KR20240031334A - 용질 담체 계열 27 구성원 3 (slc27a3) 억제제를 이용한 천식 치료 방법 - Google Patents

용질 담체 계열 27 구성원 3 (slc27a3) 억제제를 이용한 천식 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 천식을 갖는 대상체들 또는 천식 발달 위험에 처한 대상체들을 치료하는 방법들, 그리고 천식이 발생할 위험이 증가된 대상체들을 식별해내는 방법들을 제공한다.

Description

용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 이용한 천식 치료 방법
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 2022년 6월 25일 생성된, 137 킬로바이트 크기인, 18923807702SEQ로 명명된 텍스트 파일로서 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. 상기 서열 목록은 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 천식이 있는 대상체들 또는 천식이 발달할 위험이 있는 대상체들을 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제로 치료하는 방법들, 그리고 천식이 발달할 위험이 증가된 대상체들을 식별해내는 방법에 관한 것이다.
배경
천식은 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 만성 폐 질환이다. 2018년 미국에서는 대략적으로 550만 명을 포함해 거의 2,500만 명이 천식을 앓았다. 전 세계적으로 약 3억 3900만 명이 천식을 앓고 있다. 기관지 과민반응을 포함한 기도 염증 및 기도 리모델링은 표현형적으로 이질적인 만성 호흡기 질환인 천식의 주요 특징이다. 전형적인 천식에서 이상 기관지 상피 세포와 면역 세포 활동의 역할을 보여주는 중요한 증거가 있다.
천식 및 기타 염증성 폐질환을 치료하기 위한 현재의 접근법은 두 가지 일반적인 분류로 분류되는데, 지속적인 질병의 통제를 달성하고 유지하기 위한 장기적인 통제 약물, 급성 증상 및 악화 치료를 위한 신속-완화 약물, 대부분은 경구 또는 에어로졸 전달을 통한 표적 세포의 수동적 약물 흡수가 필요하다. 많은 환자들에게 효과가 있지만, 점점 더 많은 환자들이 현재의 접근법에 불응하고 있어 질병 통제를 위한 보다 개선된 치료 전략이 필요하다. 중증 천식 환자의 기도에 고주파 에너지를 적용하는 기관지 열성형술의 최근 접근법도 임상적으로 사용되지만, 표적 부위에서 염증을 유발하고, 경련 및 중증 천식 악화와 관련있다.
용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3)은 내재막 단백질 유전자 계열의 구성원이며, 지질 대사에 관여하는 단백질을 인코드한다. 이 단백질은 장쇄 및 초-장쇄 지방산에 대해 아실-CoA 리가제 활성을 가지고 있다. 유도된 다능성 줄기세포에서 유래한 인간 신경줄기세포에서 이 유전자의 발현 증가는 이 유전자가 초기 뇌 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다. 이 유전자에서 자연적으로 발생하는 돌연변이는 자폐 스펙트럼 장애와 관련있다.
요약
본 개시내용은 천식을 앓고 있거나, 또는 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 알레르기성 천식을 앓고 있거나, 또는 알레르기성 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 비-알레르기성 천식을 앓고 있거나, 또는 비-알레르기성 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 운동-유발된 기관지 수축이 있거나 운동-유발된 기관지 수축이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법들은 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 천식-만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 중복 증후군 (ACOS)을 가지고 있거나, 또는 ACOS 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법들은 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 호산구성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 호산구성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 소아기성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 소아기성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 직업성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 직업성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 대상체를 천식을 치료하거나 또는 억제하는 치료제로 치료 또는 하는 방법을 또한 제공하며, 이때 상기 대상체는 천식을 가지고 있거나 천식 발달 위험에 처해 있고, 상기 방법은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플을 상기 대상체로부터 얻거나 또는 얻어둠으로써, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 결정하고; 그리고 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자유형을 보유하는 지를 결정하기 위해 상기 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행하였고; 그리고 i) SLC27A3 기준인 대상체에게 표준 투여량으로 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 ii) SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 용량과 동일하게 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 iii) SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성인 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 그 미만의 양으로 투여하거나 계속 투여하는 단계; 이때 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 상기 대상체는 천식 발생 위험이 감소됨을 나타낸다.
본 개시내용은 천식이 발생할 위험이 증가된 대상체를 식별해내는 방법들을 또한 제공하며, 상기 방법들은 다음을 포함한다: SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자가 상기 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플 안에 존재 또는 부재하는 지를 결정하거나 또는 결정하였고; 이때 대상체가 SLC27A3 기준인 경우, 상기 대상체는 천식 발달 위험이 증가되며, 그리고 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이거나 또는 동형접합성인 경우, 그러면 상기 대상체는 천식 발달 위험이 감소된다.
본 개시내용은 다음을 보유하는 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 천식 치료 또는 예방하는 치료제를 또한 제공한다: SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자.
본 개시내용은 다음의 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 SLC27A3 억제제를 또한 제공한다: a) SLC27A3 게놈 핵산 분자, SLC27A3 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 cDNA 분자에 대해 기준이거나; 또는 b) 다음에 대해 이형접합성이다: i) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; ii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 iii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자.
설명
본 개시 내용의 양태와 관련된 다양한 용어가 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된다. 상기 용어들은 달리 명시하지 않는 한, 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 가진다. 구체적으로 정의된 다른 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
달리 명백하게 기재되지 않는 한, 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되는 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항이 청구항 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 기재하지 않는 경우, 이는 어떠한 경우에도 순서가 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점으로부터 파생된 일반적인 의미, 명세서에 기재된 양태의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 표현되지 않은 근거에 적용된다.
본 명세서에 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확히 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약(about)"이라는 용어는 언급된 수치가 근사치이고, 개시된 구현예들의 실시에 크게 작은 변이가 영향을 미치지 않음을 의미한다. 수치가 사용되는 경우, 문맥상 달리 표시하지 않는 한, 용어 "약(about)"은 수치가 ±10% 만큼 변화할 수 있고 개시된 실시 형태의 범위 내에 유지됨을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 경우에, 용어 "포함하는"이란 원하는 바에 따라 특정 실시 형태에서 "이로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이로 이루어지는"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 경우에, 용어 "단리된"이란 핵산 분자 또는 폴리펩티드와 관련하여, 핵산 분자 또는 폴리펩티드가 혈액 및/또는 동물 조직에서 떨어져 있는 것과 같이, 그의 본래 환경 이외의 상태로 있음을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 핵산 분자 또는 폴리펩티드는 다른 핵산 분자 또는 다른 폴리펩티드, 특히 동물 기원의 다른 핵산 분자 또는 폴리펩티드로부터 실질적으로 유리된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자 또는 폴리펩티드는 고도로 정제된 형태, 즉, 95% 초과 순수하거나 99% 초과 순수할 수 있다. 이 맥락에서 사용될 때, 용어 "단리된"이란 이량체 또는 대안적으로 인산화 또는 유도체화된 형태와 같은 대안적인 물리적 형태의 동일한 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 존재를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "핵산", "핵산 분자", "핵산 서열", "폴리뉴클레오티드" 또는 "올리고뉴클레오티드"는 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 포함할 수 있고, DNA 및/또는 RNA를 포함할 수 있고, 단일-가닥, 이중-가닥 또는 다중 가닥일 수 있다. 핵산의 한 가닥은 또한 이의 상보체(complement)라고도 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"에는 포유류를 비롯한 임의의 동물이 내포된다. 포유류는 농장 동물 (예컨대, 예를 들어, 말, 소, 돼지), 반려 동물 (예컨대, 예를 들어, 개, 고양이), 실험실 동물 (예컨대, 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼) 및 비-인간 영장류를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구현예들에서, 상기 인간은 의사의 치료를 받고 있는 환자다.
본 개시내용에 따르면, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (이들 변이가 특정 대상체에서 동형접합성 또는 이형접합성이던 간에)는 천식 발달 위험의 감소와 연관되는 것이 추가 관찰되었다. SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들은 천식과 관련없는 것으로 믿는다. 더욱이, 추가적인 변이체들과 유전자 부하 마스크 사이의 연관성을 본 개시내용에 의해 확인하는 것은 SLC27A3 자체(다른 유전자의 변이체와의 연계 불균형보다는)가 천식의 보호성 효과를 담당하고 있음을 나타낸다.
따라서, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들에 대해 SLC27A3 기준이거나 또는 이형접합성인 대상체들은 SLC27A3 억제제로 치료될 수 있고, 천식을 억제 또는 예방하고, 그 증상을 감소 또는 예방하고, 및/또는 증상의 발현을 억제 또는 예방한다. 또한 천식을 앓고 있는 그러한 대상체는 천식을 치료하거나 예방하는 치료제로 추가로 치료될 수 있는 것으로 여겨진다.
본 개시내용을 목적으로, 임의의 특정 대상체, 이를 테면, 인간은 세 가지 SLC27A3 유전자 형들 중 하나를 가지는 것으로 분류될 수 있다: i) SLC27A3 기준; ii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성; 또는 iii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성. 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 복사체를 보유하지 않는 경우, 이 대상체는 SLC27A3 기준이다. 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 단일 복사체를 보유하는 경우, 이 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들에 대해 이형접합성이다. SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 부분적 기능 손실, 완전 기능 손실, 예측된 부분적 기능 손실, 또는 예측된 완전 기능 손실을 갖는 변이체 SLC27A3 폴리펩티드를 인코딩하는 임의의 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)이다. 부분적 기능 손실 (또는 예측된 부분적 기능-손실)을 갖는 SLC27A3 폴리펩티드를 갖는 대상체는 SLC27A3에 대해 저형성(hypomorphic)이다. 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 두 개(동일한 또는 상이한)의 복사체를 보유하는 경우, 이 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성이다.
SLC27A3 기준인 것으로 유전자형이 확인되거나 또는 결정된 대상체의 경우, 이러한 대상체들은 천식, 이를 테면 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식의 발달 위험이 증가되었다. 대상체가 SLC27A3 기준이거나 또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형적합성으로 유전자형이 분석되거나 또는 결정된 대상체의 경우, 이러한 대상체들은 SLC27A3 억제제로 치료될 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 구현예들에서, SLC27A3 억제제를 투여하여 천식이 예방되는 대상체는 알레르기, 호흡기 감염 또는 비만 대상체에 대한 유전적 소인을 비롯한, 그러나 에 국한되지 않는 천식이 발생할 위험이 있는 대상체일 수 있다. 일부 구현예들에서, 임의의 대상체는 천식이 발달할 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예들에서, SLC27A3 억제제의 투여는 이미 천식을 앓은 대상체에서 추가적인 천식이 발생하는 것을 예방하기 위해 수행될 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 구현예들에서, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들은 부분적 기능 손실, 완전 기능 손실, 예측된 부분적 기능 손실, 또는 예측된 완전 기능 손실을 갖는 SLC27A3 변이체 폴리펩티드를 인코딩하는 임의의 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 기준 SLC27A3과 비교하였을 때, SLC27A3 리간드에 대한 시험관 내 반응 감소와 관련 있다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 인간 기준 게놈 서열과 비교하여, SLC27A3 폴리펩티드의 조기 절단을 초래하거나 또는 초래할 것으로 예측되는 SLC27A3 변이체이다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 이를 테면, Polyphen, SIFT, 또는 유사한 알고리즘과 같은 시험관 내 예측 알고리즘에 의해 손상될 것으로 예측되는 변이체다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 SLC27A3에서 비-동의적 아미노산 치환을 야기하거나 야기할 것으로 예측되고, 이의 대립유전자 빈도가 대상체가 선택된 집단에서 1/100 대립유전자 미만인 변이체다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 희귀한 변이체(대립유전자 빈도 <0.1%; 또는 1,000개의 대립유전자 중 1개), 스플라이스-부위, 정지-이득, 시작-손실, 정지-손실, 프레임이동 또는 프레임-내 삽입삭제 또는 기타 프레임이동 SLC27A3 변이체다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, SLC27A3 예측된 기능 손실 폴리펩티드는 부분적 기능 손실, 완전 기능- 손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전 기능- 손실을 갖는 임의의 SLC27A3 폴리펩티드일 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 기준 서열로써 SLC27A3 기준 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열을 이용하여 염색체 1의 위치에 변이가 내포될 수 있다 (서열 번호:1; GRCh38/hg38 인간 게놈 어셈블리 내 chr1:153,774,354-153,780,157에 위치한 ENSG00000143554.14).
상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들의 임의의 하나 또는 그 이상 (즉, 임의의 조합)은 대상체가 천식 발달에 대해 증가된 위험을 갖는 지를 결정하기 위한 본원에 기술될 임의의 방법에서 이용될 수 있다. 특정 변이체의 조합은 SLC27A3의 특정 상관관계 및 천식 발달의 감소된 위험의 통계학적 분석에 이용되는 마스크를 형성할 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 천식은 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 알레르기성 천식이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 비-알레르기성 천식이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 ACOS이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 호산구성 천식이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 소아기성 천식이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식은 직업성 천식이다.
알레르기성 천식의 증상에는 숨가쁨, 가슴 답답함, 기침(특히, 밤에) 및 천명음 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
비-알레르기성 천식의 증상에는 숨가쁨, 가슴 답답함, 기침(특히, 밤에) 및 천명음 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
운동-유발된 기관지 수축의 증상에는 호흡곤란, 가슴 답답함, 기침 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
ACOS의 증상에는 호흡 곤란, 과도한 점액(평소보다 많음), 피곤함, 잦은 기침, 잦은 숨가쁨, 천명음 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
호산구성 천식의 증상에는 숨가쁨, 흉부 압박감, 기침(특히, 야간), 천명음, 만성 비강 및 부비동 염증, 비용종 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
소아기 천식의 증상에는 수면 중 기침, 기관지염이나 폐렴이 반복적으로 발생하는 경우, 웃거나 울거나 놀 때 발생하는 기침이나 천명음, 크고 빠른 호흡 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
직업성 천식의 증상에는 쌕쌕거림, 숨가쁨, 콧물, 코막힘, 눈 자극, 가슴 답답함 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않으며, 직장에서 자극 물질(들)에 노출되면 더욱 악화될 수 있다.
본 개시내용은 천식을 앓고 있거나, 또는 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 알레르기성 천식을 앓고 있거나, 또는 알레르기성 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 비-알레르기성 천식을 앓고 있거나, 또는 비-알레르기성 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 운동-유발된 기관지 수축이 있거나 운동-유발된 기관지 수축이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법들은 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 ACOS를 가지고 있거나, 또는 ACOS 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법들은 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 호산구성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 호산구성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 소아기성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 소아기성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 직업성 천식 천식을 앓고 있거나, 또는 직업성 천식 천식 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC27A3 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 억제제는 억제성 핵산 분자를 포함한다. 억제성 핵산 분자들의 예시는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNAs), 및 짧은 헤어핀 RNA (shRNAs)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 억제성 핵산 분자들은 SLC27A3 핵산 분자의 임의의 영역을 표적으로 하도록 기획될 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 RNA, siRNA, 또는 shRNA는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자 내의 서열에 혼성화하고, 대상체의 세포에서 SLC27A3 폴리펩티드의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SLC27A3 억제제는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자에 혼성화하고 대상체의 세포에서 SLC27A3 폴리펩티드의 발현을 감소시키는 안티센스 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, SLC27A3 억제제는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자에 혼성화하고 대상체의 세포에서 SLC27A3 폴리펩티드의 발현을 감소시키는 siRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, SLC27A3 억제제는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자에 혼성화하고 대상체의 세포에서 SLC27A3 폴리펩티드의 발현을 감소시키는 shRNA를 포함한다.
