): 0.97-1.01 (s, 3H), 1.3 (m, 3H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.21-3.29 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.92 (s, 1H).
실시예 351. 화합물 351_P1 및 351_P2의 합성
1. 351-1의 합성
MeOH (150 mL) 중 491-6 (9 g, 33 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (3 g, 10% 순도)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하였고 H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 필터를 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 PE (100 mL)로 25℃에서 0.5 시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 351-1 (7 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-351-1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1 H), 6.92 (t, J =7.69 Hz, 1 H), 6.29-6.44 (m, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 3.92 (d, J =10.4 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.10 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 1.99-2.16 (m, 1 H), 1.71-1.85 (m, 4 H), 1.57-1.71 (m, 1 H)
2. 351-2의 합성
DCE (120 mL) 중 351-1 (12 g, 49.52 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (2.83 mL, 49.5 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (15.1 g, 59.4 mmol, 1.2 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (20.9 g, 99.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 부었고 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (80 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 PE (100 mL)로 25℃에서 10분 동안 분쇄하였고, 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 351-2 (17 g, 66%)를 제공하였다
H-NMR-351-2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91-9.03 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 6.93-7.04 (m, 1 H), 6.35-6.52 (m, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 4.40-4.51 (m, 2 H), 3.89-4.00 (m, 1 H), 3.04-3.19 (m, 1 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 1.59-1.86 (m, 5 H)
3. 351-3의 합성
DCM (60 mL) 중 351-2 (6 g, 12.49 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (6.05 mL, 74.9 mmol, 6 당량)의 용액에 DCM 중 (6 mL) 트리포스겐 (1.67 g, 5.62 mmol, 0.45 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (600 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2x 300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (80 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 PE (50 mL)로 25℃에서 10분 동안 분쇄하였고, 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 351-3 (6 g, 95%)을 제공하였다.
H-NMR-351-3: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.65 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.41-7.49 (m, 2 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.19-4.34 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.14-3.27 (m, 1 H), 2.03-2.16 (m, 1 H), 1.63-1.89 (m, 5 H)
4. 351-4의 합성
디옥산 (20 mL) 중 351-3 (340 mg, 671 umol, 1 당량)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (202 uL, 1.34 mmol, 2 당량) 및 디아세톡시팔라듐 (30.1 mg, 134 umol, 0.2 당량), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판 (48.5 mg, 134 umol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 CO/H2 (1:1) (2.5 Mpa) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 반응을 물 (50 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 351-4 (450 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
5. 351-5의 합성
DCE (10 mL) 중 351-4 (300 mg, 658 umol, 1.0 당량) 및 메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (284 mg, 1.98 mmol, 3.0 당량)의 용액에 AcOH (39 mg, 658 umol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (698 mg, 3.29 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 5.1)에 의해 정제하여 351-5 (74 mg, 17% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 351_P1& P2의 합성
351-5 (74 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 50%-50%, 10 분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.77; RT2 (분): 2.56)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 351_P1 (13 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-351-P1: (ES, m/z): [M+H]+ 584.3.
H-NMR-351-P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-7.74 (m, 2 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H) 3.30-3.30-3.31 (m, 4 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.35-2.39 (m, 4 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 4 H), 1.69-1.70 (m, 1 H).
351_P2 (21 mg, 56% 수율) 황색 고체로서.
MS-351-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 584.3.
H-NMR-351-P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-7.74 (m, 2 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H) 3.30-3.30-3.31 (m, 4 H), 3.27-3.29 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 2.35-2.39 (m, 4 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 4 H), 1.69-1.70 (m, 1 H).
실시예 352. 화합물 352_P1 및 352_P2의 합성
1. 352-1의 합성
MeOH (20 mL) 중 402_P2-6 (1 g, 3.9 mmol, 1 당량) 및 I-2 (1.01 g, 3.51 mmol, 0.9 당량)의 용액에 AcOH (669 uL, 11.7 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (490 mg, 7.8 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL x2)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 352-1 (1.3 g, 57%)을 황색 오일로서 제공하였다. H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19-6.97 (m, 1H), 6.71-6.55 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.38-2.12 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 8H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
2. 352-2의 합성
DCM (20 mL) 중 352-1 (1.2 g, 2.28 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (1.1 mL, 13.6 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (676 mg, 2.28 mmol, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 희석하였고, DCM (25 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 60% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 352-2 (190 mg, 14.6%)를 황색 고체로서 제공하였다. H-NMR-352-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.55
3. 352_P1&P2의 합성
332-8 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 um); 이동상: [IPA]; B%: 50%-50%, 8 분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.63; RT2 (분): 4.77)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 352_P1 (50.4 mg, 36.4%) 및 352_P2 (20.7 mg, 14.7%)를 제공하였다
LCMS-352_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 553.2. H-NMR-352_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.88-1.57 (m, 9H), 0.95-0.89 (m, 3H)
LCMS-352_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 553.2. H-NMR-352_P2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 9H), 1.00-0.88 (m, 4H)
실시예 353. 화합물 353의 합성
1. 353-1의 합성
t-BuOH (100 mL) 중 2-(3-니트로페닐)아세트산 (50 g, 276.019 mmol, 1 당량) 및 DMAP (3.37 g, 27.602 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 (Boc)2O (120.48 g, 552.038 mmol, 2 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 353-1 (60 g, 82.46%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 353-2의 합성
DMF (100 mL) 중 353-1 (8 g, 33.719 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (54.93 g, 168.595 mmol, 5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 메틸 3-브로모시클로부탄-1-카르복실레이트 (19.53 g, 101.157 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 353-2 (8 g, 61.12%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 353-3의 합성
DCM (60 mL) 중 353-2 (8 g, 22.898 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA (20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 353-3 (8 g, 95.31%)을 담갈색 오일로서 생성하였다.
4. 353-4의 합성
DMF (100 mL) 중 353-3 (8 g, 27.278 mmol, 1 당량) 및 HATU (15.56 g, 40.917 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DIEA (10.58 g, 81.834 mmol, 3 당량) 및 1-아미노-3-메틸티오우레아 (3.73 g, 35.461 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 353-4 (4.5 g, 36.86%)를 갈색 황색 오일로서 제공하였다.
5. 353-5의 합성
H2O (100 mL) 중 NaOH (3.79 g, 94.632 mmol, 8 당량)의 교반된 용액에 353-4 (4.5 g, 11.829 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물/잔류물을 HCl (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 353-5 (4 g, 77.65%)를 담갈색 오일로서 생성하였다.
6. 353-6의 합성
H2O (100 mL) 중 353-5 (4 g, 11.482 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (7.92 g, 114.820 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (114 mL, 114.820 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH=10:1 (300 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (2x50 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 353-6 (2 g, 49.56%)을 황색 고체로서 생성하였다.
7. 353-7의 합성
THF (30 mL) 중 353-6 (2 g, 6.323 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 BH3-THF (31.61 mL, 31.615 mmol, 5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (300 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 353-7 (2 g, 83.70%)을 담황색 고체로서 생성하였다.
8. 353-8의 합성
THF (50 mL) 중 353-7 (2 g, 6.615 mmol, 1 당량) 및 TBSCl (2.99 g, 19.845 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 1H-이미다졸 (2.25 g, 33.075 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 353-8 (1.8 g, 60.74%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
9. 353-9의 합성
EtOH (50 mL)/H2O (10 mL) 중 353-8 (1.8 g, 4.321 mmol, 1 당량) 및 Fe (1.21 g, 21.605 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl (2.31 g, 43.210 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (100mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 353-9 (1.2 g, 67.53%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
10. 353-10의 합성
DCE (30 mL) 중 353-9 (1.2 g, 3.104 mmol, 1 당량) 및 I-2(1.07 g, 3.725 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (1.97 g, 9.312 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 353-10 (1.7 g, 80.87%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
11. 353-11의 합성
DCM (40 mL) 중 353-10 (1.7 g, 2.588 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (2.05 g, 25.880 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.31 g, 1.035 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 353-11 (1.5 g, 78.94%)을 황색 고체로서 생성하였다.
12. 353-12의 합성
THF (10 mL) 중 353-11 (1.5 g, 2.196 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 H2O 중 HCl (20 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 353-12 (1.1 g, 85.43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
13. 353-13의 합성
353-12 (1.1 g, 1.934 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 40% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.58; RT2(분): 6.52; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 353-13 (450 mg, 40.91%)을 황색 고체로서 제공하였다.
14. 353의 합성
353-13 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.657; RT2(분): 9.447; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 353 (53.4 mg, 11.80%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.37-1.79 (m, 7H), 1.83-1.95 (m, 3H), 2.28-2.30 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 3H), 3.42-3.44 (m, 5H), 4.27-4.30 (d, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 354. 화합물 354의 합성
1. 354-1의 합성
354-12 (1.1 g)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 40% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.58; RT2(분): 6.52; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 정제하여 354-1 (450 mg, 40.91%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 354의 합성
354-1 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.187; RT2(분): 11.097, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 354 (240.2 mg, 51.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-354 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.69-1.83 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.14-4.17 (d, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 355. 화합물 355의 합성
1. 355의 합성
353-13 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.657; RT2(분): 9.447; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 355 (229.6 mg, 50.77%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-355 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.35-1.69 (m, 7H), 1.69-1.83 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.14-4.17 (d, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 356. 화합물 356의 합성
1. 356의 합성
354-1 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.187; RT2(분): 11.097, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 356 (51.6 mg, 11.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.93 (m, 4H), 1.37-1.79 (m, 7H), 1.83-1.95 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.65-2.3.01 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 1H), 3.32(s, 2H), 3.34-3.44 (m, 5H), 4.27-4.30 (d, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 357. 화합물 357의 합성
1. 357의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량) 및 4H,5H,6H-피롤로[3,4-d][1,3]티아졸 디히드로클로리드 (262.28 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (266.62 mg, 2.636 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (130mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 55% B, 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.55)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 357 (117.5 mg, 31.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+: 566. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.80-1.82 (m, 5H), δ 2.01-2.16 (m, 1H), δ 3.15-3.21 (m, 1H), δ 3.33 (s, 3H), δ 3.78 (s, 2H), δ 3.91-3.93 (m, 2H), δ 4.02-4.03 (d, 2H), δ 4.25-4.28 (d, 1H), δ 7.11 (s, 1H), δ 7.09-7.21 (d, 1H), δ 7.33 (s, 1H), δ 7.43-7.46 (m, 1H), δ 7.69-7.74 (m, 2H), δ 7.80 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H), δ 9.00 (s, 1H).
실시예 358. 화합물 358의 합성
1. 358-1의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸,2-(3-니트로페닐) 아세테이트 (10 g, 51.236 mmol, 1 당량), 4-요오도옥산 (32.59 g, 153.708 mmol, 3 당량), DMF (100 mL) 및 Cs2CO3 (83.47 g, 256.180 mmol, 5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 358-1 (13 g, 89.03%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 358-2의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 358-1 (13 g, 46.546 mmol, 1 당량), NH2NH2H2O (69.90 g, 1396.380 mmol, 30 당량) 및 EtOH (130 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 358-2 (10.5 g, 76.73%)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 358-3의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 358-2 (10.5 g, 37.595 mmol, 1 당량), 메틸 이소티오시아네이트 (6.87 g, 93.987 mmol, 2.5 당량) 및 테트라히드로푸란 (110 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (8:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 358-3 (12 g, 86.05%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 358-4의 합성
수산화나트륨 (280 ml, 1 M) 중 358-3 (10 g, 28.376 mmol, 1 당량)의 혼합물 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 희석하였다. 그리고 그 다음 용액의 pH 값을 HCL 수성 (1 M)을 사용해 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 358-4를 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
5. 358-5의 합성
물 (48 ml) 중 358-5 (9 g, 26.915 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaNO2 (18.57 g, 269.150 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 이에 이어서 HNO3 (269.15 ml, 1 M)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 그리고 그 다음 용액의 pH 값을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 8로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 358-6 (8 g, 92.41%)을 황색 오일로서 제공하였다.
6. 358-6의 합성
20 mL MeOH 중 358-5 (2 g, 6.615 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.21 g)를 질소 분위기 하에 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 358-6 (1.8 g, 93.91%)을 황색 오일로서 생성하였다.
7. 358-7의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 358-6 (1 g, 3.672 mmol, 1 당량), DCE (10 mL), I-2(1.37 g, 4.774 mmol, 1.3 당량) 및 STAB (2.33 g, 11.016 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30 ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 358-7 (1.5 g, 70.01%)을 황색 오일로서 제공하였다.
8. 358-8의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 358-7 (1.5 g, 2.764 mmol, 1 당량), DCM (30 mL) 및 피리딘 (1.31 g, 16.584 mmol, 6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (0.41 g, 1.382 mmol, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 358-8 (1 g, 61.71%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 358-0의 합성
358-9 (250 mg)를 하기 조건 컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.381; RT2(분): 8.334; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1 mL; 실행 횟수: 7)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 358 (105.4 mg, 42.16%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.72-0.99 (d, 4H), 1.11-1.37 (m, 3H), 1.37-1.53 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 5H), 1.80-1.99 (m, 1H), 2.69-2.88 (d, 2H), 3.15-3.31 (m, 5H), 3.45-3.58 (s, 3H), 3.72-3.88 (m, 2H), 4.02-4.15 (d, 1H), 6.91-7.06 (s, 1H), 7.23-7.36 (d, 2H), 7.38-7.51 (m, 1H), 7.60-7.66 (s, 1H), 7.66-7.75 (d, 1H), 7.76-7.86 (s, 1H), 8.26-8.38 (s, 1H).
실시예 359. 화합물 359의 합성
1. 359의 합성
358-8 (250 mg)을 하기 조건 컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.381; RT2(분): 8.334; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1 mL; 실행 횟수: 7)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 359 (112.6 mg, 45.04%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.72-0.99 (d, 4H), 1.11-1.37 (m, 3H), 1.37-1.53 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 5H), 1.80-1.99 (m, 1H), 2.69-2.88 (d, 2H), 3.15-3.31 (m, 5H), 3.45-3.58 (s, 3H), 3.72-3.88 (m, 2H), 4.02-4.15 (d, 1H), 6.91-7.06 (s, 1H), 7.23-7.36 (d, 2H), 7.38-7.51 (m, 1H), 7.60-7.66 (s, 1H), 7.66-7.75 (d, 1H), 7.76-7.86 (s, 1H), 8.26-8.38 (s, 1H).
실시예 360. 화합물 360의 합성
1. 360-1의 합성
톨루엔 (150 mL) 중 282-4 (15 g, 53.344 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민 (54.23 g, 266.720 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 360-1 (9 g, 30.10%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 360-2의 합성
EtOH (100 mL) 중 360-1 (9 g, 26.764 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (98%)(13.40 g, 267.640 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물(0.05% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 100 mL/분; 구배: 20분 내에 10% B에서 50% B, 파장: 220 nm)으로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (9 g)을 하기 조건 (컬럼: Welch Utimate AQ-C18, 50*250mm*10μm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 100 mL/분; 구배: 30분 내에 35% B에서 65% B, 파장: 220 nm)으로 HP-플래시에 의해 정제하여 360-2 (4.1 g, 46.68%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 360-3의 합성
MeCN (100 mL) 중 360-2 (2 g, 6.553 mmol, 1 당량) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (3.92 g, 16.383 mmol, 2.5 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (6.40 g, 19.659 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 360-4 (2.2 g, 67.36%)를 무색 오일로서 제공하였다.
4. 360-4의 합성
MeCN (10 mL) 중 360-3 (2 g, 4.315 mmol, 1 당량) 및 Cu2O (0.12 g, 0.863 mmol, 0.2 당량)의 용액에 NH4OH (10 mL)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 360-3 (1.2 g, 87.71%)을 담황색 오일로서 생성하였다.
5. 360-5의 합성
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 360-4 (1.2 g, 4.205 mmol, 1 당량) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (1.90 g, 12.615 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 1H-이미다졸 (1.43 g, 21.025 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 8:1)에 의해 정제하여 360-5 (1.2 g, 69.98%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
6. 360-6의 합성
DCE (10 mL) 중 360-5 (0.8 g, 2.002 mmol, 1 당량) 및 I-2(0.75 g, 2.603 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 STAB (0.85 g, 4.004 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 360-6 (1.2 g, 87.69%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
7. 360-7의 합성
DCM (20 mL) 중 360-6 (1.2 g, 1.791 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.42 g, 17.910 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.21 g, 0.716 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 360-6 (1 g, 74.61%)을 황색 고체로서 생성하였다.
8. 360-8의 합성
THF (10 mL) 중 360-7 (1 g, 1.437 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl (수성)(10 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 360-8 (700 mg, 80.40%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 360의 합성
360-8 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.715; RT2(분): 7.05; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 360 (155.5 mg, 38.56%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 582. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 5H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.92-3.95 (d, 1H), 4.01-4.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
실시예 361. 화합물 361의 합성
1. 361의 합성
360-8 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.715; RT2(분): 7.05; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 361 (166.2 mg, 41.13%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-361: (ES, m/z): [M+H]+ 582
H-NMR-361: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 5H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.92-3.95 (d, 1H), 4.01-4.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
실시예 362. 화합물 362_P1 및 362_P2의 합성
1. 362-1의 합성
디옥산 (40 mL) 중 6-브로모-2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (1 g, 1.98 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (459.02 mg, 3.95 mmol, 2 당량) 및 디아세톡시팔라듐 (88.68 mg, 395.01 umol, 0.2 당량), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(141.63 mg, 395.01 umol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 CO/H2 (1:1) (2.5 Mpa) 하에 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 362-1 (0.65 g, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 362-2의 합성
MeOH (40 mL) 중 362-1 (3 g, 6.59 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (747.62 mg, 19.76 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였고, 그 다음 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물 362-2 (3 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 362-3의 합성
DCM (10 mL) 중 362-2 (300 mg, 655.81 umol, 1 당량)의 용액에 Et3N (199.08 mg, 1.97 mmol, 273.84 uL, 3 당량) 및 MsCl (150.25 mg, 1.31 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물 362-3 (330 mg, 미정제)을 흑색 고체로서 제공하였다.
4. 362의 합성
DCM (9 mL) 중 362-3 (270 mg, 504.17 umol, 1 당량)의 용액에 Et3N (153 mg, 1.51 mmol, 210.52 uL, 3 당량) 및 (2S)-2-메틸피페리딘 (100 mg, 1.01 mmol, 119.19 uL, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 분)에 의해 정제하여 362 (22 mg, 8%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
5. 362_P1&P2의 합성
362 (22 mg)를 하기 조건 (컬럼: REGIS WHELK-O1 (250mm*25mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 55%-55%,12분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.47; RT2 (분): 4.77)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 362_P1 (6.5 mg, 28% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-362_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 538.2
1H-NMR-362_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.70-3.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 3H)
362_P2 (5.6 mg, 24% 수율) 황색 고체로서.
MS-362-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 538.2. 1H-NMR-362_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.69-3.66 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.43 (s 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-3.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.04-2.03 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 3H).
실시예 363. 화합물 363_P1 및 363_P2의 합성
1. 363의 합성
DCM (5 mL) 중 [2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸 메탄술포네이트 (200 mg, 373.46 umol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (113.3 mg, 1.12 mmol, 3 당량) 및 (2R)-2-메틸피페리딘 (74.07 mg, 746.91 umol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: ACN: 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 45% B에서 75% B. 파장: 220 nm; RT1(분): 5.1)에 의해 정제하여 363 (60 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 363_P1& P2의 합성
363 (60 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상 A%: [Neu-MeOH]; B%: 40%-40%, 8 분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.30; RT2 (분): 1.38)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 363_P1 (20.0 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-363_P1 (ES, m/z): [M+H]+ 539.2. 1H-NMR-363_P1(400 MHz, DMSO-d6) δ=8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 3H)
363_P2 (25.5 mg, 41% 수율) 황색 고체로서.
363-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 539.2. 1H-NMR-363-P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 3H).
실시예 364. 화합물 364_P1 및 364_P2의 합성
1. 364의 합성
DCE (10 mL) 중 2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 (400 mg, 878.29 umol, 1.0 당량), 1-메틸피페라진-2-온 (200 mg, 1.76 mmol, 2.0 당량)의 용액에 AcOH (52 mg, 878.29 umol, 50.23 uL, 1.0 당량)를 25℃에서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (558 mg, 2.63 mmol, 3.0당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 25%-55%,10 분)에 의해 정제하여 364 (466 mg, 87%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 364_P1, P2의 합성
364 (70 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 45%-45%, 7분, 유속: 70 mL/분; 파장: 254 nm; RT1 (분): 1.54; RT2 (분): 1.69)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 364_P1 (17.2 mg, 23% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-364-P1: (ES, m/z): [M+H]+ 553.2. 1H-NMR-364_P1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.19-7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 5H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 5H)
364_P2 (15.6mg, 21% 수율) 황색 고체로서.
MS-364-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 553.2. 1H-NMR-364_P2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05 (s, 1H) 7.66-7.60 (m, 2H) 7.59-7.53 (m, 1H) 7.47-7.40 (m, 1H) 7.21-7.17 (m, 1H) 6.94 (s, 1H) 6.79 (s, 1H), 3.99-3.96 (d, J = 12 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.38-3.33 (m, 5H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H) 2.41-2.29 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 5H).
실시예 365. 화합물 365의 합성
1. 365-1의 합성
THF (250 mL) 중 메틸 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실레이트 (23 g, 198.078 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH (11.88 g, 297.117 mmol, 1.5 당량, 60%)를 4개 부문으로 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (50.61 g, 356.540 mmol, 1.8 당량)를 20분 동안 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl (수성) (750 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOEt (2 x300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 365-1 (25 g, 96.98%)을 담황색 오일로서 생성하였다.
2. 365-2의 합성
THF (450mL) 중 LiAlH4 (14.58 g, 384.192 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 THF(150 mL) 중 365-1 (25 g, 192.096 mmol, 1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 0℃에서 NaOH (2M) (75 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 365-2 (16 g, 81.55%)를 무색 오일로서 생성하였다.
3. 365-3의 합성
DCM (100 mL) 중 365-2 (5 g, 48.956 mmol, 1 당량) 및 Et3N (5.94 g, 58.747 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 MsCl (6.17 g, 53.852 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 MTBE (100 mL)로 희석하였다. DCM을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MTBE (10 mL)로 세정하였다. 상기 여과물에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. MTBE를 감압 하에 제거하였다. 이로써 DMF(10 mL) 중 365-3 용액을 생성하였다.
4. 365-4의 합성
DMF 중 (170 mL) 365-3 (16.78 g, 73.243 mmol, 1.5 당량)의 용액을 NaH (2.93 g, 73.256 mmol, 1.50 당량, 60%)로 30분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 DMF(10 mL) 중 (1-메톡시시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (8.8 g, 48.829 mmol, 1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (600 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (25:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물 (12 g)을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 35분 내에 30%에서 90% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 365-4 (2.9 g, 18.96%)를 담황색 오일로서 생성하였다.
5. 365-5의 합성
EtOH (30 mL) 중 365-4 (2.9 g, 9.260 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (3.71 g, 74.080 mmol, 8 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (120 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 365-5 (3 g, NaN)를 담황색 고체로서 생성하였다.
6. 365-6의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 365-5 (3 g, 9.579 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트 (1.05 g, 14.369 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. THF를 감압 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x5 mL)로 세정하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하였다. 이로써 365-6 (3.2 g, 86.48%)을 백색 고체로서 생성하였다.
7. 365-7의 합성
H2O (40 mL) 중 365-6 (3.2 g, 8.284 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaOH (1.66 g, 41.420 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용해 pH 4로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 이로써 365-7 (2.8 g, 91.78%)을 황색 고체로서 생성하였다.
8. 365-8의 합성
H2O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 중 365-7 (2.8 g, 7.603 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (5.25 g, 76.030 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (76.03 mL, 76.030 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 365-8 (2.4 g, 93.89%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
9. 365-9의 합성
MeCN (70 mL) 및 NH3H2O (70 mL, 25%) 중 365-8 (2.35 g, 6.989 mmol, 1 당량)의 용액에 Cu2O (0.50 g, 3.494 mmol, 0.5 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. MeCN을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 365-9 (1.9 g, 99.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 365-10의 합성
DCE (20 mL) 중 365-9 (900 mg, 3.305 mmol, 1 당량) 및 I-2(1135.30 mg, 3.966 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (1400.73 mg, 6.610 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 40mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 365-10 (1.1 g, 61.12%)을 백색 고체로서 제공하였다.
11. 365-11의 합성
DCM (30 mL) 중 365-10 (1.1 g, 2.020 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (0.96 g, 12.120 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.24 g, 0.808 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 35분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 365-11 (720 mg, 62.69%)을 황색 고체로서 생성하였다.
12. 365의 합성
365-11(350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 6 분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.382; RT2(분): 5.07; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 365 (143.6 mg, 41.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.11-0.25 (m, 2H), δ0.50 (s, 2H), δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.43-1.66 (m, 5H), δ1.75-1.92 (m, 1H), δ2.19-2.25 (m, 1H), δ2.59-2.63 (m, 1H), δ2.65-2.75 (m, 2H), δ3.15 (s, 3H), δ3.25 (s, 2H), δ3.53 (s, 3H), δ4.44-4.48 (t, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.36 (m, 2H), δ7.43-7.46 (t, 1H), δ7.66 (s, 1H), δ7.70-7.72 (d, 1H), δ7.80 (s, 1H), δ8.35 (s, 1H).
실시예 366. 화합물 366의 합성
1. 366의 합성
365-11(350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 6 분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.382; RT2(분): 5.07; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 분리하여 366 (131.5 mg, 37.57%)을 황색 고체로서 제공하였다..
LC-MS-366 (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-366 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.11-0.25 (m, 2H), δ 0.49 (s, 2H), δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.43-1.48 (m, 5H), δ1.50-1.69 (m, 4H), δ1.75-1.92 (m, 1H), δ2.19-2.25 (m, 1H), δ2.59-2.63 (m, 1H), δ2.65-2.75 (m, 2H), δ3.15 (s, 3H), δ3.25 (s, 2H), δ3.53 (s, 3H), δ4.44-4.48 (t, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.36 (m, 2H), δ7.43-7.47 (m, 1H), δ7.66 (s, 1H), δ7.70-7.72 (d, 1H), δ7.80 (s, 1H), δ8.35 (s, 1H).
실시예 367. 화합물 367의 합성
1. 367-1의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (20 g, 102.473 mmol, 1 당량), DCE (200 mL), NBS (27.36 g, 153.709 mmol, 1.5 당량) 및 AIBN (1.68 g, 10.247 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (400 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하였다
2. 367-2의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-1 (5 g, 18.244 mmol, 1 당량), THF (50 mL), 아제티딘 (2.08 g, 36.488 mmol, 2 당량) 및 TEA (5.54 g, 54.732 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (6:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367-2 (3.5 g, 70.53%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 367-3의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-2 (3.1 g, 12.387 mmol, 1 당량), EtOH (30 mL) 및 NH2NH2.H2O (6.33 g, 123.870 mmol, 10 당량, 98%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367-3 (3 g, 96.77%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 367-4의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-3 (3 g, 11.988 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 메틸 이소티오시아네이트 (1.31 g, 17.982 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 367-4 (4 g, 93.90%)를 황색 오일로서 생성하였다.
5. 367-5의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-4 (4 g, 12.370 mmol, 1 당량), H2O (50 mL) 및 NaOH (1.98 g, 49.480 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (수성)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (40:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367-5 (3.4 g, 90.01%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 367-6의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-5 (3.4 g, 11.134 mmol, 1 당량), EA (34 mL), H2O (30 mL) 및 NaNO2 (7.68 g, 111.340 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3 (110 mL, 111.340 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367-6 (1.9 g, 62.44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 367-7의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-6 (1.9 g, 6.952 mmol, 1 당량), MeOH (60 mL) 및 Pd/C (0.19 g, 10%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 367-7 (1 g, 59.12%)을 황색 오일로서 생성하였다.
8. 367-8의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-7 (1 g, 4.110 mmol, 1 당량), DCE (10 mL), I-2(1.18 g, 4.110 mmol, 1 당량) 및 STAB (1.74 g, 8.220 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367-8 (1 g, 47.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 367-9의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 367-8 (800 mg, 1.558 mmol, 1 당량), DCM (24 mL) 및 피리딘 (1232.05 mg, 15.580 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (415.97 mg, 1.402 mmol, 0.9 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 367-9 (110 mg, 12.56%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 367의 합성
367-9 (110 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 23분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.586; RT2(분): 16.766; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 367 (24.7 mg, 21.96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-367 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.83-0.92 (m, 4H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 368. 화합물 368의 합성
1. 368의 합성
367-9 (110 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 23분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.856; RT2(분): 16.766; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 368 (25.5 mg)을 제공하였다. H-NMR-368 δ1.16-1.19 (m, 3H), 0.83-0.92 (m, 4H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 369. 화합물 369의 합성
1. 369-1의 합성
EtOH (70 mL) 중 282e (7 g, 19.440 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 에틸 카르바모티오일포르메이트 (3.88 g, 29.160 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=5:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 369-1 (3 g, 35.61%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 369-2의 합성
MeCN (10 mL) 및 NH4OH (10 mL) 중 369-1 (2 g, 5.072 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cu2O (0.15 g, 1.014 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA =1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 369-2 (900 mg, 58.87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 369-3의 합성
DCE (9 mL) 중 369-2 (880 mg, 2.920 mmol, 1 당량) 및 I-2(835.88 mg, 2.920 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (1856.35 mg, 8.760 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 369-3 (900 mg, 53.92%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 369-4의 합성
DCM (18 mL) 중 369-3 (900 mg, 1.574 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (747.13 mg, 9.444 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (163.49 mg, 0.551 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 369-4 (560 mg, 59.52%)로 황색 고체로서 정제하였다.
5. 369-5의 합성
피리딘 (6 mL) 중 369-4 (500 mg, 0.837 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFAA (351.4 mg, 1.673 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 369-5 (350 mg, 57.14%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 369의 합성
369-5 (350 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-C NEO, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.311; RT2 (분): 6.367; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 369 (112.2 mg, 30.94%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 580. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.80-0.95 (m, 4H), 1.38-1.75 (m, 6H), 1.65-1.94 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.29-4.32 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.81 (s, 1H).
실시예 370. 화합물 370의 합성
1. 370-1의 합성
DMF (200 mL) 중 218a (90 g, 382.590 mmol, 1 당량) 및 HATU (189.12 g, 497.367 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl (40.93 g, 765.180 mmol, 2 당량) 및 DIEA (148.35 g, 1147.770 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x800 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (2:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370-1 (80 g, 80.34%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 370-2의 합성
THF (200 mL) 중 370-1 (79 g, 337.239 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 로웨손 시약 (204.59 g, 505.858 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (1000 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370-2 (60 g, 65.39%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
3. 370-3의 합성
EtOH (100 mL) 중 370-2 (30 g, 119.847 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (23.37 g, 119.847 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370-3 (22 g, 49.28%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 370-4의 합성
MeOH (60 mL) 중 370-3 (6 g, 17.321 mmol, 1 당량) 및 NaOH (2.08 g, 51.963 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 H2O (20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물/잔류물을 HCl (수성)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (5x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 370-4 (5 g, 77.07%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
5. 370-5의 합성
DMF (100 mL) 중 370-4 (5 g, 15.706 mmol, 1 당량) 및 HATU (7.76 g, 20.418 mmol, 1.3 당량)의 교반된 용액에 DIEA (6.09 g, 47.118 mmol, 3 당량) 및 NH4Cl (2.52 g, 47.118 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370-5 (2.7 g, 51.46%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
6. 370-6의 합성
DCM (50 mL) 중 370-5 (2.7 g, 8.508 mmol, 1 당량) 및 TEA (2.58 g, 25.524 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TFAA (2.68 g, 12.762 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 370-6 (2.4 g, 85.76%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
7. 370-7의 합성
EtOH (30 mL) 중 370-6 (2.4 g, 8.017 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl (4.29 g, 80.170 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 H2O (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (2x10 mL)로 세정하였다. 여과물을 물 (100mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 370-7 (1.7 g, 74.78%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
8. 370-8의 합성
DCE (5 mL) 중 370-7 (700 mg, 2.599 mmol, 1 당량) 및 I-2(892.79 mg, 3.119 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (1101.52 mg, 5.198 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 370-8 (1 g, 67.74%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
9. 370-9의 합성
DCM (20 mL) 중 370-8 (1 g, 1.853 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.47 g, 18.530 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.22 g, 0.741 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 370-9 (700 mg, 64.78%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 370의 합성
370-9 (380 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.145; RT2(분): 10.424; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 370 (149.4 mg, 39.12%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-370 (ES, m/z): [M+H]+ 566. H-NMR-370 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.39-1.69 (m, 5H), 1.70-1.93 (m, 6H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.18-3.31 (m, 3H), 4.58-4.61 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
실시예 371. 화합물 371의 합성
1. 371의 합성
369-5 (350 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-C NEO, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: IPA; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.311; RT2 (분): 6.367; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-CHIRAL-HPLC에 의해 정제하여 371 (113.4 mg, 31.27%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 580. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 0.78-0.95 (m, 4H), 1.38-1.75 (m, 6H), 1.65-1.99 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.29-4.32 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.81 (s, 1H).
실시예 372. 화합물 372의 합성
1. 372의 합성
370-9 (380 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.145; RT2(분): 10.424; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 372 (153.4 mg, 39.04%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-372 (ES, m/z): [M+H]+ 566. H-NMR-372 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.39-1.69 (m, 5H), 1.70-1.93 (m, 6H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 3H), 4.58-4.61 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
실시예 373. 화합물 373의 합성
1. 373의 합성
디옥산 (5 mL) 중 3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로리드 (471.92 mg, 2.372 mmol, 4 당량) 및 247C(300 mg, 0.593 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (1930.49 mg, 5.930 mmol, 10 당량) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘 (o-피콜린 (249.19 mg, 0.296 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (102 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 28% B에서 58% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.20)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 373 (87.1 mg, 28.63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-373 (ES, m/z): [M+H]+: 552
H-NMR-373 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.79-1.86 (m, 9H), δ 2.08-2.12 (m, 4H), δ 2.27-2.30 (m, 2H), δ 2.47-2.50 (m, 2H), δ 3.12-3.22 (m, 1H), δ 3.31 (s, 3H), δ 4.08 (s, 2H), δ 4.24-4.26 (d, 1H), δ 6.93 (s, 1H), δ 7.16-7.18 (m, 1H), δ 7.28 (s, 1H), δ 7.41-7.45 (m, 1H), δ 7.67-7.69 (d, 1H), δ 7.73 (s, 1H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 374. 화합물 374의 합성
374의 합성
디옥산 (5 mL) 중 8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로리드 (471.92 mg, 2.372 mmol, 4 당량) 및 247C(300 mg, 0.593 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (1930.49 mg, 5.930 mmol, 10 당량) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘 (o-피콜린) (249.19 mg, 0.296 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (90 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 28% B에서 59% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.34)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 374 (75.3 mg, 25.85%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-374 (ES, m/z): [M+H]+ :552
H-NMR-374 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.67-1.71 (m, 3H), δ 1.72-1.82 (m, 4H), δ 2.89-1.96 (m, 2H), δ 2.01-2.12 (m, 1H), δ 2.20 (s, 3H), δ 2.67-2.72 (m, 2H), δ 3.11-3.20 (m, 5H), δ 3.45 (s, 3H), δ 4.24-4.26 (d, 1H), δ 6.75 (s, 1H), δ 7.16-7.18 (d, 1H), δ 7.24 (s, 1H), δ 7.26-7.28 (d, 1H), δ 7.69-7.71 (d, 1H), δ 7.74 (s, 1H), δ 8.32 (s, 1H).
실시예 375. 화합물 375의 합성
1. 375-1의 합성
314-2 (1.5 g, 6.843 mmol, 1 당량) 및 DMF (20 mL)의 교반된 용액에 NaH (0.82 g, 20.529 mmol, 3 당량, 60%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (4.76 g, 34.215 mmol, 5 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=40:1)에 의해 정제하여 375-1 (480 mg, 23.53%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
2. 375-2의 합성
10 mL MeOH 중 375-1 (450 mg, 1.623 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (20%, 90 mg)를 질소 분위기 하에 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=40:1)에 의해 정제하여 375-2 (350 mg, 81.97%)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 375-3의 합성
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 375-2 (350 mg, 1.415 mmol, 1 당량), I-2(486.23 mg, 1.698 mmol, 1.2 당량), STAB (599.91 mg, 2.830 mmol, 2 당량) 및 DCE (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=30:1)에 의해 정제하여 375-3 (300 mg, 38.50%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
4. 375-0의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 375-3 (300 mg, 0.580 mmol, 1 당량), 피리딘 (366.77 mg, 4.640 mmol, 8 당량) 및 DCM (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (137.60 mg, 0.464 mmol, 0.8 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B에서 67% B, 67% B; 파장: 220 nm;로 분취용-HPLC에 의해 정제하였다
H-NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.92 (m, 4H), δ1.41-1.46 (m, 1H), δ1.49-1.66 (m, 4H), δ1.85-1.90 (m, 1H), δ2.72-2.77 (m, 2H), δ3.22 (s, 3H), δ3.23 (s, 2H), δ3.27-3.34 (m, 3H), δ3.56-3.59 (m, 2H), δ3.95-3.98 (m, 2H), δ6.60-6.63 (m, 1H), δ6.99 (s, 1H), δ7.22-7.26 (m, 2H), δ7.31 (s, 1H), δ7.35-7.39 (m, 2H), δ7.65 (s, 1H), δ8.48 (s, 1H).
실시예 376. 화합물 376의 합성
1. 376의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 피페리딘, 4-메틸- 히드로클로리드 (130.66 mg, 1.318 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (39.56 mg, 0.659 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 18mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (130 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 43% B에서 73% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.60)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 376 (93.6 mg, 26.22%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ :539. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.91-0.93 (d, 3H), δ 1.07-1.15 (m, 2H), δ 1.21-1.25 (m, 1H), δ 1.51-1.53 (m, 2H), δ 1.70-1.83 (m, 5H), δ 1.85-1.93 (m, 2H), δ 2.08-2.09 (d, 1H), δ 2.81-2.83 (d, 2H), δ 3.25 (s, 3H), δ 3.46 (s, 3H), δ 4.24-4.27 (m, 1H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.64-7.73 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 377. 화합물 377의 합성
377의 합성
DCE (5 mL) 중 N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 히드로클로리드 (253.85 mg, 1.318 mmol, 2 당량) 및 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TEA (133.31 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 18mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (68 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 22% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.60)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 377 (47.3 mg, 18.65%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ :596. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.51-1.62 (m, 4H), δ 1.71-1.83 (m, 5H), δ 1.92-2.15 (m, 3H), δ 2.51-2.53 (d, 1H), δ 2.80 (s, 3H), δ 2.81-2.85 (m, 2H), δ 3.00 (s, 3H), δ 3.31 (s, 1H), δ 3.33-3.35 (d, 2H), δ 3.46 (s, 3H), δ 4.24-4.27 (m, 1H), δ 7.00 (s, 1H), δ 7.18-7.20 (d, 1H), δ 7.31 (s, 1H), δ 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.64-7.73 (m, 3H), δ 8.33 (s, 1H).
실시예 378. 화합물 378의 합성
1. 378의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 티오모르폴린-1,1-디옥시드 히드로클로리드 (339.18 mg, 1.977 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA (199.97 mg, 1.977 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (279.21 mg, 1.318 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 23% B에서 53% B, 파장: 220 nm; RT1(분): 7.60)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 378 (66.6 mg, 17.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 575. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.67-1.87 (m, 5H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.95-2.96 (m, 4H), 3.11-3.12 (m, 4H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 379. 화합물 379의 합성
1. 379-1의 합성
1L 압력 탱크 반응기에 247b (20 g, 19.750 mmol, 1 당량), 디옥산 (600 mL), TMEDA (6.89 g, 59.250 mmol, 3 당량), 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (1.42 g, 3.950 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2 (0.44 g, 1.975 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 오토클레이브를 3 회 CO/H2 (1:1)로 플러싱후, 혼합물을 CO/H2 (1:1)를 사용해 80℃에서 밤새 동안 10 atm으로 가압하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 379-1 (3 g, 16.11%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 379의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 DMF (20 mL), 379-1 (2 g, 4.242 mmol, 1.00 당량), HATU (2.42 g, 6.363 mmol, 1.5 당량), (3S)-3-메틸피페리딘 히드로클로리드 (0.86 g, 6.363 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (1.64 g, 12.726 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), B: MeCN, 20분 내에 20% B에서 80% B 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 379 (110 mg, 4.50%)를 황색 고체로서 생성하였다.
H-NMR: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 0.86-0.88 (d, 3H), 1.15-1.17 (m, 1H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 5H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.90-4.08 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.41-7.43 (d, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.67-7.69 (d, 1H), δ7.75 (s, 1H), δ7.82 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 380. 화합물 380_P1 및 380_P2의 합성
1. 380의 합성
DCM (4 mL) 중 (2S)-2-메틸피롤리딘 (64 mg, 746.91 umol, 2 당량) 및 [2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸 메탄술포네이트 (200 mg, 373.46 umol, 1 당량)의 용액에 Et3N (113 mg, 1.12 mmol, 160 uL, 3 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (15 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 70% B)에 의해 정제하여 380 (50 mg, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 380_P1&P2의 합성
380 (50 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex-셀룰로스-2 (250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 50%-50%, 5분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 6.7; RT2 (분): 9.2)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 380_P1 (21.8 mg, 43.1%) 및 380_P2 (23.2 mg, 45.9%)를 제공하였다.
MS-380_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 525.25.
1H-NMR-380_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37-8.27 (m, 1 H), 7.78-7.59 (m, 3 H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 1 H), 7.02-6.92 (m, 1 H), 4.29-4.22 (m, 1 H), 3.77-3.64 (m, 1 H), 3.46-3.39 (m, 3 H), 3.22-3.16 (m, 1 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.13 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.01-1.57 (m, 9 H), 1.40-1.29 (m, 1 H), 1.12-1.05 (m, 3 H).
LCMS-380_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 525.25.
1H-NMR-380_P2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05-8.01 (m, 1 H), 7.67 (s, 2 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 7.46-7.38 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.79-6.72 (m, 1 H), 4.01-3.91 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.45-3.34 (m, 4 H), 3.07-2.87 (m, 2 H), 2.50-2.29 (m, 2 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.02-1.89 (m, 3 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.50-1.44 (m, 1 H), 1.20-1.12 (m, 3 H).
실시예 381. 화합물 381_P1 & P2의 합성
1. 381의 합성
DCM (4 mL) 중 (2R)-2-메틸피롤리딘 (90.83 mg, 746.91 umol, 2 당량, HCl) 및 [2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸 메탄술포네이트 (200 mg, 373.46 umol, 1 당량)의 용액에 Et3N (151.16 mg, 1.49 mmol, 207.92 uL, 4 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (15 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 70% B; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 381 (40 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 381_P1&P2의 합성
381 (40 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 65%-65%, 50분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 15.5; RT2 (분): 21.4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 381_P1 (16.7 mg, 37.1%) 및 381_P2 (17.7 mg, 38.9%)를 제공하였다.
MS-381_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 525.25.
1H-NMR-381_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.69-7.68 (m, 2 H), 7.47-7.43 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.21-7.19 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.76-3.66 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.21 (br s, 2 H), 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.92-2.82 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 2.13-1.65 (m, 8 H), 1.41-1.30 (m, 1 H), 1.09-1.02 (m, 3 H).
MS-381_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 525.25.
1H-NMR-381_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.71 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.48-3.40 (s, 3 H), 3.28-3.12 (m, 2 H), 3.10-2.99 (m, 1 H), 2.96-2.79 (m, 1 H), 2.32-2.05 (m, 2 H), 2.00-1.73 (m, 1 H), 1.73-1.54 (m, 7 H), 1.24 (m, 1 H), 1.09-1.02 (m, 3 H).
실시예 382. 화합물 382_P1 및 382_P2의 합성
1. 382의 합성
DCM (5 mL) 중 [2-[3-[시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-3-옥소-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸 메탄술포네이트 (450 mg, 420.14 umol, 50% 순도, 1 당량)의 용액에 Et3N (127.54 mg, 1.26 mmol, 3 당량) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (96.78 mg, 840.28 umol, 103.84 uL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: ACN: 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 70% B. 파장: 220 nm; RT1(분): 5.1)에 의해 정제하여 382 (25 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 382_P1&P2의 합성
382 (25 mg)를 하기 조건 (컬럼: REGIS WHELK-O1 (250mm*30mm,5um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 55%-55%, 18분, 유속: 70 mL/분; 파장: 254 nm; RT1 (분): 2.38; RT2 (분): 3.00)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 382_P1 (5.0 mg, 20% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다
382-P1: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2
1H-NMR-382_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.27-4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H) 3.35 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.22-2.21 (m, 1H), 1.96-1.46 (m, 8H), 1.32-1.11 (m, 1H)
382_P2 (4.7 mg, 19% 수율) 황색 고체로서.
382-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2
1H-NMR-382_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.39 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.66-1.36 (m, 8H), 1.51-1.49 (m, 1H).
실시예 383. 화합물 383 & 384의 합성
1. 383-1의 합성
2L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (100 g, 512.363 mmol, 1 당량), DMF (1 L) 및 Cs2CO3 (834.69 g, 2561.815 mmol, 5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄 (207.51 g, 1537.089 mmol, 3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (수성) (1L)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 1L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-1 (100 g, 74.38%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 383-2의 합성
500 mL 둥근-바닥 플라스크에 383-1 (30 g, 120.353 mmol, 1 당량), MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaOH (9.63 g, 240.706 mmol, 2 당량) 및 H2O (100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (수성) 400 ml를 사용해 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 383-2 (25 g, 83.89%)를 백색 고체로서 생성하였다.
3. 383-3의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-2 (25 g, 106.275 mmol, 1 당량), CDI (20.68 g, 127.530 mmol, 1.2 당량) 및 DCM (300 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 멜드럼산 (18.38 g, 127.530 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 300 mL의 NH4HCO3 (수성)으로 세정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 무색 오일로서 미정제 생성물 383-3 (35 g)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 383-4의 합성
500 mL 둥근-바닥 플라스크에 383-3 (35 g, 96.859 mmol, 1 당량) 및 EtOH (350 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-4 (12 g, 38.55%)를 무색 오일로서 제공하였다.
5. 383-5의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-4 (13.3 g, 43.559 mmol, 1 당량) 및 DMF-DMA (150 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (300 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 383-5 (15 g, 95.55%)를 갈색 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
6. 383-6의 합성
500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-5 (15 g, 41.619 mmol, 1 당량), MeOH (160 mL) 및 NH2OH.HCl (4.34 g, 62.428 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (15:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-6 (8 g, 58.19%)을 갈색 황색 오일로서 제공하였다.
7. 383-7의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-6 (4 g, 12.109 mmol, 1 당량), THF (50 mL) 및 DIBALH (4.31 g, 30.273 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-7 (2.3 g, 65.88%)을 담갈색 오일로서 제공하였다.