상기 억제성 핵산 분자들은 RNA, DNA, 또는 RNA와 DNA를 모두 포함할 수 있다. 상기 억제성 핵산 분자들은 이를 테면 벡터내 이종성 핵산 서열, 또는 이종성 라벨에 연계될 수도 있거나, 또는 융합될 수도 있다. 예를 들면, 상기 억제성 핵산 분자들은 벡터 내에 있을 수 있고, 또는 상기 억제성 핵산 분자 및 이종성 핵산 서열을 포함하는 외인성 공여 서열로 존재할 수 있다. 상기 억제성 핵산 분자들은 이종성 라벨에 또한 연계될 수 있거나, 또는 융합될 수 있다. 상기 라벨은 직접적으로 검출가능하거나 (이를 테면, 예를 들면, 형광단) 또는 간접적으로 검출가능하다 (이를 테면, 예를 들면, 합텐, 효소, 또는 형광단 소광제). 이러한 라벨은 분광학, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단으로 검출할 수 있다. 이러한 라벨에는 예를 들어, 방사성 라벨, 색소, 염료, 발색체, 스핀 라벨 및 형광 라벨이 내포된다. 상기 라벨은 또한 예를 들어, 화학발광 물질; 금속-함유 물질; 또는 효소일 수 있고, 이때 효소는 효소-의존적 2차 신호 생성이 일어난다. 용어 "라벨"은 또한 접합된 분자, 이를 테면 접합된 분자에 후속적으로 기질과 함께 첨가될 때, 검출가능한 신호를 생성하는 데 사용되도록 접합 분자에 선택적으로 결합할 수 있는 "태그" 또는 합텐을 의미할 수 있다. 예를 들면, 비오틴은 양고추냉이 과산화산염(HRP)의 아비딘 또는 스트렙타비딘 접합체와 함께 태그로 사용되어 이 태그에 결합할 수 있으며, HRP의 존재를 탐지하기 위한 열량계 기질(이를 테면, 예를 들면, 테트라메틸벤지딘(TMB)) 또는 형광성 기질을 사용하여 검사할 수 있다. 정제를 용이하게 하기 위해 태그로 사용될 수 있는 예시적인 라벨에는 myc, HA, FLAG 또는 3XFLAG, 6XHis 또는 폴리히스티딘, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 말토스 결합 단백질, 에피토프 태그 또는 면역글로불린의 Fc 부분이 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 수많은 라벨에는 예를 들어, 입자, 형광단, 합텐, 효소 및 열량 측정 기질, 형광 발생 기질 및 화학발광 기질 및 기타 라벨이 내포된다.
상기 억제성 핵산 분자는 예를 들어, 뉴클레오티드 또는 비-천연 또는 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 대체물을 포함할 수 있다. 이러한 뉴클레오티드에는 변형된 염기, 당 또는 인산염 그룹을 포함하거나 구조에 비-천연 부분을 포함하는 뉴클레오티드가 내포된다. 비-천연 뉴클레오티드의 예로는 디데옥시뉴클레오티드, 바이오티닐화, 아민화, 탈아미노화, 알킬화, 벤질화 및 형광단-라벨된 뉴클레오티드가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
상기 억제성 핵산 분자들은 또한 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드 유사체들 또는 치환체들을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 염기, 당 또는 인산 모이어티에 대한 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 염기 모이어티에 대한 변형에는 A, C, G 및 T/U의 천연 변형 및 합성 변형이 뿐만 아니라 상이한 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기, 예를 들어, 슈도우리딘, 우라실-5-일, 하이포잔틴-9-일(I) 및 2-아미노아데닌-9-일이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 　변형된 염기는 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로(예컨대, 예를 들어, 5-브로모), 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 및 3-데아자아데닌을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
뉴클레오티드 유사체들에는 또한 당 모이어티의 변형이 내포될 수 있다. 당 모이어티에 대한 변형에는 리보스 및 데옥시 리보스의 천연 변형 뿐만 아니라 합성 변형이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 당 변형에는 2' 위치에서 다음의 변형이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬, 이때 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-10알킬 또는 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐일 수 있다. 예시적인 2' 당 변형에는 -O[(CH2)nO]mCH3, -O(CH2)nOCH3, -O(CH2)nNH2, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)n-ONH2, 및 -O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2이 또한 내포되며, 이때 n 및 m은 독립적으로, 1 내지 약 10이다. 2' 위치에서 기타 변형에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: C1-10알킬, 치환된 저가 알킬, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실일, RNA 절단 기, 리포터 기, 인터칼레이터(intercalator), 올리고뉴클레오티드의 약동학적 성질을 개선하기 위한 기, 또는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 성질을 개선하기 위한 기, 및 유사한 속성들을 갖는 다른 치환체. 유사한 변형은 당의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 또는 2'-5' 연계된 올리고뉴클레오티드의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서도 이루어질 수 있다. 변형된 당에는 CH2 및 S와 같이 가교 고리 산소에 변형을 포함하는 것들이 또한 내포될 수도 있다. 뉴클레오티드 당 유사체는 또한 펜토푸라노실 당 대신에, 당 모방체, 이를 테면 시클로부틸 모이어티를 가질 수 있다.
뉴클레오티드 유사체들은 인산염 모이어티에서 또한 변형될 수 있다. 변형된 인산염 모이어티에는 2개의 뉴클레오티드 사이의 링키지가 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트를 포함한 포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트를 비롯한 기타 알킬 포스포네이트를 함유하도록 변형될 수 있는 것들이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 두 개의 뉴클레오티드 사이의 이들 인산염 링키지 또는 변형된 인산염 링키지는 3'-5' 링키지 또는 2'-5' 링키지일 수 있고, 상기 링키지는 역전된 극성, 이를 테면 3'-5'에서 5'-3'로, 또는 2'-5'에서 5'-2'로의 극성을 함유할 수 있다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리산 형태도 또한 내포된다. 뉴클레오티드 치환체에는 펩티드 핵산(PNAs)이 또한 내포된다.
일부 구현예들에서, 상기 안티센스 핵산 분자는 갭머(gapmers)이며, 이때 5' 단부 및 3' 단부의 처음 1~7개의 뉴클레오티드는 각각 2'-메톡시에틸(2'-MOE) 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 5개의 뉴클레오티드는 각각 2'-MOE 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 1~7개의 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드이다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 5개의 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드이다. 일부 구현예들에서, 뉴클레오티드들 사이의 각 백본 연결은 포스포로티오에이트 링키지다.
일부 구현예들에서, siRNA 분자들은 말단 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 안티센스 가닥의 5' 단부는 인산화된다. 일부 구현예들에서, 가수분해될 수 없는 5'-인산염 유사체들, 이를 테면 5'-(E)-비닐-포스페이트 유사체가 사용된다.
일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 백본 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 연속적인 리보스 뉴클레오시드를 연계시키는 변형된 포스포디에스테르 그룹은 siRNAs의 안정성과 생체 내 생체 이용률을 향상시키는 것으로 나타났다. 포스포디에스테르 결합의 비-에스테르 기(-OH, =O)는 황, 붕소 또는 아세테이트로 대체되어 포스포로티오에이트, 보라노포스페이트 및 포스포노아세테이트 결합을 생성할 수 있다. 또한, 포스포디에스테르 그룹을 포스포트리에스테르로 대체하면 음전하를 제거하여 siRNAs의 세포 흡수 및 혈청 성분의 유지를 촉진할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 당 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 당들은 탈프로톤화되어(엑소- 및 엔도뉴클레아제에 의해 촉매되는 반응), 이로 인하여 2'-히드록실은 친핵체로 작용하여 포스포디에스테르 결합에서 인접한 인을 공격할 수 있다. 이러한 대안에는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 및 2'-플루오로 변형이 내포된다.
일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 염기 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 염기는 변형된 염기, 이를 테면 슈도유리딘, 5'-메틸시티딘, N6-메틸아데노신, 이노신, N7-메틸구아노신으로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에서, siRNA 분자들은 지질에 접합된다. 지질은 siRNA의 5' 말단 또는 3' 말단에 접합되어, 혈청 지질단백질과 결합함으로써 생체 내 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 대표적인 지질에는 콜레스테롤과 비타민 E, 그리고 팔미테이트와 토코페롤과 같은 지방산이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
일부 구현예들에서, 대표적인 siRNA는 다음과 같은 공식을 갖는다:
센스: mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
안티센스: /52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
이때: "N"은 염기이며; "2F"는 2'-F 변형이며; "m"은 2'-O-메틸 변형이고, "I"는 내부 염기이며; 그리고 "*"는 포스포로티오에이트 백본 링키지다.
본 개시내용에서는 상기 억제성 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터들은 상기 억제성 핵산 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자와 이종성 핵산을 포함한다. 상기 벡터들은 핵산 분자를 운반할 수 있는 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 벡터일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 플라스미드 또는 코스미드 (이를 테면, 예를 들면, 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형의 이중-가닥 DNA)이다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터이며, 이때 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 발현 벡터에는 플라스미드, 코스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연합된 바이러스(AAV), 콜리플라워 모자이크 바이러스 및 담배 모자이크 바이러스와 같은 식물 바이러스, 효모 인공 염색체(YACs), 엡스타인-바(EBV)-유래된 에피솜, 및 당업계에 공지된 다른 발현 벡터들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
본 개시내용에서는 상기 억제성 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 담체의 예는 폴리(락트산)(PLA) 미소구체, 폴리(D,L-락틱-글리콜-산)(PLGA) 미소구체, 리포솜, 미셀(micelles), 역상미셀, 지질 코클레에이트(cochleate) 및 지질 미세소관을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 담체는 PBS, HBSS, 등과 같은 완충 염 용액을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, SLC27A3 억제제는 인식 서열(들)에 하나 이상의 닉(nicks) 또는 이중 가닥 브레이크를 유도하는 뉴클레아제 제제 또는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내의 인식 서열에 결합하는 DNA-결합 단백질을 포함한다. 상기 인식 서열은 SLC27A3 유전자의 코딩 영역 내, 또는 유전자의 발현에 영향을 주는 조절 영역 내에 위치할 수 있다. DNA-결합 단백질 또는 뉴클레아제 제제의 인식 서열은 인트론, 엑손, 프로모터, 인핸서, 조절 영역, 또는 임의의 비-단백질 코딩 영역에 위치할 수 있다. 상기 인식 서열은 SLC27A3 유전자의 시작 코돈을 포함하거나 이에 근접할 수 있다. 예를 들어, 상기 인식 서열은 시작 코돈으로부터 약 10개, 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개, 약 100개, 약 200개, 약 300개, 약 400개, 약 500개, 또는 약 1,000개의 뉴클레오티드에 위치할 수 있다. 다른 예로서, 두 개 이상의 뉴클레아제 제제가 사용될 수 있으며, 각각은 개시 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화한다. 또 다른 예로서, 두 개의 뉴클레아제 제제가 사용될 수 있으며, 하나는 개시 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화하고, 하나는 정지 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화하며, 여기서 뉴클레아제 제제에 의한 절단은 두 개의 뉴클레아제 인식 서열 사이의 부호화 영역의 결실을 초래할 수 있다. 원하는 인식 서열에 닉(nicks) 또는 이중-가닥 절단을 유도하는 임의의 뉴클레아제 제제는 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 원하는 인식 서열에 결합하는 임의의 DNA-결합 단백질은 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용하기 위한 적합한 뉴클레아제 제제 및 DNA-결합 단백질은 징크 핑거 단백질 또는 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN) 쌍, 전사 활성화제 유사 이펙터(TALE) 단백질 또는 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 또는 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문 반복부(Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats)(CRISPR)/CRISPR-연관된(Cas) 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 인식 서열의 길이는 다양할 수 있고, 예를 들어, 징크 핑거 단백질 또는 ZFN 쌍에 대해 약 30-36bp, 각각의 ZFN에 대해 약 15-18bp, TALE 단백질 또는 TALEN에 대해 약 36bp, 및 CRISPR/Cas 가이드 RNA에 대해 약 20bp인 인식 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CRISPR/Cas 시스템은 세포 내 SLC27A3 게놈 핵산 분자를 변형하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 SLC27A3 핵산 분자의 부위 지향 절단을 위해 CRISPR 복합체 (Cas 단백질과 복합체화된 가이드 RNA (gRNA)를 포함)를 활용함으로써 CRISPR-Cas 시스템을 이용할 수 있다.
Cas 단백질은 일반적으로 gRNAs와 상호 작용할 수 있는 적어도 하나의 RNA 인식 또는 결합 도메인을 포함한다. Cas 단백질은 또한 뉴클레아제 도메인(예를 들어, DNase 또는 RNase 도메인), DNA 결합 도메인, 헬리카제 도메인, 단백질-단백질 상호작용 도메인, 이량체화 도메인 및 기타 도메인을 포함할 수 있다. 적합한 Cas 단백질은 예를 들어, 야생형 Cas9 단백질 및 야생형 Cpf1 단백질 (예를 들어, FnCpf1)을 포함한다. Cas 단백질은 SLC27A3 게놈 핵산 분자에서 이중-가닥 절단을 생성하는 완전한 절단 활성을 가질 수 있거나 SLC27A3 게놈 핵산 분자에서 단일-가닥 절단을 생성하는 틈내기효소(nickase)일 수 있다. Cas 단백질의 추가 예시는 Cas1, Cas1B, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas5e (CasD), Cas6, Cas6e, Cas6f, Cas7, Cas8a1, Cas8a2, Cas8b, Cas8c, Cas9 (Csn1 또는 Csx12), Cas10, Cas10d, CasF, CasG, CasH, Csy1, Csy2, Csy3, Cse1 (CasA), Cse2 (CasB), Cse3 (CasE), Cse4 (CasC), Csc1, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmr1, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csb1, Csb2, Csb3, Csx17, Csx14, Csx10, Csx16, CsaX, Csx3, Csx1, Csx15, Csf1, Csf2, Csf3, Csf4, 및 Cu1966, 및 이의 동족체 또는 변형된 버전을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. Cas 단백질은 또한 융합 단백질로서 이종 폴리펩티드에 작동 가능하게 연계될 수 있다. 예를 들면, Cas 단백질은 절단 도메인, 후성적 변형 도메인, 전사 활성화 도메인 또는 전사 억제인자 도메인에 융합될 수 있다. Cas 단백질은 임의의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, Cas 단백질은 단백질, 예컨대 gRNA로 복합체화된 Cas 단백질의 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, Cas 단백질은 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 분자, 예를 들어, RNA 또는 DNA의 형태로 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, SLC27A3 게놈 핵산 분자의 표적화된 유전적 변형은 세포에 Cas 단백질, 그리고 상기 SLC27A3 게놈 핵산 분자 안에 표적 게놈 좌내 하나 또는 그 이상의 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 gRNAs를 접촉시킴으로써 생성될 수 있다. 예를 들면, gRNA 인식 서열은 서열 번호:1의 영역 내에 위치할 수 있다. 상기 gRNA 인식 서열에는 SLC27A3 게놈 핵산 분자의 시작 코돈 또는 SLC27A3 게놈 핵산 분자의 정지 코돈 포함하거나 또는 이에 근접할 수 있다. 예를 들어, 상기 gRNA 인식 서열은 시작 코돈 또는 정지 코돈의 약 10개, 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개, 약 100개, 약 200개, 약 300개, 약 400개, 약 500개, 또는 약 1,000개의 뉴클레오티드에 위치할 수 있다.