8. 383-8의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-7 (2.3 g, 7.978 mmol, 1 당량), DCM (30 mL), TEA (2.42 g, 23.934 mmol, 3 당량) 및 MsCl (1.37 g, 11.967 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 383-8 (2.5 g, 85.53%)을 담갈색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
9. 383-9의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-8 (2.5 g, 6.823 mmol, 1 당량), DMSO (30 mL) 및 NaBH4 (0.52 g, 13.646 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-9 (1.2 g, 64.58%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
10. 383-10의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 383-9 (700 mg, 2.571 mmol, 1 당량), THF (12 mL), H2O (4 mL) 중 NH4Cl (687.52 mg, 12.855 mmol, 5 당량) 및 Zn (2521.04 mg, 38.565 mmol, 15 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 THF (3x7 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 383-10 (500 mg, 80.27%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
11. 383-11의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 383-10 (480 mg, 1.981 mmol, 1 당량), DCE (10 mL), I-2 (567.11 mg, 1.981 mmol, 1 당량), AcOH (59.48 mg, 0.991 mmol, 0.5 당량) 및 STAB (839.64 mg, 3.962 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 383-11 (500 mg, 49.24%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
12. 383-12의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 383-11 (400 mg, 0.780 mmol, 1 당량), DCM (10 mL), 피리딘 (370.33 mg, 4.680 mmol, 6 당량) 및 트리포스겐 (92.62 mg, 0.312 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 383-12 (250 mg, 59.48%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
13. 383의 합성
383-12 (250 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.41; RT2(분): 13.28; 제1 피크는 383이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1.2 mL; 실행 횟수: 5)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 383 (89.7 mg, 35.88%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-383 (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR-383 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 0.82-0.86 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.78-1.82 (m, 3H), 1.84-1.97 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.25-3.32 (d, 2H), 4.34-4.37 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), δ 7.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
LC-MS-384 (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR-384 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 0.81-0.83 (m, 4H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 5H), 1.81-1.97 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.24-3.32 (d, 2H), 4.34-4.37 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), δ 7.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 385. 화합물 385 및 386의 합성
1. 385-1의 합성
DMF (700 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (48 g, 209.540 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (341.36 g, 1047.700 mmol, 5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모시클로부탄 (84.87 g, 628.620 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (2x200 mL)로 세정하였다. 여과물을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (2 L)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=100:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-1 (48 g, 72.81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 385-2의 합성
MeOH (600 mL)/ H2O (200 mL) 중 385-1 (48 g, 169.512 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaOH (20.34 g, 508.536 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (수성)을 사용해 pH 6으로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x1000 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=1:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-2 (50 g, 98.64%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 385-3의 합성
DMF (550 mL) 중 385-2 (50 g, 185.778 mmol, 1 당량) 및 메톡시(메틸)아민 히드로클로리드 (36.24 g, 371.556 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 DIEA (72.03 g, 557.334 mmol, 3 당량) 및 HATU (77.70 g, 204.356 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (2 L)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=5:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-3 (50 g, 77.58%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 385-4의 합성
THF (200 mL) 중 385-3 (20 g, 64.060 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr (256 mL, 256.240 mmol, 4 당량, 1M)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (1 L)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=6:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-4 (18 g, 90.93%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 385-5의 합성
Et2O (80 mL) 및 디옥산 (80 mL) 중 385-4 (15 g, 53.344 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Br2 (5.97 g, 37.341 mmol, 0.7 당량) 및 AcOH (40%) 중 HBr (3.02 g, 37.341 mmol, 0.7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (400 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=100:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-5 (12 g, 62.47%)를 무색 오일로서 제공하였다.
6. 385-6의 합성
EtOH (50 mL) 중 385-5 (5 g, 13.885 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 2-메톡시에탄티오아미드 (2.92 g, 27.770 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (300 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=5:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-6 (3 g, 52.49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 385-7의 합성
NH4OH (6 mL) 및 MeCN (6 mL) 중 385-6 (3.1 g, 8.463 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cu2O (0.24 g, 1.693 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH=200:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 385-7 (1.4 g, 54.70%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 385-8의 합성
DCE (7 mL) 중 385-7 (700 mg, 2.315 mmol, 1 당량) 및 I-2 (795.17 mg, 2.778 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 HOAc (138.99 mg, 2.315 mmol, 1 당량) 및 STAB (1471.61 mg, 6.945 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 385-8 (900 mg, 67.89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 385-9의 합성
DCM (10 mL) 중 385-8 (880 mg, 1.536 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (729.21 mg, 9.216 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (159.57 mg, 0.538 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 385-9 (480 mg, 52.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 385의 합성
385-9 (480 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9.5분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.79; RT2 (분): 7.66; 제1 피크는 386이고 제2 피크는 LC-MS-385-0임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 386 (62.6 mg, 12.61%)을 황색 고체로서 및 385 (188.4 mg, 37.52%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-385 (ES, m/z): [M+H]+ 599. H-NMR-385 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.70-0.93 (m, 4H), 1.33-1.58 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 5H), 1.71-1.85 (m, 6H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.10-4.13 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
LC-MS-386 (ES, m/z): [M+H]+ 599. H-NMR-386 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.70-0.93 (m, 4H), 1.33-1.60 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 5H), 1.71-1.92 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
실시예 387. 화합물 387 및 388의 합성
1. 387-1의 합성
THF (50 mL) 중 367-1 (5 g, 18.244 mmol, 1 당량), 3-메톡시아제티딘 (3.18 g, 36.488 mmol, 2 당량) 및 TEA (5.54 g, 54.732 mmol, 3 당량)의 용액을 밤새 동안 70℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH:10/1 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 황색 오일로서 미정제 생성물 387-1 (3.36 g, 65.71%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
2. 387-2의 합성
EtOH (40 mL) 중 387-1 (3.36 g, 11.988 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물 (98%) (6.00 g, 119.880 mmol, 10 당량)의 용액을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 황색 분말로서 미정제 생성물 387-2 (3.3 g, 98.21%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
3. 387-3의 합성
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 387-2 (3.36 g, 11.988 mmol, 1 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트 (1.31 g, 17.982 mmol, 1.5 당량)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH:10/1(3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 황색 분말로서 미정제 생성물 387-3 (4.2 g, 99.14%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 387-4의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 387-3 (4.8 g, 13.582 mmol, 1 당량)을 첨가하였고 NaOH(수성,1mol/L) (2.17 g, 54.328 mmol, 4 당량)를 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (1 M, 46 mL)을 사용해 pH 6으로 산성화하였다. 수성 층을 DCM/MeOH:10/1 (3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 황색 분말로서 미정제 생성물 387-4 (3.96 g, 86.93%)를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
5. 387-5의 합성
EtOAc (19.6 mL) 중 387-4 (3.96 g, 11.808 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (수성 1mol/L, 8.15 g, 118.080 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (수성 1mol/L, 8.43 mL, 118.080 mmol, 10 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다.혼합물을 포화 NaHCO3 (수성 10 mL)을 사용해 pH 8로 산성화하였다. 수성 층을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 387-5 (3.56 g, 99.40%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 387-6의 합성
120 mL MeOH 중 387-5 (3.6 g, 11.869 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.4 g)를 질소 분위기 하에 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 여과지 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 황색 오일로서 미정제 생성물 387-6 (1.2 g, 36.99%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
7. 387-7의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 387-6 (1.2 g, 4.390 mmol, 1 당량), DCE (20 mL) 및 I-2 (1.26 g, 4.390 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.86 g, 8.780 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성 20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM / MeOH (10:1) (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 387-7 (1.2 g, 50.28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 387-8의 합성
20mL 밀봉된 튜브에 555-7 (880 mg, 1.619 mmol, 1 당량), DCM (6.5 mL) 및 피리딘 (1280.41 mg, 16.190 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (432.29 mg, 1.457 mmol, 0.9 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성 10 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (2x4 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 387-8 (120 mg, 13.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 387의 합성
387-8 (130 mg)을 하기 조건 (컬럼: Lux 5um 셀룰로스-2, 2.12*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 29분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.68; RT2(분): 23.04; 제1 피크는 388이고, 제2 피크는 387-0임; 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주사 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 387-8 (120 mg, 13.01%)을 황색 고체로서 및 387 (25.4 mg, 18.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-387 (ES, m/z): [M+H]+ 570. H-NMR-387 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.82-0.86 (d, 4H), δ1.44-1.47 (d, 1H), δ1.58-1.66 (m, 4H), δ1.87-1.92 (t, 1H), δ2.67-2.77 (m, 2H), δ2.90-2.94 (t, 1H), δ2.95-2.99 (t, 1H), δ3.15 (s, 3H), δ3.25 (s, 2H), δ3.41-3.45 (m, 1H), δ3.50-3.57 (m, 1H), δ3.59 (s, 3H), δ4.01-4.05 (m, 1H), δ5.02 (s, 1H), δ7.01-7.03 (d, 1H), δ7.32-7.36 (m, 2H), δ7.47-7.49 (m, 1H), δ7.67-7.69 (m, 2H), δ7.96 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
LC-MS-388 (ES, m/z): [M+H]+ 570
H-NMR-388 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.82-0.86 (m 4H), δ1.44-1.47 (d, 1H), δ1.58-1.66 (m, 4H), δ1.87-1.92 (m, 1H), δ2.67-2.77 (m, 2H), δ2.90-2.94 (m, 1H), δ2.95-2.99 (m, 1H), δ3.15 (s, 3H), δ3.25 (s, 2H), δ3.41-3.45 (m, 1H), δ3.50-3.56 (m, 1H), δ3.59 (s, 3H), δ4.03-4.06 (m, 1H), δ5.02 (s, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.36 (m, 2H), δ7.47-7.51 (t, 1H), δ7.67-7.70 (d, 2H), δ7.96 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 388. 화합물 389 및 390의 합성
1. 389-1의 합성
MeOH (150 mL) 중 389-1 (12 g, 34.642 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaBH4 (6.55 g, 173.210 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 389-1 (7 g, 63.07%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 389-2의 합성
THF (30 mL) 중 389-1 (3 g, 9.857 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH (1.97 g, 49.285 mmol, 5 당량, 60%)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 389-2 (1 g, 29.63%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 389-3의 합성
MeOH (30 mL) 중 389-2 (1 g, 3.141 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (100 mg, 0.940 mmol, 0.30 당량)를 질소 분위기 하에 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 389-3 (620 mg, 61.60%)을 담황색 오일로서 생성하였다.
4. 389-4의 합성
DCE (8 mL) 중 389-3 (600 mg, 2.080 mmol, 1 당량) 및 I-2 (714.73 mg, 2.496 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (881.83 mg, 4.160 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 389-4 (600 mg, 49.04%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
5. 389-5의 합성
DCM (20 mL) 중 389-4 (600 mg, 1.074 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (849.46 mg, 10.740 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (127.46 mg, 0.430 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 389-5 (400 mg, 61.16%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 389 및 390의 합성
389-5 (400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.39; RT2(분): 10.01, 제1 피크는 390이고; 제2 피크는 389-0임)으로 분취용-키랄-HPLC 및 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 72% B에서 93% B, 파장: 254 nm; RT1(분): 7.38)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 390 (58.8 mg, 14.60%)을 황색 고체로서 및 389 (63.6 mg, 15.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-389 (ES, m/z): [M+H]+ 585
H-NMR-389 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.83-0.93 (m, 4H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 1.71-1.98 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.43-4.46 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H).
LC-MS-390 (ES, m/z): [M+H]+ 585
H-NMR-390 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.83-0.93 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.58-1.98 (m, 10H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.43-4.46 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.74 (d, 1H), 7.83 (s, 1H).
실시예 389. 화합물 391 및 392의 합성
1. 391-1의 합성
Et2O (100 mL) 및 디옥산 (100 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-1-시클로부틸부탄-2-온 (10 g, 35.563 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Br2 (3.98 g, 24.894 mmol, 0.7 당량) 및 AcOH(40%) 중 HBr (2.01 g, 24.894 mmol, 0.7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (400 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA =100:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 391-1 (7 g, 54.66%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 391-2의 합성
EtOH (70 mL) 중 391-1 (7 g, 19.440 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 에틸 카르바모티오일포르메이트 (5.18 g, 38.880 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=10:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 391-2 (3 g, 39.14%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 391-3의 합성
MeOH (30 mL) 중 391-2 (3 g, 7.608 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH4 (0.58 g, 15.216 mmol, 2 당량)를 부문들로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (150 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=5:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 391-3 (2.5 g, 93.28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 391-4의 합성
MeCN (10 mL) 및 NH4OH (10 mL) 중 391-3 (2.4 g, 6.813 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cu2O (0.19 g, 1.363 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (2x10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 391-4 (700 mg, 35.63%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 391-5의 합성
DCE (7 mL) 중 391-4 (680 mg, 2.358 mmol, 1 당량) 및 I-2 (810.02 mg, 2.830 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (1499.11 mg, 7.074 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 391-5 (910 mg, 69.08%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 391-6의 합성
THF (10 mL) 중 391-5 (890 mg, 1.593 mmol, 1 당량) 및 1H-이미다졸 (216.89 mg, 3.186 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TBSCl (480.18 mg, 3.186 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 391-6 (1 g, 93.28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 391-7의 합성
DCM (12 mL) 중 391-6 (1 g, 1.486 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (0.71 g, 8.916 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.15 g, 0.520 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 391-7 (800 mg, 77.02%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 391-8의 합성
THF (4 mL) 중 391-7 (800 mg, 1.145 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl (4 mL, 2M)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 391-8 (250 mg, 37.36%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 391의 합성
391-8 (260 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 4.967; RT2 (분): 7.185; 제1 피크는 392이고; 제2 피크는 391-0임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 391 (111.7 mg, 42.19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-391: (ES, m/z): [M+H]+ 585. H-NMR-391: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.70-0.93 (m, 4H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.48-1.88 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 4.59-4.62 (m, 2H), 5.86-5.89 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
LC-MS-392: (ES, m/z): [M+H]+ 585. H-NMR-392: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.70-0.93 (m, 4H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.48-1.88 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 4.59-4.62 (m, 2H), 5.86-5.89 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
실시예 390. 화합물 393 및 394의 합성
1. 393-1의 합성
디옥산 (40 mL) 및 H2O (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (3.88 g, 16.170 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 16.170 mmol, 1.00 당량)의 용액을 K3PO4 (10.30 g, 48.510 mmol, 3 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.77 g, 2.425 mmol, 0.15 당량)로 실온에서 처리하였다, 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 100mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 393-1 (5.03 g, 85.41%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 393-2의 합성
MeOH (150 mL) 중 393-1 (5 g, 14.604 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 1.5g)를 질소 분위기 하에 1L 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용함으로써 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (100 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 393-2 (3.6 g, 68.00%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
3. 393-3의 합성
디옥산 (36 mL) 중 393-2 (3.6 g, 10.454 mmol, 1 당량)의 용액을 SeO2 (3.48 g, 31.362 mmol, 3 당량)로 처리하였고, 생성된 혼합물을 밤새 동안 110℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물(50ml)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 393-3 (2.91 g, 62.57%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 393-4의 합성
DCE (30 mL) 중 393-3 (2.93 g, 8.122 mmol, 1.2 당량)의 용액을 244b (1.64 g, 6.768 mmol, 1.00 당량)로 2시간 동안 실온에서 처리하였고 이어서 STAB (2.15 g, 10.152 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)(100ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 393-4(2.7 g, 68.23%)를 백색 고체로서 생성하였다.
5. 393-5의 합성
DCM (27 mL) 중 393-4 (2.7 g, 4.618 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (2.19 g, 27.708 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리하였고 이어서 트리포스겐 (0.55 g, 1.847 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3(100mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(10:1)(2 x 50mL)으로 추출하였다.생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 393-5 (1.83 g, 64.89%)를 황색 고체로서 생성하였다.
6. 393-6의 합성
TFA (3.8 mL) 및 DCM (15.2 mL) 중 393-5 (1.83 g, 2.997 mmol, 1 당량)의 용액을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여 393-6(2.7 g, NaN)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 393-7의 합성
DCM (15 mL) 중 393-6 (1.5 g, 2.938 mmol, 1 당량)의 용액을 메틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 3.232 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (0.89 g, 8.814 mmol, 3 당량)으로 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 20 mL의 물로 세정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다.잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 393-7(392 mg, 23.47%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 393-0의 합성
393-7 (350 mg, 0.616 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.21; RT2(분): 9.46; 제1 피크는 생성물이었음)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 393 (117.5 mg, 32.06%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-393 (ES, m/z): [M+H]+ 569/ H-NMR-393 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.43-1.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 8H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.67-2.87 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.96-4.25 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.44 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
LC-MS-394: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR- 394: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.43-1.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 8H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.44 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 391. 화합물 394의 합성
1. 394-0의 합성
393-7 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.21; RT2(분): 9.46; 제2 피크는 생성물이었음)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 394 (116 mg, 32.61%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-394 (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-394 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.43-1.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 8H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.44 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 392. 화합물 395의 합성
1. 395-1의 합성
디옥산 (32 mL) 및 H2O (8 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 12.936 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (3.10 g, 12.936 mmol, 1 당량)의 용액에는 K3PO4 (8.24 g, 38.808 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.42g, 1.940 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응을 실온에서 물 (30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 395-1 (4 g, 83.99%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 395-2의 합성
40 mL MeOH 중 395-1 (4 g, 11.684 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 400 mg)를 질소 분위기 하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 395-2 (3.5 g, 80.90%)를 황색 고체로서 생성하였다.
3. 395-3의 합성
디옥산 (35 mL) 중 395-2 및 SeO2 (4.51 g, 40.652 mmol, 4 당량)의 용액을 밤새 동안 110℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 395-3 (1.5 g, 38.71%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 395-4의 합성
100mL 둥근-바닥 플라스크에 395-3 (250 mg, 0.698 mmol, 1 당량) 244b (202.86 mg, 0.838 mmol, 1.2 당량), NaBH(OAc)3 (443.56 mg, 2.094 mmol, 3 당량) 및 DCE (4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 395-4 (230 mg, 51.21%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 395-5의 합성
DCM (20 mL) 중 화합물 395-4 (1.4 g, 2.394 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.14 g, 14.364 mmol, 6 당량)의 용액을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물에 트리포스겐 (0.46 g, 1.556 mmol, 0.65 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 395-5 (700 mg, 45.48%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 395-6의 합성
8mL 밀봉된 튜브에 395-5 (700 mg, 1.146 mmol, 1 당량) TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물/잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 395-6 (350 mg, 56.81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 395의 합성
DCM (2 mL) 중 395-6 (150 mg, 0.294 mmol, 1 당량) 및 TEA (89.19 mg, 0.882 mmol, 3 당량)의 용액을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 메틸 클로로포르메이트 (30.54 mg, 0.323 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였고 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (5 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (90 mg)을 하기 조건: 컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 51% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.9)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 395 (55.5 mg, 33.02%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-395: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.48-1.52 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 7H), 2.08-2.15 (s, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.71-3.06 (s, 2H), 3.11-3.30 (s, 1H), 3.40-3.52 (s, 3H), 3.58-3.71 (s, 3H), 4.05-4.21 (d, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.27-7.39 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.58 (s, 1H), 7.61-7.73 (d, 1H), 7.73-7.80 (d, 1H), 8.19-8.48 (s, 1H).
실시예 393. 화합물 396 및 397의 합성
1. 396-1의 합성
THF (12 mL)　중 393-6 (1.2 g, 2.350 mmol, 1 당량)의 용액을 아세트산 무수물 (0.36 g, 3.525 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N (0.71 g, 7.050 mmol, 3 당량)으로 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1%NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 396-1(531 mg, 38.84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 396 및 397의 합성
396-1(500 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 55% B에서 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.566; RT2(분): 9.486; 제1 피크는 396-0이었고; 제2 피크는 397이었음)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 396 (162.3 mg, 31.10%)을 담황색 고체로서 및 397 (191.5 mg, 37.50%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-396 (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-396 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.33-1.53 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 9H), 2.03-2.08 (m, 4H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.01-3.27 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.71-3.84 (d, 1H), 4.25-4.28 (d, 1H), 4.31-4.44(t, 1H), 7.11-7.32 (m, 3H), 7.45-7.46 (t, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
LC-MS-397 (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-397: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.33-1.53 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 9H), 2.03-2.08 (m, 4H), 2.62-2.72 (m, 1H), 3.01-3.27 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 4.26-4.28 (d, 1H), 4.33-4.41 (t,1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.46 (t, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
실시예 394. 화합물 398-0의 합성
1. 398의 합성
THF (2 mL) 중 395-6 (150 mg, 0.294 mmol, 1 당량) 및 Ac2O (44.99 mg, 0.441 mmol, 1.5 당량)의 용액을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물에는 TEA (89.19 mg, 0.882 mmol, 3 당량)를 첨가하였고 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (90 mg)을 하기 조건: 컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 51% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.9로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 398 (52.0 mg, 31.77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-398: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-398: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.32-1.49 (m,1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.68-1.94 (m, 7H), 1.97-2.07 (s, 3H), 2.07-2.15 (s, 1H), 2.52-2.61 (s, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 1H), 3.16-3.27 (s, 1H), 3.41-3.49 (s, 3H), 3.83-4.00 (d, 1H), 4.18-4.38 (d, 1H), 4.42-4.69 (d, 1H), 7.10-7.26 (m, 2H), 7.26-7.39 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 1H), 7.50-7.67 (s, 1H), 7.70-7.87(m,2H), 8.25-8.41(s,1H).
실시예 395. 화합물 399 및 400의 합성
1. 399-1의 합성
DMF (100 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐) 아세테이트 (10 g, 51.236 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (83.47 g, 256.180 mmol, 5 당량)의 용액을 3시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (21.36 g, 153.708 mmol, 3 당량)를 실온 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (300 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 399-1 (7 g, 48.55%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 399-2의 합성
EtOH (70 mL) 중 399-1 (6.9 g, 27.245 mmol, 1 당량) 및 NH2NH2.H2O (8.73 g, 272.450 mmol, 10 당량)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 mL)로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x50 mL)로 세정하였다. 이로써 399-2 (6.8 g, 88.69%)를 황색 고체로서 생성하였다.
3. 399-3의 합성
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 399-2 (6.8 g, 26.850 mmol, 1 당량) 및 메틸 이소티오시아네이트 (2.94 g, 40.275 mmol, 1.5 당량)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 세정하였다. 반응을 실온에서 포화수 (100 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x40 mL)로 세정하였다. 이로써 399-3 (8.2 g, 84.22%)을 황색 고체로서 생성하였다.
4. 399-4의 합성
H2O (200 mL) 중 399-3 (8.7 g, 26.657 mmol, 1 당량) 및 NaOH (10.66 g, 266.570 mmol, 10 당량)의 용액을 5시간 동안 실온에서 공기 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)을 사용해 pH 6으로 중화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x30 mL)로 세정하였다. 이로써 399-4 (8.2 g, 89.78%)를 황색 고체로서 생성하였다.
5. 399-5의 합성
H2O (82 ml) 중 399-4(8.2 g, 26.592 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (18.35 g, 265.920 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (265.92 mL, 265.920 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (300 mL)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (80:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 399-5 (8 g, 97.99%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 399-6의 합성
EtOH (40 mL) 중 399-5 (4 g, 14.477 mmol, 1 당량) 및 Fe (2.43 g, 43.431 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 H2O (40 mL) 중 NH4Cl (7.74 g, 144.770 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (2x50 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 399-6 (2 g, 50.48%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
7. 399-7의 합성
DCE (10 mL) 중 399-6 (600 mg, 2.436 mmol, 1 당량) 및 I-2 (767.14 mg, 2.680 mmol, 1.1 당량) 및 STAB (1032.54 mg, 4.872 mmol, 2 당량)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 399-7 (900 mg, 67.94%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 399-8의 합성
DCM (15 ml) 중 399-7 (600 mg, 1.161 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (551.20 mg, 6.966 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (127.52 mg, 0.430 mmol, 0.37 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 399-8 (400 mg, 60.30%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 399의 합성
399-8 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.96; RT2(분): 8.87; 제1 피크는 400이고; 제2 피크는 399임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 400 (155 mg,38.47%)을 황색 고체로서 및 399 (139.1 mg, 34.33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-400 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-400 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.86-0.97 (d, 4H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.51-1.71 (m, 4H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.36-4.40 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). LC-MS-399 (ES, m/z): [M+H]+ 543
H-NMR-399 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.86-0.97 (d, 4H), 1.41-1.71 (m, 5H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.36-4.40 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.35 (s, 1H).
실시예 396. 화합물 401_P1&P2의 합성
1. 401_P1, P2의 합성
미정제 362를 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (NH3H2O+NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 70 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 50% B; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 순수한 362 (30 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. 362를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 50%-50%, 15분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 7.85; RT2 (분): 10.1)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 401_P1 (6.1 mg, 19.3%) 및 401_P2 (7.7 mg, 24.6%)를 제공하였다.
MS-401_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 428.17. H-NMR-401_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H), 7.80-7.77 (m, 2 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.45-7.31 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 4.29-4.26 (m, 1 H), 3.44-3.41 (m, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.09 (s, 1 H), 1.82-1.69 (m, 5 H).
MS-401_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 428.17. H-NMR-401_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.76-7.69 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.46-3.39 (m, 3 H), 3.25-3.22 (m, 1 H), 2.14-2.04 (m, 1 H), 1.87-1.66 (m, 5 H).
실시예 397. 화합물 402의 합성
1. 402의 합성
402_P2-9 (68.7 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA];B%: 50%-50%,10분, 유속: 60 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 4.71; RT2 (분): 6.03)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 402 (24 mg, 34.44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-402: (ES, m/z): [M+H]+ 555.2. 1H-NMR-402: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 398. 화합물 403_P1&P2의 합성
1. 403-1의 합성
디옥산 (1 mL) 중 550-6 (0.18 g, 576.50 umol, 1 당량) 및 403-2 (128 mg, 634 umol, 1.1 당량)의 용액에 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오디드 (64.5 mg, 57.6 umol, 0.1 당량), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (16.4 mg, 115 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (375 mg, 1.15 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였고, 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (10 mL x2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (140 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 70% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 403-1 (25 mg, 8.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 403_P1&P2의 합성
403-1 (25 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 um); 이동상: [IPA]; B%: 50%-50%, 10 분, 유속: 27 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.77; RT2 (분): 6.50)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 403_P1 (4 mg, 15%) 및 403_P2 (8 mg, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-403_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 434.0. H-NMR-403_P1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H)
MS-403_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 434.1. H-NMR-403_P2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.81-1.74 (m, 1H).
실시예 399. 화합물 404_P1 & P2의 합성
1. 404-1의 합성
DMF (90 mL) 중 NaH (2.07 g, 51.8 mmol, 60% 순도, 1.1 당량)의 용액에 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (9.2 g, 47.1 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 그 다음 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (22.6 g, 80.1 mmol, 1.7 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (800 mL)에 의해 퀀칭하였고, EtOAc (250 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-1 (13 g, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 404-2의 합성
EtOH (80 mL) 중 404-1 (13 g, 37.1 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (17.1 mL, 346 mmol, 98% 순도, 9.4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH (80 mL)를 제거하였고, 그 다음 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하였고, EtOAc (200 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 404-2 (12.5 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 404-3의 합성
THF (250 mL) 중 404-2 (12.5 g, 12.96 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (4.88 mL, 71.3 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL) 희석하였고, EtOAc (350 mL x2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 404-3 (15 g, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다.
11H-NMR-404-3: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 3H), 3.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)
4. 404-4의 합성
물 (220 mL) 중 NaOH (22.6 g, 566 mmol, 16 당량)의 용액에 404-3 (15 g, 35.4 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 404-4 (14.7 g, 미정제)를 갈색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-404-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
5. 404-5의 합성
HNO3 (8.16 mL, 123 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 물 (124 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1 M, 132 mL)을 제공하였다. EtOAc (20 mL) 및 물 (100 mL) 중 404-4 (5 g, 12.3 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (8.51 g, 123 mmol, 10 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 132 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (800 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 상을 EtOAc (200 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 404-5 (3.55 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-404-5: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13-8.07 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
6. 404-6의 합성
EtOH (50 mL) 중 404-5 (3.55 g, 9.51 mmol, 1 당량)의 용액에 Fe (2.65 g, 47.5 mmol, 5 당량) 및 NH4Cl (5.09 g, 95 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (300 ml)로 희석하였고 EtOAc (80 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc /MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-6 (1.16 g, 35.5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-404-6: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.27 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.33 (s, 4H), 1.36 (s, 9H)
7. 404-7의 합성
MeOH (20 mL) 중 404-6 (1.16 g, 3.38 mmol, 1 당량) 및 I-2 (967 mg, 3.38 mmol, 0.9 당량)의 용액에 AcOH (579 uL, 10.1 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (424 mg, 6.76 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (200 mL)으로 희석하였고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-7 (1.8 g, 86% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-404-7: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70-3.41 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
8. 404-8의 합성
DCM (7 mL) 중 404-7 (0.9 g, 1.47 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (710 uL, 8.8 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (630 mg, 2.12 mmol, 1.45 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하였고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-8 (926 mg, 98%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-404-8: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
9. 404-9&10의 합성
404-8 (0.2 g)은 하기 조건 (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH];B%: 50%-50%,20분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 4.71; RT2 (분): 6.03)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 404-9 (50.3 mg, 89%)를 백색 고체로서 및 404-10 (52.9 mg,95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-404-9: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.89 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
1H-NMR-404-10: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 5H), 2.78 (s, 2H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
10. 404의 합성
DCM (1 mL) 중 404-9 (50.3 mg, 78.6 umol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (78.6 ul, 4 M, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3)), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 25% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.2)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 404 (9.6 mg, 22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-404: (ES, m/z): [M+H]+ 540.2. 1H-NMR-404: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 7.81-7.63 (m, 3H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.14-3.87 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.23 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 400. 화합물 404_P2의 합성
1. 404의 합성
DCM (1 mL) 중 404-10 (42.9 mg, 67 umol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (67 ul, 4 M, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (NH4HCO3)), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 25% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.4)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 403 (6 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-404: (ES, m/z): [M+H]+ 540.1. 1H-NMR-404: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 7.86-7.64 (m, 3H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16-3.85 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.82-1.62 (m, 4H), 0.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 401. 화합물 404 및 405의 합성
1. 404-1의 합성
500　mL　3-목 둥근-바닥 플라스크에 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (10 g, 102.969 mmol, 1 당량),　Et2O (150 mL),ACN (75 mL), 이미다졸 (9.81 g, 144.157 mmol, 1.4 당량),　I2 (39.20 g, 154.453 mmol, 1.5 당량)　및　PPh3 (35.11 g, 133.860 mmol, 1.3 당량)을 0℃에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서　질소 분위기 하에 교반하였다.　반응을 실온에서 Na2SO3　(500　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다.　수성 층을 EtOAc　(3x300　mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-1 (16 g, 75.06%)을　황색 오일로서 제공하였다.
2. 404-2의 합성
500 mL　3-목 둥근-바닥 플라스크에 EtOH (300mL)　중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (30 g, 153.709 mmol, 1 당량)　및　히드라진 수화물 (98%) (77.8 g, 1554.104 mmol, 10.11 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다.　반응을 실온에서 물(200mL)로 퀀칭하였다.　수성 층을 EA　(3　x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 404-2(28 g, 83.06%)를 백색 고체로서 생성하였다.
3. 404-3의 합성
1000mL　3-목 둥근-바닥 플라스크에 메틸 이소티오시아네이트 (25.59 g, 350.040 mmol, 2.44 당량), 테트라히드로푸란 (280 mL)　및　404-2 (28 g, 143.459 mmol, 1 당량)를　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200mL)로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물　(3　x　20 mL)로 세정하였다. 이로써 404-3 (35 g, 90.96%)을　황색 고체로서 생성하였다.
4. 404-4의 합성
500mL　3-목 둥근-바닥 플라스크에 1M NaOH (1300 mL, aq)　및　404-3 (35 g, 130.46 mmol, 1 당량)을　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (1300 mL)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물　(3x10　mL)로 세정하였다. 이로써 404-4 (30 g, 91.86%)를　황색 고체로서 생성하였다.
5. 404-5의 합성
물 (250mL)　중　404-4 (30 g, 120 mmol, 1 당량)　및　NaNO2 (82.8 g, 1200 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (75.6 g, 1200 mmol, 10 당량)을　0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (1000 mL)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EA　(3 x 500 mL)로 추출하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-5 (25.8g, 98.72%)를　황색 고체로서 제공하였다.　
6. 404-6의 합성
250mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 404-5 (5 g, 22.913 mmol, 1 당량), DMF (60 mL)　및　NaH (0.66 g, 27.496 mmol, 1.2 당량)를　0℃에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다.　상기 혼합물에 404-1 (4.74 g, 22.913 mmol, 1 당량)을　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl　(300 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc　(3　x　200 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM/MeOH　(100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 404-6 (420 mg, 6.18%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
7. 404-7의 합성
30　mL　밀봉된 튜브에 404-6 (420 mg, 1.413 mmol, 1 당량),　THF (8 mL),　NH4Cl (377.91 mg, 7.065 mmol, 5 당량),　H2O (2 mL)　및　Zn (1385.73 mg, 21.195 mmol, 15 당량)을 실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 THF　(3　x 5 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 404-7 (300mg, 79.45%)을　담황색 고체로서 제공하였다.
8. 404-8의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 404-7 (300 mg, 1.122 mmol, 1 당량), DCE (3 mL), I-2 (321.28 mg, 1.122 mmol, 1 당량)　및　NaBH(OAc)3 (475.67 mg, 2.244 mmol, 2 당량)을　실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다.　수성 층을 DCM/MeOH=10:1　(3 x10 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 404-8 (300 mg, 49.72%)을 황색 오일로서 제공하였다.
9. 404-9의 합성
100　mL　둥근-바닥 플라스크에 404-8 (300 mg, 0.558 mmol, 1 당량),　DCM (12 mL)　및　피리딘 (264.83 mg, 3.348 mmol, 6 당량)　및　트리포스겐 (66.23 mg, 0.223 mmol, 0.4 당량)을　0℃에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다.　반응을 실온에서 포화 NaHCO3　(50　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다.　수성 층을 DCM　(3　x 20　mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 404-9 (190 mg, 60.41%)를　황색 고체로서 제공하였다.
10. 404-0의 합성
404-9 (190 mg, 0.320 mmol, 1 당량, 95%)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.09; RT2(분): 6.74; 제1 피크는 404이었고; 제2 피크는 405이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.8 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 404 (46.6 mg, 24.53%)를 황색 고체로서 및 405 (55.9 mg, 29.42%)를　황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-404 (ES, m/z): [M+H]+ 564
H-NMR-404 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 0.65-0.70(m, 1H), 0.96-1.00(m, 4H), 1.09-1.11(m, 2H), 1.20-1.23(m, 1H), 1.32-1.48(m, 1H), 1.58-12.63(m, 4H), 1.88-1.92(m, 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.73-2.75(m, 2H), 3.25-3.33(m, 2H), 3.51(s, 3H), 4.48-4.52(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.77-7.80(m, 2H), 8.39(s, 1H).
LC-MS-405 (ES, m/z): [M+H]+ 564
H-NMR-405 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 0.65-0.70(m, 1H), 0.99-1.02(m, 4H),1.09-1.11(m,2H), 1.32-1.48(m, 1H), 1.58-1.65(m, 1H), 1.85-1.90(m, 4H), 1.90-2.08(m, 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.73-2.75(m, 2H), 3.25-3.44(m, 2H),3.51(s, 3H), 4.48-4.52(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.77-7.80(m, 2H), 8.39(s, 1H).
실시예 402. 화합물 406 및 407의 합성
1. 406-1의 합성
367-1 (5 g, 18.244 mmol, 1 당량), THF (50 mL), 및 아제티딘-3-올 (1.60 g, 21.893 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 TEA (3.69 g, 36.488 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (1x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (7:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-1 (3.4 g, 70.00%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 406-2의 합성
406-1 (3.4 g, 12.770 mmol, 1 당량), THF (10 mL) 및 이미다졸 (2.61 g, 38.310 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TBDPSCl (14.04 g, 51.080 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (1x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (8:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-2 (4.2 g, 65.17%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 406-3의 합성
406-2 (4 g, 7.926 mmol, 1 당량) 및 EtOH (40 mL)의 교반된 용액에 NH2NH2.H2O (3.17 g, 63.408 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (1x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-3 (3.6 g, 90.00%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 406-4의 합성
406-3 (3.6 g, 7.133 mmol, 1 당량) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트 (1.30 g, 17.832 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였고 물 (50 mL)로 세정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (1x100 mL)로 세정하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하였다. 이로써 406-4 (3.7 g, 89.77%)를 황색 고체로서 생성하였다.
5. 406-5의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 406-4 (3.7 g, 6.404 mmol, 1 당량) 및 NaOH (수성1mol/L) (1.02 g, 25.616 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축 HCl (1 M, 44 mL)을 사용해 pH 4로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (1x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-5 (3.3 g, 92.06%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 406-6의 합성
EtOAc (60 mL) 중 406-5 (3.3 g, 5.895 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (수성1mol/L, 4.07 g, 58.950 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (수성1mol/L,3.71 g, 58.832 mmol, 10 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성 40 mL)을 사용해 pH 8로 산성화하였다. 수성 층을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-6 (2.6 g, 83.57%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 406-7의 합성
30 mL MeOH 중 406-6 (2.6 g, 4.927 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.52 g)를 질소 분위기 하에 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 황색 고체로서 미정제 생성물 406-7 (2.4 g, 97.87%)을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
8. 406-8의 합성
406-7 (2.2 g, 4.420 mmol, 1 당량) 및 DCE (25 mL)의 교반된 용액에 I-2 (1.52 g, 5.304 mmol, 1.2 당량)를 실온 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.87 g, 8.840 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성 30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-8 (1.7 g, 50.08%)을 황색 오일로서 제공하였다.
9. 406-9의 합성
406-8 (1.6 g, 2.083 mmol, 1 당량), DCM (20 mL) 및 피리딘 (1.65 g, 20.830 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.22 g, 0.729 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10/1) (2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 406-9 (410 mg, 24.79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 406-10의 합성
406-9 (400 mg, 0.504 mmol, 1 당량) 및 THF (5 mL)의 교반된 용액에 TBAF (197.58 mg, 0.756 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (5mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18; 이동상, A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), B: CH3CN, 20분 내에 20% B에서 80% B 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 생산물을 생성하였다. 잔류물을 동결건조에 의해 건조하여 406-10 (120 mg, 42.87%)을 황색 오일로서 제공하였다.
11. 406 및 407의 합성
406-10 (120 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: IPA: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.82; RT2(분): 11.41; 제1 피크는 407이고; 제2 피크는 406임; 샘플 용매: IPA: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 5)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (21 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 3% B에서 15% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 5.65;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 407 (13.0 mg, 9.95%)을 황색 고체로서 및 406 (11.6 mg, 8.89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-407 (ES, m/z): [M+H]+ 556. H-NMR-407 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.82-0.89 (m, 4H), δ1.41-1.50 (m, 1H), δ1.58-1.63 (m, 4H), δ1.87-1.92 (t, 1H), δ2.67-2.78 (m, 2H), δ2.80-2.87 (m, 1H), δ2.87-2.89 (t, 1H), δ3.25 (s, 2H), δ3.38 (s, 1H), δ3.57 (s, 4H), δ4.25-4.28 (t, 1H), δ4.97 (s, 1H), δ5.40 (s, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.33-7.36 (m, 2H), δ7.46-7.50 (t, 1H), δ7.66 (s, 2H), δ7.95 (s, 1H), δ8.21 (s, 1H), δ8.32 (s, 1H).
LC-MS-406 (ES, m/z): [M+H]+ 556. H-NMR-406 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.82-0.86 (m, 4H), δ1.41-1.50 (m, 1H), δ1.58-1.66 (m, 4H), δ1.87-1.92 (t, 1H), δ2.73-2.80 (m, 2H), δ2.81-2.83 (t, 1H), δ2.86-2.89 (t, 1H), δ3.22 (s, 2H), δ3.38-3.42 (m, 1H), δ3.52-3.77 (m, 4H), δ4.24-4.28 (t, 1H), δ4.97 (s, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.32-7.36 (m, 2H), δ7.46-7.50 (t, 1H), δ7.67 (s, 2H), δ7.95 (s, 1H), δ8.20 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 403. 화합물 408 및 409의 합성
1. 408-1의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로피롤-1-카르복실레이트 (5 g, 16.938 mmol, 1 당량), 디옥산 (50 mL), H2O (12.5 mL), 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.07 g, 16.938 mmol, 1 당량), K3PO4 (10.79 g, 50.814 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.24 g, 1.694 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 408-1 (5 g, 89.91%)을 회색 고체로서 제공하였다.
2. 408-2의 합성
60 mL MeOH 중 408-1 (5 g, 15.228 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 1.62 g)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 psi의 수소 압력 하에 2 시간 동안 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하여 408-2 (4.2 g, 83.49%)를 담갈색 고체로서 제공하였다.
3. 408-3의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 408-2 (4 g, 12.108 mmol, 1 당량), 디옥산 (50 mL) 및 SeO2 (6.72 g, 60.540 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 MeOH (3x10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 408-3 (1.1 g, 26.38%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
4. 408-4의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 408-3 (1 g, 2.904 mmol, 1 당량), DCE (15 mL), 244b (0.70 g, 2.904 mmol, 1 당량), HOAc (0.17 g, 2.904 mmol, 1 당량) 및 NaBH(OAc)3 (1.23 g, 5.808 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 408-4 (1 g, 60.34%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
5. 408-5의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 408-4 (1 g, 1.752 mmol, 1 당량), DCM (15 mL), 피리딘 (0.83 g, 10.512 mmol, 6 당량) 및 트리포스겐 (0.21 g, 0.701 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (15 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (80:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 408-5 (800 mg, 76.51%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
6. 408-6의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 408-5 (780 mg, 1.307 mmol, 1 당량), DCM (9 mL) 및 TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 408-6 (500 mg, 77.03%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
7. 408-7의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 408-6 (230 mg, 0.463 mmol, 1 당량), DCM (5 mL), TEA (140.62 mg, 1.389 mmol, 3 당량) 및 메틸 클로로포르메이트 (43.77 mg, 0.463 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (15 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 408-7 (250 mg, 97.32%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
8. 408 및 409의 합성
408-7 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 90% B에서 90% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.97; RT2(분): 10.97; 제1 피크는 408이었고; 제2 피크는 409이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.3 mL; 실행 횟수: 15)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 408 (101.4 mg, 40.56%)을 담황색 고체로서 및 409 (94.5 mg, 37.80%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-408 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-408 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.60-1.89 (m, 5H), 1.90-2.09 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.18-3.33 (m, 4H), 3.43-3.48 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.18-7.20 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
LC-MS-409 (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-409 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 1.60-1.89 (m, 5H), 1.90-2.09 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 4H), 3.43-3.48 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.18-7.20 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 404. 화합물 410 및 411의 합성
1. 410-1의 합성
DCM (300 mL) 중 글리세린 디메틸 에테르 (30 g, 249.692 mmol, 1 당량) 및 TsCl (95.20 g, 499.384 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 TEA (75.80 g, 749.076 mmol, 3 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (500 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 410-1 (20 g, 29.20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 410-2의 합성
메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (25.05 g, 109.354 mmol, 1.50 당량) 및 DMF (216.21 mL, 2793.720 mmol, 38.32 당량)의 교반된 혼합물에 NaH (3.50 g, 145.810 mmol, 2 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 410-1 (20 g, 72.905 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (1000mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (4 x300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 55분 내에 0%에서 100% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 4102-2 (7 g, 28.99%)를 황색 오일로서 생성하였다.
3. 410-3의 합성
EtOH (70 mL) 중 메틸 410-2 (7 g, 21.135 mmol, 6.9 당량)의 교반된 혼합물에 NH2NH2.H2O (1.53 g, 30.630 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 410-3 (6.1 g, 87.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 410-4의 합성
410-3 (3 g, 9.058 mmol, 1 당량) 및 테트라히드로푸란 (40 mL)의 교반된 혼합물에 메틸 이소티오시아네이트 (3.31 g, 45.290 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (80 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (4x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 410-4 (2.6 g, 71.00%)를 황색 고체로서 생성하였다.
5. 410-5의 합성
H2O (100 mL) 중 NaOH (1.29 g, 32.219 mmol, 5.01 당량)의 교반된 혼합물에 410-4 (2.6 g, 6.431 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (4x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 PE: EA=20:1 (25 mL)로 분쇄에 의해 정제하였다. 이로써 410-5 (2.1 g, 84.53%)를 백색 고체로서 생성하였다.
6. 410-6의 합성
H2O (40 mL) 중 410-6 (2.1 g, 5.436 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (1.13 g, 16.308 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (20 mL, 1mol/L)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (5x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 410-6 (1.5 g, 77.89%)을 백색 고체로서 제공하였다.
7. 410-7의 합성
압력 탱크 반응기에 NH4OH (0.75 mL) 및 MeCN (0.75 mL) 중 410-6 (1.45 g, 4.093 mmol, 1 당량) 및 Cu2O (0.59 g, 4.093 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 410-7 (600 mg, 50.48%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
8. 410-8의 합성
DCE (10 mL) 중 410-7 (600.00 mg, 2.066 mmol, 1 당량) 및 I-2 (650.75 mg, 2.273 mmol, 1.1 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (875.88 mg, 4.132 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 410-8 (900 mg, 77.68%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 410-9의 합성
DCE (6 mL) 중 410-8 (600 mg, 1.070 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (507.90 mg, 6.420 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (123.85 mg, 0.417 mmol, 0.39 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 410-9 (360 mg, 57.34%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 410 및 411의 합성
410-9 (300mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.14; RT2(분): 13.09; 제1 피크는 411이고; 제2 피크는 410임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 410 (128.8 mg, 42.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-411: (ES, m/z): [M+H]+ 558. H-NMR-411: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.91 (m, 4H), 1.44-1.98 (m, 6H), 2.74-2.83 (m, 3H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.26-4.29 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
LC-MS-410: (ES, m/z): [M+H]+ 558. H-NMR-410: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.91 (m, 4H), 1.44-1.98 (m, 6H), 2.74-2.83 (m, 3H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.26-4.29 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.74-7.76 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 405. 화합물 412의 합성
1. 412-1의 합성
DCE (100 mL) 중 304-2 (3.4 g, 13.917 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (4.24 g, 16.700 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (5.90 g, 27.834 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (300 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1(3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 412-1 (4 g, 57.80%)을 갈색 황색 고체로서 제공하였다.
2. 412-2의 합성
DCM (100 mL) 중 412-2 (4 g, 8.294 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (6.56 g, 82.933 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.98 g, 3.318 mmol, 0.40 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (200 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x200 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE (100 mL)로 분쇄에 의해 정제하였다. 이로써 412-2 (3.5 g, 75.55%)를 적갈색 고체로서 생성하였다.
3. 412-3의 합성
디옥산 (100 mL) 중 412-2 (3.4 g, 6.689 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.15 g, 0.669 mmol, 0.1 당량) 및 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (0.48 g, 1.338 mmol, 0.2 당량)을 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 질소로 퍼징하였고 그 다음 CO/H2=1:1을 사용해 80℃에서 밤새 동안 15atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 412-2 (1.1 g, 32.36%)를 적갈색 고체로서 제공하였다.
4. 412의 합성
DCE (5 mL) 중 412-3 (250 mg, 0.547 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로리드 (219.09 mg, 1.641 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA (165.92 mg, 1.641 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 실온에서 STAB (231.67 mg, 1.094 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B에서 46% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.07)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 412 (24.9 mg, 8.33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-412: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR-412: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.41-0.63 (d, 4H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 5H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.48-4.49 (d, 2H), 4.72-4.80 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75-7.76 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 406. 화합물 413-415의 합성
5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로리드를 적절한 아민으로 대체하여, 하기 화합물을 412-0와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 407. 화합물 416의 합성
1. 416-1의 합성
MeOH (10 mL) 중 491-13 (554 mg, 2.27 mmol, 1 당량) 및 491-13 (520 mg, 1.82 mmol, 0.8 당량)의 용액에 HOAc (130 uL, 2.27 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (142 mg, 2.27 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 ml)에 의해 8로 pH 조정하였고 EtOAc (20 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 416-1 (320 mg, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 416의 합성
DCM (10 mL) 중 416-1 (0.13 g, 252 umol, 1 당량)의 용액에 Py (122 uL, 1.52 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (150 mg, 505 umol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하였고, DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (NH3H2O+NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 35% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.2)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 416 (32 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-416: (ES, m/z): [M+H]+ 541.2. 1H-NMR-416: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 5H), 3.68 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 408. 화합물 417 및 418의 합성
1. 417-1의 합성
THF (100 mL) 중 279-7 (10 g, 32.66 mmol, 1.0 당량) 및 MeMgBr (11.7 g, 97.98 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 HMPA (17.6 g, 97.98 mmol, 3.0 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH=20:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 417-1 (4.5 g, 43%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 417-2의 합성
MeCN (15 mL) 중 417-1 (2.4 g, 7.44 mmol, 1.0 당량) 및 Cu2O (0.43 g, 2.98 mmol, 0.4 당량)의 교반된 용액에 NH3.H2O (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH=20:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 417-2 (1.6 g, 77%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 417-3의 합성
DCE (10 mL) 중 417-2 (1 g, 3.87 mmol, 1.0 당량) 및 I-2 (1.1 g, 3.87 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Et3N (392 mg, 3.87 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1.6 g, 7.74 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 417-3 (630 mg, 31%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 417-4의 합성
DCM (7 mL) 중 417-3 (630 mg, 1.19 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (565 mg, 7.15 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (124 mg, 0.41 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 417-4 (220 mg, 33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 417 및 418의 합성
417-4 (220 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.24; RT2(분): 7.90; 제1 피크는 417-0이었고; 제2 피크는 418-0이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 1 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 417 (54 mg, 25%)을 황색 고체로서 및 418 (54 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-417: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-417 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.85 (s, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.87-1.92 (t, 1H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 5.10-5.12 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.47-7.51 (t, 1H), 7.60-7.62 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
LC-MS-418: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-418: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.82-0.85 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.86-1.91 (t, 1H), 2.72-2.85 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 5.08-5.12 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.49 (t, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 8.28 (s, 1H).