SLC27A3 게놈 핵산 분자의 표적 게놈 유전자좌 내 gRNA 인식 서열은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열 가까이에 위치하고, 이는 Cas9 뉴클레아제에 의해 표적화된 DNA 서열 바로 뒤의 2-6개 염기 쌍 DNA 서열이다. 표준 PAM은 서열 5'-NGG-3'이며 여기서 "N"은 2개의 구아닌 ("G") 핵염기가 이어지는 임의의 핵염기이다. gRNAs는 Cas9을 유전자 편집을 위한 게놈에서 어디로든 이동시킬 수 있지만, Cas9가 PAM을 인식하는 부위 이외의 다른 부위에서는 편집이 발생할 수 없다. 또한, 5'-NGA-3'은 인간 세포에 대한 매우 효율적인 비-표준 PAM일 수 있다. 일반적으로, PAM은 gRNA에 의해 표적화된 DNA 서열 다운스트림의 약 2-6개의 뉴클레오티드이다. PAM은 gRNA 인식 서열 측면에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, gRNA 인식 서열은 3' 단부 상 PAM 측면에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, gRNA 인식 서열은 5' 단부 상 PAM 측면에 있을 수 있다. 예를 들어, Cas 단백질의 절단 부위는 PAM 서열의 업스트림 또는 다운스트림의 약 1 내지 약 10 개, 약 2 내지 약 5 개의 염기쌍, 또는 3 개의 염기쌍일 수 있다. 일부 실시 형태에서(예컨대 에스. 피오게네스(S. pyogenes)로부터의 Cas9 또는 밀접하게 관련된 Cas9가 사용되는 경우), 비상보적 가닥의 PAM 서열은 5'-NGG-3'일 수 있으며, 여기서 N은 임의의 DNA 뉴클레오티드이고 표적 DNA의 비-상보적 가닥의 gRNA 인식 서열의 가장 가까운 3'이다. 이와 같이, 상보적 가닥의 PAM 서열은 5'-CCN-3'일 수 있고, 여기서 N은 임의의 DNA 뉴클레오티드이고 표적 DNA의 상보적 가닥의 gRNA 인식 서열의 바로 5'이다.
gRNA는 Cas 단백질에 결합하고, SLC27A3 게놈 핵산 분자 내 특정 위치로 Cas 단백질을 표적으로 하는 RNA 분자이다. 예시적인 gRNA는 Cas 효소가 SLC27A3 게놈 핵산 분자에 결합하거나 또는 절단하도록 지시하는데 효과적인 gRNA이며, 이때 상기 gRNA는 상기 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내에 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 DNA-표적화 세그먼트를 포함한다. 예시적인 gRNAs는 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내에 존재하는 시작 코돈 또는 정지 코돈을 포함하거나 또는 이에 근접한 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 DNA-표적화 세그먼트를 포함한다. 예를 들면, gRNA는 시작 코돈으로부터 약 5부터, 약 10부터, 약 15부터, 약 20부터, 약 25부터, 약 30부터, 약 35부터, 약 40부터, 약 45부터, 약 50부터, 약 100부터, 약 200부터, 약 300부터, 약 400부터, 약 500부터, 또는 약 1,000부터 뉴클레오티드에 위치하거나, 또는 정지 코돈으로부터 약 5부터, 약 10부터, 약 15부터, 약 20부터, 약 25부터, 약 30부터, 약 35부터, 약 40부터, 약 45부터, 약 50부터, 약 100부터, 약 200부터, 약 300부터, 약 400부터, 약 500부터, 또는 약 1,000개로부터 뉴클레오티드에 위치한 gRNA 인식 서열에 혼성화되도록 선택될 수 있다. 적합한 gRNAs는 약 17 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드, 약 18 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 또는 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, gRNAs는 20개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
인간 SLC27A3 기준 유전자 내에 위치한 적합한 gRNA 인식 서열의 예시는 서열 번호:39-58로서 표 1에 제시된다.
표 1: SLC27A3 유전자에 가까운 가이드 RNA 인식 서열
Cas 단백질과 gRNA는 복합체를 형성하고, Cas 단백질은 표적 SLC27A3 게놈 핵산 분자를 절단한다. Cas 단백질은 gRNA의 DNA-표적화 세그먼트가 결합할 표적 SLC27A3 게놈 핵산 분자에 존재하는 핵산 서열 내부 또는 외부의 부위에서 핵산 분자를 절단할 수 있다. 예를 들어, CRISPR 복합체 (gRNA 인식 서열에 혼성화하고 Cas 단백질과 복합체화되는 gRNA를 포함)의 형성은 gRNA의 DNA-표적화 세그먼트가 결합할 표적 SLC27A3 게놈 핵산 분자에 존재하는 핵산 서열 또는 근처 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 20개, 50개, 또는 그 이상의 염기 쌍 내)에서 하나 또는 두 가닥의 절단을 야기할 수 있다.
이러한 방법은 예를 들어, 서열 번호:1의 영역이 파괴되거나, 시작 코돈이 파괴되거나, 중지 코돈이 파괴되거나, 서열이 파괴되거나 결실되는 SLC27A3 게놈 핵산 분자를 야기할 수 있다. 선택적으로, 세포는 SLC27A3 게놈 핵산 분자의 표적 게놈 유전자좌 내 추가 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 하나 또는 그 이상의 추가 gRNA와 더 접촉될 수 있다. 세포를 하나 또는 그 이상의 추가 gRNAs (예를 들어, 제2 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 제2 gRNA)와 접촉시킴으로써, Cas 단백질에 의한 절단은 둘 이상의 이중-가닥 브레이크 또는 둘 이상의 단일-가닥 브레이크를 생성할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 치료 및/또는 예방 방법들은 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자가 상기 대상체의 생물학적 샘플 안에 존재하는지 또는 부재하는 지를 검출하는 것을 추가로 포함한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, "SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자"란 부분적 기능-손실, 완전 기능-손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전 기능-손실을 갖는 SLC27A3 폴리펩티드를 인코드하는 임의의 SLC27A3 핵산 분자 (이를 테면, 예를 들면, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)이다.
본 개시내용은 천식을 치료 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 이때 상기 대상체는 천식이 있거나, 또는 천식이 발달할 위험이 있다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 결정하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 대상체의 생물학적 샘플을 얻거나 또는 얻었던 단계, 그리고 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자형을 보유하는 지를 결정하기 위하여 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행을 마친 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 방법들은 천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량을 SLC27A3 기준인 대상체에게 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 방법들은 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 방법들은 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합체인 대상체에게 투여하거나 또는 투여를 지속하는 단계를 더 포함한다. 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 상기 대상체에서 천식 발달 위험이 감소됨을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 기준이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다.
대상체가 SLC27A3 기준이거나 또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형적합성으로 유전자형이 분석되거나 또는 결정된 대상체의 경우, 본원에서 기술된 바와 같이 이러한 대상체들에게 SLC27A3 억제제를 투여할 수 있다.
대상체의 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재의 검출 및/또는 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지의 결정은 본원에서 기술된 임의의 방법들에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행 될 수 있다. 이들 구현예 중 하나에서, 핵산 분자는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC27A3 기준인 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량으로 투여한다. 일부 구현예들에서, 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여한다.
일부 구현예들에서, 상기 치료 및/또는 예방 방법들은 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 SLC27A3 예측된 기능 손실 폴리펩티드의 존재 또는 부재를 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하지 않는 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량으로 또한 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하는 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 또한 투여한다.
본 개시내용은 천식을 치료 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 이때 상기 대상체는 천식이 있거나, 또는 천식이 발달할 위험이 있다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻거나 얻었고, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능 손실 폴리펩티드를 갖는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행하거나 수행하여 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능 손실 폴리펩티드를 갖는지 검출하는 것을 포함한다. 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하지 않는 경우, 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 상기 대상체에게 표준 투여량으로 투여하거나 또는 계속 투여하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여한다. 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하는 경우, 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제는 상기 대상체에게 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여되거나 또는 투여가 지속되며, 및/또는 SLC27A3 억제제는 상기 대상체에게 투여된다. SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재는 상기 대상체에서 천식 발달 위험이 감소됨을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하지 않는다.
대상체의 생물학적 샘플에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재 또는 부재를 검출하는 것 및/또는 대상체가 SLC27A3 예측된 기능 손실 폴리펩티드를 갖는지 결정하는 것은 본원에 기술된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행 될 수 있다. 이들 구현예 중 하나에서, 상기 폴리펩티드는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 억제제는 소 분자다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC27A3 억제제는 항- SLC27A3 항체다.
천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 예시에는 흡입 스테로이드(이를 테면, 모메타손, 시클레소니드, 플루티카손, 부데소니드, 플루니솔리드, 베클로메타손 및 트리암시놀론); 복합 약물 (이를 테면, 플루티카솜 및 살메테롤, 모메타손 및 포르모테롤, 부데소니드 및 포르모테롤, 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤 조합); 항콜린성 유지 약물(이를 테면, 아클리디늄, 글리코피로니움, 이프라트로피움, 티오트로피움 및 우메클리디늄); 류코트리엔 조절제 (이를 테면, 자피르루카스트, 몬테루카스트), 및 질류톤); 및 생물학적 면역조절제(이를 테면, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 오말리주맙 및 두필루맙)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제는 흡입 스테로이드이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제는 복합 약물이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제는 항콜린성 유지 약물이다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제는 류코트리엔 조절제다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제는 생물학적 면역조절제다.
일부 구현예들에서, 상기 흡입 스테로이드는 모메타손이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 시클레소니드이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 플루티카손이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 부데소니드이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 플루니솔리드이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 베클로메타손이다. 일부 구현예들에서, 흡입 스테로이드는 트리암시놀론이다. 일부 구현예들에서, 복합 약물은 플루티카솜 및 살메테롤이다. 일부 구현예들에서, 복합 약물은 모메타손 및 포르모테롤이다. 일부 구현예들에서, 복합 약물은 부데소니드 및 포르모테롤이다. 일부 구현예들에서, 복합 약물은 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤이다. 일부 구현예들에서, 항콜린성 유지 약물은 아클리디늄이다. 일부 구현예들에서, 항콜린성 유지 약물은 글리코피로니움이다. 일부 구현예들에서, 항콜린성 유지 약물은 이프라트로피움이다. 일부 구현예들에서, 항콜린성 유지 약물은 티오트로피움이다. 일부 구현예들에서, 항콜린성 유지 약물은 우메클리디늄이다. 일부 구현예들에서, 류코트리엔 조절제는 자피르루카스트이다. 일부 구현예들에서, 류코트리엔 조절제는 몬테루카스트이다. 일부 구현예들에서, 류코트리엔 조절제는 질류톤이다. 일부 구현예들에서, 생물학적 면역조절제는 메폴리주맙이다. 일부 구현예들에서, 생물학적 면역조절제는 레슬리주맙이다. 일부 구현예들에서, 생물학적 면역조절제는 벤랄리주맙이다. 일부 구현예들에서, 생물학적 면역조절제는 오말리주맙이다. 일부 구현예들에서, 생물학적 면역조절제는 두필루맙이다).
일부 구현예들에서, 천식을 치료하거나 억제하는 치료제의 투여량은 SLC27A3 기준인 대상체 (표준 투여량을 받을 수 있는)에 비해 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에 대해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소될(즉, 표준 투여량보다 낮을) 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 투여량은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50% 감소될 수 있다. 또한, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성 대상체에게 SLC27A3 기준인 대상체와 비교하였을 때 덜 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체와 비교하였을 때, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합체인 대상체의 경우 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 투여량은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 감소될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 투여량은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50% 감소될 수 있다. 또한, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합체인 대상체에서 천식을 치료 또는 예방하는 치료제의 투여량은 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체와 비교하였을 때 덜 빈번하게 투여될 수 있다.
상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제 및/또는 SLC27A3 억제제의 투여는 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 또는 3개월 후 반복될 수 있다. 반복 투여는 동일한 용량 또는 상이한 용량일 수 있다. 투여는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 또는 그 이상 반복될 수 있다. 예를 들어, 특정 투여 요법에 따른 대상체는 예를 들어, 6개월, 1년, 또는 그 이상과 같은 연장된 기간 동안 치료법을 받을 수 있다.
상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제 및/또는 SLC27A3 억제제의 투여는 비경구, 정맥 내, 경구, 피하, 동맥 내, 두개 내, 경막 내, 복강 내, 국소, 비강 내, 또는 근육 내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 경로로 발생할 수 있다. 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 무균이고 실질적으로 등장성이며, GMP 조건하에서 제조된다. 약제학적 조성물은 단위 투약형 (이를 테면, 단일 투여를 위한 용량)으로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 생리학적 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다. 상기 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제가 제제의 다른 성분과 친화성이고 대상체에게 실질적으로 해롭지 않다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 및 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이란 각각 치료 및 예방 효과와 같은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 것을 의미한다. 일부 구현예들에서, 치료 효과는 천식의 감소/낮아짐, 천식 중증도의 감소/낮아짐(예를 들어, 천식 발병의 감소 또는 억제), 증상 및 천식-관련된 영향의 감소/낮아짐, 증상 및 천식-관련된 영향의 개시 지연, 증상 또는 천식-관련된 영향의 중증도의 감소, 증상 및 천식-관련된 영향의 횟수 감소, 증상 및 천식-관련된 영향의 잠복기 감소, 증상 및 천식-관련된 영향의 개선, 2차 증상 감소, 2차 감염 감소, 천식 재발 예방, 재발 횟수 또는 빈도 감소, 증상 발현 간 잠복기 증가, 지속적인 진행까지의 시간 증가, 회복 속도 향상 또는 대체 치료법의 효능 증가 또는 내성 감소, 및/또는 제제 또는 제제를 포함하는 조성물의 투여 후 영향을 받은 숙주 동물의 생존 시간 증가 중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 예방 효과는 치료 프로토콜 투여 후 완전한 또는 천식의 부분적인 회피/억제 또는 발달/진행의 지연(예를 들어, 완전한 또는 부분적인 회피/억제 또는 지연) 및 영향을 받은 숙주 동물의 생존 시간 증가를 포함할 수 있다. 천식의 치료는 임의의 임상 단계 또는 발현에서 임의의 형태의 천식을 갖는 것으로 이미 진단받은 대상체의 치료, 천식의 증상 또는 징후의 발병 또는 발전 또는 가중 또는 악화의 지연, 및/또는 천식의 심각도를 예방하고 및/또는 감소시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 천식의 발생할 위험이 증가된 대상체를 식별해내는 방법들을 또한 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (이를 테면 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및/또는 cDNA 분자)가 존재하는지 또는 부재하는 지를 결정하거나 또는 결정하였던 단계를 포함한다. 상기 대상체에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자가 결여되면 (즉, 상기 대상체는 SLC27A3 기준으로 유전자형으로 분류됨), 그러면 상기 대상체는 천식 발달 위험이 증가된다. 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (즉, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성임)를 보유하는 경우, 그러면 상기 대상체에서 천식 발달 위험이 감소된다.
SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 단일 복사체를 보유하는 것은 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 복사체를 가지지 않는 대상체에서 천식 발달에 대해 더 보호성이 있다. 특정 이론 또는 작용 메커니즘으로 제한하려는 의도 없이, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (즉, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성)의 단일 복사체는 대상체에서 천식 발달에 대해 더 보호성이 있는 것으로 간주되며, 그리고 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 두개 복사체를 보유하는 것은 (즉, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성) 단일 복사체를 갖는 대상체에 비해 천식 발달로부터 인간 대상체를 더 보호할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 일부 구현예들에서, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 단일 복사체는 대상체를 천식 발달로부터 완전하게 보호성이지 않을 수 있지만, 그러나 대신, 부분적으로 또는 불완전하게 보호성일 수는 있다. 특정 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 단일 복사체를 갖는 대상체에서 여전히 존재하는 천식 발달과 관련된 추가 인자 또는 분자가 있을 수 있고, 따라서 천식의 발달로부터 완전한 보호 수준에 미치지 않는다.
대상체가 이 대상체의 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 결정하는 것, 및/또는 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지의 결정은 본원에서 기술된 임의의 방법들에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행 될 수 있다. 이들 구현예 중 하나에서, 핵산 분자는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예들에서, 대상체가 천식 발달 위험이 증가한 것으로 확인되는 경우, 상기 대상체는 본원에서 기술된 바와 같이 천식을 치료 또는 예방하는 치료제, 및/또는 SLC27A3 억제제를 투여받는다. 예를 들어, 상기 대상체가 SLC27A3 기준인 경우, 그리고 이에 따라 천식의 발달 위험이 증가된 경우, 상기 대상체에게 SLC27A3 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 이러한 대상체에게 또한 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 경우, 상기 대상체에게 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하고, 또한 SLC27A3 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 이러한 대상체에게 또한 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성인 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 기준이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성이다.
일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 임의의 방법은 천식 발달의 위험 감소와 연합된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자, 및/또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 변이체 폴리펩티드를 보유하는 대상체의 총 부하를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 총 부하는 상기 SLC27A3 유전자 내 모든 변이체의 합이며, 이것은 천식의 연관성 분석에서 실시될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 천식 발달의 위험 감소와 연합된 하나 또는 그 이상의 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들에 대해 동형접합성이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 천식 발달의 위험 감소와 연합된 하나 또는 그 이상의 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들에 대해 이형접합성이다. 연합 분석의 결과에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들은 천식 발달의 위험 감소와 연합됨이 암시된다. 상기 대상체가 저가의 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 천식 발달 위험이 더 높고, 상기 대상체에게 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량으로 투여하거나 또는 투여를 지속하며, 및/또는 SLC27A3 억제제를 투여하거나 또는 투여를 지속한다. 상기 대상체가 더 큰 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 천식 발달 위험이 낮고, 상기 대상체에게 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일한 또는 이보다 더 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속한다. 총 부하가 클수록, 천식의 발달 위험은 더 낮다.
총 부하 분석에 사용할 수 있는 SLC27A3 변이체들은 다음 중 하나 이상 또는 조합이 포함된다:
일부 구현예들에서, 임의의 하나 또는 그 이상의 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들을 갖는 대상체의 총 부하는 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자들 중 임의의 다수의 가중 합을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 상기 총 부하는 상기 SLC27A3 유전자 내 또는 주변(최대 10Mb)에 존재하는 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 100, 적어도 약 120, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 400, 적어도 약 500, 적어도 약 1,000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000, 또는 적어도 약 1,000,000개 또는 그 이상의 유전적 변이체를 이용하여 산출하고, 여기서 유전적 부하는 대립유전자의 수에 천식 또는 각 대립유전자에 대한 관련 결과와의 연관성 추정치(예를 들어, 가중 다유전성 부하 점수)를 곱한 값이다. 여기에는 유전적 연관 분석에서 천식-관련 특성과 0이 아닌 연관을 보이는 SLC27A3 유전자(이 유전자 주위 최대 10Mb)에 근접한 게놈 주석과 관계없이 모든 유전적 변이가 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 원하는 임계점 점수를 초과하는 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 천식의 발생 위험이 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 원하는 임계점 점수보다 적은 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 천식의 발생 위험이 증가된다.
일부 구현예들에서, 총 부하는 5분위수(예를 들면, 상위 5분위수, 중간 5분위수, 하위 5분위수)로 나눌 수 있고, 이때 여기서 총 부하의 상위 5분위는 가장 낮은 위험 그룹에 해당하고, 총 부하의 하위 5분위는 최고 위험 그룹에 해당한다. 일부 구현예들에서, 더 큰 총 부하를 갖는 피험자는 피험자 모집단의 총 부하의 상위 10%, 상위 20%, 상위 30%, 상위 40% 또는 상위 50%를 포함하되, 이에 국한되지 않는 가장 높은 가중 총 부하를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유전적 변이체는 천식과 관련이 있는 유전자 변이를 포함하며, 해당 유전자 변이는 상기 연관에 대해 p-값 범위의 상위 10%, 상위 20%, 상위 30%, 상위 40% 또는 상위 50%에 속한다. 일부 구현예들에서, 확인된 유전적 변이체 각각은 약 10-2, 약 10-3, 약 10-4, 약 10-5, 약 10-6, 약 10-7, 약 10-8, 약 10-9, 약 10-10, 약 10-11, 약 10-12, 약 10-13, 약 10-14, 약 또는 10-15을 넘지 않는 p-값으로 천식과 연합된 유전적 변이체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 확인된 유전적 변이체는 5 x 10-8 미만의 p-값으로 천식과 연합된 유전적 변이체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 확인된 유전적 변이체는 기준 집단의 나머지와 비교하였을 때 고-위험 대상체에서 천식과 연합된 유전적 변이체를 포함하고, 교차비 (OR)는 분포의 상위 20%에 대해 약 1.5 또는 그 이상, 약 1.75 또는 그 이상, 약 2.0 또는 그 이상, 또는 약 2.25 또는 그 이상; 또는 약 1.5 또는 그 이상, 약 1.75 또는 그 이상, 약 2.0 또는 그 이상, 약 2.25 또는 그 이상, 약 2.5 또는 그 이상, 또는 약 2.75 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 교차비 (OR)의 범위는 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 약 2.0 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 3.0, 약 3.0 내지 약 3.5, 약 3.5 내지 약 4.0, 약 4.0 내지 약 4.5, 약 4.5 내지 약 5.0, 약 5.0 내지 약 5.5, 약 5.5 내지 약 6.0, 약 6.0 내지 약 6.5, 약 6.5 내지 약 7.0, 또는 7.0보다 클 수 있다. 일부 구현예들에서, 고위험 대상체는 기준 모집단에서 하위 10분위, 5분위 또는 3분위의 총 부하를 갖는 대상체를 포함한다. 총 부하의 임계값은 의도된 실제 적용의 성격과 해당 실제 적용에 의미 있는 것으로 간주되는 위험 차이를 기반으로 결정된다.
일부 구현예들에서, 대상체가 천식 발달 위험이 증가한 것으로 확인되는 경우, 상기 대상체는 본원에서 기술된 바와 같이 천식을 치료 또는 예방하는 치료제, 및/또는 SLC27A3 억제제를 더 투여받는다. 예를 들어, 상기 대상체가 SLC27A3 기준인 경우, 그리고 이에 따라 천식의 발달 위험이 증가된 경우, 상기 대상체에게 SLC27A3 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 이러한 대상체에게 또한 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 경우, 상기 대상체에게 상기 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하고, 또한 SLC27A3 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 기준이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다. 더욱이, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 것에 대해 저가 총 부하를 보유하고, 따라서 천식 발달 위험이 증가된 경우, 상기 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 것에 대해 저가 총 부하를 보유하는 경우, SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 보유하는 지에 대한 더 큰 총 부하를 갖는 대상체에게 투여된 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 더 많은 용량으로 천식을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 상기 대상체에게 투여한다.
본 개시내용은 대상체의 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (즉, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 mRNA 분자로부터 생성된 cDNA 분자)의 존재 또는 부재를 검출하는 방법을 제공한다. 집단 내의 유전자 서열 및 이러한 유전자에 의해 인코딩되는 mRNA 분자는 단일 뉴클레오티드 다형성과 같은 다형성으로 인해 달라질 수 있음이 이해된다. SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자, SLC27A3 변이체 mRNA 분자, 및 SLC27A3 변이체 cDNA 분자에 대해 본원에서 제공되는 서열은 단지 예시적인 서열이다. SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자, 변이체 mRNA 분자, 및 변이체 cDNA 분자에 대한 다른 서열이 또한 가능하다.
생물학적 샘플은 대상체의 모든 세포, 조직 또는 생물학적 유체에서 유래될 수 있다. 상기 생물학적 샘플은 골수 샘플, 종양 생검, 미세한 바늘 흡인물, 또는 혈액, 치은열구액, 혈장, 혈청, 림프액, 복수액, 낭성액 또는 소변과 같은 체액 샘플과 같은 임의의 임상적으로 관련된 조직을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 샘플은 협측 면봉을 포함한다. 본 개시내용에서 기술된 방법들에 사용되는 생물학적 샘플은 분석 형식, 검출 방법의 특성, 샘플로 사용되는 조직, 세포 또는 추출물에 따라 달라질 수 있다. 생물학적 샘플은 이용될 분석에 따라서 상이하게 가공될 수 있다. 예를 들면, 임의의 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 검출할 때, 게놈 DNA에 대한 생물학적 샘플을 단리하거나 농축하도록 설계된 예비 처리를 사용할 수 있다. 이를 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 임의의 SLC27A3 변이체 mRNA 분자의 수준을 검출할 때, 상이한 기술이 mRNA 분자로 생물학적 샘플을 농축하는데 사용될 수 있다. mRNA 분자의 존재 또는 수준, 또는 특정 변이체 게놈 DNA 유전자좌의 존재를 검출하는 다양한 방법이 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 대상체에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 검출은 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 게놈 핵산 분자, 및/또는 생물학적 샘플 안에 SLC27A3 mRNA 분자, 및/또는 생물학적 샘플 안에 mRNA로부터 생성된 SLC27A3 cDNA 분자가 기능 상실 (부분 또는 완전)을 유발하거나 기능 상실 (부분 또는 완전)을 유발하는 것으로 예측되는 하나 이상의 변이를 포함하는지를 결정하기 위해, 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상체에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (이를 테면, 예를 들면, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및/또는 mRNA로부터 생성된 cDNA 분자)의 존재 또는 부재의 검출 방법은 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 상에서 분석을 수행하는 것을 포함한다. 상기 분석은 생물학적 시료의 핵산 분자가 특정 뉴클레오티드 서열을 포함하는지 여부를 결정한다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 세포 용해물을 포함한다. 이러한 방법은 예를 들어, SLC27A3 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자를 포함하는 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻는 것, 그리고 mRNA인 경우, 선택적으로 mRNA를 cDNA로 역-전사하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 분석은 예를 들어, 특정 SLC27A3 핵산 분자의 이들 위치의 동일성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 시험관내 방법이다.
일부 구현예들에서, 결정 단계, 검출 단계, 또는 서열 분석은 상기 생물학적 샘플 안에 상기 SLC27A3 게놈 핵산 분자, 상기 SLC27A3 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부를 서열 분석하는 것을 포함하고, 이때 서열화된 부분이 기능 상실(부분 또는 전체)을 유발하거나 또는 기능 상실(부분 또는 전체)을 유발할 것으로 예측되는 하나 또는 그 이상의 변이체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 핵산 분자 전체의 서열화를 포함한다. 일부 구현예들에서, 단지 SLC27A3 게놈 핵산 분자만 분석된다. 일부 구현예들에서, 단지 SLC27A3 mRNA만 분석된다. 일부 구현예들에서, 단지 SLC27A3 mRNA로부터 획득된 SLC27A3 cDNA만 분석된다.
변경-특이적 중합효소 연쇄 반응 기술을 사용하여 핵산 서열에서 SNPs와 같은 돌연변이를 검출할 수 있다. 주형과의 불일치가 존재할 때 DNA 중합효소가 확장되지 않기 때문에 변경-특이적 프라이머를 사용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시료 내 핵산 분자는 mRNA이고, 상기 mRNA는 증폭 단계 이전에 cDNA로 역-전사된다. 일부 구현예들에서, 상기 핵산 분자는 상기 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재한다.
일부 구현예에서, 검정은 생물학적 샘플을 엄격한 조건하에 SLC27A3 변이체 게놈 서열, 변이체 mRNA 서열, 또는 변이체 cDNA 서열에 특이적으로 혼성화하고 해당하는 SLC27A3 기준 서열에는 혼성화하지 않는, 프라이머 또는 프로브, 예를 들어, 변경-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브와 접촉시키는 것, 및 혼성화 발생 여부를 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 결정 단계, 검출 단계, 또는 서열 분석은 다음을 포함한다: a) 상기 SLC27A3 폴리펩티드를 인코드하는 핵산 분자의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨로 라벨링하는 단계; c) 상기 라벨된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 RNA 시퀀싱(RNA-Seq)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 분석은 또한, 예를 들어, 역-전사효소 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의해, mRNA를 cDNA로 역-전사하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 표적 뉴클레오티드 서열에 결합하고 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자, 변이체 mRNA 분자, 또는 변이체 cDNA 분자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하고 및/또는 식별하기에 충분한 뉴클레오티드 길이의 프로브 및 프라이머를 활용한다. 혼성화 조건 또는 반응 조건은 이러한 결과를 얻기 위해 조작자에 의해 결정될 수 있다. 뉴클레오티드 길이는 본 명세서에 기술되거나 예시된 임의의 분석을 포함하여 선택된 검출 방법에 사용하기에 충분한 임의의 길이일 수 있다. 이러한 프로브 및 프라이머는 높은 엄격도 혼성화 조건하에서 표적 뉴클레오티드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있다. 비록 종래의 방법에 의해 표적 뉴클레오티드 서열과는 다르지만, 표적 뉴클레오티드 서열을 특이적으로 검출 및/또는 식별하는 능력이 있는 프로브를 설계할 수 있기는 하지만, 프로브 및 프라이머는 표적 뉴클레오티드 서열 내에서 연속 뉴클레오티드의 완전한 뉴클레오티드 서열 동일성을 가질 수 있다. 프로브 및 프라이머는 표적 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 대해 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100% 서열 동일성 또는 상보성을 가질 수 있다.