실시예 409. 화합물 419 및 420의 합성
1. 419-1의 합성
DMF (1000 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (100 g, 436.542 mmol, 1 당량)의 용액을 Cs2CO3 (166.17 g, 2182.710 mmol, 5 당량)으로 3시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 브로모시클로부탄 (176.80 g, 1309.626 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물(3000ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 419-1 (94 g, 76.04%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 419-2의 합성
MeOH (3000 mL) 중 메틸 419-1 (94 g, 331.962 mmol, 1 당량)의 용액을 NaOH (995.89 mL, 995.886 mmol, 3 당량,1M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 HCl (1 M)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (150 mL)로 세정하였다. 이로써 419-2 (80 g, 89.54%)를 황색 오일로서 생성하였다.
3. 419-3의 합성
DMF (800 mL) 중 419-2 (80 g, 297.245 mmol, 1 당량), DIEA (115.25 g, 891.735 mmol, 3 당량) 및 메톡시(메틸)아민 히드로클로리드 (57.99 g, 594.490 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 HATU (124.33 g, 326.970 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물(2500ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (12:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 419-3 (63 g, 59.06%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 419-4의 합성
THF(600 mL) 중 419-3(63 g, 201.789 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 EtMgBr (807 mL, 807.156 mmol, 4 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)(2000ml)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x800 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 419-4 (42.4 g, 66.7%)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 419-5의 합성
톨루엔 (300 mL) 중 419-4 (28.5 g, 101.354 mmol, 1 당량)의 용액을 [비스(tert-부톡시)메틸]디메틸아민 (51.52 g, 253.385 mmol, 2.5 당량)으로 처리하였다.생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여 419-6 (38.3 g, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
6. 419-6의 합성
EtOH (385 mL) 중 419-5 (38.5 g, 114.490 mmol, 1 당량)의 용액을 히드라진 (36.69 g, 1144.900 mmol, 10 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (1000mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3x1000 mL)로 추출하였다.생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1%NH4HCO3), 30분 내에 25%에서 85% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 419-6 (15 g, 37.77%)을 황색 고체로서 생성하였다.
7. 419-7의 합성
MeCN (30 mL) 중 419-6 (3 g, 9.829 mmol, 1 당량)의 용액을 메틸 2-브로모아세테이트 (4.51 g, 29.487 mmol, 3 당량) 및 K2CO3 (2.72 g, 19.658 mmol, 2 당량)으로 처리하였다, 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeCN (2x20 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 419-7 (2.92 g, 72.44%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
8. 419-8의 합성
NH3 (MeOH 중 7M) (100 mL) 중 메틸 419-7 (2.86 g, 7.581 mmol, 1 당량)의 용액에 Cu2O (0.43 g, 3.032 mmol, 0.4 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1%NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 70% 구배; 검출기, UV220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 419-8 (568 mg, 22.60%)을 백색 고체로서 제공하였다.
9. 419-9의 합성
DCE 중 419-8의 용액 (6 mL, 75.796 mmol, 39.82 당량)을 I-2 (599.48 mg, 2.094 mmol, 1.1 당량)로 2시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 STAB (605.16 mg, 2.856 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(20ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)(2 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 419-9(1.13 g, 62.63%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 419-10의 합성
DCM (12 mL) 중 419-9 (1.13 g, 1.987 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (943.04 mg, 11.922 mmol, 6 당량)으로 실온에서 처리하였고 이어서 트리포스겐 (17.72 mg, 0.060 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3(20mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(10:1)(2 x 40mL)로 추출하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH4HCO3), 30분 내에 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 419-10을 황색 고체로서 생성하였다.
11. 419 및 420의 합성
419-10 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: ACN(0.1% IPAmine); 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.93; RT2(분): 11.44; 제1 피크는 419-0이었고; 제2 피크는 420-0이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 419 (104.2 mg, 29.77%)를 황색 고체로서 및 420 (110.8 mg, 30.80%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-419: (ES, m/z): [M+H]+ 577. H-NMR-419: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.83-0.84 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 5H), 1.62-1.84(m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H),1.99-2.10 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.27(s,2H), 3.99-4.01 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.65 -7.66(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.73 (s, 1H).
LC-MS-420: (ES, m/z): [M+H]+ 577. H-NMR- 420: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.83-0.84 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 5H), 1.64-1.87(m, 4H), 1.86-1.98 (m, 4H),1.99-2.10 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.27(s,2H), 3.99-4.01 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.22 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38-7.42 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.61 -7.66(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.74 (s, 1H).
실시예 410. 화합물 421 및 422의 합성
1. 421-1의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 408-6 (230 mg, 0.463 mmol, 1 당량), THF (5 mL), Ac2O (94.58 mg, 0.926 mmol, 2 당량) 및 TEA (140.62 mg, 1.389 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 421-1 (200 mg, 80.17%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 421 및 422의 합성
421-1 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: Exsil 키랄-NR, 3*25 cm, 8 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: ACN=1: 1(0.1% 2M NH3-MeOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 45% B; 컬럼 온도 (35℃); 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.33; RT2(분): 9.93; 제1 피크는 421-0이었고; 제2 피크는 421-0이었음. 샘플 용매: MeOH-분취용; 주사 부피: 4 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 생성물 (60 mg)을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된 분취용-TLC에 의해 정제하여 421 (46.5 mg, 23.25%)을 담황색 고체로서 및 422 (47.2 mg, 23.60%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-421: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR-421: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 1.61-1.89 (m, 5H), 1.90-2.28 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.50-3.81 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
LC-MS-422: (ES, m/z): [M+H]+ 539. H-NMR-422: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.61-1.89 (m, 5H), 1.90-2.28 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.61-3.81 (m, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 411. 화합물 423의 합성
1. 423-1의 합성
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세토히드라지드 (10 g, 40.117 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 이소티오시아나토에탄 (10.49 g, 120.351 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (20 mL)로 세정하였다. 이로써 423-1(12 g, 91%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
2. 423-2의 합성
H2O (120.00 mL) 중 423-1 (12 g, 35.671 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaOH (14.27 g, 356.710 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (4x50 mL)로 세정하였다. 이로써 423-2 (11 g, 96.85%)를 백색 고체로서 생성하였다.
3. 423-3의 합성
H2O (440.00 mL) 중 423-2 및 NaNO2 (23.84 g, 345.480 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (21.77 g, 345.480 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x50 mL)로 세정하였다. 이로써 423-3 (8.5 g, 83.35%)을 백색 고체로서 생성하였다.
4. 423-4의 합성
MeOH (40 mL) 중 423-3 (2 g, 6.985 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (200 mg, 10%)를 질소 분위기 하에 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 이로써 423-4 (1.6 g, 80.42%)를 황색 오일로서 생성하였다.
5. 423-5의 합성
DCE (25.00 mL) 중 423-4 (500 mg, 1.950 mmol, 1 당량) 및 I-2 (558.41 mg, 1.950 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 STAB (826.75 mg, 3.900 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 423-5 (860 mg, 77.02%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 423-6의 합성
DCM (10 mL) 중 423-5 (860 mg, 1.633 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.29 g, 16.330 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (193.82 mg, 0.653 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 423-6 (420 mg, 46.07%)을 황색 오일로서 제공하였다.
7. 423-0의 합성
423-6 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 26 분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.04; RT2(분): 19.42; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 423 (103.1 mg, 25.54%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-423: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-423: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.83 (m, 4H), 1.03-1.07 (m, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 5H), 1.68-1.98 (m, 5H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 3H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.42(s, 1H).
실시예 412. 화합물 424의 합성
2. 424-1의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세토히드라지드 (5 g, 20.059 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 이소티오시아나토시클로프로판 (5.97 g, 60.177 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (4x50mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 424-1 (6 g, 85.85%)을 백색 고체로서 생성하였다.
2. 424-2의 합성
H2O (172 mL) 중 NaOH (6.89 g, 172.210 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 424-1 (6 g, 17.221 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (5x50mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 424-2 (5.2 g, 91.39%)를 황색 고체로서 생성하였다.
3. 424-3의 합성
H2O (50 ml) 중 424-2 (5 g, 15.133 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (10.44 g, 151.330 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (150 mL, 151.330 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaOH (수성)를 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (5x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 424-3 (3 g, 66.45%)을 황색 고체로서 생성하였다.
4. 424-4의 합성
100 mL MeOH 중 424-3 (3.2 g, 10.726 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.11g)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 424-4(1.5 g, 52.11%)를 황색 고체로서 생성하였다.
5. 424-5의 합성
DCE (5 mL) 중 424-4 (500 mg, 1.864 mmol, 1.2 당량) 및 I-2 (640.10 mg, 2.236 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (1184.62 mg, 5.589 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 424-5 (600 mg, 59.78%)를 백색 고체로서 제공하였다.
6. 424-6의 합성
DCM (15 mL) 중 242-5 (600 mg, 1.114 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (528.64 mg, 6.684 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (132.22 mg, 0.446 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x40 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 424-6 (380 mg, 60.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 424의 합성
424-6 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.14; RT2(분): 13.09; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 424 (143.2 mg, 47.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-424: (ES, m/z): [M+H]+ 558. H-NMR-424: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.58-0.59 (m, 1H),0.81-0.87(m, 5H), 0.94-0.92 (m, 2H), 1.57-1.59 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 6H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H),2.97--3.00 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 413. 화합물 425의 합성
1. 425-1의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-시클로부틸-2-(3-니트로페닐)아세토히드라지드 (5 g, 20.059 mmol, 1 당량) 및 2-이소티오시아나토프로판 (3.04 g, 30.089 mmol, 1.5 당량)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x20 mL)로 세정하였다. 이로써 425-1 (6 g, 76.82%)을 황색 고체로서 생성하였다.
2. 425-2의 합성
H2O (170 mL) 중 425-1 (6 g, 17.121 mmol, 1 당량) 및 NaOH (6.85 g, 171.210 mmol, 10 당량)의 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(수성)을 사용해 pH 6으로 중화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x20 mL)로 세정하였다. 이로써 425-2 (4 g, 63.25%)를 황색 고체로서 생성하였다,
3. 425-3의 합성
H2O (40 mL) 중 425-2 (4 g, 12.033 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (8.30 g, 120.330 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (120 mL, 120.33 mmol, 10 당량, 1M)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 425-3 (3.2 g, 79.68%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 425-4의 합성
MeOH (100 mL) 중 425-3 (3.8 g, 12.651 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (380 mg, 10%)를 질소 분위기 하에 250mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 3시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 425-4 (3.2 g, 84.19%)를 담황색 고체로서 생성하였다.
5. 425-5의 합성
DCE (5 mL) 중 425-4 (500 mg, 1.849 mmol, 1 당량) 및 I-2 (635.32 mg, 2.219 mmol, 1.2 당량) 및 STAB (783.86 mg, 3.698 mmol, 2 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 공기 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 425-5 (600 mg, 57.01%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 425-6의 합성
DCM (10 mL) 중 425-5 (580 mg, 1.073 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (509.11 mg, 6.438 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (117.77 mg, 0.397 mmol, 0.37 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 425-6 (350 mg, 54.70%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 425-7의 합성
425-6 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.13; RT2(분): 9.28; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 425 (115.0 mg, 32.85%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-425 (ES, m/z): [M+H]+ 567
H-NMR-425 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.84-0.92 (m, 4H), 0.92-0.94 (d, 3H), 1.38-1.40 (d, 3H), 1.59-1.89 (m, 11H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
실시예 414. 화합물 426의 합성
1. 426의 합성
423-6 (420 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 26 분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.04; RT2(분): 19.42; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 426 (137.3 mg, 34.25%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-426: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-426: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.83 (m, 4H), 1.03-1.07 (m, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 5H), 1.68-1.98 (m, 5H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 3H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.42(s, 1H).
실시예 415. 화합물 427의 합성
1. 427의 합성
424-6 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.14; RT2(분): 13.09; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 427 (151.0 mg, 50.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-427: (ES, m/z): [M+H]+ 565. H-NMR-427: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.58-0.59 (m, 1H),0.81-0.87 (m, 5H), 0.94-0.92 (m, 2H), 1.57-1.59 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 6H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H),2.97--3.00 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 3H), 4.34 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 416. 화합물 428의 합성
1. 428의 합성
425-6 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.13; RT2(분): 9.28; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 428 (99.5 mg, 28.24%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-428: (ES, m/z): [M+H]+ 567. H-NMR-428: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.84-0.92 (m, 4H), 0.92-0.94 (d, 3H), 1.38-1.40 (d, 3H), 1.41-1.89 (m, 11H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
실시예 417. 화합물 429의 합성
1. 429의 합성
379-1 (200 mg, 0.424 mmol, 1.00 당량), HATU (241.96 mg, 0.636 mmol, 1.5 당량), DIEA (164.49 mg, 1.272 mmol, 3 당량) 및 DMF (2 mL)의 교반된 용액에 5-아자스피로 [2.4] 헵탄 히드로클로리드 (68.02 mg, 0.509 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (4 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (1x4 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B에서 52% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.57;)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 429 (81.2 mg, 34.49%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-429: (ES, m/z): [M+H]+ 551. H-NMR-429: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.65 (s, 4H), δ1.70-1.83 (m, 7H), δ2.07-2.09 (d, 1H), δ3.21-3.22 (m, 1H), δ3.37 (s, 1H), δ3.42 (s, 3H), δ3.56-3.60 (d, 2H), δ3.79 (s, 1H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.15-7.22 (m, 2H), δ7.41-7.47 (m, 2H), δ7.66-7.68 (d, 1H), δ7.76 (s, 1H), δ8.00-8.02 (d, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 418. 화합물 430의 합성
1. 430의 합성
379-1 (200 mg, 0.424 mmol, 1.00 당량), HATU (241.96 mg, 0.636 mmol, 1.5 당량), DIEA (164.49 mg, 1.272 mmol, 3 당량) 및 DMF (2 mL)의 교반된 용액에 4-플루오로-4-메틸피페리딘 히드로클로리드 (78.21 mg, 0.509 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (4 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (1x4 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 53% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.23)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 430 (128.2 mg, 52.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-430: (ES, m/z): [M+H]+ 571. H-NMR-430: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.31-1.41 (d, 3H), δ1.70-1.80 (m, 9H), δ2.08-2.10 (d, 1H), δ3.19-3.25 (m, 3H), δ3.43 (s, 3H), δ3.90 (s, 2H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.06 (s, 1H), δ7.21-7.23 (d, 1H), δ7.41-7.47 (m, 2H), δ7.67-7.69 (d, 1H), δ7.75 (s, 1H), δ7.88 (s, 1H), δ8.35 (s, 1H).
실시예 419. 화합물 431의 합성
1. 431-1의 합성
THF (150 mL) 중 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴 (5 g, 30.8 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (1.85 g, 46.2 mmol, 60% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였고 기포가 형성되지 않는 때까지 3분 동안 교반하였다. 그리고 그 다음 THF (50 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (4.59 g, 30.8 mmol, 1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였고 EtOAc (300 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 431-1 (2.6 g, 31%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR-431-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 5.71 (s, 1H)
2. 431-2의 합성
H2SO4 (20 mL, 60% 순도) 중 431-1 (2 g, 7.28 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기하였고 질소로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었고, 그 다음 암모니아에 의해 9로 pH 조정하였고 DCM (30 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:2)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 431-2 (1.57 g, 86%)를 분홍색 고체로서 제공하였다.
1H NMR-431-2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10-8.05 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H)
3. 431-3의 합성
EtOAc (10 mL) 중 431-2 (1 g, 4.01 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (553 mg, 4.01 mmol, 1 당량) 및 Pd/C (1 g, 1.6 mmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 수소 분위기 (15 psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 431-3 (620 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 431-4의 합성
MeOH (8 mL) 중 431-3 (620 mg, 3.35 mmol, 1 당량) 및 I-2 (958 mg, 3.35 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (574 uL, 10.0 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그리고 그 다음 NaBH3CN (420 mg, 6.69 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM/ MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 431-4 (890 mg, 58%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 431의 합성
DCM (5 mL) 중 431-4 (660 mg, 1.45 mmol, 1 당량)의 용액에 Py. (701 uL, 8.69 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 그리고 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (860 mg, 2.9 mmol, 2 당량)를 반응 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (80 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 40% B; 파장: 220 nm; RT(분): 8.4)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 431 (30 mg, 4.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-431: (ES, m/z): [M+H]+ 482.2. 1H-NMR-431: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.11-9.06 (m, 1H), 8.48-8.30 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.17-1.04 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 3H).
실시예 420. 화합물 432의 합성
1. 432-1의 합성
MeOH (20 mL) 중 341-6 (1.5 g, 6.57 mmol, 1 당량) 및 I-2 (1.5 g, 5.91 mmol, 0.9 당량)의 용액에 AcOH (1.13 mL, 19.7 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (825 mg, 13.1 mmol, 2 당량)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 희석하였고, EtOAc (25 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 432-1 (1.83 g, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-432-1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H)
2. 432-2의 합성
DCM (8 mL) 중 432-1 (0.5 g, 1.07 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (519 uL, 6.43 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (318 mg, 1.07 mmol, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하였고, DCM (8 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 432-2 (500 mg, 94.7%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-432-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H)
3. 432의 합성
THF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 BF3 염 (0.25 g, 1.13 mmol, 2 당량) 및 432-2 (278 mg, 565 umol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (552 mg, 1.7 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (48.6 mg, 56.5 umol, 0.1 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 432 (101 mg, 33.5%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-432: (ES, m/z): [M+H]+ 527.2. 1H-NMR-432: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.27-2.07 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 421. 화합물 433의 합성
1. 433-1의 합성
Py. (120 mL) 중 2,2-디메틸프로판-1,3-디올 (20 g, 192 mmol, 1 당량)의 용액에 Py. (120 mL) 중 4-메틸벤젠술포닐 클로리드 (109 g, 576 mmol, 3 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 물 (500 mL)로 퀀칭하였고, 그 다음 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 433-1 (79 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-433-1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.73 (s, 4H), 2.44 (s, 6H), 0.79 (s, 6H)
2. 433-2의 합성
DMF (270 mL) 중 433-1 (27 g, 65.4 mmol, 1 당량) 및 KI (65.19 g, 392.71 mmol, 6 당량)의 용액을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (450 mL) 및 EtOAc (150 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 EA/PE=0:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 433-2 (16.5 g, 78%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 433-3의 합성
DMF (120 mL) 중 433-2 (12 g, 37.0 mmol, 0.9 당량) 및 에틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (10 g, 41.1 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (3.29 g, 82.3 mmol, 60% 순도, 2 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하였고, EtOAc (90 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=1:9로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 433-3 (7 g, 55%)을 무색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-433-3: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
4. 433-4의 합성
EtOH (35 mL) 중 에틸 433-3 (6.9 g, 22.1 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (27.5 mL, 554 mmol, 98% 순도, 25 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하였고, DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 433-4 (6.5 g, 미정제)를 무색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-433-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12-9.07 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.14 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)
5. 433-5의 합성
THF (65 mL) 중 433-4 (6.5 g, 21.8 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (2.99 mL, 43.7 mmol, 2 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 433-5 (7.5 g, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-433-5: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.24-6.99 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 5H), 2.25 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
6. 433-6의 합성
H2O (65 mL) 중 NaOH (6.48 g, 162.03 mmol, 8 당량)의 용액에 433-5 (7.5 g, 20.2 mmol, 1 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하였고, 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 433-6 (7 g, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-433-6: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
7. 433-7의 합성
HNO3 (13.1 mL, 198 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 H2O (184 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1M, 197 mL)을 제공하였다. 433-6 (7 g, 19.87 mmol, 1 당량) 및 H2O (70 mL) 중 NaNO2 (13.7 g, 198 mmol, 10 당량) 및 EtOAc (7.0 mL, 71.5 mmol, 3.6 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 197 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (600 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (150 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 433-7 (5 g, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-433-7: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 3H), 2.96-.88 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)
8. 433-8의 합성
디옥산 (15 mL) 중 433-7 (1 g, 3.12 mmol, 1 당량) 및 NH2Boc (439 mg, 3.75 mmol, 1.2 당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.42 g, 4.37 mmol, 1.4 당량), Pd(OAc)2 (35.1 mg, 156 umol, 0.05 당량) 및 XPhos (149 mg, 312 umol, 0.1 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (15 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 433-8 (800 mg, 72%)을 황색 오일로서 제공하였다.
9. 433-9의 합성
EtOAc (10 mL) 중 433-8 (800 mg, 2.24 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 433-9 (410 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
10. 433-10의 합성
MeOH (5 mL) 중 433-9 (360 mg, 1.40 mmol, 1 당량) 및 I-2 (402 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (241 uL, 4.21 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 그 다음 NaBH3CN (176 mg, 2.81 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 433-10 (730 mg, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다
11. 433의 합성
DCM (5 mL) 중 433-10 (330 mg, 626 umol, 1 당량)의 용액에 Py (303 uL 3.76 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 그리고 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (186 mg, 626 umol, 1 당량)를 반응 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하였고, CH2Cl2 (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (340 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 433 (151.7mg, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-433: (ES, m/z): [M+H]+ 553.3
1H NMR-433: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 422. 화합물 434_P1의 합성
1. 434_P1의 합성
DCM (2 mL) 중 404_P1 (150 mg, 277 umol, 1 당량)의 용액에 TEA (116 uL, 833 umol, 3 당량) 및 Ac2O (52 uL, 556 umol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다 (20℃). 잔류물을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.2)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 434_P1 (50.9 mg, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-434_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 582.2. 1H-NMR-434_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.26-4.06 (m, 1.5H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 7H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 423. 화합물 434_P2의 합성
1. 434-2의 합성
DCM (1 mL)　중 404-10 (0.13 g, 203 umol, 1　당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 305 uL, 6　당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 434-2 (0.13 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 434_P2의 합성
DCM (2 mL)　중 434-2 (0.1 g, 173.59 umol, 1　당량, HCl)의 용액에 Ac2O (35.44 mg, 347.19 umol, 32.52 uL, 2　당량), TEA (52.70 mg, 520.78 umol, 72.49 uL, 3　당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20　℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 작은 테스트 규모 (20 mg)로 함께 워크업하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 15%-55%, 8 분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 6.5 분)에 의해 정제하여 434_P2 (31 mg, 25.61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-434_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 582.2. 1H-NMR-434_P2: (400 MHz, MeOH) δ 8.40 (d,　J　= 2.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.68 (t, J　= 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.46　(t,　J　= 8.4 Hz, 0.5H), 4.25-4.20 (m, 0.5H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 7H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.96　(d,　J　= 6.4 Hz, 3H).
실시예 424. 화합물 435의 합성
1. 435-1의 합성
2L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올 (29 g, 162.710 mmol, 1 당량), PPh3 (106.69 g, 406.775 mmol, 2.5 당량), CBr4 (134.90 g, 406.775 mmol, 2.5 당량)　및 DCM (1006 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 Et3N (37.05 g, 366.098 mmol, 2.25 당량)을 50분 동안 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 포화 NaHCO3(수성)(1000 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM (2 x500 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 435-1 (32 g, 79.12%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 435-2의 합성
1L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 435-1 (32.01 g, 132.744 mmol, 1.2 당량) 및 DMF (320 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaH (5.31 g, 132.744 mmol, 1.2 당량, 60%)를 부문들로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (25.34 g, 110.620 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성 960ml)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x320 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (320 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 435-2 (40 g, 83.60%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 435-3의 합성
1L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 435-2 (40 g, 102.751 mmol, 1 당량) MeOH (720 mL) 및 H2O (360 mL) 및 NaOH (16.44 g, 411.004 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 HCl (수성)(1 M)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 435-3 (32.5 g, 81.76%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 435-4의 합성
250mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 435-3 (10 g, 26.648 mmol, 1 당량), DMF (100 mL), DIEA (6.89 g, 53.296 mmol, 2 당량) 및 HATU (12.16 g, 31.978 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (3.64 g, 34.642 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (300 mL)로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x30 mL)로 세정하였다. 이로써 435-4 (8.6 g, 69.79%)를 백색 고체로서 생성하였다.
5. 435-5의 합성
250mL 둥근-바닥 플라스크에 435-4 (8.6 g, 18.598 mmol, 1 당량), H2O (75 mL) 및 NaOH (2.98 g, 74.392 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)을 사용해 pH 5로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x20 mL)로 세정하였다. 이로써 435-5 (8.1 g, 93.11%)를 백색 고체로서 생성하였다.
6. 435-6의 합성
500mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 435-5 (8.1 g, 18.227 mmol, 1 당량), NaNO2 (12.58 g, 182.270 mmol, 10 당량) 및 H2O (100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3 (91 mL, 91.135 mmol, 5 당량, 1M)을 0.5 시간 동안 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 435-6 (7 g, 88.48%)을 백색 고체로서 제공하였다.
7. 435-7의 합성
500 mL 가암모니아 분해 주전자에 435-6 (7 g, 16.977 mmol, 1 당량), Cu2O (4.86 g, 33.954 mmol, 2 당량), MeCN (300 mL) 및 NH4OH (300 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) (5 x 300ml)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 435-7 (2.5 g, 38.04%)을 녹색 오일로서 제공하였다.
8. 435-8의 합성
EtOH (20 mL) 및 HOAc (20 mL) 중 435-7 (2.14 g, 6.141 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (321 mg, 10%)를 질소 분위기 하에 100mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 435-8 (500 mg, 28.36%)을 백색 고체로서 제공하였다.
9. 435-9의 합성
DCE (10 mL)　중 435-8 (500 mg, 1.936 mmol, 1 당량) 및 I-2 (664.97 mg, 2.323 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (820.44 mg, 3.872 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (15　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 435-9 (750 mg, 73.30%)를 백색 고체로서 제공하였다.
10. 435-10의 합성
THF (15 mL)　중 435-9 (750 mg, 1.419 mmol, 1 당량) 및 이미다졸 (193.18 mg, 2.838 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TBSCl (427.68 mg, 2.838 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (45　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (4 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 435-10 (640 mg, 70.17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
11. 435-11의 합성
DCM (20 mL)　중 435-10 (640 mg, 0.996 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (393.72 mg, 4.980 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (118.16 mg, 0.398 mmol, 0.4 당량)을 0　℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0　℃에서 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (15　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 20　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 435-11 (507 mg, 76.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
12. 435-12의 합성
THF (5 mL)　중 435-11 (507 mg, 0.758 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에　TBAF (2.27 mL, 2.274 mmol, 3 당량, 1 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하였다.　미정제 생성물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 25분 내에 5%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 435-12 (400 mg, 95.15%)를 황색 고체로서 생성하였다.
13. 435의 합성
435-12 (400 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.75; RT2(분): 8.50;　RT3(분): 10.90; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다.　미정제 생성물 (140 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 35% B에서 35% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.04; RT2(분): 10.09; 제1 피크는 원하는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 435 (61.6 mg, 15.40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-435:(ES, m/z): [M+H]+ 555. NMR-435: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.96 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.97-2.08 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 4.41-4.44 (t, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 7.50-7.53 (t, 1H), 7.65-7.71 (m 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 425. 화합물 436의 합성
1. 436의 합성
435-12 (400 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.75; RT2(분): 8.50;　RT3(분): 10.90; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (140 mg)을 제공하였다.　미정제 생성물 (140 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 35% B에서 35% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.04; RT2(분): 10.09; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 436 (41.9 mg, 10.47%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-436:(ES,m/z): [M+H]+ 555. NMR-436: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.96 (m, 4H), 1.31-1.85 (m, 7H), 1.96-2.01 (t, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.11-4.15 (t, 1H), 4.22-4.25 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.66-7.72 (m 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 426. 화합물 437의 합성
1. 437의 합성
435-12 (400 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.75; RT2(분): 8.50;　RT3(분): 10.90; 제2 피크는 원하는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 437 (76.3 mg, 19.07%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-437:(ES,m/z): [M+H]+ 555. NMR-437: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.96 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.97-2.08 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 4.41-4.44 (t, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.29-7.31 (d, 1H), 7.50-7.54 (t, 1H), 7.66-7.71 (m 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 427. 화합물 438의 합성
1. 438의 합성
435-12 (400 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.75; RT2(분): 8.50;　RT3(분): 10.90; 제3 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 438 (48.8 mg, 12.20%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-438:(ES, m/z): [M+H]+ 555. NMR-438: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.96 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 7H), 1.96-2.01 (t, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.11-4.15 (t, 1H), 4.22-4.25 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.66-7.72 (m 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 428. 화합물 439의 합성
1. 439-1의 합성
DMF (20 mL) 중 417-1 (2 g, 6.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 297 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. MeI (1.3 g, 9.31 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였고 혼합물을 실온으로 가온시켰고 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 퀀칭하였고 DCM (3*25 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 439-1 (800 mg, 38%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 439-2의 합성
MeCN (10 mL) 중 439-1 (1.5 g, 4.69 mmol, 1.0 당량) 및 Cu2O (268 mg, 1.88 mmol, 0.4 당량)의 교반된 용액에 NH3.H2O (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 439-2 (1 g, 72%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 439-3의 합성
DCE (10 mL) 중 439-2 (1 g, 3.67 mmol, 1.0 당량) 및 I-2 (1 g, 3.67 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (1.6 g, 7.34 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 439-3 (1.4 g, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 439-4의 합성
DCM (10 mL) 중 439-3 (1 g, 1.84 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (0.9 g, 11.05 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.2 g, 0.64 mmol, 0.35 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 439-4 (520 mg, 50%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 439의 합성
439-4 (450 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량, 95%)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.12; RT2(분): 6.49; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 14)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 439 (48 mg, 11%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-439: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-439: (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.90-0.96 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 5H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 7.13-7.16 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
실시예 429. 화합물 440의 합성
1. 440의 합성
439-4 (450 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량, 95%)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.12; RT2(분): 6.49; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.5 mL; 실행 횟수: 14)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 440 (328 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-440: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR-440: (400 MHz, CD 3 OD, δ ppm): 0.90-0.98 (m, 4H), 1.26-1.30 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.20(s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 7.12-7.15 (d, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.41(s, 1H).
실시예 430. 화합물 441의 합성
1. 441-1의 합성
EtOH (60 mL)/H2O (20 mL) 중 288-9 (2.75 g, 7.830 mmol, 1 당량) 및 Fe (1.31 g, 23.490 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl (4.19 g, 78.300 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 441-1 (2.4 g, 95.42%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 441-2의 합성
DCE (30 mL) 중 441-2 (2.4 g, 7.471 mmol, 1 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (1.44 g, 8.218 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (3.17 g, 14.942 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (200 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x80 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE (100 mL)로 분쇄에 의해 정제하였다. 이로써 441-2 (3.1 g, 82.92%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
3. 441-3의 합성
DCM (60 mL) 중 441-2 (3.1 g, 6.454 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (5.10 g, 64.540 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.77 g, 2.582 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (200 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 생산물을 MTBE의 첨가에 의해 침전하였다. 이로써 441-3 (3 g, 86.30%)을 황색 고체로서 생성하였다.
4. 441-4의 합성
디옥산 (6 mL) 중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 4-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (583.24 mg, 1.580 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (136.94 mg, 0.118 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 441-4 (300 mg, 72.12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 441의 합성
441-4 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.18; RT2(분): 11.04; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 441 (70.8 mg, 23.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-441: (ES, m/z): [M+H]+ 506. H-NMR-441: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.73-1.84 (m, 5H), 2.11-2.13 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.40-4.43 (d, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.16-8.17 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.82-8.93 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
실시예 431. 화합물 442의 합성
1. 442의 합성
441-4 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.18; RT2(분): 11.04; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 442 (66.9 mg, 21.90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-442: (ES, m/z): [M+H]+ 506. H-NMR-442: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.73-1.83 (m, 5H), 2.10-2.12 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.40-4.43 (d, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.16-8.17 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.82-8.93 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
실시예 432. 화합물 443의 합성
1. 443-1의 합성
디옥산 (6 mL) 중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (583.24 mg, 1.580 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (136.94 mg, 0.118 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 443-1 (250 mg, 60.10%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 443-0의 합성
443-1 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 22분 내에 구배: 90% B에서 90% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.27; RT2(분): 16.99; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 443 (88.9 mg, 34.71%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-443: (ES, m/z): [M+H]+ 506. H-NMR-443: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.90 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.37-4.39 (d, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H), 8.05-8.09 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.33-9.34 (d, 1H), 9.71 (s, 1H).
실시예 433. 화합물 444의 합성
1. 444의 합성
443-1 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 22분 내에 90% B에서 90% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.27; RT2(분): 16.99; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 444 (87.0 mg, 34.35%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-444: (ES, m/z): [M+H]+ 506. H-NMR-444: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.73-1.89 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.37-4.39 (d, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H), 8.05-8.10 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 9.33-9.34 (d, 1H), 9.71 (s, 1H).
실시예 434. 화합물 445의 합성
1. 445-1의 합성
디옥산 (6 mL)/H2O (1.5 mL) 중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 피리딘-4-일보론산 (194.21 mg, 1.580 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 K3PO4 (419.23 mg, 1.975 mmol, 2.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (57.81 mg, 0.079 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 445-1 (320 mg, 77.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 445의 합성
445-1 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.50; RT2(분): 6.70; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 445 (130.0 mg, 39.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-445: (ES, m/z): [M+H]+ 505. H-NMR-445: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.89 (m, 5H), 2.08-2.11 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.37-4.39 (d, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.68-8.69 (d, 2H).
실시예 435. 화합물 446의 합성
1. 446의 합성
445-1 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.50; RT2(분): 6.70; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 446 (129.3 mg, 40.04%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-446: (ES, m/z): [M+H]+ 505. H-NMR-446: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.89 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.37-4.39 (d, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.67-8.69 (d, 2H).
실시예 436. 화합물 447의 합성
1. 447-1의 합성
디옥산 (4 mL)　및　H2O (1 mL)　중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 피리미딘-5-일보론산 (195.78 mg, 1.580 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 K3PO4 (335.38 mg, 1.580 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (57.81 mg, 0.079 mmol, 0.1 당량)를　질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 20　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 447-1 (260 mg, 65.11%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 447의 합성
447-1 (260 mg, 0.514 mmol, 1 당량)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.1; RT2(분): 14.82; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 447 (92.3 mg, 35.50%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-447:(ES,m/z): [M+H]+ 506. NMR-447: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.86 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.35-4.38 (d, 1H), 6.28-6.32 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21-9.24 (m, 3H).
실시예 437. 화합물 448의 합성
1. 448의 합성
447-1 (260 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.1; RT2(분): 14.82; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 448 (94 mg, 36.15%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-448:(ES, m/z): [M+H]+ 506. NMR-448: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.85 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.35-4.38 (d, 1H), 6.28-6.32 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21-9.24 (m, 3H).
실시예 438. 화합물 449의 합성
449의 합성
DCE (5 mL) 중 247-3 (300 mg, 0.659 mmol, 1 당량) 및 (3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘 (223.70 mg, 1.977 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 STAB (279.21 mg, 1.317 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 54% B에서 74% B, 74% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.1)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 449 (80.2 mg, 21.81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-449: (ES, m/z): [M+H]+ 553. H-NMR-449: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.44-0.55 (m, 1H), 0.80-0.82 (d, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 8H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 439. 화합물 450의 합성
1. 450-1의 합성
THF (8 mL) 중 칼륨;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (826.67 mg, 4.12 mmol, 1.1 당량), 5-아자스피로[2.4]헵탄 (0.5 g, 3.74 mmol, 1 당량, HCl 염), KHCO3 (749 mg, 7.48 mmol, 2 당량) 및 KI (62.1 mg, 374 umol, 0.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (15 mL)으로 40℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 450-1 (650 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 의 합성 of 450-2
THF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 450-1 (550 mg, 2.53 mmol, 2 당량) 및 I-2 (377 mg, 1.27 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (1.24 g, 3.80 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (109 mg, 126 umol, 0.1 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 조합된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE (3:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 450-2 (360 mg, 86.5%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-450-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 4H)
3. 450-3의 합성
디옥산 (3.6 mL) 중 450-2 (0.36 g, 1.1 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl (4 M, 3.6 mL, 13.13 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 8로 pH 조정하였고, DCM (8 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE (1:3)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 450-3 (230 mg, 74%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-450-3: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 0.34 (d, J = 3.2 Hz, 4H)
4. 450-4의 합성
MeOH (3 mL) 중 450-3 (0.23 g, 809 umol, 1 당량) 및 3-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸)아닐린 (184 mg, 809 umol, 1 당량)의 용액에 AcOH (139 uL, 2.43 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (101 mg, 1.62 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 450-4 (350 mg, 87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-450-4: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.48 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.49 (s, 4H)
5. 450의 합성
DCM (3.5 mL) 중 450-4 (0.27 g, 543 umol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (263 uL, 3.26 mmol, 6 당량)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (80.6 mg, 271 umol, 0.5 당량)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하였고, DCM (8 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 450 (81 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-450: (ES, m/z): [M+H]+ 523.3. 1H-NMR-450: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
실시예 440. 화합물 451의 합성
1. 451-1의 합성
THF (13 mL) 중 칼륨;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (839 mg, 4.18 mmol, 1 당량), 5-아자스피로[2.3]헥산;히드로클로리드 (500 mg, 4.18 mmol, 1 당량), KHCO3 (837 mg, 8.36 mmol, 2 당량) 및 KI (69.4 mg, 418. umol, 0.1 당량)의 용액에 90℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 아세톤으로 40℃에서 2 시간 동안 분쇄하였고, 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 451-1 (700 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 451의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 432-2 (300 mg, 609 umol, 1 당량) 및 451-1 (309 mg, 1.52 mmol, 2.5 당량)의 용액에 Cs2CO3 (595.66 mg, 1.83 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (52.4 mg, 60.9 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 EtOAc (40 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (170 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.3)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 451 (51 mg, 16.3%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-451: (ES, m/z): [M+H]+ 509.2. H-NMR-451: (400 MHz, 메탄올-d4) δ=8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.32 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 0.71 (s, 4H).
실시예 441. 화합물 452의 합성
1. 452-1의 합성
NMP (5 mL) 중 441-12 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 Zn(CN)2 (371.05 mg, 3.160 mmol, 4 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (91.29 mg, 0.079 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 140℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (15mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (1 x15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 실온에서 포화 LiCl (수성) (15mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 452-1 (290 mg, 81.13%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 452의 합성
452-1 (290 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.43; RT2(분): 14.79; 제1 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.25 mL; 실행 횟수: 18)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 452 (29.8 mg, 9.77%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-452: (ES, m/z): [M+H]+ 454. H-NMR-452: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.69-1.85 (m, 5H), δ2.06-2.07 (d, 1H), δ3.21-3.23 (m, 1H), δ3.48 (s, 3H), δ4.38-4.40 (d, 1H), δ6.28-6.31 (t, 1H), δ7.11-7.13 (d, 1H), δ7.51 (s, 1H), δ7.69 (s, 1H), δ7.78-7.80 (d, 1H), δ8.25-8.26 (d, 2H), δ8.36 (s, 1H).
실시예 442. 화합물 453의 합성
1. 453의 합성
452-1 (290 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.43; RT2(분): 14.79; 제2 피크는 생성물임; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.25 mL; 실행 횟수: 18)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 453 (11.6 mg, 3.92%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-453: (ES, m/z): [M+H]+ 454. H-NMR-453: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.71-1.80 (m, 5H), δ2.06-2.07 (d, 1H), δ3.22-3.23 (m, 1H), δ3.48 (s, 3H), δ4.38-4.40 (d, 1H), δ6.28-6.31 (t, 1H), δ7.11-7.13 (d, 1H), δ7.51 (s, 1H), δ7.69 (s, 1H), δ7.78-7.80 (d, 1H), δ8.24-8.25 (d, 2H), δ8.36 (s, 1H).
실시예 443. 화합물 454의 합성
1. 454-1의 합성
디옥산 (15 mL) 중 441-3 (850 mg, 1.68 mmol, 1.0 당량) 및 4-(트리부틸스탄닐)-1,2-옥사졸 (902 mg, 2.52 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 (137 mg, 0.17 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 454-1 (230 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 454의 합성
454-1 (230 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.39; RT2(분): 14.18; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 454 (64 mg, 27%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-454: (ES, m/z): [M+H]+ 495. H-NMR-454: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.82 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.23-4.28 (d, 1H), 6.28-6.32 (t, 1H), 7.09-7.13 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.34 (s,1H), 9.22 (s,1H), 9.52 (s, 1H).
실시예 444. 화합물 455의 합성
1. 455의 합성
454-1 (230 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.39; RT2(분): 14.18; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 455 (36 mg, 15%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-455: (ES, m/z): [M+H]+ 495. H-NMR-455: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.74 (m, 5H), 1.75-1.82 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.25-4.28 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.34 (s,1H), 9.21 (s,1H), 9.52 (s, 1H).
실시예 445. 화합물 456의 합성
1. 456-1의 합성
디옥산 (4 mL)　및　H2O (1 mL)　중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-티아졸 (250.14 mg, 1.185 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 K3PO4 (335.38 mg, 1.580 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (57.81 mg, 0.079 mmol, 0.1 당량)를　질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10　mL)로 희석하였다.　생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 456-1 (320 mg, 79.34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 456의 합성
456-1 (320 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.53; RT2(분): 12.25; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 456 (114.6 mg, 35.81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-456:(ES, m/z): [M+H]+ 511. NMR-456: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.84 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.30-4.32 (d, 1H), 6.28-6.32 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
실시예 446. 화합물 457의 합성
1. 457의 합성
456-1 (320 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.53; RT2(분): 12.25; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 457 (103.0 mg, 32.19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-457(ES, m/z): [M+H]+ 511. NMR-457 (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.84 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 6.28-6.32 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
실시예 447. 화합물 458의 합성
1. 458-1의 합성
디옥산 (4 mL)　중 441-3 (400 mg, 0.790 mmol, 1 당량) 및 5-(트리부틸스탄닐)-1,2-티아졸 (443.39 mg, 1.185 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (91.29 mg, 0.079 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 458-1 (360 mg, 89.26%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 458의 합성
458-1 (360 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.53; RT2(분): 12.25; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 458 (132.6 mg, 36.83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-458 (ES, m/z): [M+H]+ 511. NMR-458 (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.73-1.84 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.37-4.40 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 448. 화합물 459의 합성
459의 합성
458-1 (360 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.53; RT2(분): 12.25; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 459 (69.3 mg, 19.25%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-459 (ES, m/z): [M+H]+ 511. NMR-459 (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.83 (m, 5H), 2.08-2.11 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.37-4.40 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
실시예 449. 화합물 460의 합성
1. 460-1의 합성
디옥산 (10 mL) 중 441-3 (1 g, 1.97 mmol, 1.0 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.5 g, 1.97 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 KOAc (190 mg, 1.97 mmol, 1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.20 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 H2O (3 mL)를 첨가하였고, 3-브로모-1,2-티아졸 (490 mg, 2.96 mmol, 1.5 당량), K3PO4 (840 mg, 3.95 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.20 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=25:1)에 의해 정제하여 460-1을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 460의 합성
460-1 (350 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.90; RT2(분): 11.87; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 460 (102.5 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-460 (ES, m/z): [M+H]+ 511. H-NMR-460 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.76-1.88 (m, 5H), 2.11-2.14 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.36-4.39 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.20-9.21 (d, 1H).
실시예 450. 화합물 461의 합성
1. 461의 합성
460-1 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.90; RT2(분): 11.87; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (74 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 57% B, 57% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.28;)으로 분취용-HPLC에 의해 461 (28 mg, 8%)로 황색 고체로서 정제하였다.
LC-MS-461 (ES, m/z): [M+H]+ 511. H-NMR-461 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.76-1.88 (m, 5H), 2.11-2.14 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.36-4.39 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.20-9.21 (d, 1H).
실시예 451. 화합물 462의 합성
1. 462-1의 합성
DMF (700 mL)　중 메틸 2-(3-니트로페닐) 아세테이트 (70 g, 358.654 mmol, 1 당량)의 용액을　Cs2CO3 (584.28 g, 1793.270 mmol, 5 당량)으로　1시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다.　상기 혼합물에 브로모시클로부탄 (145.26 g, 1075.962 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서　질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 MTBE　(2x500　mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 헵탄/MTBE　(5:1　600mL)로부터 재-결정화하여 462-1 (61 g, 68.23%)을　갈색 황색 고체로서 제공하였다.
2. 462-2의 합성
MeOH (360 mL)　중 H2O (120 mL)　및　THF (120 mL)의 교반된 혼합물에 462-1 (61 g, 244.718 mmol, 1 당량)　및　NaOH (19.58 g, 489.436 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.　혼합물을 농축 HCl(100mL)을 사용해 pH 7로 산성화하였다.　수성 층을 EtOAc　(3x500　mL)로 추출하였다.　생성된 액체를 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　이로써 462-2 (56 g, 94.36%)를　담적색 고체로서 생성하였다.
3. 462-3의 합성
DMF (600 mL) 중 462-2 (56 g, 238.056 mmol, 1 당량)　및　DIEA (61.54 g, 476.112 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 HATU (181.03 g, 476.112 mmol, 2 당량)　및　NH4Cl (38.20 g, 714.168 mmol, 3 당량)을 실온에서　질소 분위기 하에 첨가하였다.　생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서　질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물　(2L)로 희석하였다.　수성 층을 EtOAc　(3x500　mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을, CH2Cl2 / MeOH　(10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 462-3 (55 g, 91.72%)을　갈색 황색 고체로서 제공하였다.
4. 462-4의 합성
실온에서　DMF-DMA (550 mL)　중　462-3 (55 g, 234.787 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다.　생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 462-4 (50 g, 67.71%)를 갈색 황색 고체로서 제공하였다.
5. 462-5의 합성
실온에서 HOAc (500 mL) 중 462-4 (50 g, 172.810 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에. 상기 혼합물에 히드라진 수화물 (400 mL, 8065.360 mmol, 46.67 당량, 98%)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 462-5 (40 g, 86.93%)를 갈색 황색 고체로서 제공하였다.
6. 462-6의 합성
DMF (100 mL) 중 462-5 (10 g, 38.718 mmol, 1 당량)의 용액을 NaH (4.65 g, 193.590 mmol, 5 당량)로　1시간 동안 0℃에서 처리하였다.　상기 혼합물에 클로로디플루오로메탄 (6.70 g, 77.436 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 물　(500mL)로 희석하였다.　수성 층을 EtOAc　(3x200　mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을, PE / EA　(5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 462-6 (5 g, 40.21%)을　황색 녹색 고체로서 제공하였다.
7. 462-7의 합성
100mL MeOH 중 462-6 (5 g, 16.219 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 1g)를 질소 분위기 하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 3시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 462-7 (3 g, 64.47%)을 황색 녹색 고체로서 생성하였다.
8. 462-8의 합성
DCE (10 mL) 중 462-7 (1 g, 3.593 mmol, 1 당량)의 용액을 I-2 (1.03 g, 3.593 mmol, 1 당량)로 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 AcOH (0.22 g, 3.593 mmol, 1 당량) 및 STAB (2.28 g, 10.779 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH3Cl (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 462-8 (1.2 g, 60.88%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 462-9의 합성
DCM (6 mL) 중 462-8 (600 mg, 1.094 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (519.06 mg, 6.564 mmol, 6 당량)으로 0℃에서 처리하였고 이어서 트리포스겐 (194.72 mg, 0.656 mmol, 0.6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) (5 mL)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x3 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 462-9 (250 mg, 38.59%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 462의 합성
462-9 (250 mg, 0.435 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.34; RT2(분): 9.85; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.1 mL; 실행 횟수: 18)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 462 (100 mg, 39.20%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-462 (ES, m/z): [M+H]+ 575. H-NMR-462 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.82-0.84 (m, 4H), δ1.58-1.67 (d, 1H), δ1.67-1.82 (m, 5H), δ1.82-1.99 (m, 5H), δ2.00-2.15 (d, 1H), δ2.75-2.87 (s, 2H), δ3.18-3.33 (m, 3H), δ4.41-4.43 (d, 1H), δ7.01 (d, 1H), δ7.09-7.23 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.39-7.41(d, 1H), δ7.47-7.65 (d, 1H), δ7.71 (d, 1H), δ7.75-7.82 (d, 1H), δ7.85-8.02 (d, 1H), δ8.89-8.94 (d, 1H).
실시예 452. 화합물 463의 합성
1. 463의 합성
462-9 (250 mg, 0.435 mmol, 1 당량)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.34; RT2(분): 9.85; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.1 mL; 실행 횟수: 18)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 463 (77.4 mg, 30.34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-463 (ES, m/z): [M+H]+ 575/ H-NMR-463 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.76-0.94 (m, 4H), δ1.41 (d, 1H), δ1.52-1.85 (m, 5H), δ1.86-1.94 (m, 5H), δ1.96-2.05 (d, 1H), δ2.72-2.85 (s, 2H), δ3.12-3.30 (m, 3H), δ4.32-4.51 (d, 1H), δ6.93-7.01 (d, 1H), δ7.08-7.15 (d, 1H), δ7.29 (d, 1H), δ7.35-7.51 (d, 1H), δ7.66-7.71 (d, 1H), δ7.72-7.81 (d, 1H), δ7.82-7.85 (d, 1H), δ7.86-8.08 (d, 1H), δ8.94 (d, 1H).
실시예 453. 화합물 464의 합성
1. 464-1의 합성
DCE (10 mL) 중 464-2 (700 mg, 1.497 mmol, 1 당량) 및 4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 히드로클로리드 (385.50 mg, 2.246 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (303.07 mg, 2.994 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (634.75 mg, 2.994 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (80 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 464-1 (430 mg, 47.48%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 464의 합성
464-1 (430 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14 분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.86; RT2(분): 9.75, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 464 (170.6 mg, 38.37%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-464 (ES, m/z): [M+H]+ 587. H-NMR-464 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.45-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.92-0.94 (d, 3H), 1.88-2.18 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 454. 화합물 465의 합성
1. 465의 합성
464-1 (430 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14 분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.86; RT2(분): 9.75, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 465 (143.6 mg, 32.86%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-465 (ES, m/z): [M+H]+ 587. H-NMR-465 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.45-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.92-0.94 (d, 3H), 1.88-2.18 (m, 4H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 455. 화합물 466의 합성
1. 466-1의 합성
THF (10 mL) 중 474-4 (500 mg, 1.552 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 버제스 시약 (369.79 mg, 1.552 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 466-1 (300 mg, 57.20%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 466-2의 합성
20mL 압력 탱크 반응기에 466-1 (300 mg, 0.986 mmol, 1 당량), Cu2O (28.22 mg, 0.197 mmol, 0.2 당량), NH4OH (3 mL), MeCN (3 mL) 및 L-프롤린 (11.35 mg, 0.099 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 466-2 (180 mg, 68.35%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 466-3의 합성
DCE (5 mL) 중 466-2 (180 mg, 0.749 mmol, 1 당량) 및 I-2 (235.89 mg, 0.824 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 STAB (317.50 mg, 1.498 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 466-3 (240 mg, 59.61%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 466의 합성
DCM (5 mL) 중 466-3 (220 mg, 0.431 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (340.81 mg, 4.310 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (51.14 mg, 0.172 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 466 (141.3 mg, 59.89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-466 (ES, m/z): [M+H]+ 537
H-NMR-466 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.95 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.02-7.04 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
실시예 456. 화합물 467의 합성
1. 467-1의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 247-3 (1 g, 2.196 mmol, 1 당량), 프로판올아민 (0.49 g, 6.588 mmol, 3 당량) 및 MeOH (20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (0.25 g, 6.588 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=10:1)에 의해 정제하여 467-1 (300 mg, 24.43%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 467의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 467-1 (650 mg, 1.263 mmol, 1 당량), DCM (20 mL) 및 피리딘 (799.37 mg, 10.104 mmol, 8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (187.42 mg, 0.631 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 70% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.83)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 467 (43.6 mg, 6.33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-467 (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR-467 1H NMR (400 MHz, MeOD ppm) δ1.71-1.78 (m, 1H), δ1.82-1.99 (m, 4H), δ2.06-2.11 (m, 2H), δ2.25-2.27 (m, 1H), δ3.27-3.29 (m, 1H), δ3.33-3.39 (m, 2H), δ3.58 (s, 3H), δ4.28-4.34 (m, 3H), δ4.35-4.38 (m, 2H), δ7.07 (s, 1H), δ7.15 (s, 1H), δ7.27-7.29 (d, 1H), δ7.48-7.52 (t, 1H), δ7.64-7.66 (m, 2H), δ7.75 (s, 1H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 457. 화합물 468의 합성
1. 468-1의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 247-3 (600 mg, 1.317 mmol, 1 당량) 프로판올아민 (0.49 g, 6.588 mmol, 3 당량), 에탄올아민 (241.42 mg, 3.951 mmol, 3 당량) 및 MeOH (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (149.51 mg, 3.951 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=10:1)에 의해 정제하여 468-1 (200 mg, 27.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 468의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 468-1 (300 mg, 0.599 mmol, 1 당량), DCM (10 mL) 및 피리딘 (379.28 mg, 4.792 mmol, 8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (88.93 mg, 0.299 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (150 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 46% B에서 65% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.83)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 468 (24.7 mg, 7.62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-468 (ES, m/z): [M+H]+ 527. H-NMR-468: 1H NMR (400 MHz, MeOD ppm) δ1.75-1.82 (m, 1H), δ1.86-1.96 (m, 4H), δ2.24-2.29 (m, 1H), δ3.56 (s, 3H), δ3.60-3.64 (m, 2H), δ4.28-4.31 (m, 3H), δ4.38-4.43 (m, 2H), δ6.99 (s, 1H), δ7.17 (s, 1H), δ7.27-7.29 (d, 1H), δ7.48-7.52 (t, 1H), δ7.64-7.66 (m, 2H), δ7.78 (s, 1H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 458. 화합물 469의 합성
1. 469-1의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 247-3 (1 g, 2.196 mmol, 1 당량), CH3NH2 (0.20 g, 6.588 mmol, 3 당량), STAB (1.40 g, 6.588 mmol, 3 당량), AcOH (0.13 g, 2.196 mmol, 1 당량) 및 DCE (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 469-1 (500 mg, 45.50%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 469의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (240 mg, 0.510 mmol, 1 당량), DCM (4 mL), TEA (154.85 mg, 1.530 mmol, 3 당량) 및 메틸 클로로포르메이트 (53.02 mg, 0.561 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.42)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 469 (115.1 mg, 42.35%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-469 (ES, m/z): [M+H]+ 529. H-NMR- 469 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.50-1.89 (m, 5H), 2.04-2.23 (s, 1H), 2.78-2.90 (s, 3H), 3.14-3.30 (s, 1H), 3.41-3.48 (s, 3H), 3.59-3.69 (s, 3H), 4.23-4.38 (m, 3H), 6.69-6.99 (s, 1H), 7.12-7.28 (d, 1H), 7.31-7.42 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.68-7.81 (m, 3H), 8.27-8.42(s, 1H).
실시예 459. 화합물 470_P1의 합성
1. 470_P1-1의 합성
404-6 (1.3 g)을 하기 조건 (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1 (250mm*50mm, 10 um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 50%-50%, 6 분, 유속: 75 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.24)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 470_P1-1 (650 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 470_P1-2의 합성
MeOH (15 mL) 중 470_P1-1 (649 mg, 1.89 mmol, 1 당량) 및 I-2 (541 mg, 1.89 mmol, 1 당량)의 용액에 AcOH (324 uL, 5.67 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (237 mg, 3.78 mmol, 2 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)을 사용해 pH=8로 조정하였고 DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 470_P1-2 (920 mg, 79%)를 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-470_P1-2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
3. 470_P1-3의 합성
DCM (10 mL) 중 470_P1-2 (0.2 g, 325.88 umol, 1 당량)의 용액에 Py (315 uL, 3.91 mmol, 12 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (72.5 mg, 244 umol, 0.75 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (수성 50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 470_P1-3 (300 mg, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-470_P1-3: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 1.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H)
4. 470_P1-4의 합성
DCM (3 mL) 중 470_P1-3 (200 mg, 312 umol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.00 mL, 12.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 470_P1-4 (200 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 470_P1의 합성
MeOH (2 mL) 중 470_P1-4 (200 mg, 370 umol, 1 당량)의 용액에 TEA (103 uL, 741.30 umol, 2 당량) 및 HCHO (90.2 mg, 1.11 mmol, 37% 순도, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (46.6 mg, 741 umol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (180 mL)을 사용해 pH=8로 조정하였고 DCM (60 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (160 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 25% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 470_P1 (74 mg, 11.9%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-470_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2
H-NMR-470_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 3H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 460. 화합물 470_P2의 합성
1. 470_P2-1의 합성
404-6 (1.3 g)을 하기 조건 (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1 (250mm*50mm, 10 um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 50%-50%, 6 분, 유속: 75 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.60)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 470_P2-1 (650 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 470_P2-2의 합성
MeOH (7 mL) 중 I-2 (523.91 mg, 1.83 mmol, 1 당량) 및 470_P2-1 (628.46 mg, 1.83 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (314 uL, 5.49 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 그 다음 NaBH3CN (345 mg, 3.66 mmol, 3 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 CH2Cl2 (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (940 mg)을 하기 조건 (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 50% B에서 80% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 470_P2-2 (410 mg, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-470_P2-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.89-2.72 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.81-1.52 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
3. 470_P2-3의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 470_P2-2 (390 mg, 634 umol, 1 당량)의 용액에 Py (308 uL, 3.82 mmol, 6 당량)를 첨가하였다. 그리고 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (376 mg, 1270 umol, 2 당량)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, CH2Cl2 (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 470_P2-3 (470 mg, 96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-470_P2-3: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.71 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (d, J = 5.6 Hz, 4H)
4. 470_P2-4의 합성
DCM (2.5 mL) 중 470_P2-3 (370 mg, 156 umol, 1 당량) 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 235 uL, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축하여 470_P2-4 (300 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 470_P2의 합성
MeOH (2 mL) 중 470_P2-4 (78 mg, 145 umol, 1 당량) 및 포름알데히드 (35.2 mg, 434 mmol, 37% 순도, 3 당량)의 용액에 TEA (29.3 mg, 289 umol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (18.2 mg, 289 umol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 3개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 CH2Cl2 (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 9.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 470_P2 (77 mg, 26%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-470_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 554.2. 1H-NMR-470_P2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.18-3.97 (m, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.99-1.89(m, 1H),1.84-1.58(m, 4H),1.09-0.98 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 461. 화합물 471의 합성
1. 471-1의 합성
THF (10 mL) 중 4-플루오로-4-메틸-피페리딘 (400 mg, 2.6 mmol, 1 당량, HCl) 및 칼륨; 브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (523 mg, 2.6 mmol, 1 당량)의 용액에 KHCO3 (521 mg, 5.21 mmol, 2 당량) 및 KI (43.2 mg, 260 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (50 ml)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 471-1 (400 mg, 64%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 471의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 471-1 (241 mg, 1.02 mmol, 2 당량) 및 432-2 (250 mg, 508 umol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (496 mg, 1.52 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (43.7 mg, 50.8 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml) 및 EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물 (0.3 g)을 제공하였다. 미정제 생성물 (0.3 g)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 40% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 6.2)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 471 (120.6 mg, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-471: (ES, m/z): [M+H]+ 543.1. 1H-NMR-471: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 3H).
실시예 462. 화합물 472_P1의 합성
1. 472-1의 합성
0℃에서 THF (500.0 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (50.0 g, 270 mmol, 31.5 mL, 1.0 당량)의 용액에. 첨가후, 그 다음 브로모(시클로프로필)마그네슘 (1 M, 351.3 mL, 1.3 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (300.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 150.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (70.0 mL x 2)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 472-1 (13.7 g, 22.62% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 472-2의 합성
THF (400.0 mL) 중 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄;클로리드 (8.4 g, 24.5 mmol, 2.4 당량) 및 t-BuOK (2.3 g, 20.4 mmol, 2 당량) 용액에 DMSO (1.6 g, 20.4 mmol, 1.6 mL, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였고, 그 다음 472-1 (2.3 g, 10.22 mmol, 1.0 당량)을0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (150.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (60.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 5/1)에 의해 정제하여 472-2 (2.3 g, 90.21% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 472-3의 합성
THF (120.0 mL) 중 472-2 (12.0 g, 47.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (5 M, 36.0 mL, 3.8 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 90.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (60.0 mL x 2)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-3 (13.8 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다.　
4. 472-4의 합성
t-BuOH (180.0 mL) 및 2-메틸부트-2-엔 (90.0 mL) 중 472-3 (11.5 g, 48.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 그리고 그 다음 H2O (20.0 mL) 중 나트륨;히포클로리트 (7.2 g, 96.2 mmol, 5.9 mL, 2.0 당량) 및 NaH2PO4 (11.5 g, 96.2 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (50.0 mL)을 첨가하여 pH = 8 조정하였다. 그 다음 혼합물을 H2O (50.0　mL)와　EtOAc (100.0 mL) 사이 분배하였다. 수성 상을 분리하였고 HCl (2M, 40.0 mL)을 첨가하여 pH = 5 조정하였고, 그 다음 수성 상을 EtOAc (80.0 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하였고, 염수 (40.0 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-4 (9.8 g, 79.87% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
5. 472-5의 합성
MeOH (120.0 mL)　중 472-4 (8.5 g, 33.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2SO4 (653 mg, 6.7 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 80.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-5 (9.0 g, 85.31% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
H-NMR-472-5: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44-7.58 (m, 2 H), 7.22-7.39 (m, 2 H), 3.57-3.69 (m, 3 H), 2.93-3.06 (m, 1 H), 1.27-1.43 (m, 1 H), 0.53-0.67 (m, 1 H), 0.27-0.50 (m, 2 H), 0.10-0.24 (m, 1 H).
6. 472-6의 합성
EtOH (80.0 mL) 중 472-5 (8.0 g, 29.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2H4.H2O (60.7 g, 1.2 mol, 58.9 mL, 98% 순도, 40.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (160.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 160.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-6 (9.0 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다.
H-NMR-472-6: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (br s, 1 H), 7.52-7.61 (m, 1 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 4.25 (br s, 2 H), 2.59 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.32-1.47 (m, 1 H), 0.42-0.58 (m, 2 H), 0.23-0.34 (m, 1 H), 0.01-0.17 (m, 1 H).
7. 472-7의 합성
THF (80.0 mL) 중 472-6 (8.0 g, 29.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (4.3 g, 59.4 mmol, 4.0 mL, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (60.0 mL)에 부어 고체를 형성하였다. 고체를 여과하였고 농축하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-7 (11.5 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다.
8. 472-8의 합성
H2O (110.0 mL) 중 NaOH (9.8 g, 245.4 mmol, 8.0 당량)의 용액에 472-7 (10.5 g, 30.7 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 3-4로 1M HCl을 첨가하여 고체를 형성하였고, 고체를 여과하였고 필터 케이크를 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-8 (10.0 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다.
9. 472-9의 합성
HNO3 (28.6 g, 308.4 mmol, 20.4 mL, 68% 순도, 10.0 당량)을 H2O (290.0 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1M, 310.0 mL)을 제공하였다. H2O (100.0 mL) 및 EtOAc (10.0 mL) 중 472-8 (10.0 g, 30.8 mmol, 1.0 당량) 및 NaNO2 (21.3 g, 308.4 mmol, 10.0 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 6.2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에는 pH =7-8로 수성 NaHCO3을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (80.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물 472-9 (9.0 g, 87.89% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
H-NMR-472-9: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (br s, 1 H), 7.52-7.61 (m, 1 H), 7.40-7.47 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 4.25 (br s, 2 H), 2.59 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.32-1.47 (m, 1 H), 0.42-0.58 (m, 2 H), 0.23-0.34 (m, 1 H), 0.01-0.17 (m, 1 H).
10. 472-10&11의 합성
472-9 (4.9 g)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*50mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH]; B%: 50%-50%, 7 분)으로 키랄 분리에 의해 분리하여 472-10 (2.2 g, 43.42% 수율)을 황색 고체로서 및 472-11 (2.6 g, 49.08% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-472-10: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29-8.41 (m, 1 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.22-7.33 (m, 2 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.36-3.43 (m, 3 H), 3.14-3.19 (m, 1 H), 1.48-1.66 (m, 1 H), 0.45-0.63 (m, 2 H), 0.26-0.38 (m, 2 H).
H-NMR-472-11: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18-8.27 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 1 H), 7.13-7.22 (m, 2 H), 3.41-3.51 (m, 1 H), 3.24-3.32 (m, 3 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 1.39-1.51 (m, 1 H), 0.34-0.52 (m, 2 H), 0.13-0.26 (m, 2 H).
11. 472-12의 합성
디옥산 (10.0 mL) 중 472-10 (470 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량), NH2Boc (226 mg, 1.9 mmol, 1.2 당량), Cs2CO3 (1.0 g, 3.2 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(OAc)2 (36 mg, 0.1 당량), Xantphos (186 mg, 0.2 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 50/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 472-12 (420 mg, 79.43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
12. 472-13의 합성
DCM (8.0 mL) 중 472-12 (420 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.6 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물　472-13 (450 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
13. 472-14의 합성
MeOH (8.0 mL)　중 472-13 (210 mg, 1.0 당량, HCl)　및 5-[[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (272 mg, 1.2 당량)의 용액에 TEA (160 mg, 1.6 mmol, 2.0 당량)를 20℃에서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (99 mg, 1.6 mmol, 2.0 당량)을 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 30/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 472-14 (450 mg, 91.03% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
14. 472_P1의 합성
DCM (4.0 mL) 중 472-14 (200 mg, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (190 mg, 2.4 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 그리고 그 다음 DCM (0.8 mL) 중 트리포스겐 (119 mg, 1.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 1%-30%, 8 분)에 의해 정제하여 472-P1 (170 mg, 40.36% 수율)을　황색 고체로서 제공하였다.
MS-472_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 525.3.
H-NMR-472_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30-8.43 (m, 1 H), 8.11-8.19 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61-7.73 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.93-7.07 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.37-3.49 (m, 3 H), 3.22-3.32 (m, 2 H), 2.70-2.83 (m, 2 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 1.53-1.75 (m, 5 H), 1.37-1.50 (m, 1 H), 0.75-0.94 (m, 4 H), 0.56-0.66 (m, 1 H), 0.45-0.55 (m, 1 H), 0.27-0.42 (m, 2 H).
실시예 463. 화합물 472_P2의 합성
1. 472-15의 합성
디옥산 (10 mL) 중 472-11 (619 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량), NH2Boc (298 mg, 2.5 mmol, 1.2 당량), Cs2CO3 (1.4 g, 4.2 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(OAc)2 (48 mg, 0.1 당량), Xantphos (245 mg, 0.2 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 50/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 472-15 (470 mg, 67.51% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
2. 472-16의 합성
DCM (8.0 mL) 중 472-15 (470 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.8 mL, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였다. 미정제 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다. 화합물 472-16 (420 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
3. 472-17의 합성
MeOH (8 mL) 중 472-16 (210.00 mg, 793.19 umol, 1 당량, HCl) 및 5-[[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (272.50 mg, 951.83 umol, 1.2 당량)의 용액에 TEA (160.52 mg, 1.59 mmol, 220.80 uL, 2 당량)를 20℃에서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (99.69 mg, 1.59 mmol, 2 당량)을 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올 = 30/1 내지 1/1)에 의해 정제하였다. 화합물 472-17 (230 mg, 461.30 umol, 52.66% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
4. 472_P2의 합성
DCM (4 mL) 중 472-17 (0.23 g, 461.31 umol, 1 당량)의 용액에 Py (218.94 mg, 2.77 mmol, 223.40 uL, 6 당량)를 첨가하였다. 그 다음 DCM (2 mL) 중 트리포스겐 (68.45 mg, 230.65 umol, 0.5 당량)의 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 10 mL 첨가에 의해 퀀칭하였고, 그 다음 DCM 30 mL로 희석하였고 DCM (10 mL * 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 파트 1: 86% LCMS 순도를 가진 0.29 g 생산물; 파트 2: 56% LCMS 순도를 가진 0.19 g 생산물을 제공하였다. 생산물의 2개 파트는 추가로 분취용-HPLC(FA 조건; 컬럼: Phenomenex luna C18 80*40mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 5%-40%, 7 분)에 의해 정제하였다. 179.7 mg 472-P1 (99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS-472_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 525.3.
H-NMR-472_P2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.46-8.37 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (br d, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.90-1.64 (m, 5H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80-0.62 (m, 2H), 0.51-0.36 (m, 2H).
실시예 464. 화합물 473의 합성
1. 473-1의 합성
THF (8 mL)　중 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 (400 mg, 2.26 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 칼륨;탄산수소 (453.35 mg, 4.53 mmol, 2　당량)　및　칼륨;요오디드 (37.59 mg, 226.41 umol, 0.1　당량), 칼륨;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (454.72 mg, 2.26 mmol, 1　당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하였고 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제물을 제공하였다. 그 다음 미정제물을 아세톤 (60 mL)으로　40℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 473-1 (0.27 g, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 473의 합성
THF (6 mL) 및 H2O (1.5 mL)　중 473-1 (220 mg, 845.73 umol, 2 당량)의 용액에 473-2 (208.17 mg, 422.87 umol, 1 당량),　디세슘;카르보네이트 (413.33 mg, 1.27 mmol, 3 당량),　디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (36.39 mg, 42.29 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 그 다음 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1) 및 (DCM: 메탄올=100/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 473 (0.17 g, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물 (170 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex luna C18 80*40mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 5%-45%, 7분; 파장: 220 nm; RT1(분): 8)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 473 (60.6 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-473: (ES, m/z): [M+H]+ 566.1. 1H-NMR-473: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14-7.14 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H).
실시예 465. 화합물 474의 합성
1. 474-1의 합성
THF (500 mL) 중 M-브로모페닐아세트산 (50 g, 232.508 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 iPrMgBr (232.5 mL, 465.016 mmol, 2 당량, 2M)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 시클로부타논 (32.59 g, 465.016 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (2000 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 474-1 (40 g, 60.33%)을 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
2. 474-2의 합성
DMF (400 mL) 중 474-1 (40 g, 140.283 mmol, 1 당량) 및 1-아미노-3-메틸티오우레아 (22.13 g, 210.424 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 EDCI (53.78 g, 280.566 mmol, 2 당량) 및 HOBt (37.91 g, 280.566 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (2000 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x1000 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 474-2 (60 g, 114.89%)를 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
3. 474-3의 합성
H2O (600 mL) 중 NaOH (16.1 g, 402.530 mmol, 2.50 당량)의 교반된 혼합물에 474-2 (60 g, 161.169 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (2x600 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 474-3 (22 g, 38.53%)을 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
4. 474-4의 합성
474-3 (22 g, 62.100 mmol, 1.00 당량) 및 NaNO2 (42.85 g, 621.000 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 H2O (620 mL) 중 HNO3 (41.4 mL, 621.000 mmol, 10 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (2000 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=1:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 474-4 (8 g, 39.98%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 474-5의 합성
DCM (50 mL) 중 474-4 (3 g, 9.311 mmol, 1 당량) 및 2,6-루티딘 (2.00 g, 18.622 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TBSOTf (3.69 g, 13.966 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=2:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 474-5 (3.2 g, 78.74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 474-6의 합성
MeCN (8 mL) 중 474-5 (3.2 g, 7.332 mmol, 1 당량) 및 L-프롤린 (0.17 g, 1.466 mmol, 0.2 당량)의 교반된 혼합물에 NH4OH (8 mL) 및 Cu2O (0.21 g, 1.466 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 474-6 (1.5 g, 54.91%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 474-7의 합성
DCE (10 mL) 중 474-6 (900 mg, 2.416 mmol, 1 당량) 및 I-2 (829.88 mg, 2.899 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1535.85 mg, 7.248 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 474-7 (950 mg, 61.18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 474-8의 합성
DCM (12 mL) 중 474-7 (960 mg, 1.493 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (708.70 mg, 8.958 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (155.08 mg, 0.523 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 474-8 (800 mg, 80.09%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 474-9의 합성
THF (8 mL) 중 474-8 (780 mg, 1.166 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl (8 mL, 2M)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 474-9 (450 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 474의 합성
474-9 (450 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14.5분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 8.25; RT2 (분): 11.98; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 474 (186.6 mg, 41.22%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-474 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-474 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.86 (m, 4H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 5H), 1.66-1.89 (m, 3H), 1.89-2.14 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.56 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.24-7.26 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.44(s, 1H).
실시예 466. 화합물 475의 합성
1. 475의 합성
474-9 (450 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14.5분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 8.25; RT2 (분): 11.98; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 475 (175.1 mg, 38.68%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-475 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-475 (400 MHz, CD3OD-d4, δ ppm): 1.73-1.93 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 4H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 4.54 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38(s, 1H).
실시예 467. 화합물 476의 합성
1. 476-1의 합성
CHCl3 (1000 mL) 중 1-플루오로-3-메틸-5-니트로벤젠 (100 g, 644.629 mmol, 1 당량) 및 NBS (229.47 g, 1289.258 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 BPO (24.78 g, 96.694 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 476-1 (21 g, 13.92%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 476-2의 합성
H2O (50 mL) 및 EtOH (200 mL) 중 476-1 (21 g, 89.734 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 KCN (11.69 g, 179.468 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (300 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (2x100 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 476-2 (2.5 g, 15.47%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 476-3의 합성
MeOH (30 mL) 중 476-2 (2.5 g, 13.878 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl(g)을 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성) (200mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x80 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 476-3 (2.7 g, 91.27%)을 황색 고체로서 생성하였다.
4. 476-4의 합성
DMF (40 mL) 중 메틸 476-3 (2.2 g, 10.321 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (11.77 g, 36.123 mmol, 3.5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모옥세탄 (3.53 g, 25.802 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 476-4 (1.7 g, 61.18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 476-5의 합성
EtOH (16 mL) 중 476-4 (1.6 g, 5.943 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NH2NH2.H2O (3.04 g, 59.430 mmol, 10 당량, 98%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL) 로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x50 mL)로 세정하였다. 이로써 476-5 (1.5 g, 93.75%)를 황색 고체로서 생성하였다.
6. 476-6의 합성
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 476-5 (1.4 g, 5.200 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 메틸 이소티오시아네이트 (0.95 g, 13.000 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x30 mL)로 세정하였다. 이로써 476-6 (1.8 g, 91.00%)을 백색 고체로서 생성하였다.
7. 476-7의 합성
H2O 중 (50 mL) NaOH (2.1 g, 52.580 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 476-6 (1.8 g, 5.258 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 476-7 (1.2 g, 70.37%)을 황색 고체로서 생성하였다
8. 476-8의 합성
476-7 (1.2 g, 3.700 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (2.55 g, 37.000 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 HNO3 (37 mL, 37.000 mmol, 10 당량, 1M)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 476-8 (700 mg, 64.73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 476-9의 합성
20 mL MeOH 중 476-8 (680 mg, 2.327 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 68 mg)를 질소 분위기 하에 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 476-9 (620 mg, 101.60%)를 황색 고체로서 생성하였다.
10. 476-10의 합성
DCE (10 mL) 중 476-9 (600 mg, 2.290 mmol, 1 당량) 및 I-2 (982.41 mg, 3.435 mmol, 1.5 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (808.04 mg, 3.812 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 476-10 (600 mg, 59.10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
11. 476-11의 합성
DCM (10 mL) 중 476-10 (600 mg, 1.127 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (534.67 mg, 6.762 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (133.72 mg, 0.451 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 476-11 (300 mg, 47.67%)을 황색 고체로서 제공하였다.
12. 476의 합성
476-9 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.05; RT2(분): 6.92; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 476 (84.3 mg, 28.10%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-476 (ES, m/z): [M+H]+ 559. H-NMR-476 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.74-.277 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.49-4.50 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.83-4.85(m,1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.75-7.78(d, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 468. 화합물 477의 합성
1. 477의 합성
476-11 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.05; RT2(분): 6.92; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 476 (113.0 mg, 37.66%)을 황색 고체로서 제공하였다..
LC-MS-477 (ES, m/z): [M+H]+ 559. H-NMR-477 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.74-.277 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.49-4.50 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.83-4.85 (m,1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75-7.78 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 469. 화합물 478의 합성
1. 478-1의 합성
THF (20 mL) 중 242-9 (2 g, 6.727 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 BH3-THF (13.45 mL, 13.454 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 HCl (수성)로 퀀칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 9로 염기성화하였다. 수성 층을 DCM/MeOH(10:1) (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 478-1 (600 mg, 27.53%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 478-2의 합성
THF (10 mL) 중 478-1 (600 mg, 1.991 mmol, 1 당량) 및 Et3N (604.44 mg, 5.973 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 Ac2O (406.53 mg, 3.982 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 478-2 (550 mg, 72.40%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
3. 478-3의 합성
THF (15 mL)/H2O (5 mL) 중 478-2 (480 mg, 1.398 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl (747.70 mg, 13.980 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 Zn (274.17 mg, 4.194 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)으로 세정하였다. 여과물을 포화 NaHCO3(수성) (100 mL)으로 희석하였고 DCM/MeOH(10:1) (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 478-3 (350 mg, 74.30%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 478-4의 합성
DCE (5 mL) 중 478-3 (330 mg, 1.053 mmol, 1 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (202.82 mg, 1.158 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (446.32 mg, 2.106 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (60 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 478-4 (420 mg, 80.20%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
5. 478-5의 합성
DCM (10 mL) 중 478-4 (400 mg, 0.847 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (669.61 mg, 8.465 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (100.48 mg, 0.339 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(60 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 478-5 (300 mg, 68.25%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 478의 합성
478-5 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.37; RT2(분): 10.19; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 478 (87.0 mg, 27.55%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-478 (ES, m/z): [M+H]+ 499. H-NMR-478 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.76 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 3H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H).
실시예 470. 화합물 479의 합성
1. 479의 합성
478-5 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.37; RT2(분): 10.19; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 479 (87.0 mg, 27.55%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-479 (ES, m/z): [M+H]+ 499. H-NMR-479 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.76 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 3H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.77-7.79 (d, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H).
실시예 471. 화합물 480의 합성
1. 480-1의 합성
DCE (10 mL) 중 464-2 (700 mg, 1.497 mmol, 1 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로리드 (567.87 mg, 2.994 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (303.07 mg, 2.994 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (634.75 mg, 2.994 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (80 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 480-1 (370 mg, 39.23%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 480의 합성
480-1 (370 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.83; RT2(분): 12.67; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 480 (54.6 mg, 14.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-480 (ES, m/z): [M+H]+ 605. H-NMR-480 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.43-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 472. 화합물 481의 합성
481의 합성
480-1 (370 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.83; RT2(분): 12.67; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 481 (145.8 mg, 38.85%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-481 (ES, m/z): [M+H]+ 605. H-NMR-481 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.43-0.49 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 473. 화합물 482의 합성
1. 482-1의 합성
MeOH (7 mL)　중 247-3 (800 mg, 1.757 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)-N-메틸카르바메이트 (661.41 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 첨가하여　밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (332.25 mg, 8.785 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 포화 NH4Cl (20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 482-1 (380 mg, 27.57%)을 갈색 오일로서 제공하였다.
2. 482-2의 합성
DCM (9 mL)　중 tert-부틸 482-1 (380 mg, 0.605 mmol, 1 당량) 및　TFA (3 mL)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 482-2 (100 mg, 29.12%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
3. 482의 합성
DCM (10 mL) 중 482-2 (100 mg, 0.152 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (71.96 mg, 0.912 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (18.00 mg, 0.061 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (60 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 47% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.37)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 482 (21.0 mg, 24.84%)를　담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-482 (ES, m/z): [M+H]+ 554. H-NMR-482 (400 MHz, CD3OD, ppm): δ1.75-1.80 (m, 1H), δ1.86-1.92 (m, 4H), δ1.93-2.04 (m, 2H), δ2.24-2.28 (m, 1H), δ2.97 (s, 3H), δ3.14-3.16 (m, 1H), δ3.32-3.38 (m, 4H), δ3.35-3.56 (m, 3H), δ4.28-4.36 (d, 1H), δ4.87 (s, 2H), δ7.04-7.14 (d, 1H), δ7.26-7.29 (d, 1H), δ7.48-7.50 (d, 1H), δ7.52 (m, 1H), δ7.63-7.67 (m, 3H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 474. 화합물 483의 합성
1. 483-1의 합성
MeOH (7 mL) 중 247c (800 mg, 1.757 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸카르바메이트 (612.13 mg, 3.514 mmol, 2 당량)를 첨가하여 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (332.25 mg, 8.785 mmol, 5 당량)를 첨가하였다　생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 포화 NH4Cl (20mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 483-1 (330 mg, 26.94%)을　갈색 오일로서 제공하였다.
2. 483-2의 합성
DCM (6 mL) 중 483-1 (330 mg, 0.538 mmol, 1 당량) 및 TFA (2 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 483-2 (120 mg, 34.76%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
3. 483의 합성
DCM (10 mL)　중 483-2 (120 mg, 0.234 mmol, 1 당량) 및　피리딘 (110.89 mg, 1.404 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (27.73 mg, 0.094 mmol, 0.4 당량)을　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 8:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (80mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (80mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 26% B에서 46% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.35)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 483 (41.9 mg, 32.95%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-483 (ES, m/z): [M+H]+ 541. H-NMR-483 (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 1.75-1.81 (m, 1H), δ1.86-1.97 (m, 4H), δ2.24-2.28 (m, 1H), δ2.84 (s, 3H), δ3.15 (s, 1H), δ3.27-3.34 (m, 4H), δ3.34-3.56 (m, 3H), δ4.19 (s, 2H), δ4.28-4.31 (d, 1H), δ6.98 (s, 1H), δ7.14 (s, 1H), δ7.26-7.28 (d, 1H), δ7.29 (s, 1H), δ7.48-7.52 (m, 2H), δ7.63-7.71 (m, 1H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 475. 화합물 484의 합성
1. 484의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (160 mg, 0.340 mmol, 1 당량), DCM (3 mL), TEA (103.24 mg, 1.020 mmol, 3 당량) 및 디메틸카르바밀 클로리드 (73.14 mg, 0.680 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (100 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 28% B에서 48% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.33)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 484 (59.4 mg, 31.90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-484 (ES, m/z): [M+H]+ 542. H-NMR-484 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.52-1.90 (m, 5H), 1.99-2.18 (s, 1H), 2.64-2.75 (s, 3H), 2.75-2.80 (s, 6H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.39-3.51 (s, 3H), 3.91-4.21 (s, 2H), 4.21-4.35 (d, 1H), 6.80-7.12 (s, 1H), 7.12-7.28 (d, 1H), 7.28-7.40 (d, 1H), 7.40-7.65 (m, 1H), 7.65-7.80(m, 3H), 8.21-8.40 (s, 1H).
실시예 476. 화합물 485의 합성
1. 485-1의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 302-2 (10 g, 19.750 mmol, 1 당량), 트리부틸(1-에톡시에테닐) 스탄난 (10.70 g, 29.625 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4 (2.28 g, 1.975 mmol, 0.1 당량) 및 디옥산 (100 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 485-1 (8 g, 76.53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 485-2의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 485-1 (8 g, 16.080 mmol, 1 당량), THF (20 mL) 및 1M HCl (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 485-2 (7 g, 86.24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 485-3의 합성
40 mL 바이알에 485-2 (500 mg, 1.065 mmol, 1 당량), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로리드 (160.49 mg, 1.278 mmol, 1.2 당량), TEA (431.10 mg, 4.260 mmol, 4 당량), Ti(Oi-Pr)4 (605.41 mg, 2.130 mmol, 2 당량) 및 THF (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (133.85 mg, 2.130 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 53% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.37)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 485-3 (120 mg, 20.60%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 485의 합성
485-3 (150 mg, 0.276 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 7*25cm, 10 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.72; RT2(분): 15.97; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 485 (42.4 mg, 28.01%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-485 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-485 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.30 (s, 3H), δ1.60-1.97 (m, 6H), δ2.05-2.12 (m, 2H), δ2.40-2.50 (m, 1H), δ2.65-2.67 (m, 2H), δ2.80-2.95 (m, 1H), δ3.20-3.28 (m, 2H), δ3.43 (s, 3H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ5.13-5.28 (d, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.46 (m, 1H), δ7.67-7.70 (m, 3H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 477. 화합물 486의 합성
1. 486의 합성
485-3 (150 mg, 0.276 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 7*25cm, 10 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.72; RT2(분): 15.97; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 486 (40.4 mg, 26.69%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-485 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-485 (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.28-1.30 (d, 3H), δ1.77-1.81 (m, 6H), δ2.08-2.29 (m, 3H), δ2.65-2.67 (m, 2H), δ2.80-2.95 (m, 1H), δ3.20-3.28 (m, 2H), δ3.43 (s, 3H), δ4.25-4.27 (d, 1H), δ5.11-5.25 (d, 1H), δ7.06 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.46 (m, 1H), δ7.67-7.72 (m, 3H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 478. 화합물 487의 합성
1. 487-1의 합성
MeOH (50 mL) 중 491-9 (3.9 g, 16.1 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (4.09 g, 16.1 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (2.76 mL, 48.28 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (2.02 g, 32.2 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 EtOAc (40 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 487-1 (6.64 g, 85.89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-487-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 6H)
2. 487-2의 합성
DCM (66 mL) 중 487-1 (6.64 g, 13.8 mmol, 1 당량)의 용액에 Py. (6.69 mL, 82.94 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (2.05 g, 6.91 mmol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (300 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 487-2 (5.34 g, 76.29%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 487의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 487-2 (450 mg, 888 umol, 1 당량) 및 487-3 (393 mg, 1.78 mmol, 2 당량)의 용액에 Xphos Pd G4 (76.5 mg, 88.8 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (868 mg, 2.67 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 EtOAc (40 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (500 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 487 (183.5 mg, 38.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-487: (ES, m/z): [M+H]+ 541.3. 1H-NMR-487: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95-1.68 (m, 9H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 479. 화합물 488의 합성
1. 488-1의 합성
THF (20 mL) 중 (3S)-3-메틸모르폴린 (2 g, 19.77 mmol, 1 당량), 칼륨;브로모메틸 (트리플루오로)보라누이드 (3.97 g, 19.7 mmol, 1 당량), KI (328 mg, 1.98 mmol, 0.1 당량), KHCO3 (3.96 g, 39.5 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하였고 질소로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 아세톤 (40 mL)으로 40℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 488-1 (680 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 488의 합성
THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 487-2 (260 mg, 513 umol, 1 당량) 및 488-1 (227 mg, 1.03 mmol, 2 당량)의 용액에 Cs2CO3 (501.94 mg, 1.54 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (44.19 mg, 51.35 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하였고 EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (230 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 10.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 488 (85.4 mg, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-488: (ES, m/z): [M+H]+ 541.3. 1H NMR-488 (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 5H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 480. 화합물 489의 합성
1. 489-1의 합성
THF (30 mL) 중 칼륨;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (3.97 g, 19.7 mmol, 1 당량), (3R)-3-메틸모르폴린 (2 g, 19.7 mmol, 1 당량), KHCO3 (3.96 g, 39.5 mmol, 2 당량) 및 KI (328 mg, 1.98 mmol, 0.1 당량)의 용액을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 그 다음 잔류물을 아세톤으로 40℃에서 2 시간 동안 분쇄하였고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 489-1 (1.28 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 489의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 489-1 (294 mg, 1.33 mmol, 2 당량) 및 487-2 (337 mg, 665 umol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (650 mg, 2.00 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (57.2 mg, 66.5 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 EtOAc (40 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (315 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 40% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 489 (102.1 mg, 28.03%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-489: (ES, m/z): [M+H]+ 541.3. 1H-NMR-489: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 5H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 481. 화합물 490의 합성
1. 490-1의 합성
CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]카르바메이트 (2 g, 5.81 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (5 mL)를 25℃에서 첨가하였고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제물(4.6 g)을 얻었다. 미정제물 (4 g)을 MeOH (200 mL)로 용해하였고 Amberlyst 21(염기성)을 사용해 pH=7 조정하였다. 혼합물을 여과하였고 MeOH (500 mL)로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 490-1(1.4 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
2. 490-2의 합성
MeOH (20 mL) 중 490-1 (1.3 g, 5.32 mmol, 1.00 당량)의 용액에 공통 중간체9 (1.22 g, 4.79 mmol, 0.9 당량), AcOH (319.57 mg, 5.32 mmol, 1 당량)를 25℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (668.83 mg, 10.64 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (20 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mLx2)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc = 1:1 내지 0:1에서 EtOAc:MeOH=1:0 내지 5:1을 사용해 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 490-2 (1.3 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
3. 490-3의 합성
DCM (10 mL) 중 490-2 (400 mg, 829.37 umol, 1 당량)의 용액에 Py. (393.62 mg, 4.98 mmol, 6 당량), 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (0.12 g, 414.68 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하였고, DCM (100 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 5:1 내지 0:1에서 DCM/MeOH=1:0 내지 1:1을 사용해 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 490-3(950 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 490-3의 합성
THF (10 mL) 중 (3S)-3-메틸피페리딘;히드로클로리드 (668 mg, 4.93 mmol, 1 당량)의 용액에 [브로모(디듀테리오)메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (1 g, 4.93 mmol, 1 당량), KHCO3 (987 mg, 9.86 mmol, 2 당량), KI (81.8 mg, 492 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤 (150 mL)으로 용해하였다. 그 다음 혼합물을 50℃로 가열하였고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 담황색 고체로서 수득된 490-4 (1.4 g, 미정제)를 얻었다.
5. 490의 합성
THF (10 mL), H2O (2.5 mL) 중 490-3 (300 mg, 590.21 umol, 1 당량)의 용액에 [디듀테리오-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (275.52 mg, 1.25 mmol, 2 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (53.78 mg, 62.50 umol, 0.1 당량), 디세슘;카르보네이트 (610.91 mg, 1.88 mmol, 3 당량)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었고, DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 5:1 내지 0:1에서 DCM:MeOH= 1:0 내지 10:1을 사용해 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 5%-45%, 8분, 파장: 220 nm; RT(분): 7.8 분)에 의해 정제하여 490 (127.5 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS-490: (ES, m/z): [M+H]+ 543.2. 1H-NMR-490: (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 3H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.14-1.05 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.4Hz, 3H).
실시예 482. 화합물 491의 합성
1. 491-1의 합성
MeOH (1000.0 mL) 중 2-(3-니트로페닐)아세트산 (100.0 g, 552.1 mmol, 1 당량)의 용액에 H2SO4 (10.9 g, 110.4 mmol, 5.9 mL, 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1000.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (700.0 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 (300.0 ml) 및 염수 (300.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻어 491-1 (104.0 g, 96.53% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-491-1: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.22 (m, 1 H), 8.11-8.16 (m, 1 H), 7.71-7.78 (m, 1 H), 7.59-7.67 (m, 1 H), 3.86-3.95 (s, 2 H), 3.58-3.68 (s, 3 H).
2. 491-2의 합성
DMF (300.0 mL) 중 491-1 (30.0 g, 153.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (250.4 g, 768.5 mmol, 5.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 브로모시클로부탄 (62.3 g, 461.1 mmol, 43.5 mL, 3.0 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (500.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (300.0 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (300.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 491-2 (35.0 g, 91.35% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 491-3의 합성
EtOH (800.0 mL) 중 491-2 (76.0 g, 304.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 히드라진;수화물 (622.9 g, 12.2 mol, 604.8 mL, 98% 순도, 40.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 H2O (800.0 mL) 및 EtOAc (800.0 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 NaHCO3 (300.0 ml) 및 염수 (300.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 491-3 (38.0 g, 40.00% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
4. 491-4의 합성
THF (350.0 mL) 중 491-3 (35.0 g, 140.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (20.5 g, 280.8 mmol, 19.2 mL, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (600.0 mL)에 부어 백색 고체를 제공하였다. 고체를 여과하였고 농축하여 491-4 (39.0 g, 86.16% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 491-5의 합성
H2O (500.0 mL) 중 NaOH (36.7 g, 918.1 mmol, 8.0 당량)의 용액에 491-4 (37.0 g, 114.8 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl에 의해 pH=3~4로 산성화하여 고체를 형성하였다. 고체를 여과하였고 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 491-5 (39.0 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
6. 491-6의 합성
HNO3 (112.6 g, 1.2 mol, 80.5 mL, 68% 순도, 10.0 당량)을 H2O (599.0 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (2M, 690.0 mL)을 제공하였다. H2O (420.0 mL) 및 EtOAc (42.0 mL) 중 491-5 (37.0 g, 121.6 mmol, 1.0 당량) 및 NaNO2 (83.8 g, 1.2 mol, 10.0 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 6.2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 의해 pH=7-8로 중성화하였고, 생성된 혼합물을 EtOAc (800.0 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (500.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 491-6 (34.0 g, 98.19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-491-6: (400 MHz, DMSO-d6) 8.36 (s, 1 H), 8.14-8.20 (m, 1 H), 8.06-8.13 (m, 1 H), 7.76 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 4.42-4.54 (m, 1 H), 3.45(s, 3 H), 3.05-3.21 (m, 1 H), 1.99-2.12 (m, 1 H), 1.65-1.88 (m, 5 H).
7. 491-7&8의 합성
라세미체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 55%-55%, 9.5 분)에 의해 정제하여 491-7 (29 g, 48.00% 수율)을 황색 고체로서 및 491-8 (29 g, 48.00% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-491-7: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.42 (m, 1 H), 8.13-8.19 (m, 1 H), 8.07-8.13 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 1 H), 7.58-7.68 (m, 1 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 3.39-3.51 (m, 3 H), 3.07-3.16 (m, 1 H), 1.99-2.11 (m, 1 H), 1.67 - 1.86 (m, 5 H).
H-NMR-491-8: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34-8.42 (m, 1 H), 8.14-8.19 (m, 1 H), 8.06-8.13 (m, 1 H), 7.72-7.79 (m, 1 H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 4.39-4.53 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 1.98-2.13 (m, 1 H), 1.64-1.83 (m, 5 H).
8. 491-9의 합성
MeOH (15.0 mL) 중 491-7 (2.0 g, 7.3 mmol, 1.0 당량), Pd/C (1.0 g, 10% 순도)의 혼합물을 탈기하였고 H2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 30℃에서 12 시간 동안 H2 분위기 (50 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하여 491-9 (1.7 g, 95.52% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였다.