핵산 시퀀싱 기술의 예시적인 예는 쇄 종결자(Sanger) 시퀀싱 및 염료 종결자 시퀀싱을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 방법으로는 정제된 DNA, 증폭된 DNA를 표적화하는 프라이머 또는 프로브를 사용하는 방법 및 고정 세포 준비(형광동소보합법, FISH)를 포함하여, 시퀀싱 이외의 핵산 혼성화 방법이 있다. 일부 방법에서, 표적 핵산 분자는 검출 이전에 또는 검출과 동시에 증폭될 수 있다. 핵산 증폭 기술의 설명적인 예는 중합효소 연쇄 반응(PCR), 리가제 연쇄 반응(LCR), 가닥 변위 증폭(SDA), 및 핵산 서열 기반의 증폭(NASBA)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 방법에는 리가아제 연쇄 반응, 가닥 치환 증폭 및 호열성 SDA(tSDA)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
혼성화 기술에서, 프로브 또는 프라이머가 이의 표적에 특이적으로 혼성화하도록 하기 위해 엄격한 조건을 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 엄격한 조건 하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 비표적 서열보다 검출 가능하게 더 큰 정도로, 예를 들어, 배경보다 10-배 초과를 포함하여 배경보다 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배 또는 그 보다 크게 표적 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예들에서, 엄격한 조건 하에 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 적어도 2-배만큼 다른 뉴클레오티드 서열보다 검출 가능하게 더 큰 정도로 그의 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예들에서, 엄격한 조건 하에 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 적어도 3-배만큼 다른 뉴클레오티드 서열보다 검출 가능하게 더 큰 정도로 그의 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예들에서, 엄격한 조건 하에 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 적어도 4-배만큼 다른 뉴클레오티드 서열보다 검출 가능하게 더 큰 정도로 그의 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예들에서, 엄격한 조건 하에 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 배경에 비해 10-배 초과만큼 다른 뉴클레오티드 서열보다 검출 가능하게 더 큰 정도로 그의 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 엄격한 조건은 서열 의존적이고, 상이한 상황에서 상이할 것이다.
DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격도 조건, 예를 들어, 약 45℃에서 6X 염화나트륨/구연산나트륨(SSC), 이어서 50℃에서 2X SSC의 세척은 알려져 있거나 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y.(1989), 6.3.1-6.3.6에서 찾을 수 있다. 전형적으로, 혼성화 및 검출을 위한 엄격한 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 약 1.5M 미만의 Na+ 이온, 전형적으로 약 0.01 내지 1.0M Na+ 이온 농도(또는 다른 염)이고 온도가 짧은 프로브(예를 들어, 10 내지 50 개의 뉴클레오티드와 같음)의 경우 적어도 약 30℃이고 긴 프로브(예를 들어, 50 개 초과의 뉴클레오티드와 같음)의 경우 적어도 약 60℃인 것이다. 엄격한 조건은 또한 불안정화제, 예컨대 포름아미드의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 선택적으로, 세척 버퍼는 약 0.1% 내지 약1% SDS를 포함할 수 있다. 혼성화 기간은 일반적으로 약 24시간 미만, 일반적으로 약 4 내지 약 12시간이다. 세척 지속 시간은 평형에 도달하기에 적어도 충분한 시간일 것이다.
일부 구현예들에서, 이러한 단리된 핵산 분자들은 적어도 약 5개, 적어도 약 8개, 적어도 약 10개, 적어도 약 11개, 적어도 약 12개, 적어도 약 13개, 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 16개, 적어도 약 17개, 적어도 약 18개, 적어도 약 19개, 적어도 약 20개, 적어도 약 21개, 적어도 약 22개, 적어도 약 23개, 적어도 약 24개, 적어도 약 25개, 적어도 약 30개, 적어도 약 35개, 적어도 약 40개, 적어도 약 45개, 적어도 약 50개, 적어도 약 55개, 적어도 약 60개, 적어도 약 65개, 적어도 약 70개, 적어도 약 75개, 적어도 약 80개, 적어도 약 85개, 적어도 약 90개, 적어도 약 95개, 적어도 약 100개, 적어도 약 200개, 적어도 약 300개, 적어도 약 400개, 적어도 약 500개, 적어도 약 600개, 적어도 약 700개, 적어도 약 800개, 적어도 약 900개, 적어도 약 1000개, 적어도 약 2000개, 적어도 약 3000개, 적어도 약 4000개, 또는 적어도 약 5000개의 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 일부 구현예들에서, 이러한 단리된 핵산 분자들은 적어도 약 5개, 적어도 약 8개, 적어도 약 10개, 적어도 약 11개, 적어도 약 12개, 적어도 약 13개, 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 16개, 적어도 약 17개, 적어도 약 18개, 적어도 약 19개, 적어도 약 20개, 적어도 약 21개, 적어도 약 22개, 적어도 약 23개, 적어도 약 24개, 또는 적어도 약 25개의 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자들은 적어도 약 18개의 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자들은 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 상기 단리된 핵산 분자는 약 10 내지 약 35 개, 약 10 내지 약 30 개, 약 10 내지 약 25 개, 약 12 내지 약 30 개, 약 12 내지 약 28 개, 약 12 내지 약 24 개, 약 15 내지 약 30 개, 약 15 내지 약 25 개, 약 18 내지 약 30 개, 약 18 내지 약 25 개, 약 18 내지 약 24 개, 또는 약 18 내지 약 22 개의 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 단리된 핵산 분자는 약 18 내지 약 30 개의 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드 내지 적어도 약 35개의 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 이러한 단리된 핵산 분자는 엄격한 조건하에 SLC27A3 변이체 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및/또는 cDNA 분자)에 혼성화한다. 이러한 핵산 분자는 예를 들어, 본원에서 기술되거나 예시된 바와 같이 프로브, 프라이머, 변경-특이적 프로브, 또는 변경-특이적 프라이머로서 사용될 수 있고 프라이머, 프로브, 안티센스 RNAs, shRNAs, 및 siRNAs를 제한 없이 포함하고, 이들 각각은 본원의 다른 곳에서 더 상세하게 기술되고, 본원에 기술된 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자, SLC27A3 변이체 mRNA 분자, 및/또는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 핵산 분자의 적어도 약 15개의 인접 뉴클레오티드에 혼성화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 또는 약 15 내지 약 35개의 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 35개의 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머는 DNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머는 RNA를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 프로브 및 프라이머(변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머를 포함)는 본 명세서에 개시된 핵산 분자 중 임의의 것 또는 이의 상보체에 특이적으로 혼성화하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 프로브 및 프라이머는 엄격한 조건 하에 본 명세서에 개시된 임의의 핵산 분자에 특이적으로 혼성화한다.
일부 구현예들에서, 변경-특이적인 프라이머를 포함한 프라이머는 2세대 시퀀싱 또는 대량 신속처리 시퀀싱에 사용될 수 있다. 일부 경우들에서, 변경-특이적 프라이머를 비롯한 상기 프라이머들이 변형될 수 있다. 특히, 프라이머는 예를 들어, 대량 병렬 시그니처 시퀀싱(Massive ParallelSignature Sequencing, MPSS), 폴로니 시퀀싱(Polonysequencing), 및 454 파이로시퀀싱(Pyrosequencing)의 상이한 단계에 사용되는 다양한 변형을 포함할 수 있다. 변형된 프라이머는 클로닝 단계에서 비오티닐화 프라이머 및 비드 로딩 단계 및 검출 단계에서 사용되는 형광으로 라벨된 프라이머를 포함하여, 공정의 여러 단계에서 사용될 수 있다. 폴로니 시퀀싱은 일반적으로 염기쌍-말단 태그 라이브러리를 사용하여 실시되며, 여기에서 DNA 주형의 각각의 분자는 약 135bp 길이다. 비오틴화 프라이머는 비드 로딩 단계 및 에멀젼 PCR에 사용된다. 형광으로 라벨된 축퇴성 9량체(nonamer) 올리고뉴클레오티드는 검출 단계에서 사용된다. 어댑터는 DNA 라이브러리를 스트렙타비딘 코팅 비드에 고정하기 위해 5'-비오틴 태그를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 프로브 및 프라이머는 본원에 개시된 SLC27A3 변이체 미스센스 게놈 핵산 분자, SLC27A3 변이체 mRNA 분자, 및/또는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자 중 하나 내의 뉴클레오티드 변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 프라이머는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자, SLC27A3 변이체 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자, 또는 이의 단편을 증폭하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 맥락에서 "특이적으로 혼성화한다"는 프로브 또는 프라이머 (예를 들어, 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머)는 SLC27A3 기준 게놈 핵산 분자, SLC27A3 기준 mRNA 분자, 및/또는 SLC27A3 기준 cDNA 분자를 인코딩하는 핵산 서열에 혼성화 하지 않음을 의미한다.
일부 구현예에서, 프로브 (예를 들어, 변경-특이적 프로브)는 라벨을 포함한다. 일부 구현예에서, 라벨은 형광성 라벨, 방사성라벨, 또는 비오틴이다.
본 개시내용은 본원에 기술된 하나 또는 그 이상의 프로브가 부착된 임의의 기질을 포함하는 서포트를 또한 제공한다. 고형 서포트는 본 명세서에 개시된 임의의 프로브와 같은 분자가 연합될 수 있는 고형-상태 기질 또는 서포트다. 고형 서포트의 한 형태는 어레이다. 고형 서포트의 또다른 형태는 어레이 검출기다. 어레이 검출기는 여러 개의 서로 다른 프로브가 어레이, 그리드 또는 기타 조직화된 패턴으로 결합된 고형 서포트다. 고형-상태 기질의 형태는 표준 96-웰 유형과 같은 미세적정 접시다. 일부 구현예에서, 일반적으로 웰당 하나의 어레이를 함유하는 멀티웰 유리 슬라이드가 사용될 수 있다.
SLC27A3 기준 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:1 (GRCh38/hg38 인간 게놈 어셈블리에서 chr1:153,774,354-153,780,157을 포괄하는 ENSG00000143554.14).
SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:2에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:3에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:4에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:5에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:6에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:7에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:8에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:9에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:10에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:11에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:12에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:13에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:14에 제시되어 있다.
SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:15에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:16에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:17에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:18에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:19에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:20에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:21에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:22에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:23에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:24에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:25에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:26에 제시되어 있다. 또다른 SLC27A3 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:27에 제시되어 있다.
SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:28에서 제시되며, 길이는 811개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:29에서 제시되며, 길이는 683개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:30에서 제시되며, 길이는 648개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:31에서 제시되며, 길이는 640개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:32에서 제시되며, 길이는 730개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:33에서 제시되며, 길이는 288개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:34에서 제시되며, 길이는 700개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:35에서 제시되며, 길이는 399개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:36에서 제시되며, 길이는 152개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:37에서 제시되며, 길이는 144개의 아미노산이다. 또다른 SLC27A3 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:38에서 제시되며, 길이는 229개의 아미노산이다.
상기 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및 cDNA 분자들은 임의의 유기체의 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및 cDNA 분자는 인간일 수도 있고, 다른 유기체, 이를 테면, 인간이 아닌 포유동물, 설치류, 마우스 또는 쥐 이종상동체(ortholog)일 수도 있다. 집단 내의 유전자 서열은 단일-뉴클레오티드 다형성과 같은 다형성으로 인해 달라질 수 있음이 이해된다. 본원에서 제공되는 예시들은 오로지 예시적인 서열들이다. 다른 서열들 또한 가능하다.
또한, 기재된 핵산 분자와 상호작용할 수 있는 기능성 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다. 기능적 폴리뉴클레오티드의 예는 안티센스 분자, 압타머, 리보자임, 삼중체 형성 분자, 및 외부 가이드 서열을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기능적 폴리뉴클레오티드는 표적 분자가 보유하는 특이적 활성의 작동체, 억제제, 조절인자, 및 자극제로서 작용할 수 있거나, 또는 기능적 폴리뉴클레오티드는 임의의 다른 분자와 독립적으로 새로운(de novo) 활성을 보유할 수 있다.
본 명세서에 개된 단리된 핵산 분자는, RNA, DNA, 또는 RNA와 DNA 둘 다를 포함할 수 있다. 단리된 핵산 분자는 또한 벡터에서 이종성 핵산 서열, 예컨대 이종성 라벨에 연결되거나 또는 융합될 수도 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 단리된 핵산 분자는 벡터 내에 있거나 단리된 핵산 분자 및 이종성 핵산 서열을 포함하는 외인성 공여자 서열로서 있을 수 있다. 단리된 핵산 분자는 또한 이종성 라벨에 연결되거나 융합될 수 있다. 상기 라벨은 직접적으로 검출가능하거나 (이를 테면, 예를 들면, 형광단) 또는 간접적으로 검출가능하다 (이를 테면, 예를 들면, 합텐, 효소, 또는 형광단 소광제). 이러한 라벨은 분광학, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단으로 검출할 수 있다. 이러한 라벨에는 예를 들어, 방사성 라벨, 색소, 염료, 발색체, 스핀 라벨 및 형광 라벨이 내포된다. 상기 라벨은 또한 예를 들어, 화학발광 물질; 금속-함유 물질; 또는 효소일 수 있고, 이때 효소는 효소-의존적 2차 신호 생성이 일어난다. 용어 "라벨"은 또한 접합된 분자, 이를 테면 접합된 분자에 후속적으로 기질과 함께 첨가될 때, 검출가능한 신호를 생성하는 데 사용되도록 접합 분자에 선택적으로 결합할 수 있는 "태그" 또는 합텐을 의미할 수 있다. 예를 들면, 비오틴은 양고추냉이 과산화산염(HRP)의 아비딘 또는 스트렙타비딘 접합체와 함께 태그로 사용되어 이 태그에 결합할 수 있으며, HRP의 존재를 탐지하기 위한 열량계 기질(이를 테면, 예를 들면, 테트라메틸벤지딘(TMB)) 또는 형광성 기질을 사용하여 검사할 수 있다. 정제를 용이하게 하기 위해 태그로 사용될 수 있는 예시적인 라벨에는 myc, HA, FLAG 또는 3XFLAG, 6XHis 또는 폴리히스티딘, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 말토스 결합 단백질, 에피토프 태그 또는 면역글로불린의 Fc 부분이 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 수많은 라벨에는 예를 들어, 입자, 형광단, 합텐, 효소 및 열량 측정 기질, 형광 발생 기질 및 화학발광 기질 및 기타 라벨이 내포된다.
상기 단리된 핵산 분자, 또는 이의 보체 또한 숙주 세포 안에 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 본원에 기술된 핵산 분자, 또는 이의 보체 중 임의의 것을 포함하는 벡터를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 핵산 분자는 상기 숙주 세포에서 활성인 프로모터에 작동가능하도록 연계된다. 일부 구현예들에서, 상기 프로모터는 외인성 프로모터다. 일부 구현예들에서, 상기 프로모터는 유도성 프로모터다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 또는 포유류 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 효모 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 곤충 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 포유류 세포다.
기재된 핵산 분자는, 예를 들어, 뉴클레오티드 또는 비-자연적 또는 개질된 뉴클레오티드, 예컨대, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 뉴클레오티드에는 변형된 염기, 당 또는 인산염 그룹을 포함하거나 구조에 비-천연 부분을 포함하는 뉴클레오티드가 내포된다. 비-천연 뉴클레오티드의 예로는 디데옥시뉴클레오티드, 바이오티닐화, 아민화, 탈아미노화, 알킬화, 벤질화 및 형광단-라벨된 뉴클레오티드가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
본원에 기재된 핵산 분자들은 또한 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드 유사체들 또는 치환체들을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 염기, 당 또는 인산 모이어티에 대한 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 염기 모이어티에 대한 변형에는 A, C, G 및 T/U의 천연 변형 및 합성 변형이 뿐만 아니라 상이한 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기, 예를 들어, 슈도우리딘, 우라실-5-일, 하이포잔틴-9-일(I) 및 2-아미노아데닌-9-일이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 변형된 염기에는 5-메틸시토신 (5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌과 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌과 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2 -티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로(이를 테면, 예를 들면, 5-브로모), 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
뉴클레오티드 유사체들에는 또한 당 모이어티의 변형이 내포될 수 있다. 당 모이어티에 대한 변형에는 리보스 및 데옥시 리보스의 천연 변형 뿐만 아니라 합성 변형이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 당 변형에는 2' 위치에서 다음의 변형이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬, 이때 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-10알킬 또는 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐일 수 있다. 예시적인 2' 당 변형에는 -O[(CH2)nO]mCH3, -O(CH2)nOCH3, -O(CH2)nNH2, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)n-ONH2, 및 -O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2이 또한 내포되며, 이때 n 및 m은 독립적으로, 1 내지 약 10이다. 2' 위치에서 기타 변형에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: C1-10알킬, 치환된 저가 알킬, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실일, RNA 절단 기, 리포터 기, 인터칼레이터(intercalator), 올리고뉴클레오티드의 약동학적 성질을 개선하기 위한 기, 또는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 성질을 개선하기 위한 기, 및 유사한 속성들을 갖는 다른 치환체. 유사한 변형은 당의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 또는 2'-5' 연계된 올리고뉴클레오티드의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서도 이루어질 수 있다. 변형된 당에는 CH2 및 S와 같이 가교 고리 산소에 변형을 포함하는 것들이 또한 내포될 수도 있다. 뉴클레오티드 당 유사체는 또한 펜토푸라노실 당 대신에, 당 모방체, 이를 테면 시클로부틸 모이어티를 가질 수 있다.
뉴클레오티드 유사체들은 인산염 모이어티에서 또한 변형될 수 있다. 변형된 인산염 모이어티에는 2개의 뉴클레오티드 사이의 링키지가 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트를 포함한 포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트를 비롯한 기타 알킬 포스포네이트를 함유하도록 변형될 수 있는 것들이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 두 개의 뉴클레오티드 사이의 이들 인산염 링키지 또는 변형된 인산염 링키지는 3'-5' 링키지 또는 2'-5' 링키지일 수 있고, 상기 링키지는 역전된 극성, 이를 테면 3'-5'에서 5'-3'로, 또는 2'-5'에서 5'-2'로의 극성을 함유할 수 있다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리산 형태도 또한 내포된다. 뉴클레오티드 치환체에는 펩티드 핵산(PNAs)이 또한 내포된다.
본 개시내용에서는 본원에 기술된 하나 또는 그 이상의 핵산 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터들은 본원에 기술된 임의의 하나 또는 그 이상의 핵산 분자 및 이종성 핵산을 포함한다. 상기 벡터들은 핵산 분자를 운반할 수 있는 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 벡터일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 플라스미드 또는 코스미드 (이를 테면, 예를 들면, 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형의 이중-가닥 DNA)이다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터이며, 이때 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 발현 벡터에는 플라스미드, 코스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연합된 바이러스(AAV), 콜리플라워 모자이크 바이러스 및 담배 모자이크 바이러스와 같은 식물 바이러스, 효모 인공 염색체(YACs), 엡스타인-바(EBV)-유래된 에피솜, 및 당업계에 공지된 다른 발현 벡터들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 예를 들어, 포유동물 세포에서 높은 수준의 폴리펩티드 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 레트로바이러스 LTRs로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서, 거대세포바이러스(CMV)(예를 들어, CMV 프로모터/인핸서), 유인원 바이러스 40(SV40) (이를 테면, 예를 들면, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)), 폴리오마 및 천연 면역글로불린 및 강력한 포유동물 프로모터 이를 테면, 액틴 프로모터가 내포될 수 있다. 박테리아 세포 또는 진균 세포(예를 들어, 효모 세포)에서 폴리펩티드를 발현시키는 방법도 잘 알려져 있다. 프로모터는 예를 들면, 구성적 활성 프로모터, 조건적 프로모터, 유도성 프로모터, 일과성 제한된 프로모터 (이를 테면, 예를 들면, 발달적으로 조절된 프로모터), 또는 공간적으로 제한된 프로모터 (이를 테면, 예를 들면, 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터)일 수 있다.
핵산 분자 내의 뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 내의 아미노산 서열의 특정 스트레치 간의 동일성 백분율 (또는 상보성 백분율)은 통상적으로 BLAST 프로그램 (기본 국소 정렬 검색 도구) 및 PowerBLAST 프로그램 (Altschul et al., J. Mol. Biol ., 1990, 215, 403-410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656)을 사용하거나 기본 설정을 사용하여, 스미스 및 워터맨의 알고리즘 (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489)을 사용하는, Gap 프로그램 (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에서, 퍼센트 서열 일치성에대한 언급이 있는 경우, 서열 일치성의 백분율이 더 높은 것은 더 낮은 것보다 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열 또는 위치의 넘버링의 맥락에서 사용될 때 구절 "~에 해당하는" 또는 이의 문법적 변형은 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열이 참조 서열 (예를 들어, 서열 번호:1)과 비교될 때 특정 참조 서열의 넘버링을 지칭한다. 다시 말해서, 특정 중합체의 잔기 (예를 들어, 뉴클레오티드 또는 아미노산) 번호 또는 잔기 (예를 들어, 뉴클레오티드 또는 아미노산) 위치는 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열 내 잔기의 실제 숫자적 위치라기보다는 참조 서열에 대하여 지정된다. 예를 들어, 특정 뉴클레오티드 서열은 2개 서열 사이의 잔기 일치를 최적화하기 위해 갭을 도입함으로써 기준 서열에 정렬될 수 있다. 이러한 경우들에서, 갭이 존재하더라도 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열의 잔기 번호 지정은 정렬된 참조 서열을 기준으로 이루어진다.
첨부하는 서열 목록에서 열거된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 뉴클레오티드 염기에 대하여 표준 문자 약어, 그리고 아미노산에 대하여 3-문자 코드를 사용하여 보여진다. 뉴클레오티드 서열은 서열의 5' 단부에서 시작하여, 전방으로(즉, 각 줄의 왼쪽에서 오른쪽으로) 3' 단부로 진행되는 표준 관례를 따른다. 각 뉴클레오티드 서열의 오로지 한 개 가닥만 표시되지만, 도시된 가닥에 대한 임의의 참조가 내포된 것으로 이해된다. 아미노산 서열은 서열의 아미노 말단에서 시작하여 카르복시 말단까지 앞으로 (즉, 각 라인의 왼쪽에서 오른쪽으로) 진행하는 표준 관례를 따른다.
본 개시내용은 다음을 보유하는 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 천식 치료 또는 예방하는 치료제를 또한 제공한다: SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자. 본원에서 기술된 천식을 치료 또는 예방하는 치료제들이 이들 방법에 이용될 수 있다. 상기 천식은 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식일 수 있다.
본 개시내용은 다음을 보유하는 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 천식의 치료 또는 예방용 약물에 사용하기 위한 치료제의 용도를 또한 제공한다: SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자. 본원에서 기술된 천식을 치료 또는 예방하는 치료제들이 이들 방법에 이용될 수 있다. 상기 천식은 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식일 수 있다.
본 개시내용은 다음의 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 SLC27A3 억제제를 또한 제공한다: a) SLC27A3 게놈 핵산 분자, SLC27A3 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 cDNA 분자에 대해 기준이거나; 또는 b) 다음에 대해 이형접합성이다: i) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; ii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 iii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자. 본원에 기술된 임의의 SLC27A3 억제제가 이들 방법에 이용될 수 있다. 상기 천식은 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식일 수 있다.
본 개시내용은 다음의 대상체에서 천식의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서 SLC27A3 억제제의 용도를 또한 제공한다: a) SLC27A3 게놈 핵산 분자, SLC27A3 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 cDNA 분자에 대해 기준; 또는 b) 다음에 대해 이형접합성이다: i) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자; ii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는 iii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자. 본원에 기술된 임의의 SLC27A3 억제제가 이들 방법에 이용될 수 있다. 상기 천식은 알레르기성 천식, 비-알레르기성 천식, 운동-유발된 기관지 수축, ACOS, 호산구성 천식, 소아기 천식, 및/또는 직업성 천식일 수 있다.
위 또는 아래에 인용된 모든 특허 문서, 웹사이트, 기타 간행물, 접근 번호 등은 각 개별 항목이 참조로 통합되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조에 통합된다. 서열의 서로 다른 버전이 서로 다른 시점에 수탁 번호와 연관되어 있는 경우, 본 출원의 유효 출원일에 수탁 번호와 연관된 버전을 의미한다. 유효출원일은 실제 출원일 또는 해당되는 경우 수탁번호를 참조하는 우선권출원의 출원일 중 빠른 날짜를 의미한다. 마찬가지로, 간행물, 웹사이트 등의 서로 다른 버전이 서로 다른 시기에 공개된 경우, 달리 명시하지 않는 한 출원 유효 출원일에 가장 최근에 공개된 버전을 의미한다. 본 개시내용의 임의의 특징, 단계, 요소, 실시예 또는 측면은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 임의의 다른 특징, 단계, 요소, 실시예 또는 측면과 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시 내용은 명확성과 이해를 목적으로 예시와 예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
구현예들을 보다 상세히 설명하기 위해 다음의 예가 제공된다. 이는 청구된 구현예들을 제한하려는 것이 아니라 설명하려는 의도이다. 하기 실시예는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대한 개시 내용 및 설명을 해당 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 제공하고, 순전히 예시적인 것으로 의도되며 임의의 청구항의 범위를 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등과 같음)와 관련하여 정확성을 보장하려는 노력이 있었지만, 일부 오류 및 편차가 있을 수 있다. 달리 지정되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 주변 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예들
실시예 1: 소아기 천식의 낮은 위험과 관련된 SLC27A3에서 희귀 pLOFs 및 유해성 변이체들
454,787명의 UKB 연구 참가자의 엑솜이 서열 분석되었으며, 이전 (Szustakowski, Advancing Human Genetics Research and Drug Discovery through Exome Sequencing of the UK Biobank. bioRxiv, 2021; 및 Van Hout et al., Nature, 2020)에 설명한 대로 표적 염기의 95.8%가 20X 이상의 깊이에 포함되었다. 18,659개 유전자의 코딩 영역에 걸쳐 3,900만 염기쌍에서 1,200만 개의 변이체가 확인되었거(데이터는 표시되지 않음), 이는 결합된 TOPMed3 및 gnomAD4 데이터 세트(950만개 변이체)에 포함된 코딩 변이체의 약 1.3-배를 초과하는 것이며, 대치 (160만개 변이체)를 통해 UKB 연구에서 액세스할 수 있는 코딩 변이체가 약 8-배 증가했다. 확인된 변이체 중에는 동종 3,375,252개(개체당 중앙값 10,260), 미스센스 7,689,495개(개체당 9,284개) 및 889,957개(개체당 212개) 추정 기능-손실(pLOF) 변이체(데이터는 표시되지 않음)이 있었으며 그 중 약 절반은 이 데이터세트에서는 단 한 번만 관찰되었다 (싱글톤 변이체, 데이터는 표시되지 않음).
SLC27A3에서 소아기 천식 위험 감소와 희귀 pLOFs 및 유해성 변이체 부하 사이의 새로운 연관성이 발견되었다(3,787개 담체; OR=0.65, 95% CI 0.55 ~ 0.76, P=8.2x10-8). SLC27A3은 장쇄 지방산을 활성화하는 아실-CoA 합성효소를 인코딩하고 동맥, 지방 및 폐 조직에서 가장 많이 발현되며, 그리고 폐암에서 상향-조절된다. 천식과의 연관성은 다음과 같은 추가적인 관찰에 의해 뒷받침되었다. 첫째, 희귀한 pLOF와 유해한 변이체의 부하도 알레르기성 천식에서 중요한 작동체 기능을 가진 세포 유형인 혈중 호산구 수가 더 낮은 것과 관련있었다.(5,227개 담체; 효과 = -0.045 SD 단위, 95% CI -0.070 ~ -0.020, P=4.4x10-4). 둘째, GHS 코호트에서는 천식(보인자 1,354명, OR=0.87, 95% CI 0.754~1.006, P=0.060) 및 호산구 수(보인자 1,755명, 효과 = -0.052 SD 단위, 95% CI -0.096 ~ -0.008, P=0.021)와 일관된 보호 연관성이 있었다. 이러한 결과들은 SLC27A3이 천식으로부터의 보호 및 더 높은 위험과 관련된 기능 상실 변이체를 모두 보유하고 있음을 시사한다.