H-NMR-491-9: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22-8.33 (m, 1 H), 6.86-6.96 (m, 1 H), 6.28-6.43 (m, 3 H), 4.90-5.10 (m, 2 H), 3.85-3.95 (m, 1 H), 3.31-3.35 (m, 3 H), 3.01-3.16 (m, 1 H), 1.95-2.16 (m, 1 H), 1.71-1.80 (m, 4 H), 1.58-1.68 (m, 1 H).
9. 491-10의 합성
MeOH (10.0 mL) 중 491-9 (450 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HOAc(223 mg, 3.7 mmol, 2.0 당량)를 적가하고 5-[[(3R)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (532 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (233 mg, 3.7 mmol, 2.0 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 DCM (10.0 mL x2)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 30/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 (680 mg, 71.32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
10. 491의 합성
DCM (5.0 mL) 중 491 (170 mg, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (157 mg, 1.9 mmol, 6.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 그리고 그 다음 DCM (0.5 mL) 중 트리포스겐 (49 mg, 0.5 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 5%-45%, 8 분)에 의해 정제하여 491 (114 mg, 62.23% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-491 (ES, m/z): [M+H]+ 539.3. H-NMR-491 (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.41-8.50 (m, 1 H), 8.32-8.39 (m, 1 H), 7.77-7.88 (m, 1 H), 7.59-7.68 (m, 2 H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.14 (br d, J = 14.6 Hz, 2 H), 4.23-4.34 (m, 1 H), 3.67-3.80 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 3 H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.10-3.24 (m, 2 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.19-2.30 (m, 1 H), 2.08-2.18 (m, 1 H), 1.86-1.99 (m, 4 H), 1.64-1.84 (m, 5 H), 1.01-1.12 (m, 1 H), 0.90-0.98 (m, 3 H).
11. 491-11의 합성
THF (30 mL) 중 (3R)-3-메틸피페리딘 (1.5 g, 15.1 mmol, 1 당량) 및 칼륨;브로모메틸 (트리플루오로)보라누이드 (3.04 g, 15.1 mmol, 1 당량)의 용액에 KHCO3 (3.03 g, 30.2 mmol, 2 당량) 및 KI (251 mg, 1.51 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (50 ml)으로 35℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 491-11 (2.5 g, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
12. 491-12의 합성
THF (32 mL) 및 물 (8 mL) 중 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.68 g, 5.64 mmol, 1 당량) 및 491-11 (2.47 g, 11.2 mmol, 2 당량)의 용액에 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (485 mg, 563 umol, 0.1 당량), Cs2CO3 (5.51 g, 16.9 mmol, 3 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였고, EtOAc (35 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을, PE/EA=1:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 491-12 (1.7 g, 91% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-491-12: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.55 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 5H), 0.93-0.83 (m, 4H)
13. 491-13의 합성
디옥산 (17 mL) 중 491-12 (1.7 g, 5.15 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl (4 M, 17 mL, 13.21 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였고, EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을, PE/EtOAc=6:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 491-13 (1 g, 68%)을 황색 오일로서 제공하였다.
H-NMR-491-13: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 5H), 1.59-1.51 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 483. 화합물 492의 합성
1. 492-1의 합성
t-BuOH (300 mL)　중 M-브로모페닐아세트산 (20 g, 93.003 mmol, 1 당량) 및 DMAP (1.14 g, 9.300 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 (Boc)2O (40.60 g, 186.006 mmol, 2 당량)를　실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다.　생성된 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다.　반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다.　수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다.　잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (16 g, 57.10%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 492-2의 합성
DMF (100 mL)　중 492-1 (8 g, 29.504 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (48.06 g, 147.520 mmol, 5 당량)을　0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 메틸 3-브로모시클로부탄-1-카르복실레이트 (17.09 g, 88.512 mmol, 3 당량)를　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다.　수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 492-2 (7.4 g, 58.90%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 492-3의 합성
DCM (50 mL)　중 492-2 (7.4 g, 19.307 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA (10 mL)를　실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.　이로써 492-3 (7.4 g, 97.23%)을 갈색 오일로서 생성하였다.
4. 492-4의 합성
DMF (100 mL)　중 492-3 (7.3 g, 22.312 mmol, 1 당량) 및 HATU (12.73 g, 33.468 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DIEA (8.65 g, 66.936 mmol, 3 당량) 및 1-아미노-3-메틸티오우레아 (3.05 g, 29.006 mmol, 1.3 당량)를　실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 물 (300　mL)로 희석하였다.　수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다.　잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 492-4 (6 g, 51.92%)를 갈색 황색 오일로서 제공하였다.
5. 492-5의 합성
H2O (100 mL)　중 NaOH (4.63 g, 115.856 mmol, 8 당량)의 교반된 용액에 492-4 (6 g, 14.482 mmol, 1 당량)를　실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다.　혼합물을 HCl (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.　이로써 492-5 (5 g, 72.25%)를 황색 고체로서 생성하였다.
6. 492-6의 합성
H2O (200 mL)　중 492-5 (5 g, 13.079 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (9.02 g, 130.790 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 HNO3 (130.7 mL g, 130.790 mmol, 10.00 당량, 1 M)을　실온에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다.　혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다.　생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH=10:1　(300　mL)에 용해하였다.　생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (2x50 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다.　미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.　이로써 492-6 (4 g, 69.86%)을 황색 고체로서 생성하였다.
7. 492-7의 합성
THF)　중 492-6 (3 g, 9.484 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 BH3-THF (42.83 mL, 42.830 mmol, 5 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다.　생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 실온에서 NH4 Cl (수성)로 퀀칭하였다.　수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다.　조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 20분 내에 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 492-7 (1.3 g, 43.52%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
8. 492-8의 합성
THF (20 mL)　중 492-7 (1.27 g, 3.777 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH (0.18 g, 4.532 mmol, 1.2 당량, 60%)를　0　℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 0　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (0.80 g, 5.665 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (수성) (60　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 60　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 492-8 (920 mg, 69.54%)을 백색 고체로서 제공하였다.
9. 492-9의 합성
MeCN (18 mL)　및　NH4OH (6 mL)　중 492-8 (920 mg, 2.627 mmol, 1 당량)의 용액에 Cu2O (150.34 mg, 1.051 mmol, 0.4 당량)를　압력 탱크에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100　℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (3 x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (25:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 492-9 (750 mg, 99.71%)를 백색 고체로서 제공하였다.
10. 492-10의 합성
DCE (15 mL)　중 492-9 (750 mg, 2.619 mmol, 1 당량) 및 I-2 (899.75 mg, 3.143 mmol, 1.2 당량)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1110.10 mg, 5.238 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 6　시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (3 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 492-10 (1 g, 68.59%)을 백색 고체로서 제공하였다.
11. 492-11의 합성
DCM (20 mL)　중 492-10 (0.98 g, 1.760 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (0.84 g, 10.560 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.21 g, 0.704 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (40　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (3 x 40　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 5% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 492-11 (700 mg, 68.24%)을 황색 고체로서 생성하였다.
12. 492의 합성
492-11 (700 mg)을　하기 조건 (컬럼: UniChiral OD-5H, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.56; RT2(분): 5.92; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (350 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.78; RT2(분): 7.00; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 492 (151.2 mg, 21.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-492(ES, m/z): [M+H]+ 583. NMR-492 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.92-0.99 (m, 4H), 1.53-1.79 (m, 7H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.37 (s, 5H), 3.43 (s, 2H),3.54 (s, 3H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.51-7.53 (t, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 484. 화합물 493의 합성
1. 493의 합성
492-11 (700 mg, 1.201 mmol, 1 당량)을　하기 조건 (컬럼: UniChiral OD-5H, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.56; RT2(분): 5.92; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (350 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.78; RT2(분): 7.00; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 493 (151.2 mg, 21.60%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-493(ES, m/z): [M+H]+ 583. NMR-493 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.91-0.98 (m, 4H), 1.53-1.89 (m, 7H), 1.99-2.12 (m, 3H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.89-3.95 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 6H), 3.48-3.49 (d, 2H),3.56 (s, 3H), 4.35-4.37 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.51-7.53 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 485. 화합물 494의 합성
1. 494의 합성
492-11(700 mg)을　하기 조건 (컬럼: UniChiral OD-5H, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.56; RT2(분): 5.92; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (270 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (270 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.73; RT2(분): 6.76; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 494 (104.7 mg, 14.96%)를　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-494(ES,m/z): [M+H]+ 583. NMR-494 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.95 (m, 4H), 1.53-1.78 (m, 6H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 3H), 2.55-2.56 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 5H), 3.47-3.49 (d, 2H),3.56 (s, 3H), 4.35-4.37 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.51-7.53 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 486. 화합물 495의 합성
1. 495의 합성
492-11 (700 mg)을　하기 조건 (컬럼: UniChiral OD-5H, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.56; RT2(분): 5.92; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (350 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 9.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.73; RT2(분): 6.76; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 495 (104.7 mg, 14.96%)를　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-495(ES, m/z): [M+H]+ 583. NMR-495 (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.91-0.96 (m, 4H), 1.53-1.55 (m, 1H),1.66-1.79 (m, 6H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 5H), 3.50-3.55 (m, 5H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.51-7.53 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 487. 화합물 496의 합성
1. 496-1의 합성
DCE (10 mL) 중 288-10 (500 mg, 1.870 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 328-2 (691.20 mg, 2.431 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1189.18 mg, 5.610 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 496-1 (470 mg, 44.57%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 496-2의 합성
DCM (10 mL) 중 496-1 (450 mg, 0.840 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (664.56 mg, 8.400 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (99.72 mg, 0.336 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 496-2 (300 mg, 61.67%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 496의 합성
496-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.50; RT2(분): 8.07; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 496 (139.7 mg, 46.10%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-496 (ES, m/z): [M+H]+ 562. H-NMR-496 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.51-0.58 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 7H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.40-4.42 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 2H), 8.22-8.25 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 488. 화합물 497의 합성
1. 497의 합성
496-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.50; RT2(분): 8.07; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 497 (135.1 mg, 44.63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-497 (ES, m/z): [M+H]+ 562. H-NMR-497 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.51-0.58 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.40-4.42 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.22-8.25 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 489. 화합물 498의 합성
1. 498-1의 합성
DCM (20 mL) 중 피라졸리딘-3-온 히드로클로리드 (2 g, 16.320 mmol, 1 당량) 및 DIEA (4.22 g, 32.640 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 CbzCl (4.18 g, 24.480 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 498-1 (1.2 g, 33.39%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 498-2의 합성
DMF (11 mL) 중 498-1 (1.1 g, 4.995 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaH (0.40 g, 9.990 mmol, 2 당량, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (1.42 g, 9.990 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 498-2 (800 mg, 68.37%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 498-3의 합성
20 mL MeOH 중 498-2 (800 mg, 3.415 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 80 mg)를 질소 분위기 하에 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 1 시간 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (3x20 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 498-3 (250 mg, 73.12%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 498-4의 합성
DMF (8 mL) 중 498-3 (250 mg, 2.497 mmol, 1 당량) 및 541-2 (1176.46 mg, 3.745 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (690.19 mg, 4.994 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 498-4 (450 mg, 54.07%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 498-5의 합성
THF (1.5 mL) 중 498-4 (430 mg, 1.290 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HCl (1.5 mL, 1M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 498-5 (300 mg, 80.96%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 498-6의 합성
DCE (5 mL) 중 498-5 (280 mg, 0.975 mmol, 1 당량) 및 244b (283.46 mg, 1.170 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (619.79 mg, 2.925 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 498-6 (400 mg, 79.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 498의 합성
DCM (10 mL) 중 498-6 (380 mg, 0.740 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (351.17 mg, 4.440 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (76.84 mg, 0.259 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 498 (236.3 mg, 58.48%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-498 (ES, m/z): [M+H]+ 540. H-NMR-498 (400 MHz, CD3OD-d4, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 5H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.92-3.95 (d, 1H), 4.01-4.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
실시예 490. 화합물 499의 합성
1. 499-1의 합성
360 mL MeOH 중 벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 31.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 2g)를 질소 분위기 하에 500 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 499-1 (7 g, 90%)을 무색 오일로서 생성하였다.
2. 499-2의 합성
DCE (10 mL) 중 499-1 (1 g, 4.09 mmol, 1.0 당량) 및 266b (1.8 g, 4.09 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 STAB (1.7 g, 8.18 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 499-2 (900 mg, 32%)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 491. 화합물 500의 합성
1. 500-1의 합성
40 mL 바이알에 485-2 (500 mg, 1.065 mmol, 1 당량), (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로리드 (113.89 mg, 1.278 mmol, 1.2 당량), TEA (431.10 mg, 4.260 mmol, 4 당량), Ti(Oi-Pr)4 (605.41 mg, 2.130 mmol, 2 당량) 및 THF (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (133.85 mg, 2.130 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 37% B에서 57% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.83)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 500-1 (200 mg, 34.26%)을 황색 고체로서 제공하였다
2. 500의 합성
500-1 (200 mg, 0.369 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 7*25cm, 10 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.72; RT2(분): 15.97; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 500 (52.9 mg, 25.82%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-500 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-500 1H NMR (400 MHz, MeOD ppm) δ1.40-1.42 (d, 3H), δ1.75-1.77 (m, 1H), δ1.80-2.15 (m, 5H), δ2.22-2.29 (m, 2H), δ2.41-2.43 (m, 1H), δ2.65-2.87 (m, 2H), δ2.02-3.04 (m, 1H), δ3.26-3.29 (m, 2H), δ3.48 (s, 3H), δ4.28-4.31 (d, 1H), δ5.11-5.25 (m, 1H), δ7.14 (s, 1H), δ7.19 (s, 1H), δ7.26-7.28 (d, 1H), δ7.48-7.52 (t, 1H), δ7.64-7.67 (m, 2H), δ7.71 (s, 1H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 492. 화합물 501의 합성
1. 501의 합성
500-1 (200 mg, 0.369 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 7*25cm, 10 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 15% B에서 15% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.72; RT2(분): 15.97; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 501 (62 mg, 30.66%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-501 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-501 1H NMR (400 MHz, MeOD ppm) δ1.40-1.42 (d, 3H), δ1.75-1.77 (m, 1H), δ1.80-2.15 (m, 5H), δ2.22-2.29 (m, 2H), δ2.41-2.43 (m, 1H), δ2.65-2.87 (m, 2H), δ2.02-3.04 (m, 1H), δ3.26-3.29 (m, 2H), δ3.48 (s, 3H), δ4.28-4.31 (d, 1H), δ5.11-5.25 (m, 1H), δ7.14 (s, 1H), δ7.19 (s, 1H), δ7.26-7.28 (d, 1H), δ7.48-7.52 (t, 1H), δ7.64-7.67 (m, 2H), δ7.71 (s, 1H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 493. 화합물 502의 합성
1. 502-1의 합성
DMF (50 mL) 중 2-브로모-1H-이미다졸 (5 g, 34.019 mmol, 1 당량) 및 NaH (2.04 g, 85.047 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (14.19 g, 102.057 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (200:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 502-1 (5.5 g, 70.96%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 502-2의 합성
250mL 둥근-바닥 플라스크에 502-1 (1.3 g, 2.568 mmol, 1 당량) 및 디옥산 (130 mL), KOAc (503.96 mg, 5.136 mmol, 2 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.61 g, 10.272 mmol, 4 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (281.80 mg, 0.385 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 502-2 (750 mg, 47.51%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 502의 합성
디옥산 (8 mL) H2O (2 mL) 중 502-2 (750 mg, 3.658 mmol, 2 당량) 및 502-1 (1012.03 mg, 1.829 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 K3PO4 (1164.56 mg, 5.487 mmol, 3 당량) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (178.79 mg, 0.274 mmol, 0.15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (350mg)을 하기 조건 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 35% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 5.88)으로분취용-HPLC에 의해 정제하여 502 (166.4 mg, 16.40%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-502 (ES, m/z): [M+H]+ 552. H-NMR-502 (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 1.75-1.81 (m, 1H), δ1.88-1.95 (m, 4H), δ2.24-2.29 (m, 1H), δ3.30-3.35 (m, 1H), δ3.38 (s, 3H), δ3.56 (s, 3H), δ3.78-3.81 (m, 2H), δ4.26-4.89 (m, 3H), δ7.12-7.13 (d, 1H), δ7.23 (s, 1H), δ7.27-7.29 (d, 1H), δ7.33-7.36 (m, 2H), δ7.49-7.54 (m, 1H), δ7.66-7.71 (m, 2H), δ7.29(s, 1H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 494. 화합물 503의 합성
1. 503의 합성
DCE (40 mL) 중 247c (400 mg, 0.878 mmol, 1 당량) 및 6-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로리드 (372.28 mg, 1.756 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (177.75 mg, 1.756 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (372.28 mg, 1.756 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 30%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 503 (98.8 mg, 20.02%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-503 (ES, m/z): [M+H]+ 551. H-NMR-503 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.25 (s, 4H), 1.23-1.34 (d, 4H), 1.68-1.81 (m, 5H), 2.08-2.10 (s, 1H), 2.33-2.67 (m, 4H), 3.21-3.23 (s, 1H), 3.31-3.32 (s, 2H), 3.41-3.43 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
실시예 495. 화합물 504의 합성
1. 504-1의 합성
THF (4.0 mL)　중 [브로모(디듀테리오)메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (339 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량)　및 5-아자스피로[2.3]헥산 (200 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량, HCl)의 용액에 KHCO3 (334 mg, 3.4 mmol, 2.0 당량)　및 KI (27 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (5 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 수득된 504-1 (270 mg, 78.73% 수율)을 제공하였다.
2. 504의 합성
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 504-1 (170 mg, 2.0 당량), 6-브로모-2-[3-[(R)-시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (210 mg, 1.0 당량), Cs2CO3 (405 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판; 메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (35 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 60% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.3)에 의해 정제하여 504 (62 mg, 28.41% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-504: (ES, m/z): [M+H]+ 525.2. H-NMR-504: (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.55 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 1.96-1.83 (m, 4 H), 1.82-1.71 (m, 1 H), 0.73 (s, 4 H).
실시예 496. 화합물 505의 합성
1. 505-1의 합성
THF (4 mL) 중 526-1 (303.62 mg, 1.50 mmol, 1 당량), 5-아자스피로[2.4]헵탄 (200 mg, 1.50 mmol, 1 당량, HCl), KHCO3 (299.70 mg, 2.99 mmol, 2 당량), KI (24.85 mg, 149.68 umol, 0.1 당량)의 혼합물 및 그 다음 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였고, 그 다음 잔류물을 아세톤 (20 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 505-1 (0.28 g, 85%)을 황색 오일로서 제공하였다. NN
2. 505의 합성
THF (5 mL) /H2O (1 mL) 중 505-1 (0.22 g, 1.00 mmol, 1 당량)의 용액에 Xphos Pd G4 (86.40 mg, 100.41 umol, 0.1 당량), 6-브로모-2-[3-[(R)-시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (305.05 mg, 602.48 umol, 0.6 당량) 및 Cs2CO3 (981.51 mg, 3.01 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-100% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (157 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 30% B; 파장: 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 505(79.1 mg, 49.8%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-505: (ES, m/z): [M+H]+ 539.27. H-NMR-505: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1 H), 7.84-7.75 (m, 1 H), 7.69-7.58 (m, 2 H), 7.54-7.43 (m, 1 H), 7.32-7.22 (m, 1 H), 7.20-7.07 (m, 2 H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 2.31-2.18 (m, 1 H), 2.01-1.67 (m, 7 H), 0.70-0.59 (m, 4 H).
실시예 497. 화합물 506_P1&P2의 합성
1. 506-1의 합성
디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (5 g, 16.78 mmol, 1 당량), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (6.23 mL, 18.4 mmol, 1.1 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (589 mg, 839 umol, 0.05 당량)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 KF (수성 400 mL) 산화에 의해 퀀칭하였고, 그 다음 물 (100 mL)로 희석하였고 EtOAc (150 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-1 (4.4 g, 90%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-506-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 3H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
2. 506-2의 합성
HCl (0.7 mL) 및 디옥산 (45 mL) 중 506-1 (4.4 g, 15.21 mmol, 1 당량)의 용액에. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (600 mL)을 사용해 pH=8로 조정하였고 EtOAc (200 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (3:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-2 (3.8 g, 95%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 506-3의 합성
DCE (70 mL) 중 506-2 (3.8 g, 14.5 mmol, 1 당량) 및 (3S)-3-메틸피페리딘 (2.96 g, 21.8 mmol, 1.5 당량, HCl)의 용액에 테트라이소프로폭시티타늄 (17.2 mL, 58.2 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3 (9.25 g, 43.6 mmol, 3 당량)을 20℃에서 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (300 ml)에 의해 pH = 8로 조정하였고 EtOAc (100 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/ MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-3 (3.2 g, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-506-3: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.62-1.41 (m, 5H), 1.32-1.25 (m, 3H), 0.80-0.70 (m, 4H)
4. 506-4의 합성
HCl (30 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중 506-3 (3.2 g, 9.29 mmol, 1 당량)의 용액에 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 ml)에 의해 pH = 8로 조정하였고 EtOAc (100 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/ MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-4 (2.1 g, 75%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-506-4: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 3H), 0.82-0.71 (m, 5H)
5. 506-5의 합성
MeOH (15 mL) 중 506-4 (0.9 g, 3.0 mmol, 1 당량) 및 341-6 (684 mg, 3.0 mmol, 1 당량)의 용액에 HOAc (514 uL, 8.99 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (376 mg, 5.99 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 ml)에 의해 pH = 8로 조정하였고 DCM (50 ml x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/ MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-5 (0.9 g, 58%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 506-6의 합성
DCM (5 mL) 중 506-5 (370 mg, 721 umol, 1 당량)의 용액에 Py (349 uL, 4.33 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (107 mg, 361 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 3개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 함께 워크업하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc /MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 506-6 (0.9 g, 35.5%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 506-P1&P2의 합성
506-6 (0.9 g)을 하기 조건 (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH];B%: 27%-27%,6분, 유속: 55 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 4.71; RT2 (분): 6.03)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 506_P1 (206 mg, 26%)을 황색 고체로서 및 506_P2 (239.6mg, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-506_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 539.3 1H-NMR-506_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
MS-506-P2: (ES, m/z): [M+H]+ 539.3 1H-NMR-506_P2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 3H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H).
실시예 498. 화합물 507의 합성
1. 507-1의 합성
DMF (10 mL) 중 NaH (469.14 mg, 60% 순도, 1.22 당량)의 용액을 0℃로 질소 분위기 하에 냉각하였다. 그 다음 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 9.61 mmol, 1 당량)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 요오도메탄 (897 uL, 14.4 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 ml)에 의해 퀀칭하였고 EtOAc (3 x50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EA=1:1로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 507-1 (1.45 g, 75%)을 백색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-507-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.24 (s, 1H), 3.94-2.95 (m, 7H), 2.13 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)
2. 507-2의 합성
DCM (10 mL) 중 507-1 (1.13 g, 5.61 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 8.42 mL, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축하여 507-2 (560 mg, 미정제)를 백색 오일로서 제공하였다.
3. 507-3의 합성
THF (8 mL) 중 507-2 (560 mg, 5.54 mmol, 1 당량), 칼륨; 브로모메틸 (트리플루오로) 보라누이드 (1.11 g, 5.54 mmol, 1 당량), KI (91.9 mg, 553 umol, 0.1 당량), KHCO3 (1.11 g, 11.1 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하였고 질소로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 아세톤으로 40℃에서 60분 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 507-3 (1.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 507의 합성
THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 507-3 (655 mg, 2.96 mmol, 5 당량) 및 487-2 (300 mg, 592 umol, 1 당량)의 용액에 XPhos (28.2 mg, 59.25 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (579 mg, 1.78 mmol, 3 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판; 메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (51 mg, 59.2 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하였고 EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH=10:1로 용리된, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (230 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), B: ACN; 유속: 50ml/분 구배: 8분 내에 1% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5 분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 507 (41 mg, 13%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-507: (ES, m/z): [M+H]+ 541.1. 1H-NMR-507 (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.08 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 1H).
실시예 499. 화합물 508의 합성
1. 508-1의 합성
DCE (10 mL) 중 329-2 (1001.64 mg, 3.291 mmol, 1.1 당량) 및 288-10 (800 mg, 2.992 mmol, 1.00 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1268.46 mg, 5.984 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 508-1 (650 mg, 37.14%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 508-2의 합성
DCM (10 mL) 중 508-1 (650 mg, 1.170 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (555.21 mg, 7.020 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (121.50 mg, 0.409 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (60 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 508-2 (300 mg, 43.65%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 508의 합성
508-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.87; RT2(분): 8.06; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 508 (114.0 mg, 37.16%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-508 (ES, m/z): [M+H]+ 582. H-NMR-508 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.25-1.39 (d, 3H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.61-1.85 (m, 8H), 2.07-2.08 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.67-2.68 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.38-4.40 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.70-7.75 (d, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 500. 화합물 509의 합성
1. 509-1의 합성
DCE (10 mL) 중 288-10 (500 mg, 1.870 mmol, 1.00 당량) 및 I-2 (593.07 mg, 2.057 mmol, 1.1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (792.79 mg, 3.740 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (60 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 509-1 (470 mg, 43.31%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 509-2의 합성
DCM (10 mL) 중 509-1 (470 mg, 0.871 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (413.38 mg, 5.226 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (90.46 mg, 0.305 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 10분 내에 30%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 509-2 (260 mg, 49.08%)를 황색 고체로서 생성하였다.
3. 509의 합성
509-2 (260 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.67; RT2(분): 8.16; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 509 (92.6 mg, 35.15%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-509 (ES, m/z): [M+H]+ 566. H-NMR-509 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.00-1.10 (d, 3H), 1.63-1.85 (m, 6H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.41-3.53 (m, 5H), 3.73-3.75 (d, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 501. 화합물 510의 합성
1. 242-8의 합성
압력 탱크 반응기에 NH4OH (150 mL) 및 MeCN (150 mL) 중 242-6 (10 g, 30.845 mmol, 1 당량), L-프롤린 (0.07 g, 0.617 mmol, 0.1 당량) 및 Cu2O (0.88 g, 6.150 mmol, 0.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 242-8 (4.7 g, 52.68%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 510-1의 합성
실온에서 DCE (6 mL) 중 242-8 (600 mg, 2.305 mmol, 1 당량) 및 328-2 (786.29 mg, 2.766 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액/혼합물에. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (977.00 mg, 4.610 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 17:1)에 의해 정제하여 510-3 600 mg, 49.25%)을 백색 고체로서 제공하였다.
3. 510-2의 합성
DCM (6 mL) 중 510-1 (600 mg, 1.135 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (538.71 mg, 6.810 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (131.36 mg, 0.443 mmol, 0.39 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x40 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 510-4 (320 mg, 50.83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
4. 510-0의 합성
510-4 (320 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.24; RT2(분): 8.45; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 510 (114.3 mg, 35.71%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-510 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-510 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.48-0.58 (d, 4H), 1.68-1.82 (m, 7H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 502. 화합물 511의 합성
1. 511-1의 합성
DCE (20 mL) 중 242-8 (500 mg, 1.921 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 I-2 (664.43 mg, 2.305 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (814.16 mg, 3.842 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 511-1 (500 mg, 46.43%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 511-2의 합성
DCM (10 mL) 중 511-1 (480 mg, 0.901 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (712.90 mg, 9.010 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (106.97 mg, 0.360 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 511-2 (350 mg, 66.74%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 511의 합성
511-2 (350 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.61; RT2(분): 8.01; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 511 (124.2 mg, 35.49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-511 (ES, m/z): [M+H]+ 559. H-NMR-511 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.03-1.04 (d, 3H), 1.70-1.84 (m, 6H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.45-3.51 (m, 5H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 503. 화합물 512의 합성
1. 512-1의 합성
디옥산 (30 mL) 중 441-3 (1.2 g, 2.370 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.237 mmol, 0.1 당량); 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (0.17 g, 0.474 mmol, 0.2 당량) 및 TMEDA (0.55 g, 4.733 mmol, 2.00 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하였고 그 다음 CO/H2=1:1로 110℃에서 밤새 동안 15atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 512-1 (800 mg, 68.93%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 512-2의 합성
DCE (20 mL) 중 512-1 (780 mg, 1.713 mmol, 1 당량) 및 메틸아민 히드로클로리드 (346.90 mg, 5.139 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TEA (519.92 mg, 5.139 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1088.92 mg, 5.139 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 512-2 (580 mg, 64.78%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 512-3의 합성
THF (10 mL) 중 512-2 (560 mg, 1.190 mmol, 1 당량) 및 TEA (361.33 mg, 3.570 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 Ac2O (364.53 mg, 3.570 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 12:1)에 의해 정제하여 512-3 (450 mg, 71.55%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 512의 합성
512-3 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.23; RT2(분): 10.39; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 512 (150.7 mg, 32.58%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-512 (ES, m/z): [M+H]+ 513. H-NMR-512 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.68-1.91 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.78-2.89 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.51-4.58 (s, 2H), 6.26-6.30 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.76-7.78 (d, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 504. 화합물 513의 합성
1. 513의 합성
512-3 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.23; RT2(분): 10.39; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 513 (147.3 mg, 32.00%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-513 (ES, m/z): [M+H]+ 513. H-NMR-513 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.68-1.91 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.78-2.89 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.51-4.58 (s, 2H), 6.26-6.30 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.76-7.78 (d, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 505. 화합물 514의 합성
1. 514의 합성
510-2 (320 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.24; RT2(분): 8.45; 18 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 514 (112.2 mg, 35.06%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-514 (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR-510 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.48-0.58 (d, 4H), 1.68-1.82 (m, 7H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 506. 화합물 515의 합성
1. 515의 합성
511-2 (350 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.61; RT2(분): 8.01; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 515 (136.9 mg, 38.25%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-515 (ES, m/z): [M+H]+ 559. H-NMR-515 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.03-1.04 (d, 3H), 1.70-1.84 (m, 6H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.45-3.51 (m, 5H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 507. 화합물 516의 합성
1. 516의 합성
508-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.87; RT2(분): 8.06; 제2 피크는 생성물임.)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 516 (113.8 mg, 37.25%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-516 (ES, m/z): [M+H]+ 582. H-NMR-516 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.25-1.39 (d, 3H), 1.52-1.86 (m, 9H), 2.07-2.08 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.38-4.40 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 508. 화합물 517의 합성
1. 517의 합성
509-2 (260 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.67; RT2(분): 8.16; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 517 (96.6 mg, 36.67%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-517 (ES, m/z): [M+H]+ 566. H-NMR-517 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.00-1.10 (d, 3H), 1.63-1.85 (m, 6H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 5H), 3.73-3.75 (d, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.69-7.70 (d, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.37 (s, 1H).
실시예 509. 화합물 518의 합성
1. 518-1의 합성
DCE (10 mL) 중 247c (700 mg, 1.537 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 3-(2-메톡시에톡시)피페리딘 (489.46 mg, 3.074 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (651.49 mg, 3.074 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (80 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 10%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 518-1 (300 mg, 31.63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 518의 합성
518-1 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.27; RT2(분): 11.95; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 518 (82.2 mg, 26.55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS-518 (ES, m/z): [M+H]+ 599.
H-NMR-518 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.08-1.23 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 510. 화합물 519의 합성
1. 519의 합성
518-1 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.27; RT2(분): 11.95; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 519 (125.1 mg, 41.49%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-519 (ES, m/z): [M+H]+ 599. H-NMR-519 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.08-1.23 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.74-2.03 (m, 7H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 511. 화합물 520의 합성
1. 520의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (380 mg, 0.808 mmol, 1 당량), DCM (5 mL), TEA (245.19 mg, 2.424 mmol, 3 당량) 및 MsCl (101.76 mg, 0.889 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 30% B에서 48% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.57)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 520 (81.6 mg, 18.25%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-520 (ES, m/z): [M+H]+ 549. H-NMR- 520 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.65-1.93 (m, 5H), 2.04-2.20 (s, 1H), 2.69-2.80 (s, 3H), 2.94-3.08 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.39-3.50 (s, 3H), 4.02-4.17 (s, 2H), 4.21-4.38 (d, 1H), 6.87-6.99 (s, 1H), 7.16-7.27 (d, 1H), 7.31-7.41 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 1H), 7.73-7.80 (s, 1H), 7.80-7.87 (s, 1H), 8.26-8.42 (s, 1H).
실시예 512. 화합물 521의 합성
1. 521의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (350 mg, 0.744 mmol, 1 당량), DCM (4 mL), TEA (225.83 mg, 2.232 mmol, 3 당량) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (136.56 mg, 0.893 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B에서 51% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.57)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 521 (100.3 mg, 24.53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-521 (ES, m/z): [M+H]+ 543. H-NMR-521-1724 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.60-1.91 (m, 5H), 2.01-2.16 (s, 1H), 2.22-2.35 (s, 3H), 3.14-3.30 (m, 1H), 3.36-3.39 (s, 2H), 3.40-3.46 (s, 5H), 3.58-3.71 (s, 3H), 4.18-4.31 (d, 1H), 6.99-7.12 (s, 1H), 7.12-7.29 (d, 1H), 7.29-7.37 (s, 1H), 7.37-7.52 (m, 1H), 7.62-7.74 (m, 2H), 7.74-7.83 (s, 1H), 8.25-8.41 (s, 1H).
실시예 513. 화합물 522의 합성
1. 522의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 521 (280 mg, 0.516 mmol, 1 당량), MeOH (1 mL), THF (1 mL), H2O (3 mL) 및 NaOH (61.92 mg, 1.548 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 1 M HCl (20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (190 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 12% B에서 36% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.45)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 522 (92.1 mg, 33.70%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-522 (ES, m/z): [M+H]+ 529. H-NMR-522 (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.65-1.90 (m, 5H), 2.00-2.17 (s, 1H), 2.23-2.34 (s, 3H), 3.15-3.30 (s, 3H), 3.43-3.46 (s, 3H), 3.46-3.51 (d, 2H), 4.12-4.43 (d, 1H), 7.06-7.15 (s, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.27-7.40 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.73-7.86 (s, 1H), 8.28-8.41 (s, 1H).
실시예 514. 화합물 523의 합성
1. 523의 합성
DCE (10 mL) 중 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1.00 당량) 및 2-메틸-2,8-디아자스피로 [4.5] 데칸-1-온 히드로클로리드 (337.09 mg, 1.647 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (222.19 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (465.35 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 523 (124.2 mg, 18.39%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-523 (ES, m/z): [M+H]+ 608. H-NMR-523 (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.25-1.35 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.18-3.31 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 515. 화합물 524의 합성
1. 524의 합성
DCE (10 mL) 중 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1.00 당량) 및 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트 (378.10 mg, 1.098 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TEA (166.64 mg, 1.647 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (465.35 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (80 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (178 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B에서 54% B, 파장: 254 nm; RT1(분): 7.9)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 524 (145.9 mg, 23.01%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-524: (ES, m/z): [M+H]+ 567
H-NMR-524: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 1.61-1.85 (m, 9H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.34-4.38 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 516. 화합물 525의 합성
1. 525의 합성
DCE (6 mL) 중 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1 당량) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (209.45 mg, 1.647 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 TEA (333.28 mg, 3.294 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (698.03 mg, 3.294 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x30 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 525 (213.6 mg, 33.65%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-525: (ES, m/z): [M+H]+ 567. H-NMR-525: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.91 (m, 9H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.08-2.41 (m, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.17-4.37 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.21-7.31 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 517. 화합물 526의 합성
1. 526-1의 합성
THF (39 mL) 중 디브로모(디듀테리오)메탄 (5 g, 28.43 mmol, 1 당량) 및 트리이소프로필 보레이트 (5.3 g, 28.43 mmol, 6.54 mL, 1 당량)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 11.37 mL, 1 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 그 다음 반응을 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄술폰산 (1.37 g, 14.22 mmol, 1.01 mL, 0.5 당량)을 혼합물에 이 온도에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 KHF2 (6.66 g, 85.30 mmol, 2.81 mL, 3 당량) 및 H2O (7.8 mL)를 반응 혼합물에 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (40 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하여 526-1 (5 g, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 526-2의 합성
THF (3 mL) 중 [브로모(디듀테리오)메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (130 mg, 640.88 umol, 1 당량) 및 4-플루오로-4-메틸-피페리딘 (98.45 mg, 640.88 umol, 1 당량, HCl)의 용액에 KHCO3 (128.32 mg, 1.28 mmol, 2 당량), 4-플루오로-4-메틸-피페리딘 (98.45 mg, 640.88 umol, 1 당량, HCl) 및 KI (10.64 mg, 64.09 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고, 그 다음 잔류물을 아세톤 (20 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 526-2 (0.111 g, 72.4%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 526의 합성
THF (5 mL) / H2O (1 mL) 중 526-2 (225 mg, 941.03 umol, 1 당량), 6-브로모-2-[3-[(R)-시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (285.88 mg, 564.62 umol, 0.6 당량), Xphos Pd G4 (80.97 mg, 94.10 umol, 0.1 당량), Cs2CO3 (919.82 mg, 2.82 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-100% MeOH/ DCM)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (250 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 40% B; 파장: 220 nm)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 526 (96.8 mg, 37.5%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS: (ES, m/z): [M+H]+ 559.27. H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1 H), 7.72-7.68 (m, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.44 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.32-4.25 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 2.77-2.74 (m, 2 H), 2.52-2.39 (m, 2 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 2.01-1.63 (m, 10 H), 1.40-1.31 (m, 3 H).
실시예 518. 화합물 527의 합성
1. 527-1의 합성
THF (39.0 mL) 중 디브로모(디듀테리오)메탄 (5.0 g, 28.4 mmol, 1.0 당량) 및 트리이소프로필 보레이트 (5.3 g, 28.4 mmol, 6.5 mL, 1.0 당량)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 11.4 mL, 1.0 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 그 다음 반응을 1.5 시간 동안 교반하였고, 메탄술폰산 (1.4 g, 14.2 mmol, 1.0 mL, 0.5 당량)을 혼합물에 이 온도에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 KHF2 (6.7 g, 85.3 mmol, 2.8 mL, 3.0 당량) 및 H2O (7.8 mL)를 반응 혼합물에 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (40.0 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하여 백색 고체로서 수득된 527-1 (3.0 g, 52.01% 수율)을 제공하였다.
2. 527-2의 합성
THF (5.0 mL)　중 527-1 (294 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)　및 (2R)-2-메틸모르폴린 (200 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량, HCl)의 용액에 KHCO3 (291 mg, 2.9 mmol, 2.0 당량)　및 KI (24 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (5.0 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 수득된 527-2 (300 mg, 92.53% 수율)를 제공하였다.
3. 527의 합성
THF (6.0 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 527-2 (165 mg, 1.5 당량), 6-브로모-2-[3-[(R)-시클로부틸-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 (250 mg, 1.0 당량), CS2CO3 (482 mg, 3.0 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (42 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20.0 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15.0 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10.0 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 60% B; 파장: 220 nm;)에 의해 정제하여 황색 고체로서 수득된 527 (85 mg, 31.36% 수율)을 제공하였다.
MS: (ES, m/z): [M+H]+ 543.3. H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (br d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.29 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.92-3.82 (m, 1 H), 3.71-3.62 (m, 2 H), 3.59-3.51 (m, 3 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.88-2.71 (m, 2 H), 2.30-2.17 (m, 2 H), 1.96-1.85 (m, 5 H), 1.82-1.74 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
실시예 519. 화합물 528의 합성
1. 528-1의 합성
THF (5 mL) 중 2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.3 g, 2.51 mmol, 1 당량, HCl), 칼륨;브로모메틸 (트리플루오로)보라누이드 (504 mg, 2.51 mmol, 1 당량), KHCO3 (502.31 mg, 5.02 mmol, 2 당량) 및 KI (41.6 mg, 251 umol, 0.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 아세톤 (50 mL)으로 35℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 528-1 (410 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 528의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 487-2 (0.3 g, 592 umol, 1 당량) 및 528-1 (361 mg, 1.78 mmol, 3 당량)의 용액에 XPhos (28.2 mg, 59.2 umol, 0.1 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]-페닐]팔라듐(1+) (50.9 mg, 59.2 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (579 mg, 1.78 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml) 및 EtOAc (30 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 생성물 (230 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 1% B에서 35% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 6.2)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 528 (32 mg, 10%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-528: (ES, m/z): [M+H]+ 523.2.
1H-NMR-528: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44-8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.98 (J = 9.2 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 5H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 1H).
실시예 520. 화합물 529의 합성
1. 529-1의 합성
THF (11 mL)　중 574-1 (1.11 g, 3.301 mmol, 1 당량)의 용액을 NaH (0.24 g, 5.942 mmol, 1.8 당량, 60%)로 1시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 MeI (1.08 g, 7.592 mmol, 2.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 30 mL의 포화 NH4Cl(수성)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 529-1 (1.22 g, 94.96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 529-2의 합성
50mL 압력 탱크 반응기에 529-1 (1.22 g, 3.483 mmol, 1 당량), Cu2O (0.35 g, 2.438 mmol, 0.7 당량), MeCN (18 mL) 및 NH4OH (18 mL)를　실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 105℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 529-2 (400 mg, 38.10%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 529-3의 합성
DCE (4 mL)　중 529-2 (400 mg, 1.397 mmol, 1 당량)의 용액을 I-2 (519.85 mg, 1.816 mmol, 1.3 당량)로 2시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 NaBH(OAc)3 (444.04 mg, 2.095 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 529-3 (470 mg, 57.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 529-4의 합성
DCM (10 mL) 중 529-3 (460 mg, 0.826 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (392.18 mg, 4.956 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (98.08 mg, 0.330 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (15 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 529-4 (270 mg, 56.08%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 529의 합성
529-4 (270 mg, 0.463 mmol, 1 당량)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 27분 내에 65% B에서 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.42; RT2(분): 25.02; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 -529 (113.4 mg, 42.00%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-529:(ES, m/z): [M+H]+ 583
NMR-529: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.91-0.96 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.60-1.78 (m, 5H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.24-4.26 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.50-7.54 (t, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 521. 화합물 530의 합성
1. 530의 합성
529-4 (270 mg, 0.463 mmol, 1 당량)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 27분 내에 65% B에서 65% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.42; RT2(분): 25.02; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 530 (91.1 mg, 33.74%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-530:(ES,m/z): [M+H]+ 583
NMR-530: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.91-0.97 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.61-1.78 (m, 5H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.24-4.26 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.50-7.54 (t, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 522. 화합물 531의 합성
1. 531-1의 합성
디옥산 (10 mL)　중 441-3 (1 g, 1.975 mmol, 1 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.50 g, 1.975 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 KOAc (0.23 g, 2.370 mmol, 1.2 당량)　및　Pd(dppf)Cl2 (0.29 g, 0.395 mmol, 0.2 당량)를　질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
2. 531-2의 합성
디옥산 (10 mL)　및　H2O (2 mL)　중 531-1 (1.09 g, 1.970 mmol, 1 당량) 및 5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라졸 (0.48 g, 2.955 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (0.54 g, 3.940 mmol, 2 당량)　및 Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.197 mmol, 0.1 당량)를　질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH　20:1)에 의해 정제하여 531-2 (450 mg, 44.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 531의 합성
531-2 (450 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.03; RT2(분): 9.47; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 531 (197.2 mg, 43.82%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-531:(ES, m/z): [M+H]+ 510
NMR-531: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.74-1.84 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.43-4.46 (d, 1H), 6.29-6.33 (t, 1H), 7.12-7.14 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81-7.82 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 523. 화합물 532의 합성
1. 532-0의 합성
531-2 (450 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.03; RT2(분): 9.47; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 532 (190.5 mg, 42.33%)를　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-532:(ES, m/z): [M+H]+ 510
NMR-532: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.72-1.84 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.19 (s, 3H),4.43-4.46 (d, 1H), 6.29-6.33 (t, 1H), 7.12-7.14 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81-7.82 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 524. 화합물 533의 합성
1. 533-1의 합성
DCE (30 mL) 중 242-8 (1 g, 3.841 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (1.17 g, 4.609 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1.63 g, 7.682 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 533-1 (1.1 g, 56.31%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 533-2의 합성
DCM (30 mL) 중 533-1 (1.1 g, 2.207 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.75 g, 22.070 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.26 g, 0.883 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 533-2 (950 mg, 77.98%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
3. 533-3의 합성
1,4-디옥산 (30 mL) 중 533-2 (900 mg, 1.717 mmol, 1 당량) 및 TMEDA (398.95 mg, 3.433 mmol, 2.00 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (123.09 mg, 0.343 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2 (38.54 mg, 0.172 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하였고 그 다음 CO/H2=1:1로 85℃에서 밤새 동안 15atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 533-3 (650 mg, 74.39%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 533-4의 합성
DCE (8 mL) 중 533-3 (630 mg, 1.331 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로리드 (318.28 mg, 2.662 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (269.32 mg, 2.662 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (564.06 mg, 2.662 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 533-4 (320 mg, 43.60%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 533의 합성
533-4 (320 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.67; RT2(분): 9.59; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 533 (122.4 mg, 38.10%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-533: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR-533: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.50 (s, 4H), 1.67-1.82 (m, 5H), 2.04-2.08 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.24-29 (m, 4H), 3.46 (s, 5H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 525. 화합물 534의 합성
1. 534-1의 합성
DCE (20 mL) 중 329-2 (600 mg, 1.972 mmol, 1.2 당량) 및 242-10 (427.74 mg, 1.643 mmol, 1 당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1044.76 mg, 4.930 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 534-1 (600 mg, 66.56%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 534-2의 합성
DCE (15 mL) 중 534-1 (600 mg, 1.094 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (519.06 mg, 6.564 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (126.57 mg, 0.427 mmol, 0.39 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 534-2 (320 mg, 50.92%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 534의 합성
534-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 m; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.43; RT2(분): 8.34; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 534 (117.5 mg, 39.17%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 558. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.74 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 9H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.22(sC2H),3.46 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 526. 화합물 535의 합성
1. 535-1의 합성
THF (20 mL)　중 4-브로모-3H-1,2,3-트리아졸 (1 g, 6.758 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH (0.32 g, 8.110 mmol, 1.2 당량, 60%)를 3부문으로 0　℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 SEMCl (1.35 g, 8.110 mmol, 1.2 당량)을 0　℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (수성) (60　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 115%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 535-1 (1.1 g, 58.50%)을 무색 오일로서 생성하였다.
2. 535-2의 합성
디옥산 (20 mL)　및　H2O (4 mL)　중 535-1 (1.01 g, 3.614 mmol, 2 당량) 및 531-1 (1 g, 1.807 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 K2CO3 (0.50 g, 3.614 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.181 mmol, 0.1 당량)를　실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 535-2 (950 mg, 84.15%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 535-3의 합성
THF (10 mL)　중 535-2 (890 mg, 1.425 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TBAF (2.85 mL, 2.850 mmol, 2 당량, 1M)　및 CsF (432.80 mg, 2.850 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 물로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 5%에서 75% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 535-3을 황색 고체로서 생성하였다.
4. 535의 합성
535-3 (410 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MeOH(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.65; RT2(분): 11.85; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 535 (141.2 mg, 34.44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS:(ES, m/z): [M+H]+ 495. NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.83 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.33-4.36 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.12 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.31-8.64 (m, 2H), 15.09 (d, 1H).
실시예 527. 화합물 536의 합성
1. 536의 합성
535-3 (410 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MeOH(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.65; RT2(분): 11.85; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 536 (137.6 mg, 33.56%)을　황색 고체로서 제공하였다
LCMS-536:(ES, m/z): [M+H]+ 495
NMR-536: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.83 (m, 5H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.33-4.36 (d, 1H), 6.29-6.32 (t, 1H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.73 -7.81 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.31-8.65 (m, 2H), 15.09 (d, 1H).
실시예 528. 화합물 537의 합성
1. 537-1의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 441-12 (2 g, 3.950 mmol, 1 당량), 톨루엔 (20 mL), 메틸 아세토아세테이트 (1.38 g, 11.850 mmol, 3 당량), K3PO4 (2.52 g, 11.850 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2 (0.09 g, 0.395 mmol, 0.1 당량) 및 t-BuXPhos (0.34 g, 0.790 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 5:1)에 의해 정제하여 537-1 (980 mg, 49.67%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 537-2의 합성
20mL 밀봉된 튜브에 537-1 (800 mg, 1.602 mmol, 1 당량) 및 CH3NH2 (THF 중 1M) (8 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 10:1)에 의해 정제하여 537-2 (220 mg, 27.55%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 537의 합성
537-2 (120 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.78; RT2(분): 8.01;제1 피크는 생성물임; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 10)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 537 (31.1 mg, 24.62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-537: (ES, m/z): [M+H]+ 499
H-NMR-537: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.64-1.65 (d, 1H), δ1.80 (s, 4H), δ2.05-2.09 (d, 1H), δ2.55-2.57 (d, 3H), δ3.16-3.26 (m, 1H), δ3.37-3.57 (m, 5H), δ4.22-4.24 (d, 1H), δ6.27-6.30 (t, 1H), δ7.01-7.23 (m, 2H), δ7.26 (s, 1H), δ7.57-7.64 (d, 2H), δ7.77-7.79 (d, 1H), δ7.88-7.97 (m, 1H), δ8.32 (s, 1H).
실시예 529. 화합물 538의 합성
1. 538의 합성
537-2 (120 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.78; RT2(분): 8.01; 제2 피크는 생성물이었음; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.2 mL; 실행 횟수: 10)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 538 (31.8 mg, 25.18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-538: (ES, m/z): [M+H]+ 499
H-NMR-538: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.77-1.79 (d, 1H), δ1.80-1.86 (m, 4H), δ2.05-2.09 (d, 1H), δ2.55-2.57 (d, 3H), δ3.16-3.26 (m, 1H), δ3.37-3.43 (m, 5H), δ4.22-4.24 (d, 1H), δ6.27-6.30 (t, 1H), δ7.11-7.23 (m, 2H), δ7.25 (s, 1H), δ7.57-7.63 (d, 2H), δ7.77-7.79 (d, 1H), δ7.96-7.97 (m, 1H), δ8.32 (s, 1H).
실시예 530. 화합물 539의 합성
1. 539의 합성
533-4 (320 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 13.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.67; RT2(분): 9.59; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 539 (130.3 mg, 40.07%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-539: (ES, m/z): [M+H]+ 541
H-NMR-539: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.52 (s, 4H), 1.67-1.82 (m, 5H), 2.04-2.08 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.54-3.64 (m, 2H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 531. 화합물 540의 합성
1. 540의 합성
534-2 (300 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 m; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.43; RT2(분): 8.34; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 540 (52.1 mg, 17.37%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-540: (ES, m/z): [M+H]+ 559
H-NMR-540: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.71-1.74 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 9H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.22(sC2H), 3.46 (s, 3H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
실시예 532. 화합물 541의 합성
1. 541-1의 합성
1 L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 I-2 (25 g, 85.254 mmol, 1 당량) 및 THF (250 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 DIBAL-H (170.51 mL, 255.762 mmol, 3 당량)를 5분 동안 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (300 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 541-1(15.5 g, 68.76%)을 담갈색 오일로서 제공하였다.
2. 541-2의 합성
250 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 541-1 (5 g, 19.904 mmol, 1 당량), THF (100 mL) 및 PPh3 (10.44 g, 39.808 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NBS (7.09 g, 39.808 mmol, 2 당량)를 부문들로 10분 동안 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (15 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 541-2 (6.8 g, 97.89%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 541-3의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 541-2 (500 mg, 1.592 mmol, 1 당량), DMF (5 mL), 1람다6,2-티아졸리딘-1,1-디온 (482.13 mg, 3.980 mmol, 2.5 당량) 및 K2CO3 (660.00 mg, 4.776 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (40 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 541-3 (510 mg, 85.90%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 541-4의 합성
8 mL 밀봉된 튜브에 541-3 (450 mg, 1.270 mmol, 1 당량), (1 M) HCl (5 mL) 및 THF (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 50:1)에 의해 정제하여 541-4 (410 mg, 99.49%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
5. 541-5의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 541-4 (400 mg, 1.298 mmol, 1 당량), DCE (5 mL), PH-244b (399.32 mg, 1.648 mmol, 1.27 당량) 및 STAB (599.49 mg, 2.830 mmol, 2.18 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 541-5 (300 mg, 38.35%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
6. 541-0의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 541-5 (300 mg, 0.561 mmol, 1 당량), 피리딘 (266.33 mg, 3.366 mmol, 6 당량) 및 DCM (10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (66.61 mg, 0.224 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B에서 44% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.7)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 541 (50.9 mg, 16.15%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS137-541: (ES, m/z): [M+H]+ 561
H-NMR17-541: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.70-1.81 (m, 5H), δ2.08-2.09 (m, 1H), δ2.20-2.27 (m, 2H), δ3.16-3.28 (m, 5H), δ3.31-3.43 (m, 3H), δ3.96 (s, 2H), δ4.25-4.28 (m, 2H), δ6.97 (s, 1H), δ7.19-7.21 (m, 1H), δ7.36 (s, 1H), δ7.42-7.46 (m, 1H), δ7.69-7.73 (m, 2H), δ7.84 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 533. 화합물 542의 합성
1. 542-1의 합성
MeOH (35 mL) 중 247c (3.5 g, 7.685 mmol, 1 당량)의 용액을 tert-부틸 N-(2-아미노에틸) 카르바메이트 (6.16 g, 38.425 mmol, 5 당량)로 밤새 동안 실온에서 처리하였고 이어서 NaBH4 (0.87 g, 23.055 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 542-1 (1.15 g, 22.96%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 542-2의 합성
80mL 밀봉된 튜브에 542-1(1.15 g, 1.918 mmol, 1 당량), TFA (3 mL) 및 DCM (9 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 542-2 (520 mg, 50.48%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 542의 합성
40mL 밀봉된 튜브에 542-2 (440 mg, 0.881 mmol, 1 당량), 술파미드 (101.57 mg, 1.057 mmol, 1.2 당량) 및 피리딘 (5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (80 mg)을 제공하였다.미정제 생성물 (80mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 26% B에서 45%; 파장: 254 nm; RT1(분): 8.12)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 542-0(26 mg, 5.24%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-542: (ES, m/z): [M+H]+ 562
H-NMR-542: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 1.83-1.86 (m, 1H), δ1.90-1.93 (m, 2H), δ1.94-1.96 (d, 2H), δ2.32-2.39 (m, 1H), δ3.34-3.42 (m, 3H), δ3.48 (s, 3H), δ3.56-3.58 (m, 2H), δ3.94-4.02 (m, 3H), δ4.71 (s, 1H), δ6.81 (s, 1H), δ6.94 (s, 1H), δ7.20-7.22 (d, 1H), δ7.28 (s, 1H), δ7.42-7.46 (m, 1H), δ7.54-7.60(s, 1H), δ7.71 (s, 1H), δ8.20 (s, 1H).
실시예 534. 화합물 543의 합성
1. 543-1의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 541-2 (500 mg, 1.592 mmol, 1 당량), DMF (5 mL), 1,2-티아지난 1,1-디옥시드 (537.96 mg, 3.980 mmol, 2.5 당량) 및 K2CO3 (660.00 mg, 4.776 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 543-1(520 mg, 84.24%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 543-2의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 543-1 (500 mg, 1.357 mmol, 1 당량), (1 M) HCl (5 mL) 및 THF (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 50:1)에 의해 정제하여 543-2(420 mg, 91.21%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 543-3의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 543-3 (400 mg, 1.298 mmol, 1 당량), DCE (5 mL), PH-244b (399.32 mg, 1.648 mmol, 1.27 당량) 및 STAB (599.49 mg, 2.830 mmol, 2.18 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 543-4 (200 mg, 38.35%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 543의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 543-4 (200 mg, 0.365 mmol, 1 당량), 피리딘 (173.01 mg, 2.190 mmol, 6 당량) 및 DCM (6 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (43.27 mg, 0.146 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (200 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 30% B에서 52% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.52)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 543 (53.1 mg, 25.27%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS137-543: (ES, m/z): [M+H]+ 575
H-NMR17-543: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ1.68-1.70 (m, 2H), δ1.70-1.81 (m, 5H), δ2.01-2.09 (m, 3H), δ3.16-3.31 (m, 5H), δ3.43 (s, 3H), δ4.10 (s, 2H), δ4.25-4.28 (m, 1H), δ6.92 (s, 1H), δ7.19-7.21 (m, 1H), δ7.37 (s, 1H), δ7.43-7.46 (m, 1H), δ7.69-7.73 (m, 2H), δ7.85 (s, 1H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 535. 화합물 544의 합성
1. 544-1의 합성
MeOH (30 mL) 중 247c (3 g, 6.587 mmol, 1 당량)의 용액을 tert-부틸 N-(3-아미노프로필) 카르바메이트 (5.74 g, 32.935 mmol, 5 당량)로 밤새 동안 실온에서 처리하였고 이어서 NaBH4 (0.75 g, 19.761 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 544-1 (1.05 g, 23.90%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 544-2의 합성
80mL 밀봉된 튜브에 544-1 (1.05 g, 1.711 mmol, 1 당량) TFA (3 mL) 및 DCM (9 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 544-2 (550 mg, 58.21%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 544의 합성
40mL 밀봉된 튜브에 544-2 (550 mg, 1.071 mmol, 1 당량), 술파미드 (123.50 mg, 1.285 mmol, 1.2 당량) 및 피리딘 (5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (100 mg)을 제공하였다.미정제 생성물 (100mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 29% B에서 54% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.07)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 544 (38.1 mg, 6.16%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-544: (ES, m/z): [M+H]+ 576
H-NMR-544: (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 1.71-1.86 (m, 5H), δ1.90-1.96 (m, 2H), δ2.32-2.39 (m, 1H), δ3.29-3.32 (m, 2H), δ3.34-3.38 (m, 1H), δ3.40-3.49 (m, 3H), δ3.53-3.58 (d, 2H), δ4.00-4.04 (m, 3H), δ4.41 (s, 1H), δ6.80 (s, 1H), δ6.92 (s, 1H), δ7.20-7.22 (d, 1H), δ7.28 (s, 1H), δ7.42-7.46 (m, 1H), δ7.54-7.56(d, 1H), δ7.60-7.65 (d, 1H), δ7.60 (s, 1H).
실시예 536. 화합물 545의 합성
1. 545의 합성
MeOH (20 mL) 중 247c (1000 mg, 2.196 mmol, 1 당량) 및 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (681.52 mg, 4.392 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 NaBH3CN (275.96 mg, 4.392 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 20분 내에 30%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 545 (42.6 mg, 6.26%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-545: (ES, m/z): [M+H]+ 595
H-NMR-545: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.60-1.70 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 7H), 2.09-2.33 (m, 5H), 2.77-2.80 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.25-4.28 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 537. 화합물 546의 합성
1. 546-1의 합성
EtOAc (10 mL) 중 546-8 (320 mg, 1.17 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (50 mg, 10% 순도)를 25℃에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 H2로　3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL)로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 546-1 (320 mg, 미정제)을 담황색 오일로서 얻었다.
2. 546-2의 합성
MeOH (5 mL) 중 546-1 (340 mg, 1.39 mmol, 1 당량)의 용액에 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (353 mg, 1.39 mmol, 1 당량),　AcOH (83.5 mg, 1.39 mmol, 1 당량)를　25℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (174 mg, 2.78 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (50 mL)에 0℃에서 부었고, EtOAc (80 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL x3)에 의해 세정하였고, Na2SO4에 의해 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다.　잔류물을 석유 에테르/EtOAc=3:1 내지 0:1로, 그 다음 DCM:MeOH=1:0 내지 0:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 546-2 (450 mg, 66%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
3. 546-3의 합성
DCM (10 mL)　중 546-2 (200 mg, 414 umol, 1 당량)의 용액에 Py (196 mg, 2.49 mmol, 6 당량),　비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (62 mg, 208 umol, 0.5 당량)를　0℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 조합된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc=3:1 내지 0:1로, 그 다음 DCM:MeOH=1:0 내지 0:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 546-3 (190 mg, 90%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
4. 546의 합성
THF (6 mL),　H2O (1.5 mL) 중 546-3 (390 mg, 767 umol, 1 당량)의 용액에 [디듀테리오-[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (339 mg, 1.53 mmol, 2 당량), Cs2CO3 (749 mg, 2.30 mmol, 3 당량),　디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)-페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (66.02 mg, 76.73 umol, 0.1 당량)을 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 워크업하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었고, DCM/MeOH (10:1, 20 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL x2)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc = 1:1 내지 0:1로, 그 다음 DCM:MeOH=1:0 내지 3:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 분취용-HPLC (FA) (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 1%-40%, 8분, 파장: 220 nm; RT (분): 7.0 분)에 의해 정제하여 546　(124.4 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS-546: (ES, m/z): [M+H]+ 543.1
1H-NMR-546: (400 MHz, MeOD)　δ 8.39 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 3H).
실시예 538. 화합물 547의 합성
1. 547-1의 합성
THF (5 mL) 중 2-메틸아제티딘 (0.5 g, 4.65 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 브로모메틸(트리플루오로)보론;수소화칼륨 (933 mg, 4.65 mmol, 1 당량), KI (77 mg, 464.76 umol, 0.1 당량), KHCO3 (93 mg, 9.30 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제물을 제공하였다. 그 다음 미정제물을 아세톤 (50 mL)으로 50℃에서 2 시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 547-1 (0.7 g, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 547-2의 합성
THF (6 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 487-2 (400 mg, 790.02 umol, 1 당량)의 용액에 547-1 (302 mg, 1.58 mmol, 2 당량), 디세슘;카르보네이트 (772 mg, 2.37 mmol, 3 당량), XPhosPd G4 (68 mg, 79.00 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 그 다음 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부었고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1) 및 (DCM: 메탄올=100/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 547-2 (0.39 g, 96.53%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
3. 547의 합성
547-2 (390 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm,10um); 이동상: [MeOH (0.1%IPAm)]; B%: 66%-66%, 30분. 유속: 4mL/분; 파장: 220/254 nm; RT2 (분): 2.342)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 547 (77 mg, 19.74%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-547: (ES, m/z): [M+H]+ 511.3.
1H-NMR-547: (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 6H), 3.25(s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.95-1.69 (m, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.16-1.15 (m, 3H).
실시예 539. 화합물 548의 합성
1. 548-1의 합성
DMF (20 mL) 중 NaH (468 mg, 11.7 mmol, 60% 순도, 1.22 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 9.61 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 MeI (900 uL, 14.46 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)에 의해 퀀칭하였고 EtOAc (100 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 548-1 (1.8 g, 93%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-548-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.29-4.18 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
2. 548-2의 합성
DCM (12 mL) 중 548-1 (1.2 g, 5.96 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 8.94 mL, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2 (20℃) 하에 농축하여 548-2 (603 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 548-3의 합성
THF (10 mL) 중 548-2 (603 mg, 5.96 mmol, 1 당량), 칼륨;브로모메틸(트리플루오로) 보라누이드 (1.2 g, 5.96 mmol, 1 당량), KHCO3 (1.19 g, 11.9 mmol, 2 당량) 및 KI (98.9 mg, 596 umol, 0.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (50 ml)으로 35℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하여 548-3 (1 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 548의 합성
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 487-2 (300 mg, 592 umol, 1 당량) 및 548-3 (655 mg, 2.96 mmol, 5 당량)의 용액에 XPhos (28.2 mg, 59.2 umol, 0.1 당량), Cs2CO3 (579 mg, 1.78 mmol, 3 당량) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판; 메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (50.98 mg, 59.25 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 EtOAc (40 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물 (100 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 548 (39.5 mg, 39.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-548: (ES, m/z): [M+H]+ 541.3
1H-NMR-548: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.15-1.81 (m, 7H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 0.4H).
실시예 540. 화합물 549의 합성
1. 549-1의 합성
THF (10 mL) 중 아제티딘-3-카르보니트릴;히드로클로리드 (1 g, 8.43 mmol, 1 당량) 및 브로모메틸(트리플루오로)보론;수소화칼륨 (1.69 g, 8.43 mmol, 1 당량)의 용액에 KHCO3 (1.69 g, 16.8 mmol, 2 당량) 및 KI (140. mg, 843 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 그 다음 잔류물을 아세톤으로 35℃에서 2 시간 동안 분쇄하였고 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 549-1 (460 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 549의 합성
THF (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중 549-1 (399 mg, 1.98 mmol, 4 당량) 및 487-2 (250 mg, 493 umol, 1 당량)의 용액에 XPhos (23.5 mg, 49.4 umol, 0.1 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐] 페닐]팔라듐(1+) (42.5 mg, 49.4 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (482.6 mg, 1.48 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (90mL) 및 EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (225 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 549 (37.3 mg, 14.19%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-549: (ES, m/z): [M+H]+ 522.2
1H-NMR-549: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 5H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 5H), 1.79-1.73 (m, 1H).
실시예 541. 화합물 550_P1&P2의 합성
1. 550-1의 합성
MeOH (120 mL) 중 2-(4-브로모-2-티에닐)아세트산 (9 g, 40.7 mmol, 1 당량)의 용액에 SOCl2 (14.7 mL, 203 mmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-1 (8.8 g, 92%)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-550-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)
2. 550-2의 합성
DMF (90 mL) 중 NaH (1.68 g, 42.1 mmol, 60% 순도, 1.1 당량)의 용액에 550-1 (9 g, 38.2 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 그 다음 브로모시클로부탄 (10.8 mL, 114 mmol, 3 당량)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 희석하였고, EtOAc (2x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-2 (8.4 g, 76%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-550-2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H)
3. 550-3의 합성
EtOH (20 mL) 중 550-2 (2 g, 6.92 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (10.3 mL, 207 mmol, 98% 순도, 30 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH (20 mL)를 제거하였다. 그 다음 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고, CH2Cl2 (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하여 550-3 (1.6 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 550-4의 합성
THF (20 mL) 중 550-3 (1.6 g, 5.53 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노 (티옥소)메탄 (756 uL, 11.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 550-4 (1 g, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-550-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 1H)
5. 550-5의 합성
H2O (5.3 mL) 중 NaOH (883 mg, 22.1 mmol, 8 당량)의 용액에 550-4 (1 g, 2.76 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 550-5 (900 mg, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다.
6. 550-6의 합성
DCM (30 mL) 중 550-5 (0.9 g, 2.61 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음 AcOH (1.2 mL, 20.9 mmol, 8 당량) 중 H2O2 (1.00 mL, 10.46 mmol, 30% 순도, 4 당량)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 그 다음 물 (30 mL)로 희석하였고 2N NaOH에 의해 12로 pH 조정하였다. 혼합물을 그 다음 CH2Cl2 (25 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 550-6 (800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-550-6: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H)
7. 550-9의 합성
DCM (80 mL) 중 I-2 (6 g, 20.96 mmol, 1 당량)의 용액에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.54 g, 20.96 mmol, 1 당량), Cs2CO3 (13.66 g, 41.92 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 부었고, CH2Cl2 (20 ml x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-9 (6 g, 73.51%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-550-9: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96-8.95 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 5H), 1.30 (s, 9H), 0.94-0.85 (m, 4H).
8. 550-10의 합성
MeOH (40 mL) 중 550-9 (3 g, 7.70 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (1.55 g, 40.9 mmol, 5.32 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 부었고, EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-10 (2.8 g, 92.8%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.92-0.84 (m, 4H).
9. 550-11의 합성
DCM (60 mL) 중 550-10 (5.3 g, 13.5 mmol, 1 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 16.9 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였고 이온 수지로 pH=8 조정하였다. 혼합물을 여과하였고 여과하였고 진공에서 농축하여 550-11 (3.9 g, 미정제)을 적색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 5H), 0.93-0.85 (m, 4H).
10. 550-7의 합성
THF (40 mL) 중 550-11 (3.9 g, 13.5 mmol, 1 당량)의 용액에 CDI (2.2 g, 13.5 mmol, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 부었고, EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (80 ml)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (5:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-7 (2.7 g, 63.5%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR 8: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.59 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 0.96-0.86 (m, 4H).
11. 550-8의 합성
디옥산 (10 mL) 중 550-7 (188 mg, 599 umol, 1.1 당량)의 용액에 글로브 박스에서 550-6 (170 mg, 545 umol, 1 당량), Cs2CO3 (355 mg, 1.09 mmol, 2 당량), 요오도구리; 테트라부틸암모늄;디요오디드 (61 mg, 54.45 umol, 0.1 당량), N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (15.49 mg, 108.89 umol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하였고 12 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 함께 워크업하였다. 혼합물을 NaHCO3 (20 mL)으로 세정하였고 DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세정하였고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550-8 (350 mg, 59.02%)을 황색 고체로서 제공하였다.
12. 550_P1&P2의 합성
550-8 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 38%-38%,9분, 유속: 2.5 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.961; RT2 (분): 4.249)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 550_P1 (117.3 mg, 33.51%)을 황색 고체로서 및 550_P2 (118.9 mg, 33.97%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-550_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 545.2.
1H-NMR-550_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 6H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.85-0.81 (m, 4H).
MS-550_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 545.2. 1H-NMR-550_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.59-1.45(m, 1H), 0.85-0.81 (m, 4H).
실시예 542. 화합물 551의 합성
1. 551-1의 합성
HOAc (70 mL)　및　Ac2O (15 mL)　중 435-6 (6.7 g, 16.249 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TMSOTf (7222.72 mg, 32.498 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (20　mL)에 용해하였다. 상기 혼합물에 NaOH (65.00 mL, 64.996 mmol, 4 당량, 1M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4　시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1　(3x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수　MgSO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다.　이로써 551-1 (4.4 g, 84.04%)을 백색 고체로서 생성하였다.
2. 551-2의 합성
THF (20 mL)　중 551-1 (2 g, 6.207 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 NaH (0.30 g, 7.448 mmol, 1.2 당량, 60%)를　0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 0　℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (1.32 g, 9.310 mmol, 1.5 당량)를　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (수성) (60　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 551-2 (1.8 g, 86.25%)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 551-3의 합성
50　mL 압력 탱크 반응기에 551-2 (1.8 g, 5.353 mmol, 1 당량), MeCN (30 mL),　NH4OH (15 mL) 및 Cu2O (0.31 g, 2.141 mmol, 0.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다.생성된 혼합물을 DCM (100　mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (2x10　mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다.잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 551-3 (1.2 g, 82.30%)을 회색 고체로서 제공하였다.
4. 551-4의 합성
DCE (20 mL)　중 551-3 (1.2 g, 4.406 mmol, 1 당량) 및 I-2 (1.51 g, 5.287 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 STAB (1.87 g, 8.812 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 551-5 (1.6 g, 66.92%)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 551-6의 합성
DCM (40 mL)　중 551-5 (1.58 g, 2.912 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.15 g, 14.560 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.30 g, 1.019 mmol, 0.35 당량)을　0　℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (50　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 10%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 551-5 (1 g, 60.40%)를 황색 고체로서 생성하였다.
6. 551의 합성
551-5 (1 g)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 45% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.42; RT2(분): 4.47; 제1 피크는 원하는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (420 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (420 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.83; RT2(분): 6.49; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 551 (305.3 mg, 30.53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-551:(ES, m/z): [M+H]+ 569
NMR-551: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.99 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 7H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.79-3.84 (t, 1H), 4.24-4.26 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.49-7.51 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 543. 화합물 552의 합성
1. 552의 합성
551-5 (1 g)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 45% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.42; RT2(분): 4.47; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (380 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (380 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 29분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.19; RT2(분): 26.89; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 552 (24.3 mg, 2.43%)를　황색 고체로서 제공하였다
LCMS-552:(ES, m/z): [M+H]+ 569
NMR-552: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.97 (m, 4H), 1.61-1.79 (m, 5H), 1.99-2.01 (m, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.11 (t, 1H), 4.31-4.34 (d, 1H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.50-7.54 (t, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 544. 화합물 553의 합성
1. 553의 합성
551-5 (1 g)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 45% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.42; RT2(분): 4.47; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (380 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (380 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 29분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.19; RT2(분): 26.89; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 553 (25.6 mg, 2.56%)을　황색 고체로서 제공하였다
LCMS:(ES,m/z): [M+H]+ 569. NMR: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.97 (m, 4H), 1.61-1.78 (m, 5H), 1.01-2.03 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.31-4.34 (d, 1H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.50-7.54 (t, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 545. 화합물 554의 합성
1. 554의 합성
551-5 (1 g)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: ETOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 45% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.42; RT2(분): 4.47; 제2 피크는 원하는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (420 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (420 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 7.5분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.83; RT2(분): 6.49; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 554 (285.7 mg, 28.57%)를　황색 고체로서 제공하였다
LCMS-554:(ES, m/z): [M+H]+ 569
NMR-554: 0.90-0.99 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 7H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.81-3.84 (t, 1H), 4.24-4.26 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 546. 화합물 555의 합성
1. 555-1의 합성
250mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-1 (9 g, 32.838 mmol, 1 당량), DMF (100 mL) 및 Cs2CO3 (53.50 g, 164.190 mmol, 5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모옥세탄 (13.50 g, 98.514 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (500 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 555-2 (6.2 g, 54.33%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 555-2의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-1 (6.2 g, 18.780 mmol, 1 당량), EtOH (70 mL) 및 NH2NH2.H2O (9.40 g, 187.800 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 555-2 (3.2 g, 49.03%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
3. 555-3의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-2 (3.2 g, 9.693 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (35 mL) 및 메틸 이소티오시아네이트 (1.77 g, 24.232 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (2x20 mL)로 세정하였다. 이로써 555-3 (3.3 g, 80.21%)을 담황색 고체로서 생성하였다.
4. 555-4의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-3 (3.3 g, 8.184 mmol, 1 당량), H2O (80 mL) 및 NaOH (3.27 g, 81.840 mmol, 10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)을 사용해 pH 6으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 (3x20 mL)로 세정하였다. 이로써 555-4 (3 g, 90.40%)를 담황색 고체로서 생성하였다.
5. 555-5의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-4 (3 g, 7.787 mmol, 1 당량), H2O (35 mL), NaNO2 (5.37 g, 77.870 mmol, 10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3 (78 mL, 77.870 mmol, 10 당량, 1M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 555-5 (2 g, 69.08%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
6. 555-6의 합성
NMP (30 mL) 중 555-5 (2 g, 5.663 mmol, 1 당량) 및 Zn(CN)2 (1.99 g, 16.948 mmol, 2.99 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.65 g, 0.562 mmol, 0.10 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 3시간 동안 140℃에서 마이크로파 방사선으로 조사하였다. 반응을 실온에서 1M LiCl (수성) (200 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (6x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 555-6 (1 g, 56.05%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
7. 555-7의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 555-6 (1 g, 3.341 mmol, 1 당량), EtOH (20 mL), H2O (5 mL), NH4Cl (1.79 g, 33.410 mmol, 10 당량) 및 Fe (0.56 g, 10.023 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (2x10 mL)로 세정하였다. 여과물을 실온에서 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (5 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 555-7 (500 mg, 52.79%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
8. 555-8의 합성
실온에서 DCE (10.00 mL) 중 교반된 555-7 (500 mg, 1.856 mmol, 1 당량) 및 I-2 (637.85 mg, 2.228 mmol, 1.2 당량)에. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1573.96 mg, 7.426 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다.잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 555-8 (300 mg, 39.96%)을 백색 고체로서 제공하였다.
9. 555-9의 합성
DCM (4 mL) 중 555-8 (300 mg, 0.556 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (263.86 mg, 3.336 mmol, 6.00 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (64.34 mg, 0.217 mmol, 0.39 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x40 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 555-9 (220 mg, 67.16%)를 황색 고체로서 제공하였다.
10. 555의 합성
555-9 (220 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 45% B에서 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.93; RT2(분): 7.87; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 555 (58.7 mg, 26.68%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-555: (ES, m/z): [M+H]+ 558
H-NMR-555: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.93 (m, 4H), 1.44-1.78 (m, 5H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.90-4.93 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
실시예 547. 화합물 556의 합성
1. 556의 합성
555-9 (220 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 45% B에서 45% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 5.93; RT2(분): 7.87; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 556 (51.6 mg, 23.45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-556: (ES, m/z): [M+H]+ 559
H-NMR-556: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.80-0.93 (m, 4H), 1.44-1.78 (m, 5H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.90-4.93 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
실시예 548. 화합물 557의 합성
1. 557-1의 합성
DCE (30 mL, 378.979 mmol, 101.31 당량) 중 288-10 (1 g, 3.741 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (1.14 g, 4.488 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (2.38 g, 11.223 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 557-1 (1 g, 51.84%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 557-2의 합성
DCM (30 mL) 중 557-1 (1 g, 1.979 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.57 g, 19.790 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.23 g, 0.792 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 557-2 (850 mg, 76.80%)를 주황색 고체로서 제공하였다.
3. 557-3의 합성
1,4-디옥산 (25 mL) 중 557-2 (800 mg, 1.506 mmol, 1 당량) 및 TMEDA (349.93 mg, 3.012 mmol, 2 당량)의 용액에 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (107.97 mg, 0.301 mmol, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2 (33.80 mg, 0.151 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하였고 그 다음 CO/H2=1:1로 85℃에서 밤새 동안 15atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 557-3 (540 mg, 67.18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 557-4의 합성
DCE (8 mL) 중 557-3 (520 mg, 1.082 mmol, 1 당량) 및 5-아자스피로[2.3]헥산 히드로클로리드 (258.87 mg, 2.164 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (219.05 mg, 2.164 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (458.77 mg, 2.164 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 557-4 (150 mg, 24.30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 557의 합성
557-4 (150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 3.91; RT2(분): 6.07; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 557 (39.2 mg, 26.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-557: (ES, m/z): [M+H]+ 548
H-NMR-557: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.51 (s, 4H), 1.67-1.84 (m, 5H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.37-4.40 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 549. 화합물 558의 합성
1. 558-1의 합성
DMF (20 mL) 중 288-8 (2 g, 5.69 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (1.5 g, 11.39 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 Et3N (2.3 g, 22.78 mmol, 4.0 당량), Pd(OAc)2 (127 mg, 0.57 mmol, 0.1 당량) 및 P(o-tol)3 (346.66 mg, 1.139 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (3x20 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 558-1 (2 g, 72%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2. 558-2의 합성
DCM (15 mL) 중 558-1 (2 g, 5.01 mmol, 1.0 당량) 및 TFA (5 mL)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH 중 NH3을 사용해 pH 8로 중화하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 558-2 (1.5 g, 87%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
3. 558-3의 합성
THF (10 mL) 중 558-2 (980 mg, 2.86 mmol, 1.0 당량) 및 메틸아민 (88 mg, 2.86 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 T3P (2.7 g, 8.59 mmol, 3.0 당량) 및 DIEA (1.5 g, 11.45 mmol, 4.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (3x30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 558-3 (400 mg, 39%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
4. 558-4의 합성
20 mL THF 중 558-3 (540 mg, 1.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 100 mg)를 질소 분위기 하에 50 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 실온에서 밤새 동안 수소 분위기 하에 수소화하였고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 이로써 558-4 (400 mg, 80%)를 회백색 고체로서 생성하였다.
5. 558-5의 합성
DCE (4 mL) 중 558-4 (380 mg, 1.16 mmol, 1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-카르브알데히드 (203 mg, 1.16 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (491 mg, 2.32 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x20 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 558-5 (320 mg, 57%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
6. 558-6의 합성
DCM (3 mL) 중 558-5 (320 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (312 mg, 3.94 mmol, 6.0 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (68 mg, 0.23 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x20 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 558-6 (40 mg, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 558의 합성
558-6 (280 mg)을 하기 조건 (분취용-HPLC-037): 컬럼: Lux 5um 셀룰로스-2, 2.12*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.61; RT2(분): 16.64; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주사 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 11로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이로써 558 (92 mg, 33%)을 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-558: (ES, m/z): [M+H]+ 513
H-NMR-558: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.73-1.78 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.33-2.37 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.80-2.84 (t, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 1H), 6.27-6.30 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09-7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 550. 화합물 559의 합성
1. 559의 합성
558-6 (280 mg)을 하기 조건 (분취용-HPLC-037): 컬럼: Lux 5um 셀룰로스-2, 2.12*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.61; RT2(분): 16.64; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH--HPLC; 주사 부피: 0.6 mL; 실행 횟수: 11로 키랄 분리에 의해 정제하였다. 이로써 559 (94.7 mg, 33.89%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-559: (ES, m/z): [M+H]+ 513
H-NMR- 559: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.73-1.84 (m, 5H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.33-2.37 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.80-2.84 (t, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 1H), 6.27-6.30 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09-7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 551. 화합물 560의 합성
1. 560의 합성
557-4 (150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 3.91; RT2(분): 6.07; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 560 (44.2 mg, 29.08%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-560: (ES, m/z): [M+H]+ 548
H-NMR-560: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.51 (s, 4H), 1.67-1.84 (m, 5H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.37-4.40 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.23-8.24 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
실시예 552. 화합물 561의 합성
1. 561-1의 합성
EtOH (50 mL)　중 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (3 g, 21.104 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (98%) (1.58 g, 31.656 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80　℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 561-1 (1.4 g, 51.77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 561의 합성
THF　중 247c (1 g, 2.196 mmol, 1 당량) 및 561-1 (0.56 g, 4.392 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 Ti(Oi-Pr)4 (1.25 g, 4.392 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH (20　mL)에 용해하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1.40 g, 6.588 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (80　mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 -561 (79.8 mg, 6.40%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS:(ES, m/z): [M+H]+ 506 NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 1.71-1.85 (m, 5H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.26-4.29 (d, 1H), 4.50-4.52 (d, 2H), 4.78-4.80 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
실시예 553. 화합물 562의 합성
1. 562-1의 합성
40 mL 바이알에 541-2 (1.3 g, 1.757 mmol, 1 당량), 2-메틸-1람다6,2,6-티아디아지난-1,1-디온 (0.93 g, 6.209 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (1.14 g, 8.278 mmol, 2 당량) 및 DMF (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=50:1)에 의해 정제하여 562-1 (800 mg, 47.39%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 562-2의 합성
40 mL 바이알에 562-1 (770 mg, 2.008 mmol, 1 당량) 1M HCl (7 mL) 및 H2O (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 포화 NH4HCO3 (수성) (100 mL)을 사용해 pH 8로 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=60:1)에 의해 정제하여 562-2 (600 mg, 84.14%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 562-3의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 608-2 (580 mg, 1.719 mmol, 1 당량), 244b (625.00 mg, 2.579 mmol, 1.5 당량), STAB (728.83 mg, 3.438 mmol, 2 당량) 및 DCE (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 562-3 (600 mg, 59.43%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 562의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 562-3 (500 mg, 0.887 mmol, 1 당량), 피리딘 (561.35 mg, 7.096 mmol, 8 당량) 및 DCM (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (131.61 mg, 0.444 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (500 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 34% B에서 54% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.52)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 562 (206.7 mg, 39.48%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-562: (ES, m/z): [M+H]+ 590
H-NMR-562: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.82-1.90 (m, 1H), δ1.91-1.99 (m, 6H), δ2.24-2.29 (m, 1H), δ2.83 (s, 3H), δ3.27-3.29 (m, 1H), δ3.39-3.45 (m, 4H), δ3.56 (s, 3H), δ4.11 (s, 2H), δ4.28-4.31 (d, 1H), δ7.03 (s, 1H), δ7.15 (s, 1H), δ7.26-7.28 (d, 1H), δ7.48-7.52 (t, 1H), δ7.64-7.67 (m, 2H), δ7.78 (s, 1H), δ8.38 (s, 1H).
실시예 554. 화합물 563의 합성
1. 563-1의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 247-2 (1 g, 1.975 mmol, 1 당량) 및 디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 (3S)-3-메틸-1-[(트리플루오로-람다4-boranyl)메틸]피페리딘 칼륨 (649.09 mg, 2.963 mmol, 1.5 당량), Xphos (188.31 mg, 0.395 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3 (1.93 g, 5.925 mmol, 3 당량) 및 Pd(OAC)2 (22.17 mg, 0.099 mmol, 0.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 90℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 563-1(800 mg, 71.44%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 563의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 563-1 (500 mg, 0.928 mmol, 1 당량) 및 DCM (10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 m-CPBA (400.47 mg, 2.320 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (10 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 40% B에서 55% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 5.98, 6.05(분).)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 563 (100.4 mg, 17.54%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS137-563: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR18-563: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ0.85-0.91 (m, 3H), δ0.99-1.02 (m, 1H), δ1.64-1.80 (m, 7H), δ2.01-2.17 (m, 3H), δ2.89-2.95 (m, 1H), δ3.19-3.21 (m,2H), δ3.31-3.33 (m, 2H), δ3.33-3.43 (m, 2H), δ3.63 (s, 1H), δ4.25-4.28 (m, 1H), δ4.28-4.49 (m, 2H), δ7.20-7.22 (m, 1H), δ7.35-7.42 (m, 2H), δ7.44-7.46 (m, 1H), δ7.67-7.73 (m, 2H), δ8.02-8.25 m, 1H), δ8.25-8.32 (s, 1H), δ8.32-8.33 (s, 1H).
실시예 555. 화합물 564의 합성
1. 564-1의 합성
THF (10 mL) 중 칼륨;브로모메틸(트리플루오로)보라누이드 (757 mg, 3.77 mmol, 1 당량), 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴;히드로클로리드 (500 mg, 3.77 mmol, 1 당량), KI (62.6 mg, 377 umol, 0.1 당량), KHCO3 (755 mg, 7.54 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기하였고 질소 분위기로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 잔류물을 아세톤 (20 mL)으로 40℃에서 1 시간 동안 분쇄하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 564-1 (510 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 564의 합성
THF (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 487-2 (300 mg, 592.51 umol, 1 당량) 및 564-1 (512 mg, 2.37 mmol, 4 당량)의 용액에 XPhos (28.2 mg, 59.2 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (579.16 mg, 1.78 mmol, 3 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판; 메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (50.9 mg, 59.2 umol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL로 희석하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (230 mg)을 하기 조건 (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L.NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 65% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 564 (40 mg, 12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-564: (ES, m/z): [M+H]+ 536.3.
1H-NMR-564: (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 5H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 556. 화합물 565_P1의 합성
1. 565-1의 합성
DMF (300 mL)　중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (25 g, 128.09 mmol, 1　당량)의 용액에 Cs2CO3 (208.67 g, 640.46 mmol, 5　당량)을 첨가하였다. 그 다음　3-요오도옥세탄 (70.70 g, 384.28 mmol, 3 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 3 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 50℃로 가열하였고 3 시간 동안 50℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O　(400 mL)로 희석하였고 EtOAc　1800 mL (600 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수　1500 mL (500 mL x 3)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 , 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1내지1:10)에 의해 정제하여 565-1 (10.9 g, 32%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-565-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21-8.12 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H)
2. 565-2의 합성
MeOH (25 mL)　중 565-1 (4.5 g, 17.91 mmol, 1　당량)의 용액에 N2H4.H2O (5 g, 97.88 mmol, 98% 순도, 5.46　당량)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하였고 12 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하였고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 565-2 (3.7 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 565-3의 합성
THF (35 mL)　중 565-2 (3.2 g, 12.74 mmol, 1　당량)의 용액에 이소티오시아나토메탄 (2.05 g, 28.02 mmol, 1.91 mL, 2.2　당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30　mL)로 희석하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하였다. 그 다음 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻었고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 565-3 (4.2 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 565-4의 합성
H2O (30 mL)　중 NaOH (2.47 g, 61.66 mmol, 8　당량)의 용액에 565-3 (2.5 g, 7.71 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2 M)에 의해 pH =2로 조정하였고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 농축하여 565-4 (2.7 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 565-5의 합성
DCM (70 mL)　중 565-4 (4.2 g, 13.71 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃로 냉각하였다. 그 다음 AcOH (6.59 g, 109.68 mmol, 8 당량)　중 H2O2 (6.49 g, 57.24 mmol, 30% 순도, 4.17　당량)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 H2O 30 mL로 희석하였고 2N NaOH에 의해 12로 pH 조정하였고, DCM (90 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH=50/1　내지 5/1)에 의해 정제하여 565-5 (1.2 g, 33%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-565-5: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.41 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 7.74-7.56 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.67-4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.49 (s, 3H)
6. 565-6&7의 합성
565-5 (3.3 g)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm,10um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 45%-45%, 8.5분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 4.71; RT2 (분): 6.03)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 565-6 (1.5 g)을 황색 고체로서 및 565-7 (1.5 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-565-6: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 6.4, 12 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H)
1H-NMR-565-7: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 6.4, 11.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H)
7. 565-8의 합성
EA (5 mL)　중 565-6 (500 mg, 1.82 mmol, 1　당량)의 용액에 Pd/C (500 mg, 10% 순도, 0.25 당량)를 N2　분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 H2로　3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 H2　(15　Psi) 하에　15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 감압 하에 농축하여 565-8 (450 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
8. 565-9의 합성
MeOH (10 mL)　중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (467.89 mg, 1.84 mmol, 1 당량)의 용액에 565-8 (450 mg, 1.84 mmol, 1　당량), AcOH (110.62 mg, 1.84 mmol, 1　당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 15℃에서 교반하였다. 그 다음　나트륨;시아노보라누이드 (231.52 mg, 3.68 mmol, 2　당량)를 반응 혼합물에 첨가하였고 11.5 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1에서　DCM: MeOH　=　1:3)에 의해 정제하여 565-9 (650 mg, 59.9%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-565-9: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 3H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 3H)
9. 565-10의 합성
DCM (6 mL)　중 565-9 (300 mg, 622.02 umol, 1　당량)의 용액에 피리딘 (295.21 mg, 3.73 mmol, 6 당량),　비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (60.00 mg, 202.19 umol, 0.25 당량)를　0℃에서 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 희석하였고, DCM (20 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 , 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1에서　DCM: MeOH　=　1:1)에 의해 정제하여 565-10 (310 mg, 78.4%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-565-10: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 5.9, 11.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H)
10. 565_P1의 합성
THF (6 mL), H2O (1.5 mL)　중 490-4 (256.65 mg, 1.16 mmol, 2　당량), 565-10 (295 mg, 580.38 umol, 1　당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (49.94 mg, 58.04 umol, 0.1　당량),　디세슘;카르보네이트 (567.29 mg, 1.74 mmol, 3　당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로　3 회 동안 퍼징하였다. 그 다음 혼합물을　80℃에서 12 시간 동안 N2　분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 H2O (15 mL)로 희석하였고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1)에 의해 그 다음 (DCM: 메탄올=100/1 내지 0/1)로 정제하여 565_P1 (0.3 g, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물 (0.3 g)을 추가로 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분; 파장: 220 nm; RT 1(분): 6.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 565_P1 (54.1 mg, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-565_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 543.3.
1H-NMR-565_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (m, 0.5H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.55-7.51 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.30-7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.96-4.92 (t, J = 16 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 4.43-4.40 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.49-2.43 (t, J = 24 Hz, 1H), 2.21-2.15 (t, J = 24 Hz, 1H), 1.87-1.75 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.96-0.95 (d, J = 4 Hz, 3H).
실시예 557. 화합물 565_P2의 합성
1. 565_P2의 합성
547-2 (390 mg)를 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm,10um); 이동상: [MeOH (0.1%IPAm)]; B%: 66%-66%, 30분. 유속: 4mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.691)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 565_P2를 제공하였다. 미정제 생성물 (100 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 20%-60%, 8 분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 5.5 분)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 565_P2 (50 mg, 12.84%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-565_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 511.2.
1H-NMR-565_P2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.09-3.84 (m, 5H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.45-2.27 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.45 (m, 3H).
실시예 558. 화합물 566의 합성
1. 566-1의 합성
500 mL 둥근-바닥 플라스크에 383-5 (17 g, 47.169 mmol, 1 당량), [(4-메톡시페닐)메틸]히드라진 (8.61 g, 56.603 mmol, 1.2 당량) 및 EtOH (200 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (5:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 566-1 (15 g, 65.09%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 566-2의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-1 (7 g, 15.573 mmol, 1 당량), NaOH (1.25 g, 31.146 mmol, 2 당량), EtOH (70 mL) 및 H2O (20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 50℃에서 교반하였다. 잔류물을 1M HCl (40 mL)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조하였다. 이로써 566-2 (6 g, 86.85%)를 백색 고체로서 생성하였다.
3. 566-3의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-2 (6 g, 14.236 mmol, 1 당량), NH4Cl (3.81 g, 71.180 mmol, 5 당량), HATU (10.83 g, 28.472 mmol, 2 당량), DIEA (5.52 g, 42.708 mmol, 3 당량) 및 DMF (70 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (80:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 566-3 (5 g, 77.68%)을 백색 오일로서 제공하였다.
4. 566-4의 합성
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-3 (3 g, 7.135 mmol, 1 당량), DCM (50 mL) 및 TEA (3.61 g, 35.675 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 TFAA (4.50 g, 21.405 mmol, 3 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 566-4 (2 g, 64.08%)를 백색 오일로서 제공하였다.
5. 566-5의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-4 (2 g, 4.970 mmol, 1 당량), Fe (1.39 g, 24.850 mmol, 5 당량), NH4Cl (2.66 g, 49.700 mmol, 10 당량), EtOH (20 mL) 및 H2O (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고; 필터 케이크를 DCM (3x30 mL)으로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=15:1)에 의해 정제하여 566-5 (1.2 g, 60.29%)를 백색 오일로서 제공하였다.
6. 566-6의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-5 (1.2 g, 3.222 mmol, 1 당량), I-2 (1.11 g, 3.866 mmol, 1.2 당량), STAB (1.37 g, 6.444 mmol, 2 당량) 및 DCE (20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 566-6 (1.2 g, 53.31%)을 무색 오일로서 제공하였다.
7. 566-7의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-6 (1.2 g, 1.867 mmol, 1 당량), 피리딘 (1.18 g, 14.936 mmol, 8 당량) 및 DCM (30 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (0.28 g, 0.933 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 566-7 (700 mg, 52.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 566-8의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 566-7 (660 mg, 0.987 mmol, 1 당량) 및 TFA (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 65℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (440 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 60% B에서 85% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.77)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 566-8 (140 mg, 25.60%)을 황색 고체로서 제공하였다.
9. 566의 합성
566-8 (140 mg, 0.255 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: HeX=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 21분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.04; RT2(분): 12.22; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: HeX=1: 1; 주사 부피: 0.4 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 566 (52.8 mg, 37.64%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-566: (ES, m/z): [M+H]+ 549
H-NMR-566: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.79-0.94 (m, 4H), δ1.44-1.47 (m, 1H), δ1.58-1.70 (m, 5H), δ1.76-1.88 (m, 5H), δ1.90-2.01 (m, 1H), δ2.76 (s, 2H), δ3.26 (s, 3H), δ4.21-4.24 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.25-7.27 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.43-7.47 (t, 1H), δ7.67-7.72 (m, 2H), δ7.77 (s, 1H), δ8.31 (s, 1H), δ13.59 (s, 1H).
실시예 559. 화합물 567의 합성
1. 567의 합성
566-8 (140 mg, 0.255 mmol, 1 당량)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: HeX=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 21분 내에 10% B에서 10% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 10.04; RT2(분): 12.22; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: HeX=1: 1; 주사 부피: 0.4 mL; 실행 횟수: 8)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 567 (56.0 mg, 39.64%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-567: (ES, m/z): [M+H]+ 549
H-NMR-567: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ0.79-0.94 (m, 4H), δ1.44-1.47 (m, 1H), δ1.58-1.70 (m, 5H), δ1.76-1.88 (m, 5H), δ1.90-2.01 (m, 1H), δ2.76 (s, 2H), δ3.26 (s, 3H), δ4.21-4.24 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.25-7.27 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.43-7.47 (t, 1H), δ7.67-7.72 (m, 2H), δ7.77 (s, 1H), δ8.31 (s, 1H), δ13.58 (s, 1H).