본원에 기술된 것들에 더하여 기술된 주제의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 각 참고문헌 (비제한적으로, 저널 논문, U.S. 및 U.S.-이외 특허, 특허 출원 공보, 국제 특허 출원 공보, 유전자 은행 수탁 번호, 및 기타 등등 포함)은 이 전체가 본원에 참조로 그리고 모든 목적을 위해 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Ferreira, Manuel Allen Revez Backman, Josh Li, Alexander Abecasis, Goncalo Horowitz, Julie Siminovitch, Katherine Baras, Aris <120> Methods Of Treating Asthma With Solute Carrier Family 27 Member 3 (SLC27A3) Inhibitors <130> 189238.07702 (3535) (11025WO01) <160> 58 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5804 <212> DNA <213> homo sapien <400> 1 aaaaggtctg tcatcctcca gttgaagtct gtgtgcctac caagaatggc cggaggactc 60 gctgcttgac gggagggatg ctccagcttg gtctccaggg acaactgtac ctggagataa 120 agtctggata ccagggaggg acagagatgc tcttccttcc acagtgtggc cacttgctgg 180 gccatgtgaa ccagcagagg agagttcctt ggctatgctg ttgttccccc gctgtccagg 240 gagaatggag gtggactgag gagtgaagtt tgggcgaact gcacagagct gctcctcttc 300 accccgaaaa tttgtctttt tacagaatcc aggttctccc ctccctcatc actgctgttg 360 cttcctttga aagtctaaac cactggaggc ttctttttcc ttcctctctc cttccccagt 420 ttcctctgtc ccaattaaaa ccaggatgga gagcatttgc tggctggccc caattattgt 480 acccttgccc aaagggaggg gcctctgtcg tgacccctca gaaatctggc agtctgggtt 540 tccacctttc ccctatttaa 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guacuggaga caccuucagg uggaaggggg agaauguggc cacaaccgag 2820 guggcagagg ucuucgaggc ccuagauuuu cuucaggagg ugaacgucua uggagucacu 2880 gugccagggc augaaggcag ggcuggaaug gcagcccuag uucugcgucc cccccacgcu 2940 uuggaccuua ugcagcucua cacccacgug ucugagaacu ugccaccuua ugcccggccc 3000 cgauuccuca ggcuccagga gucuuuggcc accacagaga ccuucaaaca gcagaaaguu 3060 cggauggcaa augagggcuu cgaccccagc acccugucug acccacugua cguucuggac 3120 caggcuguag gugccuaccu gccccucaca acugcccggu acagcgcccu ccuggcagga 3180 aaccuucgaa ucugagaacu uccacaccug aggcaccuga gagaggaacu cuguggggug 3240 ggggccguug cagguguacu gggcugucag ggaucuuuuc uauaccagaa cugcggucac 3300 uauuuuguaa uaaauguggc uggagcugau ccagcugucu cug 3343 <210> 6 <211> 2430 <212> RNA <213> homo sapien <400> 6 cacacccgca cuccucccgg guuucugcuc uccgcccgug uggaguggug ggggccuggg 60 ugggaauggg cgugugccag cgcacgcgcg cucccuggaa ggagaagucu cagcuagaac 120 gagcggcccu agguuuucgg aagggaggau cagggauguu ugcgagcggc uggaaccaga 180 cggugccgau agaggaagcg ggcuccaugg cugcccuccu gcugcugccc 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cgggccuccc caaggcugcu cggaucaguc aucugaagau ccugcaaugc cagggcuucu 1140 aucagcugug ugguguccac caggaagaug ugaucuaccu cgcccuccca cucuaccaca 1200 uguccgguuc ccugcugggc aucgugggcu gcaugggcau uggggccaca guggugcuga 1260 aauccaaguu cucggcuggu caguucuggg aagauugcca gcagcacagg gugacggugu 1320 uccaguacau uggggagcug ugccgauacc uugucaacca gcccccgagc aaggcagaac 1380 guggccauaa gguccggcug gcagugggca gcgggcugcg cccagauacc ugggagcguu 1440 uugugcggcg cuucgggccc cugcaggugc uggagacaua uggacugaca gagggcaacg 1500 uggccaccau caacuacaca ggacagcggg gcgcuguggg gcgugcuucc uggcuuuaca 1560 agcauaucuu ccccuucucc uugauucgcu augaugucac cacaggagag ccaauucggg 1620 acccccaggg gcacuguaug gccacaucuc caggugagcc agggcugcug guggccccgg 1680 uaagccagca guccccauuc cugggcuaug cuggcgggcc agagcuggcc caggggaagu 1740 ugcuaaagga ugucuuccgg ccuggggaug uuuucuucaa cacuggggac cugcuggucu 1800 gcgaugacca agguuuucuc cgcuuccaug aucguacugg agacaccuuc agguggaagg 1860 gggagaaugu ggccacaacc gagguggcag aggucuucga ggcccuagau uuucuucagg 1920 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gcgucccccc cacgcuuugg accuuaugca gcucuacacc cacgugucug agaacuugcc 2040 accuuaugcc cggccccgau uccucaggcu ccaggagucu uuggccacca cagagaccuu 2100 caaacagcag aaaguucgga uggcaaauga gggcuucgac cccagcaccc ugucugaccc 2160 acuguacguu cuggaccagg cuguaggugc cuaccugccc cucacaacug cccgguacag 2220 cgcccuccug gcaggaaacc uucgaaucug agaacuucca caccugaggc accugagaga 2280 ggaacucugu gggguggggg ccguugcagg uguacugggc ugucagggau cuuuucuaua 2340 ccagaacugc ggucacuauu uuguaauaaa uguggcugga gcugauccag cugucucuga 2400 ccuac 2405 <210> 8 <211> 2414 <212> RNA <213> homo sapien <400> 8 cccacgcguc cgcugcucuc cgcccgugug gagugguggg ggccugggug ggaaugggcg 60 ugugccagcg cacgcgcgcu cccuggaagg agaagucuca gcuagaacga gcggcccuag 120 guuuucggaa gggaggauca gggauguuug cgagcggcug gaaccagacg gugccgauag 180 aggaagcggg cuccauggcu gcccuccugc ugcugccccu gcugcuguug cuaccgcugc 240 ugcugcugaa gcuacaccuc uggccgcagu ugcgcuggcu uccggcggac uuggccuuug 300 cggugcgagc ucugugcugc aaaagggcuc uucgagcucg cgcccuggcc gcggcugccg 360 ccgacccgga 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auccaaguuc ucggcugguc aguucuggga 2160 agauugccag cagcacaggg ugacgguguu ccaguacauu ggggagcugu gccgauaccu 2220 ugucaaccag cccccggugc gugggcacag auccugggca gagcugcuga cacagggcua 2280 gcucacgggg agcaggacag uugacaggag acagggaguu ggagggagaa gcagcaagaa 2340 gaaaauggca guguaagaua aggagccaga gauggccuag gccaucugau gcuuacggcc 2400 ucugaaggag gucacaguag gaggggguuc uggggaaugg ggaacaggaa uucacuuccg 2460 ggagcgggca ucuugaugcu gaagcuccgg ccccucuccc acucaucuca gagcaaggca 2520 gaacguggcc auaagguccg gcuggcagug ggcagcgggc ugcgcccaga uaccugggag 2580 cguuuugugc ggcgcuucgg gccccugcag gugcuggaga cauauggacu gacagagggc 2640 aacguggcca ccaucaacua cacaggacag cggggcgcug uggggcgugc uuccuggcuu 2700 uacaagguga ggggcagaga ggaaacugaa aacccgugga acagcagagg gcuggcagga 2760 gagggggcuc augugacugc aaugauccag uacccagguc ucccuuuccc cagcauaucu 2820 uccccuucuc cuugauucgc uaugauguca ccacaggaga gccaauucgg gacccccagg 2880 ggcacuguau ggccacaucu ccagguuggu gguguucugg uggggugggc ggggugcuga 2940 agcuggcaca ggaggacugg aauuggagac 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His Ala Leu Asp Leu Met Gln Leu Tyr Thr His Val 645 650 655 Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala Arg Pro Arg Phe Leu Arg Leu Gln 660 665 670 Glu Ser Leu Ala Thr Thr Glu Thr Phe Lys Gln Gln Lys Val Arg Met 675 680 685 Ala Asn Glu Gly Phe Asp Pro Ser Thr Leu Ser Asp Pro Leu Tyr Val 690 695 700 Leu Asp Gln Ala Val Gly Ala Tyr Leu Pro Leu Thr Thr Ala Arg Tyr 705 710 715 720 Ser Ala Leu Leu Ala Gly Asn Leu Arg Ile 725 730 <210> 33 <211> 288 <212> PRT <213> homo sapien <400> 33 Leu Arg Pro Cys Gly Val Val Gly Ala Trp Val Gly Met Gly Val Cys 1 5 10 15 Gln Arg Thr Arg Ala Pro Trp Lys Glu Lys Ser Gln Leu Glu Arg Ala 20 25 30 Ala Leu Gly Phe Arg Lys Gly Gly Ser Gly Met Phe Ala Ser Gly Trp 35 40 45 Asn Gln Thr Val Pro Ile Glu Glu Ala Gly Ser Met Ala Ala Leu Leu 50 55 60 Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu His 65 70 75 80 Leu Trp Pro Gln Leu Arg Trp Leu Pro Ala Asp Leu Ala Phe Ala Val 85 90 95 Arg Ala Leu Cys Cys Lys Arg Ala Leu Arg Ala Arg Ala Leu Ala Ala 100 105 110 Ala Ala Ala Asp Pro Glu Gly Pro Glu Gly Gly Cys Ser Leu Ala Trp 115 120 125 Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gln Gln Arg Ala Ala His Thr Phe Leu Ile 130 135 140 His Gly Ser Arg Arg Phe Ser Tyr Ser Glu Ala Glu Arg Glu Ser Asn 145 150 155 160 Arg Ala Ala Arg Ala Phe Leu Arg Ala Leu Gly Trp Asp Trp Gly Pro 165 170 175 Asp Gly Gly Asp Ser Gly Glu Gly Ser Ala Gly Glu Gly Glu Arg Ala 180 185 190 Ala Pro Gly Ala Gly Asp Ala Ala Ala Gly Ser Gly Ala Glu Phe Ala 195 200 205 Gly Gly Asp Gly Ala Ala Arg Gly Gly Gly Ala Ala Ala Pro Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Ala Thr Val Ala Leu Leu Leu Pro Ala Gly Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Trp Leu Trp Phe Gly Leu Ala Lys Ala Gly Leu Arg Thr Ala Phe Val 245 250 255 Pro Thr Ala Leu Arg Arg Gly Pro Leu Leu His Cys Leu Arg Ser Cys 260 265 270 Gly Ala Arg Ala Leu Val Leu Ala Pro Gly Lys Ala Gly Ala Pro Asn 275 280 285 <210> 34 <211> 700 <212> PRT <213> homo sapien <400> 34 Met Phe Ala Ser Gly Trp Asn Gln Thr Val Pro Ile Glu Glu Ala Gly 1 5 10 15 Ser Met Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu 20 25 30 Leu Leu Leu Lys Leu His Leu Trp Pro Gln Leu Arg Trp Leu Pro Ala 35 40 45 Asp Leu Ala Phe Ala Val Arg Ala Leu Cys Cys Lys Arg Ala Leu Arg 50 55 60 Ala Arg Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Asp Pro Glu Gly Pro Glu Gly 65 70 75 80 Gly Cys Ser Leu Ala Trp Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gln Gln Arg Ala 85 90 95 Ala His Thr Phe Leu Ile His Gly Ser Arg Arg Phe Ser Tyr Ser Glu 100 105 110 Ala Glu Arg Glu Ser Asn Arg Ala Ala Arg Ala Phe Leu Arg Ala Leu 115 120 125 Gly Trp Asp Trp Gly Pro Asp Gly Gly Asp Ser Gly Glu Gly Ser Ala 130 135 140 Gly Glu Gly Glu Arg Ala Ala Pro Gly Ala Gly Asp Ala Ala Ala Gly 145 150 155 160 Ser Gly Ala Glu Phe Ala Gly Gly Asp Gly Ala Ala Arg Gly Gly Gly 165 170 175 Ala Ala Ala Pro Leu Ser Pro Gly Ala Thr Val Ala Leu Leu Leu Pro 180 185 190 Ala Gly Pro Glu Phe Leu Trp Leu Trp Phe Gly Leu Ala Lys Ala Gly 195 200 205 Leu Arg Thr Ala Phe Val Pro Thr Ala Leu Arg Arg Gly Pro Leu Leu 210 215 220 His Cys Leu Arg Ser Cys Gly Ala Arg Ala Leu Val Leu Ala Pro Glu 225 230 235 240 Phe Leu Glu Ser Leu Glu Pro Asp Leu Pro Ala Leu Arg Ala Met Gly 245 250 255 Leu His Leu Trp Ala Ala Gly Pro Gly Thr His Pro Ala Gly Ile Ser 260 265 270 Asp Leu Leu Ala Glu Val Ser Ala Glu Val Asp Gly Pro Val Pro Gly 275 280 285 Tyr Leu Ser Ser Pro Gln Ser Ile Thr Asp Thr Cys Leu Tyr Ile Phe 290 295 300 Thr Ser Gly Thr Thr Gly Leu Pro Lys Ala Ala Arg Ile Ser His Leu 305 310 315 320 Lys Ile Leu Gln Cys Gln Gly Phe Tyr Gln Leu Cys Gly Val His Gln 325 330 335 Glu Asp Val Ile Tyr Leu Ala Leu Pro Leu Tyr His Met Ser Gly Ser 340 345 350 Leu Leu Gly Ile Val Gly Cys Met Gly Ile Gly Ala Thr Val Val Leu 355 360 365 Lys Ser Lys Phe Ser Ala Gly Gln Phe Trp Glu Asp Cys Gln Gln His 370 375 380 Arg Val Thr Val Phe Gln Tyr Ile Gly Glu Leu Cys Arg Tyr Leu Val 385 390 395 400 Asn Gln Pro Pro Ser Lys Ala Glu Arg Gly His Lys Val Arg Leu Ala 405 410 415 Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp Glu Arg Phe Val Arg Arg 420 425 430 Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Tyr Gly Leu Thr Glu Gly Asn 435 440 445 Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg Gly Ala Val Gly Arg Ala 450 455 460 Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe Ser Leu Ile Arg Tyr Asp 465 470 475 480 Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro Gln Gly His Cys Met Ala 485 490 495 Thr Ser Pro Gly Glu Pro Gly Leu Leu Val Ala Pro Val Ser Gln Gln 500 505 510 Ser Pro Phe Leu Gly Tyr Ala Gly Gly Pro Glu Leu Ala Gln Gly Lys 515 520 525 Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp Val Phe Phe Asn Thr Gly 530 535 540 Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe Leu Arg Phe His Asp Arg 545 550 555 560 Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala Thr Thr Glu 565 570 575 Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu Val Asn Val 580 585 590 Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly Met Ala Ala 595 600 605 Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp Leu Met Gln Leu Tyr Thr 610 615 620 His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala Arg Pro Arg Phe Leu Arg 625 630 635 640 Leu Gln Glu Ser Leu Ala Thr Thr Glu Thr Phe Lys Gln Gln Lys Val 645 650 655 Arg Met Ala Asn Glu Gly Phe Asp Pro Ser Thr Leu Ser Asp Pro Leu 660 665 670 Tyr Val Leu Asp Gln Ala Val Gly Ala Tyr Leu Pro Leu Thr Thr Ala 675 680 685 Arg Tyr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Asn Leu Arg Ile 690 695 700 <210> 35 <211> 399 <212> PRT <213> homo sapien <400> 35 His Pro Ala Gly Ile Ser Asp Leu Leu Ala Glu Val Ser Ala Glu Val 1 5 10 15 Asp Gly Pro Val Pro Gly Tyr Leu Ser Ser Pro Gln Ser Ile Thr Asp 20 25 30 Thr Cys Leu Tyr Ile Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Leu Pro Lys Ala 35 40 45 Ala Arg Ile Ser His Leu Lys Ile Leu Gln Cys Gln Gly Phe Tyr Gln 50 55 60 Leu Cys Gly Val His Gln Glu Asp Val Ile Tyr Leu Ala Leu Pro Leu 65 70 75 80 Tyr His Met Ser Gly Ser Leu Leu Gly Ile Val Gly Cys Met Gly Ile 85 90 95 Gly Ala Thr Val Val Leu Lys Ser Lys Phe Ser Ala Gly Gln Phe Trp 100 105 110 Glu Asp Cys Gln Gln His Arg Val Thr Val Phe Gln Tyr Ile Gly Glu 115 120 125 Leu Cys Arg Tyr Leu Val Asn Gln Pro Pro Ser Lys Ala Glu Arg Gly 130 135 140 His Lys Val Arg Leu Ala Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp 145 150 155 160 Glu Arg Phe Val Arg Arg Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Phe 165 170 175 Gly Leu Thr Glu Gly Asn Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg 180 185 190 Gly Ala Val Gly Arg Ala Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe 195 200 205 Ser Leu Ile Arg Tyr Asp Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro 210 215 220 Gln Gly His Cys Met Ala Thr Ser Pro Gly Glu Pro Gly Leu Leu Val 225 230 235 240 Ala Pro Val Ser Gln Gln Ser Pro Phe Leu Gly Tyr Ala Gly Gly Pro 245 250 255 Glu Leu Ala Gln Gly Lys Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp 260 265 270 Val Phe Phe Asn Thr Gly Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe 275 280 285 Leu Arg Phe His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu 290 295 300 Asn Val Ala Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe 305 310 315 320 Leu Gln Glu Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly 325 330 335 Arg Ala Gly Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp 340 345 350 Leu Met Gln Leu Tyr Thr His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala 355 360 365 Arg Pro Arg Phe Leu Arg Leu Gln Ala Val Gly Ala Tyr Leu Pro Leu 370 375 380 Thr Thr Ala Arg Tyr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Asn Leu Arg Ile 385 390 395 <210> 36 <211> 152 <212> PRT <213> homo sapien <400> 36 Gln Phe Gly Thr Pro Arg Gly Thr Val Trp Pro His Leu Gln Leu Ala 1 5 10 15 Gln Gly Lys Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp Val Phe Phe 20 25 30 Asn Thr Gly Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe Leu Arg Phe 35 40 45 His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala 50 55 60 Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu 65 70 75 80 Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly 85 90 95 Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp Leu Met Gln 100 105 110 Leu Tyr Thr His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala Arg Pro Arg 115 120 125 Phe Leu Arg Leu Gln Glu Ser Leu Ala Thr Thr Glu Thr Phe Lys Gln 130 135 140 Gln Lys Val Arg Met Ala Asn Glu 145 150 <210> 37 <211> 144 <212> PRT <213> homo sapien <400> 37 Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp Glu Arg Phe Val Arg Arg 1 5 10 15 Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Tyr Gly Leu Thr Glu Gly Asn 20 25 30 Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg Gly Ala Val Gly Arg Ala 35 40 45 Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe Ser Leu Ile Arg Tyr Asp 50 55 60 Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro Gln Gly His Cys Met Ala 65 70 75 80 Thr Ser Pro Gly Phe Leu Arg Phe His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe 85 90 95 Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe 100 105 110 Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val 115 120 125 Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro 130 135 140 <210> 38 <211> 229 <212> PRT <213> homo sapien <400> 38 Met Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Lys Leu His Leu Trp Pro Gln Leu Arg Trp Leu Pro Ala Asp 20 25 30 Leu Ala Phe Ala Val Arg Ala Leu Cys