실시예 560. 화합물 568의 합성
1. 568-1의 합성
DCE (15 mL) 중 247c (1 g, 2.197 mmol, 1 당량) 및 3-메틸피페리딘-3-올 히드로클로리드 (0.50 g, 3.296 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액/혼합물에 TEA (1.00 g, 9.882 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.40 g, 6.588 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 568-1 (300 mg, 24.65%)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 561. 화합물 569의 합성
1. 569의 합성
568-1 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.83; RT2(분): 9.70; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 569 (114.7 mg, 58.57%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-569: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-569: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.12 (s, 3H), 1.31-1.58 (m, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 4H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.71 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 562. 화합물 570의 합성
1. 570-1의 합성
100mL 둥근-바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.645 mmol, 1 당량) 및 HCl(기체)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 570-1 (1 g, 99.39%)을 담황색 고체로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
2. 570-2의 합성
DCE (10 mL) 중 570-1 (1000 mg, 6.595 mmol, 1 당량) 및 247c (1501.82 mg, 3.297 mmol, 0.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (1334.74 mg, 13.190 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (2795.49 mg, 13.190 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (5x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 570-2 (270 mg, 7.09%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 570의 합성
570-1 (270 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 21분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.65; RT2(분): 17.62; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 570 (88.5 mg, 32.29%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-570: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-570: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.86 (d, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.70-1.91 (m, 6H), 2.00-2.45 (m, 5H), 3.19-3.33 (m, 3H), 3.20-3.43 (s, 3H), 3.59-3.60 (m, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 563. 화합물 571의 합성
1. 571의 합성
570-2 (270 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 21분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 13.65; RT2(분): 17.62; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 571 (82.1 mg, 29.83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-571: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-571: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.86 (d, 3H), 1.59-1.91 (m, 8H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.15-2.49 (m, 3H), 3.19-3.33 (m, 3H), 3.20-3.43 (s, 3H), 3.59-3.60 (m, 1H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 564. 화합물 572의 합성
1. 572의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 1-메탄술포닐피페라진 (400 mg, 2.436mmol, 2당량) DCE (4 mL) 및 247-3(554.67 mg, 1.218mmol, 1당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (516.23 mg, 2.436mmol, 2당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2:MEOH(10:1) (3x10 mL)로 추출하였다.생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내에 5%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 572 (136.5 mg, 18.20%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-572: (ES, m/z): [M+H]+ 604
H-NMR-572: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1.73-1.82 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 4H), 2.24-2.29 (m, H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.29-4.31 (m, 1H), 7.10-7.13 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 8.28 (s, 1H).
실시예 565. 화합물 573_P1의 합성
1. 573-1의 합성
DCE (20 mL) 중 1-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에타논 (1.1 g, 4.21 mmol, 1 당량) 및 (3S)-피롤리딘-3-카르보니트릴 (837 mg, 6.32 mmol, 1.5 당량, HCl)의 용액에 테트라이소프로폭시티타늄 (3.59 g, 12.63 mmol, 3.73 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음 나트륨;트리아세톡시보라누이드 (3.57 g, 16.85 mmol, 4 당량)를 반응 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (20 mL)에 부었고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 미정제물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 573-1 (480 mg, 33.33%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 573-2 및 573-3의 합성
573-1 (480 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-IPA];B%: 26%-26%, 7분 유속: 2.5 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 2.142; RT2 (분): 2.487)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 573-2 (155 mg, 32.29%)를 황색 오일로서 및 573-3 (220 mg, 45.83%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-573-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1H-NMR-573-3: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3. 573-4의 합성
디옥산 (1 mL) 중 573-2 (155 mg, 454 umol, 1 당량)의 용액에 HCl (4M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (10 mL)에 부어 pH를 8-9로 조정하였고, EtOAc (5 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 573-4 (135 mg, 미정제)를 담황색 오일로서 수득하였다.
4. 573-5의 합성
DCE (3 mL) 중 573-4 (135 mg, 454 umol, 1 당량)의 용액에 491-9 (110 mg, 454 umol, 1 당량), 아세트산 (27 mg, 454 umol, 25.97 uL, 1 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3 (193 mg, 908 umol, 2 당량)을 첨가하였고 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 부었고, DCM (5 ml *3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1) 및 (DCM/MeOH=50/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 573-5 (200 mg, 84.11% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다..
1H-NMR-573-5: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.74- 2.70 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
5. 573_P1의 합성
DCM (3 mL) 중 573-5 (150 mg, 286.48 umol, 1 당량)의 용액에 Py (135 mg, 1.72 mmol, 139 uL, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (0.11 g, 370 umol, 1.29 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 조합하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수성 (15mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-45%, 8 분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.7 분)에 의해 정제하여 573_P1 (63.8 mg, 30.38% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-573_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 550.2.
1H-NMR-573_P1: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 3H).
실시예 566. 화합물 573_P2의 합성
1. 573-6의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중 573-3 (220 mg, 645 umol, 1 당량)의 용액에 HCl (4M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (10 mL)에 부어 pH를 8-9로 조정하였고, EtOAc (5 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 573-6 (185 mg, 미정제)을 담황색 오일로서 수득하였다.
2. 573-7의 합성
DCE (3 mL) 중 573-6 (185 mg, 622 umol, 1 당량)의 용액에 491-9 (151 mg, 622 umol, 1 당량)를 첨가하였고, CH3COOH (37.37 mg, 622.32 umol, 35.63 uL, 1 당량)를 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3 (264 mg, 1.24 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 부었고, DCM (5 ml *3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1) 및 (DCM/MeOH=50/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 573-7 (290 mg, 89.00% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-573-7: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3. 573_P2의 합성
DCM (4 mL) 중 573-7 (240 mg, 458 umol, 1 당량)의 용액에 Py (218 mg, 2.75 mmol, 222 uL, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (0.07 g, 235.89 umol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 조합하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수성 (15mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-45%, 8 분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.7 분)에 의해 정제하여 573_P2 (99.4 mg, 32.65% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-573_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 550.2.
1H-NMR-573_P2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.28 (d, J = 10.4, 1H), 3.53(s, 3H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 5H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 567. 화합물 574의 합성
1. 574-1의 합성
DCM (30 mL)　중 551-1 (2.4 g, 7.449 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에　존스 시약 (7.45 mL, 14.898 mmol, 2 당량, 2 M)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (30　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (5 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2　(3 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 574-1(1.8 g, 75.47%)을 백색 고체로서 생성하였다.
2. 574-2의 합성
THF (20 mL)　중 574-1 (1.8 g, 5.622 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 MeMgBr (6.75 mL, 6.746 mmol, 1.2 당량, THF 중 1M)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (60　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 5%에서 70% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 574-2 (1.6 g, 84.65%)를 백색 고체로서 생성하였다.
3. 574-3의 합성
MeCN (48 mL) 및 NH4OH (48 mL) 중 574-2 (1.6 g, 4.759 mmol, 1 당량)의 용액에 압력 탱크에서 Cu2O (0.27 g, 1.904 mmol, 0.4 당량)이었다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 DCM (5 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (20:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 574-3 (1.2 g, 92.59%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
4. 574-4의 합성
DCE (20 mL)　중 574-3 (1.1 g, 4.039 mmol, 1 당량) 및 I-2 (1.39 g, 4.847 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (1.71 g, 8.078 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (30　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (15:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 574-4 (1.2 g, 54.75%)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 574-5의 합성
DCM (24 mL)　중 574-4 (1.2 g, 2.211 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.05 g, 13.266 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (0.26 g, 0.884 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (30　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (3 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 10%에서 75% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 574-5 (605 mg, 48.11%)를 황색 고체로서 생성하였다.
6. 574의 합성
574-5 (815 mg, 1.433 mmol, 1 당량)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.55; RT2(분): 2.68; RT3(분): 3.02; RT4(분): 4.37; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 152 mg을 제공하였다. 미정제 생성물 (152 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.35; RT2(분): 8.72; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 574 (156.2 mg, 19.17%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS:(ES, m/z): [M+H]+ 569. NMR 0: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.97 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.61-1.84 (m, 6H), 1.93-2.01 (m, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 568. 화합물 575의 합성
1. 575의 합성
574-5 (815 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.55; RT2(분): 2.68; RT3(분): 3.02; RT4(분): 4.37; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 미정제 생성물 98 mg을 제공하였다. 미정제 생성물 (98 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.93; RT2(분): 6.56; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 575 (14.0 mg, 1.72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-575:(ES, m/z): [M+H]+ 569 NMR-575: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.97 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.61-1.85 (m, 6H), 1.94-2.06 (m, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 569. 화합물 576의 합성
1. 576의 합성
574-5 (815 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.55; RT2(분): 2.68; RT3(분): 3.02; RT4(분): 4.37; 제3 피크는 생성물이었음)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 미정제 생성물 20 mg을 제공하였다. 미정제 생성물 (20 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.90; RT2(분): 12.6; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 2 576 (16.6 mg, 2.04%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-576:(ES, m/z): [M+H]+ 569
NMR-576: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.89-0.95 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.59-1.85 (m, 6H), 1.94-2.04 (m, 3H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.27-7.29 (d, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.37 (s,1H).
실시예 570. 화합물 577의 합성
1. 577의 합성
574-5 (815 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH: DCM=1: 1(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 100 mL/분; 구배: 등용매 35% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 2.55; RT2(분): 2.68; RT3(분): 3.02; RT4(분): 4.37; 제4 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-SFC에 의해 정제하여 577 (217.5 mg, 26.69%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-577:(ES,m/z): [M+H]+ 569
NMR-577: (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 0.90-0.97 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.60-1.83 (m, 6H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.22-4.25 (d, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.26-7.28 (d, 1H), 7.49-7.53 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.38 (s,1H).
실시예 571. 화합물 578의 합성
1. 578-1의 합성
1L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 m-브로모페닐아세트산 (50 g, 232.508 mmol, 1 당량) 및 THF (500 mL)를 0　℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 시클로부타논 (17.93 g, 255.759 mmol, 1.1 당량)을 40℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)(1500 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x1　L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 579-1 (53g, 미정제)을 황색 고체로서 생성하였다.
2. 578-2의 합성
1000mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 579-1 (53 g, 185.876 mmol, 1 당량), 1-아미노-3-메틸티오우레아 (23.46 g, 223.051 mmol, 1.2 당량), HOBt (37.67 g, 278.814 mmol, 1.5 당량)　및 DMF (530 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 EDCI (53.45 g, 278.814 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (1000mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 578-2 (65g, 미정제)를 황색 고체로서 생성하였다.
3. 578-3의 합성
1000mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 578-2 (65 g, 174.600 mmol,1 당량),　H2O (700 mL) 및 NaOH (27.93 g, 698.400 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M)을 사용해 pH 7로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (2:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 578-3 (33 g, 37.35%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 578-4의 합성
1L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 5 578-3 (33 g, 93.149 mmol, 1 당량), NaNO2 (64.27 g, 931.490 mmol, 10 당량)　및 H2O (200 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 HNO3 (465.7 mL, 465.745 mmol, 5 당량, 1M)을 30분 동안 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x1 L)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, DCM / MeOH (30:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 578-4 (12 g, 37.98%)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 578-5의 합성
250mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 578-4(12 g, 37.243 mmol, 1 당량) 및 THF (120 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 LiHMDS (18.70 g, 111.729 mmol, 3 당량)를 -40℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -40℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (10.57 g, 74.486 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (300mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내에 10%에서 80% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 578-5 (1172 mg, 9.08%)를 백색 고체로서 생성하였다.
7. 578-6의 합성
100 mL 압력 탱크 반응기에 578-5 (1172 mg, 3.486 mmol, 1 당량), Cu2O (249.38 mg, 1.743 mmol, 0.5 당량), NH4OH (20 mL)　및 MeCN (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH4HCO3), 40분 내에 10%에서 60% 구배; 검출기, UV 220 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 578-6 (390 mg, 36.97%)을 백색 고체로서 생성하였다.
8. 578-7의 합성
DCE (10 mL)　중 578-6 (370 mg, 1.359 mmol, 1 당량) 및 1-2 (466.74 mg, 1.631 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (575.86 mg, 2.718 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (15　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 578-7 (510 mg, 69.18%)을 백색 고체로서 제공하였다.
9. 578-8의 합성
DCM (10 mL)　중 578-7 (490 mg, 0.903 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (428.55 mg, 5.418 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (107.18 mg, 0.361 mmol, 0.4 당량)을　0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성) (15　mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH=10/1 (2 x 20　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 25분 내에 10%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 578-8 (360 mg, 70.11%)을 황색 고체로서 생성하였다.
10. 578의 합성
578-8 (360 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.04; RT2(분): 16.05; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 578 (126.5 mg, 35.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-578:(ES,m/z): [M+H]+ 569
NMR-578: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.89-0.99 (m, 4H), 1.12-1.20 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.58-1.74 (m, 5H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 3H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.66 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.45-7.49 (t, 1H), 7.56-7.57 (d, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.03 (s,1H), 8.36 (s,1H).
실시예 572. 화합물 579의 합성
1. 579의 합성
578-8 (360 mg)을　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.04; RT2(분): 16.05; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 579 (126.5 mg, 35.14%)를　황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-579:(ES, m/z): [M+H]+ 569
NMR-579: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 0.82-0.99 (m, 4H), 1.10-1.17 (m, 1H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.90-1.92 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.66 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.45-7.49 (t, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.03 (s,1H), 8.36 (s,1H).
실시예 573. 화합물 580의 합성
1. 580-1의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 (6-(디메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (5 g, 19.904 mmol, 1 당량), DCM (50 mL) 및 데스-마틴 (10.13 g, 23.885 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (40 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (100:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 580-1 (4 g, 80.65%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 580-2의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-1 (3.8 g, 15.249 mmol, 1 당량) 및 THF (30 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 MeMgBr (THF 중 1M) (15.2 mL)을 20분 동안 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl (수성) (40 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 580-2 (2.7 g, 66.75%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 580-3의 합성
100mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-2 (2.8 g, 10.557 mmol, 1 당량), THF (30 mL) 및 NBS (3.76 g, 21.114 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 PPh3 (5.54 g, 21.114 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (30 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (1:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 580-3 (2.2 g, 63.51%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 580-4의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-3 (510 mg, 1.554 mmol, 1 당량), ACN (5 mL), (3S)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘 (261.84 mg, 1.709 mmol, 1.1 당량) 및 K2CO3 (429.61 mg, 3.108 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (5 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 1:1)에 의해 정제하여 580-4 (450 mg, 72.32%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 580-5의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-4 (500 mg, 1.249 mmol, 1 당량), HCl(1M) (2.5 mL) 및 THF (2.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (5 mL)을 사용해 pH 6으로 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 580-5 (400 mg, 90.40%)를 황색 오일로서 제공하였다.
6. 580-6의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-5 (380 mg, 1.073 mmol, 1 당량), DCE (4 mL) 및 244-2 (259.91 mg, 1.073 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (454.63 mg, 2.146 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (4 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 580-6 (410 mg, 65.84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 580-7의 합성
50mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 580-6 (410 mg, 0.706 mmol, 1 당량), DCM (8 mL) 및 피리딘 (558.55 mg, 7.060 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (73.34 mg, 0.247 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (4 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x8 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 580-7 (320 mg, 74.70%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 580의 합성
580-7 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.83; RT2(분): 13.99; 생산물 중 제1 피크; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 580 (130.2 mg, 35.96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-580: (ES, m/z): [M+H]+ 556
H-NMR-580: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.19-1.26 (m, 4H), δ1.42-1.44 (d, 1H), δ1.63-1.81 (m, 7H), δ2.00-2.09 (m, 3H), δ2.40-2.42 (d, 1H), δ2.82-2.85 (d, 1H), δ2.92-2.95 (d, 1H), δ3.21-3.25 (m, 1H), δ3.43 (s, 3H), δ3.56-3.58 (d, 1H), δ4.25-4.27 (d, 1H), δ7.07 (s, 1H), δ7.18-7.20 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.46 (t, 1H), δ7.63-7.73 (m, 3H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 574. 화합물 581의 합성
1. 581의 합성
580-7 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 18분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.83; RT2(분): 13.99; 생산물 중 제2 피크; 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 6)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 581 (136.9 mg, 41.58%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-581: (ES, m/z): [M+H]+ 607
H-NMR-581: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.19-1.26 (m, 4H), δ1.42-1.44 (d, 1H), δ1.79-1.85 (m, 7H), δ2.00-2.17 (m, 3H), δ2.45-2.51 (d, 1H), δ2.73-2.75 (d, 1H), δ2.99-3.01 (d, 1H), δ3.18-3.23 (m, 1H), δ3.43 (s, 3H), δ3.60 (s, 1H), δ4.25-4.27 (d, 1H), δ7.11 (s, 1H), δ7.18-7.20 (d, 1H), δ7.31 (s, 1H), δ7.42-7.46 (t, 1H), δ7.59 (s, 1H), δ7.68-7.73 (m, 2H), δ8.33 (s, 1H).
실시예 575. 화합물 582의 합성
1. 582-1의 합성
THF (500 mL) 중 3-브로모벤즈알데히드 (45 g, 243.217 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 브로모(시클로부틸)마그네슘 (486 mL, 486.434 mmol, 2 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (2000 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=100:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 582-1 (9 g, 15.48%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 582-2의 합성
MeOH (50 mL) 중 582-1 (5 g, 20.911 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 NaBH4 (1.58 g, 41.822 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 582-2 (4 g, 79.33%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 582-3의 합성
THF (40 mL) 중 582-2 (4 g, 16.589 mmol, 1 당량) 및 DPPA (6.85 g, 24.883 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 DEAD (5.78 g, 33.178 mmol, 2 당량) 및 PPh3 (6.53 g, 24.883 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EA=5:1로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 582-3 (3 g, 67.95%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 582-4의 합성
MeCN (30 mL) 중 582-3 (3 g, 11.272 mmol, 1 당량) 및 디메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (2.81 g, 16.908 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 KOH (1.90 g, 33.816 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (200 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 582-4 (900 mg, 26.07%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 582-5의 합성
MeCN (5 mL) 중 582-4 (1.08 g, 3.527 mmol, 1.00 당량) 및 NH4OH (5.00 mL)의 교반된 혼합물에 Cu2O (0.10 g, 0.705 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH (2x10 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 582-5 (600 mg, 70.20%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 582-6의 합성
DCE (6 mL) 중 582-5 (580 mg, 2.393 mmol, 1 당량) 및 I-2 (822.29 mg, 2.872 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 STAB (1521.82 mg, 7.179 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 582-6 (600 mg, 48.90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
7. 582-7의 합성
DCM (8 mL) 중 582-6 (580 mg, 1.131 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (536.98 mg, 6.786 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (117.51 mg, 0.396 mmol, 0.35 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 582-7 (450 mg, 73.84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 582의 합성
582-7 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.97; RT2 (분): 8.25; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 582 (201.8 mg, 44.62%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-582: (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR-582: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.49-1.84 (m, 4H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 5.60-5.63 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
실시예 576. 화합물 583의 합성
1. 583의 합성
582-7 (450 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH:DCM=1:1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.97; RT2 (분): 8.25; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 583 (201.8 mg, 43.71%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-583: (ES, m/z): [M+H]+ 539
H-NMR-583: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.82-0.93 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.49-1.84 (m, 4H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 1H), 5.60-5.63 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
실시예 577. 화합물 584의 합성
1. 584-1의 합성
DCM (500 mL, 7865.301 mmol, 47.24 당량) 중 370-1 (39 g, 166.485 mmol, 1 당량) 및 TEA (42.12 g, 416.213 mmol, 2.5 당량)의 교반된 용액에 TFAA (41.96 g, 199.782 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (1000 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE / EA (2:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 584-1 (32 g, 86.22%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 584-2의 합성
MeOH (500 mL)/H2O (50 mL) 중 584-1 (10 g, 46.245 mmol, 1 당량) 및 NH2OH.HCl (3.53 g, 50.870 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 NaHCO3 (8.55 g, 101.739 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (500 mL)에 용해하였고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 584-2 (10 g, 69.40%)를 담황색 오일로서 생성하였다.
3. 584-3의 합성
EtOH (200 mL) 중 584-2 (10 g, 40.117 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 에틸 프로피올레이트 (5.90 g, 60.175 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 페녹시벤젠 (150 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 190℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을, DCM / MeOH (50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 584-3 (3.5 g, 23.84%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
4. 584-4의 합성
MeCN (80 mL) 중 584-3 (3.5 g, 10.627 mmol, 1 당량) 및 MeI (2.26 g, 15.941 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 K2CO3 (2.94 g, 21.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 3:1)에 의해 정제하여 584-4 (1.2 g, 30.58%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
5. 584-5의 합성
THF (50 mL) 중 584-4 (1.2 g, 3.495 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 LAH (0.33 g, 8.738 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과후, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 584-4 (1 g, 75.97%)를 갈색 황색 고체로서 생성하였다.
6. 584-6의 합성
THF (50 mL) 중 584-5 (1 g, 3.318 mmol, 1 당량) 및 이미다졸 (0.68 g, 9.954 mmol, 3 당량)의 교반된 용액에 TBSCl (1.00 g, 6.635 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 584-6 (1 g, 58.01%)을 황색 오일로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
7. 584-7의 합성
THF (40 mL)/H2O (10 mL) 중 584-6 (1 g, 2.406 mmol, 1 당량) 및 Zn (0.79 g, 12.030 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 NH4Cl (1.29 g, 24.060 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc (2x10 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 584-7 (620 mg, 60.14%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
8. 584-8의 합성
DCE (10 mL) 중 584-7 (600 mg, 1.556 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 I-2 (579.09 mg, 2.023 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (659.52 mg, 3.112 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 584-8 (600 mg, 54.68%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
9. 584-9의 합성
DCM (20 mL) 중 584-8 (600 mg, 0.915 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (723.56 mg, 9.150 mmol, 10 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (108.57 mg, 0.366 mmol, 0.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이로써 584-9 (520 mg, 75.03%)를 황색 고체로서 생성하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
10. 584-10의 합성
THF (10 mL) 중 584-9 (520 mg, 0.763 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 HCl (10 mL, 2M)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 584-10 (400 mg, 89.63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
11. 584의 합성
584-10 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.78; RT2(분): 14.16; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 584 (116.1 mg, 28.85%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-584: (ES, m/z): [M+H]+ 568
H-NMR-584: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.95 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 5H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.12-4.14 (d, 1H), 4.30-4.32 (d, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
실시예 578. 화합물 585의 합성
1. 585의 합성
584-10 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 17분 내에 20% B에서 20% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 11.78; RT2(분): 14.16; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 585 (102.9 mg, 25.62%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-585: (ES, m/z): [M+H]+ 568.
H-NMR-585: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.95 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 5H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.12-4.14 (d, 1H), 4.30-4.32 (d, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
실시예 579. 화합물 586의 합성
1. 586-1의 합성
DCE (15 mL) 중 247c (1 g, 2.196 mmol, 1.00 당량) 및 (3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-올 히드로클로리드 (0.50 g, 3.294 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (0.44 g, 4.392 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (0.93 g, 4.392 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (600 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 47% B, 파장: 254 nm; RT1(분): 7.43)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 586-1 (400 mg, 32.19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 586의 합성
586-1 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.32; RT2(분): 8.41; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 586 (49.9 mg, 12.34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-586: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-586: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.92 (d, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.61-1.87 (m, 7H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.53-4.55 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
실시예 580. 화합물 587의 합성
1. 587-1의 합성
DCE (25 mL) 중 247c (2.5 g, 5.4945 mmol, 1 당량) 및 (3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-올 (0.95 g, 8.233 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (1.11 g, 10.978 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (2.33 g, 10.978 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (200 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 20분 내에 30%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 587-1 (1 g, 31.20%)을 황색 고체로서 생성하였다.
2. 587-2의 합성
587-1 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.12; RT2(분): 12.20; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 587 (77.9 mg, 25.81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.67-0.81 (m, 1H), 0.81-0.94 (d, 3H), 1.88-1.92 (m, 9H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 4H), 4.25-4.28 (d, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s,1H).
실시예 581. 화합물 588의 합성
1. 588-0의 합성
586-1 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 10.5분 내에 70% B에서 70% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.32; RT2(분): 8.41; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 588 (54.0 mg, 13.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 555. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.81-0.92 (d, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.61-1.87 (m, 7H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 4.53-4.55 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
실시예 582. 화합물 589의 합성
1. 589의 합성
587-1 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.12; RT2(분): 12.20; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 589 (90.7 mg, 30.11%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-589: (ES, m/z): [M+H]+ 555
H-NMR-589: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.67-0.81 (m, 1H), 0.81-0.94 (d, 3H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.68-1.92 (m, 6H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 4H), 4.25-4.28 (d, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.33 (s,1H).
실시예 583. 화합물 590의 합성
1. 590의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (300 mg, 0.638 mmol, 1 당량), DCM (4 mL, 62.922 mmol, 98.68 당량), TEA (193.57 mg, 1.914 mmol, 3 당량) 및 에탄술포닐 클로리드 (81.98 mg, 0.638 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (160 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B에서 52% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.47)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 590 (93.4 mg, 25.67%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-590: (ES, m/z): [M+H]+ 563
H-NMR- 590: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.15-1.33 (m, 3H), 1.68-1.91 (m, 3H), 2.00-2.18 (s, 1H), 2.71-2.80 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 3H), 3.39-3.52 (s, 3H), 4.08-4.28 (s, 2H), 4.28-4.43 (d, 1H), 6.88-7.00 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.32-7.41 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 7.63-7.79 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 1H), 8.39-8.51 (s, 1H).
실시예 584. 화합물 591의 합성
1. 591-1의 합성
DCE (20 mL) 중 247c (2 g, 4.39 mmol, 1.0 당량), 에틸아민, 히드로클로리드 (1.1 g, 13.17 mmol, 3.0 당량) 및 TEA (1.3 g, 13.17 mmol, 3.0 당량)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.9 g, 8.78 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (60 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1)에 의해 정제하여 591-1 (600 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 591의 합성
DCM (3 mL) 중 591-1 (300 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (188 mg, 1.86 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 MsCl (71 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 591 (100 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-591: (ES, m/z): [M+H]+ 563
H-NMR- 591: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.00-1.20 (t, 3H), 1.81-1.86 (m, 5H), 2.08-2.10 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 585. 화합물 592의 합성
1. 592의 합성
DCM (3 mL) 중 591-1 (300 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (188 mg, 1.86 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 에탄술포닐 클로리드 (80 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x5 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (130 mg)을 하기 조건 (컬럼: XSelect CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 30 mL/분; 구배: 8분 내에 41% B에서 51% B, 51% B; 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 7.98)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 592 (23 mg, 6%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-592: (ES, m/z): [M+H]+ 577
H-NMR- 592: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.00-1.15 (t, 3H), 1.22-1.25 (m, 3H), 1.68-1.81 (m, 5H), 2.09-2.10 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 586. 화합물 593의 합성
1. 593-1의 합성
100 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1 당량), 에탄아민, 2-메톡시- (82.46 mg, 1.098 mmol, 1 당량) 및 MeOH (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (83.06 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (12:1)로 용리된, 분취용-TLC에 의해 정제하여 593-1 (210 mg, 37.18%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
2. 593의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 593-1 (200 mg, 0.389 mmol, 1 당량), DCM (5.00 mL), TEA (118.00 mg, 1.167 mmol, 3 당량) 및 MsCl (53.42 mg, 0.467 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리된, 분취용-TLC에 의해 정제하여 미정제 생성물 (150 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B에서 55% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 7.70)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 593 (73.0 mg, 31.69%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 593. H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 1.62-1.90 (m, 5H), 2.1 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.69-7.74 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 587. 화합물 594의 합성
1. 594의 합성
20 mL 밀봉된 튜브에 469-1 (300 mg, 0.614 mmol, 1 당량), DCM (4 mL, 62.922 mmol, 102.49 당량), TEA (186.38 mg, 1.842 mmol, 3 당량) 및 2-메톡시에탄술포닐 클로리드 (97.37 mg, 0.614 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (20 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 32% B에서 51% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.47)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 594 (112 mg, 30.57%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 593. H-NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.52-1.97 (m, 5H), 2.03-2.19 (s, 1H), 2.70-2.81 (s, 3H), 3.17-3.28 (s, 1H), 3.30-3.35 (s, 3H), 3.41-3.50 (m, 5H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.00-4.15 (s, 2H), 4.20-4.40 (d, 1H), 6.96-7.01 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.35-7.41 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.82-7.91 (s, 1H), 8.38-8.46 (s, 1H).
실시예 588. 화합물 595의 합성
1. 595의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 596 (250 mg, 0.449 mmol, 1 당량), MeOH (6.00 mL), H2O (1.5 mL) 및 LiOH (53.79 mg, 2.245 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 1 M HCl (수성) (2 ml)을 사용해 pH 6으로 산성화하였다. 반응을 실온에서 물 (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (150 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.27)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 595 (85.9 mg, 35.25%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-595: (ES, m/z): [M+H]+ 543
H-NMR-595: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 1.60-1.90 (m, 6H), 2.10 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), δ 7.69-7.71 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 589. 화합물 596의 합성
1. 596의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1 당량), DCE (7 mL), 메틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (257.22 mg, 2.196 mmol, 2 당량), STAB (465.35 mg, 2.196 mmol, 2 당량) 및 AcOH (65.93 mg, 1.098 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 53% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.53)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 596 (300 mg, 49.10%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 557. H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm) δ 1.60-1.90 (m, 6H), 2.10 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
실시예 590. 화합물 597_P1&P2의 합성
1. 597-1의 합성
THF (20 mL) 중 527-1 (500 mg, 2.64 mmol, 1 당량)의 용액에 [브로모(디듀테리오)메틸]-트리플루오로-보론;수소화칼륨 (534 mg, 2.64 mmol, 1 당량), KHCO3 (528 mg, 5.27 mmol, 2 당량), KI (43.78 mg, 263 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 그 다음　혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 N2　분위기 하에 교반하였다.　혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세톤 (50 mL)으로 용해하였다. 그 다음 혼합물을 50℃로 가열하였고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 597-1을 담황색 고체로서 얻었다.
2. 597-2의 합성
THF (10 mL) 및　H2O (2.5 mL) 중 487-2 (400 mg, 790 umol, 1 당량)의 용액에 597-1 (869 mg, 3.16 mmol, 4 당량),　Cs2CO3 (772 mg, 2.37 mmol, 3 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]페닐]팔라듐(1+) (67.98 mg, 79.00 umol, 0.1 당량)을 N2　하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었고, EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL x2)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다.　잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 2:1 내지 0:1로, 그 다음 DCM:MeOH= 1:0 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 597-2를 수득하였다.
1H-NMR-597-2: (400 MHz, CDCl3)　δ 8.03 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 10 H).
3. 597-P1&P2의 합성
597-2 (280 mg)를 하기 조건 (컬럼: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [헵탄-EtOH];B%: 40%-80%,15 분, 유속: 40 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 5.01; RT2 (분): 6.00)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 597-P1 및 미정제 597-P1을 제공하였다. 미정제 597-P1 (90 mg)을 추가로 DCM:MeOH= 1:0 내지 10:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 597-P1(53 mg, 18.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS-597_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 595.2.
1H-NMR-597_P1: (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H),　2.00-1.95 (m, 2H),　1.83-1.71 (m, 8H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H).
미정제 597-P2 (110 mg)를 추가로 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 1%-50%, 8분; 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 597_P2 (45 mg, 15.5%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-597_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 595.2.
1H-NMR-597_P2: (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H),　2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 5H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 1H).
실시예 591. 화합물 598의 합성
1. 598-1의 합성
500　mL　둥근-바닥 플라스크에　에틸 크로토네이트 (15 g, 131.413 mmol, 1 당량), EtOH (150 mL)　및　히드라진 수화물 (7.89 g, 157.696 mmol, 1.2 당량)을　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안　80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이로써 598-1 (12 g, 91.25%)을 황색 오일로서 생성하였다.
2. 598-2의 합성
250　mL　둥근-바닥 플라스크에 6-(디메톡시메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (5 g, 20.065 mmol, 1 당량), 메탄올 (50 mL)　및　NaBH4 (0.38 g, 10.033 mmol, 0.5 당량)를　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안　실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (50 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2　(3 x　100 mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EtOAc　(10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 598-2 (3 g, 56.54%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 598-3의 합성
250　mL　둥근-바닥 플라스크에 598-2 (3 g, 11.942 mmol, 1 당량), THF (30 mL), PPh3 (4.70 g, 17.913 mmol, 1.5 당량)　및　NBS (3.19 g, 17.913 mmol, 1.5 당량)를　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물　(30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3　x 40 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을, PE/EtOAc　(10:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 598-3 (3 g, 73.58%)을　황색 오일로서 제공하였다.
4. 598-4의 합성
50　mL　둥근-바닥 플라스크에　598-3 (3.0 g, 9.551 mmol, 1 당량), DMF (15 mL), 598-1 (1.91 g, 19.102 mmol, 2 당량) 및　K2CO3 (3.96 g, 28.653 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 H2O　(60 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 EA　(3　x 40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을, DCM/MeOH　(50:1)로 용리된, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 598-4 (1.3 g, 40.84%)를　황색 오일로서 제공하였다.
5. 598-5의 합성
50　mL　둥근-바닥 플라스크에 598-4 (1.3 g, 3.900 mmol, 1당량), THF (1mL), 1M HCl (수성 12 mL)을　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4HCO3(12 mL)을 사용해 pH =7로 중화하였다. 수성 층을 EA　(3 x 30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 598-5 (250 mg, 21.3%)를　황색 오일로서 제공하였다.
6. 598-6의 합성
50　mL　둥근-바닥 플라스크에 598-5 (250 mg, 0.871 mmol, 1 당량), DCE (5 mL), 244b (210.80 mg, 0.871 mmol, 1 당량), STAB (369.30 mg, 1.742 mmol, 2 당량)　및　AcOH (52.26 mg, 0.871 mmol, 1 당량)를　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안　실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl　(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM/MeOH=10:1　(3　x 10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 598-6 (150 mg, 34.30%)을　황색 오일로서 제공하였다.
7. 598-7의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에　598-6 (150 mg, 0.292 mmol, 1 당량), DCM (5 mL), 피리딘 (138.62 mg, 1.752 mmol, 6 당량) 및　트리포스겐 (34.67 mg, 0.117 mmol, 0.4 당량)을　0℃에서 첨가하였다.　생성된 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다.　반응을 실온에서 포화 NaHCO3(5 mL)으로 퀀칭하였다.　수성 층을 DCM/MeOH=10:1　(3　x 5mL)로 추출하였다.　생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 분취용-TLC (DCM/MeOH=15:1)에 의해 정제하여 598-7 (50 mg, 31.67%)을　황색 오일로서 제공하였다.
8. 598의 합성
598-7 (50 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.66; RT2(분): 11.99; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 2.75 mL; 실행 횟수: 1)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 598 (9.4 mg, 18.44%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-598: (ES, m/z): [M+H]+ 540
H-NMR-598: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4 ppm) δ 1.20-1.25(m, 3H), 2.01-2.07(m,1H), 2.24-2.30(m, 4H), 2.98-3.03(m, 1H), 3.15(s, 1H), 3.33(s, 1H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.56-3.59(m, 3H), 3.63-3.66(m, 1H), 3.83-3.86(m, 1H), 4.28-4.31(m, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.27-7.29(m, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 7.64-7.66(d, 2H), 7.74(s, 1H), 8.37(s, 1H).
실시예 592. 화합물 599의 합성
1. 599의 합성
598-7 (50 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 60% B에서 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 4.66; RT2(분): 11.99; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 2.75 mL; 실행 횟수: 1)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 598 (11.0 mg, 22.00%)을　황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 540
H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4 ppm) δ 1.26-1.31(m, 3H), 1.75-1.82(m, 1H), 1.88-2.03(m, 4H), 2.06-2.07(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.98-3.15(m, 1H), 3.28-3.33(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 3.52-3.56(m, 3H), 3.62-3.66(m, 1H), 3.83-3.86(m, 1H), 4.28-4.31(m, 1H), 7.09-7.12(m, 2H), 7.27-7.29(m, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.37(s, 1H).
실시예 593. 화합물 600의 합성
1. 600-1의 합성
600-11(10 g)을 하기 조건 (컬럼: Lux 5um Celluloes-3, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 25% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.5; RT2(분): 6.8; 샘플 용매: MeOH-----분취용; 주사 부피: 1.9 mL; 실행 횟수: 16, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 600-1 (3.3 g, 33%)로 백색 고체로서 정제하였다.
2. 600-2의 합성
MeCN (20 mL) 중 580-4 (1.5 g, 4.571 mmol, 1 당량) 및 (S)-3-메틸피페리딘 히드로클로리드 (1.24 g, 9.142 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.90 g, 13.713 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (80 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 600-2 (950 mg, 53.99%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 600-3의 합성
THF (10 mL) 중 600-2 (930 mg, 2.685 mmol, 1 당량) 및 HCl (10 mL, 1M)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 25:1)에 의해 정제하여 600-3 (730 mg, 81.48%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 600-4의 합성
DCE (8 mL) 중 600-3 (360 mg, 1.199 mmol, 1 당량) 및 600-1 (309.65 mg, 1.199 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (508.11 mg, 2.398 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 600-14 (430 mg, 59.49%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 600-5의 합성
DCM (10 mL) 중 600-4 (430 mg, 0.792 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (376.08 mg, 4.752 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (87.00 mg, 0.293 mmol, 0.37 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 600-15 (310 mg, 65.36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
6. 600-0의 합성
600-5 (310 mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 28분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.04; RT2(분): 22.83; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 600 (74.9 mg, 25.14%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 569. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.72-0.98 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.72 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 4H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.41-3.44 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.78 (s,1 H), 8.31 (s,1H).
실시예 594. 화합물 601의 합성
1. 601의 합성
600-5 (310 mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 28분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 18.04; RT2(분): 22.83, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 601 (92.5 mg, 30.02%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-601: (ES, m/z): [M+H]+ 569
H-NMR-601: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.72-0.98 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.72 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 4H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.79 (s,1 H), 8.31 (s,1H).
실시예 595. 화합물 602의 합성
1. 602-1의 합성
MeCN (20 mL) 중 580-4 (1.5 g, 4.571 mmol, 1 당량) 및 4-플루오로피페리딘 (0.57 g, 5.485 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (1.26 g, 9.142 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 35:1)에 의해 정제하여 602-1 (1 g, 62.44%)을 황색 오일로서 제공하였다.
2. 602-2의 합성
THF (5 mL) 중 602-1 (1 g, 2.854 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 1M HCl (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용해 pH 7로 중화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1)에 의해 정제하여 602-2 (820 mg, 94.41%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 602-3의 합성
DCE (4 mL) 중 602-2 (450 mg, 1.479 mmol, 1.2 당량) 및 600-1 (318.35 mg, 1.233 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (522.38 mg, 2.465 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 602-3 (310 mg, 46.02%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 602-4의 합성
DCM (3 mL) 중 602-3 (310 mg, 0.567 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (269.16 mg, 3.402 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (63.95 mg, 0.215 mmol, 0.38 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 602-4 (200 mg, 61.59%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 602의 합성
602-4 (200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14 분 내에 55% B에서 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 11.69; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 602 (34.7 mg, 17.35%)를 황색 고체로서 제공하였다
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 558. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.22-1.27 (m, 3H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 596. 화합물 603의 합성
1. 603의 합성
602-4 (200 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 14 분 내에 55% B에서 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.69; RT2(분): 11.69; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 602 (30.1 mg, 15.05%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-603: (ES, m/z): [M+H]+ 573
H-NMR-603: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.22-1.27 (m, 3H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
실시예 597. 화합물 604의 합성
1. 604-1의 합성
318-4 (10 g)를 하기 조건 (컬럼: Lux 5um Celluloes-3, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MEOH(0.1% 2M NH3-MEOH); 유속: 70 mL/분; 구배: 등용매 25% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(바): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.5; RT2(분): 6.8; 샘플 용매: MeOH-----분취용; 주사 부피: 1.9 mL; 실행 횟수: 16, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-SFC에 의해 604-1 (4.8 g, 48%)로 백색 고체로서 정제하였다.
2. 604-2의 합성
DCE (3.6 mL) 중 600-3 (360 mg, 1.199 mmol, 1 당량) 및 604-1 (309.65 mg, 1.199 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (508.11 mg, 2.398 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 604-2 (460 mg, 63.65%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 604-3의 합성
DCM (4.3 mL) 중 604-2 (460 mg, 0.848 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (402.31 mg, 5.088 mmol, 6 당량)의 교반된 용액에 트리포스겐 (93.07 mg, 0.314 mmol, 0.37 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 /MeOH 20:1)에 의해 정제하여 604-3 (310 mg, 57.88%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 604의 합성
604-3 (370 mg)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH) --HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 23분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 14.85; RT2(분): 18.49, 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 604 (120.5 mg, 32.73%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-604: (ES, m/z): [M+H]+ 569
H-NMR-604: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.75-0.92 (m, 4H), 1.21-1.27 (m, 3H), 1.44-1.84 (m, 5H), 1.99-2.04 (m,1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.71 (s,1H), 8.39 (s,1H).
실시예 598. 화합물 605의 합성
1. 605의 합성
604-3 (370 mg)을 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 23분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 14.85; RT2(분): 18.49, 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 605 (117.9 mg, 32.39%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-605: (ES, m/z): [M+H]+ 569
H-NMR-605: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.75-0.92 (m, 4H), 1.21-1.27 (m, 3H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.51-1.78 (m, 4H), 1.81-1.99 (m,1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.42-3.44 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.70 (s,1H), 8.39 (s,1H).
실시예 599. 화합물 606의 합성
1. 606-1의 합성
DCE (5 mL) 중 602-2 (400 mg, 1.316 mmol, 1.067 당량) 및 604-1 (318.35 mg, 1.233 mmol, 1 당량)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (522.38 mg, 2.465 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 606-1 (500 mg, 74.22%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2. 606-2의 합성
DCM (5 mL) 중 606-1 (480 mg, 0.878 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (416.76 mg, 5.268 mmol, 6 당량)의 교반된 혼합물에 트리포스겐 (99.02 mg, 0.334 mmol, 0.38 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (80 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1)에 의해 정제하여 606-2 (330 mg, 65.63%)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 606의 합성
606-2 (330 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 55% B에서 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.49; RT2(분): 10.74; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 606 (109.5 mg, 33.18%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-606: (ES, m/z): [M+H]+ 558
H-NMR-606: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.22-1.27 (m, 3H), 1.63-1.78 (m, 2H),1.78-1.93 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 600. 화합물 607의 합성
1. 607의 합성
606-2 (330 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 55% B에서 55% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 7.49; RT2(분): 10.74; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 607(143.5 mg, 43.48%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-607: (ES, m/z): [M+H]+ 573
H-NMR-607: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.22-1.27 (m, 3H), 1.63-1.78 (m, 2H),1.78-1.93 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
실시예 601. 화합물 608의 합성
1. 608-1의 합성
40 mL 바이알에 541-2 (1.2 g, 3.820 mmol, 1 당량), 2-메틸-1람다6,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디온 (0.78 g, 5.730 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (1.06 g, 7.640 mmol, 2 당량) 및 DMF (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 50:1)에 의해 정제하여 608-1 (700 mg, 46.63%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 608-2의 합성
40 mL 바이알에 608-1 (700 mg, 1.895 mmol, 1 당량) 1M HCl (7 mL) 및 H2O (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 포화 NH4HCO3 (수성) (100 mL)을 사용해 pH 8로 염기성화하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH 60:1)에 의해 정제하여 608-2 (400 mg, 61.37%)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 608-3의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 608-2 (400 mg, 1.237 mmol, 1 당량), I-2 (359.79 mg, 1.484 mmol, 1.2 당량), STAB (524.46 mg, 2.474 mmol, 2 당량) 및 DCE (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM / MeOH=20:1)에 의해 정제하여 608-3 (400 mg, 55.29%)을 무색 오일로서 제공하였다.
4. 608의 합성
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 608-3 (380 mg, 0.691 mmol, 1 당량), DCM (10 mL, 157.306 mmol, 227.52 당량) 및 피리딘 (437.51 mg, 5.528 mmol, 8 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (102.58 mg, 0.345 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3 (수성) (50 mL)으로 퀀칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: X Bridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 30% B에서 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.58)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 608 (53.8 mg, 13.42%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-608: (ES, m/z): [M+H]+ 576
H-NMR-608: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ppm) δ1.72-1.81 (m, 5H), δ2.06-2.10 (m, 1H), δ2.67 (s, 3H), δ3.19-3.35 (m, 4H), δ3.43 (s, 3H), δ4.02 (s, 2H), δ4.25-4.28 (d, 1H), δ7.01 (s, 1H), δ7.19-7.21 (d, 1H), δ7.35 (s, 1H), δ7.43-7.47 (t, 1H), δ7.69-7.73 (m, 2H), δ7.87 (s, 1H), δ8.32 (s, 1H).
실시예 602. 화합물 609의 합성
1. 609의 합성
DCE (40 mL) 중 247c (2 g, 4.391 mmol, 1 당량) 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 히드로클로리드 (2.51 g, 13.164 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 TEA (1.56 g, 15.369 mmol, 3.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.86 g, 8.782 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 20분 내에 10%에서 55% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 609 (242.5 mg, 8.96%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-609: (ES, m/z): [M+H]+ 594
H-NMR-609: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.32-1.35 (m, 2H), 1.64-1.88 (m, 7H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 3H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.25-4.27 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 603. 화합물 610_P1의 합성
1. 610-1의 합성
DCE (15 mL) 중 1-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온 (1.3 g, 4.98 mmol, 1 당량)　및　티아졸-5-일메탄아민 (1.12 g, 7.47 mmol, 1.5 당량, HCl)의 용액에 테트라이소프로폭시티타늄 (4.24 g, 14.93 mmol, 4.41 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음　나트륨; 트리아세톡시보라누이드 (4.22 g, 19.91 mmol, 4 당량)를 반응 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (20 mL)에 부었고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 미정제물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 610-1 (940 mg, 52.56% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-610-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J =　2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J =　2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.27 (d, J =　1.2 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.02-3.97　(m, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2. 610-2 및 610-3의 합성
610-1 (940 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex-셀룰로스-2 (250mm*30mm, 10um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 20%-20%, 5분 유속: 3.4 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.603; RT2 (분): 1.700)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 610-2 (410 mg, 35.96% 수율)를 황색 오일로서 및 610-3 (450 mg, 39.47% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-610-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J =　2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H-NMR-610-3: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3. 610-4의 합성
MeOH (4 mL) 중 610-2 (200 mg, 556 umol, 1 당량)의 용액에 HCHO (68 mg, 835 umol, 62 uL, 37% 순도, 1.5 당량)를 20℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (69.95 mg, 1.11 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (20 mg)로 함께 워크업하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 610-4 (350 mg, 82.15% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-610-4: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.98 (q, J =　7.2 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
4. 610-5의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중 610-4 (0.3 g, 803 umol, 1 당량)의 용액에 HCl (4M, 1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 수성 (10 mL)에 부어 pH=8-9로 조정하였고, EtOAc (5 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 610-5 (320 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
5. 610-6의 합성
DCE (5 mL)　중 610-5 (270 mg, 820 umol, 1 당량)의 용액에 491-9 (199 mg, 820 umol, 1 당량),　아세트산 (49.23 mg, 820 umol, 47 uL, 1 당량)을　20℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음　나트륨; 트리아세톡시보라누이드 (348 mg, 1.64 mmol, 2 당량)를 첨가하였고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 부었고, DCM (5 ml x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1) 및 (DCM/MeOH =50/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 610-6 (430 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
6. 610_P1의 합성
DCM (5 mL)　중 610-6 (380 mg, 684 umol, 1 당량)의 용액에 Py (325 mg, 4.10 mmol, 331 uL, 6 당량)　및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (102 mg, 342 umol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모 반응을 실행하였고 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수성 (15 mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-45%, 8 분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.5 분)에 의해 정제하여 610_P1 (154.1 mg, 34.24% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-610_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 582.2.
1H-NMR-610_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75-7.72　(m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.67-3.62　(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 604. 화합물 610_P2의 합성
1. 610-7의 합성
MeOH (1 mL) 중 610-3 (240 mg, 667.84 umol, 1 당량)의 용액에 HCHO (81.29 mg, 1.00 mmol, 37% 순도, 1.5 당량)를　20℃에서 교반하였다 1 시간 동안 첨가하였다. 그 다음 NaBH3CN (83.93 mg, 1.34 mmol, 2 당량)을 첨가하였고　20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (180 mg)로 함께 워크업하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 610-7 (320 mg, 71.74% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-610-7: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.98 (q, J =　7.2 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2. 610-8의 합성
디옥산 (2 mL) 중 610-7 (270 mg, 723.10 umol, 1 당량)의 용액에 HCl (4M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH=8-9로 NaHCO3 수성 (10 mL)에 부었고, EtOAc (5 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 610-8 (320 mg, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다.
3. 610-9의 합성
DCE (5 mL)　중 610-8 (0.27 g, 820 umol, 1 당량)의 용액에 491-9 (199 mg, 820 umol, 1 당량), 아세트산 (49.23 mg, 8120 umol, 1 당량)을 20℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음　나트륨; 트리아세톡시보라누이드 (347.51 mg, 1.64 mmol, 2 당량)를 첨가하였고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 조합하여 워크업 하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, DCM (5 ml x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 0/1) 및 (DCM/MeOH=50/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 610-9 (490 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
4. 610_P2의 합성
DCM (8 mL)　중 610-9 (440 mg, 791.85 umol, 1 당량)의 용액에 Py (375.81 mg, 4.75 mmol, 383.48 uL, 6 당량), 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (117.49 mg, 395.93 umol, 0.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 조합하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수성 (15 mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%-65%, 8분, 파장: 220 nm; RT1 (분): 10 분)에 의해 정제하여 610_P2 (25.3 mg, 4.94% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-610_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 582.2.
1H-NMR-610_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75-7.73　(m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, J =　8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.67-3.63　(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 605. 화합물 611의 합성
1. 611-1의 합성
ACN (150 mL) 중 이미다졸 (5 g, 73.45 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (58.75 g, 1.47 mol, 20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 1-클로로-2-메톡시-에탄 (6.94 g, 73.45 mmol, 1 당량)을 혼합물에 적가하였고 11.5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 40 mL H2O로 희석하였고 DCM:MeOH=10:1 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 0/1)에 의해 정제하여 611-1 (6.7 g, 70.8%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR-611-1:(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 4.09-4.07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)
2. 611-2의 합성
THF (15 mL) 중 611-1 (1 g, 7.93 mmol, 1 당량)의 용액에 부틸리튬 (2.5 M, 4.75 mL, 1.5 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 다음 트리부틸(클로로)스탄난 (2.83 g, 8.69 mmol, 1.10 당량)을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 다음 혼합물을 11 시간 동안 15℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 생성된 용액 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 50 mL의 헥산으로 희석하였고 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 611-2 (2.8 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 611의 합성
Tol. (10 mL) 중 432-2 (300 mg, 609.40 umol, 1 당량)의 용액에 611-2 (1.52 g, 1.83 mmol, 50% 순도, 3 당량), 팔라듐;트리페닐포스판 (70.42 mg, 60.94 umol, 0.1 당량)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하였고 12 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 15 mL로 희석하였고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물 (170 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분; 파장: 220 nm; RT 1(분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 611 (66 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR-611: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 0.2H), 7.80 (s, 3H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.14 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 4 Hz, 6H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H).
실시예 606. 화합물 612_P1의 합성
1. 612-1의 합성
MeOH (10.0 mL) 중 472-13 (450 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카르브알데히드 (500 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (247 mg, 3.8 mmol, 2.0 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 20:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 612-1 (530 mg, 57% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 612-2의 합성
DCM (2.0 mL) 중 612-1 (470 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리니드 (478 mg, 6.0 mmol, 6.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가후, 트리포스겐 (149 mg, 0.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 612-2 (530 mg, 79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
3. 612-P1의 합성
THF (7.0 mL) 및 H2O (1.7 mL) 중 612-2 (201 mg, 1.0 당량), 수소화칼륨;트리플루오로-[[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸]보론 (270 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량), Cs2CO3 (399 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량), 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄술포네이트;[2-[2-(메틸아미노)페닐]-페닐]팔라듐(1+) (35 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (FA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8 분)에 의해 정제하여 612_P1 (113 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 분취용-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 25%-45%, 12 분)에 의해 정제하여 612_P1 (71 mg, 54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-612_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 527.2.
H-NMR-612_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.72-7.62 (m, 3 H), 7.54-7.48 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.60-3.68 (m, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.33 (s, 2 H), 2.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2.24-2.13 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.75-1.63 (m, 1 H), 1.16-1.09 (m, 3 H), 0.80-0.72 (m, 1 H), 0.71-0.63 (m, 1 H), 0.52-0.44 (m, 1 H), 0.43-0.35 (m, 1 H).
실시예 607. 화합물 612_P2의 합성
1. 612-3의 합성
DCE (15 mL) 중 472-16 (550 mg, 2.08 mmol, 1.0 당량, HCl) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (580 mg, 2.29 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaOAc (340 mg, 4.15 mmol, 2.0 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (880 mg, 4.15 mmol, 2.0 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 20:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 612-3 (520 mg, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-612-3: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-8.90 (m, 1 H), 8.48-8.41 (m, 1 H), 8.30-8.25 (m, 1 H), 7.03-6.93 (m, 1 H), 6.51-6.38 (m, 3 H), 6.25-6.16 (m, 1 H), 4.50-4.35 (m, 2 H), 3.33-3.31 (m, 4 H), 1.59-1.47 (m, 1 H), 0.57-0.44 (m, 2 H), 0.28-0.19 (m, 2 H).
2. 612-4의 합성
DCM (5 mL) 중 612-3(330 mg, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (30 mg, 6.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 다음 트리포스겐 (105 mg, 0.5 당량)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 612-4 (0.58 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35-8.32 (m, 1 H), 8.03-8.00 (m, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.49-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 3.62-3.56 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 1.71-1.61 (m, 1 H), 0.61-0.47 (m, 2 H), 0.39-0.31 (m, 2 H).
3. 612_P2의 합성
THF (5 mL)/H2O (1 mL) 중 612-4 (210 mg, 1.0 당량), 수소화칼륨;트리플루오로-[[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸]보론 (235 mg, 1.07 mmol, 2.5 당량), Xphos Pd G4 (36 mg, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (416 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 추가로 분취용-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (FA), 이동상 B: ACN; 유속: 70 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 40% B; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 612_P2 (99.7 mg, 44%)를 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 추가로 분취용-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 25%-47%, 14분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm)에 의해 정제하여 612_P2 (61.2 mg, 62%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS: (ES, m/z): [M+H]+ 527.55. 1H-NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43-8.38 (m, 1 H), 7.73-7.68 (m, 2 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.56-7.50 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 3.91-3.83 (m, 1 H), 3.75-3.61 (m, 3 H), 3.53-3.47 (m, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 2.88-2.73 (m, 2 H), 2.27-2.17 (m, 1 H), 1.96-1.86 (m, 1 H), 1.78-1.66 (m, 1 H), 1.18-1.11 (m, 3 H), 0.83-0.63 (m, 2 H), 0.55-0.38 (m, 2 H).
실시예 608. 화합물 613의 합성
1. 613-1의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 580-4 (886.79 mg, 5.790 mmol, 2 당량), DMF (10 mL) 및 K2CO3 (1200.39 mg, 8.685 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 (R)5-(1-브로모에틸)-2-(디메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸) 피리딘 (950 mg, 2.895 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 613-1 (800 mg, 65.57%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 613-2의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 613-1 (800 mg, 1.998 mmol, 1 당량), (1 M) HCl (8 mL) 및 THF (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (30 mL)을 사용해 pH 7로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 40:1)에 의해 정제하여 613-2 (700 mg, 93.93%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
3. 613-3의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에 613-2 (450 mg, 1.270 mmol, 1 당량), DCE (6 mL), 244b (615.57 mg, 2.540 mmol, 2 당량) 및 STAB (807.57 mg, 3.810 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (20 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1)에 의해 정제하여 613-3 (500 mg, 64.41%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
4. 613-4의 합성
100 mL 둥근-바닥 플라스크에 613-3 (450 mg, 0.775 mmol, 1 당량), DCM (20 mL) 및 피리딘 (429.13 mg, 5.425 mmol, 7 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리포스겐 (114.99 mg, 0.388 mmol, 0.50 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (수성) (40 mL)을 사용해 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 16:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (350 mg)을 제공하였다. 미정제 생성물 (350 mg)을 하기 조건 (컬럼: XBridge 분취용 OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 55% B에서 72% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.97.)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 613-3 (120 mg, 22.97%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
5. 613의 합성
613-4 (200mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 28분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 16.32; RT2(분): 22.55; 제1 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 613 (58.6 mg, 28.98%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 607. H-NMR18: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ1.30-1.77 (m, 6H), δ1.80-1.83 (m, 2H), δ1.90-1.97 (m, 5H), δ2.05-2.11 (m, 1H), δ2.22-2.25 (d, 2H), δ2.27 (S,1H), δ2.88-2.91 (m, 1H), δ3.05-3.07 (m, 1H), δ3.53-3.57 (m, 4H), δ4.28-4.31(m, 1H), δ7.12-7.16 (m, 2H), δ7.26-7.28 (m, 1H), δ7.48-7.52(m, 1H), δ7.64-7.67 (m,3H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 609. 화합물 614의 합성
1. 614의 합성
613-4 (200 mg)를 하기 조건 (컬럼: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 28분 내에 30% B에서 30% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 16.32; RT2(분): 22.55; 제2 피크는 생성물이었음. 샘플 용매: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 주사 부피: 0.7 mL; 실행 횟수: 4)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 614 (31.7 mg, 15.36%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
LCMS72-614: (ES, m/z): [M+H]+ 607
H-NMR18-614: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ1.30-1.77 (m, 6H), δ1.80-1.83 (m, 2H), δ1.90-2.09 (m, 5H), δ2.12-2.25 (m, 3H), δ2.27 (d, 1H), δ2.90-2.93 (m, 2H), δ3.10-3.29 (m, 1H), δ3.53-3.55 (m, 4H), δ4.28-4.31 (m, 1H), δ7.12-7.14(m, 2H), δ7.26-7.28 (m, 1H), δ7.48-7.52 (m, 1H), δ7.64-7.67(m, 3H), δ8.37 (s, 1H).
실시예 610. 화합물 615의 합성
1. 615-1의 합성
MeCN (12 mL) 중 DCM (8mL)　중 580-3의 용액을 (S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로리드 (0.81 g, 9.143 mmol, 2.5 당량) 및 K2CO3 (1.52 g, 10.971 mmol, 3 당량)으로　실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (30mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 615-1(1.1 g, 78.70%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
2. 615-2의 합성
HCl (5.5 mL, 1M) 및 THF (5.5 ml,)　중 615-1(1.1 g, 3.271 mmol, 1 당량)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (10ml)을 사용해 pH 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 615-2 (750 mg, 79.00%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 615-3의 합성
DCE (4 mL)　중 615-2 (375 mg, 1.292 mmol, 1 당량)의 용액을 604-1(333.74 mg, 1.292 mmol, 1 당량)로 밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 STAB (547.63 mg, 2.584 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성)(20ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 15mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 16:1)에 의해 정제하여 615-3 (388 mg, 55.26%)을 황색 고체로서 제공하였다.
4. 615-4의 합성
DCM (12 mL) 중 615-3 (380 mg, 0.713 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (338.63 mg, 4.278 mmol, 6 당량)으로 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 트리포스겐 (84.69 mg, 0.285 mmol, 0.4 당량)을　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(30ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(10:1) (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 615-4 (380 mg, 93.44%)를　황색 고체로서 제공하였다.
5. 615의 합성
615-4(370 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1-; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.40; RT2(분): 15.02; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 615 (90.9 mg, 23.92%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-615:(ES, m/z): [M+H]+ 553
NMR-615: (400 MHz, dmso-d6, δ ppm): 1.28-1.30 (d, 3H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.16(s,3H), 3.23 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 4.06-4.09 (t, 1H), 5.14-5.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.49-7.52 (t, 1H), 7.65-7.71(m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 611. 화합물 616의 합성
1. 616의 합성
615-4 (370 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 25% B에서 25% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.40; RT2(분): 15.02; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 616 (119.6 mg, 32.32%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS:(ES, m/z): [M+H]+ 553. NMR: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.28-1.30 (d, 3H), 1.77-1.95 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 3H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.17 (s,3H), 3.24 (s, 3H), 3.26-3.28 (m, 1H), 4.04-4.08 (t, 1H), 5.11-5.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.48-7.52 (t, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 612. 화합물 617의 합성
1. 617-1의 합성
DMF (20 mL)　중 580-3의 용액을 (3R)-3-플루오로피롤리딘 (1.32 g, 14.780 mmol, 2.5 당량) 및　K2CO3 (2.45 g, 17.736 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 617-2 (1.7 g, 77.80%)를　담황색 오일로서 제공하였다
2. 617-2의 합성
HCl (8.5 mL,1M) 및　THF (8.5 mL) 중 617-1(1.7 g, 5.055 mmol, 1 당량)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) (30mL)을 사용해 pH 8로 염기성화하였다 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (PE / EA 2:1)에 의해 정제하여 617-2 (800 mg, 49.07%)를 황색 오일로서 제공하였다.
3. 617-3의 합성
DCE (4 mL)　중 617-2 (400 mg, 1.378 mmol, 1 당량)의 용액을 604-1 (355.99 mg, 1.378 mmol, 1 당량)로　밤새 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 STAB (584.13 mg, 2.756 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (20mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 16:1)에 의해 정제하여 617-3 (500 mg, 66.76%)을　황색 고체로서 제공하였다.
4. 617-4의 합성
DCM (15 mL)　중 617-3 (500 mg, 0.939 mmol, 1 당량)의 용액을 피리딘 (445.56 mg, 5.634 mmol, 6 당량)으로 실온에서 질소 분위기 하에 처리하였고 이어서 트리포스겐 (111.43 mg, 0.376 mmol, 0.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NaHCO3(수성) (30ml)으로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (10:1) (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC (CH2Cl2 / MeOH 18:1)에 의해 정제하여 617-4 (390 mg, 72.88%)를 황색 고체로서 제공하였다.
5. 617-0의 합성
617-4 (390 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 15.55; RT2(분): 17.97; 제1 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 617 (113.3 mg, 29.05%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-617:(ES,m/z): [M+H]+ 559
NMR-617: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.23-1.30 (m, 3H), 1.72-1.92 (m, 1H), 2.03-2.30 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.67-2.72(m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.82-3.85(m, 1H), 5.12-5.25 (m, 1H) 7.06-7.09 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46-7.50 (t, 1H), 7.65-7.71(m, 3H), 8.34 (s, 1H).
실시예 613. 화합물 618의 합성
1. 618의 합성
617-4(390 mg)를　하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 20분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 15.55; RT2(분): 17.97; 제2 피크는 생성물이었음)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 618 (120 mg, 30.77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS-618:(ES, m/z): [M+H]+ 559
NMR-618: (400 MHz, DMSO, δ ppm): 1.23-1.30 (m, 3H), 1.72-1.95 (m, 1H), 2.03-2.30 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.67-2.72(m, 2H), 2.80-2.96 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 7H), 3.24 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.82-3.88(m, 1H), 5.16-5.28 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46-7.50 (t, 1H), 7.65-7.72(m, 2H), 8.38 (s, 1H).
실시예 614. 화합물 619의 합성
1. 619-1의 합성
DCE (10 mL) 중 533-3 (600 mg, 1.267 mmol, 1.00 당량) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로리드 (246.24 mg, 1.900 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (256.49 mg, 2.534 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (537.20 mg, 2.534 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH4Cl (수성) (50 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (컬럼: XSelect CSH 플루오로 페닐, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 30% B에서 41% B, 파장: 254; 220 nm; RT1(분): 5.92)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 619-1 (150 mg, 21.07%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2. 619의 합성
619-4 (150 mg)를 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.76; RT2(분): 16.08; 제1 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 619 (25.3 mg, 16.75%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-619: (ES, m/z): [M+H]+ 551
H-NMR-619: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.62-1.65 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 4H), 2.09-2.10 (d, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.30-3.33 (d, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 615. 화합물 620의 합성
1. 620의 합성
619-1 (150 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 18.5분 내에 40% B에서 40% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 12.76; RT2(분): 16.08; 제2 피크는 생성물임)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 619 (26.3 mg, 17.36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 551. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.67-1.69 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.05-2.08 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 4.30-4.33 (d, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 616. 화합물 621의 합성
1. 621-1의 합성
DCE (20 mL) 중 247c (500 mg, 1.098 mmol, 1 당량) 및 2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-1-온 히드로클로리드 (418.65 mg, 2.196 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 TEA (222.19 mg, 2.196 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (1.86 g, 8.782 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 10분 내에 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 621-1 (320 mg, 47.63%)을 황색 고체로서 생성하였다.
2. 621의 합성
621-1 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.91; RT2(분): 12.05; 제1 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 621 (128.5 mg, 38.43%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 594. H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.92 (m, 6H), 1.93-2.16 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 3H), 3.43 (s, 5H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 617. 화합물 622의 합성
1. 622의 합성
DCE (5 mL) 중 247c (400 mg, 0.878 mmol, 1.00 당량) 및 6-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-5-온 토실라트 (411.53 mg, 1.317 mmol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 TEA (177.75 mg, 1.756 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 STAB (372.28 mg, 1.756 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 NH4Cl (수성) (80 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 10분 내에 50%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm로 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 622 (122.0 mg, 23.22%)를 황색 고체로서 생성하였다.
LC-MS-622: (ES, m/z): [M+H]+ 580
H-NMR-622: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.69-1.84 (m, 5H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 7H), 3.31 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.24-4.27 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
실시예 618. 화합물 623의 합성
1. 623의 합성
621-1 (320 mg)을 하기 조건 (컬럼: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 20 mL/분; 구배: 16 분 내에 50% B에서 50% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 8.91; RT2(분): 12.05; 제2 피크는 생성물임)으로 분취용-키랄-HPLC에 의해 정제하여 623 (110.1 mg, 34.03%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-623: (ES, m/z): [M+H]+ 594
H-NMR-623: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.92 (m, 6H), 1.93-2.16 (m, 4H), 2.44-2.50 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 3H), 3.43 (s, 5H), 4.25-4.28 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
실시예 619. 화합물 624의 합성
1. 624-1의 합성
DMF (120 mL) 중 433-2 (12 g, 37 mmol, 0.9 당량) 및 에틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (10 g, 41.14 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (3.29 g, 82.3 mmol, 60% 순도, 2 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하였고, EtOAc (150 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=1:10으로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 624-1 (7.5 g, 59%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-624-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 2H), 2.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
2. 624-2의 합성
MeOH (55 mL) 및 THF (14 mL) 및 H2O (14 mL) 중 에틸 624-1 (5.5 g, 17.6 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (1.41 g, 35.3 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH (55 mL) 및 THF (14 mL)를 제거하였다. 그 다음 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 1H HCl에 의해 2로 pH 조정하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 624-2 (4.6 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-624-2: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)
3. 624-3의 합성
DMF (55 mL) 중 624-2 (5.5 g, 19.4 mmol, 1 당량) 및 포르모히드라지드 (1.75 g, 29.1 mmol, 1.5 당량)의 용액에 EDCI (5.59 g, 29.1 mmol, 1.5 당량), HOBt (3.94 g, 29.1 mmol, 1.5 당량) 및 TEA (8.11 mL, 58.27 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 희석하였고, EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=1:3으로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 624-3 (4.2 g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-624-3: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91-9.69 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H)
4. 624-4의 합성
THF (32 mL) 중 624-3 (2 g, 6.15 mmol, 1 당량)의 용액에 로웨손 시약 (4.98 g, 12.3 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (40 mL)에 용해하였고, 포화 Na2CO3 (20 mL x2)으로 세정하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=1:9로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 624-4 (1.2 g, 60%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-624-4: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.29 (s, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 2.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)
5. 624-5의 합성
디옥산 (15 mL) 중 624-4 (1 g, 3.09 mmol, 1 당량) 및 NH2Boc (435 mg, 3.71 mmol, 1.2 당량)의 용액에 Pd(OAc)2 (34.7 mg, 154 umol, 0.05 당량), XPhos (147 mg, 309 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (1.41 g, 4.33 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=1:3으로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 624-5 (1 g, 90%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-624-5: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 2.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)
6. 624-6의 합성
DCM (8 mL) 중 624-5 (0.9 g, 2.5 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 용해하였고, 포화 NaHCO3 (15 mL x2)으로 세정하였다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 624-6 (600 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 제공하였다.
7. 624-7의 합성
MeOH (8 mL) 중 624-6 (0.4 g, 1.54 mmol, 1 당량) 및 I-2 (441 mg, 1.54 mmol, 1 당량)의 용액에 AcOH (264 uL, 4.63 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 그 다음 NaBH3CN (193 mg, 3.08 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, EtOAc (15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=3:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 624-7 (0.7 g, 86%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-624-7: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.59-1.45 (m, 5H), 1.41-1.33 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 5H)
8. 624의 합성
DCM (1 mL) 중 624-7 (0.2 g, 377 umol, 1 당량)의 용액에 Py (183 uL, 2.27 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (56.0 mg, 189 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, DCM (15 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE=3:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (300 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 50% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 624 (160 mg, 38%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-624: (ES, m/z): [M+H]+ 556.2
1H NMR-624: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.90-0.77 (m, 4H).
실시예 620. 화합물 625의 합성
1. 625-1의 합성
피리딘 (40 mL) 중 1-벤질피페리딘-3-아민 (1 g, 5.26 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (5.46 g, 53.97 mmol, 7.51 mL, 10.27 당량), TMSCl (8.78 g, 80.83 mmol, 10.26 mL, 15.38 당량) 및 N-포름아미도포름아미드 (1.53 g, 17.34 mmol, 3.3 당량)를 첨가하였다. 첨가후, 생성된 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 10 mL와 EtOAc 25 mL 사이 분배하였다. 유기 상을 분리하였고, 염수 (5 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 : 메탄올=10/1)에 의해 정제하여 625-1 (710 mg, 2.93 mmol, 55.75% 수율)을 갈색 황색 액체로서 제공하였다.
2. 625-2의 합성
MeOH (20 mL) 중 625-1 (500 mg, 2.06 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OH)2 (289.77 mg, 2.06 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 625-2 (370 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 625-3의 합성
디옥산 (70 mL) 중 487-2 (2 g, 3.95 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (918 mg, 7.90 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (177 mg, 790 umol, 0.2 당량), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판 (283 mg, 790 umol, 0.2 당량)을 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 H2 및 CO (2.5 MPa)로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고 48 시간 동안 H2 및 CO (2.5 MPa) 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 포화 Na2CO3 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 DCM:MeOH (10:1, 100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다 잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 2:1 내지 0:1에서 DCM:MeOH= 1:0 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 625-3 (1 g, 40.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR-625: (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 3H), 1.83-1.79 (m, 3H).
4. 625의 합성
DCM (10 mL) 중 625-2 (100 mg, 658 umol, 1 당량)의 용액에 625-3 (300 mg, 658 umol, 1 당량), AcOH (39.56 mg, 658 umol, 1 당량)를 25℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (279 mg, 1.32 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었고, DCM:MeOH (10:1, 20 mL X3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc=1:1 내지 0:1로 및 그 다음 DCM:MeOH=1:0 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 미정제물을 얻었다. 미정제 생성물을 (DCM:MeOH) : 석유 에테르 =(20:1, 2 mL):(20 mL)로 분쇄하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC (중성) (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-50%, 8분 파장: 220 nm; RT (분): 9.0 분)에 의해 정제하여 625 (12 mg, 2.9%)를 황색 고체로서 얻었다.
MS-625: (ES, m/z): [M+H]+ 592.3
1H-NMR-625: (400 MHz, DMSO) δ 8.64-8.62 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 7H), 1.57-1.53 (m, 1H).
실시예 621. 화합물 626의 합성
1. 626-1의 합성
DMF (360 mL) 중 메틸 2-(3-니트로페닐)아세테이트 (10 g, 51.24 mmol, 1 당량) 및 1,3-디브로모프로판 (10.34 g, 51.24 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH (4.10 g, 102 mmol, 60% 순도, 2 당량)를 25℃에서 첨가하였고 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)에 0℃에서 부었고, EtOAc (200 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mLx3)에 의해 세정하였고, Na2SO4에 의해 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc=100:1 내지 3:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 626-1 (8.1 g, 33.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
2. 626-2의 합성
MeOH (80 mL), THF (20 mL) 및 H2O (20 mL) 중 메틸 626-1 (8.5 g, 36.1 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (2.89 g, 72.2 mmol, 2 당량)를 25℃에서 첨가하였고 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성, 1M)을 사용해 pH = 3으로 산성화하였다. 침전물 고체를 여과에 의해 수집하였고 진공에서 농축하여 626-2 (7 g, 87.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
3. 626-3의 합성
DMF (80 mL) 중 626-2 (6.2 g, 28.0 mmol, 1 당량)의 용액에 포르모히드라지드 (2.52 g, 42.0 mmol, 1.5 당량), HOBt (5.68 g, 42.0 mmol, 1.5 당량), EDCI (8.06 g, 42.0 mmol, 1.5 당량), TEA (8.51 g, 84.0 mmol, 3 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (300 mL)에 부었고, DCM:MeOH (20:1, 200 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/EA= 1:0 내지 0:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 626-3 (6.5 g, 87.2%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR-626-3: (400 MHz, DMSO), δ 9.85 (brs, 1H), 9.81 (brs, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.13-8.11(m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H).
4. 626-4의 합성
THF (80 mL) 중 626-3 (3.3 g, 12.54 mmol, 1 당량)의 용액에 로웨손 시약 (10.1 g, 25.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 40℃로 가열하였고 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3에 (300 mL) 0℃에서 부었고, EtOAc (200 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mLx3)에 의해 세정하였고, Na2SO4에 의해 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc=1:0 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 626-4 (2.5 g, 63.3%)를 담황색 오일로서 얻었다.
5. 626-5의 합성
EtOAc (100 mL) 중 626-4 (2.5 g, 9.57 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (2 g, 10% 순도)를 H2 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하였고 H2로 3 회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (30 Psi) 하에 25℃에서 교반하였고 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 DCM/MeOH (1:1, 1 L)로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 626-5 (1.5g, 67.7%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR-626-5 (400 MHz, CDCl3), δ 8.98 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.77 (brs, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H).
6. 626-6의 합성
MeOH (5 mL) 중 5-[[(3S)-3-메틸-1-피페리딜]메틸]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드 (198.03 mg, 691.69 umol, 1 당량)의 용액에 626-5 (160 mg, 691 umol, 1 당량), AcOH (41.54 mg, 691 umol, 1 당량)를 25℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (86.93 mg, 1.38 mmol, 2 당량)을 첨가하였고 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 0℃에서 부었고, DCM (100 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL x3)에 의해 세정하였고, Na2SO4에 의해 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 1:0 내지 0:1로, 그 다음 DCM:MeOH= 1:0 내지 5:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 626-6 (325 mg, 93.67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
7. 626의 합성
DCM (10 mL) 중 626-6 (300 mg, 598 umol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (283 mg, 3.59 mmol, 6 당량), 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (90 mg, 303 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 작은 테스트 규모 (50 mg)로 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였고, DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc= 5:1 내지 0:1로, 그 다음 DCM/MeOH=1:0 내지 1:1로 컬럼 (SiO2)에 의해 정제하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 분취용-HPLC (중성) (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 55%-85%, 8분; 파장: 220 nm; RT1 (분): 5.2)에 의해 정제하여 626 (145 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR-626: (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H).
실시예 622. 627_P1&P2의 화합물 합성의 합성
1. 627-1의 합성
DMF (25 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-4-피리딜)아세테이트 (2 g, 8.69 mmol, 1 당량)의 용액에 요오도시클로부탄 (2.37 g, 13.04 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (5.66 g, 17.39 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하였고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (150 mL x 3)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:10)에 의해 정제하여 627-1 (2.1 g, 82.4%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-627-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 1H)
2. 627-2의 합성
MeOH (20 mL) 중 627-1 (3.96 g, 6.97 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (7.05 g, 138.01 mmol, 98% 순도, 19.81 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였고 12 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하였고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 627-2 (4.1 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
3. 627-3의 합성
THF (35 mL) 중 627-2 (3.1 g, 10.91 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (1.75 g, 24.00 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하였고 H2O (30 mL)로 희석하였고, 여과하였다. 그 다음 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻었고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 627-3 (3.4 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 627-4의 합성
H2O (40 mL) 중 627-3 (4.4 g, 12.32 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (3.94 g, 98.53 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 HCl (2 M)에 의해 pH =2로 조정하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 농축하여 627-4 (3 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 627-5의 합성
HNO3 (5.63 g, 60.76 mmol, 68% 순도, 10.31 당량)을 H2O (60 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1M, 64.02 mL)을 제공하였다. H2O (20 mL) 중 627-4 (2 g, 5.90 mmol, 1 당량)의 용액에 NaNO2 (4.07 g, 58.95 mmol, 10 당량), EtOAc (4.16 g, 47.16 mmol, 8 당량), 희석된 HNO3 용액 (1 M, 64.02 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 H2O (30 mL)로 희석하였고 2N NaOH에 의해 12로 pH 조정하였고, DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH=50/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 627-5 (1.67 g, 78%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-627-5: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29-8.28 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 3.85-3.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 5H)
6. 627-6-P1의 합성
디옥산 (4 mL) 중 627-5 (133.70 mg, 435.23 umol, 1 당량)의 용액에 글로브 박스에서 550-7 (150 mg, 478.75 umol, 1.1 당량), Cs2CO3 (283.61 mg, 870.45 umol, 2 당량), 요오도구리;테트라부틸암모늄;디요오디드 (48.73 mg, 43.52 umol, 0.1 당량), N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (12.38 mg, 87.05 umol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 동일한 규모 반응을 총 2개의 배치에 대하여 병렬로 실행하였고 함께 워크업하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하였고 EA (15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 DCM: MeOH = 1:5)에 의해 정제하여 627-6 (400 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-627-6: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.05-7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.21 (br s, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 6H), 1.71-1.50 (m, 6H), 0.87-0.85 (d, J = 8.0 Hz, 3H)
7. 627_P1&P2의 합성
627-6 (400 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH];B%: 43%-43%, 8분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 1.18; RT2 (분): 1.40)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 627_P1 (118.1 mg)을 황색 고체로서 및 627_P2 (157.9 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS-627_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 540.3.
1H-NMR-627_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.43-4.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 6H), 1.68-1.38 (m, 5H), 0.92-0.75 (m, 4H).
MS-627_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 540.3.
1H-NMR-627_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.37-8.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.43-4.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 6H), 1.68-1.38 (m, 5H), 0.92-0.75 (m, 4H).
실시예 623. 화합물 628_P1&P2의 합성
1. 628-1의 합성
MeOH (50 mL) 중 2-(5-브로모-3-피리딜)아세트산 (4 g, 18.52 mmol, 1 당량)의 용액에 SOCl2 (4 mL, 2.98 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 그리고 그 다음 잔류물을 포화 NaHCO3을 사용해 8로 pH 조정하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (4:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 628-1 (3.9 g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-628-1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)
2. 628-2의 합성
DMF (20 mL) 중 NaH (363 mg, 9.08 mmol, 60% 순도, 1.1 당량)의 용액에 628-1 (1.9 g, 8.26 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 질소 분위기 하에 냉각하였다. 그리고 그 다음 브로모시클로부탄 (3.9 mL, 41.3 mmol, 5 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용해 1로 pH 조정하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/ EtOAc (9:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 628-2 (560 mg, 18%)를 무색 오일로서 제공하였다.
1H-NMR-628-2: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 1H)
3. 628-3의 합성
EtOH (5 mL) 중 628-2 (0.9 g, 3.17 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (3.14 mL, 63.3 mmol, 98% 순도, 20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 EtOH (5 mL)를 제거하였다. 그 다음 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 628-3 (800 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다.
4. 628-4의 합성
THF (8 mL) 중 628-3 (800 mg, 2.82 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (411 mg, 5.63 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL로 희석하였고 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 628-4 (977 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
5. 628-5의 합성
물 (10 mL) 중 NaOH (875.08 mg, 21.88 mmol, 8 당량)의 용액에 628-4 (977 mg, 2.73 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 628-5 (800 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-628-5 (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.72-8.43 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 5H)
6. 628-6의 합성
HNO3 (1.37 mL, 20.63 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 물 (19 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1 M, 20.37 mL)을 제공하였다. 물 (7 mL) 중 628-5 (700 mg, 2.06 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (1.42 g, 20.6 mmol, 10 당량) 및 EtOAc (1.26 g, 14.3 mmol, 1.4 mL)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 20.37 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 유기 층을 CH2Cl2 (30 ml x3)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 628-6 (500 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-628-6 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.81-1.66 (m, 5H)
7. 628의 합성
디옥산 (3 mL) 중 628-6 (320 mg, 1.04 mmol, 1 당량) 및 550-7 (359 mg, 1.14 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (679 mg, 2.08 mmol, 2 당량) 및 N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (29.6 mg, 208 umol, 0.2 당량), 요오도구리;테트라부틸암모늄; 디요오디드 (117 mg, 104 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석하였고 EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 628-7 (430 mg, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 628_P1&P2의 합성
628-7 (430 mg)을 하기 조건 (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10 um); 이동상: [Neu-ETOH]; B%: 40%-40%, 11분, 유속: 70 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.23; RT2 (분): 6.59)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 미정제 생성물 1 및 628_P2 (92.2 mg, 21%)를 황색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물 1 (120 mg)을 추가로 하기 조건 (컬럼: Waters Xbridge 분취용 OBD C18 150*40mm*10um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 65% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 8.0)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 628_P1 (61.4 mg, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-628_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 540.3.
1H-NMR-628_P1: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 6H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 4H)
MS-628_P2: (ES, m/z): [M+H]+ 540.3.
1H-NMR-628_P2: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 5H), 1.74-1.52 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.90-0.78 (m, 4H).
실시예 624. 화합물 629의 합성
1. 629-1의 합성
EtOH (40 mL) 중 인단-1-카르복실산 (4 g, 24.6 mmol, 1 당량)의 용액에 H2SO4 (1.31 mL, 24.6 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 PE/EA=10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 629-1 (4 g, 85%)을 무색 오일로서 제공하였다.
2. 629-2의 합성
H2SO4 (100 mL) 중 629-1 (15.0 g, 78.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2SO4 (50 mL) 중 KNO3 (7.9 g, 78.8 mmol, 1.0 당량)을 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 Na2SO3 (300 mL)에 0℃에서 천천히 부었고, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL x2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/EA=5:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 629-2 (5.2 g, 28% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
3. 629-3의 합성
DMF (60 mL) 중 629-2 (5.2 g, 22.1 mmol, 1 당량), Cs2CO3 (36.0 g, 110 mmol, 5 당량)의 용액에 MeI (4.13 mL, 66.32 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (40 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL x3)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE/EA=4:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 629-3 (3.74 g, 68%)을 황색 오일로서 제공하였다.
4. 629-4의 합성
EtOH (15 mL) 중 629-3 (1.3 g, 5.22 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4.H2O (7.76 mL, 156.46 mmol, 98% 순도, 30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)에 부었고 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 629-4 (1.08 g, 88%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-4: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-9.15 (m, 1 H) 8.15-8.25 (m, 1 H) 8.08 (d, J =8.4, 1 H) 7.48 (d, J =8.4 Hz, 1 H) 4.12-4.32 (m, 2 H) 2.90-3.11 (m, 2 H) 2.58-2.73 (m, 1 H) 1.94-2.00 (m, 1 H) 1.42-1.55 (m, 3 H).
5. 629-5의 합성
THF (15 mL) 중 629-4 (1.08 g, 4.59 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸이미노(티옥소)메탄 (627 uL, 9.18 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)에 부어 고체를 형성하였다. 고체를 여과하였고 필터 케이크를 농축하여 629-5 (1.32 g, 93%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-5: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1 H), 9.12-9.22 (m, 1 H), 8.25-8.34 (m, 1 H), 8.06 (d, J =2.0 Hz, 1 H), 7.65-7.75 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 1 H), 3.00-3.07 (m, 2 H), 2.82-2.95 (m, 3 H), 2.66-2.75 (m, 1 H), 1.98-2.08 (m, 1 H), 1.51-1.60 (m, 3 H).
6. 629-6의 합성
H2O (10 mL) 중 NaOH (1.04 g, 25.9 mmol, 8 당량)의 용액에 629-5 (1.32 g, 4.28 mmol, 1 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조합된 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였고, 1N HCl에 의해 3으로 pH 조정하였다. 그 다음 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 629-6 (950 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-6: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21-8.17 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)
7. 629-7의 합성
HNO3 (1.71 mL, 25.8 mmol, 68% 순도, 10 당량)을 H2O (23.9 mL)에 첨가하여 희석된 HNO3 용액 (1M, 25.6 mL)을 제공하였다. H2O (7.5 mL) 중 629-6 (0.75 g, 2.58 mmol, 1 당량) 및 NaNO2 (1.78 g, 25.8 mmol, 10 당량) 그리고 EtOAc (750 uL, 7.66 mmol, 3.0 당량)의 용액에 희석된 HNO3 용액 (1 M, 25.6 mL)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (수성) (90 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 수성 층을 DCM (45 mL x3)으로 추출하였다. 수성 상을 감압 하에 농축하여 629-7 (620 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
8. 629-8의 합성
629-7 (620 mg)을 하기 조건 (컬럼: ChiralPak IH, (250mm*30mm,10um); 이동상: [Neu-ETOH];B%: 44%-44%,9 분, 유속: 72 mL/분; 파장: 220/254 nm; RT1 (분): 3.72)으로 키랄 분리에 의해 정제하여 629-8 (230 mg, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-8: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).
9. 629-9의 합성
EtOAc (5 mL) 중 629-8 (230 mg, 890 umol, 1 당량)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 10% 순도)를 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 H2 (15 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하여 629-9 (180 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-9: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.46 (m, 1H), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.67 (s, 3H)
10. 629-10의 합성
MeOH (4 mL) 중 629-9 (0.18 g, 788 umol, 1 당량) 및 I-2 (226 mg, 788 umol, 1 당량)의 용액에 AcOH (135 uL, 2.37 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 NaBH3CN (99.1 mg, 1.58 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (12 mL)으로 희석하였고, EtOAc (10 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10:1)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 629-10 (240 mg, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR-629-10: (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 6.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 6H), 1.64-1.52 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 4H)
11. 629_P1의 합성
DCM (2.5 mL) 중 629-10 (210 mg, 421 umol, 1 당량)의 용액에 Py (204 uL, 2.53 mmol, 6 당량) 및 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (62.5 mg, 210 umol, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하였고, DCM (10 mL x3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH = 10:1로 용리된 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물 (180 mg)을 하기 조건 (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상 A: 물 (0.2% 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 8.0분 내에 10% B에서 45% B; 파장: 220 nm; RT1 (분): 7.5)으로 분취용-HPLC에 의해 정제하여 629_P1 (86 mg, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS-629_P1: (ES, m/z): [M+H]+ 525.3.
1H-NMR-629_P1: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.90 (s, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 625. IC50 스크리닝
실험 절차
a) UBE1, UBCH5b, CBL-B, 비오틴-유비퀴틴, CBL-B 검정 완충액, 및 ATP를 얼음 위에서 해동한다. 각 단백질, CBL-B 분석 완충액, 및 ATP를 일회용 분취량으로 분취하였고 즉시 -80℃에서 보관한다.
b) 100 nL 테스트 화합물 (10mM 스톡 용액, 100uM에서 시작, 1:3 희석, 11 점)을 옮기고 그 다음 Echo에 의해 "테스트 화합물"로 지정된 각 웰에 100 nL DMSO를 매운다.
c) Echo에 의해 "고 대조군", "저 대조군"으로 지정된 각 웰에 200 nL DMSO를 옮긴다.
d) 필요한 단백질의 양을 주의해서 계산한다. 희석된 단백질의 적절한 양을 준비하고; 검정에 필요한 양만을 희석한다. 희석된 단백질을 보관하지 않는다. 희석된 시약을 얼음 위에서 사용때까지 유지한다.
e) "고 대조군" 및 "태스트 화합물"에 대하여 2.5μl 희석된 CBL-B (40 nM)를 첨가하고, 최종 농도는 10 nM이다. "저 대조군"에 대하여, 2.5 μL 완충액을 각 웰에 첨가한다. 15분 동안 사전-인큐베이션한다.
f) 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 플레이트를 600rpm의 스피드로 5분 동안 진탕한다.
g) 희석된 시약을 사용하여 마스터 혼합물 (E1E2)을 준비한다: N 웰×(1 μl 비오틴-Ub + 0.5 μl 희석된 UBE1 + 1 μl 희석된 UBCH5 + 5μl ATP). 10분 동안 사전-인큐베이션한다.
h) 마스터 혼합물을 각 웰에 첨가한다. 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 플레이트를 600rpm의 스피드로 5분 동안 진탕한다.
i) 반응을 30℃에서 20분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 플레이트 실러로 커버한다.
j) PPI-테르븀 검출 완충액을 사용하여 Mab 항 GST-Tb 크립테이트 공여체 (1:100) 및 스트렙타비딘-d2 수용체 (1:100)를 희석한다. 검정에 필요한 양만을 준비한다 5 μL 희석된 공여체 및 5 μL 수용체 혼합물을 각 웰에 첨가한다. 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 플레이트를 600rpm의 스피드로 5분 동안 진탕한다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다.
k) 형광성 강도를 EnVison2104 (PerkinElmer Life Sciences)로 판독한다. 공백 값을 모든 기타 값으로부터 차감한다. Tb-공여체 방출을 615nM에서 측정해야 하고 이어서 염료-수용체 방출을 665nM에서 측정해야 한다.
IC50 스크린을 위한 플레이트 맵 (2회 반복에 대하여 11개 용량의 용량 적정)
a) 희석 플레이트 맵에 따라 384 웰 희석 플레이트에 화합물을 희석한다
b) 화합물 시작 농도: 10 mM
c) 검정에서 최종 화합물 농도: 100000, 33333.3, 11111.1, 3703.7, 1234.57, 411.52, 137.17, 45.72, 15.24, 5.08, 1.69 및 0 nM.
d) 고 대조군 웰 (HC): DMSO 비히클, Cbl-b 있음
e) 저 대조군 웰 (LC): DMSO 비히클, Cbl-b 없음
데이터 분석
IC50 스크리닝 데이터 분석
a) HC 및 LC 샘플의 평균을 계산한다
b) 플레이트 Z' 인자를 계산한다:
Z'는 >0.5이어야 한다. 그렇지 않으면, 플레이트가 QC에 실패했다고 간주하고 실험을 반복한다.
c) 각 테스트 웰의 퍼센트 비히클을 계산한다:
%V 비히클 = 100 × 테스트 화합물 - Ave LC / Ave HC - Ave LC
d) 화합물 IC50을 비-선형 회귀 방정식 (방정식:201, XLfit5.3.1.3)으로부터 맞춤화한다:
Y=최하부 + (최상부-최하부)/(1+10^((LogIC50-X)*사면))
X: 화합물 농도의 Log
Y : 퍼센트 억제 (% inh)
최상부 및 최하부: Y와 동일한 단위에서의 고원
logIC50: X와 동일한 log 단위
사면: 경사 인자 또는 언덕 경사
화합물 IC50s를 하기와 같이 A부터 F까지 비닝하였다: A는 <100 nM를 나타내고, B는 100 nM-300 nM를 나타내고, C는 301 nM-1,000 nM를 나타내고, D는 1,001 nM-3,000 nM를 나타내고, E는 3,001 nM-10,000 nM를 나타내고, F는 >10,000 nM를 나타냄.
참고문헌:
1: Bachmaier, et. al. Nature (2000) 403:211-216
2. Chiang, et. al. Nature (2000) 403:216-220
3: Ronchi and Haas, Methods Mol Biol. (2012) 832: 197

Claims (32)

  1. 화학식 (A)의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
    여기서
    Y는 기 =C(H)-, =C(Ra)- 또는 =N-으로부터 선택되고;
    Z는 =O 또는 =S이고;
    E는 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
    B는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 8-10원 바이시클릴, 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
    C는 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
    X는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(H)-, -N(R1)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 임의로 치환된 3-6원 카르보시클릴, 및 임의로 치환된 3-6원 헤테로실릴에 의해 임의로 대체되고, 여기서 X는 할로겐, C1-C3 지방족, 페닐, 3-6원 헤테로아릴, 3-6원 헤테로실릴, 및 -(CH2)(3-6원 카르보시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로 임의로 치환되며;
    각각의 Ra는 L-Y, 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -C(O)R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ra는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
    L은 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬이고;
    A는 임의로 치환된 C3-C7 카르보실릴, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A는 1-5개 경우의 Ra1로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1은 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 할로겐, -CN, -OH, -OR1, -NH2, -NR1R2, -SH, -SR1, -SF5, -CO2H, -CO2R1, -CONH2, -CONR1R2, -SO2NH2, -SO2NR1R2, -SO2OH, -SO2OR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)(NH)R1, -S(O)(NR1)R1, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, OR1, -NH2, -NR1R2, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 임의로 치환된 페닐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NHR3, 및 -SO2R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 그 개재 원자(들)와 함께 취해져 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로시클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    각각의 R3은 임의로 치환된 C1-C6 지방족, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, C는 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티아디졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 및 임의로 치환된 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (B)의 화합물:

    (B),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물:

    (I),
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ia) 또는 (IIa)의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서 각각의 W는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ia1) 또는 (IIa1)의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ia2), (Ia3), 또는 (Ia4)의 화합물:

    또는
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ib) 또는 (IIb)의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
    여기서 각각의 W는 N 또는 C로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ic) 또는 (IIc)의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 임의로 치환된 C1-C3 지방족인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 각각의 Rc는 메틸, -CD3, -CHF2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Rc는 메틸인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 또는 임의로 치환된 C2 알킬렌이며, 여기서 하나의 메틸렌 단위는 로 대체되는 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:


  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 L-A인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L은 -CH2- 또는 -CH(CH3)-인, 화합물.
  18. 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3-6원 헤테로시클릴인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 할로겐, -CN, -C(O)R1, -CO2H, -CONR1R2, 임의로 치환된 C1-C6 지방족, 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물:
    할로겐, -CN, -CO2H, -CHO, -CHF2, -CF3, -OMe, -S(O)2NHMe,





  21. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물



























































































































    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 애주번트 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 세포 증식과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제22항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 세포 증식과 연관된 질환 또는 병태는 증식증 또는 암인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 혈액암은 림프종, 백혈병, 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 암은 비-혈액암인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 비-혈액암은 육종 또는 암종인, 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물의 투여 후 증가된 T-세포 활성화, 증가된 T-세포 증식, 감소된 T-세포 탈진, 감소된 T-세포 무감작 및 감소된 T-세포 관용 중 하나 이상을 갖는 것인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 증가된 T-세포 활성화는 증가된 사이토카인의 생성을 포함하는 것인, 방법.
  31. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 증가된 NK-세포 활성화를 갖는 것인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 증가된 NK-세포 활성화는 증가된 사이토카인의 생성을 포함하는 것인, 방법.
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