Cys Lys Arg Ala Leu Arg Ala 35 40 45 Arg Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Asp Pro Glu Gly Pro Glu Gly Gly 50 55 60 Cys Ser Leu Ala Trp Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gln Gln Arg Ala Ala 65 70 75 80 His Thr Phe Leu Ile His Gly Ser Arg Arg Phe Ser Tyr Ser Glu Ala 85 90 95 Glu Arg Glu Ser Asn Arg Ala Ala Arg Ala Phe Leu Arg Ala Leu Gly 100 105 110 Trp Asp Trp Gly Pro Asp Gly Gly Asp Ser Gly Glu Gly Ser Ala Gly 115 120 125 Glu Gly Glu Arg Ala Ala Pro Gly Ala Gly Asp Ala Ala Ala Gly Ser 130 135 140 Gly Ala Glu Phe Ala Gly Gly Asp Gly Ala Ala Arg Gly Gly Gly Ala 145 150 155 160 Ala Ala Pro Leu Ser Pro Gly Ala Thr Val Ala Leu Leu Leu Pro Ala 165 170 175 Gly Pro Glu Phe Leu Trp Leu Trp Phe Gly Leu Ala Lys Ala Gly Leu 180 185 190 Arg Thr Ala Phe Val Pro Thr Ala Leu Arg Arg Gly Pro Leu Leu His 195 200 205 Cys Leu Arg Ser Cys Gly Ala Arg Ala Leu Val Leu Ala Pro Gly Lys 210 215 220 Ala Gly Ala Pro Asn 225 <210> 39 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 39 atcaactaca caggacagcg 20 <210> 40 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 40 gagacatatg gactgacaga 20 <210> 41 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 41 gacggtgttc cagtacattg 20 <210> 42 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 42 ccagcaggga accggacatg 20 <210> 43 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 43 gcaaatcgct aattccagca 20 <210> 44 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 44 agtcccagcc tagcgcacgt 20 <210> 45 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 45 cctttctcat tcacggctcg 20 <210> 46 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 46 cgtgtctgtt atgctctggg 20 <210> 47 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 47 ccatcaacta cacaggacag 20 <210> 48 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 48 tggactgaca gagggcaacg 20 <210> 49 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 49 ggagacatat ggactgacag 20 <210> 50 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 50 aatcgctaat tccagcaggg 20 <210> 51 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 51 ctgtcctgtg tagttgatgg 20 <210> 52 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 52 gcggcgcgga gtttgccgga 20 <210> 53 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 53 ccgacccgga aggtcccgag 20 <210> 54 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 54 cagggcttct atcagctgtg 20 <210> 55 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 55 gtgaatgaga aaggtgtgcg 20 <210> 56 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 56 ggacatgtgg tagagtggga 20 <210> 57 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 57 tgggcacaaa ggcagtgcgc 20 <210> 58 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence; gRNA Recognition Sequence <400> 58 gactgatccg agcagccttg 20

Claims (113)

  1. 천식을 가지고 있거나, 또는 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 알레르기성 천식을 가지고 있거나, 또는 알레르기성 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 비-알레르기성 천식을 가지고 있거나, 또는 비-알레르기성 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 운동-유발된 기관지 수축을 가지고 있거나, 또는 운동-유발된 기관지 수축이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  5. 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)을 가지고 있거나, 또는 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  6. 호산구성 천식을 가지고 있거나, 또는 호산구성 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 소아기성 천식을 가지고 있거나, 또는 소아기성 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  8. 직업성 천식을 가지고 있거나, 또는 직업성 천식이 발달할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 SLC27A3 핵산 분자에 혼성화되는 억제성 핵산 분자를 포함하는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 Cas 단백질 및 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 이때 상기 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인 방법.
  13. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1 내에 위치하는, 방법.
  14. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개의 뉴클레오티드 다운스트림인 방법.
  15. 청구항 11 내지 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
  16. 청구항 11 내지 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:39-58 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체의 생물학적 샘플 내 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 천식을 치료, 예방 또는 억제하는 치료제의 표준 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하며, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 상기 생물학적 샘플 안에 존재하지 않는, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 천식을 치료, 예방 또는 억제하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 청구항 17 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 예측된 변이체 핵산 분자는 스플라이스-부위 변이체, 정지-이득 변이체, 시작-손실 변이체, 정지-손실 변이체, 프레임이동 변이체 또는 프레임-내 삽입삭제 변이체, 또는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 변이체인, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는, 방법.
  22. 천식을 치료 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 이때 상기 대상체는 천식이 있거나, 또는 천식이 발달할 위험이 있으며, 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
    상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 다음에 의해 결정되는 단계:
    상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻거나 또는 얻었고; 그리고
    상기 대상체가 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자형을 보유하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행하였던 단계; 그리고
    치료제의 표준 투여량을 SLC27A3 기준인 대상체에게 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합체인 대상체에게 천식을 치료 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하는 단계.
    이때, 상기 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 상기 대상체에서 천식 발달 위험이 감소됨을 나타낸다.
  23. 청구항 22에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC27A3 기준이며, 상기 대상체에게 천식을 치료, 예방, 또는 억제하는 치료제를 표준 투여량을 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 그리고 SLC27A3 억제제를 투여하는 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이며, 상기 대상체에게 천식을 치료, 예방, 또는 억제하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 그리고 SLC27A3 억제제를 투여하는, 방법.
  25. 청구항 22 내지 24 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 스플라이스-부위 변이체, 정지-이득 변이체, 시작-손실 변이체, 정지-손실 변이체, 프레임이동 변이체 또는 프레임-내 삽입삭제 변이체, 또는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 변이체인, 방법.
  26. 청구항 22 내지 24 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는, 방법.
  27. 청구항 22 내지 26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 SLC27A3 핵산 분자에 혼성화되는 억제성 핵산 분자를 포함하는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, 방법.
  29. 청구항 22 내지 26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 Cas 단백질 및 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인 방법.
  31. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1 내에 위치하는, 방법.
  32. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개의 뉴클레오티드 다운스트림인 방법.
  33. 청구항 29 내지 32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
  34. 청구항 29 내지 32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:39-58 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  35. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식인, 방법.
  36. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식인, 방법.
  37. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축인, 방법.
  38. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)인, 방법.
  39. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식인, 방법.
  40. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식인, 방법.
  41. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식인, 방법.
  42. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  43. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  44. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  45. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  46. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  47. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  48. 청구항 22 내지 34 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  49. 천식의 발생할 위험이 증가된 대상체를 식별해내는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
    대상체로부터 획득한 생물학적 샘플에서 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 결정하거나 또는 결정하였던 단계;
    이때:
    상기 대상체가 SLC27A3 기준인 경우, 그러면 상기 대상체는 천식 발달 위험이 증가되며; 그리고
    상기 대상체가 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성인 경우, 그러면 상기 대상체에서 천식 발달 위험이 감소된다.
  50. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 스플라이스-부위 변이체, 정지-이득 변이체, 시작-손실 변이체, 정지-손실 변이체, 프레임이동 변이체 또는 프레임-내 삽입삭제 변이체, 또는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 변이체인, 방법.
  51. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 변이체 핵산 분자는 절두된 SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는, 방법.
  52. 청구항 49 내지 51 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC27A3 기준이며, 상기 대상체에게 천식을 치료, 예방, 또는 억제하는 치료제를 표준 투여량을 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 투여하는 방법.
  53. 청구항 49 내지 51 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC27A3 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이며, 상기 대상체에게 천식을 치료, 예방, 또는 억제하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC27A3 억제제를 투여하는, 방법.
  54. 청구항 52 또는 청구항 53에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 SLC27A3 핵산 분자에 혼성화되는 억제성 핵산 분자를 포함하는, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, 방법.
  56. 청구항 52 또는 청구항 53에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 Cas 단백질 및 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 이때 상기 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인 방법.
  58. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서, gRNA 인식 서열은 서열 번호:1 내에 위치하는, 방법.
  59. 청구항 52 또는 청구항 53에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개의 뉴클레오티드 다운스트림인 방법.
  60. 청구항 55 내지 59 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
  61. 청구항 55 내지 60 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:39-58 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
  62. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식인, 방법.
  63. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식인, 방법.
  64. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축인, 방법.
  65. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)인, 방법.
  66. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식인, 방법.
  67. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식인, 방법.
  68. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식인, 방법.
  69. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  70. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  71. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  72. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  73. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  74. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  75. 청구항 49 내지 61 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  76. 다음의 것을 보유하는 것으로 확인된 대상체에서 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도의 치료제:
    SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 변이체 게놈 핵산 분자;
    SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는
    SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자.
  77. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식인, 방법.
  78. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식인, 방법.
  79. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축인, 방법.
  80. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)인, 방법.
  81. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식인, 방법.
  82. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식인, 방법.
  83. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식인, 방법.
  84. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  85. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  86. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  87. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  88. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  89. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  90. 청구항 76에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, 방법.
  91. 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용질 담체 계열 27 구성원 3 (SLC27A3) 억제제: 이때 대상체는
    a) SLC27A3 게놈 핵산 분자, SLC27A3 mRNA 분자, 또는 SLC27A3 cDNA 분자에 대해 기준이거나; 또는
    b) 다음에 대해 이형접합성이다:
    i) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 게놈 핵산 분자;
    ii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 mRNA 분자; 또는
    iii) SLC27A3 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC27A3 변이체 cDNA 분자.
  92. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식인, SLC27A3 억제제.
  93. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식인, SLC27A3 억제제.
  94. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축인, SLC27A3 억제제.
  95. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)인, SLC27A3 억제제.
  96. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식인, SLC27A3 억제제.
  97. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식인, SLC27A3 억제제.
  98. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식인, SLC27A3 억제제.
  99. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  100. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 비-알레르기성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  101. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 운동-유발된 기관지 수축이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  102. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 천식-COPD 중복 증후군 (ACOS)이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  103. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 호산구성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  104. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 소아기 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  105. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 천식은 직업성 천식이며, 상기 치료제는 흡입 스테로이드, 항콜린성 유지 약물, 류코트리엔 조절제, 생물학적 면역 조절제, 또는 이들의 조합 중에서 선택되는, SLC27A3 억제제.
  106. 청구항 91 내지 105 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 SLC27A3 핵산 분자에 혼성화되는 억제성 핵산 분자를 포함하는, SLC27A3 억제제.
  107. 청구항 106에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, SLC27A3 억제제.
  108. 청구항 91 내지 105 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC27A3 억제제는 Cas 단백질 및 SLC27A3 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는, SLC27A3 억제제.
  109. 청구항 108에 있어서, 이때 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인, SLC27A3 억제제.
  110. 청구항 108 또는 청구항 109에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 위치한, SLC27A3 억제제.
  111. 청구항 108 또는 청구항 109에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개의 뉴클레오티드 다운스트림인, SLC27A3 억제제.
  112. 청구항 108 내지 111 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드를 포함하는, SLC27A3 억제제.
  113. 청구항 108 내지 112 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:39-58 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 SLC27A3 억제제.
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009149319A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Wyeth Gene expression profiles associated with asthma exacerbation attacks
WO2009158526A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 The Johns Hopkins University Methods of reducing cellular proliferation by inhibiting acsvl3
GB201207297D0 (en) * 2012-04-26 2012-06-06 Senzagen Ab Analytical methods and arrays for use in the same
CA3017582A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Nasal biomarkers of asthma
WO2017147196A1 (en) * 2016-02-22 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying and modulating immune phenotypes

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